Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе

Авторы патента:

Попков С.В. (RU)

Захарычев В.В. (RU)

Кузенков А.В. (RU)

C07D231/12 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

C07D213/90 - содержащие более трех двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью

A01N43/56 - 1,2-диазолы; гидрированные 1,2-диазолы

A01N43/40 - шестичленные кольца

Владельцы патента RU 2251545:

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева) (RU)

Описываются замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 формулы I, где R¹ и R² означают атом водорода или С₁-С₄ алкил, Х означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, фенил, стирил, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе. Представленные соединения обладают фунгицидной активностью и используются для более эффективной борьбы с вредоносными грибами. 3 н.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолам-1 общей формулы I,

где R¹ и R² независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, Х означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, группу или группу

где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга означают атом водорода, галогена или трифторметильную группу, которые обладают фунгицидной активностью и могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.

Известны 1-пиридинил-2-имидазолилэтанолы общей формулы II, где R¹ означает атом водорода, алкильную группу или атом галогена, R² означает замещенный или незамещенный тиенил или замещенный или незамещенный фенил, R³ означает атом водорода или метальную группу [Заявка ФРГ №3345813 А1, кл. C 07 D 401/06, 1983], которые обладают антидепрессантной активностью и могут быть использованы в медицине.

Известны соединения формулы III, где R¹, R², R⁶ и R⁷ означают Н, алкил, галоалкил, арил, алкиларил, алкокси, арилокси, алкоксиарил, гидроксиалкил, циано, амино, нитро, карбоксамидо, карбалкокси или гетероцикл, R³, R⁴, и R⁵ означают Н, галоген, алкил, арил, аралкил, алкокси, алкокси, арилокси, алкоксиалкил, амино, гидрокси, гидроксиалкил, циано, карбалкокси, которые обладают гипогликемическими, противовирусными и жаропонижающими свойствами и могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов [Пат. США №3303200, кл.260-310,1967].

В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа использования, пестициды применяют в виде различных препаративных форм (композиций), например в виде порошков, гранулированных препаратов, микрокапсулированных препаратов, растворов в воде и органических растворителях, смачивающихся порошков, концентратов эмульсий, мазей и мастик. Препаративные формы помимо основного действующего вещества содержат различные наполнители и добавки, характер которых определяется конкретными условиями применения такой формы. Так, растворы пестицидов в воде или органических растворителях, применяющиеся для опрыскивания растений, внесения в почву различными методами, пропитки материалов содержат действующее вещество и растворитель, но могут также содержать регуляторы кислотности, поверхностно-активные вещества, красители, умягчители воды, синергические добавки. Известен препарат ДНОК, который применяют в виде водного раствора для опрыскивания садов и виноградников в концентрации 0,1-0,2% [Пестициды и регуляторы роста растений / Н.Н.Мельников, К.В.Новожилов, С.Р.Белан. - М.: Химия, 1995, с.9-26, 242].

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в расширении ассортимента фунгицидов для более эффективной борьбы с вредоносными грибами.

Для решения этой задачи синтезируют замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 общей формулы I, обладающие фунгицидной активностью.

Согласно изобретению, замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 формулы I получают взаимодействием замещенных 2-(пиридинил-3)оксиранов формулы IV с незамещенным или замещенным пиразолом в присутствии твердого гидроксида щелочного металла в среде высококипящего полярного апротонного растворителя, например, N-метилпирролидона, диметил-формамида или диметилсульфоксида, при 100-150°С в присутствии воды или без нее:

где R¹, R² и Х имеют те же значения, что и в формуле I.

Аналогичные процессы присоединения пиразола к другим замещенным оксиранам описаны в литературе [Пат. США №3303200, кл. 260-310, 1967].

Замещенные 1-(пиридинил-2)оксираны формулы IV получают взаимодействием пиридинилкетонов общей формулы V с солями триметилсульфония в диметилсульфоксиде или диметилсульфиде в присутствии сильного основания, например трет-бутилата калия, трет-амилата натрия или гидрида натрия, или в межфазных условиях при температуре от -10 до +5°С:

где X означает то же, что и в формуле I, А^- означает анион кислоты, В^- означает основание.

Для других субстратов такая реакция известна [E.J.Corey, M.Chaykovsky. Dimethyloxosulfonium methylide ((CH₃)₂SOCH₂) and dimethylsulfonium methylide ((CH₃)₂SCH₂). Formation and application to organic syntheses // Journal of the American Chemical Society. 1965. Vol.87. №6. P.1353-1364].

