Пуриновые производные как ингибиторы тирозинпротеиназы syk
Изобретение относится к новым соединениям - пуриновым производным общей формулы I
в свободной форме или в форме соли, где
Х означает атом кислорода или серы или группу NR5,
R1 означает алкильную, алкенильную, циклоалкильную, бензоциклоалкильную, циклоалкилалкильную или аралкильную группу, которая необязательно может быть замещена гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом или, когда Х означает NR5, альтернативно R1 может означать гетероциклическую группу, выбранную из бензилпиперидила или
или группу формулы
R2 означает водород, алкил или алкокси;
R3 означает водород, алкокси, карбокси, карбоксиалкил, алкоксикарбонил, -N(R9)R10, (C1-C4)алкилен-SO2N(R11)R12 или -CON(R13)R14, или когда два заместителя R2 и R3 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы;
R4 означает водород, алкокси, карбокси, карбоксиалкил, -SO2N(R11)R12, -N(R9)R10 или -CON(R13)R14, или когда два заместителя R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают гетероциклическую группу, содержащую 5-6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы;
R5 означает водород или алкил;
R6, R7 и R8 означают водород, или один из этих радикалов означает -SO2NH2, -N(СН3)СОСН3, -CONH2, а два других означают водород;
R9 означает водород или алкил;
R10 означает водород, -COR15, где R15 означает алкил, алкокси, или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода;
R11 означает водород или алкил,
R12 означает водород, алкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода; и
R13 и R14 каждый независимо друг от друга означает водород или алкил; за исключением 2-(пара-н-бутиланилино)-6-метоксипурина, 2-(пара-н-бутиланилино)-6-(метилтио)пурина, 2,6-ди(фениламино)пурина, 2,6-ди(паратолиламино)пурина и 2-(паратолиламино)-6-(фениламино)пурина. 5 с. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл.
Данное изобретение относится к органическим соединениям, их получению и их применению в качестве фармацевтических препаратов. Более конкретно, настоящее изобретение относится:
(а) к соединениям формулы
в свободной форме или в форме соли, где
Х означает атом кислорода или серы или группу NR5,
R1 означает алкильную, алкенильную, циклоалкильную, бензоциклоалкильную, циклоалкилалкильную или аралкильную группу, которая необязательно может быть замещена гидрокси, алкокси, карбокси или алкоксикарбонилом или, когда Х означает NR5, альтернативно R1 может означать гетероциклильную группу или группу формулы
R2, R3, R4, R6, R7 и R8 означают каждый независимо друг от друга водород, галоид, алкил, галоидалкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12, (C1-C4)aлкилeн-SO4N(R11)R12 или -CON(R13)R14 или, когда два заместителя из R2, R3 и R4 или два заместителя из R6, R7 и R8 присоединены к смежным атомам углерода в указанных бензольных кольцах, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают карбоциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один, два или три означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы,
R5 означает водород или алкил,
R9 означает водород или алкил,
R10 означает водород, алкил или -COR15, где R15 означает алкил, галоидалкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, или
R9 и R10 означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы,
R11 означает водород или алкил,
R12 означает водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, или
R11 и R12 означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы, и R13 и R14 означают каждый независимо друг от друга водород или алкил;
особенно к соединениям формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве фармацевтических препаратов; и
(б) к соединениям формулы I, как они обозначены выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в производстве лекарств для лечения состояний, опосредованных киназой syk.
В формуле I заместитель R9, R10, R11, R12, R13 или R14 может быть таким же, как соответствующая группа в R6, R7 или R8, или отличаться от нее.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I, как они обозначены выше, в свободной форме или в форме соли, за исключением 2-(n-н-бутиланилино)-6-метоксипурина, 2-(n-н-бутиланилино)-6-(метилтио)пурина, 2,6-ди(фениламино)пурина, 2,6-ди(n-толиламино)пурина и 2-(n-толиламино)-6-(фениламино)пурина.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I, как они обозначены выше, в свободной форме или в форме соли, за исключением соединений формулы I, где
(i) X означает кислород или серу, R1 означает алкил, два заместителя из R2, R3 или R4 означают водород, и один из R2, R3 и R4 означает алкил, и
(ii) X означает NH, R1 означает группу формулы II, в которой два из заместителей R6, R7 и R8 означают водород, а один оставшийся означает водород или алкил, один из R2, R3 и R4 означает водород, а два оставшихся означают каждый водород или алкил.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I, как они обозначены выше, в свободной форме или в форме соли, где
(а) Х означает NR5 и R1, R2, R3, R4 и R5 имеют приведенные выше значения, при условии, что когда R1 означает группу формулы II, заместители R6, R7 и R8 означают каждый независимо друг от друга галоид, галоидалкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, - N(R9)R10, -SO2N(R11)R12, (C1-C4)aлкилeн-SO2N(R11)R12 или -CON(R13)R14, или когда два из заместителей R6, R7 и R8 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, они означают вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, карбоциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один, два или три означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы, или один или два заместителя из R6, R7 и R8 означают водород; или
(б) Х означает кислород или серу и R1, R2, R3 и R4 имеют приведенные выше значения, при условии, что когда R1 означает алкил, то R2, R3 и R4 означают каждый независимо друг от друга водород, галоид, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12 (C1-C4)алкилен-SO2N(R11)R12 или -CON-(R13)R14 или когда два заместителя из R2, R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то они означают вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, карбоциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один, два или три означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы.
Термины, использованные в данном описании, имеют следующие значения.
“Алкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, которая может быть, например, (С1-С10)алкилом, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, линейный или разветвленный пентил, линейный или разветвленный гексил, линейный или разветвленный гептил, линейный или разветвленный нонил либо линейный или разветвленный децил. Предпочтительно алкил означает (C1-С4)алкил.
“Алкокси” означает линейную или разветвленную алкоксильную цепь и может быть, например, (С1-С10)алкокси, таким как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.-бутокси, трет.-бутокси, или линейный или разветвленный пентокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси или децилокси. Предпочтительно алкокси означает (С1-С4)алкокси.
“Алкенил” означает линейную или разветвленную алкенильную цепь, которая может быть, например, (С2-С10)алкенилом, таким как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, или линейный либо разветвленный пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил или деценил. Предпочтительно алкенил означает (С2-С4)алкенил.
“Циклоалкил” означает (С3-С10)циклоалкил, содержащий 3-8 кольцевых атомов углерода и может быть, например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом или циклооктилом, из которых любой может быть замещен одной, двумя или более (С1-С4)алкильными группами, в частности метильными группами. Предпочтительно циклоалкил означает (С3-С6) циклоалкил.
“Бензоциклоалкил” означает циклоалкил, например одну из упомянутых ранее (С3-С10)циклоалкильных групп, присоединенную к двум смежным атомам углерода в бензольном кольце. Предпочтительно бензоциклоалкил означает бензо(С5-С6)циклоалкил особенно бензоциклогексил (тетрагидронафтил).
“Циклоалкилалкил” означает (С3-С10)циклоалкил(С1-С10)алкил, где (С3-С10)циклоалкильная группа содержит 3-8 атомов углерода и может быть, например, одной из упомянутых выше (С1-С10)алкильных групп, в частности одной из (С1-С4)алкильных групп, замещенной одной из упомянутых выше (С3-С10)циклоалкильных групп. Предпочтительно циклоалкилалкил означает (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкил.
“Аралкил” означает (С6-С10)арил(С1-С10)алкил и может быть, например, одной из упомянутых выше (С1-С10)алкильных групп, особенно одной из (C1-С4)алкильных групп, замещенной фенилом, толилом, ксилилом или нафтилом. Предпочтительно аралкил означает фенил(С1-С4)алкил, особенно бензил или 2-фенилэтил.
“Гетероциклил” означает одновалентный гетероциклический радикал, содержащий до 20 атомов углерода и один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем радикал необязательно содержит алкильную, алкилкарбонильную, гидроксиалкильную, алкоксиалкильную или аралкильную группу, присоединенную к углеродному или азотному атому, и будучи связанной с оставшейся частью молекулы через кольцевой углеродный атом может означать, например, радикал, предпочтительно моноциклический радикал с одним атомом азота, кислорода или серы, такой как пиррил, пиридил, пиперидил, фурил, тетрагидрофурил или тиенил, или радикал, предпочтительно моноциклический радикал с двумя гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, такой как имидазолил, пиримидинил, пиперазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, морфолинил или тиоморфолинил. Предпочтительно гетероциклил означает моноциклический радикал, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, необязательно замещенном по кольцевому атому азота (С1-С4)алкилом, гидрокси(С1-С4)алкилом, (C1-С4)алкилкарбонилом или фенил(С1-С4)алкилом.
“Алкоксиалкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, замещенную одной или несколькими алкоксильными группами, и может быть, например, (С1-С10)алкокси(С1-С10)алкильной группой, такой как одна из (С1-С10)алкильных групп, в частности одна из упомянутых выше (С1-С4)алкильных групп, замещенная одной из (С1-С10)алкоксигрупп, предпочтительно одной из (С1-С4)алкоксигрупп, упомянутых выше. Предпочтительно алкоксиалкил означает (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил.
“Карбоксиалкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, например (С1-С10)алкил, такой как одна из упомянутых выше (C1-С10)алкильных групп, замещенная карбоксильной группой предпочтительно по первичному атому углерода. Предпочтительно карбоксиалкил означает (С1-С4)карбоксиалкил.
“Алкилкарбонил” означает группу R16CO, в которой R16 означает алкил, например (С1-С10)алкил, такой как одна из упомянутых выше (C1-С10)алкильных групп, предпочтительно C1-C4. Предпочтительно алкилкарбонил означает (С1-С4)алкилкарбонил, т.е. R16CO, где R16 означает (С1-С4)алкил.
“Алкоксикарбонил” означает группу R17CO, в которой R17 означает алкоксигруппу, например (С1-С10)алкоксигруппу, такую как одна из упомянутых выше (С1-С10)алкоксигрупп, предпочтительно C1-C4. Предпочтительно алкоксикарбонил означает (С1-С4)алкоксикарбонил, т.е. R17CO, где R17 означает (С1-С4)алкокси.
“Алкоксикарбонилалкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, например (С1-С10)алкильную группу, такую как одна из упомянутых выше (С1-С10)алкильных групп, предпочтительно C1-C4, замещенную алкоксикарбонильной группой, как определено выше. Предпочтительно алкоксикарбонилалкил означает (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил.
“Галоидалкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, например (С1-С10)алкил, такой как одна из упомянутых выше (C1-С10)алкильных групп, замещенная одним или несколькими, например одним, двумя или тремя, атомами галоида, предпочтительно атомами фтора или хлора. Предпочтительно галоидалкил означает (С1-С4)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора или хлора.
“Гидроксиалкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, например (С1-С10)алкил, такой как одна из упомянутых выше (C1-С10)алкильных групп, замещенная одной, двумя или тремя гидроксильными группами. Предпочтительно гидроксиалкил означает (С1-С4)алкил, замещенный одной гидроксильной группой.
Если один из R2, R3 и R4 или один из R6, R7 и R8 означает водород, а второй и третий из R2, R3 и R4 или второй и третий из R6, R7 и R8 присоединены к смежным атомам углерода в соответствующем бензольном кольце и вместе с упомянутыми смежными атомами углерода означают карбоциклическую или гетероциклическую группу, то второй и третий из R2, R3 и R4 или второй и третий из R6, R7 и R8 могут означать вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, (С9-С15)карбоциклическую группу, такую как инденил или нафтил, необязательно замещенную одной или несколькими (C1-С4)алкильными группами или (С1-С4)алкоксигруппами, дигидронафтил, тетрагидронафтил, флуоренил, антрил или фенантрил, предпочтительно (С10-С15)карбоциклическую ароматическую группу или тетрагидронафтил; или второй и третий из R2, R3 и R4 или второй и третий из R6, R7 и R8 могут означать вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 9-14 кольцевых атомов, из которых один, два или три означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы, например, индолильную, бензимидазолильную, индазолильную или карбазолильную группу (которая необязательно замещена по атому азота (C1-С4)алкилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или фенил(С1-С4)алкилом) или бензофуранил, бензотиофенил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, диоксанафтил (бензодиоксанил), бензоксазолил, бензотиазолил, бензофуранонил или бензофуразанил, предпочтительно гетероциклическую группу, содержащую 9-13 кольцевых атомов, из которых один, два или три означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы.
Если R9 и R10 или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, то она может быть, например, группой, содержащей один или два атома азота в кольце, такой как пирролидинильная, имидазолильная, имидазолидинильная, пиперидильная или пиперазинильная группа, причем группа, содержащая два атома азота в кольце, необязательно замещена по второму атому азота (С1-С4)алкильной группой, гидрокси(С1-С4)алкильной группой, (С1-С4)алкилкарбонильной группой, (С1-С4)алкоксикарбонильной группой или фенил(С1-С4)алкильной группой, или гетероциклическая группа может означать группу, содержащую в кольце один атом азота и один атом кислорода, такую как тетрагидрооксазолильная, тетрагидроизоксазолильная или морфолиногруппа, которая может быть замещенной по одному или нескольким углеродным атомам кольца (C1-С4)алкильной группой.
Предпочтительными соединениями формулы I и их солями являются соединения формулы
в свободной форме или в форме соли, где
R1 имеет значения, описанные выше, и если он означает группу формулы II, то эта группа имеет формулу IV
R2, R3, R4, R6, R7 и R8 имеют значения, определенные выше.
В формуле I и в формуле III
R1 означает предпочтительно (С1-С10)алкил, особенно (С1-С4)алкил, (С2-С10)алкенил, особенно (С2-С4)алкенил, (С3-С10)циклоалкил, особенно (С3-С6)циклоалкил, бензо(С3-С10)циклоалкил, особенно бензо(С5-С6)циклоалкил, фенил(С1-С10)алкил, особенно фенил(С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил(С1-С4)алкил, особенно (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкил, группу, которая необязательно замещена гидроксильной, карбоксильной или (С1-С4)алкоксикарбонильной группой, или
R1 означает гетероциклический радикал, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и необязательно замещенный по кольцевому атому азота (С1-С4)алкилом, гидрокси(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкилкарбонилом или фенил(С1-С4)алкилом, или
R1 означает группу формулы II или формулы IV, соответственно, в которой один из R6, R7 и R8 означает водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, и
(i) второй и третий из R6, R7 и R8 означают каждый независимо друг от друга водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, или
(ii) второй из R6, R7 и R8 означает водород, а третий из R6, R7 и R8 означает карбокси, (С1-С10 )алкоксикарбонил, предпочтительно (C1-С4)алкоксикарбонил, карбокси(С1-С10)алкил, предпочтительно карбокси(С1-С4)алкил, (С1-С10)алкоксикарбонил(С1-С10)алкил, предпочтительно (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил, -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12, (C1-C4)aлкилeн-SO2N(R11)R12 или -CON(R13)R14, или
(iii) второй и третий из R6, R7 и R8 присоединены к смежным углеродным атомам в указанном бензольном кольце и вместе с упомянутыми смежными атомами углерода означают карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, или моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота в кольце, один из R2, R3 и R4 означает водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси и
(а) второй и третий из R2, R3 и R4 означают каждый независимо друг от друга водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси или
(б) второй из R2, R3 и R4 означает водород, а третий из R2, R3 и R4 означает карбокси, (С1-С10)алкоксикарбонил, предпочтительно (C1-С4)алкоксикарбонил, карбокси(С1-С10)алкил, предпочтительно карбокси(С1-С4)алкил, (С1-С10)алкоксикарбонил(С1-С10)алкил, предпочтительно (С1-С4)алкоксикарбонил (С1-С4)алкил, -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12, (C1-C4)aлкилeн-SO2N(R11)R12 или -CON(R13)R14 или
(в) второй и третий из R2, R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и вместе с упомянутыми смежными атомами углерода означают карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы.
R9 означает водород, (С1-С10)алкил, предпочтительно (С1-С4)алкил, и
R10 означает водород, (С1-С10)алкил, предпочтительно (С1-С4)алкил или -COR15, где R15 означает (С1-С10)алкил, предпочтительно (С1-С4)алкил, (С1-С10)галоидалкил, предпочтительно (С1-С4)галоидалкил, (С1-С10)алкокси(С1-С10)алкил, предпочтительно (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С10)алкоксикарбонил, предпочтительно (С1-С4)алкоксикарбонил, карбокси(С1-С10)алкил, предпочтительно карбокси(С1-С4)алкил или (C1-С10)алкоксикарбонил(С1-С10)алкил, предпочтительно (C1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил, или
R9 и R10 означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце,
R11 означает водород или (С1-С10)алкил, предпочтительно (С1-С4)алкил,
R12 означает водород, (С1-С10)алкил, предпочтительно (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С10)алкил, предпочтительно гидрокси(С1-С4)алкил, (C1-С10)алкокси (С1-С10)алкил, предпочтительно (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, карбокси(С1-С10)алкил, предпочтительно карбокси(С1-С4)алкил или (C1-С10)алкоксикарбонил(С1-С10)алкил, предпочтительно (C1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил, или
R11 и R12 означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и
R13 и R14 означают каждый независимо друг от друга водород или (C1-С10)алкил, предпочтительно (С1-С4)алкил.
Предпочтительные соединения формулы I или III и их соли включают соединения, в которых:
Х означает группу NR5,
R1 означает (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С3-С5)циклоалкил, бензо(С5-С6)циклоалкил, фенил(С1-С4)алкил или (С3-С5)циклоалкил(С1-С4)алкильную группу, которая необязательно замещена гидроксильной, карбоксильной или (С1-С4)алкоксикарбонильной группой, или
R1 означает гетероциклический радикал, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов и в кольце один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, и необязательно замещенный по кольцевому атому азота (C1-C4)алкилом, гидрокси(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкилкарбонилом или фенил(С1-С4)алкилом, или
R1 означает группу формулы IV, в которой один из R6, R7 и R8 означает водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, и
(i) второй и третий из R6, R7 и R8 означают каждый независимо друг от друга водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, или
(ii) второй из R6, R7 и R8 означает водород, а третий из R6, R7 и R8 означает -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12 или -CON(R13)R14, или
(iii) второй и третий из R6, R7 и R8 присоединены к смежным углеродным атомам в указанном бензольном кольце и вместе с упомянутыми смежными атомами углерода означают карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два являются атомами азота,
один из R2, R3 и R4 означает водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси и
(а) второй и третий из R2, R3 и R4 означают каждый независимо друг от друга водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси или
(б) второй из R2, R3 и R4 означает водород, а третий из R2, R3 и R4 означает карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, карбокси(С1-С4)алкил, (C1-С4)алкокснкарбонил(С1-С4)алкил, -N(R9)R10, -SO2N(R11)R12, (C1-С4)алкилен-SO2N(R11)R12 или -CON(R13)R14 или
(в) второй и третий из R2, R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и вместе с упомянутыми смежными атомами углерода означают гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы,
R5 означает водород или (С1-С4)алкил,
R9 означает водород или (С1-С4)алкил, и
R10 означает водород, (С1-С4)алкил, или -COR15, где R15 означает (C1-С4)алкил, галоид(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил или (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил, или
R9 и R10 означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая и один или два кольцевых атома азота, или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода,
R11 означает водород или (С1-С4)алкил, и
R12 означает водород, (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (C1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, или (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил, или
R11 и R12 означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атома азота, или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, и
R13 и R14 означают каждый независимо друг от друга водород или (C1-С4)алкил. Дополнительными предпочтительными соединениями среди упомянутых выше, в которых Х означает группу NR5, являются соединения, где
R1 означает (С1-С4)алкил, который необязательно замещен гидрокси, (С2-С4)алкенил, (С3-С5)циклоалкил, который необязательно замещен карбокси или (С1-С4)алкоксикарбонилом, бензо(С5-С6)циклоалкил, фенил(С1-С4)алкил, необязательно замещенные гидрокси, (С3-С5)циклоалкил(С1-С4)алкил, гетероциклический радикал, содержащий 6 кольцевых атомов и один или два атома азота в кольце, необязательно замещенный по кольцевому атому азота фенил(С1-С4)алкилом, или группу формулы IV, в которой один из R6, R7 и R8 означает водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, и
(i) второй и третий из R6, R7 и R8 означают каждый водород или
(ii) второй из R6, R7 и R8 означает водород, а третий из R6, R7 и R8 означает -N(R9)R10, где
R9 означает водород или (С1-С4)алкил и R10 означает -COR15, где
R15 означает (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, -SO2N(R11)R12, где R11 и R12 означают каждый водород, (С1-С4)алкил или -CON(R13)R14, где R13 и R14 означают каждый водород, или
(iii) второй и третий из R6, R7 и R8 присоединены к смежным углеродным атомам в указанном бензольном кольце и означают вместе с упомянутыми смежными атомами углерода карбоциклическую группу, содержащую 6 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5 кольцевых атомов, из которых два являются атомами азота, один из R2, R3 и R4 означает водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси и
(а) второй и третий из R2, R3 и R4 означают каждый независимо друг от друга водород, (С1-С4)алкокси или
(б) второй из R2, R3 и R4 означает водород, а третий из R2, R3 и R4 означает карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, карбокси(С1-С4)алкил, (C1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил, -N(R9)R10, где
R9 означает водород или (С1-С4)алкил и
R10 означает водород, (С1-С4)алкил или -COR15, где
R15 означает (С1-С4)алкил, галоид(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (C1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил или (C1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил, или
R9 и R10 означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атомов азота, предпочтительно пиперазинил, пиперидино, пирролидонил, или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, предпочтительно морфолиногруппу, гетероциклическую группу, имеющую два кольцевых атома азота, необязательно содержащую (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбонил, (С1-С4)алкоксикарбонил или (C1-С4)алкоксикарбонилалкильную группу, присоединенную к атому азота в радикале -R9-R10-, и гетероциклическую группу, имеющую один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, необязательно содержащую одну или две (С1-С4)алкильные группы, присоединенные к кольцевому атому углерода, или
третий из R2, R3 и R4 означает -SO2N(R11)R12, где R11 означает водород или (С1-С4)алкил и R12 означает водород, (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (C1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил, или
R11 и R12 означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атомов азота, например пиперидино или пиперазинил, или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, например морфолино, гетероциклическую группу, имеющую два кольцевых атома азота, необязательно содержащую (С1-С4)алкильную группу, присоединенную к атому азота в радикале -R11-R12-, или
третий из R2, R3 и R4 означает (C1-C4)aлкилeн-SO2N(R11)R12, где
R11 и R12 означают каждый независимо друг от друга водород или (С1-С4)алкил, или третий из R2, R3 и R4 означает -CON(R13)R14, где
R13 и R14 означают каждый независимо друг от друга водород или (C1-С4)алкил, или
(в) второй и третий из R2, R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и означают вместе с упомянутыми смежными атомами углерода гетероциклическую группу, содержащую 5-9 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы, особенно индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, индолильную, бензофуранонильную или диоксонафтильную группу, и R5 означает водород или (С1-С4)алкил.
