Способ получения 3-азидопроизводных рифамицина s

Авторы патента:

Полукеев В.А. (RU)

Овчинников Д.В. (RU)

C07D498/08 - мостиковые системы

Владельцы патента RU 2245337:

ЗАО "Вектон" (RU)

Предполагаемое изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способам получения производных 3-азидо-рифамицина S, обладающих свойствами антибиотиков. Задачей предлагаемого технического решения является повышение эффективности способа получения 3-азидо-производных рифамицина S за счет увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса его выделения. Выполнение поставленной задачи достигается тем, что в способе получения 3-азидо-производных рифамицина S, включающем взаимодействие в среде растворителя производного рифамицина S с солью азотистоводородной кислоты путем перемешивания реагентов при температуре от 0°С до 100°С в течение 0,5-2 часов с последующим извлечением целевого продукта, в качестве производного рифамицина S используют 3-галогенпроизводное рифамицина S, в качестве растворителя берут простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, в качестве соли азотистоводородной кислоты берут азид натрия или азид калия, а извлечение целевого продукта проводят экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующим фильтрованием. Таким образом, заявляемый способ позволяет на 63-71% повысить выход целевого продукта и упростить процесс его выделения. 1 табл.

Предлагаемое изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способам получения 3-азидопроизводных рифамицина S, обладающих свойствами антибиотиков.

3-азидо-производные рифамицина S являются важными промежуточными продуктами при производстве 3-аминопроизводных рифамицина S, представляющих интерес и как самостоятельные антибактериальные средства (их антибактериальная активность выше, чем у рифамицина S) и как исходные соединения для получения многочисленных полусинтетических аналогов рифамицина S, находящих применение, например, в качестве эффективных противотуберкулезных препаратов.

3-азидо-производные рифамицина S представляют собой твердые вещества оранжевого цвета, нерастворимые в воде, растворимые в большинстве обычных органических растворителей, особенно хорошо в галогенированных углеводородах. Строение этих соединений может быть представлено общей формулой I:

где X=N₃, Y=Z=H или (СН₃)₂С< или С₆Н₅СН< или С₆Н₁₀<.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 3-азидо-рифамицина S (X=N₃, Y=Z=H, пат. США № 4007169, C 07 D 498/08, 1975, прототип), включающий взаимодействие рифамицина S с азидом натрия в растворителе путем перемешивания реагентов при температуре от 0°С до 100°С в течение как минимум 0,5 часа. В качестве растворителей, особенно подходящих для проведения данной реакции, отмечены диметилформамид, метилформамид, диметилсульфоксид, пирролидон и ряд других растворителей, относящихся к группе апротонных биполярных растворителей. После проведения реакции продукт выделяют с использованием либо препаративной колоночной хроматографии, либо дробной кристаллизации. Выход целевого продукта составляет 21%.

К недостаткам известного способа получения 3-азидо-рифамицина S следует отнести, в первую очередь, невысокий выход продукта, а также использование высокотоксичных и достаточно дорогостоящих растворителей. Кроме того, при проведении реакции происходит образование значительного числа побочных продуктов. Следует также отметить, что растворы производных рифамицина в таких растворителях как диметилформамид представляют повышенную опасность для работников химических производств из-за того, что диметилформамид сильно увеличивает проницаемость клеточных мембран. К недостаткам относится и использование колоночной хроматографии для выделения целевого продукта, что требует специального оборудования и применения достаточно дорогостоящих сорбентов, а также создает проблему утилизации (регенерации) отработанного сорбента.

Задачей предлагаемого технического решения является повышение эффективности способа получения 3-азидо-производных рифамицина S за счет увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса его выделения.

Выполнение поставленной задачи достигается тем, что в способе получения 3-азидо-производных рифамицина S формулы I:

где X=N₃, Y=Z=H или (СН₃)₂С< или С₆Н₅СН< или С₆Н₁₀<, включающем взаимодействие 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотистоводородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия или азид калия, при температуре от 0°С до 100°С в течение 0,5-2 часов, целевой продукт извлекают экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующим фильтрованием. Ниже приведена схема процесса:

Из химической литературы известно, что атом галогена в галогенхинонах, каковыми и являются 3-галогенпроизводные рифамицина S, достаточно подвижен и может быть замещен подходящим заместителем.

