Комплекс, включающий кальций и фосфорсодержащие этилендиаминовые производные

Изобретение относится к комплексу, включающему кальций и фосфоросодержащие этилендиаминовые производные. Описывается комплекс, включающий кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,- каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,6Н, (MS-325), или его соль с физиологически приемлемым катионом, в каждом случае практически не содержащий Gd-MS-325. Также описываются фармацевтический агент на основе соединений по п.1, способ получения галеновой композиции, комплекс или его соль с физиологически приемлемым катионом по п.1, предназначенные для получения фармацевтического агента, уменьшающего воздействие, вызванное тяжелыми металлами, комплекс или его соль с физиологически приемлемым катионом по п.1, предназначенные для получения фармацевтического агента для ЯМР-диагностики и/или диагностической радиологии, способ усиления изображения пациента при ЯМР-томографии на основе соединений по п.1 и комплекс, включающий кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,-каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,6Н (MS-325), или его соль с физиологически приемлемым катионом, в каждом случае практически не содержащий хелатов металлов, применяемых для визуализации, и MS-325. Технический результат – получен новый комплекс обладающий полезными свойствами. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил.

 

Объектами изобретения, которые описаны в формуле изобретения, являются комплекс, включающий кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. каппа. N6,. каппа. N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,6Н, его соли, фармацевтические агенты, содержащие такие комплексы, предназначенные для получения агентов, применяемых для уменьшения воздействий, вызываемых тяжелыми металлами, а также способы их получения.

В медицине комплексные соединения применяют, в частности, для лечения отравлений тяжелыми металлами, патологического избытка железа, а также для приготовления фармацевтических агентов, предназначенных для диагностики с помощью визуализации.

В ЕР 71564 описана среди прочего меглуминовая соль комплекса гадолиния(III) и диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПК) в качестве контрастной среды для ЯМР-томографии. Композиция, содержащая этот комплекс, применяется во всем мире в качестве основной контрастной среды для ЯМР под названием Magnevist ®. Эта контрастная среда после внутривенного введения диспергируется во внеклеточном пространстве и выводится из организма через почки с помощью гломерулярной секреции. Практически не происходит проникновения через интактные клеточные мембраны. Magnevist ® наиболее пригоден для визуализации областей, подвергнутых патологическим изменениям (например, областей воспалений, опухолей).

Кроме того, соединения, содержащие ДТПК или Са-ДТПК, применяются в клинических условиях в случае отравлений металлами.

Таким образом, существует необходимость в создании агентов, позволяющих уменьшить воздействия, обусловленные тяжелыми металлами.

Задачей изобретения является разработка таких соединений и агентов, а также способа их получения. Указанная задача решается с помощью настоящего изобретения.

В выложенной заявке на патент WO 96/23526 описано применение комплекса гадолинато(3-) и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-. каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. каппа. N6., каппа. N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-, 3Н, также известного под названием Gd-MS-325, в качестве агента “кровяного депо”. Gd-MS-325 отличается тем, что он связывается с человеческим сывороточным альбумином (ЧСА) и в результате этого сохраняется во внутрисосудистом пространстве. В WO 96/23526 также описано получение композиции, включающей Gd-MS-325. Так, в примере 10 описано получение 200 ммолярного раствора Gd-MS-325 (меглуминовой соли), содержащей 5%-ный избыток комплексообразующего агента MS-325. Добавление кальциевых солей к композиции заявлено в п.101, однако не описано специально в тексте и примерах.

В WO 96/23526 описано получение композиции, включающей Gd-MS-325, которая содержит 5%-ный избыток комплексообразующего агента MS-325 (пример 10). Попытка получить комплекс Ca-MS-325 для такой композиции оказалась безуспешной (см. тесты I-III).