Другими предпочтительными соединениями формулы I или III и их солями являются такие, где Х означает атом кислорода,
R1 означает (С1-С4)алкил или (С3-С10)циклоалкил, один из R2, R3 и R4 означает водород и или
(i) второй из R2, R3 и R4 означает водород, а третий из R2, R3 и R4 означает карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонил или -N(R9)R10, где R9 и R10 означают вместе с присоединенным атомом азота гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая два кольцевых атома азота или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, или
(ii) второй и третий из R2, R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и означают вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают атомы азота.
Среди соединений формулы I или III дополнительными предпочтительными соединениями и их солями, где Х означает атом кислорода, являются такие, где
R1 означает (С1-С4)алкил или (С3-С5)циклоалкил, один из R2, R3 и R4 означает водород и или
(а) второй из R2, R3 и R4 означает водород, а третий из R2, R3 и R4 означает карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонил или -N(R9)R10, где
R9 и R10 означают вместе с присоединенным атомом азота гетероциклическую группу, содержащую 6 циклических атомов, включая один кольцевой атома азота и один кольцевой атом кислорода, или
(б) второй и третий из R2, R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и означают вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 кольцевых атомов, из которых два означают атомы азота.
Другой группой предпочтительных соединений формулы I или III и их солей являются такие, где
Х означает атом серы,
R1 означает (С1-С4)алкил, два из R2, R3 и R4 означают водород, и третий из R2, R3 и R4 означает карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонил или -N(R9)R10, где
R9 означает водород или (С1-С4)алкил и
R10 означает -COR15, где
R15 означает (С1-С4)алкил, или
R9 и R10 означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атомов азота или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, предпочтительно гетероциклическую группу, содержащую 6 кольцевых атомов, включая один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода.
Соединения, представленные формулой I, способны к образованию кислотно-аддитивных солей, в частности фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения формулы I включают соли неорганических кислот, например галоидоводородных кислот, таких как фтористоводородная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или йодистоводородная кислота, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты; и органических кислот, например алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота, алифатических гидроксикислот, таких как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота, дикарбоновых кислот, таких как малеиновая кислота или янтарная кислота, ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная кислота, n-хлорбензойная кислота, дифенилуксусная кислота или трифенилуксусная кислота, ароматических гидроксикислот, таких как о-гидроксибензойная кислота, n-гидроксибензойная кислота, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, и сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота. Данные соли могут быть получены из соединений формулы I по известным методикам образования солей.
Соединения формулы I, которые содержат кислые, т.е. карбоксильные группы, способны также образовать соли с основаниями, в частности с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как те, которые хорошо известны специалистам; такие применимые соли включают соли металлов, особенно щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, такие как натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, или соли с аммиаком или фармацевтически приемлемыми органическими аминами или гетероциклическими основаниями, такими как этаноламины, бензиламины или пиридин. Данные соли могут быть получены из соединений формулы I по известным методикам образования солей.
Специфическими, особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, описанные далее в примерах. Среди них наиболее предпочтительные соединения включают таковые формулы III, в которой
(i) X означает NH,
R1 означает циклопропил, R2 и R4 означают каждый водород и R3 означает NНСООС(СН3)3; или
(ii) X означает NH,
R1 означает циклопропил, R2 и R4 означают каждый водород и R3 означает морфолино; или
(iii) X означает NH,
R1 означает циклобутил, R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает 4-трет.-бутоксикарбонил-1-пиперазинил; или
(iv) X означает NH,
R1 означает циклобутил, R2 и R4 означают каждый водород и R3 означает -N(СН3)СОСН3; или
(v) X означает NH,
R1 означает изопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -SO2N(CH3)3; или
(vi) X означает NH,
R1 означает циклопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает 4-ацетил-1-пиперазинил; или
(vii) X означает NH,
R1 означает трет. -бутил,
R2 означает водород и
R3 и R4 означают вместе -CH2OCO-; или
(viii) X означает О,
R1 означает циклобутил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -N(СН3)СОСН3; или
(ix) X означает NH,
R1 означает циклопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает 4-метил-1-пиперазинил; или
(х) Х означает NH,
R1 означает трет.-бутил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -N(СН3)СОСН3; или
(xi) X означает NH,
R1 означает изопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -N(CH2CH3)COСН3; или
(xii) X означает NH,
R1 означает циклопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -N(СН3)СОСН2СН3;
причем соединения находятся в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей, особенно в виде гидрохлоридных или трифторацетатных солей.
Настоящее изобретение обеспечивает также способ получения соединений формулы I и их солей, который включает
(A) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
где X, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные ранее, и Y означает уходящую группу, предпочтительно галоид, такой как бром, йод или особенно хлор, и так как свободная функциональная группа в соединениях формул V и VI, отличающаяся от тех, которые вовлечены в реакцию, защищена, то, при необходимости, с удалением защитной группы; или
(B) для получения соединения формулы I, в которой R2, R3 или R4 означает карбоксильную или карбоксиалкильную группу, расщепление соответствующего соединения формулы I, в которой R2, R3 или R4 означает алкоксикарбонильную или алкоксикарбонилалкильную группу, соответственно; или
(C) для получения соединения формулы I, в которой R2, R3 или R4 означает алкоксикарбонильную или алкоксикарбонилалкильную группу, соответственно этерификацию соответствующего соединения формулы I, в которой R2, R3 или R4 означает карбоксильную или карбоксиалкильную группу; или
(D) для получения соединения формулы I, в которой R2, R3 или R4 означает группу формулы -SO2N(R11)R12, значения которой определены ранее, соответственно аминирование соответствующего соединения формулы
в которой R1 имеет значение, определенное ранее, R
| 2 |
| a |
| 3 |
| a |
| 4 |
| a |
(Е) для получения соединения формулы I, в которой R2, R3 или R4 означает группу формулы -CON(R13)R14, как определено ранее, соответственно аминирование соответствующего соединения формулы I, где R2, R3 или R4 означают карбоксигруппу;
и необязательное превращение полученного соединения формулы I в защищенной форме в соответствующее соединение в незащищенной форме;
и регенерация полученного соединения формулы I в свободной форме или в форме соли.
Защитные группы, их введение и их удаление описаны, например, в монографии "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene и др., изд-во John Wiley & Sons Inc., второе издание, 1991.
Вариант способа (А) может быть осуществлен с использованием стандартных методик. Удобно осуществлять его в инертном органическом растворителе, предпочтительно в полярном растворителе, таком как диоксан или N-метилпирролидон. Подходящая температура реакции составляет от 50 до 250°С, предпочтительно от 100 до 150°С. Реакция может катализироваться сильной кислотой, третичным основанием или предпочтительно ионами металлов, таких как Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb или Sn. Реакцию удобно проводить, используя 1-5 экв., например 1-3 экв., соединения формулы VI на экв. соединения формулы V.
Соединения формул V и VI известны или могут быть получены способами, аналогичными тем, которые применяются для получения известных соединений. Так, соединения формулы V могут быть получены, например, как описано в WO 97/16452 или как описано далее в примерах.
Вариант способа (В) может быть осуществлен с помощью стандартных методик расщепления сложного эфира, например с использованием обычного гидролиза, катализируемого кислотой или основанием, или аналогично тому, как описано далее в примерах.
Вариант способа (С) можно осуществить, используя стандартные методики этерификации, или аналогично тому, как описано далее в примерах.
Вариант способа (D) можно осуществить с помощью стандартных методик, например реакцией галоидсульфонильного производного формулы VII с соединением формулы HN(R11)R12, в которой R11 и R12 имеют определенные ранее значения, в известных условиях или аналогично тому, как описано далее в примерах. Соединения формулы VII известны или могут быть получены способами, аналогичными тем, которые применяют для получения известных соединений, например, взаимодействием соответствующего соединения, являющегося незамещенным по положению бензольного кольца, в которое должна быть введена галоидсульфонильная группа, с галоидсульфонирующим агентом, таким как хлорсульфоновая кислота, например, как описано далее в примерах.
Вариант способа (Е) может быть осуществлен стандартными способами, например превращением соответствующего карбоксипроизводного в хлорангидрид и взаимодействием хлорангидрида кислоты с соединением формулы HN(R13)R14, в которой R13 и R14 имеют определенные ранее значения, в известных условиях или аналогично тому, как описано далее в примерах.
Соединения формулы I в свободной форме могут быть превращены в форму соли, и наоборот, стандартным способом. Соединения в свободной форме или в форме соли могут быть получены в виде гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использованный для кристаллизации.
