Биологически активный карнозин-анзеринсодержащий комплекс и способ его получения

Изобретение относится к биотехнологии и касается производства биологически активного комплекса, обладающего антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью, применяемого в медицине, косметике, ветеринарии, пищевой промышленностях. Сущность изобретения - биологически активный комплекс, получаемый ферментативным гидролизом мышечной ткани, представляет собой комплекс биологически активных соединений, включающий карнозин и анзерин в количестве, составляющем 85-97 мас.% от нативного содержания этих компонентов в мышечной ткани птицы, и 1-7 вес. частей аминокислот, 0,5-12 вес. частей олигопептидов с молекулярной массой не более 10 кДа и 0,1-15 вес. частей циклических и полициклических фенольных соединений в пересчете на 1 вес. часть карнозина и анзерина в комплексе. Данный комплекс получают ферментативным гидролизом измельченной и гомогенизированной в воде мышечной ткани при предпочтительном разбавлении гомогената водой в диапазоне 0,2-0,6 с применением протеолитических ферментов в количестве, составляющем 2-5 мас.% от содержания белка, работающих при рН 4,5-8,5 и при повышенной температуре, предпочтительно при 45-65°С. Продукт выделяют либо в виде экстракта, либо порошка, полученного при сушке экстракта. Изобретение обеспечивает повышение эффективности заявленного комплекса. 2 н. и 5 з.п.ф-лы, 6 табл.

 

Изобретение относится к биотехнологии и касается производства биологически активных средств, включающих гистидинсодержащие дипептиды, обладающих антиоксидантной, иммуномодулирующей активностью, получаемых на основе природного сырья - мышечной ткани курицы, которое может быть применено в медицинской, пищевой промышленностях, в косметике, ветеринарии, животноводстве.

Известно, что антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью обладают как природные, так и синтетические продукты различного строения и состава. К таким продуктам относятся, например, гистидинсодержащие дипептиды, аминокислоты. Большое внимание в последние годы уделялось исследованию гистидинсодержащих дипептидов с антиоксидантной активностью, а именно карнозина, имеющего структуру Ala-His и его производным, таким как анзерин структуры Ala-N-MeHis. Карнозин впервые был выделен и исследован уже в 1900 году (А.А.Болдырев. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М., 1998). В настоящее время природный дипептид-карнозин, содержащийся в скелетных мышцах человека и позвоночных животных, охарактеризован как эффективный водорастворимый антиоксидант, иммуномодулятор и рН-буфер, применяемый как противоопухолевое, антигистаминное, антистрессорное, противоязвенное, антикатарактное средство, обладающее также ранозаживляющим и антинеопластическим действием (РФ, патент №2084457, С 07 К 5/062, 1997). Карнозин природный впервые был выделен из водной суспензии мясного фарша высаживанием этиловым спиртом (Gulewitsh WS Amiradzibi S Uber das Carnosin eine neue organische Base des Fleischxtraktes Ber Deutsch Chem Ges 1900, 33, 1902-1903). В клинической практике в настоящее время применяется как природный, так и синтетический карнозин, а также его гомологи, в частности анзерин. Синтетический карнозин в настоящее время выпускается зарубежными фирмами, например, такими как SERUA, SIGMA (Италия). Однако, как это известно из дополнительных экспериментальных исследований, а также из имеющихся информационных источников, синтетические гистидинсодержащие дипептиды и их смеси из-за наличия побочно образующихся при синтезе продуктов обладают достаточно высокой токсичностью, что ограничивает возможность их применения (РФ, патент №2084457, С 07 К 5/062, 1997). В 1996 году в России был освоен промышленный выпуск природного карнозина экстрагированием из говяжьего мяса. Продукт, полученный данным методом, был внесен в Регистр лекарственных средств России за №96/50/02. Природный карнозин признан малотоксичным по сравнению с его синтетическими аналогами. Его LD 50 составляла 21 г/кг массы тела. Однако сам карнозин в отсутствии активирующих добавок обладает сравнительно невысокой антиоксидантной активностью, что ограничивает его применение в качестве терапевтического препарата, и что привело к поиску более активных форм данного препарата, например, к подбору составов смесей, включающих карнозин. Так, известен состав, применяемый в качестве фармацевтического или диетического препарата, содержащий карнозин и/или его производные, такие как гомокарнозин, анзерин, офидин и/или их фармакологически приемлемые соли и/или их ацильные производные в смеси с аминокислотами разветвленной структуры, выбранными из группы: лейцин, изолейцин, валин, а также дополнительно содержащий соли органических и неорганических кислот, например карбонаты, лактаты, сульфаты, глюконаты магния, цинка, железа, и другие добавки, такие как витамины, флавоноиды (ЕР, патент №0825871, А 61 К 38/05, 2001). В известном составе карнозин и его гомологи составляют 1-0.5 мас.%, предпочтительно 15-25 мас.% к общему весу всей смеси, а смесь трех аминокислот составляет 50-70 мас.%, причем лейцин содержится в смеси на уровне 20 мас.%. Данная композиция применяется как оральный препарат в виде таблеток, капсул, жидких растворов. Композицию получают смешением входящих в нее компонентов, их термообработкой и последующим выделением. В качестве исходных дипептидов в данном составе применяются синтетические продукты. Антиоксидантная эффективность данного препарата проверялась на подопытных животных по изменению липопероксидов в плазме крови, печени и было установлено, что карнозин в комплексе с разветвленными аминокислотами снижает содержание пероксидов на 35,5%. Дозировки данного известного препарата зависят от характера и степени заболевания и составляют 0,1-500 мг/кг веса тела. Данная композиция близка по своему составу и области применения новому средству и поэтому выбрана в качестве его прототипа. Недостатком известной композиции прототипа является ее недостаточная эффективность, что ограничивает ее область применения.

