Производные 5-фенилпиримидина и фармацевтическая композиция

Изобретение относится к новым производным 5-фенилпиримидина или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, которые обладают свойствами антагонистов нейропептидного рецептора-нейрокинина-1 (NK-1), что позволяет их использовать для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно сосудистых изменений и т.д. Соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле

где R¹ означает водород или галоген; R² означает водород, галоген,(низший)алкил или низшую)алкоксигруппу; R³ означает галоген, трифторметил, (низшую)алкоксигруппу или (низший)алкил; R⁴/R^4’ означают независимо друг от друга водород или (низший)алкил; R⁵ означает (низший)алкил, (низшую)алкоксигруппу, аминогруппу, гидроксильную группу, гидрокси(низший)алкил, -(CH₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, -(СН₂)_n-морфолинил, -(СН₂)_n+1-имидазолил, -O-(СН₂)_n+1-морфолинил, -O-(CH₂)_n+1-пиперидинил, (низший)алкилсульфанил, (низший)алкилсульфонил, бензиламиногруппу, -NH-(CH₂)_n+1N(R^4’’)₂, -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_n+1N(R^4’’)₂, -(CH₂)_n+1N(R^4’’)₂ или -O-(CH₂)_n+1N(R^4’’)₂, где R^4’’ означает водород или (низший)алкил; R⁶ означает водород; R² и R⁶ или R¹ и R⁶ могут вместе с двумя углеродными атомами кольца представлять -СН=СН-СН=СН-, при условии, что n для R¹ равно 1; n означает независимо 0-2; Х означает -C(O)N(R^4’’)- или –N(R^4’’)C(O)-. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 2 н. и 13 з.п.ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы,

где

R¹ означает водород или галоген;

R² означает водород, галоген, (низш.)алкил или (низш.)алкоксигруппу;

R³ означает галоген, трифторметил, (низш.)алкоксигруппу или (низш.)алкил;

R⁴/R^4’ означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;

R⁵ означает (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, аминогруппу, гидроксильную группу, гидрокси(низш.)алкил, -(СН₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, -(СН₂)_n-морфолинил, -(СН₂)_n+1-имидазолил, -O-(CH₂)_n+1-морфолинил, -O-(СН₂)_n+1-пиперидинил, (низш.)алкилсульфанил, (низш.)алкилсульфонил, бензиламиногруппу, -NH-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂, -(C₂)_n-NH-(C₂)_n+1N(R^4”)₂, -(CH₂)_n+1N(R^4”)₂ или -O-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂, где R⁴ означает водород или (низш.)алкил;

R⁶ означает водород;

R² и R⁶ или R¹ и R⁶ могут вместе с двумя углеродными атомами кольца представлять -СН=СН-СН=СН-, при условии, что n для R¹ равно 1;

n означает независимо 0-2; и

Х означает -C(O)N(R^4") -или –N(R^4”)C(O)-;

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Соединения формулы I и их соли отличаются ценными терапевтическими свойствами. При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Вещество Р представляет собой встречающийся в естественных условиях ундекапептид, принадлежащий к пептидам из семейства тахикининов, последние так называются из-за быстрого сократительного действия на внесосудистую ткань гладкой мускулатуры.

Рецептор вещества Р является представителем надсемейства связанных с протеином G рецепторов.

Нейропептидные рецепторы вещества Р (NK-1) широко распространены в нервной системе млекопитающих (прежде всего в головном мозге и спинальных ганглиях), кровеносной системе и периферических тканях (прежде всего в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке), и они участвуют в регуляции многочисленных разнообразных биологических процессов.

Установлено, что центральное и периферическое действие тахикинина млекопитающих, т.е. вещества Р, связано с многочисленными воспалительными состояниям, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также выявлена его роль в качестве медиатора рвотного рефлекса и модулятора нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res. 7, 187-214, 1996), состояние тревоги (Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) и депрессия (Science, 281, 1640-1645, 1998).

Данные о возможности применения антагонистов рецептора тахикинина для лечения боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный термическим повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаза и глазных воспалительных заболеваний, обобщены в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists" J. Auton. PharmacoL, 13, 23-93, 1993.

Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина I разрабатывают с целью лечения многочисленных физиологических нарушений, связанных с избытком или с нарушением баланса тахикининов, в частности вещества Р. Примеры состояний, которые связаны с веществом Р, включают нарушения центральной нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессия и психоз (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).

Антагонисты рецептора нейрокинина-1, кроме того, могут применяться для лечения состояния укачивания и индуцированной лекарственным средством рвоты.

Кроме того, в журнале The New England Journal of Medicine, том 34, №3, 190-195, 1999 описано уменьшение индуцированной цисплатином рвоты с помощью избирательных антагонистов рецептора нейрокинина-1.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, содержащие их лекарственные средства и их приготовление, а также применение вышеуказанных соединений для лечения или профилактики болезней, прежде всего болезней и нарушений указанных ранее типов, или для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые включают заболевания центральной нервной системы, например, лечение или профилактика определенных депрессивных нарушений или рвоты путем введения 5 антагонистов рецептора NK-1. Установлено, что серьезный приступ депрессии продолжается в течение по меньшей мере двух недель, во время которых в течение большей части дня и практически каждый день наблюдается подавленное настроение или потеря интереса ко всему или удовольствия от всего, или практически полная потеря активности.

Следующие определения общих терминов, используемых в данном описании, применяются независимо от того, используются ли эти термины отдельно или в комбинации. Как здесь применено, термин "(низш.)алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепочкой, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, 15 этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и им подобные.

Предпочтительными низшими алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.

Термин "(низш.)алкоксигруппа" означает группу, в которой алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которая присоединена через кислородный атом.

Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.

Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, как, например, соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные кислоты.

Предпочтительны, например, соединения, в которых Х означает 30 -C(O)N(R^4”)-, где R^4” означает метил и R⁵ означает -(СН₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный метилом, и n означает 0 или 1, например, следующие соединения:

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты или [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты.

Далее предпочтительными являются соединения, в которых Х означает -C(O)N(R^4”)-, где -R^4” является метилом, и R⁵ означает -O(СН₂)₂-морфолинил.

Примером такого соединения является [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-морфолин-4-ил-этокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты.

Предпочтительны далее соединения, в которых Х означает -C(O)N(R^4")-, R^4" означает метил и R⁵ означает -NH(CH₂)_n+1N(CH₃)₂,

-(CH₂)_n-NH(CH₂)_n+1N(CH₃)₂ или -O(CH₂)_n+1N(CH₃)₂, где n означает 1 или 2, например, следующие соединения:

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-этиламино)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-20 диметиламиноэтиламино)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-этокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламинопропокси)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты или

[3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламид 5 -(2-хлорфенил)-2-[(2-диметиламино-этиламино)метил]пиримидин-4-карбоновой кислоты.

