Способ получения натриевых солей статинов

Изобретение относится к получению натриевых солей статинов, которые относятся к ингибиторам фермента, сдерживающего биосинтез холестерина в плазме у различных видов млекопитающих, и могут применяться при получении лекарственных препаратов. Способ предусматривает получение натриевых солей статинов общей формулы:

где R представляет Н, СН₃ или ОН, контактированием раствора статинов в виде оксикислоты со стехиометрическим количеством натрий 2-этилгексаноата с получением суспензии, из которой при помощи фильтрации и просушивания осадка получают натриевые соли статинов в виде сухого порошка. Технический результат - усовершенствование способа и получение таких конкретных солей статинов как натриевые соли компактина, ловастатина и правастатина. 10 з.п. ф-лы.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения натриевых солей статинов, а именно к компактину, ловастатину и правастатину с формулой 1а:

Предпосылки изобретения

“Статины” представляют собой семейство соединений, которые обычно являются ингибиторами редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермента A (HMG-CoA), фермента, сдерживающего биосинтез холестерина. В качестве ингибиторов редуктазы HMG-CoA статины способны снизить уровни холестерина в плазме у различных видов млекопитающих, включая людей, и поэтому эффективны в лечении гиперхолестеринэмии.

Из всех известных статинов только два получают прямой ферментацией. Это ловастатин (называемый также мевинолин или монаколин-К) и компактин (называемый также мевастатином или ML-236B). Другие статины производят или химическим путем или ферментным из ловастатина или компактина. Одним из таких статинов является правастатин, который оказался более действенным ингибитором редуктазы HMG-CoA, чем ловастатин или компактин, и он раскрыт в патенте США №4346227.

Получение натриевых солей этих соединений описано в патентах США №4448979; 4346227 и 4447626. Способы применяют использование щелочей, кислот, растворителей, ионнообменную хроматографию с последующей операцией сушки с выморажианием. При этом в качестве исходного материала используют правастатин либо в виде лактона, либо сложного метилового эфира.

Далее, в патенте США № 4432996 раскрыт способ получения натриевых солей компактина. Этот способ использует в качестве исходного материала лактон компактина и включает образование натриевой соли с помощью гидроксида натрия и ее последующее выделение высушиванием в вакууме.

Известный способ выделения включает полное удаление растворителя либо сушкой с вымораживанием, либо сушкой в вакууме. Кроме того, способ включает сложную процедуру экстракции для получения конечного результата и представляется неэкономичным в промышленном масштабе из-за необходимости проведения нескольких стадий. Операция требует затрат времени, а также наличия комплексного оборудования.

Появление в последнее время химически синтезированных ингибиторов редуктазы HMG-CoA выявило необходимость в разработке высокопродуктивных способов для получения статинов ферментацией. Технические методы усовершенствования способов включают, но не ограничиваются, до усовершенствования микрорганизмов производителя, расширения масштаба способа, улучшения среды культуры или упрощения процесса восстановления.

Описание изобретения

Целью изобретения является решение поставленных задач по отношению к известному уровню и упрощенный и эффективный способ получения натриевых солей этих статинов в условиях, приемлемых для работы в промышленном масштабе.

Данное изобретение конкретно описывает способ получения и выделения натриевых солей статинов формулы 1а. Способ включает контактирование раствора статинов в виде оксикислоты формулы 1b

с натрий 2-этилгексаноатом и восстановление соответствующих натриевых солей статинов из этого раствора.

В соответствии с настоящим изобретением исходным материалам являются статины в виде оксикислоты, или оксикислота образуется на месте из лактона или другого сложного эфира или солей статинов. Натрий 2-этилгексаноат получают способами, известными в литературе.

Растворители, которые могут применяться, выбирают обычно в зависимости от растворимости оксикислоты статинов, и это, как правило, водонесмешивающиеся органические растворители. Они включают хлорированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилен; кетоны, такие как метилэтилкетон, метилизобутилкетон, или сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат, изопропилацетат или изобутипацетат или их смеси. С точки зрения экономичности наиболее предпочтителен этилацетат.

Известные в данной области техники способы можно применять со способом данного изобретения и улучшить действие любого аспекта этого способа. Например, суспензию можно охладить до фильтрации, или для проведения кристаллизации можно применить смешивающийся “анти-растворитель”. Анти-растворитель лучше выбирать из группы растворителей, таких как ацетон и ацетонитрил, наиболее предпочтительны ацетон или водонесмешивающиеся растворители, такие как эфир и гексан.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но их не следует понимать как ограничивающие его объем.