Была предпринята попытка получить in situ комплекс с гидроксидом кальция или карбонатом кальция, включающий 5%-ный избыток комплексообразующего агента. В этом случае происходило образование мутности, особенно в случае больших партий (1-10 л). AAS-анализ этого мутного продукта позволил установить, что в данном случае он представляет собой компонент, содержащий Gd. (Вероятно в процессе комплексообразования MS-325 образует промежуточный продукт, являющийся предпочтительным с точки зрения кинетики реакции, который вследствие своей слабой растворимости приводит к образованию мутности. Этот продукт в основном представляет собой комплексы Са с фосфатным эфиром. Тот факт, что он представляет собой промежуточный продукт, образующийся в результате кинетической реакции, подтверждается тем, что, если этот мутный раствор прокипятить с обратным холодильником в течение 48 ч, то осадок растворяется и образуется прозрачный раствор). Кроме того, с помощью ЖХВР было выявлено, что при этом уже происходит частичное разложение. Из-за наличия мутности, для устранения которой необходимо осуществлять фильтрацию, интенсивность которой, в частности, зависит от того, насколько быстро добавляют в раствор кальций, не удалось получить воспроизводимые содержания Ca-MS-325 и Gd-MS-325 в композиции. Таким образом, указанная процедура оказывается полностью неприемлемой для приготовления галеновых форм на основе таких фармацевтических композиций.

Таким образом, задачей является разработка композиции, содержащей Gd-MS-325, которая удовлетворяет требованиям, предъявляемым для галеновых форм, т.е., в частности, не является мутной. Эта задача решается с помощью настоящего изобретения.

Было установлено, что вышеуказанная задача решается путем отдельного получения комплекса кальция и лиганда MS-325, практически не содержащего хелатных комплексов MS-325 с металлами, применяемыми в диагностической визуализации, например, парамагнитных металлов и металлов, которые могут применяться для рентгеновской или ультразвуковой визуализации, т.е. металлов с порядковыми номерами 21-29, 42, 44, 57-83, и радиоактивных металлов, например Тc, Re, Со, Сu, Аu, Ag, Pb, Bi, In, Ga, или в целом для визуализации в ультрафиолетовой/видимой/инфракрасной области спектра любых хелатных комплексов с металлами (в целом называемыми “металлами, которые могут применяться для визуализации”) (см. WO 96/23526). После этого их добавляют, например, к раствору Gd-MS-325. Данные, приведенные, например, в примерах 14-29, свидетельствуют о том, что в каждом случае получаемый раствор является прозрачным и не мутным.

Композиции, получаемые таким способом, также обладают постоянными и воспроизводимыми аналитическими характеристиками в случае приготовления больших партий. Кроме того, они обладают большей совместимостью, более полной экскрецией металла и более благоприятным воздействием на сердечно-сосудистую систему по сравнению с исходной композицией на основе Gd-MS-325.

Таким образом, изобретение относится к комплексу, включающему кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-, 6Н, к его получению и к солям таких комплексов с физиологически совместимыми неорганическими и/или органическими катионами, такими, например, как натрий, кальций, калий, меглумин, этаноламин, диэтаноламин, морфолин, глюкамин, диметилглюкамин, лизин, аргинин и/или орнитин, и к получаемым таким образом галеновым композициям, содержащим Gd-MS-325.

Изобретение относится также к применению Ca-MS-325 и его солей для получения фармацевтических агентов, прежде всего антидотов, применяемых при отравлениях тяжелыми металлами.

Получение соединений по изобретению

Комплексообразующий агент превращают в комплекс, содержащий кальций (Ca-MS-325), путем взаимодействия с раствором гидроксида кальция, оксида кальция, карбоната кальция или бикарбоната кальция. Затем при необходимости присутствующие кислые атомы водорода кислотных групп замещают катионами неорганических и/или органических оснований или аминокислот.

В рассматриваемом случае нейтрализацию осуществляют с помощью неорганических оснований (например, гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов, например, натрия, калия, лития или кальция) и/или органических оснований, таких, например, как первичные, вторичные и третичные амины, таких, например, как этаноламин, глюкамин, N-метил- и N,N-диметилглюкамин, а также основных аминокислот, таких, например, как лизин, аргинин и орнитин.

Поскольку содержащий Са комплекс включает четыре свободные кислотные группы, то может оказаться целесообразным получать нейтральные смешанные соли, которые в качестве противоионов содержат как неорганические, так и органические катионы.

Это можно осуществлять, например, путем взаимодействия Ca-MS-325 в водном растворе с оксидом или солью требуемого металла и необязательно с количеством неорганического или органического основания, которое требуется для нейтрализации, после чего образовавшуюся комплексную соль выделяют и необязательно очищают. Основание можно добавлять в любой последовательности.