Кроме того, предпочтительны соединения, в которых Х означает -CON(R^4")₂ и R^4" означает метил, и R⁵ означает SСН₃, например, следующие соединения:

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метилсульфанил-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты или

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-сульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты.

Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых Х означает –CON(R^4”) и R^4" означает метил, и R² и R⁶ или R¹ и R⁶ вместе с двумя углеродными атомами кольца представляют -СН=СН-СН=СН-, например, следующие соединения:

[3,5 -бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нафталин-1 -илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-иметиламинопропокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты.

Далее предпочтительными являются те соединения, где Х означает -N(R^4”)C(O)-, R^4” является низшим алкилом и R⁵ означает (СН₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, -(CH₂)_n-морфолинил, -NH-(CH₂)_n+1N(CH₃)₂ или -O-(CH₂)_n+1N(CH₃)₂, например, следующие соединения:

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-о-толил-пиримидин-4-ил]изобутирамид,

2-[3,5-биc(тpифтopмeтил)фeнил]-N-мeтил-N-(2-пипepaзин-1–ил)-о-толил-пиримидин-4-ил)изобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-5-о-толил-пиримидин-4-ил)изобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-о-толил-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-5-о-толил-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид или

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-этиламино)пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид.

Представленные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены известными в этой области способами, например, описанными ниже способами, предусматривающими

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где R¹-R⁵ и n имеют приведенные выше значения,

или

б) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где R¹-R⁵ и n имеют приведенные выше значения, или

в) модификацию одного или нескольких заместителей R¹-R⁵ в пределах приведенных выше значений и, если желательно, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

В соответствии с вариантом способа а) соединение формулы II, например, [5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]метиламин подвергают удалению защитной группировки при обработке KHMDS (гексаметилдисилазид калия) в тетрагидрофуране (THF) при 0°С в течение 1 ч и прибавляют соединение формулы III, например 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метилпропионилхлорид, и смесь перемешивают при комнатной температуре. Типичным растворителем является N,N-диметилформамид. Желаемое соединение формулы I-1 получается с хорошими выходами.

Вариант способа б) описывает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с образованием соединения формулы I-2. Реакцию проводят обычным способом, например, в растворителе, как, например, дихлорметан, в присутствии NЕt₃, EDCl (гидрохлорида N-(3-диметиламино-пропил)-N’-этилкарбодиимида) и НОВТ (1-гидроксибензотриазола). Смесь перемешивают около 12 ч при комнатной температуре. Желаемый продукт получают после очистки с хорошими выходами.

Образование соли происходит при комнатной температуре в соответствии со способами, которые известны сами по себе и знакомы любому специалисту в данной области. Были представлены на рассмотрение не только соли с неорганическими кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуол-сульфонаты и им подобные соли.

Следующие схемы 1-6 описывают способы получения соединений формулы I более подробно. Исходные соединения формул III, VIII, IX, XII, XIII, XIV, XVII и XXII являются известными соединениями и могут быть получены в соответствии с известными в данной области способами.

В схемах использовались следующие сокращения:

THF тетрагидрофуран

DIPEA N-этилдиизопропиламин

HOBT 1-гидроксибензотриазол

EDCl N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимид, гидрохлорид

m-CPBA м хлорпербензойная кислота

DPPA дифенилфосфорилазид

DMF диметилформамид

Net₃ триэтиламин

KHMDS гексаметилдисилазид калия

Схема 1

Значения заместителей R¹-R⁶ приводятся выше.

А означает относящуюся к аминам группу, как, например, аминогруппу, пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, морфолинил, имидазолил, пиперидинил, бензиламиногруппу или -NH-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂, и В означает (низш.)алкоксигруппу, -O-(CH₂)_n+1-морфолинил,-O-(СН₂)_n+1-пиперидинил или -O-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂.

Схема 2

Значения заместителей приведены выше.

Схема 3

Значения заместителей R¹-R⁶ приведены выше.

А означает относящуюся к аминам группу, как, например, аминогруппу, пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, морфолинил, имидазолил, пиперидинил, бензиламиногруппу или -NH-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂

Схема 4

Значения заместителей R¹-R⁶ приводятся выше.

А означает относящуюся к аминам группу, как, например, аминогруппу, пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, морфолинил, имидазолил, пиперидинил, бензиламиногруппу или -NH-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂, и В означает (низш.)алкоксигруппу, -O-(CH₂)_n+1-морфолинил,-O-(СН₂)_n+1-пиперидинил или -O-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂.

Как отмечалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистом рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Соединения формулы I изучали с помощью приведенных ниже тестов.

Сродство тестируемых соединений к NK₁-рецептору оценивали с использованием человеческих NK₁-рецепторов в СНО-клетках, зараженных человеческим NK₁-рецептором (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki) и в присутствии радиоактивномеченного с помощью [³H]-вещества Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в HEPES-буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащим БСА (бычий сывороточный альбумин) (0,04%), леупептин (8 мкг/мл), MnCl₂ (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). В опытах по связыванию использовали 250 мкл суспензии мембран (1,25×10⁵ клеток/пробирку для анализа), 0,125 мкл буфера, включающего замещающий агент, и 125 мкл [³H]-вещества Р. Для получения кривых замещения использовали по меньшей мере 7 концентраций соединения. Пробирки для анализа инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через фильтры типа GF/C, которые предварительно в течение 60 мин пропитывали PEI (0,3%) с двумя промывками, для каждой из которых использовали по 2 мл HEPES-буфера (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, оценивали с помощью сцинцилляционного счетчика. Все опыты проводили в трех повторностях по меньшей мере в двух различных экспериментах.

Для предпочтительных соединений их сродство к NK₁-рецептору, выраженное в виде значения рК_i, составляло 8,00-9,30. Примерами таких соединений являются:

Таблица
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	8,21
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-орто-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты	8,66
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-нафталин-1 -илпиримидин-4-карбоновой кислоты	8,43
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фтор-2-метилфенил) пиримидин-4-карбоновой кислоты	8,84
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-5-орто-толилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид	9,18

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций. 5 Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с мягким или твердым покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием. В качестве таких эксципиентов для приготовления, например, таблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием, могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для инъецируемых растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Дозы могут варьироваться в широких пределах и, естественно, должны быть подобраны в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная доза для одного пациента может находиться в диапазоне от 10 до 1000 мг соединения формулы I, однако при необходимости верхний предел может быть превышен.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Все температуры даны в градусах Цельсия.