В известных публикациях отсутствуют сведения, касающиеся получения из природного сырья композиций, содержащих как аминокислотный комплекс, так и гистидинсодержащие дипептиды. Применение же природного белкового сырья широко описано для получения биологически активных аминокислотных комплексов методом ферментативного гидролиза. В качестве исходного сырья для получения известных ферментативных белковых гидролизатов применяются, например, спилки шкур млекопитающих (РФ, патент №2068879, С 12 N 1/00, 1992), внутренние органы птицы, подвергаемые гидролизу под действием эндогенных ферментов кишечника птицы в щелочной среде (СССР, а.с. №878780, С 12 N 1/20, 1979), мясное или мясокостное сырье убойных животных, измельченное и подвергнутое ферментативному гидролизу при рН 6,5-7,8 с применением протосубтилина Г20Х и протеолитических ферментов, полученных из поджелудочной железы убойных животных (РФ, патент №2112397, А 23 J 1/10, 1998), мышечная ткань крупного рогатого скота или свиней (СССР, а.с. №1025722, С 12 N 1/00, 1983). В последнем цитированном источнике тщательно измельченную мышечную ткань крупного рогатого скота или свиней подвергают ферментативному гидролизу в присутствии протеолитических ферментов, в качестве которых используют поджелудочную железу крупного рогатого скота или свиней либо панкреатин с активностью 45 ЕД. По завершению гидролиза при его глубине, составляющей 0,9-1,0, проводится осаждение высокомолекулярных соединений в изоэлектрической точке и последующая фильтрация и высушивание препарата. Получаемый известный сухой ферментативный гидролизат содержит не менее 18 аминокислот, суммарное количество которых составляет 63-69%. Однако данный комплекс не содержит карнозина с анзерином, что является основной целью нового изобретения. Ферментативный сухой гидролизат белков мышц крупного рогатого скота или свиней был применен для создания питательной среды для выращивания культур клеток и биопрепаратов. Однако из-за того, что крупный рогатый скот подвержен опасному заболеванию, так называемому коровьему бешенству, способному при определенных условиях передаться и человеку, в последнее время ограничивается использование мяса крупного рогатого скота и свиней для фармацевтической и пищевой промышленностей.

Как говорилось выше, карнозин и его гомологи применяются в составе антиоксидантных композиций, в частности в косметических кремах, обладающих лечебным эффектом. Например, известны: композиция карнозина с арнитином и другими эффективными добавками, применяемыми при лечении и профилактике фотодерматозов (РСТ, патент №1175898, А 61 К 7/48, 2002), косметическая композиция в форме крема, обладающая противовоспалительным действием и применяемая для кожи, склонной к угревой сыпи. Количество карнозина в таком креме составляет 0,0009-0,0011 мас.% (РФ, патент №2045949, А 61 К 7/48, 1995).

Для расширения ассортимента биологически активных препаратов, обладающих повышенной эффективностью и малой токсичностью, ферментативным способом из мышечной ткани курицы получен новый состав биологически активного комплекса, содержащего карнозин и анзерин в смеси с другими биологически активными веществами в следующих весовых частях по отношению к содержанию карнозина с анзерином: аминокислоты - 1-7 вес. частей, олигопептиды в количестве, составляющем 0,5-12 вес. частей, и циклические и полициклические фенольные соединения в количестве 0,1-15 вес. частей. Биологически активный комплекс выполняется в форме экстракта или твердого порошка.