Получение композиций по изобретению, содержащих Gd-MS-325, осуществляют путем растворения в водной среде содержащих кальций комплексных соединений по изобретению вместе с Gd-MS-325, необязательно в сочетании с добавками, обычно применяемыми в технологии приготовления галеновых форм, после чего раствор необязательно подвергают стерилизации. Может оказаться целесообразным также получать их, подвергая взаимодействию содержащие кальций комплексные соединения по изобретению со свободным комплексообразующим агентом MS-325 и стехиометрическим количеством оксида или соли гадолиния, а также количеством неорганического или органического основания в водной среде, необходимым для нейтрализации комплекса, содержащего гадолиний. В качестве добавок можно применять, например, физиологически приемлемые буферы (такие, например, как трометамин), электролиты (такие, например, как хлорид натрия), а также антиоксиданты (такие, например, как аскорбиновая кислота).

Фармацевтические агенты по изобретению включают 1 мкмол/л - 1 мол/л комплексной соли, содержащей Gd, предпочтительно 0,5-500 ммол/л, и 0,05-15 мол.%, предпочтительно 0,5-5 мол.%, Ca-MS-325 и их, как правило, применяют в дозах, составляющих 0,005-2 ммол/кг веса тела, предпочтительно 50-500 мкмол/кг.

Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации изобретения.

Опыт, иллюстрирующий получение in situ Gd-MS-325 с использованием 5 мол.% Ca-MS-325

I. Получение in situ композиции, содержащей комплекс, который включает гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммол) с использованием 5%-ного избытка комплексообразующего агента Ca-MS-325

В 3500 мл деионизированной воды добавляют 181,25 г (0,5 моля) оксида гадолиния, 815,35 г (1,05 моля, 95 мас.%-ное содержание) MS-325 (лиганд) и 683,25 г (3,5 моля) N-метилглюкамина, после чего добавляют 3,70 г (50 ммолей) гидроксида кальция. Смесь перемешивают в течение 6 ч при 95°С. Образуется мутный раствор. После охлаждения раствор доводят с помощью деионизированной воды до объема 5000 мл и затем отфильтровывают мутный продукт (фильтр с размером пор 2 мкм).

Мутный осадок сушат в вакууме (60°С) (выход 2,86 г) и растворяют в смеси азотная кислота/перекись водорода (микроволновая печь) для осуществления AAS-анализа. В данном опыте было выявлено, что содержание Gd составляет 8,1% (по отношению к твердому продукту).

II. Получение in situ композиции, содержащей комплекс, который включает гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммол) с использованием 5%-ного избытка комплексообразующего агента Ca-MS-325

В 3500 мл деионизированной воды добавляют 181,25 г (0,5 моля) оксида гадолиния, 815,35 г (1,05 моля, приблизительно 95 мас.%-ное содержание) MS-325 (лиганд) и 683,25 г (3,5 моля) N-метилглюкамина, после чего добавляют 5,00 г (50 ммолей) карбоната кальция. Смесь перемешивают в течение 6 ч при 95°С. Образуется мутный непрозрачный раствор. После охлаждения раствор доводят с помощью деионизированной воды до общего объема 5000 мл и затем отфильтровывают мутный продукт (фильтр с размером пор 2 мкм). Отфильтрованный мутный осадок сушат в вакууме (60°С), выход 3,14 г. (Для осуществления AAS-анализа его растворяют в смеси азотная кислота/перекись водорода (микроволновая печь)). В данном опыте было выявлено, что содержание Gd составляет 9,6% (по отношению к твердому продукту).

III. Получение in situ композиции, содержащей комплекс, который включает гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммол) с использованием 5%-ного избытка комплексообразующего агента Ca-MS-325

В 350 мл деионизированной воды добавляют 18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 81,54 г (105 молей, приблизительно 95 мас.%-ное содержание) лиганда MS-325 и 68,3 г (350 ммолей) N-метилглюкамина, после чего добавляют 0,37 г (5 ммолей) гидроксида кальция. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч (в этом случае исходный мутный бесцветный раствор медленно становится прозрачным и приобретает светло-желтый цвет), охлаждают и с помощью деионизированной воды доводят до общего объема 500 мл. Раствор светло-желтого цвета фильтруют и анализируют с помощью ЖХВР. Содержание Gd-MS-325 определяют, принимая за 100% содержание указанного соединения во внешнем стандарте (внешний стандарт: Gd-MS-325, очищенный с помощью ЖХВР). В данном опыте установлено, что содержание составляет 96,3%. Тот факт, что выявленное содержание составляет менее 100% и наличие желтой окраски свидетельствуют о том, что имеет место разложение.