Пример 1

[3,5-Бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-метилсульфанил-5-20 фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

а) 3,5-Бис(трифторметил)бензиламид 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 3,54 г (14,21 ммолей) 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 3,92 мл (28, 24 ммолей) триэтиламина, 2,17 г 25 (14,21 ммолей) 1-гидроксибензотриазола и 2,72 г (14, 21 ммолей) гидрохлорида N-(3-диметил-аминопропил)-N'-этилкарбодиимида в 200 мл дихлорметана прибавляли 3,80 г (15,63 ммолей) 3,5-бис(трифторметил)бензиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь промывали 100 мл 0,5 н. соляной кислотой и 100 мл воды. Водные слои снова экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии (SiO₂, дихлорметан), получали 4,70 г (69%) 3,5-бис(трифторметил)бензиламида 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

б) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 4,40 г (9,28 ммолей) 3,5-бис(трифторметил)бензиламида 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 50 мл N,N-диметил-формамида прибавляли 0,48 г (12,06 ммолей) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После прибавления 0,92 мл (14,85 ммолей) йодистого метила при 0°С реакционную смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между 100 мл воды, 100 мл соляного раствора и 100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 40:1), получали 3,50 г (77%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

в) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метилсульфанил-5-фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К суспензии 3,50 г (7,17 ммолей) [3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламида 5 -бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 0,213 г (0,2 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,96 г (7,89 ммолей) фенилборной кислоты в 40 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляли раствор 0,83 г (7,89 ммолей) карбоната натрия в 15 мл воды. Полученную в результате реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После выпаривания 1,2-диметоксиэтана водную фазу дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 40:1) и кристаллизовали, получали 2,4 г (69%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метил-сульфанил-5-фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде кристаллов не совсем белого цвета, t_пл 109,7-110,7°С.

Пример 2

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метансульфонил-5-фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 2,30 г (4,74 ммолей) [3,5-5 бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метилсульфанил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 90 мл дихлорметана прибавляли 2,92 г (11,4 ммолей) 3-хлорпербензойной кислоты (70%) при 5°С и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После прибавления 100 мл насыщенного раствора бикарбоната 10 натрия слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (Na₂SО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 40:1), получали 2,30 г (94%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, масс-спектры (МС) с ионизацией электронным ударом (EI):517(M⁺).

Пример 3

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-морфолин-4-ил-5-20 фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,12 мл (1,45 ммоля) морфолина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 9:1), получали 0,16 г (53%) [3,5-30 бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-морфолин-4-ил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 154,0-155, 0°С.

Пример 4

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-бензиламино-5-фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,16 мл (1,45 ммоля) бензиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 50:1), получали 0,14 г (44%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-бензиламино-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 128,5-129,5°C.

Пример 5

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл ди океана прибавляли 0,16 мл (1,45 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 140:10:1), получали 0,15 г (48%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 162,0-162,8°С.

Пример 6

[3,5-Бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,16 мл (1,45 ммоля) 2-диметиламиноэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 130:10:1), получали 0,05 г (16%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 108,5-109,5°С.

Пример 7

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-гидрокси-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана/воды прибавляли 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали 3 часа. Затем рН реакционного раствора доводили до 4 с помощью 25% соляной кислоты. Водный слой три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол 9:1), получали 0,20 г (75%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-гидрокси-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 218,5-219,5°С.

Пример 8

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-амино-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

В раствор 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл N,N-диметилформамида пропускали поток газообразного аммиака в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды. Водный слой трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 140:10:1), получали 0,17 г (65%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида2-амино-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 181,5-182,5°С.

Пример 9

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метокси-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,45 г (0,87 ммоля) [3,5-20 бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 15 мл метанола прибавляли 0,123 г (2,17 ммоля) метилата натрия (95%) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали 12 часов. Реакционную смесь распределяли между 100 мл воды и 100 мл дихлорметана. Водный слой трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 40:1), получали 0,30 г (73%) [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метокси-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 97,5-98,5°С.

Пример 10

[3,5-Бис(трифторметил) бензил]метиламид 2-метил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

а) 3,5-Бис(трифторметил)бензиламид 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 2,17 г (10 ммолей) 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 3,18 мл (24 ммолей) триэтиламина, 1,62 г (12 ммолей) 1-гидроксибензотриазола и 1,91 г (12 ммолей) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида в 100 мл дихлорметана прибавляли 2,91 г (12 ммолей) 3,5-бис-(трифторметил)бензиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь промывали 100 мл 0,5 н. соляной кислоты и 100 мл воды. Водные слои снова подвергали экстракции 100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан), получали 2,95 г (67%) 3,5-бис(трифторметил)бензиламида 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

б) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 2,28 г (5 ммолей) 3,5-бис(трифторметил)бензиламида 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл N,N-диметилформамида прибавляли 0,26 г (5,5 ммолей) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После прибавления 0,4 мл (6,5 ммолей) йодистого метила при 0°С реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между 80 мл воды, 80 мл соляного раствора и 80 мл дихлорметана. Фазы разделяли, водный слой дважды промывали 80 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 19:1), получали 1,98 г (87%) [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламида 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде воскообразного твердого вещества.

в) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К суспензии 0,456 г (1 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 0,034 г (0,2 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,121 г(1 ммоля) фенилборной кислоты в 20 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляли раствор 0,105 г (1 ммоля) карбоната натрия в 8 мл воды. Полученную в результате реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После выпаривания 1,2-диметоксиэтана водную фазу дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 40:1) и подвергали кристаллизации (этанол), получали 0,258 г (57%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламида 2-метил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белых кристаллов, t_пл 149-152°C.

Пример 11

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил')-2-метил-сульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 5-(2-хлорфенил')-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 3,20 г (11,55 ммолей) этилового эфира 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в 40 мл N,N-диметилформамида прибавляли 2,70 г (17,32 ммолей) 2-хлорфенилборной кислоты, 4,82 мл (34,64 ммолей) триэтиламина, 0,077 г (0,35 ммоля) ацетата палладия (2) и 0,167 г (0,72 ммоля) трифенилфосфина и полученную в результате реакционную смесь нагревали 4 часа при 105°С. Реакционную смесь упаривали и остаток растворяли в 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали 80 мл 0,5 н. раствора гидроксида натрия, 80 мл воды и 80 мл соляного раствора. Органическую фазу сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан), получали 3,00 г (84%) этилового эфира 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде масла бледно-коричневого цвета.

б) 5-(2-Хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновая кислота

К раствору 3,00 г (9,72 ммолей) этилового эфира 5-(2-хлорфенил)-2-метил-сульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 15 мл этанола прибавляли при комнатной температуре раствор 0,58 г (14, 5 ммолей) гидроксида натрия в 15 мл воды и реакционный раствор перемешивали 1 час. Затем доводили рН раствора до 1 путем прибавления 25% соляной кислоты. Полученный в результате раствор дважды экстрагировали 100 мл дихлорметана/метанола 2:1. Объединенные органические фазы сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток суспендировали в 20 мл диизопропилового эфира, фильтровали и сушили, получали 2,40 г (88%) 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.

в) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-метил-сульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К суспензии 2,40 г (8,55 ммолей) 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 2,38 мл (17,1 ммолей) триэтиламина, 1,30 г (8,55 ммолей) 1-гидроксибензотриазола и 1,63 г (8, 55 ммолей) гидрохлорида N-(3-диметиламино-пропил)-N'-этилкарбодиимида в 80 мл дихлорметана прибавляли 2,41 г (8, 55 ммолей) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь промывали 50 мл 0,5 н. соляной кислоты и 50 мл воды. Водные слои снова подвергали экстракции 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан), получали 3,80 г (85%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде белого пенообразного вещества, МС с ионизацией путем электрораспыления с образованием положительных ионов (ISР):520,1(М+Н)⁺

Пример 12

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил-(2-метил-сульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 3,70 г (7,12 ммолей) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 100 мл дихлорметана прибавляли при 5°С 4,38 г (17, 8 ммолей) 3-хлорпербензойной кислоты (70%) и реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Раствор промывали 80 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 80 мл разбавленного раствора бисульфита натрия и 80 мл воды. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/метанол 100:1), получали 3,10 г (97%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-метил-сульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде белого пенообразного вещества, МС (ISP): 551,9 (М+Н)⁺.

Пример 13

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,40 г (0,72 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,20 мл (1,81 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 110:10:1), получали 0,37 г (89%) [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде белого пенообразного вещества, МС (ISP):572,1 (М+H⁺).

Пример 14

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметил-аминоэтиламино)пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,56 г (0,10 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,27 мл (2,54 ммоля) 2-диметиламиноэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 140:10:1), получали 0,49 г (86%) [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-этиламино)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде белого пенообразного вещества, МС (ISP): 560,2 (М+Н)⁺

Пример 15

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,5 г (0,91 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетонитрила прибавляли 0,14 мл (1,18 ммоля) 2-диметиламинопропанола и 1,47 г (4,53 ммоля) Сs₂СО₃. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/метанол/ гидроксид аммония 110:10:1), получали 0,40 г (77%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС (ISP): 575,1 (М+Н)⁺

Пример 16

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметил-аминоэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,50 г (0,91 ммоля) [3,5-5 бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетонитрила прибавляли 0,118 мл (1,18 ммоля) 2-диметиламиноэтанола и 1,47 г (4,53 ммоля) Сs₂СО₃. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлормета на и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/метанол/ гидроксид аммония 110:10:1), получали 0,40 г (77%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламиноэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, МС (ISP): 561,3 (М+Н)⁺

Пример 17

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,50 г (0,91 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетонитрила прибавляли 0,143 мл (1,18 ммоля) N-(2-гидроксиэтил)морфолина и 1,47 г (4,53 ммоля) Cs₂CO₃. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/метанол/ гидроксид аммония 140:10:1), получали 0,40 г (73%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого пенообразного вещества, МС (ISP): 603,0 (М+Н)⁺

Пример 18

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метилсульфанил-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 11 а), из этилового эфира 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты и о-толилборной кислоты получали этиловый эфир 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 11 б), и подвергали реакции с [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламином для получения, как описано в примере 11 в), [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде белого пенообразного вещества, МС (ISP):500,2(М+Н)⁺

Пример 19

[3.5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метансульфонил-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 12, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 3-хлорпербензойной кислоты получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-метилсульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде белого пенообразного вещества, МС (EI): 531 (М⁺).

Пример 20

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 14, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метилсульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтиламина получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде белого пенообразного вещества, МС (ISP): 540,3 (М+Н)⁺

Пример 21

[3,5 -Бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси')-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 16, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метилсульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтанола получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде белого пенообразного вещества, МС (ISP):541,2(M+H)⁺ который обрабатывали НСl в этаноле общепринятым способом и получали гидрохлорид [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты, t_пл 147-149°С.

Пример 22

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты Способом, аналогичным описанному в примере 15, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метилсульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламинопропанола получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде белого пенообразного вещества, МС (ISP):555,2(М+Н)⁺

Пример 23

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метилсульфанил-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 11 а), из этилового эфира 2-бром-5-метилсульфанилбензойной кислоты и 1-нафтилборной кислоты получали этиловый эфир 2-метилсульфанил-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 11 б), и подвергали реакции с [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламином для получения, как описано в примере 11 в), [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метилсульфанил-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (EI): 535 (М⁺).

Пример 24

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метансульфонил-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 12, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфанил-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты и 3-хлорпербензойной кислоты получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-метансульфонил-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (EI): 567 (М⁺).

Пример 25

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 13, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):588,2(М+Н)⁺.

Пример 26

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 14, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтиламина получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 576,2 (М+Н)⁺

Пример 27

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 16, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-нафталин-1 -илпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтанола получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-нафталин-1 -илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС с ионизацией путем термораспыления с образованием положительных ионов (TSP): 576 (М)⁺

Пример 28

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 17, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил] метиламида 2-метансульфонил-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты и N-(2-гидроксиэтил)морфолина получали [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламид 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):619,2 (М+Н)⁺

Пример 29

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 15, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламинопропанола получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):591,1(М+Н)⁺.

Пример 30

[3.5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-метоксифенил)-2-метил-сульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 11 а), из этилового 5 эфира 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-метоксифенилборной кислоты получали этиловый эфир 5-(2-метоксифенил)-2-метилсульфанил-пиримидин-4-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 11 б), и подвергали реакции с [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламином для получения, как описано в примере 11 в), [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-метоксифенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты, МС (EI): 515 (M⁺).

Пример 31

[3.5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метансульфонил-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 12, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфанил-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты и 3-хлорпербензойной кислоты получали [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламид 2-метансульфонил-5-(2-метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (TSP): 547 (М⁺).

Пример 32

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 14, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтиламина получали [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(2-метокси-фенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 556,1(M+H)⁺.

Пример 33

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-метоксифенил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 13, из [3,5-5 бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламид 5-(2-метоксифенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):557,2(M+N)⁺

Пример 34

[3.5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 16, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтанола получали [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 557,2 (M+H)⁺.

Пример 35

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламинопропокси)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 15, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламинопропанола получали [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламинопропокси)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 571,1 (M+H)⁺.

Пример 36

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-метоксифенил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 17, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты и N-(2-гидроксиэтил)морфолина получали [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-метоксифенил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 599,1 (M+H)⁺.

Пример 37

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метилсульфанил-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 11 а), из этилового эфира 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-нафтилборной кислоты получали этиловый эфир 2-метилсульфанил-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 11 б), и подвергали реакции с [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламином для получения, как описано в примере 11 в), [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метил-сульфанил-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 536,2 (М+Н⁺).

Пример 38

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метансульфонил-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 12, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфанил-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты и 3-хлорпербензойной кислоты получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-метансульфонил-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (TSP): 567 (М⁺).

Пример 39

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 13, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, MC(ISP): 588,3 (M+H)⁺.

Пример 40

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 14, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтиламина получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):576,1 (M+H)⁺.

Пример 41

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 16, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтанола получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-нафталин-2-илпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 577,1 (M+H)⁺.

Пример 42

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фторфенил)-2-метил-сульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 11 а), из этилового эфира 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 4-фторборной кислоты получали этиловый эфир 5-(4-фторфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 11 б), и подвергали реакции с [3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламином для получения, как описано в примере 11 в), [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(4-фторфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ЕI):503 (М⁺).

