Способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана

Авторы патента:

C07C211/38 - содержащего конденсированные циклические системы

C07C209/16 - с образованием аминогрупп, связанных с ациклическими атомами углерода или с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

Владельцы патента RU 2246482:

ООО "Циклан" (RU)
АО "Олайнский химико-фармацевтический завод" (LV)

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана (препарат мемантин или акатинол), используемого в медицинской практике в качестве средства для лечения таких болезней, как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных заболеваний, глаукомы. Способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана заключается в том, что к предварительно полученной эмульсии 1,3-диметиладамантана в уксусной кислоте добавляют азотную кислоту при 10-30^оС, далее добавляют 30-55%-ный раствор мочевины в воде при мольном соотношении 1,3-диметиладамантан - уксусная кислота - азотная кислота - мочевина 1:3-4:9-12:2,5-5,0 соответственно, с последующей нейтрализацией полученной реакционной массы водным раствором щелочи, экстракцией и последующим выделением продукта в виде гидрохлорида и его кристаллизацией из воды. Способ позволяет обеспечить качественный продукт, соответствующий требованиям фармокопейной статьи.

Известен целый ряд способов синтеза этого соединения:

реакцией щелочного гидролиза 1-ацетиламино-3,5-диметиладамантана (J. Med. Chem., 1963, р.760-763, 1982, р.51-56);

взаимодействием 1,3-диметиладамантана или пергидроаценафтена с треххлористым азотом в присутствии хлорида алюминия в дихлорметане (Tetrahedron Lett., 1968, р.5833-5835, J. Amer. Chem. Soc., 1969, p.6457-6460);

реакцией 1-хлор- либо 1-бром-3,5-диметиладамантана с мочевиной при повышенной температуре (Пат. ЧССР, №146405).

Однако вышеперечисленные способы требуют применения труднодоступных исходных соединений, высокотоксичных и дорогостоящих реагентов, растворителей и катализаторов, что ограничивает область применения и снижает экономическую эффективность указанных методов.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана взаимодействием 1-хлор-3,5-диметиладамантана и мочевины при температуре 200°С (патент US №4122193, опубликованный 24.10.78).

Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков: потенциальная взрывоопасность, низкая технологичность, опасность для персонала и пожароопасность способа, способ не обеспечивает достижения качественных показателей гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, отвечающих требованиям, предъявляемым к медицинским препаратам, метод выделения целевого продукта отличается малой технологичностью и не позволяет использовать способ в промышленном масштабе.

Технический результат - обеспечение взрывобезопасности производства, упрощение технологического процесса, повышение качественных показателей целевого продукта до уровня, соответствующего требованиям фармакопейной статьи.

Технический результат достигается тем, что в способе получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана с использованием мочевины к предварительно полученной эмульсии 1,3-диметиладамантана в уксусной кислоте добавляют азотную кислоту при 10-30°С, далее добавляют 30-55%-ный раствор мочевины в воде при мольном соотношении 1,3-диметиладамантан уксусная кислота азотная кислота - мочевина 1:3-4:9-12:2,5-5,0 соответственно, с последующей нейтрализацией полученной реакционной массы водным раствором щелочи, экстракцией и последующим выделением продукта в виде гидрохлорида и его кристаллизацией из воды.

Отличительные признаки

1. Добавление азотной кислоты к эмульсии 1,3-диметиладамантана в уксусной кислоте.

2. Добавление карбамида в виде водного раствора.

3. Сниженные количества уксусной кислоты и азотной кислоты.

4. Нейтрализация реакционной массы водным раствором щелочи и последующей экстракцией.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества.

Обеспечивается взрывобезопасность процесса за счет добавления азотной кислоты к предварительно полученной эмульсии 1,3-диметиладамантана в уксусной кислоте. В этом случае окислитель, т.е. азотная кислота, всегда находится в недостатке по отношению к горючему. Более того, необходимый для восприимчивости к инициирующему импульсу баланс горючее - окислитель не достигается из-за заведомого присутствия в реакционной смеси дополнительного количества горючего в виде уксусной кислоты.