Соединения формулы I могут быть выделены из реакционной смеси и очищены общеизвестным способом. Изомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные изомеры, например энантиомеры, стандартным способом, например фракционной кристаллизацией.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме соли применимы в качестве фармацевтических препаратов. Соответственно изобретение обеспечивает также соединение формулы I в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме для применения в качестве фармацевтического препарата. Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в дальнейшем в качестве альтернативы упоминаемые как “агенты по изобретению”, подавляют активность тирозинпротеинкиназы syk, которая является активатором провоспалительных клеток, вызывающих аллергическую реакцию. Ингибиторное свойство агентов по изобретению может быть продемонстрировано в следующем анализе.
В данном анализе определяют влияние агента по изобретению на фосфорилирование пептида киназой syk. Фосфат переносится с конечной фосфатной группы аденозинтрифосфата (АТФ) на модифицированный биотином пептид биотин-EDPDYEWPSA (доступный от фирмы Genosys), который является известным специфичным субстратом для киназы syk. Когда 32Р-фосфорилированный пептид связывается со стрептавидинполивинилтолуольными (PVT) шариками сцинтилляционного анализа пространственой близости (SPA) (доступными от фирмы Amersham), излучаемые β-частицы возбуждают флуорофор в шариках и приводят к свечению. Свободный 32Р-АТФ в растворе не возбуждает флуорофор, поскольку шарики отделены от раствора флотацией, и поэтому он не находится в пространственной близости к шарикам. Таким образом, сцинтилляционный счет является показателем степени ингибирования исследуемым соединением фосфорилирования киназой syk.
В лунки планшета Optiplate (фирмы Canberra Packard) прибавляли (i) исследуемое соединение в смеси ДМСО/дистиллированная вода (10 мкл), (ii) 20 мкл композиции, образованной смешиванием 1 мМ биотин-EDPDYEWPSA (5,5 мкл), 300 мкМ АТФ (18,3 мкл) и 32Р-АТФ в количестве, достаточном, чтобы добавить 0,1 мкКи 32Р-АТФ на лунку (1,1 мкл в день получения), и доводили объем до 2,2 мл буфером (буфер А), полученным растворением трис-основания (0,36 г) в дистиллированной воде (80 мл), доводя значение рН до 7,5 с 1 М хлористоводородной кислотой, прибавляя 1 М водный раствор MgCl2 (1,5 мл), 50 мМ водный раствор ортованадата натрия (30 мкл) и 1 М водного раствора дитиотреита (150 мкл) и доводя объем дистиллированной водой до 120 мл, (iii) 0,5% мас./об. киназы syk в буфере А (20 мкл). Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин при встряхивании, затем реакцию прекращали добавлением во все лунки 150 мкл смеси, полученной разведением 500 мг шариков стрептавидин-PVT SPA в 373 мл физиологического раствора с трис-буфером, содержащего 673,6 мг хлорида цезия, 20 мл 0,5 М EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты) и 27,5 мг АТФ (динатриевой соли) на литр. Планшет снова инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин при встряхивании, затем заклеивали, используя приспособление Top Seal-S (фирмы Canberra Packard) в соответствии с инструкциями производителя и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 1 ч. Получаемые сцинтилляции считали, используя прибор Packard TopCount, причем каждую лунку обсчитывали в течение 1 мин.
Методику повторяли для различных концентраций исследуемого соединения, выбранных так, чтобы охватить диапазон ингибирования от 0% до 100%, и концентрацию, при которой происходит 50% ингибирование киназы syk (IC50), для каждого соединения определяли обычным способом по кривым зависимости концентрация-ингибирование.
Соединения в приведенных ниже примерах имеют значения IC50 порядка 1 мкМ или менее в описанном выше анализе. Например, соединения приводимых ниже примеров 1 -7 имеют значения IC50, равные 3 нМ, 4 нМ, 5 нМ, 5 нМ, 9 нМ, 10 нМ и 10 нМ, соответственно, соединения примеров 102-104 имеют значения IС50, равные 5 нМ, 2 нМ и 3,6 нМ, соответственно, и соединения примеров 138, 141, 170, 172, 188 и 201 имеют значения IС50, равные 14 нМ, 4,5 нМ, 10 нМ, 6 нМ, 5 нМ и 5 нМ, соответственно.
С учетом ингибирования ими киназы syk и супрессии, опосредованной IgE (иммуноглобулином Е) дегрануляции тучных клеток, агенты по изобретению применимы в лечении состояний, которые опосредованы киназой syk, в особенности воспалительных или аллергических состояний. В соответствии с изобретением лечение может быть симптоматическим или профилактическим.
Соответственно агенты по изобретению применимы в лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым применимо настоящее изобретение, включает астму любого типа или генезиса, включая как наследственную (неаллергическую) астму, так и приобретенную (аллергическую) астму. Лечение астмы должно также пониматься как терапия, охватывающая субъектов, например, в возрасте менее 4-5 лет, обладающих симптомами затрудненного дыхания и диагностированных или диагностируемых как “дети с затрудненным дыханием”, признанная категория пациентов первостепенной медицинской важности и в настоящее время часто идентифицируемая как больные астмой в начальной или ранней стадии. (Для удобства это особое астматическое состояние определяют как “синдром детского затрудненного дыхания”).
Профилактическая эффективность в лечении астмы будет подтверждена уменьшением частоты или тяжести симптоматического приступа, например острого астматического приступа или приступа бронхостеноза. Она может быть дополнительно подтверждена уменьшенной необходимостью в другой, симптоматической терапии, т.е. терапии для ограничения или попытки ограничения или прекращения симптоматического приступа, когда он случается, например противовоспалительной (например, применение кортикостероида) или бронхолитической терапии. Профилактическая польза при астме может быть, в частности, заметной у субъектов, склонных к “утреннему погружению”. Термин “утреннее погружение” означает признанный астматический синдром, общий для значительного процента астматиков и отличающийся тем, что приступ астмы происходит примерно между 4-6 ч утра, т.е. во время, значительно отдаленное от какой-либо проведенной ранее симптоматической терапии астмы.
Другие воспалительные или обструктивные заболевания или состояния дыхательных путей, к которым применимо настоящее изобретение, включают респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), хроническое обструктивное заболевание легких или дыхательных путей (COPD или COAD), включая хронический бронхит и ассоциированную с ним одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей как последствие другой лекарственной терапии, особенно терапии другим ингаляционным препаратом. Изобретение применимо также к лечению бронхита любого типа или генезиса, включая, например, острый, арахидный (arachidic), катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит. Дальнейшие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым применимо настоящее изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное, заболевание легких, часто сопровождаемое обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, и возникающее при повторяющемся вдыхании пыли) любого типа или генезиса, включая, например, алюминоз, антракоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Что касается их противовоспалительной активности, особенно в отношении подавления активации эозинофилов, то агенты по изобретению применимы также для лечения нарушений, связанных с эозинофилами, например эозинофилии, особенно связанных с эозинофилами нарушений дыхательных путей (например, включающих патологическую эозинофильную инфильтрацию легочных тканей), включая гиперэозинофилию, поскольку она воздействует на дыхательные пути и/или легкие, а также, например, связанные с эозинофилами нарушения дыхательных путей, являющиеся последствием или сопутствующие синдрому Леффлера, эозинофильную пневмонию, паразитарную (особенно в случае многоклеточных) инвазию (включая тропическую эозинофилию), бронхопульмонарный аспергиллез, полиартритные утолщения (включая синдром Хурга-Штраусса), эозинофильную гранулему и связанные с эозинофилами нарушения, поражающие дыхательные пути и вызываемые реакцией на препарат.
Агенты по изобретению применимы также в лечении воспалительных или аллергических состояний кожи, например псориаза, контактного дерматита, атонического дерматита, очаговой алопеции, полиморфной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермы, витилиго, гиперчувствительного ангиита, крапивницы, пузырчатого пемфигоида, красной волчанки, обыкновенной пузырчатки, приобретенного буллёзного эпидермолиза и других воспалительных или аллергических состояний кожи.
Агенты по изобретению могут также применяться в лечении других заболеваний или состояний, особенно заболеваний или состояний, имеющих воспалительный компонент, например в лечении заболеваний или состояний глаза, таких как конъюнктивит, кератоконъюнктивит сухие и весенний конъюнктивит, заболевания, воздействующие на носовую полость, включая аллергический ринит, и воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона.
Эффективность агента по изобретению в подавлении воспалительных состояний, например воспалительных заболеваний дыхательных путей, может быть продемонстрирована на животной модели, например на мышиной или крысиной модели воспаления дыхательных путей или других воспалительных состояний, как описано, к примеру, Szarka и др., J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi и др. Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki и др., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; и Cernadas и др., (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8.
Агенты по изобретению полезны также в качестве терапевтических агентов для совместного применения в сочетании с противовоспалительным или бронхолитическим препаратом, особенно в лечении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как упомянутые выше, например, в качестве усилителей терапевтической активности определенных препаратов или в качестве средства для снижения требуемой дозы или потенциальных побочных эффектов таких препаратов. Агент по изобретению может быть смешан с противовоспалительным или бронхолитическим препаратом в установленной фармацевтической композиции или может быть введен отдельно до, одновременно или после противовоспалительного или бронхолитического препарата. Такие противовоспалительные препараты включают стероиды, в особенности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазон, флутиказон или мометазон, и агонисты допаминовых рецепторов, такие как каберголин, бромокриптин или ропинирол. Такие бронхолитические препараты включают антихолинергические или антимускариновые агенты, в особенности бромид ипратропия, бромид окситропия и бромид тиотропия. Комбинации агентов по изобретению и стероидов можно применять, например, в лечении COPD или, в частности, астмы. Комбинации агентов по изобретению и антихолинергических или антимускариновых агентов или агонистов допаминовых рецепторов можно применять, например, в лечении астмы или, в частности, COPD.
В соответствии с вышесказанным изобретение обеспечивает также способ лечения состояния, опосредованного киназой syk, например воспалительного или аллергического состояния, в частности воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, который включает введение субъекту, в частности человеку, нуждающемуся в этом введении, эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано ранее для применения в производстве препарата в лечении состояния, опосредованного киназой syk.
Агенты по изобретению могут быть введены любым подходящим путем, например пероральным, например в виде таблетки или капсулы; парентеральным, например внутривенно; путем ингаляции, например, при лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей; интраназальным, например, при лечении аллергических ринитов; местным на кожу, например, при лечении атопического дерматита; или ректальным, например, при лечении воспалительного заболевания кишечника.