Пример 43

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фторфенил)-2-метил-сульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 12, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фторфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 3-хлорпербензойной кислоты получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 5-(4-фторфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (EI):535 (M⁺).

Пример 44

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 15, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фторфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламинопропанола получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):559,3 (M+H)⁺.

Пример 45

[3,5-Бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 16, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фторфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтанола получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):545,2 (M+H)⁺.

Пример 46

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 14, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фторфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтиламина получали [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):544,2 (M+H)⁺.

Пример 47

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фторфенил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 17, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фторфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты и N-(2-гидроксиэтил)морфолина получали [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламид 5-(4-фторфенил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):587,2 (M+H)⁺.

Пример 48

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 11 а), из этилового эфира 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 4-фтор-2-метилфенил-борной кислоты получали этиловый эфир 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-сульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты, который омыляли, как описано в примере 11 б), и подвергали реакции с [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламином для получения, как описано в примере 11 в), [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ЕI): 517 (M⁺).

Пример 49

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 12, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 3-хлорпербензойной кислоты получали [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфонил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (EI): 549 (M⁺).

Пример 50

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 17, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты и N-(2-гидроксиэтил)морфолина получали [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):601,1 (М+Н)⁺

Пример 51

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 15, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламинопропанола получали [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):573,1 (M+H)⁺.

Пример 52

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 16, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтанола получали [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):559,2 (M+H)⁺.

Пример 53

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 13, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 1-метилпиперазина получали [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метил фенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 570, 2 (M+H)⁺.

Пример 54

[3,5-Бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Способом, аналогичным описанному в примере 14, из [3,5-бис(трифторметил)-бензил] метиламида 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 2-диметиламиноэтиламина получали [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP):558,3 (M+H)⁺.

Пример 55

[3,5-Бис(трифторметил)бензил] метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 5-бром-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновой кислоты

Раствор 4,2 г (18,02 ммолей) 5-бром-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 50 мл 5 н. HCl/EtOH перемешивали 5 часов при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 30 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии, получали 3,80 г (80%) этилового эфира 5 бром-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

б) Этиловый эфир 5-(2-хлорфенил)-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 3,70 г (14,17 ммолей) этилового эфира 5-бром-2-гидроксиметил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в 50 мл N,N-диметилформамида прибавляли 3,32 г (21,6 ммоля) 2-хлорфенилборной кислоты, 5,92 мл (42,52 ммоля) триэтиламина, 0,095 г (0,43 ммоля) ацетата палладия (2) и 0,223 г (0,85 ммоля) трифенилфосфина и полученную в результате реакционную смесь нагревали в течение 4 часов при 105°С. Реакционную смесь упаривали и остаток растворяли в 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали 80 мл 0,5 н. раствора гидроксида натрия, 80 мл воды и 80 мл соляного раствора. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат), получали 3,40 г (82%) этилового эфира 5-(2-хлорфенил)-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бледно-коричневого масла.

в) 5-(2-Хлорфенил)-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновая кислота

К раствору 3,40 г (11,6 ммолей) этилового эфира 5-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 15 мл этанола прибавляли 0,69 г (17,42 ммолей) гидроксида натрия в 15 мл воды и смесь перемешивали 1 час. Доводили рН раствора до 1 и твердый остаток отфильтровывали, получали после высушивания 2,80 г (91%) 5-(2-хлорфенил)-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

г) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-гидроксиметил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К суспензии 2,80 г (10,58 ммолей) 5-(2-хлорфенил)-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 70 мл дихлорметана, 2,94 мл (21,2 ммоля) триэтиламина, 1,62 г (10,58 ммолей) 1-гидроксибензотриазола и 2,02 г (10,58 ммолей) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида прибавляли 2,99 г (11,64 ммолей) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь промывали 50 мл 0,5 н. соляной кислотой и 50 мл воды. Водные слои снова подвергали экстракции 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол 19:1), получали 3,80 г (71%) [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бледно-коричневого масла, MC(ISP): 504,2 (М+Н⁺).

Пример 56

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метил-пиперазин-1-илметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

а) 4-[(3,5-Бис(трифторметил)бензил)метилкарбамоил]-5-(2-5 хлорфенил)пиримидин-2-илметиловый эфир метансульфокислоты и [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 2-хлорметил-5-(2-хлорфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 3,80 г (7,54 ммолей) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-гидроксиметилпиримидин-4-карбоновой кислоты и 1,57 мл (11,31 ммолей) триэтиламина в 80 мл дихлорметана прибавляли при 0°С 0,645 мл (8,30 ммолей) метансульфохлорида. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали.

Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 8:1), получали 2,70 г (61%) 4-[(3,5-бис(трифторметил)бензил)метилкарбамоил]-5-(2-хлорфенил)пиримидин-2-илметилового эфира метансульфокислоты в виде бледно-коричневого масла, МС (ISP): 582,0 (М+Н⁺), и 0,90 г (22%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-хлорметил-5-(2-хлорфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бледно-коричневого масла, MC (ISP):522,1 (М+Н⁺).

б) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метил-пиперазин-1-илметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,39 г (0,75 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-хлорметил-5-(2-хлорфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана прибавляли 0,20 мл (1,87 ммоля) N-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов при комнатной температуре и затем выливали в воду и три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 110:10:1), получали 0,27 г (61%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, MC(ISP): 586,1 (М+Н⁺).

Пример 57

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,58 г (1,11 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-хлорметил-5-(2-хлорфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана прибавляли 0,24 мл (2,78 ммоля) морфолина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов при комнатной температуре и затем выливали в воду и три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 200:10:1), получали 0,40 г (62%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, MC (ISP):573,1 (М+H⁺).

Пример 58

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-[(2-диметиламиноэтиламино)метил]пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,62 г (1,07 ммоля) 4-[(3,5-бис(трифторметил)бензил)метилкарбамоил]-5-(2-хлорфенил)пиримидин-2-илметилового эфира метансульфокислоты в 10 мл дихлорметана прибавляли 0,29 мл (2,66 ммоля) 2-диметиламиноэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов при комнатной температуре и затем выливали в воду и три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан /метанол/ гидроксид аммония 110:10:1), получали 0,22 г (36%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-(2-хлорфенил)-2-[(2-диметиламиноэтиламино)метил]пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, MC (ISP): 574,1 (М+Н⁺).

Пример 59

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-диметиламинометилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,62 г (1,07 ммоля) 4-[(3,5-бис(трифторметил)бензил)метилкарбамоил]-5-(2-хлорфенил)пиримидин-2-илметилового эфира метансульфокислоты в 10 мл дихлорметана прибавляли 1,53 мл (8,52 ммолей) 5,6 М раствора диметиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов при комнатной температуре и затем выливали в воду и три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 200:10:1), получали 0,40 г (70%) [3,5-бис(три фторметил)бензил] метиламида 5-(2-хлор фенил)-2-диметиламинометилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, MC (ISP): 531,1 (М+Н⁺).