Пиридинилкетоны формулы V могут быть получены взаимодействием 3-цианопиридина с металлорганическими соединениями или металлированного пиридина с производными карбоновых кислот [P.S.Teague, A.R.Ballentine. Some pyridylhydantoins / J. Am. Chem. Soc.1953. Vol.75. P.3429]:

где Х означает то же, что и в формуле I, Y означает группу CN, CONAlk₂, COOAlk, COHal, Z означает Li, MgHal, CdHal.

Кетоны формулы VI могут быть получены взаимодействием 3-ацетилпиридина с бензальдегидами:

Кетоны формулы VI известны [Цукерман С.В., Никитченко В.М., Бугай А.И., Лаврушин В.Ф. Синтез и УФ-спектры поглощения пиридиновых аналогов халконов // В сб. Химическое строение и реактивность органических соединений. - Киев: Наукова думка, 1969. - С.53-59].

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1. (Пиридинил-3)циклогексилкетон. К охлажденному до -70°С раствору 15,8 г (0,1 моль) 3-бромпиридина в 60 мл эфира при перемешивании приливают 65 мл 15%-ного раствора бутиллития в эфире (0,1 моль), реакционную массу перемешивают 10 мин и при перемешивании прибавляют по каплям раствор 18,1 г (0,1 моль) диметиламида циклогексанкарбоновой кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Охлаждение снимают и оставляют смесь на ночь. Затем реакционную массу упаривают в вакууме, добавляют 50 мл насыщенного раствора NH₄Cl и экстрагируют эфиром (3×100 мл). Экстракт промывают рассолом, сушат над MgSO₄, отгоняют растворитель и продукт перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 140-155°С / 1 мм рт.ст. Получают 13,7 г (72%) (пиридинил-3)циклогексилкетона.

Пример 2. 2-(Пиридинил-3)-2-циклогексилоксиран. К смеси 2,1 г (0,01 моль) (пиридинил-3)циклогексилкетона, 2,86 г (0,014 моль) иодида триметилсульфония и 6 мл диметилсульфоксида при охлаждении до 0°С добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 0,93 г (0,0126 моль) трет-бутоксида калия в 6 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают 15 мин, охлаждают в смеси льда и соли и в течение 30 мин добавляют по каплям 30 мл воды. Реакционную массу экстрагируют СНСl₃ (3х10 мл), экстракт промывают водой (3×10 мл) и 10 мл рассола, сушат над MgSO₄ и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 1,7 г (85%) 2-(пиридинил-3)-2-циклогексилоксирана.

Пример 3. 1-(Пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)-1-циклогексилэтанол (1). К раствору 1,65 г (8,3 ммоль) 2-(пиридинил-3)-2-циклогексилоксирана и 0,57 г (8,3 ммоль) пиразола в 5,63 мл диметилформамида прибавляют 0,033 мл воды, 0,11 г гидроксида натрия и перемешивают в течение 4 ч при 120°С. Реакционную массу охлаждают, выливают в 40 мл воды, выпавшее масло экстрагируют 10 мл эфира, экстракт сушат над MgSO₄, растворитель отгоняют, а продукт очищают на колонке с силикагелем. Получают 1,32 г (59%) 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)-1-циклогексилэтанола.

Другие 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 получают аналогично. Их выходы и ЯМР ¹Н спектры приведены в табл.1.

Пример 4. Испытания на биологическую активность соединений проводили в экспериментах in vitro. В расплавленный сахарозно-картофельный агар добавляли испытуемое вещество в виде композиции, содержащей 3 мг/мл действующего вещества, остальное - ацетон, по 1 мл на 100 мл агара. При этом получали агаровую среду, содержащую 30 мг/л испытуемого соединения. В среду для контроля добавляли чистый ацетон в том же количестве. Приготовленные таким способом среды разливали в чашки Петри, охлаждали и на поверхность затвердевшего агара высевали кусочки мицелия грибов, после чего чашки инкубировали в течение 3 суток при 25±0,5°С. Подавление роста мицелия вычисляли в процентах к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в табл.2.