Данный биологически активный карнозин-анзеринсодержащий комплекс получается ферментативным гидролизом мышечной ткани курицы, которую после измельчения и гомогенизации в воде подвергают обработке протеолитическими ферментами при рН 4,5-5,5 или 8,0-9,0 при температуре 45-65°С с использованием 2-5 мас.% фермента по отношению к содержанию белка в гомогенате и последующему охлаждению и фильтрационной очистке. При этом гомогенизированное исходное сырье разбавляют водой, предпочтительно, в диапазоне соотношения 0,2-0,6. Перед стадией ферментативного гидролиза разбавленный водой гомогенат предварительно нагревается при 45-65°С. При получении продукта в виде порошка выделенный очищенный экстракт дополнительно подвергают вакуумному упариванию и/или распылительной или лиофильной сушке.

Лечебно-косметическая композиция, содержащая указанный биологически активный комплекс и косметически приемлемую основу, содержит комплекс “Био Куратор” в эффективном количестве, зависящем от выбранной косметической формы (крема, эмульсии, лосьона и т.д. (и от других факторов) назначения, возраста клиента и т.д.)

Получаемый биологически активный комплекс содержит смесь аминокислот, таких как аспарагин, триптофан, серин, глутамин, пролин, глицин, аланин, цистеин, валин, метионин, изолейцин, лейцин, тирозин, фенилаланин, гидроксилизин, лизин, гистидин, аргинин. Новое средство, в отличие от известного состава-прототипа, содержит всегда смесь двух гистидинсодержащих дипептидов (карнозина и анзерина), а также более широкий спектр аминокислот, что самое главное, дополнительно содержит олигопептиды, а также циклические и полициклические фенольные соединения неопределенной структуры, обеспечивающие значительный синергетический эффект, проявляющийся в повышенной эффективности нового комплекса, значительно превышающей известные препараты аналогичного действия и состава. Данные свойства у нового биологически активного комплекса создаются при определенной последовательности операций и соблюдении определенных режимов в процессе его получения. Для исследования антиоксидантного эффекта полученного комплекса был применен метод хемилюминесцентного анализа перекисного окисления липопротеидов донорской крови, индуцированного железом. Суть метода состоит в том, что при добавлении к образцам липопротеидов ионов двухвалентного железа происходит индукция активных форм кислорода, вызывающих цепную реакцию процесса образования свободных радикалов, сопровождающуюся возгоранием хемилюминесценции. Результаты тестирования антиоксидантной активности нового биологически активного комплекса в зависимости от концентрации в пробе биологически активных веществ приведены в таблице 3. Конечный объем пробы в исследованиях составил 1,0 мл. В таблице 3 приведены также результаты тестирования, в которых в качестве образца для сравнения участвовал синтетический карнозин. Полученные результаты указывают на высокую эффективность действия нового комплекса. Уже при добавлении пробы биологически активного комплекса в количестве, равном 10 мкл, отмечено достоверное увеличение продолжительности латентного периода и снижение интенсивности основной вспышки хемилюминесценции /Н/. Для сравнения действующие концентрации для карнозина и анзерина при их индивидуальном использовании в этой модели составляют 500 мМ и выше (Болдырев А.А. - Карнозин и защита тканей от окислительного стресса. Москва, 1999). Таким образом, получаемый новым способом препарат указанного состава благодаря своей эффективности может быть применен в фармацевтической, косметической промышленностях как отдельный препарат либо ингредиент композиций, например, лечебно-косметических композиций, обладающих антиоксидантной, УФ-отражающей активностью.

Ниже приводятся примеры, иллюстрирующие новый препарат, и способ его получения и лечебно-косметические составы на его основе.

Пример 1.

Мышечную ткань кур в количестве 1 кг измельчают на мясорубке и гомогенизируют. Полученную смесь-гомогенат разводят 3 литрами очищенной воды при разбавлении в диапазоне 0,3 и проводят водную экстракцию при 45°С. После этого отделяют водный экстракт от осадка методом фильтрации, а белковые соединения в полученном экстракте подвергают ферментативному гидролизу при рН 5,5 с помощью протеолитического фермента Flavourzime, используемого в количестве 4 мас.% и при температуре 50°С до момента прекращения нарастания величины аминного азота. После этого экстракт нагревают для инактивации фермента при 75°С в течение 30 минут, далее проводят охлаждение и удаление сформировавшегося осадка, а насадочную жидкость фильтруют с помощью глубинных фильтров. Получают продукт с показателями, отраженными в таблицах 1-3.

