Новые производные циклического амида

Изобретение относится к новым производным циклического амида формулы (I), или его соль или гидрат или сольват:

где:

Х представляет C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкил, замещенный фенилом C₂-С₆алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом, C₂-С₆алкинил, замещенный фенилом, фенил, который может быть замещен C₁-С₆алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; C₁-С₆алкокси; галоген- C₁-С₆алкилом; галоген-C₁-С₆алкокси; фенил-C₁-С₆алкилом; C₁-С₆алкоксифенил- C₁-С₆алкилом; аминогруппой, необязательно замещенный C₁-С₆алкилом, ацетилом, C₁-С₆алкоксигруппой, замещенный фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический C₃-С₈циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; C₁-С₆алкоксифенила; C₁-С₆алкила; галоген- C₁-С₆алкила; фенил-C₁-С₆алкила; 5- или 6-членную моноциклическую/гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как N, О, S, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, C₁-С₆алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;

Q означает –СН₂-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR₇)- или -C(=NR₈)-, где R₇ означает Н, C₁-С₆алкил; R₈ означает ОН, C₁-С₆алкокси, ациламино, C₁-С₆алкоксикарбониламино фенил-C₁-С₆алкокси; n равно 0-5; В представляет любую из групп:

,

где R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, галогена, NO₂, C₁-С₆алкокси; CN; m равно 1 или 2; и кольцо:

представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О, S, N; Соединение I обладает ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, что позволяет использовать их в лекарственном средстве. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве лиганда сигма рецептора/сайта связывания, и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники

Недавно идентифицированный сигма рецептор/сайт связывания головного мозга представляет важную мишень в области разработки антипсихотических (нейролептических) средств, которые лишены побочных действий, присущих доступным в настоящее время антипсихотическим средствам, имеющим антагонистическую активность по отношению к рецептору D2 допамина (J.M.Walker and W.D.Bowen, F.O.Walker and R.R.Matsumoto, B. de Costa and K.C.Rice, Pharmacological Reviews, 42, pp.355-402, 1990; G. Debonnel, J. Psychiatr. Neurosci., 18, 4, pp.157-172, 1993; G.Debonnel and C. de Montigny, Life Sciences, 58, 9, pp.721-734, 1996). Кроме того, сообщались некоторые данные, которые подтверждают регулирование передачи сигнала сигма лигандом (также называемым в описании “лиганд сигма рецептора”) и его рецептором посредством контроля уровня кальция в синаптосомах (P.J.Brent, H.Saunders and P.R.Dunkley, Neurosci. Lett., 211, pp.138-142, 1996).

Используемый здесь термин "рецептор" означает тип рецептора, связывающегося с мембраной и другими сайтами связывания. Было обнаружено существование, по крайней мере, двух видов подтипов сигма рецептора, т.е., сигма 1 и сигма 2, и была предложена классификация сигма сайтов связывания (R.Quirion, W.D.Bowen, Y.Itzhak, J.L.Junien, J.M.Musacchio, R.B.Rothman, T.P.Su, W.Tam and D.P.Taylor, TiPS, 13, pp.85-86, 1992). Сигма 1 сайт связывания характеризуется тем, что обладает высоким сродством к галоперидолу, ди-о-толилгуанидину (DTG) и (+)-бензоморфану, такому как (+)-пентазоцин, в то время как сигма 2 сайт связывания характеризуется тем, что обладает высоким сродством к галоперидолу и DTG, но имеет низкое сродство к (+)-бензоморфану.

Сигма 1 лиганд имеет действие на желудочно-кишечный тракт, и, возможно, что сигма 1 сайт может медиировать подавление рецептора ацетилхолина, подобного мускарину/фосфоинозитидного ответа сигма лигандами. Сигма 1 сайт связывания присутствует не только в головном мозге, но и в клетках селезенки (Y.Lin, B.B.Whitlock, J.A.Pultz and S.A.Wolfe Jr, J.Neuroimmunol, 58, pp.143-154, 1995), и такие сигма лиганды могут подавлять иммунную систему (H.H.Garza, S.Mayo, W.D.Bowen, B.R.DeCosta and D.J.J.Carr, J. of Immunology, 151, 9, pp.4672-4680, 1993).