Упрощается технологический процесс за счет лучшей управляемости тепловыми потоками, исключения пожароопасных и экологически вредных операций. Это достигается прежде всего путем дозировки карбамида в реакционную смесь в виде водного раствора, а также за счет применения раствора едкого натра при нейтрализации и толуола для экстракции.

Удешевление производства и уменьшение количества стоков за счет снижения используемых количеств уксусной и азотной кислот.

Обеспечиваются необходимый для фармацевтических препаратов уровень качественных показателей гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана. Это связано с исключением большого избытка окислителя и локальных перегревов за счет добавления азотной кислоты к эмульсии углеводорода в уксусной кислоте и дозировки карбамида в виде водного раствора. Более того, присутствие воды в реакционной смеси резко снижает кислотность среды, подавляет реакцию термического разложения азотной кислоты на последней стадии процесса и, следовательно, исключает возможность образования примесей продуктов дальнейшего окисления по узловым положениям адамантанового каркаса. Экстракция толуолом как неполярным растворителем дополнительно дает возможность исключить попадание даже следовых количеств более полярных примесей в конечный продукт.

Предлагаемый способ апробирован в промышленном масштабе, и качество полученного фармацевтического препарата полностью соответствует требованиям фармакопеи.

Примеры выполнения способа.

Анализ был проведен на хромато-масс-спектрометре HP GC/MS 5971А при энергии ионизирующих электронов 70 эВ с использованием кварцевой капиллярной колонкой длиной 50 м с иммобилизированной фазой SE-30.

Пример 1.

В колбу емкостью 1000 мл загружают 68 мл (60,5 г) 1,3-диметиладамантана, 62 мл уксусной кислоты и при температуре 25-30°С добавляют 142 мл дымящей азотной кислоты, выдерживают реакционную массу 3 ч и при 20-25°С добавляют 100 г 55%-ного раствора карбамида, выдерживают 2 ч при 25°С, в течение 1 ч нагревают до 125°С и выдерживают при этой температуре 3 ч. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют 320 мл 30%-ного едкого натра при 50°С, экстрагируют 500 мл толуола, толуольный слой отделяют, добавляют 30 мл соляной кислоты, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 64 г (82%) гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, т.пл. 324-328°С. ИК спектр, см^-1: 2080, 1600, 1498, 1315, 967. Масс-спектр m/z (%): 179(16), 122(93), 108(100). Качество соответствует требованиям фармстатьи.

Пример 2.

В колбу емкостью 1000 мл загружают 68 мл (60,5 г) 1,3-диметиладамантана, 82 мл уксусной кислоты и при температуре 10-15°С добавляют 190 мл дымящей азотной кислоты, выдерживают реакционную массу 1 ч и при 20°С добавляют 365 г 30%-ного раствора карбамида, выдерживают 1 ч при 20°С, в течение 3 ч нагревают до 90°С и выдерживают при этой температуре 1 ч. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют 400 мл 45%-ного едкого натра при 85°С, экстрагируют 800 мл толуола, толуольный слой отделяют, добавляют 35 мл соляной кислоты, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 68 г (87%) гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, т.пл. 324-328°С. ИК спектр, см^-1: 2080, 1600, 1498, 1315, 967. Масс-спектр m/z (%): 179(16), 122(93), 108(100). Качество соответствует требованиям фармокопейной статьи.

Пример 3.

В колбу емкостью 1000 мл загружают 68 мл (60,5 г) 1,3-диметиладамантана, 70 мл уксусной кислоты и при температуре 15-20°С добавляют 180 мл дымящей азотной кислоты, выдерживают реакционную массу 2 ч и при 20-25°С добавляют 140 г 50%-ного раствора карбамида, выдерживают 1 ч при 25°С, в течение 2 ч нагревают до 110°С и выдерживают при этой температуре 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют 400 мл 30%-ного едкого натра при 70°С, экстрагируют 700 мл толуола, толуольный слой отделяют, добавляют 30 мл соляной кислоты, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 72 г (92%) гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, т.пл. 324-328°С. ИК спектр, см^-1: 2080, 1600, 1498, 1315, 967. Масс-спектр m/z (%): 179(16), 122(93), 108(100). Качество соответствует требованиям фармокопейной статьи.

