Способ выбора лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ДПК). Определяют полиморфизм гена CYP2C19. При наличии гомозигот wt/wt в обеих аллелях гена выбирают радикальное хирургическое лечение в объеме удаления рубцово-язвенного поражения ДПК с ваготомией, резекцией желудка или их комбинацией. При наличии мутаций в обеих аллелях гена CYP2C19-мутантом фенотипе - выбирают медикаментозное лечение или его сочетание с выполнением изолированных органосохраняющих операций на ДПК. Способ позволяет выбирать оптимальный способ лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на основе данных генотипирования, обуславливающего метаболизм, позволяет прогнозировать эффективность как уже проводимой, так и планируемой антисекреторной противоязвенной терапии, позволяет осуществить выбор объема оперативного лечения язвенной болезни ДПК, сокращает сроки лечения пациентов, уменьшает количество рецидивов, осложнений язвенной болезни и летальных исходов.

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ДПК).

Язвенная болезнь ДПК является хроническим рецидивирующим заболеванием, в основе развития которого лежит повышенное содержание соляной кислоты в желудочном соке. Лечение язвенной болезни ДПК может осуществляться как консервативным, так и оперативным путем, при этом основными принципами лечения язвенной болезни ДПК являются выявление индивидуальных патогенетических механизмов повышенной кислотопродукции, определение индивидуальной чувствительности пациента к планируемой или уже проводимой антисекреторной терапии, минимальная инвазивность и осуществление принципа функциональности хирургического вмешательства.

Существует способ лечения язвенной болезни ДПК, основой которого является медикаментозное снижение кислото-продуцирующей функции желудка путем назначения лекарственных препаратов - блокаторов Н2 рецепторов гистамина и ингибиторов протоновой помпы (ИПП) (Н.А.Яицкий, В.М.Седов, В.П.Морозов. "Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки". Москва, "МЕДпресс-информ", 2002, С.138-147.). Показаниями к осуществлению этого способа лечения являются все случаи выявления язвенной болезни ДПК, а также проведение противоязвенной терапии у больных с изолированными (без ваготомии) органосохраняющими операциями на ДПК и рецидивы язвообразования у больных с раннее выполненными ваготомиями и резекциями желудка. Однако этот способ лечения не всегда оказывается эффективным, что связано в основном с индивидуальной резистентностью пациентов к проводимой антисекреторной терапии и в таких случаях осуществляют в хирургическое лечение.

Показания к хирургическому лечению язвенной болезни ДПК разделены на абсолютные, условно-абсолютные и относительные. К абсолютным показаниям отнесены перфорация язвы; рубцово-язвенный стеноз привратника и ДПК; профузное язвенное кровотечение. В группу условно-абсолютных показаний включены пенетрация и прикрытая перфорация язвы; повторные кровотечения при стационарном лечении или в анамнезе; перфорация язвы в анамнезе, возобновление клинической картины язвенной болезни; рецидивные язвы после ваготомии и резекции желудка; гигантские и каллезные язвы и язвы, не поддающиеся комплексному консервативному лечению в течение 2-3 месяцев; постбульбарные язвы ДПК. К относительным показаниям отнесены неосложненные язвы с выраженным болевым синдромом и диспептическими явлениями при неэффективности комплексного лечения в течение 2-3 лет, неосложненная язвенная болезнь в сочетании с другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, требующими оперативного лечения (А.Ф.Черноусов, П.М.Богопольский, Ф.С.Курбатов. "Хирургия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки". Москва, "Медицина", 1996, С.63.).

Однако определение условно-абсолютных и относительных показаний к оперативному лечению основывается только на перечислении отдельных клинических признаков, косвенно характеризующих безуспешность проводимого как медикаментозного лечения, так и его сочетания с выполнением изолированных (без ваготомии) органосохраняющих операций на ДПК без учета объективных факторов, обуславливающих индивидуальную резистентность больных к проводимой медикаментозной антисекреторной терапии.

