Пиразоло[4,3-d] пиримидины

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

в которой R¹, R² каждый независимо один от другого обозначает Н, ОН, ОА или Hal или R¹ и R² вместе обозначают -O-CH₂-O - или -O-СН₂- СН₂-O-; R³, R⁴ обозначают А, Х обозначает однозамещенный радикалом R⁸, R⁵ или R⁷; R⁵ обозначает линейный или разветвленный алкилен с 1-10 С-атомами, где одна или две СН₂-группы могут быть заменены на О; R⁷ обозначает фенил или фенилметил; R⁸ обозначает СООН, СООА, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ или CN; А обозначает алкил с 1-6 С-атомами и Hal обозначает F, Cl, Br или I, а также к их физиологически приемлемым солям или сольватам. Объектами изобретения также являются способ получения соединений формулы I, способ получения фармацевтической композиции и фармацевтическая композиция на основе вышеописанных соединений. Предложенные соединения и фармацевтическая композиция обладают ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы V и могут применяться для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы и для лечения и/или терапии расстройств потенции. 3 с. и 4 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, А, ОН, ОА или Hal,

R¹ и R² совместно также представляют собой алкилен, имеющий 3-5 атомов С, -О-СН₂-СН₂-, -СН₂-О-СН₂-, -O-CH₂-O- или -О-СН₂-СН₂-О-,

R³, R⁴ в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н или А,

Х представляет собой R⁵, R⁶ или R⁷, монозамещенный R⁸,

R⁵ представляет собой линейный или разветвленный алкилен, имеющий 1-10 атомов С, в которой одна или две СН₂ группы могут быть замещены -СН=СН-группами, О, S или SO,

R⁶ представляет собой циклоалкил или циклоалкилалкилен, имеющий 5-12 атомов С,

R⁷ представляет собой фенил или фенилметил,

R⁸ представляет собой СООН, СООА, CONH₂, CONHA, CON(А)₂ или CN,

А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов С, и

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Производные пиримидина описаны, например, в ЕР 201188 и WO 93/06104.

Изобретение основывалось на цели открытия новых соединений, имеющих ценные свойства, в частности такие, которые можно применить для получения лекарственных препаратов.

Было обнаружено, что соединения формулы I, а также их соли имеют очень ценные фармакологические свойства, сочетающиеся с хорошей переносимостью.

В частности, они проявляют специфическое ингибирование cGMP фосфодиэстеразы (PDE V).

Квиназолины, имеющие cGMP фосфодиэстеразо-ингибирующую активность описаны, например, в J.Med. Chem. 3765 (1993) и там же 2106 (1994).

Биологическую активность соединений формулы I можно определить по методам, таким, как описанные, например, в WO 93/06104. Аффинность соединений по изобретению по отношению к cGMP и сАМР фосфодиэстеразам определяют при помощи определения их значений IC₅₀ (концентрация ингибитора, которая необходима для достижения 50% ингибирования энзиматической активности).

Для проведения определений можно применять энзимы, выделенные согласно известным методам (напр. W.J.Thompson и др., Biochem. 1971, 311). Для проведения экспериментов можно применять модифицированный пакетный метод W.J.Thompson и М.М.Appleman (Biochem. 1979, 5228).

Соединения, таким образом, пригодны для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы, в частности, сердечной недостаточности, а также для лечения и/или терапии расстройств потенции (эрекционная дисфункция).

Применение замещенных пиразолопиримидинонов для лечения импотенции описано, например, в WO 94/28902.

Соединения эффективны в качестве ингибиторов фенилэфрин-индуцированных сжатий в препаратах полостей тела зайцев. Это биологическое действие может быть продемонстрировано, например, по методу, описанному F.Holmquist и др. в J.Urol., 1310-1315 (1993). Ингибирование сжатия показывает эффективность соединений по изобретению при терапии и/или лечении расстройств потенции.

Соединения формулы I можно применять в качестве фармацевтических активных соединений в человеческой и ветеринарной медицине. Они, более того, могут применяться в качестве промежуточных продуктов для получения других фармацевтически активных соединений.