Нами обнаружено, что взаимодействие 3-галогенпроизводных рифамицина S с азидом натрия либо азидом калия, проводимое в заявляемых условиях, приводит к быстрому образованию 3-азидо-производных рифамицина S с высоким выходом, при этом целевое соединение не требует очистки и может быть непосредственно использовано для последующих превращений.

Предлагаемое техническое решение является новым, имеет изобретательский уровень и промышленно применимо.

Сущность заявляемого способа поясняется примерами его осуществления.

Пример 1.

В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой, помещают 1500 мл этанола и при перемешивании добавляют 77,5 г (0,1 моль) 21,23-изопропилиденового производного - бром-рифамицина S, полученного по методике, описанной в патенте Бельгии № 893873, а затем приливают раствор 9,7 г (0,15 моль) азида натрия в 30 мл воды. Перемешивают реакционную массу при температуре 20°С в течение 2 часов, после чего ее разбавляют 3000 мл воды, полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 21,23-изопропилиденового производного 3-азидо-рифамицина S.

Выход 21,23-изопропилиденового производного 3-азидо-рифамицина S 71,6 г (92%).

Данные CHN анализа: С 62,1, Н 6,1, N 7,15, C₄₀H₄₈N₄O₁₂.

ИК-спектр: 2165 см^-1, что подтверждает наличие азидо-группы.

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3).

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): гомогенен.

Пример 2

В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой помещают 500 мл этилацетата и при перемешивании добавляют 73,0 г (0,1 моль) 3-хлоррифамицина S, полученного по методике, описанной в патенте Германии № 2548128, а затем приливают раствор 12,1 г (0,15 моль) азида калия в 100 мл воды. Перемешивают реакционную массу при температуре 20°С в течение 2 часов, после чего продукт экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под вакуумом.

Выход 3-азидо-рифамицина S 63,4 г (86%).

Данные CHN анализа: С 60,4, Н 6,0, N 7,61, С₃₇H₄₄N₄O₁₂.

ИК-спектр: 2170 см^-1', что подтверждает наличие азидо-группы.

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3).

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): гомогенен.

Пример 3

В стеклянный реактор, снабженный термометром и мешалкой помещают 1500 мл этанола и при перемешивании добавляют 91 г (0,1 моль) 21,23-бензилиденового производного 3-иод-рифамицина S, полученного по методике, аналогичной описанной в патенте Бельгии № 893873, а затем приливают раствор 9,7 г (0,15 моль) азида натрия в 30 мл воды. Проведение реакции и выделение продукта осуществляют как в примере 1.

Выход 21,23-бензилиденового производного 3-азидо-рифамицина S 73,4 г (89%).

Данные CHN анализа: С 14,15, Н 5,94, N 6,71, C₄₄H₄₈N₄O₁₂.

ИК-спектр: 2168 см^-1, что подтверждает наличие азидо-группы.

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3).

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): гомогенен.

Пример 4

Проводят реакцию, как в примере 1, с 85,5 г (0,1 моль) 21,23-циклогексилиденового производного 3-бром-рифамицина S.

Выход 21,23-циклогексилиденового производного 3-азидо-рифамицина S 77 г (90%).

Данные СНN анализа: С 63,1, Н 6,47, N 6,79, C₄₃H₅₂N₄O₁₂.

ИК-спектр: 2172 см^-1, что подтверждает наличие азидо-группы.

спектр ПМР: отсутствует сигнал для протона при С(3).

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): гомогенен.

Аналогично приведенным выше примерам 1-4 осуществлялись примеры 5-7.

Процесс получения производных 3-азидо-рифамицина S в примерах 5-7 проводят аналогично примеру 1, а в примерах 8-13 аналогично примеру 2. Реагенты и параметры процесса приведены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемый способ позволяет примерно на 65% повысить выход целевого продукта по сравнению со способом-прототипом. Кроме того, как показали полученные результаты проведения реакции между 3-галогенпроизводным рифамицина S и азидом натрия или азидом калия в гомогенных либо гетерогенных условиях, целевой продукт образуется быстро, в мягких условиях и с высоким выходом, что позволят свести к минимуму образование побочных продуктов и получать целевой продукт высокого качества.