Сигма 2 сайт связывания имеется в избытке в печени (A.E.Bruce, S.B.Hellewell and W.D.Bowen, Neurosci. Abstr., 16, 370, 1990; A.S.Basile, I.A.Paul and B.DeCosta, Eur. J.Pharmacol. Mol. Pharm. Sect., 227, pp.95-98, 1992; C.Torrence-Campbell and W.D.Bowen, Eur. J. Pharmacol., 304, pp.201-210, 1996), почках (W.D.Bowen, G.Feinstein and J.S.Orringer, Soc. Neurosci. Abstr., 18, 456, abstract 195.8, 1992), и сердце (M. Dumont and S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209, pp.245-248, 1991).

Сигма 2 сайт связывания в головном мозге существует в гипоталамусе, мозжечке, мосте головного мозга (часть ствола головного мозга) и продолговатом мозге. В гиппокампе, лобной доле и затылочной доле головного мозга крыс, он существует в большем избытке, чем сигма 1 сайт связывания (D.J.McCann, A.D.Weissmann and T.P.Su, Soc. Neurosci. abstr. 18, 22, abstract 16.5, 1992). В синаптосомах гиппокампа морской свинки также имеется сигма 2 сайт связывания, который может быть селективно помечен радиоактивной меткой [³H] BIMU (D.W.Bonhaus, D.N.Loury, L.B.Jakeman, Z. To, A. DeSouza, R.M.Eglen and E.H.F. Wong, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 2, pp.961-970, 1993). Связь между сигма 2 сайтом связывания и корой полушарий головного мозга, а также лимбической системой головного мозга подтверждает полезность соединений, используемых для лечения заболеваний, связанных с нарушением психики (D.C.Mash and C.P.Zabetian, Synapse, 12, pp.195-205, 1992).

Полагали, что сигма 2 сайт связывания вовлечен в двигательные функции, особенно дистонию (R.R.Matsumoto, M.K.Hemstreet, N.L.Lai and A.Thurkauf, B.R.DeCosta, K.C.Rice, S.B.Hellewell, W.D.Bowen and J.M.Walker, Pharmacol. Biochem. Behav., 36, pp.151-155, 1990). Однако на моделях приматов с функциональными нарушениями экстрапирамидного пути не было обнаружено никакого доказательства, подтверждающего такое действие (L.T.Meltzer, C.L.Christoffersen, K.A.Serpa, T.A.Pugsley, A.Razmpour and T.G.Heffner, Neuropharmacology, 31, 9, pp.961-967, 1992).

Галоперидол, который является клинически эффективным допаминергическим антипсихотропным средством, демонстрирует высокое сродство к этим двум сигма подтипам. Однако восстановленный метаболит галоперидола, который действует на центральную нервную систему, имеет более высокое сродство и селективность по отношению к сигма 2 рецептору, чем допамин D2, по сравнению с галоперидолом (J.C.Jaen., B.W.Caprathe, T.A.Pugsley, L.D.Wise and H.Akunne, J.Med. Chem., 36, pp.3929-3936, 1993). Поскольку селективного средства не существует, нет соответствующих исследований, объясняющих фармакологическую значимость, распределение и функции сигма 2 сайта связывания. С другой стороны, исследования последних лет показали, что сигма 2 сайт играет роль в регулировании функций подвздошной кишки (G.G.Kinney, E.W.Haris, R.Ray and T.J.Hudzik, Europ. J.Pharmacol, 294, pp.547-553, 1995). Эти данные подтверждают то, что селективный сигма 2 лиганд полезен для лечения синдрома раздраженного кишечника.

Такие сигма лиганды раскрыты в открытой выкладке заявки на патент Японии No.9-302607, открытой выкладке патентной заявки, поданной в Японии по процедуре РСТ, No.10-508826 и т.п. Однако в этих публикациях не описаны производные циклического амида, такие, как изоиндолин-1-он, в качестве типичного примера.