Пример 4 (сравнительный).

В колбу емкостью 1000 мл загружают 250 мл 98-100%-ной азотной кислоты и при 15-20°С добавляют 50 мл 1,3-диметиладамантана, выдерживают реакционную массу 3 ч при 20°С, добавляют 100 мл уксусной кислоты и 50 г карбамида, нагревают 4 ч при 80°С. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют твердый едкий натр до рН>10, экстрагируют 2000 мл диэтилового эфира. Эфирные вытяжки сушат едким натром и насыщают газообразным хлористым водородом. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат до постоянного веса. Получают 72 г (92%) гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, т.пл. >300°С. ИК спектр, см^-1: 2080, 1600, 1498, 1315, 967. Масс-спектр m/z (%): 179(16), 122(93), 108(100). По данным хромато-масс-спектрометрии содержание основного вещества 97,6%. В образце присутствует более тяжелая примесь с характеристиками масс-спектра, m/z (%): 195 (18), 180 (7), 124 (100). После элюирования части продукта на колонке с силикагелем (бензол - 2-пропанол 25%-ный аммиак = 10:10:1) выделена примесь, являющаяся гидрохлоридом 3-амино-5,7-диметил-1-адамантанола, т.пл. >340°С (2-пропанол), спектр ИК, см^-1: 3305, 2630, 2060, 1620, 1510, 1335, 1195; спектр ЯМР ¹Н δ, м.д.: 0.98 с (6Н, СН₃), 1.15-2.15 м (13Н, Ad+OH), 8.64 с (3Н, NН

); найдено, %: С 62.84, Н 10.01, N 5.98, C₁₂H₂₁NO×HCl, вычислено, %: С 62.75, Н 9.58, N 6.10.

Пример 5.

В колбу емкостью 1000 мл загружают 68 мл (60,5 г) 1,3-диметиладамантана, 70 мл уксусной кислоты и при температуре 15-20°С добавляют 180 мл дымящей азотной кислоты, выдерживают реакционную массу 2 ч и при 20-25°С добавляют 140 г 50%-ного раствора карбамида, выдерживают 1 ч при 25°С, в течение 2 ч нагревают до 110°С и выдерживают при этой температуре 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют 560 мл 30%-ного едкого кали при 70°С, экстрагируют 700 мл толуола, толуольный слой отделяют, добавляют 30 мл соляной кислоты, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 65 г (82%) гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, т.пл. 324-328°С. ИК спектр, см^-1: 2080, 1600, 1498, 1315, 967. Масс-спектр m/z (%): 179(16), 122(93), 108(100). Качество соответствует требованиям фармакопейной статьи.

Способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана c использованием мочевины, отличающийся тем, что к предварительно полученной эмульсии 1,3-диметиладамантана в уксусной кислоте добавляют азотную кислоту при 10-30^оС, далее добавляют 30-55%-ый раствор мочевины в воде при мольном соотношении 1,3-диметиладамантан - уксусная кислота - азотная кислота - мочевина 1:3-4:9-12:2,5-5,0 соответственно, с последующей нейтрализацией полученной реакционной массы водным раствором щелочи, экстракцией и последующим выделением продукта в виде гидрохлорида и его кристаллизацией из воды.

Способ получения адамант-1-иламина и его производных // 2147573

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения аминопроизводных адамантана общей формулы AdR, где R=NH2, NHBu-t, которые являются биологически активными веществами и могут найти применение в фармакологии, а адамант-1-иламин является основой лекарственного препарата "мидантан".