Таблица
№ примера	X*	Y, Y*	азид	Температура,°С	растворитель	выход продукта, %
1	Вr	(СН₃)₂С<	NaN₃	20	этанол	92
2	Сl	Н	КN₃	20	этилацетат	86
3	I	С₆Н₅СН-	NaN₃	20	этанол	89
4	Вr	С₆Н₁₀<	NaN₃	20	этанол	90
5	Вr	(СН₃)₂С<	NaN₃	0	метанол	88
6	Вr	С₆Н₅СН-	NaN₃	20	пропанол-1	87
7	Вr	(СН₃)₂С<	NaN₃	60	ацетонитрил	85
8	Вr	(СН₃)₂С<	NaN₃	20	хлороформ	89
9	Вr	(СН₃)₂С<	NaN₃	20	хлористый метилен	90
10	Вr	(СН₃)₂С<	NaN₃	30	метилацетат	92
11	Вr	(СН₃)₂С<	NaN₃	20	бензол	85
12	Вr	(СН₃)₂С<	NaN₃	30	толуол	87
13	Вr	(СН₃)₂С<	NaN₃	60	м-ксилол	84
прототип	Н	Н	NaN₃	0-100	апротонный диполярный	21
* общая формула 3-галоген производных рифамицина S

Способ получения 3-азидопроизводных рифамицина S формулы I

где X=N₃, Y=Z=H или (СН₃)₂С< или С₆Н₅СН< или С₆Н₁₀<,

включающий взаимодействие 3-галогенпроизводного рифамицина S в среде растворителя, в качестве которого используют простые алифатические спирты с числом атомов углерода от 1 до 5 или ацетонитрил или смесь воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из ряда: этилацетат, метилацетат, бензол или его моно- или диметильные аналоги, хлорированные углеводороды с числом атомов углерода от 1 до 3, с солью азотистоводородной кислоты, в качестве которой используют азид натрия или азид калия, при температуре от 0 до 100°С в течение 0,5-2 ч, и извлечение целевого продукта экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем или разбавлением реакционной смеси водой с последующим фильтрованием.

Изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способу получения производных 3-аминорифамицина S формулы I, обладающих свойствами антибиотиков.

Производные фталазина и терапевтические средства для эректильной дисфункции // 2229476

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С1-С4алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С1-С4алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С1-С4алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С1-С4алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу.

Производные 3-гидрокси-4-арил-5-оксопиразолина, обладающие гербицидным действием, композиция и способ борьбы с нежелательной растительностью // 2221787

С-22 стабилизированные производные рапамицина, способ индуцирования иммуносупрессии, способ лечения или профилактики отторжения трансплантанта или гомологичной болезни, способ лечения или профилактики гиперпролиферативных сосудистых нарушений // 2152946

Антибиотик рифамицинового ряда, обладающий антимикробной и микобактериальной противотурберкулезной активностью // 2098419

Изобретение относится к новым соединениям рифамицинового ряда формулы: Новое соединение может быть использовано в качестве антибактериального и противотуберкулезного препарата.

Способ получения производных азинорифамицина // 1378783

Способ получения полициклических гидразонов 3- формилрифамицина или их солей // 1373324

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению полициклических гидраз онов 3-формилрифамицина формулы н /ЛЬУ N-/ Ri{-CH l --N(A)N-(C,H2) «.н „ н где R, - водород или С,-С,-алкил; m - целое число от О до 2; п - целое число от О до 2; X - С,-С -апкилиденовый или С,-Сэ-алкоксиметиленовый остаток, У - С1-Сз-алкилиденовый остаток, -алкоксиметиленовый остаток, ОКСИ-, тиоили замещенная иминогруппа формулы -NCR)-, где RO - С -С -алкил или циклопентилрадикал; X и У совместно означают 1,2-циклогексилен или 2-фениленовый остаток -и Rif означает рифамицин S Ш1И SV, или их солей, обладающих противотуберкулезной активностью .