Изобретение соответственно относится к соединениям формулы I и к способу получения соединений формулы I по п.1 а также их солей, который отличается тем, что

а) соединение формулы II

в которой R³, R⁴ и Х имеют указанные значения, и L представляет собой Cl, Br, ОН, SСН₃ или химически эстерифицированную группу ОН, подвергают реакции с соединением формулы III

в которой R¹ и R² имеют указанные значения,

или

b) в соединении формулы I радикал Х переводят в другой радикал Х при помощи, например, гидролиза эфирной группы до СООН группы или перевода СООН группы в амид или в цианогруппу

и/или соединение формулы I переводят в одну из его солей.

Сольваты соединений формулы I следует понимать как обозначение аддуктов молекул инертного растворителя к соединениям формулы I, которые образуются благодаря их взаимной силе притяжения.

Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.

Выше и ниже радикалы R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁵, R⁷, R⁸, Х и L имеют значения, указанные в формулах I, II и III, если специально не указано другое.

А представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С.

В вышеуказанных формулах алкил предпочтительно не разветвлен и имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С и представляет собой предпочтительно метил, этил или пропил, более предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или терт-бутил, а также н-пентил, неопентил, изопентил или гексил.

Х представляет собой радикал R⁵, R⁶ или R⁷, монозамещенный R⁷.

R³ представляет собой линейный или разветвленный радикал алкилен, имеющий 1-10 атомов С, где алкиленовый радикал представляет собой предпочтительно, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, вторбутилен, пентилен, 1-, 2-or 3-метилбутилен, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропилен, 1-этилпропилен, гексилен, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентилен, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутилен, 1- или 2-этилбутилен, 1-этил-1-метилпропилен, 1-этил-2-метилпропилен, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропилен, линейный или разветвленный гептилен, октилен, нонилен или децилен. R⁵ более того представляет собой, например, бут-2-енилен или гекс-3-енилен. Группа СН₂ в R⁵ может предпочтительно быть замещена кислородом. Этилен, пропилен, бутилен или СН₂-О-СН₂ особенно предпочтительны.

R⁶ представляет собой циклоалкилалкилен, имеющий 5-12 атомов С, предпочтительно, например, циклопентилметилен, циклогексилметилен, циклогексилэтилен, циклогексилпропилен или циклогексилбутилен.

R⁶ также представляет собой циклоалкил, предпочтительно имеющий 5-7 атомов С. Циклоалкил представляет собой, например, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Hal представляет собой предпочтительно F, Cl или Br, а также I.

Радикалы R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и находятся предпочтительно в 3 или 4 позиции фенильного кольца. Они представляют собой, например, в каждом случае независимо друг от друга, Н, алкил, ОН, F, Cl, Br или I или совместно алкилен, такой как, например, пропилен, бутилен или пентилен, более того, этиленокси, метилендиокси или этилендиокси. Предпочтительно они также представляют собой в каждом случае алкокси, такую как, например, метокси, этокси или пропокси.

Радикал R⁸ представляет собой предпочтительно, например, СООН, СООА, такую как, например, СООСН₃ или COOC₂H₅, CONH₂, СОN(СН₃)₂, СОNНСН₃ или CN, а в частности СООН или СООА.

Ко всему изобретению относится, что все радикалы, которые встречаются несколько раз, могут быть одинаковыми или различными, т.е. независимыми друг от друга.

Соответственно, изобретение, в частности, относится к тем соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить следующими подформулами Ia-If, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не указанные более детально, имеют значения, указанные в формуле I, но в которых в Ia X представляет собой R⁵, замещенный СООН, СООА, CONH₂, CONA₂, CONHA или CN, или представляет собой фенил или фенилметил;

в Ib R¹ и R² совместно представляют собой алкилен, имеющий 3-5 атомов С, -O-CH₂-CH₂-, -О-СН₂-О- или -O-СН₂-СН₂-O-,

Х представляет собой R⁵, замещенный СООН, СООА, CONH₂, CONA₂, CONHA или CN, или представляет собой фенил или фенилметил;

в Ic R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, А, ОН, ОА или Hal,

R¹ и R² совместно также представляют собой алкилен, имеющий 3-5 атомов С, -O-CH₂-CH₂-, -О-СН₂-О- или -O-CH₂-CH₂-O-,

Х представляет собой R⁵, замещенный СООН, СООА, CONH₂, CONA₂, CONHA или CN, или представляет собой фенил или фенилметил;