В дальнейшем аспекте изобретение обеспечивает также композицию, содержащую соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли наряду с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Композиция может содержать дополнительный терапевтический агент, такой как противовоспалительный или бронхолитический агент, как описано выше. Такие композиции могут быть приготовлены с использованием обычных разбавителей или наполнителей и методик, известных в фармакологии. Так, пероральные лекарственные формы могут включать таблетки и капсулы. Лекарственные формы для местного применения могут быть в форме кремов, мазей, гелей или трансдермальных систем доставки, например пластыри. Композиции для ингаляции могут включать аэрозоль или другие распыляемые формы или сухие порошкообразные смеси.
Изобретение включает (А) агент по изобретению в ингаляционной форме, например в форме аэрозоля или другой распыляемой композиции или в форме вдыхаемых частиц, например, в мелкодисперсной форме; (Б) препарат для ингаляции, включающий агент по изобретению в ингаляционной форме; (В) фармацевтический продукт, включающий такой агент по изобретению в ингаляционной форме вместе с приспособлением для ингаляции; и (Г) приспособление для ингаляции, содержащее агент по изобретению в ингаляционной форме.
Дозы агентов по изобретению, используемые при практическом применении по настоящему изобретению, будут, безусловно, изменяться в зависимости, например, от индивидуального состояния, которое должно быть подвергнуто лечению, предполагаемого эффекта и способа введения. В общем, приемлемые дневные дозы для введения путем ингаляции имеют порядок 0,1-100 мг/кг, тогда как для перорального введения приемлемыми являются дозы порядка 1-1000 мг/кг.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Промежуточные соединения, использованные в примерах, получали следующим образом.
1. мета-(3,5-Диметилморфолино)анилин
а. мета-(3,5-Диметилморфолино)нитробензол
1-Фтор-3-нитробензол (2,8 г, 0,02 М) и 2,6-диметилморфолин (12,5 г, 0,12 М) нагревали в ДМСО (33 мл) при 100°С в течение 66 ч. Охлажденную смесь выливали в воду (300 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме; ES+ (ионизация при масс-спектрометрии путем электрораспыления с образованием положительных ионов) (M+Na) 258,96; tпл. 126,6-127,8°С.
б. мета-(3,5-Диметилморфолино)анилин
мета-(3,5-Диметилморфолино)нитробензол (1а) (2 г, 8,5 ммоля) гидрировали в этаноле (50 мл) над 10% Pd/C (200 мг) в течение 1,5 ч. Катализатор удаляли фильтрованием, растворитель упаривали, получая масло. Энантиомеры могут быть разделены колоночной хроматографией на силикагеле. ES+ (М+1) 207,36.
2.мета-Морфолиноанилин
а. мета-Морфолинонитробензол
Получали из 1-фтор-3-нитробензола (10 г, 0,07 М) и морфолина (33,5 г, 0,38 М) в ДМСО (116 мл), используя способ, описанный Brown G.G. и др., Tet. Lett. 40 (1999) 1219-1222. Фильтрация осадка дала продукт; tпл. 113,8-115,5°С.
б. мета-Морфолиноанилин
мета-Морфолинонитробензол (2а) (2 г, 9,6 ммоля) гидрировали в смеси этанола и этилацетата (50 мл/10 мл) над 10% Pd/C (200 мг) в течение 1 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель удаляли упариванием, получая твердое вещество, которое сушили в вакууме; ES+ (М+1) 179,35; tпл. 125,4-127,6°С.
3. мета-(1-Метилпиперазин)анилин
а. мета-(1-Метилпиперазин)нитробензол
1-Фтор-3-нитробензол (8,5 мл, 0,08 М) и 1-метилпиперазин (22,5 мл, 0,247 М) нагревали в ДМСО (100 мл) при 100°С в течение 48 ч. Охлажденную смесь выливали в воду (500 мл). Водную смесь охлаждали при 0°С и через 48 ч осадок собирали фильтрованием, промывали холодной водой и сушили в вакууме; ES+ (М+1) 222, tпл. 107,5-108,2°С.
б. мета-(1-Метилпиперазин)анилин
мета-(1-Метилпиперазин)нитробензол (3а) (2 г, 0,009 М) гидрировали в этаноле (50 мл) над 10% Pd/C (100 мг) в течение 0,5 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель удаляли упариванием, получая масло; ES+ (М+1) 191,5; tпл. 87,6-89,0°С.
4. пара-(1-Метилпиперазин)анилин
а. пара-(1-Метилпиперазин)нитробензол
1-Фтор-4-нитробензол (8,5 мл, 0,08 М) и 1-метилпиперазин (22,5 мл, 0,247 М) нагревали в ДМСО (100 мл) при 100°С в течение 60 ч. Охлажденную смесь выливали в воду (500 мл), осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме; ES+ (М+1) 222; tпл. 57,4-58,9°С.
б. пара-(1-Метилпиперазин)анилин
пара-(1-Метилпиперазин)нитробензол (4а) (2 г, 0,009 М) гидрировали в этаноле (50 мл) над 10% Pd/C (250 мг) в течение 5 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель удаляли упариванием, получая твердое вещество. ES+ (М+1) 191,8; tпл. 101,5-103,4°С.
Промежуточные соединения 5а-8б формулы
где Z означает NO2 или NH2 и замещенная пиперазинильная группа находится в мета- или параположении к Z, получали аналогично описанным выше. Они приведены в следующей таблице №1 вместе с аналогичным способом получения:
| Таблица №1 | ||||||
| № | Z | мета/пара | R | Способ | ES+ (М+1) | tпл.(°C) |
| 5а | NO2 | м- | СОСН3 | 3(а) | 151,3-153,6 | |
| 5б | NH2 | м- | СОСН3 | 3(б) | 220 | 127,8-129,4 |
| 6а | NO2 | n- | СОСН3 | 4(а) | 250 | 98,2-1-1,3 |
| 6б | NH2 | n- | СОСН3 | 4(б) | 220 | 138,8-140.7 |
| 7а | NO2 | м- | СОС(СН3)3 | 3(а) | 146,1-147,0 | |
| 7б | NH2 | м- | СОС(СН3)3 | 3(б) | ||
| 8а | NO2 | n- | СОС(СН3)3 | 4(а) | 88,4-90,1 | |
| 8б | NH2 | n- | СОС(СН3)3 | 4(б) | 278 |
9. N-Ацетил-N-этил-4-аминоанилин
а. N-Ацетил-N-этил-4-нитроанилин
К суспензии N-этил-4-нитроанилина (1,5 г, 9,026 ммоля) в бензоле (15 мл) прибавляли ацетилхлорид (10 мл), смесь нагревали при кипении в течение 40 мин. Растворитель удаляли упариванием. Остаток растворяли в этилацетате перед промыванием с 2 н. бикарбонатом натрия и водой, высушиванием (MgSO4) и упариванием. Продукт сушили в вакууме; ES+ (М+1) 208,57.
б. N-Ацетил-N-этил-4-аминоанилин
Гидрировали N-ацетил-N-этил-4-нитроанилин (9а) (1,8 г, 8,64 ммоля) в ТГФ (30 мл) над 10% Pd/C (100 мг) в течение 1,5 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель удаляли упариванием. Продукт, кристаллизующийся при стоянии в гексане, после фильтрации сушили в вакууме; ES+ (М+1) 178,88.
10. N-Пропионил-N-метил-4-аминоанилин
а. N-Пропионил-N-метил-4-нитроанилин
Реакцию проводили, применяя способ, аналогичный (9а), используя N-метил-4-нитроанилин (5 г, 32,86 ммоля) в бензоле (30 мл), обработанный пропионилхлоридом (15 мл). ES+ (М+1) 208,88.
б. N-Пропионил-N-метил-4-аминоанилин
Реакцию проводили, применяя способ, аналогичный (9б), используя N-пропионил-N-метил-4-нитроанилин (10а) (6,8 г, 32,86 ммоля), 10% Pd/C (447 мг) в ТГФ (75 мл). Гидрирование дало масло. ES+ (М+1) 178,87.
11. 4-(Этилоксалиламидо)анилин
а. 4-(Этилоксалиламидо)-1-(трет.-бутилкарбоксилат)анилин
К раствору N-трет.-бутилкарбоксилат-1,4-фенилендиамина (1 г, 4,8 ммоля) и триэтиламина (1,34 мл) в дихлорметане (15 мл) прибавляли этиловый эфир хлорангидрида щавелевой кислоты (0,655 г, 4,8 ммоля) при 10°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и промывали водой, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток суспендировали в смеси диэтилового эфира и гексана. После фильтрации и промывки дополнительным количеством смеси диэтиловый эфир/гексан продукт сушили в вакууме.
б. 4-(Этилоксалиламидо)анилин
К раствору 4-(этилоксалиламидо)-1-(трет.-бутилкарбоксилат)анилина (11а) (1,3 г, 4,2 ммоля) в дихлорметане (25 мл) при 10°С прибавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивали в течение 48 ч при 5°С. Смесь подщелачивали добавлением концентрированного гидроксида аммония и разбавляли этилацетатом (200 мл). Полученный раствор промывали смесью вода/лед и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и упаривали перед очисткой хроматографией на колонке с силикагелем. Получали продукт в виде оранжевых кристаллов; tпл. 110-113°С.
12. 4-(Метилмалониламидо)анилин
а. 4-(Метилмалониламидо)-1-(трет.-бутилкарбоксилат)анилин
К раствору N-трет.-бутилкарбоксилат-1,4-фенилендиамина (1 г, 4,8 ммоля) и триэтиламина (2 мл) в дихлорметане (15 мл) прибавляли метиловый эфир хлорангидрида малоновой кислоты (1 мл, 9,6 ммоля) при 10°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем при 40°С в течение 30 мин. Суспензию распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и промывали водой, сушили (MgSO4) и упаривали. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем.
б. 4-(Метилмалониламидо)анилин
К раствору 4-(метилмалониламидо)-1-(трет.-бутилкарбоксилат)анилина (12а) (1,3 г, 4,2 ммоля) в дихлорметане (25 мл) при 10°С прибавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивали в течение 48 ч при 5°С. Двухфазную смесь перемешивали при 0°С и подщелачивали прибавлением концентрированного гидроксида аммония и разбавляли этилацетатом (200 мл). Полученный раствор промывали смесью вода/лед и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и упаривали перед очисткой хроматографией на колонке с силикагелем. Получали продукт в виде желтых кристаллов; tпл. 103-105°С.