В качестве соединений, которые имеют структуру, подобную соединениям общей формулы (I) настоящего изобретения, в открытой выкладке патентной заявки, поданной в Японии по процедуре РСТ, No.7-506107 раскрыты 4-имидометил-1-[2'-фенил-2'-оксоэтил]пиперидины, такие, как:

и их гидрохлориды и подобные. Однако указанные соединения были описаны как антагонисты серотонина 2, и еще не было известно, могут ли они или нет действовать в качестве сигма лигандов. Кроме того, эти соединения, имеющие фталимидную группу, возможно, могут иметь проблему, связанную с недостаточной безопасностью.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения, которое имеет высокую степень сродства к сигма сайту связывания. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение лекарственного средства, включающего соединение, имеющее вышеуказанные свойства, в качестве активного ингредиента, полезное для лечения заболеваний, которые можно лечить терапевтически и/или профилактически посредством регулирующего действия на нерв сигма лиганда.

Авторами настоящего изобретения были проведены тщательные исследования, направленные на достижение вышеуказанных целей. В результате было обнаружено, что соединения, представленные формулой (I) ниже, имеют высокое сродство к сайту связывания сигма лиганда и низкую константу ингибирования Кi для сигма 1 и/или сигма 2. Кроме того, было обнаружено, что эти соединения имеют профиль селективного связывания, полностью отличающийся от профилей известных соединений, и что они являются полезными для лечения заболеваний, которые можно лечить терапевтически и/или профилактически посредством регулирующего действия на нерв сигма леганда. Настоящее изобретение основано на полученных данных.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным следующей формулой (I), или их солям или гидратам, или сольватам:

где:

X представляет алкильную группу, замещенную циклоалкилом алкильную группу, замещенную арилом алкильную группу, замещенную арилом алкенильную группу, замещенную арилом алкинильную группу, моноциклическую или полициклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, арильную группу, гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную аминогруппу;

Q представляет группу, представленную –CH₂-, -CO-, -О-, -S-, -CH(OR₇)-, -C(=CH₂)- или -C(=NR₈)- (где R₇ представляет атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу или ацильную группу, и R₈ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, аралкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ациламиногруппу или алкоксикарбониламиногруппу);

n представляет целое число от 0 до 5;

R₁ и R₂, каждый, независимо представляет атом водорода или алкильную группу, или R₁ и R₂, соединяются с образованием алкиленовой группы;

B представляет любую из нижеследующих групп:

,

(где R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы);

m равно 1 или 2; и

кольцо:

представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которое может быть замещенным.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, которые включают в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из вышеупомянутых соединений и их солей и гидратов и сольватов. В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к вышеупомянутым лекарственным средствам, которые используют для лечения заболеваний, которые можно лечить терапевтически и/или профилактически посредством регулирующего действия на нерв сигма лиганда (например, заболевания центральной нервной системы, заболевания желудочно-кишечного тракта, заболевания, связанные с нарушением деятельности сердца и подобные). Кроме того, настоящее изобретение относится к сигма лиганду, который включает вещество, выбранное из группы, состоящей из вышеупомянутых соединений и их солей и гидратов и сольватов.

В соответствии с другими аспектами, настоящее изобретение относится к использованию вещества, выбранного из группы, состоящей из вышеупомянутых соединений и их солей, и гидратов и сольватов, для получения вышеупомянутых лекарственных средств, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, и способом терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний посредством регулирующего действия на нерв сигма лигандов, которые включают введение млекопитающему, включая человека, эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из вышеупомянутых соединений и их солей, и гидратов и сольватов.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

В вышеупомянутой формуле (I) X представляет алкильную группу, замещенную циклоалкилом алкильную группу, замещенную арилом алкильную группу, замещенную арилом алкенильную группу, замещенную арилом алкинильную группу, моноциклическую или полициклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, арильную группу, гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную аминогруппу.

Используемые здесь термин "алкильная группа" и термин "алкил" для группы, содержащей алкильную группу как часть, охватывает, например, прямые или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. В частности, в качестве алкильной группы могут быть использованы метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, н-гексильная группа и т.п.