Пример 2.

Пример 2 проводят аналогично примеру 1 при использовании филе куриных грудок, при этом процесс водной экстракции проводят с применением 4 литров воды, а ферментативную обработку проводят при температуре 55°С и рН 8,5 с применением того же протеолитического фермента в количестве, составляющем 5 мас.% от содержания белка в экстракте. Получаемый продукт охарактеризован в таблицах 1-3.

Пример 3

Процесс экстракции и гидролиза проводят аналогично примеру 1. В конце экстракции конечный продукт концентрируют до конечной концентрации не менее 10 мас.% и сушат распылительной сушкой при 100°С.

Пример 4.

Мышечную ткань в количестве 1 кг измельчают и гомогенизируют, после чего полученный гомогенат смешивают с очищенной водой в количестве 4 литров и помещают в реактор. Используют комплексный амилопротеолитический фермент Протеаза “С” при рН 8.0 при температуре 50-55°С в количестве 4 мас.% от содержания белков в гомогенате. Гидролиз ведут до момента прекращения нарастания величины аминного азота. Полученный продукт охарактеризован в таблицах 1-3.

Примеры 5, 6. Лечебно-косметические средства на основе препарата “Био Куратор” (выше рассмотренного биологически активного комплекса).

В косметически приемлемую основу, содержащую перечисленные ниже компоненты, вводят эффективное количество водного экстракта препарата “Био Куратор”, перемешивают компоненты до получения гомогенной массы и фасуют. Ниже приводятся примеры составов на основе препарата “Био Куратор”. Однако приведенные примеры никак не ограничивают возможности создания других лечебно-косметических средств на основе этого препарата.

Пример 5. Солнцезащитный крем состава (мас.%):

Цетарет 25-2.0, Цетарет 6 - 2.0, цетиариловый спирт - 3.0, этилгексилметоксициномат - 5.0, бензофенон 3-1.0, бутилметоксидибензоилметан - 1,0, цетиарилизононаноат - 6.0, кокоглицериды - 2.0, глицерин - 5.0, карбомер - 0.3, триэтаноламин - 0.4, токоферолацетат - 0.5, глюкан - 0.5, циклометикон - 1.5, диметикон - 0.5, метилпарабен - 0.3, пропилпарабен - 0.2, “БиоКуратор - 0.5 (в виде 7%-ного водного раствора), вода - остальное до 100%.

Пример 6. Противовоспалительный бальзам состава, (мас.%):

Фитостеарин - 1.0, липидный комплекс - 2.0, пропилпарабен - 0.2. метилпарабен - 0.3, глицерин - 5.0, аллантоин - 0.2, карбомер - 0.4, триэтаноламин - 0.5, “Био Куратор” - 1.0 /в виде 5-%-ного водного раствора, Д-пантенол - 0.3, бисаболол - 0.3.

Ниже приводятся таблицы, отражающие эффективность биологически активного комплекса.

Таблица 1.

Содержание карнозина и анзерина в биологически активном комплексе в зависимости от способа его получения.
Наименование показателяПримеры 1-2Пример 4
Карнозин, мг/мл1.5-4.51.6-6.5
Анзерин, мг/мл2.5-102.5-13.5

Таблица 2.

Физико-химические показатели биологически активного комплекса в зависимости от способа его получения.
Наименование показателяПримеры 1-2Пример 4
Содержание сухих веществ в неупаренном экстракте, % мас., не менее47
Массовая доля общего азота, % мас., не менее2.64.7
Аминный азот, мг/мл, не менее1.63.5

Таблица 3.

Исследование антиоксидантной активности биологически активного комплекса для различных примеров.
ВариантОбъем, мкл/пробуАнзерин, мкг/пробуКарнозин, мкг/пробуГидроперекиси (h), % от контроляЛатентный период (τ), % от контроляОкисляемость (H), % от контроля
Пример 1-2103.22.56012596
Состав пробы: Карнозин: 2.45 мг/мл2586.255417585
Анзерин: 3,19 мг/мл501612.55030087
Сухие вещества: 45.8 мг/мл Для анализа проба была разведена в 10 раз1003225.03332565
Пример 410116.27012398
Состав пробы: Карнозин: 6.2 мг/мл253015.563.514395
Анзерин: 11 мг/мл505533.755015491
Сухие вещества: 65.8 мг/мл Для анализа проба была разведена в 10 раз10011062.004918355
Без экстрактаКонтроль105±12, mV90±8, сек1524±85, mV
Карнозин1 mM 2264016090
0.5 mM 1135214494
0.25 mM 56.55712595
0.1 mM 11.33696100