Пример 60

(3,5-Диметилбензил)метиламид 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К суспензии 0,30 г (1,15 ммоля) 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана, 0,32 мл (2,3 ммолей) триэтиламина, 0,17 г (1,15 ммоля) 1-гидроксибензотриазола и 0,22 г (1,15 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида прибавляли 0,20 г (1,38 ммоля) (3,5-диметилбензил)метиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. Реакционную смесь промывали 50 мл 0,5 н. соляной кислоты и 50 мл воды. Водные слои снова подвергали экстракции 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан), получали 0,36 г (79%) (3,5-диметилбензил)метиламида 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (EI):391 (М⁺).

Пример 61

(3,5-Диметилбензил)метиламид 2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,36 г (0,92 ммоля) (3,5-диметилбензил)метиламида 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана прибавляли при 5°С 0,56 г (0,23 ммоля) 3-хлорпербензойной кислоты (70%) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После прибавления 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (Na₂SО₄), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол 40:1), получали 0,29 г (74%) (3,5-диметилбензил)метиламида 2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (EI): 423 (M⁺).

Пример 62

(3,5-Диметилбензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1–ил)-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,28 г (0,66 ммоля) (3,5-диметилбензил)метиламида 2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,18 мл (1,65 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 110: 10:1), получали 0,18 г (61%) (3,5-диметилбензил)метиламида 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 444,5 (М+Н⁺).

Пример 63

(3,5-Диметилбензил)метиламид 2-морфолин-4-ил-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,21 г (0,49 ммоля) (3,5-диметилбензил)метиламида 2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,13 мл (1,48 ммоля) морфолина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол 100:1), получали 0,17 г (78%) (3,5-диметилбензил)метиламида 2-морфолин-4-ил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 431,5 (М+H⁺).

Пример 64

(3,5-Диметоксибензил)метиламид 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К суспензии 0,30 г (1,15 ммоля) 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана, 0,32 мл (2,3 ммолей) триэтиламина, 0,17 г (1,15 ммоля) 1-гидроксибензотриазола и 0,22 г (1,15 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида прибавляли 0,25 г (1,38 ммоля) (3,5-диметоксибензил)метиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. Реакционную смесь промывали 50 мл 0,5 н. соляной кислоты и 50 мл воды. Водные слои снова подвергали экстракции 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол 40:1), получали 0,45 г (92%) (3,5-диметоксибензил)метиламида 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (EI): 423 (М⁺).

Пример 65

(3,5-Диметоксибензил)метиламид 2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,45 г (1,06 ммоля) (3,5-диметоксибензил)метиламида 2-метил-сульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана прибавляли при 5°С 0,65 г (0,26 ммоля) 3-хлорпербензойной кислоты (70%) и реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. После прибавления 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия разделяли слои, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол 40:1), получали 0,20 г (41%) (3,5-диметоксибензил)метиламида2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (EI): 455 (M⁺).

Пример 66

(3,5-Диметоксибензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,18 г (0,4 ммоля) (3,5-диметоксибензил)метиламида 2-метан сульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,11 мл (0,99 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол/гидроксид аммония 110:10:1), получали 0,16 г (85%) (3,5-диметоксибензил)метиламида 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 476,3 (М+H⁺).

Пример 67

3,5-Дихлорбензиламид 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 1,2 г (4,6 ммолей) 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 30 мл дихлорметана, 1,28 мл (9,2 ммолей) триэтиламина, 0,62 г (4,6 ммолей) 1-гидроксибензотриазола и 0,88 г (4,6 ммолей) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида прибавляли 1,05 г (6 ммолей) 3,5-дихлорбензиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. Реакционную смесь разбавляли 20 мл дихлорметана, промывали 50 мл 0,5 н. соляной кислоты и 50 мл воды. Водные слои снова подвергали экстракции 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 100:1), получали 1,64 г (85%) 3,5-дихлорбензиламида 2-метилсульфанил-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 418,1, 420,1 (М+H⁺).

Пример 68

3,5-Дихлорбензиламид 2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,71 ммоля) 3,5-дихлорбензиламида 2- метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 25 мл дихлорметана прибавляли при 5°С 0,44 г (1,79 ммоля) 3-хлорпербензойной кислоты (70%) и реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. После прибавления 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия разделяли слои, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол 125:1), получали 0,305 г (94%) 3,5-дихлорбензиламида 2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 450,2, 452,2 (М+H⁺).

Пример 69

3,5-Дихлорбензиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,19 г (0,435 ммоля) 3,5-дихлорбензиламида 2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 5 мл диоксана прибавляли 0,12 мл (1,08 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 5 мл дихлорметана и 25 мл воды. Водный слой экстрагировали 20 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол 9:1), получали 0,18 г (88%) 3,5-дихлорбензиламида 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС (ISP): 470,2, 472,2 (М+Н⁺).

Пример 70

(3,5-Дихлорбензил)метиламид 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,6 г (1, 43 ммоля) 3,5-дихлорбензиламида 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл N,N-диметилформамида прибавляли 0,073 г (1,85 ммоля) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После прибавления 0,14 мл йодистого метила при 0°С реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между 50 мл воды, 50 мл соляного раствора и 50 мл дихлорметана. Фазы разделяли и водный слой промывали дважды 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 40:1), получали 0,57 г (92%) (3,5-дихлорбензил)метиламида 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС (ISP): 432,2, 434,2 (M+H⁺).

Пример 71

(3,5-Дихлорбензил)метиламид 2-метилсульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,57 г (1,31 ммоля) (3,5-дихлорбензил)метиламида 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 50 мл дихлорметана прибавляли при 5°С 0,81 г (3,29 ммоля) 3-хлорпербензойной кислоты (70%) и реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. После прибавления 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (Na₂SО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии SiO₂, дихлорметан/ метанол 100:1), получали 0,58 г (94%) (3,5-дихлорбензил)метиламида 2-метилсульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (EI): 463, 465 (М⁺).

Пример 72

(3,5-Дихлорбензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,25 г (0,538 ммоля) (3,5-дихлорбензил)метиламида 2-метилсульфонил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 5 мл диоксана прибавляли 0,15 мл (1,34 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 25 мл дихлорметана и 25 мл воды. Водный слой экстрагировали 20 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 9:1), получали 0,116 г (44%) (3,5-дихлорбензил)метиламида 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС (ISP): 484,3, 486,3 (М+Н⁺).

Пример 73

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-метилсульфанил-5-о-толил-пиримидин-4-ил)изобутирамид

а) трет-Бутиловый эфир (2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)-карбаминовой кислоты

К раствору 2,29 г (8,8 ммолей) 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 1,26 мл триэтиламина (8,8 ммолей) и 1,66 мл (17,6 ммолей) бутилового спирта в 30 мл тетрагидрофурана прибавляли 1,90 мл (8,8 ммолей) дифенилфосфорилазида и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 19:1), получали 2,45 г (84%) трет-бутилового эфира (2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (TSP): 331 (М⁺).