В описании термин "алкильная группа" охватывает и группы, имеющие один или несколько заместителей, если не оговорено особо. Примеры заместителя включают атом галогена, нитрогруппу, циклоалкильную группу, арильную группу, арилоксигруппу, гетероарильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу, галогенированную алкоксильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, ацильную группу или цианогруппу. В качестве этих заместителей, предпочтительно можно использовать группы, описанные ниже.

Используемый здесь термин "циклоалкильная группа" и термин "циклоалкил" для группы, содержащей циклоалкильную группу как часть, охватывает, например, 3-8-членную циклоалкильную группу, предпочтительно приблизительно 3-6-членную циклоалкильную группу (моноциклическую циклоалкильную группу, если не оговорено особо). Эти циклоалкильные группы могут иметь одну или несколько алкильных групп на своих кольцах. В частности, например, в качестве циклоалкильной группы могут быть использованы циклопропильная группа, метилциклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, метилциклогексильная группа, диметилциклогексильная группа и т.п. В качестве полициклической циклоалкильной группы можно использовать 5-12-членную полициклоалкильную группу, такую, как норборнильную группу или адамантильную группу, и предпочтительно можно использовать адамантильную группу.

Примеры замещенной циклоалкилом алкильной группы включают, например, циклопропилметильную группу, метилциклопропилметильную группу, циклопропилэтильную группу, циклопропилпропильную группу, циклобутилметильную группу, циклобутилэтильную группу, циклопентилметильную группу, циклогексилметильную группу, диметилциклогексилметильную группу и т.п.

Используемый здесь термин "арильная группа" и термин "арил" для группы, содержащей арильную группу как часть, охватывает, например, моноциклическую, бициклическую или трициклическую арильную группу, содержащую около от 6 до 14 атомов. Например, можно использовать фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу, а также фенантрильную группу, антраценильную группу и т.п. Кроме того, термин "арильная группа" охватывает бициклические или трициклические арильные группы, кольцо или кольца которых частично гидрированы, 5,6,7,8-тетрагидронафтильную группу.

Используемый здесь термин "алкенильная группа" охватывает прямые или разветвленные алкенильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 углеродных атомов, и содержащие одну или несколько двойных связей, предпочтительно одну двойную связь. Например, в качестве алкенильной группы могут быть использованы 1-пропенильная группа, аллильная группа, изопропенильная группа, 1-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1-пентенильная группа, 2-пентенильная группа, 3-пентенильная группа, 4-пентенильная группа, 1-гексенильная группа, 2-гексенильная группа и т.п. Двойная связь, содержащаяся в алкенильной группе, может быть либо в цис-, либо в транс-конфигурации.

Термин "алкинильная группа" охватывает прямые или разветвленные алкинильные группы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 3 до 6 углеродных атомов, например, 2-пропинильная группа, 3-бутинильная группа, 4-пентинильная группа, 5-гексинильная группа и т.п.

В качестве гетероциклической группы возможно использование 5-10-членной моноциклической-трициклической гетероциклической группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, которые выбраны из атома кислорода, атома серы и атома азота, в качестве атомов, составляющих кольцо. Например, приемлемые группы включают фурильную группу (кольцо фурана), бензофуранильную группу (кольцо бензофурана), изобензофуранильную группу (кольцо изобензофурана), тиенильную группу (кольцо тиофена), бензотиофенильную группу (кольцо бензотиофена), пирролильную группу (кольцо пиррола), имидазолильную группу (кольцо имидазола), пиразолильную группу (кольцо пиразола), тиазолильную группу (кольцо тиазола), бензотиазолильную группу (кольцо бензотиазола), изотиазолильную группу (кольцо изотиазола), бензизотиазолильную группу (кольцо бензизотиазола), триазолильную группу (кольцо триазола), тетразолильную группу (кольцо тетразола), пиридильную группу (кольцо пиридина), пиразинильную группу (кольцо пиразина), пиримидинильную группу (кольцо пиримидина), пиридазинильную группу (кольцо пиридазина), индолильную группу (кольцо индола), изоиндолильную группу (кольцо изоиндола), бензимидазолильную группу (кольцо бензимидазола), пуринильную группу (кольцо пурина), хинолильную группу (кольцо хинолина), изохинолильную группу (кольцо изохинолина), дигидроизохинолильную группу (кольцо дигидроизохинолина), фталазинильную группу (кольцо фталазина), нафтилидинильную группу (кольцо нафтилидина), хиноксалинильную группу (кольцо хиноксалина), циннолинильную группу (кольцо циннолина), птеридинильную группу (кольцо птеридина), оксазолильную группу (кольцо оксазола), изоксазолильную группу (кольцо изоксазола), бензоксазолильную группу (кольцо бензоксазола), бензизоксазолильную группу (кольцо бензизоксазола), фуразанильную группу (кольцо фуразана), оксазинильную группу (кольцо оксазина) и т.п. Кроме того, можно использовать те гетероциклические группы, кольцо или кольца которых частично гидрированы, включая пирролидинильную группу (кольцо пирролидина), имидазолидинильную группу (кольцо имидазолидина), пиперидинильную группу (кольцо пиперидина), пиперазинильную группу (кольцо пиперазина), морфолинильную группу (кольцо морфолина) и т.п. Среди перечисленных, в качестве гетероциклической группы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно использование 5-7-членной моноциклической гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, или 8-10-членной бициклической гетероарильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома.