-гетерилоксаминаты 1-адамантил аммония,проявляющие диуретическую активность // 717038

Способ получения 1-[бис- // 368236

Способ получения 3-аминогомоадамантана // 254518

Патент 221714 // 221714

Способ аминирования // 2215734

Изобретение относится к способу аминирования для производства полиаминов, например аминирования спиртов, фенолов, диолов, алканоламинов и алкиленоксидов аммиаком, или первичными, или вторичными аминами, предпочтительно аминирования бифункциональных соединений, например моноэтаноламина, аммиаком в присутствии каталитически эффективного количества катализатора дегидрирования/гидрирования.

Способ получения 1,4-бис-(аминометил)циклогексана // 2197473

Изобретение относится к улучшенному способу получения 1,4-бис-(аминометил)циклогексана. .

Способ получения n-алкил-n'-фенил- или n,n'-диалкил-п- фенилендиаминов // 2169137

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-алкил-N'-фенил- или N, N'-диaлкил-п-фeнилeндиaминoв, кoтopыe могут быть использованы в качестве стабилизаторов.

Совместное получение анилина и n-метиланилина // 2135460

Способ получения аминосодержащего ингибитора кислотной коррозии // 2111955

Изобретение относится к способу получения ингибитора коррозии аминного типа. .

Способ получения -замещенных циклогексиламинов // 747852

Способ получения производных бензиламина или их солей // 583741

Способ получения замещенных бензиламинов // 545252

Способ получения аминов // 417935

Способ получения алкилдйметиламинов // 351842

Способ получения n-алкил-n'-фенил-п-фенилендиаминов // 2268878

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-алкил-N'-фенил-п-фенилендиаминов взаимодействием аминодифениламина с алифатическими спиртами при температуре, равной 170-235°С, в присутствии гидроокиси калия с отгонкой азеотропа и последующей конденсацией образующихся паров воды и спирта в теплообменнике, отделением воды от спирта в водоотделителе, и возвращением отстоявшегося спирта в исходную реакционную массу через трубчатый пленочный испаритель, обогреваемый теплоносителем с температурой не ниже 175°С

Способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина // 2362767

Изобретение относится к способу получения N-2-этилгексил-N'-фенил-п-фенилендиамина, который применяется в качестве антиоксиданта для полимеров алкилированием п-аминодифениламина алифатическими спиртами при температуре 170-235°С в присутствии гидроокиси калия с отгонкой азеотропа спирта с водой через дефлегматор, в котором поддерживается температура 90-110°С, возвратом сконденсированного горячего спирта в зону реакции, выделением целевого продукта из органического слоя после водной экстракции реакционной массы

Способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина и выделения товарной 2-этилгексановой кислоты из отходов производства n-2-этилгексил-n'фенил-п-фенилендиамина // 2373190

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-2-этилгексил-N'-фенил п-фенилендиамина, который находит применение в качестве антиоксиданата для полимеров, и выделению товарной 2-этилгексановой кислоты (2-ЭГК) из отходов производства N-2-этилгексил-N'-фенил п-фенилендиамина, который осуществляют алкилированием п-аминодифениламина 2-этилгексанолом при температуре 170-235°С с отгонкой азеотропа спирта с водой, возвратом сконденсированного горячего спирта в зону реакции, выделением целевого продукта из органического слоя после водной экстракции реакционной массы, при этом в качестве алкилирующего агента используют предварительно полученный спиртовой раствор алкоголята калия, который дозируют непрерывно равномерными порциями в расплав п-аминодифениламина, предварительно нагретый до 210-230°С, а отгонку азеотропа спирта с водой осуществляют через дефлегматор, в котором поддерживается температура 90-110°С; оставшийся после отделения органического слоя водный слой обрабатывают соляной, серной или фосфорной кислотой до pH 2-4, полученную смесь расслаивают и из органического слоя выделяют 2-этилгексановую кислоту перегонкой под вакуумом

Способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов // 2404157

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов общей формулы: Способ заключается во взаимодействи b аминопроизводных адамантана с соответствующими циклическими спиртами (циклопентанолом и циклогексанолом) в присутствии катализатора "Ni-Ренея"

Способ получения n-2-этилгексил-n'-фенил-п-фенилендиамина // 2417981

Изобретение относится к способу получения N-2-этилгексил-N'-фенил-п-фенилендиамина