в Id R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, А, ОН, ОА или Hal,

R¹ и R² совместно также представляют собой алкилен, имеющий 3-5 атомов С, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- или -O-СН₂-СН₂-O-,

Х представляет собой алкилен, имеющий 2-5 атомов С, который монозамещен R⁸, или циклогексилом, фенилом или фенилметилом,

R³ представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С,

R⁴ представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С,

R⁸ представляет собой СООН или СООА,

А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов С,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I;

в Ie R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, А, ОН, ОА или Hal,

R¹ и R² совместно также представляют собой алкилен, имеющий 3-5 атомов С, -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -O-CH₂-CH₂-O-,

R³ представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С,

R⁴ представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С,

Х представляет собой -(CH₂)_2-5-R⁸, 4-R⁸-циклoгeкcил, 4-R⁸-фeнил или 4-(R⁸-метил)фенил;

в If R¹, R² в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, А, ОН, ОА или Hal,

R¹ и R² совместно также представляют собой алкилен, имеющий 3-5 атомов С, -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -O-СН₂-СН₂-O-,

R³ представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С,

R⁴ представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С,

Х представляет собой - (CH₂)_2-5-R⁸, в которой одна группа СН₂ может быть замещена О, или представляет собой 4-R⁸-циклoгeкcил, 4-R⁸-фeнил или 4-(R⁸-метил) фенил,

R⁸ представляет собой СООН или СООА.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения в другом случае получают по методам, известным сами по себе, таким как описанные в литературе (напр., в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), а именно при условиях реакций, которые известны и пригодны для упомянутых реакций. В этом случае также можно использовать варианты, которые известны сами по себе, но не упомянуты здесь более детально.

В соединениях формулы II или III, R¹, R², R³, R⁴ и Х имеют указанные значения, в частности, указанные предпочтительные значения.

Если L представляет собой химически эстерифицированную группу ОН, она представляет собой предпочтительно алкилсульфонилокси, имеющую 1-6 атомов С (предпочтительно метилсульфонилокси), или арилсульфонилокси, имеющую 6-10 атомов С (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси, более того также 2-нафталенсульфонилокси).

Соединения формулы I можно предпочтительно получать реакцией соединений формулы II с соединениями формулы III.

При желании исходные вещества также можно получать in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а непосредственно подвергают дальнейшей реакции для получения соединений формулы I. С другой стороны, можно проводить реакцию постадийно.

Как правило, исходные соединения формул II и III известны. Если они не известны, их можно получить по методам, известным сами по себе.

Соединения формулы II также можно получить по методам, известным из литературы, напр., образовать 4-амино-3-алкоксикарбонилпиразолы циклизацией с нитрилами и последующей реакцией продуктов циклизации с оксихлоридом фосфора (аналогично Houben Weyl E9b/2).

Детально реакцию соединений формулы II с соединениями формулы III проводят в присутствии или отсутствии инертного растворителя при температурах между приблизительно -20 и приблизительно 150, предпочтительно между 20 и 100.

Может быть благоприятным добавление кислотно-связывающего агента, например, гидроксида щелочного металла или щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната, или другой соли слабой кислоты и щелочных металлов или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, или добавление органического основания, такого как триэтиламин, диметиламин, пиридин или квинолин, или избытка аминного компонента.

Пригодными инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлороэтилен, 1,2-дихлороэтан, тетрахлорид углерода, хлороформ или дихлорометан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или терт-бутанол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, татрагидрофуран (THF) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликоль, монометиловый или моноэтиловый эфир (метил гликоль или этил гликоль), этиленгликоль диметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон или диметилформамид (DMF); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO); нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат или смеси упомянутых растворителей.

Далее можно перевести радикал Х в другой радикал Х в соединении формулы I, напр., при помощи гидролиза эфирной или цианогруппы в группу СООН.

Эфирные группы можно гидролизировать, например, применяя NaOH или КОН в воде, воду/THF или воду/диоксан при температурах между 0 и 100.

Карбоновые кислоты можно переводить, например, используя тионилхлорид, в соответствующие карбонилхлориды, а их можно переводить в кабоксамиды. Карбонитрилы получают из них по известному способу при помощи дегидратации.