В описании, когда упоминаются термины "циклоалкильная группа", "арильная группа", "гетероциклическая группа" или "гетероарильная группа", то они охватывают циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или гетероарильную группу, имеющую один или несколько заместителей на кольце, если не оговорено особо. Примеры заместителя включают атом галогена, нитрогруппу, алкильную группу, циклоалкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогенированную алкильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу, галогенированную алкоксильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, фенильную группу, феноксигруппу, замещенную или незамещенную аминогруппу, ацильную группу, цианогруппу и т.п. В качестве этих заместителей предпочтительно использовать заместители, указанные выше, или заместители, раскрытые ниже.

Примеры замещенной или незамещенной аминогруппы включают, например, аминогруппу, алкиламиногруппу, такую, как моноалкиламиногруппа и диалкиламиногруппа, ациламиногруппу, такую, как алканоиламиногруппа и арилкарбониламиногруппа, аралкиламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу и т.п. В частности, примеры включают алкиламиногруппу, такую, как монометиламиногруппа, диметиламиногруппа, этиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, пропиламиногруппа, дипропиламиногруппа, бутиламиногруппа, пентиламиногруппа и гексиламиногруппа; ациламиногруппу, такую, как ацетиламиногруппа, трифторацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа, бензоиламиногруппа и п-метоксибензоиламиногруппа; аралкиламиногруппу, такую, как бензиламиногруппа и п-метоксибензиламиногруппа; и алкилсульфониламиногруппу, такую, как метилсульфониламиногруппа, этилсульфониламиногруппа, н-пропилсульфониламиногруппа и н-гексилсульфониламиногруппа.

Когда в описании упоминается термин "атом галогена" или "галогенированный", в качестве атома галогена может быть использован атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Термин "галогенированная алкильная группа", используемый в описании, охватывает, например, монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, трифторэтильную группу, пентафторэтильную группу, монохлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу и т.п., и предпочтительные примеры такой группы включают трифторметильную группу.

Используемый здесь термин "алкоксильная группа" и термин "алкокси" для группы, содержащей алкоксильную группу как часть, охватывает, например, прямые или разветвленные алкоксильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. В частности, в качестве алкоксигруппы могут быть использованы метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, н-гексилоксигруппа и т.п. Например, в качестве галогенированной алкоксигруппы можно использовать трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, монохлорметоксигруппу, трихлорметоксигруппу и т.п.

В качестве алкоксикарбонильной группы можно использовать, например, алкоксикарбонильные группы, образованные вышеупомянутыми алкоксильными группами, и, в частности, могут быть использованы метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа и т.п.

Примеры ацильной группы включают алканоильную группу (например, алкилкарбонильную группу, галогенированную алкилкарбонильную группу и т.п.), арилкарбонильные группы, гетероарилкарбонильную группу и т.п. В частности, могут быть использованы формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, трифторметилкарбонильная группа, пентафторэтилкарбонильная группа, бензоильная группа, п-метоксибензоильная группа, 3-пиридилкарбонильная группа и т.п.