13. 4-(Бутиламидо)анилин
а. 4-(Бутиламидо)-1-(трет.-бутилкарбоксилат)анилин
К раствору N-(трет.-бутилкарбоксилат)-1,4-фенилендиамина (0,6 г, 2,88 ммоля) и триэтиламина (0,803 мл) в дихлорметане (10 мл) прибавляли хлорангидрид масляной кислоты (0,299 мл, 2,88 ммоля) при 10°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Суспензию распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и промывали водой, сушили (MgSO4) и упаривали, получая кристаллический продукт; ES+(M+Na) 301,23.
б. 4-(Бутиламидо)анилин
К раствору 4-(бутиламидо)-1-(трет.-бутилкарбоксилат)анилина (13а) (0,77 г, 2,77 ммоля) в дихлорметане (75 мл) при 10°С прибавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Двухфазную смесь перемешивали при 0°С и подщелачивали прибавлением концентрированного гидроксида аммония. Смесь промывали водой, сушили (MgSO4) и упаривали перед очисткой хроматографией на колонке с силикагелем. Получали продукт в кристаллической форме.
14. N-Метилциклопропиламин
а. N-Карбобензилоксициклопропиламин
Синтез N-карбобензилоксициклопропиламина проводили в соответствии со способом, приведенным в J. Heterocycl. Chem. (1983) 1035, используя карбобензилоксихлорид (56,3 г, 0,33 М), циклопропиламин (19,6 г, 0,344 М), карбонат натрия (36,1 г, 0,34 М) в толуоле (400 мл) и воде (400 мл). Получали продукт в виде бесцветных кристаллов; ES+ (М+1) 192,6.
б. N-Метил-N-карбобензилоксициклопропиламин
Синтез N-карбобензилоксициклопропиламина проводили в соответствии со способом, приведенным в J. Heterocycl. Chem. (1983) 1035, используя N-карбобензилоксициклопропиламин (14а) (10,5 г, 0,055 М) в ДМФА (80 мл), гидрид натрия (1,4 г) и йодистый метил (4 мл). Продукт очищали вакуумной перегонкой; tкип. 86-92°С при 0,02 мм рт.ст.
в. N-Метилциклопропиламин
Синтез N-метилциклопропиламина проводили в соответствии со способом, приведенным в J. Heterocycl. Chem. (1983) 1035, используя N-метил-N-карбобензилоксициклопропиламин (14б) (11,45 г, 0,055 М), концентрированную хлористоводородную кислоту (4,32 мл), 10% Pd/C (700 мг) в этаноле (135 мл). Получали и использовали продукт в виде раствора в эфире.
15. пара-(1-Этилпиперазин)анилин
а. пара-(1-Этилпиперазин)нитробензол
1-Фтор-4-нитробензол (0,54 мл, 0,005 М), 1-этилпиперазин (1,9 мл, 0,015 М) и карбонат калия (0,69 г, 0,005 М) нагревали в ацетонитриле (7 мл) при 85°С в токе азота в течение 24 ч. Охлажденную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали, получая твердое вещество, которое при необходимости может быть далее очищено колоночной хроматографией. ES+ (М+1) 236; tпл. 79-81°С.
б. пара-(1-Этилпиперазин)анилин
Гидрировали пара-(1-этилпиперазин)нитробензол (0,5 г, 0,002 М) в смеси этанол/этилацетат (12,5 мл/2,5 мл) над 10% Pd/C (50 мг) в течение 24 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель удаляли упариванием, получая твердое вещество, которое сушили в вакууме. ES+ (M+1) 206; tпл. 77-78°С.
Промежуточные соединения 16а-18б формулы VIII получали аналогично соединениям 15а и 15б. Данные приведены в следующей таблице №2:
| № | Z | мета/пара | R | Способ | ES+ (М+1) | tпл.(°C) |
| 16а | NO2 | n- | СН2СН2OН | 15(а) | 252 | 98-100,5 |
| 16б | NH2 | n- | СН2СН2OН | 15(б) | 222 | - |
| 17а | NO2 | n- | СН2СООСН2СН3 | 15(а) | - | - |
| 17б | NH2 | n- | СН2СООСН2СН3 | 15(б) | 264 | - |
| 18а | NO2 | n- | СООСН2СН3 | 15(а) | - | 114-117 |
| 18б | NH2 | n- | СООСН2СН3 | 15(б) | - | - |
пара-(1-Гидроксипиперидин)нитробензол (19(а)) получали из 1-фтор-4-нитробензола и 4-гидроксипиперидина аналогично соединению 15(а); ES+ (М+1) 223.
пара-(1-Гидроксипиперидин)анилин (19(б)) получали аналогично соединению 15(б) из соединения 19(а); TOF (времяпролетная масс-спектрометрия) ES+ (М+1) 193.
20. 1-(4-Анилино)-2-пирролидинон
Гидрировали 1-(4-нитрофенил)-2-пирролидинон (1 г, 0,004 М) в этилацетате (75 мл) над 5% Pd/C (160 мг) в течение 18 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель удаляли упариванием, получая твердое вещество. ES+ (М+1) 177; tпл. 129-130°С.
21. 3,3-Диметил-1-(4-анилино)-2-азетидинон
Гидрировали 3,3-диметил-1-(4-нитрофенил)-2-азетидинон (985 мг, 0,004 М) в этилацетате (100 мл) над 5% Pd/C (150 мг) в течение 1 ч. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель удаляли упариванием, получая твердое вещество. ES+ (М+1) 191; tпл. 113-114°С.
Соединения формулы III получали одним из следующих общих способов.
Способ А
Соответствующий 2-хлор-6-замещенный пурин формулы V нагревали с 1,5-3 экв. подходящего анилина формулы VI при температуре 90-190°С в течение времени 3-78 ч. Требуемый продукт выделяли (i) осаждением из реакционной смеси, промыванием с метанолом, этанолом, водой или диоксаном и необязательно выделением хлористоводородной соли при обработке с НСl в диоксане или (ii) концентрацией метанольного или этанольного раствора, или (iii) концентрацией раствора с последующей флеш-хроматографией на силикагеле либо непосредственной очисткой препаративной ВЭЖХ.
Способ В
Как в способе А, кроме того, что пурин формулы V нагревали с 1,5 экв. анилина формулы VI и 1,5 экв. диизопропилэтиламина при 130°С в течение 16-96 ч и продукт выделяли распределением между этилацетатом и водой, затем экстракцией с этилацетатом, концентрацией раствора и очисткой флеш-хроматографией на силикагеле.
Способ С
Как в способе А, кроме того, что реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, подщелачивали с 1 н. NaOH или насыщенным водным раствором NаНСО3, экстрагировали этилацетатом, концентрировали раствор и очищали флеш-хроматографией на силикагеле.
Способ D
Соответствующий сложный эфир в этаноле, смеси ТГФ/водный метанол или ТГФ/вода обрабатывали 2,5-13 экв. 1 н. NaOH или LiOH при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали с 1 н. хлористоводородной кислотой, растворитель удаляли. Продукт выделяли растворением в этаноле, фильтрацией и упариванием фильтрата.
Способ В
Как в способе А, с прибавлением к нагретой реакционной смеси концентрированной хлористоводородной или трифторуксусной кислоты.
Способ F
Как в способе А, с последующей обработкой продукта хлорсульфоновой кислотой. Прибавляли 400 мкл раствора полученного сульфонилхлорида к 1 М раствору соответствующего амина формулы HN(R11)R12 и через 2 ч растворитель удаляли, продукт очищали препаративной ВЭЖХ.
Способ G
Как в способе А, с прибавлением трифлата серебра (1 экв.) к нагретой реакционной смеси.
Способ Н
Перемешивали соответствующую карбоновую кислоту в ДМФА с 1 экв. подходящего амина формулы HN(R13)R14, растворенного в ТГФ, и эквивалентными количествами N-диметиламинопиридина и гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония при 20°С в течение 16 ч. Продукт выделяли осаждением из реакционной смеси при обработке с 1 н. хлористоводородной кислотой с последующей очисткой флеш-хроматографией на силикагеле.
Способ I
Соответствующая карбоновая кислота реагировала с избытком тионилхлорида, давая соответствующий хлорангидрид кислоты, который обрабатывали в бензоле подходящим амином формулы HN(R13)R14 или подходящим спиртом. Продукт выделяли упариванием и очисткой препаративной ВЭЖХ.
Способ J
Соответствующий 2-хлор-6-замещенный пурин формулы V и подходящий анилин формулы VI (2,2 экв.) нагревали в микроволновой печи при 140°С и 50% мощности в течение 10 мин с последующей обработкой метанолом. Продукт выделяли фильтрованием.
Полученные соединения формулы III, примеры, обозначенные 1-221, приведены ниже в таблице наряду с использованным общим способом. В таблице №3 СуРr означает циклопропил, СуВu означает циклобутил, СуРе означает циклопентил и ВnРр означает N-бензилпиперидил.
Получение некоторых соединений из приведенных выше примеров описано подробнее ниже.
Использованы следующие сокращения:
NMP: N-метилпирролидон
DCM: дихлорметан
THF: тетрагидрофуран
РуВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония
DMAP: N,N-диметил-4-аминопиридин
DMF: диметилформамид
HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматография
TLC: тонкослойная хроматография
Пример 5
а. Циклопропиламин (6,65 г, 0,116 М) и N,N-диизопропилэтиламин (20,8 мл, 0,116 М) прибавляли к суспензии 2,6-дихлорпурина (20 г, 0,106 М) в н-бутаноле (200 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали, и осадок выделяли фильтрованием, промывали н-бутанолом и сушили в вакууме, получая 6-циклопропиламино-2-хлорпурин; ES+ (М+1) 209,5; tпл. 249,7°C (разл.).
б. Раствор 6-циклопропиламино-2-хлорпурина (0,535 г, 2,5 ммоля) и 4-морфолиноанилина (0,683 г, 3,8 ммоля) в NMP (2,5 мл) перемешивали при 130°С. После того как твердое вещество растворилось, прибавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,65 мл, 3,8 ммоля), смесь перемешивали при 130°С в течение 48 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои упаривали, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (4% метанол:DСМ). Продукт выделяли в виде коричневого твердого вещества, которое сушили в вакууме; ES+ (М+1) 352; tпл. 201,9-203,7°С.
Пример 6
а. Циклобутиламин (20 г, 0,28 М) и N,N-диизопропилэтиламин (50,4 мл, 0,28 М) прибавляли к суспензии 2,6-дихлорпурина (48,4 г, 0,25 М) в н-бутаноле (480 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали, осадок выделяли фильтрованием, промывали н-бутанолом и сушили в вакууме, получая 6-циклобутиламино-2-хлорпурин; ES+ (М+1) 222,5; tпл. 237,8°С (разл.).