Наличие общих показаний к хирургическому лечению язвенной болезни ДПК не позволяет дифференцировать их на показания к выполнению изолированных операций на ДПК с медикаментозной антисекреторной терапией и на показания к операциям, при которых антацидный эффект достигается путем выполнения ваготомии или резекции желудка. Такой подход не позволяет объективно прогнозировать эффективность проведения этого способа лечения и, соответственно, осуществлять выбор минимально инвазивных операций, осуществлять принцип функциональности хирургического вмешательства. Необоснованное осуществление оперативного вмешательства, а так же увеличение его объема при выполнении антацидного этапа операции путем ваготомии или резекции желудка, увеличивает количество послеоперационных осложнений, летальность, может привести к возникновению постваготомических и постгастрорезекционных синдромов, снижает качество жизни пациентов и увеличивает экономические затраты на лечение больных с язвенной болезнью ДПК. Одновременно с этим неправильно выбранное малоинвазивное изолированное оперативное вмешательство на ДПК в сочетании с антисекреторной медикаментозной терапией приводит к непрерывно-рецидивирующему течению язвенной болезни ДПК, необходимости выполнения повторных, более сложных оперативных вмешательств, что также увеличивает количество послеоперационных осложнений, летальность, снижает качество жизни пациентов, увеличивает экономическую затратность на лечение больных язвенной болезнью ДПК.

Задача изобретения - выбор оптимального способа лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Задача осуществляется следующим образом:

Для того, чтобы выбрать способ лечения язвенной болезни ДПК у больных определяют полиморфизм гена CYP2C19, который обуславливает особенность функционирования ферментной системы цитохрома Р 450. При наличии гомозигот wt/wt в обеих аллелях гена, обуславливающих быстрый тип метаболизма ингибиторов протонной помпы, например, омепразола и лансопразола, прогнозируют неэффективность проводимой или возможной антацидной противоязвенной терапии и выбирают радикальное хирургическое лечение в объеме удаления рубцово-язвенного поражения ДПК с ваготомией, резекцией желудка или их комбинацией. При наличии мутаций в обеих аллелях гена - мутантном фенотипе, - обуславливающих замедленный тип метоболизма ингибиторов протоновой помпы, выбирают медикаментозное лечение или его сочетание с выполнением изолированных органосохраняющих операций на ДПК.

Определение эффективности антисекреторной терапии на основе индивидуальных особенностей метаболизма ИПП производят в связи с тем, что антисекреторная активность ИПП в 2-10 раз превышает таковую у блокаторов Н2-рецепторов гистамина, в связи с чем они рекомендованы к назначению в схемах лечения язвенной болезни ДПК европейским консенсусом "Маастрит 2 - 2000 г." и наиболее широко используются в лечении этой группы больных (Н.А.Яицкий, В.М.Седов, В.П.Морозов. "Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки". Москва, "МЕДпресс-информ", 2002, С.138-147.). В настоящее время известно, что метаболизм ИПП, например, омепразола и лансопразола, осуществляется под действием ферментной системы цитохрома Р 450, главным образом CYP2C19. Активность указанного фермента отражается на основных показателях фармакокинетики препаратов и зависит в первую очередь от экспрессии генов, кодирующих его структуру. Так, у гомозигот в обеих аллелях гена CYP2C19 период полувыведения омепразола в 3-3,5 раза, а лансопразола - в 6-8 раз выше в сравнении с периодом полувыведения этих ингибиторов протоновых помп у людей с мутантным фенотипом (В.А.Исаков. "Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса". Клиническая фармакология и терапия, 2003, том 12, №1, С.32-37.). Неэффективная антисекреторная терапия приводит к длительному отсутствию заживления дуоденальной язвы, возникновению осложнений язвенной болезни ДПК на фоне проводимого консервативного лечения, непрерывно рецидивирующему ее течению.

Преимущества предлагаемого способа:

- позволяет осуществить оптимальный выбор способа лечения язвенной болезни ДПК на основе данных генотипирования CYP2C19, обуславливающего метаболизм ИПП;

- позволяет объективно прогнозировать эффективность как уже проводимой, так и планируемой антисекреторной противоязвенной терапии ИПП;

- позволяет осуществить выбор объема оперативного лечения язвенной болезни ДПК путем определения на основе проводимого генотипирования CYP2C19 эффективности и перспективности выполнения изолированных органосохраняющих операций на ДПК с последующей медикаментозной противоязвенной терапией ИПП;

- обладает объективностью в связи с наличием данных генотипирования CYP2C19, характеризующих функционирование ферментной системы цитохрома Р 450 и указывающих на индивидуальную особенность метаболизма ИПП;

- сокращает сроки противоязвенного лечения пациентов;

- уменьшает количество рецидивов, осложнений язвенной болезни и летальных исходов, связанных с неэффективной антисекреторной противоязвеннной терапией и неадекватно выбранным методом оперативного лечения;

- позволяет осуществлять обследование пациентов с язвенной болезнью ДПК, находящихся вне пределов специализированного лечебного учреждения;

- сокращает затраты на лечение пациентов с язвенной болезнью ДПК на основе объективного выбора наиболее эффективного способа противоязвенного лечения;

- обладает меньшей финансовой затратностью в сравнении с другими методами исследования эффективности проводимой антисекреторной терапии.