В качестве Х, в настоящем изобретении предпочтительно можно использовать алкильную группу, замещенную арилом алкильную группу, замещенную арилом алкенильную группу, замещенную арилом алкинильную группу, арильную группу, моноциклическую циклоалкильную группу, моноциклическую гетероциклическую группу, 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, или аминогруппу, которая замещена алкильной или арильной группой. Более предпочтительно, могут быть использованы замещенная или незамещенная фенильная группа (примеры заместителя включают один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из, например, атома галогена, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы, аралкильной группы, аралкилоксигруппы, фенильной группы, феноксигруппы, фурильной группы, ацильной группы, аминогруппы, алкиламиногруппы, ациламиногруппы, нитрогруппы и цианогруппы), 5- или 6-членная моноциклическая гетероциклическая группа или 8-10-членная бициклическая гетероарильная группа, содержащие один или два гетероатома.

Более предпочтительные примеры Х в настоящем изобретении включают замещенную или незамещенную фенильную группу (заместитель представляет один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы, и более предпочтительно один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена и алкоксильной группы). Наиболее предпочтительна п-фторфенильная группа.

В вышеописанной формуле (I) Q представляет группу, представленную –CH₂-, -CO-, -О-, -S-, -CH(OR₇)-, -C(=CH₂)- или -C(=NR₈)-. R₇ представляет атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу или ацильную группу, более предпочтительно атом водорода, низшую алкильную группу или ацетильную группу, и наиболее предпочтительно атом водорода или ацетильную группу. R₈ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, аралкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ациламиногруппу или алкоксикарбониламиногруппу, и более предпочтительно гидроксильную группу, алкоксильную группу или ациламиногруппу. Наиболее предпочтительно, когда R₈ представляет гидроксигруппу или ацетиламиногруппу.

В качестве Q в настоящем изобретении может быть предпочтительна группа, представленная –CH₂-, -CO-, -О-, -C(=NOH)- или -CH(=NR₇)-, более предпочтительна группа, представленная –CH₂-, -CO-, -О- или -CH(OH)-. Наиболее предпочтительна -CO- группа.

В вышеописанной формуле (I), n представляет целое число от 0 до 5, предпочтительно от 0 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 и наиболее предпочтительно 1.

В вышеописанной формуле (I), R₁ и R₂, каждый, независимо представляет атом водорода или алкильную группу, или R₁ и R₂ соединяются вместе, образуя алкиленовую группу. Среди них, предпочтительно R₁ и R₂ представляют независимо атом водорода или алкильную группу, и наиболее предпочтительно, когда оба, R₁ и R₂, представляют атомы водорода.

Для B в вышеупомянутой формуле (I), R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы. Среди них, предпочтительно, R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы. Более предпочтительно, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы. Более предпочтительно, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, алкоксильной группы и цианогруппы. Наиболее предпочтительно, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, метоксигруппу или цианогруппу, m представляет целое число 1 или 2 и предпочтительно равно 1. В группе, представленной B, кольцо:

представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которое может быть замещенным. Среди них, предпочтительно ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фуранового кольца, тиофенового кольца и пиридинового кольца, и более предпочтительным является незамещенное тиофеновое кольцо или фурановое кольцо.

Примеры предпочтительных классов соединений, относящихся к вышеупомянутой формуле (I), включают:

(1) классы соединений, где X представляет алкильную группу, замещенную арилом алкильную группу, замещенную арилом алкенильную группу, замещенную арилом алкинильную группу, арильную группу, моноциклическую циклоалкильную группу, моноциклическую гетероциклическую группу, 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, или замещенную или незамещенную аминогруппу; Q представляет группу, представленную –CH₂-, -CO-, -О-, -S-, -CH(OR₇)- или -C(=NR₈)- (где R₇ представляет атом водорода, алкильную группу или ацильную группу, и R₈ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу или ациламиногруппу); n представляет целое число от 0 до 4; R₁ и R₂, каждый, независимо представляет атом водорода или алкильную группу; R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы; m равно 1 или 2; и кольцо:

представляет гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фуранового кольца, тиофенового кольца и пиридинового кольца, которые могут быть замещенными.