Пример 1

Получение натриевой соли правастатина (la, R = ОН)

5 г правастатина в виде лактона, выделенного как сырой продукт из ферментационного бульона вида Streptcmyces, суспендируюг в 15 мл смеси метанол:вода (1:2), содержащей около 3% (вес/объем) гидроксида натрия. Реакционную смесь согревают до 35°С и перемешивают 40-60 минут до завершения гидролиза. рН раствора доводят до ~4.0 с применением концентрированной хлористоводородной кислоты. Правастатин в виде оксикислоты экстрагируют в этилацетате перемешиванием в течение 20-30 минут и высушивают над безводным сульфатом натрия. Стехиометрическое количество натрий 2-этилгексаноата добавляют к слою этилацетата и осторожно перемешивают при комнатной температуре 2 часа до тех пор, пока не образуется осадок натриевой соли правастатина. Суспензию охлаждают до 5-10°С, перемешивают еще 60 минут и продукт фильтруют, промывают и высушивают с получением около 2.8 г натриевой соли правастатина в виде сухого порошка.

Пример 2

Способ проводят, как в Примере 1, до стадии появления осадка натриевой соли правастатина. В суспензию добавляют 12.5 мл ацетона, охлаждают до 5-10°С и перемешивают 60 минут. Продукт выделяют фильтрацией и в виде сухого порошка получают 3.2 г натриевой соли правастатина.

Пример 3

5 г компактина в виде лактона, вьделенного как сырой продукт из ферментационного бульона вида Penicillium, суспендируют в 15 мл смеси метанол:вода (1:2), содержащей около 3% гидроксида натрия. Реакционную смесь согревают до 35°С и перемешивают до завершения гидролиза. рН раствора доводят до ~4.0 с применением концентрированной хлористоводородной кислоты. Компактин в виде оксикислоты экстрагируют в этилацетате и высушивают над безводным сульфатом натрия. Стехиометрическое количество натрий 2-этилгексаноата добавляют к этилацетату и осторожно перемешивают при комнатной температуре до появления осадка натриевой соли компактина. Суспензию охлаждают до 5-10°С и перемешивают еще 60 минут. Около 2.5 г натриевой соли компактина выделяют в виде сухого порошка.

Пример 4

Способ проводят, как описано выше, до стадии появления осадка натриевой соли компактина. К суспензии добавляют 12.5 мл ацетона, ее охлаждают до 5-10°С и перемешивают 60 минут. И в виде сухого порошка выделяют около 2.9 г натриевой соли компактина.

Пример 5

Получение натриевой соли ловастатина (Ia, R=СН₃)

5 г ловастатина в виде лактона, выделенного как сырой продукт из ферментационного бульона вида Aspergillus, суспендируют в 15 мл смеси метанол:вода (1:2), содержащей около 3% гидроксида натрия. Реакционную смесь согревают до 35°С и перемешивают до завершения гидролиза. рН раствора доводят до ~4.0 с применением концентрированной хлористоводородной кислоты. Ловастатин в виде оксикислоты экстрагируют в этилацетате и высушивают над безводным сульфатом натрия. Стехиометрическое количество натрий 2-этилгексаноата добавляют к этилацетату и осторожно перемешивают до появления осадка натриевой соли ловастатина. Суспензию охлаждают до 5-10°С и перемешивают еще 60 минут. В виде сухого порошка получают около 4.0 г натриевой соли ловастатина.

Хотя настоящее изобретение описано на примерах, специалистам очевидны некоторые варианты и эквиваленты, которые также входят в объем данного изобретения.

1. Способ получения натриевых солей статинов со следующей формулой:

в которой R=Н, СН₃ или ОН, включающий контактирование раствора статинов в виде оксикислоты с формулой:

со стехиометрическим количеством натрий 2-этилгексаноата, чтобы получить суспензию соответствующих натриевых солей статинов, путем охлаждения полученной суспензии и выделения соответствующих натриевых солей статинов при помощи фильтрации и просушивания, чтобы получить конечный продукт в виде сухого порошка.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходный материал представляет собой оксикислоту или его получают на месте из статинов в виде лактона или других сложных эфиров или солей статинов.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный раствор состоит из растворителя или смеси растворителей, выбранных из хлорированных углеводородов, ароматических углеводородов, кетонов, сложных эфиров и их смесей.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что хлорированные углеводороды выбирают из хлороформа, дихлорметана или дихлорэтана.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что кетоном является метилизобутилкетон или метилэтилкетон.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что ароматические углеводороды выбирают из толуола, ксилена или бензола.

7. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный сложный эфир выбирают из этилацетата, бутилацетата, изопропилацетата или изобутилацетата.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанным растворителем является этилацетат.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что смешивающийся антирастворитель добавляют к суспензии натриевых солей статинов перед охлаждением суспензии, чтобы завершить осаждение.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что антирастворителем является органический растворитель, такой, как ацетон, ацетонитрил, эфир или гексан.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что антирастворителем является ацетон.