Таблица 2 Результаты испытаний замещенных 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолов-1 на фунгицидную активность в концентрации 30 мг/л. Обозначения: V.i. - Venluria inaequalis, R.s. - Rhizoctonia solani, F.o. - Fusarium oxysporum, F.m. - Fusarium moniliforme, H.s. - Helminthosporium sativum, S.s. - Sclerotinia sclerotiorum
Соединение	Подавление радиального роста мицелия грибов в % к контролю
V.i.	R.s.	F.o.	F.m.	H.s.	S.s.
1	52	81	69	69	100	13
2	57	64	71	69	99	19
4	77	50	55	72	76	57
5	61	72	64	69	100	22
6	35	67	42	55	63	4
8	35	56	72	71	100	17
Эталон	64	56	72	95	66	69

1. Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 общей формулы I

где R¹ и R² независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех,

Х циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми,

группу или группу

где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга означают атом водорода, галогена или трифторметильную группу.

2. Способ получения замещенных 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолов-1 по п.1, заключающийся в том, что 2-(пиридинил-3)оксиран формулы II вводят в реакцию с пиразолом формулы III

где R¹ и R²независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех,

Х циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми,

группу или группу

где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга означают атом водорода, галогена или трифторметильную группу,

в присутствии твердого гидроксида щелочного металла в среде полярного апротонного растворителя при 100—150°С в присутствии воды или без нее.

3. Фунгицидная композиция, содержащая фунгицид в концентрации 0,1—99 мас.% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве фунгицида используют замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 по п. 1.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I включающему взаимодействие соединения формулы II с ангидридом янтарной кислоты и алкоксидным основанием с получением соответствующего соединения формулы III которое подвергают взаимодействию с соединением формулы IV получая соответствующее соединение формулы V взаимодействие соединения формулы V со спиртом с получением соответствующего сложного эфира формулы VI где R представляет низший алкил, такой как метил, этил, изопропил, предпочтительно этил или арил, и взаимодействие сложного эфира формулы VI с гидрохлоридом N-метилгидроксиламина и соответствующим основанием, таким как алкоксидное основание, аминное основание или неорганическое основание, такое как NaOH или КОН, предпочтительным является этоксид натрия в этаноле, с получением соответствующего соединения формулы I.

Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью в отношении вич-интегразы // 2225860

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования интегразы, которая содержит в качестве действующего вещества соединение формулы (I) где Х обозначает гидроксигруппу; Y обозначает группу -COORA, в которой RA представляет собой водород или сложноэфирный остаток, или означает группу -CONRВRC, в которой RВ и RC каждый независимо друг от друга означает водород или амидный остаток, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и А1 означает необязательно замещенный гетероарил, за исключением соединения, в котором Y и/или А1 обозначают необязательно замещенный индол-3-ил, или содержит его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, соединениям формул I, II где Х, Y указаны выше, А1 - необязательно замененный гетероарил; Z1 и Z2 обозначают связь; Z2 обозначает связь, (низш.)алкилен, -СН(ОН)-, -S-, -SO2-, -О- или -СО; Z4 обозначает связь, (низш.)алкилен, (низш.)алкенилен или -СО-; R1 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероцикл, R2 обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный (низш.)алкилокси, необязательно замещенный (низш.)алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную арилоксигруппу, карбокси или галоген; р=0 или 1, за исключением соединений, в которых (1) Y и/или А1 обозначает необязательно замещенный индол-3-ил и (2) Х обозначает гидроксигруппу, Y обозначает 2-тиенил, А1 обозначает 1H-1,2,4-триазол-3-ил, Z1 и Z3 каждый обозначает связь, Z2 обозначает -NH-, R1 обозначает фенил или пара-толил и р=0; (3) X обозначает гидроксигруппу, Y обозначает 4-метоксифенил, или 4-хлорфенил, А1 обозначает тиазол-5-ил, Z1, Z2, Z3 и Z4 каждый обозначает связь, R1 обозначает фенил, 4-метоксифенил или 4-хлорфенил, R2 обозначает метил и р=1; (4) Х обозначает гидроксил, Y обозначает фенил, 4-метилфенил, 4-бромфенил или 4-хлорфенил, А1 обозначает имидазол-2-ил, Z1 и Z3 каждый обозначает связь, Z2 обозначает метилен, R1 обозначает фенил, Z4 обозначает связь, R2 обозначает 4-диметиламинофенил или 4-метоксифенил, а р=1; (5) Х обозначает гидроксил, Y обозначает фенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенил, А1 обозначает 1,2,3-триазол-4-ил, Z1, Z2 и Z3 каждый обозначает связь, R1 обозначает фенил и р=0; (6) Х обозначает гидроксил, Y обозначает -COORA, где RA обозначает водород или этил, А1 обозначает 3-индолил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил или имидазо[2,1-b] тиазол-5-ил, Z1, Z2 и Z3 каждый обозначает связь, R1 обозначает необязательно замещенный фенил, а также таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат; различным фармкомпозициям, включающим в качестве действующего вещества соединение II, лекарственной смеси, обладающей анти-ВИЧ-активностью; способу получения соединений формулы III а также к промежуточным продуктам формул где Z2 обозначает связь, -СО-, -О-, -СН2- или -(СН2)2- и R1 обозначает фенил, замещенный фтором, и в которой А обозначает C-W, где W обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)галоалкил или галоген или N, Q обозначает тритил и L обозначает этоксигруппу.