Кислоту формулы I также можно перевести в кислотно-аддитивную соль, используя основание, например, при помощи реакции эквивалентных количеств кислоты и основания в их инертном растворителе, таком как этанол, последующего выпаривания. Пригодными основаниями для этой реакции являются те, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, кислоты формулы I можно перевести в соответствующие соли металлов, в частности, в соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, или в соответствующую соль аммония, используя основание (напр., гидроксид или карбонат натрия или калия).

Для этой реакции пригодными органическим основаниями являются, в частности, также те, которые дают физиологически приемлемые соли, такие как, например, этаноламин.

С другой стороны, основание формулы I можно перевести в кислотно-аддитивную соль, используя кислоту, например, реакцией эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, и последующим выпариванием. Для этой реакции пригодными кислотами, в частности, являются те, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, можно применять неорганические кислоты, напр., серную кислоту, азотную кислоту, гидрогалогеновые кислоты, такие как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, далее органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или полиосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, напр., муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пиваловая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, сукциновая кислота, пимеловая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуол сульфоновая кислота, нафталенмоно- и -дисульфоновые кислоты и лаурилсульфоновая кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, напр., пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Изобретение далее относится к применению соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для получения фармацевтических препаратов, в частности, нехимическим путем. В этом случае их можно привести в пригодную форму дозирования совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или эксципиентом и, при необходимости, совместно с одним или более другими активными соединениями.

Изобретение также относится к лекарственным препаратам формулы I и их физиологически приемлемым солям в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы V.

Изобретение далее относится к фармацевтическим препаратам, включающим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Эти препараты можно применять в качестве лекарственных препаратов в человеческой или ветеринарной медицине. Возможными носителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (напр., орального) или парентерального применения или топикального нанесения, и не реагируют с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеролтриацетат, желатин, углеводороды, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и петролейное желе. В частности, таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соли или капли используют для орального применения, суппозитории применяют для ректального применения, растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, более того, суспензии, эмульсии или импланты используют для парентерального применения, а мази, кремы или порошки применяют для топикального нанесения. Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для получения инъекционных препаратов. Указанные препараты можно стерилизовать, и/или они могут содержать эксципиенты, такие как лубриканты, консерванты, стабилизаторы и/или увлажняющие агенты, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, ароматизаторы и/или одно или более других активных соединений, напр., один или более витаминов.

Соединения формулы I, а также их физиологически приемлемые соли можно применять для контроля над заболеваниями, при которых повышение уровня cGMP (циклического гуанозинмонофосфата) ведет к ингибированию или предотвращению возбуждения и мускульной релаксации. Соединения по изобретению могут, в частности, применяться при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы и для лечения и/или терапии расстройств потенции.

В этом случае, как правило, вещества предпочтительно принимаются в дозах между приблизительно 1 и 500 мг, в частности, между 5 и 100 мг, на единицу дозирования. Дневная доза предпочтительно составляет между приблизительно 0,02 и 10 мг/кг веса тела. Конкретная доза для каждого пациента зависит, тем не менее, от различных факторов, например, от эффективности конкретного применяемого соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и графика приема, от уровня выделений, фармацевтической комбинации и сложности конкретного расстройства, к которому применяется терапия. Предпочтительно оральное применение.

Выше и ниже все температуры указаны в С. В следующих примерах "обычная обработка" обозначает: при необходимости добавляют воду, смесь устанавливают, при необходимости, в зависимости от состава конечного продукта, на рН между 2 и 10 и экстрагируют этилацетатом или дихлорометаном, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, а остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или при помощи кристаллизации.

Масс-спектрометрия (MS): EI (ионизация под влиянием

электронов) М⁺

FAB (бомбардировка быстрыми

атомами) (M+H)⁺

Пример 1

3 г 3-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионата метила и 1,9 г 3-хлоро-4-метоксибензиламина ("А") в 50 мл. диметилформамида (DMF) перемешивают при 60° C на протяжении 12 часов в присутствии карбоната калия. После фильтрации растворитель удаляют и смесь обрабатывают обычным образом. Получают 4,6 г 3-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионата метила в виде бесцветного масла.

Следующее соединение получают аналогично реакции “А”

с метил 2-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]ацетатом метил 2-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]ацетат.