Пример 1.

Больная С. 38 лет находилась на лечении в гастроентерологическом отделении по поводу обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Страдает заболеванием 4 года, обострения редкие, до 1 раза в год. Периодически принимала Н2-гистаминоблокатор фамотидин в дозе 80 мг/сутки. При обследовании на ФГДС выявлена язва 0,8×0,5 см задней стенки луковицы ДПК, а так же хеликобактерная инфекция. Показатели содержания гастрина в крови не превышали верхней границы нормы. По данным проведенной суточной рН-метрии было выявлено выраженное продолжительное снижение рН к терапии ИПП омепразолу в суточной дозе 40 мг. Данные генотипирования цитохрома CYP2C19 показали наличие мутантного фенотипа. Больной было выбрано медикаментозное лечение с назначением омепразола в суточной дозе 40 мг и проведением антихеликобактерного лечения. После курса эрадикации поддерживающая терапия продолжалась 4 недели. Наблюдение за больной в течение года после проведенного лечения не выявило рецидивов язвенной болезни. Обследование на хеликобактерную инфекцию через год после лечения дало отрицательный результат.

Пример 2.

Больной Н. 32 лет поступил в хирургическое отделение для выполнения планового оперативного вмешательства по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложненной компенсированным стенозом и пенетрацией в области задней стенки луковицы ДПК. Страдает заболеванием более 6 лет, имеет ежегодные обострения до 2 раз, несмотря на периодический прием Н2-гистаминоблокатора фамотидина 80 мг/сутки и ИПП омепразола 40 мг/сутки. В течение 5 недель находился на лечении в гастроентерологическом отделении по поводу обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. На ФГДС выявлена язва задней стенки ДПК до 1,5 см в диаметре. Обследование выявило так же наличие хеликобактерной инфекции при наличии в анамнезе трех курсов антихеликобактерной терапии, проведенных в соответствии с Маастрихсткими рекомендациями. В течение последних 3 недель больной принимал омепразол в суточной дозе 40 мг, однако на фоне проводимого лечения улучшения не наступало. Данные гистологического и полного клинического обследования не выявили данных за неопластический процесс. Показатели содержания гастрина в крови не превышали верхней границы нормы. По данным проведенной суточной рН-метрии была выявлена резистентность к терапии ИПП омепразолу в суточной дозе 40 мг. Больному назначен омепразол в суточной дозе 120 мг в течение недели, затем при использовании омепразола в этой же дозировке проведено антихеликобактерное лечение. Несмотря на проводимое консервативное лечение у больного продолжали сохраняться жалобы на боли в подложечной области. При повторной ФГДС на задней стенке луковицы ДПК сохранялся язвенный дефект до 0,8 см в диаметре, деформация и сужение просвета ДПК. При рентгеноскопии желудка и ДПК выявлена рубцово-язвенная деформация и компенсированный стеноз ДПК. Больному произведено генотипирование CYP2C19, которое показало наличие гомозигот wt/wt в обеих аллелях гена ("дикий тип"). В связи с выявлением у больного на основе генотипирования индивидуальных особенностей метаболизма ИПП омепразола, обуславливающих его быстрый тип и резистентность к проводимой антисекреторной и эрадикационной терапии больному предложено проведение оперативного лечения в условиях хирургического стационара. Выполнена оперативное вмешательство, при котором выявлено наличие рубцовой деформации луковицы ДПК с наличием пенетрирующей язвы ее задней стенки до 1,0 см в диаметре с формированием стеноза и псевдопривратника. Выполнена сегментарная радикальная дуоденопластика по В.И.Оноприеву с селективной проксимальной ваготомией. Послеоперационный период протекал без осложнений. На контрольной ФГДС и рентгеноскопии желудка деформации ДПК и эвакуаторных нарушений не выявлено. В течение 4 лет после операции жалоб не предъявляет.

Способ выбора лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, состоящий в лабораторном анализе клеток биологических тканей организма человека, отличающийся тем, что определяют полиморфизм гена CYP2C19 и при наличии гомозигот wt/wt в обеих аллелях гена выбирают радикальное хирургическое лечение в объеме удаления рубцово-язвенного поражения ДПК с ваготомией, резекцией желудка или их комбинацией, а при наличии мутаций в обеих аллелях гена CYP2C19 - мутантом фенотипе - выбирают медикаментозное лечение или его сочетание с выполнением изолированных органосохраняющих операций на ДПК.