Таблица 4

Состав препаратов “БИОКУРАТОР” промышленные образцы
ОбразецСухое в-во (%)

70 мг/мл
Дипептиды (мг/мл) (по данным ВЭЖХ)Баланс аминокислот (мг/мл) (по данным, полученным на анализаторе аминокислот)Эффективность аппаратного гидролиза бульона

(%)
АнзеринКарнозинСуммаСвободные IПосле полного гидролиза II 
№17,21,4520,8072,25910,2936,8028
№27,41,7800,8202,615,0746,9031
№37,21,8450,7352,5828,5747,0444

По данным аминокислотного анализа можно сделать заключение, что процесс аппаратного гидролиза проходит не до конца: в 1-ом и 2-ом образцах глубина гидролиза составила 28 и 31%, соответственно, в 3-ем - 44%. Выход дипептидов во 2-ом и 3-ем образцах практически одинаковый.

Таблица-5

Антиоксидантная активность препаратов “БИОКУРАТОР”
ОбразецДипептиды, концентрация в образцах (mМ)Антиоксидантная активность
Конц-ия в тест-пробе (мМ)Восстановление ДФПГ (нмоль/мин)Конц-ия в тест-пробе (мМ)Подавление накопления МДА (%)
АнзеринКарнозинСумма
№16,023,579,590,191,760,9616,4±0,48
№27,383,6311,010,221,711,126,8±0,88
№37,653,25,10,90,223,191,0933,6±1,16
Карнозин20 мМ  0,400,261,00%
   0,80,392,016,5±0,55

Антиоксидантную (АО) активность препаратов БИОКУРАТОРА определяли в двух тестах:

- По скорости восстановления стабильного радикала - дифенилпикрилгидразила [Schlesier К., Harwat М., Вöhm V, Bitsch R. Assessment of antioxidant activity by using different in vitro methods // Free Radic. Res., 36, pp.177-187, (2002)]

- По подавлению накопления МДА в реакции индуцированного железом перекисного окисления липопротеинов в сыворотке крови доноров [Ohkawa H., Ohishi N., Yagi К. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction.//Anal Biochem, 95(10), 351-358 (1979)]

Полученные результаты указывают на то, что по сравнению с карнозином препараты БИОКУРАТОРА обеспечивают большую АО активность, чем можно было бы ожидать, исходя из суммарного содержания в них гистидинсодержащих дипептидов (ГСД). При внесении в реакционную систему в тесте восстановления ДФПГ аликвот препаратов БИОКУРАТОР, обеспечивающих действующую концентрацию ГСД 0,19-0,22 мМ. АО активность в 20-40 раз превышает наблюдавшуюся для карнозина. Учитывая тот факт, что использованный тест выявляет антиоксидантную активность соединений, обладающих определенными гидрофобными свойствами, можно предположить, что АО активность препарата БИОКУРАТОР в значительной степени зависит от присутствия в их составе других (не ГСД) антиоксидантов. На это указывают и данные, полученные в тесте по подавлению накопления МДА: в этом тесте препараты БИОКУРАТОРА в 2-4 раза превосходят по своей АО активности карнозин.

1. Биологически активный карнозин-анзеринсодержащий комплекс, включающий аминокислоты, отличающийся тем, что дополнительно содержит олигопептиды и циклические и полициклические фенольные соединения и представляет собой комплекс биологически активных веществ природного происхождения, полученный ферментативным гидролизом мышечной ткани курицы, характеризуемый следующим весовым соотношением компонентов смеси, вес. ч.:

Карнозин и анзерин 1

Аминокислоты 1-7

Олигопептиды 0,5-12

Циклические и полициклические

фенольные соединения 0,1-1

2. Биологически активный комплекс по п.1, отличающийся тем, что выполнен в форме водного экстракта либо твердого порошкообразного продукта.

3. Биологически активный комплекс по пп.1 и 2, отличающийся тем, что является составной частью наружно-косметических лечебных средств.