б. Раствор 6-циклобутиламино-2-хлорпурина (100 мг, 0,447 ммоля), 4-амино-N-метилацетамида (220 мг, 1,34 ммоля) в NMP (1 мл) перемешивали при 145°С под аргоном. Через 7 ч растворитель удаляли упариванием, остаток суспендировали в метаноле и суспензию облучали ультразвуком в течение 3 мин. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали охлажденным метанолом и сушили в вакууме; ES+ (М+1) 350; tпл. 314-318°С.
Пример 19
а. Раствор 6-циклопропиламино-2-хлорпурина (5а) (0,209 г, 1 ммоль) и метилового эфира 4-аминобензойной кислоты (0,377 г, 2,5 ммоля) в NMP (2 мл) перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой и обрабатывали с 4 н. гидроксидом натрия до достижения рН 14. Раствор экстрагировали этилацетатом (4×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали далее хроматографией на колонке с силикагелем, получая бесцветное масло; ES+ (М+1) 325,3.
Пример 34
а. К перемешиваемому эфирному раствору N-метилциклопропиламина (50 мл) прибавляли 2,6-дихлорпурин (1,3 г, 6,8 ммоля). Через 15 мин прибавляли н-бутанол (3 мл), и суспензию облучали ультразвуком при 40°С в течение 1 ч. Прибавляли дополнительную аликвотную долю н-бутанола, и продолжали облучение ультразвуком в течение 2,5 ч. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Осадок отделяли фильтрованием, промывали смесью эфир/метанол, сушили в вакууме при 115°С, получая 6-N-метилциклопропиламино-2-хлорпурин; ES+ (М+1) 223,5; tпл. 234-235°С (разл.)
б. К горячему раствору 6-N-метилциклопропиламино-2-хлорпурина (0,2 г, 0,89 ммоля) в NMP (1,7 мл) прибавляли N-аминоиндазол (0,26 г, 1,96 ммоля) и концентрированную хлористоводородную кислоту (7,7 мл). Смесь перемешивали при 107°С в течение 20 ч и при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Растворитель удаляли упариванием, остаток обрабатывали метанолом. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и метанолом, сушили в вакууме при 100°С. Твердое вещество очищали далее хроматографией на силикагеле и кристаллизовали из метанола; ES+ (М+1) 321,3; tпл. 289-292°С.
Пример 75
а. Раствор 6-циклобутиламино-2-хлорпурина (6а) (5 г, 22,35 ммоля) и анилина (6,1 мл, 67 ммолей) в NMP (25 мл) нагревали при 150°С в течение 6 ч и давали охладиться. После стояния в течение 16 ч при температуре окружающей среды образующиеся кристаллы выделяли фильтрованием, промывали диоксаном (50 мл) и сушили, получая 6-циклобутиламино-2-анилинопурин; ES+ (М+1) 280,86; tпл. 312-314°С.
б. 6-Циклобутиламино-2-анилинопурин (200 мг, 0,631 ммоля) осторожно прибавляли к хлорсульфоновой кислоте (2 мл). Раствор перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь прибавляли по каплям к смеси лед/вода (20 мл). Осадок отделяли фильтрованием и промывали холодной водой (5 мл). Твердое вещество 6-циклобутиламино-2-(4-хлорсульфониланилино)пурин растворяли в NMP (2 мл).
в. К 1 М раствору метиламина в этаноле (1 мл) прибавляли 400 мкл раствора 6-циклобутиламино-2-(4-хлорсульфониланилино)пурина в NMP. Через 2 ч растворитель удаляли, остаток очищали, используя препаративную ВЭЖХ; ES+ (М+1) 374,4.
Пример 79
а. К суспензии 2,6-дихлорпурина (2 г, 10,6 ммоля) в н-бутаноле (3 мл) прибавляли этиламин (2 М в ТГФ) (15 мл). Раствор перемешивали при 84°С в течение 2,5 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Образовавшийся осадок выделяли фильтрованием, промывали н-бутанолом, метанолом и этилацетатом. Твердое вещество сушили при 70°С в вакууме в течение 16 ч, получая 6-этиламино-2-хлорпурин; ES+ (М+1) 197,5, 198,2; tпл. 237-239°С.
б. Раствор 6-этиламино-2-хлорпурина (200 мг, 1 ммоль), метилового эфира 4-аминобензойной кислоты (382 мг, 2,5 ммоля) в NMP (0,77 мл) перемешивали при 123°С под аргоном. Через 22 ч растворитель удаляли упариванием, остаток суспендировали в метаноле, и суспензию облучали ультразвуком в течение 3 мин. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали охлажденным метанолом и сушили в вакууме перед очисткой хроматографией на колонке с силикагелем. Продукт кристаллизовали из метанола, получая 6-этиламино-2-(метил-4-аминобензоат)пурин; ES+ (М+1) 312,84; tпл. 229-230°С.
в. К суспензии 6-этиламино-2-(метил-4-аминобензоат)пурина (0,7 г, 2 ммоля) в смеси ТГФ/вода (1:1) (55 мл) прибавляли раствор моногидрата гидроксида лития (1,1 г, 26 ммолей) в воде (17 мл). Смесь перемешивали при 55°С в течение 48 ч. Растворитель удаляли упариванием, остаток облучали ультразвуком в воде. Твердое вещество удаляли фильтрованием, фильтрат нейтрализовали концентрированной хлористоводородной кислотой. Осадок выделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 75°С; ES+ (М+1) 398,71; tпл. 301-303°С.
Пример 80
К раствору 6-этиламино-2-(метил-4-аминобензоат)пурина (79в) (50 мг, 0,1493 ммоля) в ДМФА (1 мл) при перемешивании при 45°С прибавляли DMAP (20 мг) и 2 М этиламин в ТГФ (0,5 мл). Смесь охлаждали до 25°С и прибавляли РуВОР (78 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч перед удалением растворителя. Остаток суспендировали в воде и облучали ультразвуком в течение 2 мин. Смесь подкисляли до рН 4 добавлением 1 н. хлористоводородной кислоты. Продукт выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме. Продукт может быть далее очищен с использованием препаративной ТСХ, давая кристаллическое твердое вещество; ES+ (М+1) 325; tпл. 295°С (разл.).
Пример 89
Смесь, состоящую из 10 мл суспензии 6-этиламино-2-(метил-4-аминобензоилхлорид)пурина в бензоле, полученного в примере 94а, и диметиламина (33% раствор в метаноле) (2 мл), облучали ультразвуком в течение 40 мин и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток суспендировали в воде. Воду декантировали, и маслянистый остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Продукт кристаллизовали из метанола и сушили в вакууме при 70°С; ES+ (М+1) 325,64; tпл. 262-264°С (разл.).
Пример 94
а. Суспензию 6-этиламино-2-(метил-4-аминобензоат)пурина (79в) (150 мг, 0,502 ммоля) в тионилхлориде (12 мл) перемешивали, барботируя аргон при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Прибавляли дополнительную порцию тионилхлорида (5 мл), и продолжали реакцию в течение 20 ч. Остаток, 6-этиламино-2-(метил-4-аминобензоилхлорид)пурин, суспендировали в бензоле (20 мл).
б. К 10 мл суспензии 6-этиламино-2-(метил-4-аминобензоилхлорид)пурина в бензоле прибавляли изопропанол (1,5 мл) и триэтиламин (0,2 мл). Смесь облучали ультразвуком в течение 30 мин и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток нагревали в воде. Образующееся кристаллическое твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали водой. Затем очищали препаративной ВЭЖХ, получая бесцветное твердое вещество; ES-(M-1)340.
Пример 96
а. Растворяли металлический натрий (1,53 г, 0,067 М) в смеси циклобутанола (8 г, 0,11 М) и безводного ТГФ (20 мл) при 90°С под азотом в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С, и прибавляли 2,6-дихлорпурин (4,39 г, 0,024 М). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч перед прибавлением ледяной уксусной кислоты (10 мл) и воды (30 мл). Осадок выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, получая бесцветное твердое вещество, 6-О-циклобутил-2-хлорпурин; ES+ (M+1) 224,74; tпл. 247,6-249,7°С (разл.).
б. К суспензии 6-О-циклобутил-2-хлорпурина (0,22 г, 0,98 ммоля) в NMP (2 мл) прибавляли трифлат серебра (0,252 г, 0,98 ммоля). Смесь нагревали до 120°С, чтобы добиться растворения. К данному раствору прибавляли 4-амино-N-метилацетанилид (0,402 г, 2,4 моля), и смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали, и прибавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали далее хроматографией на колонке с силикагелем; ES+ (M+1) 352,72.
Пример 131
а. К раствору этантиола (0,93 мл, 12,5 ммоля) в безводном ТГФ (8 мл) прибавляли гидрид натрия (0,48 г, 12,5 ммоля). Как только бурное вспенивание уменьшалось, прибавляли 2,6-дихлорпурин (0,945 г, 5 ммолей). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды под азотом в течение 1,5 ч, затем нагревали при кипении в течение 2 ч. Смесь охлаждали, растворитель удаляли упариванием, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая 6-этанмеркапто-2-хлорпурин; ES+ (М+1) 215,3, 217,2; tпл. 262-263°С.
б. Раствор 6-этанмеркапто-2-хлорпурина (107 мг, 0,5 ммоля) и 4-амино-N-метилацетанилида (246 мг, 1,5 ммоля) в NMP (0,5 мл) нагревали при 140°С в течение 17 ч. Охлажденную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая бесцветный кристаллический продукт; ES+ (М+1) 342,76/343,46; tпл. 219-220°C.
Пример 220
Продукт из примера 6 (500 мг, 1,42 ммоля) суспендировали в смеси дихлорметана (5 мл) и воды (5 мл). Прибавляли 4 н. водный раствор гидроксида натрия, чтобы довести значение рН до 10 в водном слое. Органический слой отбрасывали, водный слой экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли, получая твердое вещество, которое суспендировали в дихлорметане, фильтровали и сушили, получая бесцветное твердое вещество. При анализе методом ВЭЖХ время удерживания составило 2,669 мин (Hewlett Packard Chemstation, при λ=254 нм, колонка 50 мм×0,2 мм, сорбент Phenomenex Luna С8, размер пор 3 мкм, при 50°С; А означает цитрат-фосфатный буфер, рН 3; Б означает ацетонитрил; градиент 0-95% Б за 3 мин при скорости 0,7 мл/мин.
Другие примеры осуществляли аналогично соответствующим подробно описанным выше примерам в соответствии с синтетическими способами (А-J), приведенными в таблице выше.
В следующей таблице №4 приведены данные, характеризующие масс-спектрометрические методики и температуры плавления для приведенных выше примеров, наряду с уточнением кислоты, участвующей в образовании соли, если и примере описана соль.