б) трет-Бутиловый эфир метил(2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)-карбаминовой кислоты

К раствору 2,45 г (7,40 ммолей) трет-бутилового эфира (2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)карбаминовой кислоты в 30 мл N,N-диметилформамида прибавляли 0,44 г (11,09 ммолей) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После прибавления 0,74 мл (11,83 ммолей) йодистого метила при 0°С реакционную смесь перемешивали 3 часа. Реакционную смесь распределяли между 75 мл воды, 75 мл соляного раствора и 75 мл дихлорметана. Фазы разделяли, водный слой дважды промывали 75 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 19:1), получали 2,50 г (98%) трет-бутилового эфира метил(2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла, МС (TSP): 345 (М⁺).

в) Метил(2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)амин

Раствор 2,66 г (7,7 ммолей) трет-бутилового эфира метил(2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)карбаминовой кислоты в 30 мл МеОН/НСl (2 н.) перемешивали при 50°С в течение 3 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 40 мл 1 н. гидроксида натрия и 40 мл дихлорметана. Фазы разделяли, водный слой дважды промывали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан), получали 1,48 г (78%) метил(2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)амина в виде твердого вещества белого цвета, МС(Еl): 245 (М⁺).

г) 2-(3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-метилсульфанил-5-о-толил-пиримидин-4-ил)изобутирамид

К раствору 1,48 г (6,0 ммолей) метил(2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)амина в 10 мл N,N-диметилформамида прибавляли при 0°С 6,4 мл 1М раствора гексаметилдисилазида калия (6,4 ммолей) в тетрагидрофуране. Через 1 час прибавляли 2,3 г (7,22 ммолей) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метил-пропионилхлорида в 5 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивали 24 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 50 мл 0,5 н. раствора гидроксида натрия. После прибавления этилацетата разделяли фазы, водный слой дважды промывали 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/этилацетат 10:1), получали 1,20 г (37%) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)изобутирамида в виде пенообразного вещества белого цвета, МС (ISP): 528,2 (М+Н⁺).

Пример 74

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-М-(2-метансульфонил-5-о-толил-пиримидин-4-ил)-N-метилизобутирамид

К раствору 1,20 г (2,27 ммолей) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-(2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-ил)изобутирамида в 50 мл дихлорметана прибавляли при 5°С 1,46 г (5,91 ммолей) 3-хлорпербензойной кислоты (70%) и реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. После прибавления 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия разделяли слои, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан), получали 1,10 г (86%) 2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-N-(2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-ил)-N-метил-изобутирамида в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (EI): 559 (М+Н⁺).

Пример 75

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-о-толилпиримидин-4-ил]изобутирамид

К раствору 0,2 г (0,36 ммоля) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-ил)-N-метилизобутирамида в 10 мл диоксана прибавляли 0,09 мл (0,89 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂Cl₂ MeOH/ NH₄OH 140:10:1), получали 0,08 г (36%) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-о-толилпиримидин-4-ил]изобутирамида в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 580,1 (М+Н⁺).

Пример 76

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-пиперазин-1-ил-5-о-толилпиримидин-4-ил)изобутирамид

К раствору 0,2 г (0,36 ммоля) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-ил)-N-метилизобутирамида в 10 мл диоксана прибавляли 0,1 г (0,89 ммоля) пиперазина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, СН₂Сl₂/ MeOH/ NH₄OH 110:10:1), получали 0,18 г (89%) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-пиперазин-1-ил-5-о-толилпиримидин-4-ил)изобутирамида в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 556,2 (M+H⁺).

Пример 77

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-5-о-толилпиримидин-4-ил)изобутирамид

К раствору 0,2 г (0,36 ммоля) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-ил)-N-метилизобутирамида в 10 мл диоксана прибавляли 0,08 г (0,89 ммоля) морфолина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол 90:1), получали 0,18 г (89%) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-5-о-толилпиримидин-4-ил)изобутирамида в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 567,2 (М+Н⁺).

Пример 78

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-о-толилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 0,2 г (0,36 ммоля) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-ил)-N-метилизобутирамида в 10 мл диоксана прибавляли 0,09 мл (0,89 ммоля) 2-диметиламиноэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂Cl₂/ МеОН/ NH₄OH 140:10:1), получали 0,15 г (77%) 2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-о-толилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамида в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 568,3 (М+Н⁺).

Пример 79

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-5-о-толил-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 0,3 г (0,54 ммоля) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-(2-метансульфонил-5-о-толилпиримидин-4-ил)-N-метилизобутирамида в 10 мл ацетонитрила прибавляли 0,08 мл (0,8 ммоля) 2-диметиламиноэтанола и 0,97 г (2,68 ммоля) карбоната цезия. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 40 мл дихлорметана и 40 мл воды. Водный слой экстрагировали 40 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂Cl₂/ MeOH/NH₄OH 140:10:1), получали 0,27 г (88%) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-5-о-толилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамида в виде бесцветного твердого вещества, МС (ISP):569,2 (М+Н⁺).

Пример 80

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид

а) трет-Бутиловый эфир [5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]-карбаминовой кислоты

К раствору 2,50 г (8,9 ммолей) 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 1,24 мл триэтиламина (8,9 ммолей) и 1,67 мл (17,8 ммолей) бутилового спирта в 30 мл тетрагидрофурана прибавляли 1,91 мл (8,9 ммолей) дифенилфосфорилазида и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 19:1), получали 2,20 г (70%) трет-бутилового эфира [5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (ЕI):351 (М⁺).

б) трет-Бутиловый эфир [5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]-метилкарбаминовой кислот

К раствору 2,0 г (5,68 ммолей) трет-бутилового эфира [5-(2-хлорфенил)-2-метил-сульфанилпиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты в 30 мл N,N-диметилформамида прибавляли 0,34 г (8,53 ммолей) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После прибавления при 0°С 0,56 мл (9,09 ммолей) йодистого метила реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между 75 мл воды, 75 мл соляного раствора и 75 мл дихлорметана. Фазы разделяли, водный слой дважды промывали 75 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/этилацетат 19:1), получали 2,0 г (96%) трет-бутилового эфира [5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]метилкарбаминовой кислоты в виде бледно-желтого масла, МС (EI): 365 (М⁺).

в) [5-(2-Хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил] метиламин

Раствор 2,40 г (6,5 ммолей) трет-бутилового эфира [5-(2-хлорфенил)-2-метил-сульфанилпиримидин-4-ил]метилкарбаминовой кислоты в 30 мл МеОН/НСl (2 н.) перемешивали 3 часа при 55°С. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 40 мл 1 н. гидроксида натрия и 40 мл дихлорметана. Фазы разделяли, водный слой дважды промывали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 19:1), получали 1,70 г (97%) [5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил] метиламина в виде твердого вещества белого цвета, МС (EI): 265 (M⁺).