4. Способ получения биологически активного карнозин-анзеринсодержащего комплекса, отличающийся тем, что в качестве исходного сырья используют измельченную гомогенизированную мышечную ткань курицы, которую подвергают ферментативному гидролизу с последующим охлаждением и фильтрационной очисткой выделяемого конечного продукта, причем после измельчения и гомогенизации гомогенат разбавляют водой и подвергают обработке протеолитическими ферментами, работающими при рН 4,5-5,5 или 8,0-9,0 и температуре 45-65°С и используемыми в количестве, составляющем 2-5 мас.% от содержания белка в гомогенате.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что измельченное гомогенизированное исходное сырье разбавляют водой предпочтительно в диапазоне отношения, равном 0,2-0,6.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что перед стадией ферментативного гидролиза разбавленный водой гомогенат нагревают при 45-65°С и подвергают фильтрационной очистке.

7. Способ по любому из пп.4-6, отличающийся тем, что при получении продукта в виде порошка выделенный очищенный экстракт дополнительно подвергают вакуумному упариванию и/или распылительной или лиофильной сушке.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической медицине, и касается лечения аллергических и/или воспалительных заболеваний слизистых оболочек и кожи. .

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии, и касается лечения васкулитов и системной красной волчанки. .

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к исследованию влияния производного глицирризиновой кислоты – ниглизина. .
Изобретение относится к ветеринарной медицине, к способам активизации деятельности защитных приспособлений и органов гормональной регуляции. .

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным адамантана общей формулы где m равно 1 или 2; каждый R1 независимо представляет атом водорода; А представляет C(O)NH или NHC(O); Ar представляет группу X представляет связь, атом кислорода или группу СО, (CH 2)1-6, CH=, O(CH2)1-6 , O(СН2)2-6О, O(СН2)2-3 О(СН2)1-3, CR'(OH), NR5 , (CH2)1-6NR5, CONR5 , S(O)n, S(O)nCH2, CH2 S(O)n; n равно 0, 1 или 2; R' представляет атом водорода; один из R2 и R3 представляет галоген, нитро, C1-C6-алкил, и другой из R2 и R3 представляет атом водорода или галогена; либо R4 представляет 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов гидроксила, C1-С6-алкила, C1 -С6-гидроксиалкила, -NR6R7, -(СН2)rNR6R7; либо R4 представляет 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из -NR6R7, -(CH 2)rNR6R7, r равно 1; R 5 представляет атом водорода; R6 и R 7, каждый независимо, представляет атом водорода или C 1-С6-алкильную, или С2-С6 -гидроксиалкильную группу, обладающих антагонистическим действием в отношении R2Х7-рецептора.

Изобретение относится к иммунологии и биотехнологии и может найти применение в медицине. .
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. .
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. .
Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса арилгетероалканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов.
Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса алканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратовВ последние годы иммунофармакология уделяет много внимания разработке и изучению специфических средств, стимулирующих или подавляющих иммунные реакции организма.

Изобретение относится к медицине, к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения хеликобактерассоциированной хронической дуоденальной язвы. .

Изобретение относится к новым классам соединений общей формулы где R1 представляет собой: или значения радикалов указаны в формуле изобретения, которые являются ингибиторами фермента, конвертирующего интерлейкин-1.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где r равно 1, 2 или 3; s равно 0; t равно 0; R1 выбран из группы, включающей R11-CO и R12 -SO2-; R11 выбран из группы, включающей (С6-С14)-арил, (C1-C8 )-алкилокси, где все указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R40; R12 обозначает (С 6-С14)-арил, где указанная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R40; R2 обозначает R 21(R22)CH-, R23-Het-(CH2 )k-, R23(R24)N-(CH2 )m-D-(CH2)n- или R25 (R26)N-CO-(CH2)p-D-(CH2 )q-, где D обозначает двухвалентный остаток -C(R31)(R32)-, двухвалентный (С6 -С14)-ариленовый остаток или двухвалентный остаток, полученный из ароматической группы Het, содержащей 5 или 6 атомов в цикле, из которых 1 или 2 являются одинаковыми или различными циклическими гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот и серу; числа k, m, n, р и q равны 0, 1, 2; R21 и R22, которые являются независимыми друг от друга, и могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, включающей водород, (С1-С12)алкил, (С6-С 14)-арил, и т.д.; R23 обозначает водород; R27-SO2- или R28-CO-; R 24, R25 и R26 обозначают водород; R27 выбран из группы, включающей (С1-С 8)-алкил, (С6-С14)-арил, и т.д.; R28 выбран из группы, включающей R27, (С 1-С8)-алкилокси; R31 и R 32 обозначают водород; R40 выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, (С1-С8)-алкилокси, (С1-С8)-алкил, (С6-С14 )-арил, и т.д.; R91, R92, R93 и R96 обозначают водород; R95 обозначает амидино; R97 обозначает R99-(C1 -С8)алкил; R99 выбран из группы, включающей гидроксикарбонил- и (C1-С8)алкилоксикарбонил-; Het обозначает насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую моноциклическую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов в цикле, из которых 1 или 2 являются одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот и серу; во всех его стереоизомерных формах, а также их смеси в любых соотношениях, и его физиологически приемлемые соли.