Способ получения производных пиразола // 2192418

Амидное производное и фармацевтическая композиция // 2185381

Изобретение относится к амидному производному общей формулы I, символы в формуле имеют следующие значения: D представляет пиразолильную группу, которая может иметь 1-3 галогенозамещенных или незамещенных низших алкильных группы в качестве заместител(я)ей, В представляет фениленовую или тиофендиильную группу, Х представляет группу формулы -NH-CO- или -CO-NH- и А представляет фенильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероарильную группу, которая может быть замещенной одной или более из низших алкильных групп.

Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов // 2169143

Изобретение относится к способу получения производного 3-галогеналкил-1H-пиразола формулы II, где R выбран из группы, включающей трифторметил, дифторметил, пентафторэтил и гентафторпропил, R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси и метилтио.

Способ разделения карбинолов // 2162464

Соединения дигалогенпропена, содержащие их инсектицидно/акарицидные агенты, и интермедиаты для их получения // 2158260

Изобретение относится к соединениям дигалогенпропена, инсектицидно/акарицидным агентам, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и интермедиатам для их получения.

Способ получения производных фенилзамещенного пиразола // 2154637

Производные пиразола, способ лечения паразитического заражения и способ повреждения или уничтожения паразитов // 2151766

Производные бензамидоксима, способ их получения и фунгицидное средство для защиты сельскохозяйственных растений // 2140908

Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-феноксиэтанолы-1, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе // 2248351

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 1-(пиридинил-3)-2-феноксиэтанолам-1 общей формулы I, где R1 означает алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов от трех до восьми или группу , где Х означает группу, СН=СН или простую связь, R4 и R5 независимо друг от друга означают атом водорода, галогена или трифторметильную группу R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода или галогена, и их соли с органическими кислотами, которые обладают фунгицидной активностью и могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.

Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-азолилэтанолы, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе // 2240315

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 1-(пиридинил-3)-2-азолилэтанолам общей формулы I где R означает атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, циклоалкилалкил с общим числом атомов от четырех до десяти, алкилциклоалкил с общим числом атомов от четырех до десяти, Х означает атом азота или СН-группу, которые обладают фунгицидной активностью и могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.

Смесь из гербицидов и антидотов и способ защиты культурных растений от фитотоксичного побочного действия гербицидно-активного вещества // 2250612

Замещенные бензоилпиразолы и гербицидное средство на их основе // 2242465

Композиция энантиомеров 5-амино-3-циано-1( 2, 6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразола // 2241331

Изобретение относится к области ветеринариии и предназначено для борьбы с паразитами у животных. .

Пиразольные карбоксанилиды и средства для борьбы с бактериями и грибами на их основе // 2240314

Гербицидная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента замещенное производное пиразола // 2236133

Средство защиты зерновых культур от фитотоксичного побочного действия гербицидов, соединение, способ его получения, способ борьбы с нежелательной растительностью // 2228619

Изобретение относится к средствам для зашиты от фитотоксичных побочных действий гербицитов. .

Гербицидное средство с эфирами 4-иод-2-[3-(4-метокси-6- метил-1,3,5-триазин-2-ил)-уреидосульфонил] бензойной кислоты // 2227459

Фторпиразолбифениламидные фунгициды // 2225400

Изобретение относится к бифениламидам общей формулы I а также их солям, где R1 означает Н или F; R2 означает Н, галоген, С1-С4-алкил; R3 означает СН3; соединения I используют для борьбы с фитопатогенными грибами.

Бензоилпроизводные соединения и гербицидное средство на их основе // 2223271