Примеры более предпочтительных классов соединений включают:

(2) соединения в соответствии с (1), где X представляет алкильную группу, замещенную арилом алкильную группу, замещенную арилом алкенильную группу, замещенную арилом алкинильную группу, арильную группу, моноциклическую циклоалкильную группу, моноциклическую гетероциклическую группу, 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, или аминогруппу, которая замещена алкильной или арильной группой, оба, R₁ и R₂, являются атомами водорода, R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы, m равно 1 или 2, и кольцо:

представляет фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо, которое может быть замещенным;

(3) соединения по (1), где X представляет замещенную или незамещенную фенильную группу (причем заместителей на кольце может быть один или несколько, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы), 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу или 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую один или два гетероатома, оба, R₁ и R₂, являются атомами водорода, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы, m равно 1 или 2, и кольцо:

представляет гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фуранового кольца, тиофенового кольца и пиридинового кольца, каждое из которых может быть замещенным;

(4) соединения по вышеуказанным (2) или (3), где Q представляет –CH₂-, -CO-, -О-. -C(=NOH)- или -CH(OR₇)- (где R₇ представляет атом водорода, алкильную группу или ацильную группу), B представлен нижеследующей формулой:

(где три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода и один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы), и n равно 1; и

(5) соединения, где X представляет замещенную или незамещенную фенильную группу (заместитель представляет один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена и алкоксильной группы), Q представляет –CH₂-, -CO-, -О-, или -CH(OH)-, n представляет целое число от 1 до 3, оба, R₁ и R₂, являются атомами водорода, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет атом водорода, атом галогена или алкоксильную группу, m равно 1 или 2, и нижеследующее кольцо:

представляет тиофеновое или фурановое кольцо.

Примеры особенно предпочтительных классов соединений включают:

(6) соединения, где X представляет замещенную или незамещенную фенильную группу, нафтильную группу, трет-бутильную группу, циклогексильную группу, замещенную или незамещенную пирролильную группу, пиперидинильную группу, бензизоксазолильную группу, бензодиоксолильную группу, тетрагидрохинолильную группу, индолильную группу или замещенную или незамещенную фениламиногруппу, Q представляет –CH₂-, -CO-, -О-, -S-, -CH(OH)- или -C(=NHO)-, n представляет целое число 1 или 2, каждый из R₁ и R₂ представляет атом водорода, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют атомы водорода и один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома и метоксигруппы, m равно 1 или 2, и кольцо:

представляет фурановое или тиофеновое кольцо;

(7) соединения, где X представляет п-фторфенильную группу, Q представляет –CH₂-, -CO-, -О- или -CH(OH)-, n равно 1, оба, R₁ и R₂, являются атомами водорода, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет атом водорода, атом галогена или метоксигруппу, и m равно 1;

(8) соединения по (7), где Q представляет -CO-;

(9) соединения по (8), где все R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода;

(10) соединения по (8), где три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода и один оставшийся представляет атом галогена; и

(11) соединения по (6), где X представляет п-фторфенильную группу, Q представляет -CO-, n равно 1, и кольцо:

представляет фурановое или тиофеновое кольцо.

В нижеследующих таблицах представлены конкретные примеры особенно предпочтительных соединений настоящего изобретения. Однако соединения настоящего изобретения не ограничиваются этими примерами. В соединениях, упоминаемых ниже, оба, и R₁ и R₂, являются атомами водорода. В таблицах, например, описание "п-F-Ph" для X означает, что Х представляет п-фторфенильную группу. Другие описания обозначены подобными способами. Кроме того, "Bu" представляет бутил или бутиленовую группу, "Pr" представляет пропил или пропиленовую группу, "Et" представляет этил или этиленовую группу, "Ac" представляет ацетильную группу, и "” представляет ту же самую группу, как группа, показанная в верхней cтроке.