Для сравнения: содержание согласно ЖХВР/95°С (6 ч): 98,9%.

Примеры, иллюстрирующие изобретение

Пример 1

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. каппа.N6,. каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,4Nа

В 2000 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и 1,546 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться и добавляют еще 0,515 г (12,88 ммоля) гидроксида натрия, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 12,40 г (количественный), содержание воды 10,3%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 45,89, Н 4,43, N 4,87, Са 4,64, Na 10,65, P 3,59%.

Обнаружено: С 46,01, Н 4,52, N 4,99, Са 4,53, Na 10,77, Р 3,70%.

Пример 2

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. каппа. N6,. каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,Са,2Nа

В 2000 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 2,578 г (25,76 ммоля) карбоната кальция и 0,515 г (12,88 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться и добавляют еще 0,515 г (12,88 ммоля) гидроксида натрия, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 12,25 г (количественный), содержание воды 9,8%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 46,21, Н 4,47, N 4,90, Са 9,34, Na 5,36, Р 3,61%.

Обнаружено: С 46,32, Н 4,55, N 5,00, Са 9.22, Na 5,45, Р 3,73%.

Пример 3

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.O)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-, каппа.N6,. каппа.N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,2Са

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 3,867 г (38,64 ммоля) карбоната кальция и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 11,91 г (количественный), содержание воды 7,9%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 46,53, Н 4,50, N 4,93, Са 14,11, Р 3,64%.

Обнаружено: С 46,41. Н 4,61, N 5,02, Са 14,22, Р 3,75%.

Пример 4

Кальций(4-), [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-. каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,тетрамеглумин

В 2000 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 8,80 г (45,08 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, добавляют еще 1,257 г (6,44 ммоля) меглумина, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 22,27 г (количественный), содержание воды 10,0%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 47,07, Н 7,12, N 6,30, Са 2,57, Р 1,99%.

Обнаружено: С 47,20, Н 7,21, N 6,43, Са 2,69, Р 2,10%.

Пример 5

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.O)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,Са, димеглумин

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,91 г (25,76 ммоля) гидроксида кальция и 3,77 г (19,32 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, добавляют еще 1,257 г (6,44 ммоля) меглумина, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 17,06 г (количественный), содержание воды 9,1%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 46,88, Н 6,19, N 5,82, Са 6,66, Р 2,57%.

Обнаружено: С 47,01, Н 6,29, N 5,93, Са 6,58, Р 2,69%.

Пример 6

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.O)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,Са,2Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325 и 1,91 г (25,76 ммоля) гидроксида кальция и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 11,30 г (количественный), содержание воды 7,3%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 51,09, Н 5,46, N 5,42, Са 5,17, Р 3,99%.

Обнаружено: С 51,21, Н 5,55, N 5,53, Са 5,08, Р 4,10%.

Пример 7

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. кaппa.N6,. каппа.N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,4Н

В 100 мл воды добавляют 10,0 г (12,88 ммоля) MS-325 и 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и добавляют 1,55 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия. Смесь выдерживают в течение 5 ч при 80°С. Смесь охлаждают до 10°С и значение рН доводят до 2,5 с помощью 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Затем добавляют 200 мл изопропанола и смесь охлаждают до 0°С. Смеси дают осадиться в течение 3 ч при 0°С, затем ее отфильтровывают от выделившегося осадка. Полученный фильтрацией осадок дважды промывают 50 мл этанола и дважды 100 мл диэтилового эфира и сушат в вакууме.

Выход 8,76 г (87% от теоретического) в виде бесцветного кристаллического порошка.

Содержание воды 7,6%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 51,09, Н 5,46, N 5,42, Са 5,17, Р 3,99%.

Обнаружено: С 50,87, Н 5,64, N 5,28, Са 5.01, Р 3,72%.

Пример 8

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа.011]-1 -оксидато6-)]-, 2Nа,2Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 1,03 г (25,76 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 11,70 г (количественный), содержание воды 9,8%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 48,35, Н 4,92, N 5,13, Са 4,89, Na 5,61, Р 3,78%.