Следующее соединение получают аналогично реакцией 3,4-метилендиоксибензиламина с метил 3-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионатом метил 3-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионат.

Следующее соединение получают аналогично реакцией "А"

с метил 4-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]бутиратом метил 4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бутират.

Следующее соединение получают аналогично реакцией 3,4-метилендиоксибензиламина

с метил 4-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]бутиратом метил 4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-3-Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бутират.

Следующее соединение получают аналогично реакцией "А"

с метил 5-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]валератом метил 5-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валерат.

Следующее соединение получают аналогично реакцией 3,4 метилендиоксибензиламина

с метил 5-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]валератом метил 5-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5-ил]валерат.

Следующее соединение получают аналогично реакцией "А"

с метил 7- [7-хлоро-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]гептаноатом метил 7-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d] пиримидин-5-ил]гептаноат.

Следующее соединение получают аналогично реакцией 3,4-метилендиоксибензиламином

с метил 7-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]гептаноатом метил 7-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]гептаноат.

Следующее соединение получают аналогично реакцией "А"

с метил 2-[4-(7-хлоро-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил-)циклогекс-1-ил]ацетатом метил 2-{4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексил-1-ил}ацетат.

Следующее соединение получают аналогично реакцией 3,4-метилендиоксибензиламина

С метил 2-[4-(7-хлоро-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогекс-1-ил]ацетатом метил 2-{4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексил-1-ил}ацетат.

Следующие соединения получают аналогично реакцией бензиламина

с метил 3-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионатом метил 3-[7-бензиламино-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионат; с метил 4-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]бутиратом

метил 4-[7-бензиламино-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бутират; с метил 5-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]валератом метил 5-[7-бензиламино-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валерат.

Следующее соединение получают аналогично реакцией "А"

с метил 4-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]-циклогексанкарбоксилатом метил 4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексанкарбоксилат и следующие соединения получают аналогично реакцией 3,4-метилендиоксибензиламина метил 4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексанкарбоксилат.

Пример 2

4,3 г метил 3-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионата растворяют в 30 мл. тетрагидрофурана (THF) и, после прибавления 10 мл. 10% NaOH, перемешивают при 60° C на протяжении 8 часов. После прибавления 10% НСl отложившиеся кристаллы отделяют и рекристаллизируют из метанола. Получают 3,7 г 3-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионовой кислоты, т.пл. 178° .

При помощи выпаривания с эквивалентным количеством метанолового раствора гидроксида калия получают натриевую соль кислоты в виде аморфного порошка.

Аналогично из сложных эфиров, упомянутых в Примере 1, получают соединения

2-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]уксусная кислота,

3-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионовая кислота,

4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 152° ;

4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 172° ;

5-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота, т.пл. 159° ;

5-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота, соль этаноламина, т.пл. 160° ;

7-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]гептановая кислота,

7-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]гептановая кислота,

2-{4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексил-1-ил}уксусная кислота,

2-{4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексил-1-ил}уксусная кислота,

3-[7-бензиламино-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионовая кислота,

4-[7-бензиламино-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота,

5-[7-бензиламино-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота, т.пл. 185° ;

4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексанкарбоновая кислота.

Аналогично получают соединения

5-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-изопропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота, соль циклогексиламина, т.пл. 148°;

4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-этил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 176°;

4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-этил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 187° ,

4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 206° ;

4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 177° ;

4-[7-бензиламино-1-метил-3-этил-1Н-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 208° ;

4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-метил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 250° ;

4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-метил-1Н-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 225° ;

4-[7-бензиламино-1-метил-3-метил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 201° ;

5-[7-(4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота, т.пл. 160° ;

5-[7-(3-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота, т.пл. 141° ;

5-[7-(4-хлоробензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота, т.пл. 148° ;

5-[7-(3-хлоробензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота, т.пл. 151° .

Пример 3

Смесь 1,8 г метил 4-[7-хлоро-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5-ил]фенилкарбоксилата ("В") и 1,5 г 3-хлоро-4-метоксибензиламина в 20 мл N-метилпирролидона нагревают при 110° C на протяжении 4 часов. После охлаждения ее обрабатывают обычным образом. Получают 2,2 г метил 4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-5-ил]бензоата.