Изобретение относится к макроциклическим пептидам общей формулы I где W обозначает N, R21 обозначает Н, C 1-С6алкокси, гидрокси или N(C1-С 6алкил)2; R22 обозначает Н, C 1-С6алкил, CF3, C1-С 6алкокси, С2-С7алкоксиалкил, С 6-арил или Het, где Het обозначает пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, при этом указанный Het замещен радикалом R24, где R24 обозначает Н, -NH-C(O)-R26, OR26, -NHR26 , -NHC(O)-NH-R26, -NHC(O)-OR26, R26 , где R26 обозначает водород, C1-С 6алкил; R3 обозначает гидрокси или группу формулы -NH-R31, где R31 обозначает -C(O)-R 32, -C(O)-NHR32 или -C(O)-OR32 , где R32 обозначает C1-С6алкил или C3-С6циклоалкил, D обозначает состоящую из 5-10 атомов насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, необязательно включающую один-три гетероатома, независимо друг от друга выбранных из О, S, или N-R41, где R41 обозначает Н, -C(O)-R42, где R42 обозначает C1-С6алкил, С6-арил; R4 обозначает Н или один-три заместителя на любом атоме углерода цепи D, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей C1-С6алкил, гидроксил; А обозначает карбоновую кислоту или ее сложные алкиловые эфиры, или их производным; фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и обладающим активностью в отношении вируса гепатита С, при этом эти пептиды специфически ингибируют NS 3-протеазу и не проявляют заметной ингибирующей активности в отношении других серинпротеаз.

Изобретение относится к области медицины и касается применения соединений формулы (I) для получения антибактериальной композиции, а также бактериальной или ветеринарной композиции, обладающей повышенной активностью.

Изобретение относится к новым пятичленным гетероциклическим соединениям общей формулы I: в которой W обозначает R1-A-C(R13 ); Y обозначает карбонильную группу; Z обозначает N(Rо ); А обозначает фенилен; E обозначает R10CO; В обозначает (С1-С6)-алкилен, который может быть незамещенным или замещенным (С1-С6)-алкилом; R0 обозначает в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(С1-С 8)-алкил; R обозначает Н или (С1-С 6)-алкил; R1 обозначает X-NH-C(=NH)-(CH 2)p; p = 0; X обозначает водород, -ОН, (С1-С6)-алкоксикарбонил или в случае необходимости замещенный в арильном остатке феноксикарбонил или бензилоксикарбонил; R2, R2a, R2b обозначают водород; R3 обозначает R11NH- или CO-R5 -R6-R7; R4 обозначает двухвалентный(С 1-С4)-алкиленовый остаток; R5 обозначает двухвалентный остаток природной или неприродной аминокислоты с липофильной боковой цепью, выбранной из группы, состоящей из (С1-С6)-алкильных остатков, (С6 -С12)-арил-(С1-С4)-алкильных остатков, в случае необходимости замещенных в арильном остатке, и в случае необходимости замещенных (С6-С 12)-арильных остатков; R6 обозначает простую связь; R7 обозначает Het; R10 обозначает гидроксил или (С1-С6)-алкоксигруппу; R 11 обозначает R12-NH-С(О), R12-NH-С(S) или R14a-O-C(О), R12 обозначает (С 6-С14)-арил-(С1-С6)-алкил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке; R13 обозначает (С1-С6)-алкил; R14a обозначает в случае необходимости замещенный гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке, или R15; R 15 обозначает R16 или R16-(С 1-С6)-алкил; R16 означают остаток 3-12-членного моноциклического или 6-24-членного бициклического, или 6-24-членного трициклического кольца; Het означает 5-7-членный моноциклический остаток гетероцикла, связанного через атом азота в кольце, содержащий в случае необходимости другой гетероатом из группы, состоящей из N, O или S; g и h означают 0 или 1, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли, а также к фармацевтическому препарату, обладающему способностью ингибировать адгезию.