Обнаружено: С 48,49, Н 5,01, N 5,24, Са 5,00, Na 5,50, Р 3,90%.

Пример 9

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,-каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3Nа,1Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и 1,546 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 12,14 г (количественный), содержание воды 10,7%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 47,09, Н 4,67, N 4,99, Са 4,76, Na 8,19, Р 3,68%.

Обнаружено: С 47,22, Н 4,78, N 5,12, Са 4,70, Na 8,27, Р 3,80%.

Пример 10

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,димеглумин,2Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и 5,03 г (25,76 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 17,22 г (количественный), содержание воды, 12,8%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 48,41, Н 6,57, N 6,01, Са 3,44, Р 2,66%.

Обнаружено: С 48,28, Н 6,69, N 6,12, Са 3,52, Р 2,77%.

Пример 11

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,-каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,тримеглумин,1Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 7,54 г (38,64 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 19,70 г (количественный), содержание воды 11,0%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 47,64, Н 6,89, N 6,17, Са 2,94, Р 2,28%.

Обнаружено: С 47,80, Н 6,97, N 6,28, Са 3,00, Р 2,40%.

Пример 12

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. каппа.N6,. кaппa.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3,5Nа,0,5Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 1,546 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться и значение рН доводят до 7,4 путем добавления 5%-ного водного раствора гидроксида натрия. Смесь фильтруют и путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт.

Выход 12,01 г (количественный), бесцветный порошок, содержание воды 8,6%.

Элементарный анализ (для безводного вещества), проведенный для соединения в виде 3,5Nа-соли

Рассчитано: С 46,68, Н 4,55, N 4,93, Са 4,70, Na 9,44, Р 3,63%.

Обнаружено: С 46,61, Н 4,43, N 5,02, Са 4,81, Na 9,51, Р 3,71%.

Пример 13

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3,5меглумин,0,5Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 7,54 г (38,64 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться и значение рН доводят до 7,4 путем добавления 5%-ного водного раствора меглумина. Смесь фильтруют и путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт.

Выход 20,82 г (количественный), бесцветный порошок, содержание воды 9,7%.

Элементарный анализ (для безводного вещества), проведенный для соединения в виде 3,5меглуминовой соли

Рассчитано: С 47,32, Н 7,04, N 6,24, Са 2,75, Р 2,12%.

Обнаружено: С 47,48, Н 7,15, N 6,36, Са 2,87, Р 2,17%.

Пример 14

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 4,318 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 1, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л/, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 15

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 7,783 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 4, и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-HCl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 16

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 7)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г(100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 3,879 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 7, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 17

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразугощего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 8)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 4,099 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 8, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 18

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 9)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 4,209 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 9, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей, /л,рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример19

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 12)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г(100 ммолей, действительное содержание 95 мас.%) MS-325, 4,26 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 12, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 20

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 13)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 7,297 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 13, и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-HCl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 21

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 10)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 5,83 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 10, и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 22

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, действительное содержание 95 мас.%) MS-325, 1,08 г (1,25 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 23

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (2,5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, действительное содержание 95 мас.%) MS-325, 2,16 г (2,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 12, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 24

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (1,25%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 1,946 г (1,25 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4, и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 25

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (2,5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 3,891 г (2,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4, и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 26

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1)

Альтернативный метод

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г(100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325 и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют 4,318 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 1, и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 27

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4)

Альтернативный метод

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325 и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-HCl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют 7,783 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 4, и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 28

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (2,5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1)

Альтернативный метод

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325 и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют 2,16 г (2,50 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1, и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л,рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 29

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (2,5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4)

Альтернативный метод

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325 и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-HCl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют 3,891 г (2,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4, и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) полный объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 30

 ¹Н- и ³¹Р-ЯМР-спектры соединений из примеров 1 и 2

Все измерения осуществляют с использованием ЯМР-спектрометра типа АМХ 400 (400 МГц, фирма Bruker).

Химические сдвиги ¹Н указаны в виде δ (част./млн.) по отношению к растворителю (D₂O δ=4,8 част./млн.).

Химические сдвиги ³¹Р указаны в виде δ (част./млн.) по отношению к внешнему стандарту Н₃РO₄ (85%, δ=0 част./млн.).