Аналогично Примеру 2 из 1,2 г сложного эфира получают 1,0 г

4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бензойной кислоты, соли этаноламина, т.пл. 139° .

Аналогично Примеру 1 из "В" и 3,4-метилендиоксибензиламина получают

метил 4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бензоат, а из него гидролизом сложного эфира

4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бензойную кислоту.

Аналогично получают соединения

4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]фенилуксусная кислота, соль глюкамина, т.пл. 114° и

4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5-ил]фенилуксусная кислота.

Пример 4

1 эквивалент 3-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионовой кислоты и 1,2 эквивалента тионилхлорида перемешивают в дихлорометане на протяжении 2 часов. Растворитель удаляют и получают 3-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионил хлорид. Продукт переносят в водный аммоний, перемешивают на протяжении 1 часа и после обычной обработки получают 3-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]-пиримидин-5-ил]пропионамид.

Пример 5

1 эквивалент DMF и 1 эквивалент оксалилхлорида растворяют в ацетонитриле при 0. Затем добавляют 1 эквивалент 3-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионамида. Смесь перемешивают в течение 1 часа. После обычной обработки получают 3-[7-(3-хлоро-4-метокси-бензиламино)-1-метил-3-пропил-3-Н-пиразоло[4,3-d]-пиримидин-5-ил]пропионитрил.

Пример 6

Аналогично Примерам 1, 2 и 3 при помощи реакции соответствующих производных хлоропиримидина с 3,4-этилендиоксибензиламином получают карбоновые кислоты, приведенные ниже:

4-[7-(3,4-этилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота,

3-[7-(3,4-этилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионовая кислота,

5-[7-(3,4-этилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота,

7-[7-(3,4-этилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]гептановая кислота,

2-{4-[7-(3,4-этилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексил-1-ил}уксусная кислота,

4-[7-(3,4-этилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[7-(3,4-этилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бензойная кислота,

4-[7-(3,4-этилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бензойная кислота,

4-[7-(3,4-этилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]фенилуксусная кислота.

Аналогично реакцией с 3,4-дихлоробензиламин получают соединения, приведенные ниже:

4-[7-(3,4-дихлоробензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота, т.пл. 209° ,

3-[7-(3,4-дихлоробензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионовая кислота,

5-[7-(3,4-дихлоробензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота,

7-[7-(3,4-дихлоробензиламино)-1- метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]гептановая кислота,

2-{4-[7-(3,4-дихлоробензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексил-1-ил}уксусная кислота,

4-[7-(3,4-дихлоробензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[7-(3,4-дихлоробензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бензойная кислота,

4-[7-(3,4-дихлоробензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]фенилуксусная кислота,

Аналогично реакцией с 3-хлоро-4-этоксибензиламином получают соединения, приведенные ниже:

4-[7-(3-хлоро-4-этоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота,

3-[7-(3-хлоро-4-этоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионовая кислота,

5-[7-(3-хлоро-4-этоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота,

7-[7-(3-хлоро-4-этоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5-ил]гептановая кислота,

2-{4-[7-(3-хлоро-4-этоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексил-1-ил}уксусная кислота,

4-[7-(3-хлоро-4-этоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[7-(3-хлоро-4-этоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5-ил]бензойная кислота,

4-[7-(3-хлоро-4-этоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло [4,3-d]пиримидин-5-ил]фенилуксусная кислота,

Аналогично, реакцией с 3-хлоро-4-изопропоксибензиламином получают соединения, приведенные ниже

4-[7-(3-хлоро-4-изопропоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота,

3-[7-(3-хлоро-4-изопропоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пропионовая кислота,

5-[7-(3-хлоро-4-изопропоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-3-Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]валериановая кислота,

7-[7-(3-хлоро-4-изопропоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]гептановая кислота,

2-{4-[7-(3-хлоро-4-изопропоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексил-1-ил)уксусная кислота,

4-[7-(3-хлоро-4-изопропоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]циклогексанкарбоновая кислота,

4-[7-(3-хлоро-4-изопропоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бензойная кислота,

4-[7-(3-хлоро-4-изопропоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]фенилуксусная кислота.