Изобретение относится к замещенным производным имидазолидина формулы 1 где W обозначает R1 -A-C(R13) или где кольцевая система может быть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R13 и где L обозначает C(R13) и ml и m2 независимо друг от друга означают 0, 1, 2, 3 или 4, причем сумма ml + m2 равна 3 или 4; Y обозначает карбонильную группу; A обозначает прямую связь или двухвалентный остаток фенилена, В обозначает двухвалентный (С1–C 6)-алкиленовый остаток, причем (С1–C 6)-алкиленовый остаток незамещен или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными остатками из ряда (С 1–C8)-алкил и (С3–C10)-циклоалкил-(С 1–C6)-алкил, Е обозначает R10 CO, HCO или R8O-CH2; R - Н или (C1 -C8)-алкил, (С3–C12)-циклоалкил-(С 1–C8)-алкил или в случае необходимости замещенный (С6–C14)-арил, причем все остатки R независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными; R1 - Н, (C1-C10)-алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, или остаток X-NH-C(=NH) –R20, X - Н, R 2 - Н или (C1-C8) -алкил; R3 - Н, (C1-C10) -алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, при необходимости замещенный (C6-C14 )-арил, при необходимости, замещенный гетероарил, (C6 -C12)-бициклоалкил, R11NH, COOR21 , CONHR4 или CONHR15; R4 - (C 1-C10)-алкил, который незамещен или замещен однократно или многократно одинаковыми или различными остатками из ряда гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-((C 1-C10)-алкил)-аминокарбонил, (C1-C 8)-алкоксикарбонил, R5, R6-СО, R5 обозначает, при необходимости, замещенный (С 6-С14)-арил, R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты, R8 - Н или (C1-C10)-алкил, причем R8 независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными, R10 - гидрокси, (С1-C10)-алкокси, (С 1-C8)-алкилкарбонил окси-(C1 -C6)-алкокси, (С1-C8)-алкоксикарбонилокси-(C 1-C6)-алкокси, амино, моно- или ди-((С 1-C10)-алкил)–амино или R8R8 N-CO-(C1-C6)-алкокси, причем остатки R8 независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными, R11 обозначает R12a-О-CO или R12a-S(О)2, R12a обозначает (С1-C10)-алкил, при необходимости замещенный (С6–C14)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С6–C14)-арил-(С 1–C4)-алкил или R15, R13 - Н или (С1-C6)–алкил, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен фтором, R15 обозначает R16-(C1-C6 )-алкил или R16; R16 обозначает 6-членный до 24-членного бициклический или трициклический остаток, R 20 обозначает прямую связь или (C1-C6 )-алкилен; R21 - Н или (C1-C8 )-алкил, R30 обозначает один из остатков R32 (R)N-CO-N(R)-R31 или R32(R)N-CS-N(R)-R 31; R32-CO-N(R)-R31 или R12а О-CO-N(R)-R31, причем R30 не может означать R32-CO-N(R)-R31, если одновременно W обозначает R1 -A-C(R 13), А обозначает прямую связь и R1 и R13 - Н, R31 обозначает двухвалентный остаток -R33-R34-R35-R36, причем R36 связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле 1, R32 обозначает (C1-C8 )-алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, (C3-C12 )- циклоалкил, при необходимости замещенный (С6–C 14)-арил, при необходимости замещенный в ариле (С6 –C14)-арил-(С1–C8)-алкил или при необходимости замещенный гетероарил, R33 обозначает прямую связь, R34 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C8)-алкилен, при необходимости, замещенный (С6-С14)-арилен; R35 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1 -С8)-алкилена; R36 обозначает прямую связь, е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1; во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли; способу получения соединений I; фармацевтическому препарату, обладающему способностью ингибировать адгезию и/или миграцию лейкоцитов и/или VLA-4-рецепторов.

Изобретение относится к медицине, к инфекционным болезням и может быть использовано для лечения бруцеллеза. .

Изобретение относится к медицине, к инфекционным болезням и может быть использовано для лечения бруцеллеза. .

Изобретение относится к области медицины и касается новых N-феналканоилзамещенных триптофансодержащих дипептидов формулыC6H5-(CH2)n-CO-NH-(CH2)m-CO-X-Trp-R,где n=1-5;m=1-3;X=L или D-конфигурация;R=OH, OCH3, OC2H5, NH2, NHCH3,а также фармацевтических композиций, содержащих их.

Изобретение относится к медицине, в частности к химиотерапии метастатических поражений головного мозга. .
Наверх