г) 2-[3.5-Бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 0,70 г (2,6 ммолей) [5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]метиламина в 4 мл N,N-диметилформамида прибавляли при 0°С 2,6 мл 1 М раствора гексаметилдисилазида калия (2,6 ммоля) в тетрагидрофуране. Через 1 ч прибавляли 0,92 г (2,6 ммоля) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метилпропионилхлорида в 2 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивали 24 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 50 мл 0,5 н. раствора гидроксида натрия. После прибавления этилацетата фазы разделяли, водный слой дважды промывали 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/этилацетат 19:1), получали 0,85 г (58%) 2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамида в виде белого пенообразного вещества, МС (EI): 547 (М⁺).

Пример 81

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-метансульфонил-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 0,8 г (1,64 ммоля) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамида в 50 мл дихлорметана прибавляли при 5°С 0,89 г (3,65 ммоля) 3-хлорпербензойной кислоты (70%) и реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. После прибавления 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия разделяли слои, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат), получали 0,73 г (86%) 2-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-метансульфонилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамида в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 580,0 (М+Н⁺).

Пример 82

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 0,3 г (0,52 ммоля) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-метансульфонилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамида в 10 мл диоксана прибавляли 0,14 мл (1,29 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, CH₂Cl₂ МеОН/ NH₄OH 140:10:1), получали 0,25 г (80%) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамида в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 600,1 (М+Н⁺).

Пример 83

2-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-этиламино)пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид

К раствору 0,4 г (0,69 ммоля) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-метансульфонилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамида в 10 мл диокcана прибавляли 0,19 мл (1,72 ммоля) 2-диметиламиноэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, СН₂Сl₂/МеОН/ NH₄OH 110:10:1), получали 0,30 г (74%) 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламиноэтиламино)пиримидин-4-ил]-N-метил-изобутирамида в виде бесцветного пенообразного вещества, МС (ISP): 588,2 (M+H⁺).

Пример А

Таблетки следующего состава приготавливают обычным методом:

мг/таблетку

действующее вещество 5

лактоза 45

кукурузный крахмал 15

микрокристаллическая целлюлоза 34

стеарат магния 1

масса таблетки 100

Пример Б

Приготавливают капсулы следующего состава:

мг/капсулу

действующее вещество 10

лактоза 155

кукурузный крахмал 30

тальк 5

масса содержимого капсулы 200

Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала перемешивают в смесителе, а затем обрабатывают в измельчающей машине. Смесь возвращают в смеситель, добавляют тальк и тщательно перемешивают. Смесью с помощью машины заполняют желатиновые капсулы с твердым покрытием.

Пример В

Приготавливают суппозитории следующего состава:

мг/суппозиторий

действующее вещество 15

масса наполнителя суппозитория 1285

всего: 1300

Массу наполнителя суппозитория расплавляют в стеклянном или стальном резервуаре, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. Затем к ней добавляют тонкоизмельченное действующее вещество и перемешивают до полного диспергирования. Смесью заполняют пресс-формы для суппозиториев требуемого размера, дают остыть, затем суппозитории удаляют из пресс-форм и упаковывают по отдельности в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

1. Соединения общей формулы

где

R¹ означает водород или галоген;

R² означает водород, галоген, (низший)алкил или (низшую)алкоксигруппу;

R³ означает галоген, трифторметил, (низшую)алкоксигруппу или (низший)алкил;

R⁴/R^4’ означают независимо друг от друга водород или (низший)алкил;

R⁵ означает (низший)алкил, (низшую)алкоксигруппу, аминогруппу, гидроксильную группу, гидрокси(низший)алкил, -(СH₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, -(СН₂)_n-морфолинил, -(СН₂)_n+1-имидазолил, -O-(СН₂)_n+1-морфолинил, -O-(CH₂)_n+1-пиперидинил, (низший)алкилсульфанил, (низший)алкилсульфонил, бензиламиногруппу, -NH-(CH₂)_n+1N(R^4’’)₂, -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_n+1N(R^4’’)₂, -(CH₂)_n+1N(R^4’’)₂ или -O-(CH₂)_n+1N(R^4’’)₂, где R^4’’ означает водород или (низший)алкил;

R⁶ означает водород;

R² и R⁶ или R¹ и R⁶ могут вместе с двумя углеродными атомами кольца представлять -СН=СН-СН=СН-, при условии, что n для R¹ равно 1;

n означает независимо 0-2; и

Х означает -C(O)N(R^4’’)- или –N(R^4’’)C(O)-;

или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение по п.1, где Х означает -C(O)N(R^4’’)-, R^4’’ означает метил и R⁵ означает -(СН₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный метилом, и n означает 0 или 1.

3. Соединение по п.2, которое представляет

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты или

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты.

4. Соединение по п.1, в котором Х означает -C(O)N(R^4’’)-, R^4’’ означает метил и R⁵ означает -O(СН₂)₂-морфолинил.

5. Соединение по п.4, которое означает [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты.

6. Соединение по п.1, в котором Х означает -C(O)N(R^4’’)-, R^4’’ означает метил и R⁵ является -NH(CH₂)_n+1N(CH₃)₂,-(CH₂)_n-NH(CH₂)_n+1N(CH₃)₂ или -O(CH₂)_n+1N(CH₃)₂, где n означает 1 или 2.

7. Соединение по п.6, которое означает

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-этиламино)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламиноэтокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламинопропокси)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты или

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-[(2-диметиламиноэтиламино)метил]пиримидин-4-карбоновой кислоты.

8. Соединение по п.1, где Х является –CON(R^4’’)₂, R^4’’ означает метил и R⁵ означает SСН₃.

9. Соединение по п.8, которое представляет собой

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метилсульфанил-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты или

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты.

10. Соединение по п.1, где Х означает -CON(R^4’’)₂, R^4’’ означает метил и R² и R⁶ или R¹ и R⁶ вместе с двумя углеродными атомами кольца представляют -СН=СН-СН=СН-.

11. Соединение по п.10, которое означает

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты или

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты.

12. Соединение по п.1, где Х означает -N(R^4’’)C(O)-, R^4’’ означает (низший)алкил и R⁵ означает (СН₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный (низшим)алкилом, -(СН₂)_n-морфолинил, -NH-(CH₂)_n+1N(CH₃)₂ или -O-(CH₂)_n+1N(CH₃)₂.

13. Соединение по п.12, которое означает

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-о-толилпиримидин-4-ил]изобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-пиперазин-1-ил-5-о-толилпиримидин-4-ил)изобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-5-о-толилпиримидин-4-ил)изобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-о-толилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-5-о-толил-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид или

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламиноэтиламино)пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецептора NK-1, содержащая одно или несколько соединений по любому пп.1-13, и фармацевтически приемлемые наполнители.

15. Фармацевтическая композиция по п.14 для лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с антагонистами рецептора NK-1.