Пример 7

Аналогично Примерам 1 и 2 получают соединение

[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметокси]уксусная кислота, соль этаноламина, т.пл. 138° .

Нижеприведенные примеры относятся к фармацевтическим препаратам.

Пример А: Капсулы для инъекций

Раствор 100 г активного соединения формулы I и 5 г гидрогенфосфата динатрия устанавливают на рН 6,5 в 3 л дважды дистиллированной воды, используя 2Н соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, вносят в капсулы для инъекций, лиофилизируют при стерильных условиях и укупоривают при стерильных условиях. Каждая инъекционная капсула содержит 5 мг активного ингредиента.

Пример В: Суппозитории

Смесь 20 г активного соединения формулы I сплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, выливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.

Пример С: Раствор

Раствор получают из 1 г активного соединения формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄·2Н₂O, 28,48 г Na₂HPO₄·12Н₂О и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл. дважды дистиллированной воды. рН устанавливают на 6,8, раствор доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор можно применять в виде глазных капель.

Пример D: Мазь

500 мг активного соединения формулы I смешивают с 99,5 г петролейного желе при асептических условиях.

Пример Е: Таблетки

Смесь 1 кг активного соединения формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют обычным образом, получая таблетки таким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг активного ингредиента.

Пример F: Таблетки с покрытием

Таблетки прессуют аналогично Примеру Е и затем покрывают обычным образом покрытием, состоящим из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг активного соединения формулы I вводят в твердые желатиновые капсулы обычным способом, таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.

Пример Н: Ампулы

Раствор 1 кг активного соединения формулы I в 60 л дважды дистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, вносят в ампулы, лиофилизируют при стерильных условиях и укупоривают при стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного ингредиента.

Пример I: Спрей для ингаляции

14 г активного соединения формулы I растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, раствор вносят в коммерчески доступные контейнеры с распылителем с помповым механизмом. Раствор можно распылять в рот или нос. Одно распыление (около 0,1 мл) соответствует дозе в примерно 0,14 мг.

1. Соединения формулы I

в которой R¹, R² каждый независимо один от другого обозначает Н, ОН, ОА или Hal или R¹ и R² вместе обозначают -O-СН₂-O - или -О-СН₂- СН₂-O-;

R³, R⁴ обозначают А;

Х обозначает однозамещенный радикалом R⁸, R⁵ или R⁷;

R⁵ обозначает линейный или разветвленный алкилен с 1-10 С-атомами, где одна или две СН₂-группы могут быть заменены на О;

R⁷ обозначает фенил или фенилметил;

R⁸ обозначает СООН, СООА, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ или CN;

А обозначает алкил с 1-6 С-атомами и

Hal обозначает F, Cl, Br или I,

а также их физиологически приемлемые соли или сольваты.

2. Соединения формулы I по п.1:

(а) 5-[7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пентановая кислота;

(б) 4-[7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]бензойная кислота;

(в) 4-[7-(3,4-метилендиоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]масляная кислота;

(г) 5-[7-(бензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]пентановая кислота;

(д) [7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметокси]уксусная кислота,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

3. Способ получения соединений формулы I по п.1 и их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой R³, R⁴ и Х имеют значения, указанные в п.1;

L обозначает С, Br, ОН, SСН₃ или реакционноспособную этерифицированную ОН-группу,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III

в которой R¹ и R² имеют указанные выше значения,

с последующим при необходимости гидролизом полученного соединения формулы I, у которого Х представляет собой сложноэфирную группу, в соответствующую карбоновую кислоту, которую при необходимости далее трасформируют в амид или цианогруппу, и/или соединение формулы I переводят его в одну из его солей.

4. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы V, отличающийся тем, что из соединения формулы I по п.1 и/или одной (одного) из его физиологически приемлемых солей и сольватов вместе с по меньшей мере одним твердым, жидким либо полужидким носителем или вспомогательным веществом приготавливают соответствующую дозированную лекарственную форму.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы V и предназначенная для борьбы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или для терапии нарушения потенции, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе, по меньшей мере, одно соединение формулы I по п.1 и/или одну (один) из его физиологически приемлемых солей и сольватов.

6. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли и сольваты для борьбы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и для лечения и/или терапии нарушений потенции.

7. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли и сольваты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы V.