1. Соединение формулы
в свободной форме или в форме соли, где
Х означает атом кислорода или серы или группу NR5,
R1 означает алкильную, алкенильную, циклоалкильную, бензоциклоалкильную, циклоалкилалкильную или аралкильную группу, которая необязательно может быть замещена гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом или, когда Х означает NR5, альтернативно R1 может означать гетероциклическую группу, выбранную из бензилпиперидила или
или группу формулы
R2 означает водород, алкил или алкокси;
R3 означает водород, алкокси, карбокси, карбоксиалкил, алкоксикарбонил, -N(R9)R10, (C1-C4)aлкилeн-SO2N(R11)R12 или -CON(R13)R14, или когда два заместителя R2 и R3 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы;
R4 означает водород, алкокси, карбокси, карбоксиалкил, -SO2N(R11)R12, -N(R9)R10 или -CON(R13)R14, или
когда два заместителя R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают гетероциклическую группу, содержащую 5-6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы;
R5 означает водород или алкил;
R6, R7 и R8 означают водород, или один из этих радикалов означает -SO2NH2, -N(СН3)СОСН3, -CONH2, а два других означают водород;
R9 означает водород или алкил;
R10 означает водород, -COR15; где R15 означает алкил, алкокси, или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода;
R11 означает водород или алкил,
R12 означает водород, алкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода; и R13 и R14 каждый независимо друг от друга означает водород или алкил;
за исключением 2-(пара-н-бутиланилино)-6-метоксипурина, 2-(пара-н-бутиланилино)-6-(метилтио)пурина, 2,6-ди(фениламино)пурина, 2,6-ди(пара-толиламино)пурина и 2-(пара-толиламино)-6-(фениламино)пурина.
2. Соединение по п.1, которое означает соединение формулы
в свободной форме или в форме соли, где
R1 имеет значения, описанные выше, и если он означает группу формулы II,
то эта группа имеет формулу
и R2, R3, R4, R6, R7 и R8 имеют значения, определенные выше.
3. Соединение по п.1 или 2, где
R1 означает предпочтительно (С1-С10)алкильную, (C2-C10)алкенильную, (C3-C10)циклоалкильную, бензо(C3-C10)циклоалкильную, (C3-C10)циклоалкил(C1-C4)алкильную или фенил(C1-C10)алкильную группу, которая необязательно замещена гидрокси, карбокси или (C1-C4)алкоксикарбонилом, или
R1 означает бензилпиперидил, или
R1 означает группу формулы II или формулы IV, соответственно, в которой
R6, R7 и R8 означают водород, или
один из R6, R7 и R8 означает SO2NH2, -CONH2, а два других означают водород,
R2 означает водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси или
один из R3 и R4 означает водород или (C1-C4)алкокси и
(а) второй и третий из R2, R3 и R4 означают каждый независимо друг от друга водород или (C1-C4)алкокси или если это R2, то R2 может означать (C1-C4)алкил, или
(б) второй из R2, R3 и R4 означает водород, а третий из R3 и R4 означает карбокси, карбокси(C1-C4)алкил, -N(R9)R10, или -СОN(R13)R14, или если это R3, то R3 может означать (C1-C10)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкилен-SO2N(R11)R12, или
(в) R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5-6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы,
R9 означает водород или (C1-C10)алкил, и
R10 означает водород или -COR15, где R15 означает (C1-C10)алкил, или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце,
R11 означает водород или (C1-C10)алкил,
R12 означает водород, (C1-C10)алкил, гидрокси(C1-C10)алкил, карбокси(C1-C10)алкил или (C1-C10)алкоксикарбонил(C1-C10)алкил, или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и
R13 и R14 каждый независимо друг от друга означает водород или (C1-C10)алкил.
4. Соединение по п.1 или 2, где Х означает группу NR5,
R1 означает (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, (C3-C5)циклоалкил, бензо(C5-C6)циклоалкил, (C3-C5)циклоалкил(C1-C4)алкильную или фенил(C1-C4)алкильную группу, которая необязательно замещена гидрокси, карбокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, или R1 означает бензилпиперидил, или R1 означает группу формулы IV, в которой R6, R7 и R8 означают водород, или один из R6, R7 и R8 означает -SO2NH2, -CONH2, а два других означают водород,
R2 означает водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси или один из R3 и R4 означает водород или (C1-C4)алкокси и
(а) второй и третий из R2, R3 и R4 означают каждый независимо друг от друга водород или (C1-C4)алкокси, или если это R2, то R2 может означать (C1-C4)алкил,
(б) второй из R2, R3 и R4 означает водород, а третий из R3 и R4 означает карбокси, карбокси(C1-C4)алкил, -N(R9)R10, или -СОN(R13)R14, или если это R3, то R3 может означать (C1-C10)алкоксикарбонил, (C1-C4)алкилен-SO2N(R11)R12, или
(в) R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5-6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы,
R5 означает водород или (C1-C4)алкил,
R9 означает водород или (C1-C4)алкил, и
R10 означает водород или -COR15, где R15 означает (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атома азота, или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода,
R11 означает водород или (C1-C4)алкил, и
R12 означает водород, (C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксикарбонил(C1-C4)алкил, или
R11 и R12 означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атома азота, или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, и
R13 и R14 означают каждый независимо друг от друга водород или (C1-C4)алкил.
5. Соединение по п.1 или 2, где Х означает атом кислорода, R1 означает (C1-C4)алкил или (C3-C10)циклоалкил, один из R2, R3 и R4 означает водород, либо (i) второй из R2, R3 и R4 означает водород, а третий из R3 и R4 означает карбокси или -N(R9)R10, R9 и R10 вместе с присоединенным атомом азота означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая два кольцевых атома азота или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, или если это R3, то R3 может означать (C1-C4)алкоксикарбонил, либо
(ii) R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и означают вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают атомы азота.
6. Соединение по п.1 или 2, где Х означает атом серы, R1 означает (C1-C4)алкил, два из R2, R3 и R4 означают водород, и третий из R3 и R4 означает карбокси или -N(R9)R10, или если это R3, то R3 может означать (C1-C4)алкоксикарбонил,
R9 означает водород или (C1-C4)алкил и
R10 означает -COR15, где
R15 означает (C1-C4)алкил, или
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атомов азота или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода.
7. Соединение формулы III
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где
(i) X означает NH,
R1 означает циклопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает NНСООС(СН3)3; или
(ii) X означает NH,
R1 означает циклопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает морфолино; или
(iii) X означает NH,
R1 означает циклобутил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R1 означает 4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил; или
(iv) X означает NH,
R1 означает циклобутил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -N(СН3)СОСН3; или
(v) X означает NH,
R1 означает изопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -SO2N(СН3)3; или
(vi) X означает NH,
R1 означает циклопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает 4-ацетил-1-пиперазинил; или
(vii) X означает NH,
R1 означает трет-бутил,
R2 означает водород и
R3 и R4 означают вместе -СН2ОСО-; или
(viii) X означает О,
R1 означает циклобутил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -N(СН3)СОСН3; или
(ix) X означает NH,
R1 означает циклопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает 4-метил-1-пиперазинил; или
(х) Х означает NH,
R1 означает трет-бутил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -N(СН3)СОСН3; или
(xi) X означает NH,
R1 означает изопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -N(СН2СН3)СОСН3; или
(xii) X означает NH,
R1 означает циклопропил,
R2 и R4 означают каждый водород и
R3 означает -N(СН3)СОСН2СН3;
8. Соединение формулы I
в свободной форме или в форме соли, где
Х означает атом кислорода или серы или группу NR5,
R1 означает алкильную, алкенильную, циклоалкильную, бензоциклоалкильную, циклоалкилалкильную или аралкильную группу, которая необязательно может быть замещена гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом или, когда Х означает NR5, альтернативно R1 может означать гетероциклическую группу, выбранную из бензилпиперидила или
или группу формулы
R2 означает водород, алкил или алкокси;
R3 означает водород, алкокси, карбокси, карбоксиалкил, алкоксикарбонил, -N(R9)R10, (C1-C4)алкилен-SO2N(R11)R12 или -CON(R13)R14, или когда два заместителя R2 и R3 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы;
R4 означает водород, алкокси, карбокси, карбоксиалкил, -SO2N(R11)R12, -N(R9)R10 или -CON(R13)R14, или
когда два заместителя R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают гетероциклическую группу, содержащую 5-6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы;
R5 означает водород или алкил;
R6, R7 и R8 означают водород, или один из этих радикалов означает -SO2NH2, -N(СН3)СОСН3, -CONH2, а два других означают водород;
R9 означает водород или алкил;
R10 означает водород, -COR15, где R15 означает алкил, алкокси, или
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из
которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода;
R11 означает водород или алкил,
R12 означает водород, алкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода; и
R13 и R14 каждый независимо друг от друга означает водород или алкил; для применения в качестве фармацевтического средства.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной и антиаллергической активностью, включающая соединение по любому из пп.1-8 вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
10. Соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-8 для получения препарата, обладающего противовоспалительным или антиаллергическим действием.
11. Способ получения соединений формулы I по п.1 и их солей, который включает:
(А) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
где X, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные ранее, и Y означает уходящую группу, свободная функциональная группа в соединениях формул V и VI, отличная от тех, которые вовлечены в реакцию, защищена, при необходимости, с удалением защитной группы; или
(B) для получения соединения формулы I, в которой R3 или R4 означает карбоксильную или карбоксиалкильную группу, расщепление соответствующего соединения формулы I, в которой R3 или R4 означает алкоксикарбонильную или алкоксикарбонилалкильную группу, соответственно; или
(C) для получения соединения формулы I, в которой R3 означает алкоксикарбонильную группу, соответственно этерификацию соответствующего соединения формулы I, в которой R3 означает карбоксильную группу; или
(D) для получения соединения формулы I, в которой R4 означает группу формулы -SO2N(R11)R12, значения которой определены ранее, соответственно аминирование соответствующего соединения формулы
в которой R1, R2, R3 имеют значения, определенные ранее, a 
означает группу формулы -SO2Hal, где Hal означает галоид; или
(Е) для получения соединения формулы I, в которой R3 или R4 означает группу формулы -CON(R13)R14, как определено ранее, соответственно аминирование соответствующего соединения формулы I, где R3 или R4 означают карбоксигруппу;
и необязательное превращение полученного соединения формулы I в защищенной форме в соответствующее соединение в незащищенной форме;
и выделение полученного соединения формулы I в свободной форме или в форме соли.