Способ получения производных рифамицина // 1047391

Способ получения производных стрептоварицина с // 955861

Способ получения производных рифамицина // 686620

Способ получения 3-аминорифампицина-s (варианты) // 2256663

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-аминорифампицина-S - полупродукта в синтезе антибиотиков анзамицинового ряда, таких как рифабутин - противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия

3,7-диазабицикло[3.3.1]-препараты как антиаритмические соединения // 2286993

Изобретение относится к новым, твердым по состоянию формам антиаритмических лекарственных средств

Промежуточное химическое соединение // 2326122

Изобретение относится к новым солям присоединения кислоты соединения формулы I где R2 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил, где каждая арильная группа, если не оговорено особо, возможно замещена одним или более чем одним заместителем, включая -ОН, циано, галогено, нитро, C 1-6алкил, C1-6алкокси, -N(R 14a)R14b, -C(O)R14c , -C(O)OR14d, -C(O)N(R14e )R14f, -N(R14g)C(O)R 14h, -N(R14m)S(O) 2R13b, -S(O)2 R13c и/или -OS(O)2 R13d, где радикалы от R 13b до R13d независимо представляют собой C1-6алкил; R14a и R14b независимо представляют собой Н, C1-6алкил, или совместно представляют собой С3-6алкилен, давая в результате четырех-семичленное азотсодержащее кольцо; радикалы от R14c до R14m независимо представляют собой Н или C1-6алкил; А представляет собой где R16 представляет собой незамещенный С1-4алкил, С 1-4перфторалкил или фенил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогено, нитро и C 1-6алкокси

Двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении // 2347777

Изобретение относится к соединению общей формулы где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, -(СН 2)оОН, -С(O)Н, CF 3, CN, S-алкил, -S(O)1,2-алкил, -C(O)NR R , -NR R ; R2 и R3 означают независимо друг от друга водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, OCHF2, OCH2F, OCF 3 или CF3 и R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, -(CH2)2SCH 3, -(СН2)2S(O) 2СН3, -(CH2 )2S(O)2NHCH 3, -(CH2)2NH 2, -(CH2)2NHS(O) 2CH3 или -(СН2 )2NHC(O)СН3, R' означает водород, алкил, -(CH2) оОН, -S(O)2-алкил, -S(O)-алкил, -S-алкил; R означает водород или алкил; о означает 0, 1, 2 или 3; а также к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных препаратов для лечения шизофрении, для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении и к лекарственному средству для лечения шизофрении

Аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ // 2350605

Новые оксабиспидиновые соединения и их применение в лечении сердечных аритмий // 2379311

Изобретение относится к оксабиспидиновым соединениям формулы I, где R1 представляет собой С1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой, выбранной из фенила, Het1, N(R5a )R6, -OR5c, -S(O)2N(R9b )R9c и -N(R9b)S(O)2R9c ); R5a представляет собой Н; R5c представляет собой C1-6алкил (который замещен фенилом) или фенил; R6 представляет собой Н или -C(O)OR10b; R10b представляет собой C1-6алкил; R 9b в каждом случае использования в данном описании изобретения представляет собой Н или C1-6алкил; R9c и R9d в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено и фенила), фенил или Het7, либо R 9c представляет собой Н; R2 представляет собой Н или OR13; R3 представляет собой Н; R 13 представляет собой Н; Het1 и Het7 независимо представляют собой пяти-двенадцатичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем эти группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено и C1-6 алкила; А представляет собой прямую связь, -J-, J-S(O)2 N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2 - (причем в последних двух группах - J присоединен к азоту оксабиспидинового кольца); В представляет собой Z-{[С(O)]aC(Н)(R 20a)}b-, -Z-[C(O)]cN(R20b )-, -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2 N(R20d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (причем в последних шести группах Z присоединен к атому углерода, несущему R 2 и R3), -N(R20e)-Z-, -N(R20f )S(O)2-Z-, -S(O)2N(R20g)-Z- или -N(R20h)C(O)O-Z- (причем в последних четырех группах Z присоединен к фенильной группе, которая возможно замещена группой R4); J представляет собой С1-6алкилен, возможно прерванный группой -S(O)2N(R19d )- или -N(R19e)S(O)2- и/или возможно замещенный заместителем, выбранным из -ОН; Z представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, возможно прерванный группой -N(R 20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j )-; a, b и с независимо представляют собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2; R19b-R19e в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6алкил; R 20a представляет собой Н или вместе с единственным заместителем R4 по положению фенильной группы, являющемуся орто-положением относительно положения, по которому присоединена группа В, представляет собой С2-4алкилен, возможно прерванный или заканчивающийся О, N(H) или группой N(С1-6алкил); R20b представляет собой Н или C1-6алкил; R20c -R20j в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6 алкил; или R20g и R20i независимо представляют собой C1-6алкил, замещенный 3,5-диметилизоксазолилом; G представляет собой СН; R4 представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С1-4алкила и C1-6алкокси, возможно замещенного одним или более галогено, и заместитель R4 по положению фенильной группы, являющемуся орто-положением относительно положения, по которому присоединена группа В, может вместе с R20a представлять собой С2-4алкилен, прерванный или заканчивающийся О или N(H) или группой N(С1-6алкил); R41-R46 независимо представляют собой Н; где каждая группа фенил возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, C1-6алкилаи C1-6 алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более атомами галогена); или к их фармацевтически приемлемым солям