Соединения, указанные в заголовках примеров 1 и 2, растворяют в D₂O и спектры измеряют при комнатной температуре.

Результат

Соединение, указанное в заголовке примера 1

 ¹Н: 1,4-1,7 (m, 2Н), 1,8-2,1 (m, 3Н), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,32 (t, 12 Гц, 1Н), 2,5-2,92 (m, 7H), 2,95-3,4 (m, 8Н), 3,45 (d, 16 Гц, 1Н), 3,66 (d, 16 Гц, 1Н), 3,8-3,95 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,25-7,5 (m, 8H).

 ³¹P: 0,3 8 (q, 6 Гц), 0,51 (q, 6 Гц).

Соединение, указанное в заголовке примера 2

 ¹H: 1,20-1,45 (широкий, 2H), 1,5-1,7 (широкий, 2H), 1,75-2,05 (m, 3H), 2,1-2,5 (m, 6H), 2,65-3,20 (m, 8H), 3,24 (d, 16 Гц, b 1H), 3,45 (d, 16 Гц, 1H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,02 (m, 1H), 6,75-7,20 (m, 10Н).

 ³¹P: 0,25 (q, 6 Гц), 0,10 (q, 5 Гц).

1. Комплекс, включающий кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11 -иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,6Н (MS-325), или его соль с физиологически приемлемым катионом, в каждом случае практически не содержащий Gd-MS-325.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем по крайней мере один из физиологически приемлемых катионов представляет собой натрий, кальций, калий, меглумин, этаноламин, диэтаноламин, морфолин, глюкамин, диметилглюкамин, лизин, аргинин или орнитин.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,4Na

Са(4-), [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,Са,2Nа;

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил] -1- [(4,4-дифенилциклогексил)окси] -1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,2Са;

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,тетрамеглумин;

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,Са,димеглумин;

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,Са,2Н;

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,4Н;

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-oкcидaтo(6-)]-,2Na,2H;

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-oкcидaтo(6-)]-,3Na,H;

Ca(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.O)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,димеглумин,2Н;

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,тримеглумин,1Н;

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-oкcидaтo(6-)]-,3,5Na,0,5H или

Са(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3,5 меглумин,0,5Н,

в каждом случае практически не содержащие Gd-MS-325.

4. Фармацевтический агент, содержащий по меньшей мере одно физиологически приемлемое соединение по любому из пп.1-3 необязательно в сочетании с добавками, обычно применяемыми в технологии приготовления галеновых форм.

5. Способ получения галеновой композиции, содержащей Gd-MS-325, отличающийся тем, что оксид гадолиния, [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1 -фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,6Н, физиологически приемлемый буфер и органическое или неорганическое основание подвергают взаимодействию с содержащим кальций комплексом по п.1, или оксид гадолиния и соль [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,6Н, трис- буфер и оксид натрия подвергают взаимодействию с получением гадолиний

(3-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа-N6,.каппа.N9,.каппа.011]-1-оксидато(6-)] и затем смешивают с содержащим кальций комплексом по п.1.

6. Фармацевтический агент, включающий Gd-MS-325 и количество отдельно полученного содержащего кальций комплекса по п.1, составляющее 0,05-15 мол.% по отношению к количеству Gd-MS-325, который не является мутным.

7. Фармацевтический агент по п.6, где количество содержащего кальций комплекса составляет 0,5-5 мол.% по отношению к количеству Gd-MS-325.

8. Фармацевтический агент по п.6, где концентрация Gd-MS-325 в растворе составляет 200 ммоль.

9. Комплекс или его соль с физиологически приемлемым катионом по п.1, предназначенные для получения фармацевтического агента, уменьшающего воздействие, вызванное тяжелыми металлами.

10. Комплекс или его соль с физиологически приемлемым катионом по п.1, предназначенные для получения фармацевтического агента для ЯМР-диагностики и/или диагностической радиологии.

11. Способ усиления изображения пациента при ЯМР-томографии, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество агента по п.8.

12. Комплекс, включающий кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси-.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,-каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,6Н (MS-325), или его соль с физиологически приемлемым катионом, в каждом случае практически не содержащий хелатов металлов, применяемых для визуализации, и MS-325.