Соединения в качестве антагонистов ccr-1 // 2383548

Промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов; метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2, 9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью // 2383550

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям - метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатам формулы III Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IIIa); и Ar1 =C6H4Br-п, Аr2=С6 H4ОЕt-п, Ar3=C6H4 Me-п (IIIб), для получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидpoкcифeнил)-3,4,10-тpиoкco-7-oкca-2,9-диaзaтpициклo[6.2.1.0 1,5]ундeц-6-ен-8-карбоксилатов формулы IV где Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IVa); Arl=C 6H4Br-п Ar2=C6H4 OEt-п, Аr3=С6Н4Ме-п (IVб), проявляющих противомикробную активность и используемых в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, и способу их получения

Гетероциклические замещенные фенилметаноны в качестве ингибиторов переносчика глицина 1 // 2405771

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где: R1 означает -OR1' , -SR1 , 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом О и возможно одним атомом N, фенил или 5-членный гетероарил с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним атомом N; R1' /R1 означают C1-6-алкил, C1-6-алкил, замещенный галогеном, -(CH2)х-С3-6 циклоалкил или -(СН2)х-фенил; R2 означает -S(O)2-С1-6-алкил, -S(O) 2NH-С1-6-алкил, CN; означает группу: , , , , , , , ,и где один дополнительный N-атом ядра ароматического или частично ароматического бициклического амина может присутствовать в форме своего оксида ;R3-R10 означает Н, галоген, C1-6-алкил, С3-6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом N или О, 6-членный гетероциклоалкил с двумя атомами О или двумя атомами N, 6-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом N и один атом О или S, 5-членный гетероарил с двумя или тремя атомами N, 5-членный гетероарил с одним атомом S, в котором один атом углерода может быть дополнительно замещен на N или О, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, C1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, фенил, -С(O)-5-членный циклический амид, S-C1-6-алкил, -S(O)2-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкокси, замещенный галогеном, C1-6-алкил, замещенный ОН, -O-(СН2) y-С1-6-алкокси, -O(СН2)y C(O)N(С1-6-алкил)2, -С(O)-С1-6 -алкил, -O-(СН2)х-фенил, -O-(СН2 )х-С3-6циклоалкил, -O-(СН2) х-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом О, -С(O)O-С 1-6-алкил, -С(O)-NH-С1-6-алкил, -С(O)-N(С 1-6-алкил)2, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; R' и R'" в группе (д) вместе с -(СН2)2-, с которым они связаны, могут образовывать шестичленное кольцо; R, R', R" и R'" независимо друг от друга означают H, C 1-6-алкил; и где все группы фенил-, циклоалкил-, циклический амид, гетероциклоалкил- или 5- или 6-членный гетероарил, как определено для R1, R1', R1 ' и R3-R10, могут являться незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C1-6-алкила, фенила, C1-6-алкила, замещенного галогеном, или C1-6 -алкокси; n, m, о, р, q, r, s и t=1, 2; х=0, 1 или 2; y=1, 2; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты

Цитоскелетоактивные соединения, композиция и применение // 2407745