В Таблице 1 представлены соединения, где В является группой, представленной следующей формулой:

и Таблица 2 иллюстрирует соединения, где B является группой, представленной следующей формулой:

В соответствии с настоящим изобретением соединения, конкретно раскрываемые в примерах описания, также являются предпочтительными, как и соединения, описанные ниже.

Способы получения соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), особенно не ограничены. Например, соединения можно получить любым из способов, изложенных ниже. Получение предпочтительных соединений, относящихся к соединениям настоящего изобретения, будут более подробно рассмотрены в примерах описания. Соответственно, специалисты в данной области могут получить любое из соединений настоящего изобретения, подпадающее под формулу (I), опираясь на общие разъяснения, которые следуют ниже, и конкретные методики примеров, и, если необходимо, модифицируя или изменяя надлежащим образом исходные вещества, условия реакции, реагенты и т.п.

Способ получения

Схема А:

Соединение формулы (II) (в формуле, Z представляет атом галогена, такой, как атом хлора, атом брома или атом иода, или тозилат или мезилат или подобные, Q' представляет –CH₂-, -CO-, -О- или -S-, и X такой, как описано выше) может быть подвергнуто взаимодействию с нуклеофильным амино-производным, представленным формулой (III) (R₁, R₂ и B имеют такие же значения, как указано выше) с получением соответствующего соединения формулы (I). Эту реакцию обычно проводят в полярном растворителе, таком, как диметилформамид, N-метилпирролидон, этанол или ацетонитрил, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, натрийгидрокарбонат или карбонат калия.

В том случае когда Q' представляет -CO-, амино-кето-производное формулы (I) можно восстановить, получая гидрокси-производное формулы (I’), где A представляет гидроксильную группу и Y представляет атом водорода. В общем, восстановление можно осуществлять при комнатной температуре в органическом растворителе, таком, как этанол, метанол или тетрагидрофуран, используя натрийборогидрид. Кроме того, амино-кето-производное формулы (I) может быть подвергнуто взаимодействию с металлорганическим реагентом, таким, как Y-MgBr, чтобы получить соединение формулы (I’), где А является гидроксильной группой.

Ацилокси- и алкокси-соединения можно получить обычными способами, исходя из производного, не содержащего свободную гидроксигруппу. О-Алкил-производное можно получить сольволизом промежуточного сульфонильного сложного эфира [Advanced Organic Chemistry, J. March., John Wiley & Sons, New York, pp.264-317, 1985]. Кроме того, хиральный эфир можно получить сольволизом хирального производного сульфонильного сложного эфира, такого, как камфорсульфонат. Оксим кето-производного формулы (I), где Q' представляет -CO-, можно получить по способу получения оксима, описанному в Organic Functional Group Preparation Vol. III, S.R. Sandler and W. Karo, Academic Press, London, pp.430-481, 1989.

В качестве соединения формулы (II), показанного на Схеме А, где Q' представляет –CH₂- или -CO-, можно использовать коммерчески доступные соединения, или указанные соединения можно получить галогенированием, используя в качестве исходного вещества соединение, замещенное алкильной группой или алкилкетоновой группой, или любым аналогичным способом. В том случае, когда Q' представляет -О- или -S-, можно использовать коммерчески доступные соединения, или соединения можно получить взаимодействием соединения, замещенного гидроксильной группой или тиольной группой, в качестве исходного вещества, с Z(CH₂)_nZ' (где Z и Z' представляют атом галогена, тозилат, мезилат или подобные) или любым подобным способом.

В случае синтезов производного бензизоксазолидина и производного бензизотиоксазолина, примеры включают способы, описанные в известных ссылках [H.Uno, M.Kurokawa, K.Natsuka, Y.Yamato and H.Nishimura, Chem. Pharm. Bull., 24 (4), pp.632-643, 1976; H.Uno and M.Kurokawa, Chem. Pharm. Bull., 26 (12), pp.3888-3891, 1978].

Схема B:

Соединение формулы (III), в качестве исходного вещества в вышеупомянутой схеме А, где m равно 1, можно получить, как показано на представленной выше схеме В, по способу P.D.Leeson et al., (J.Med. Chem., 35, 1954-1968, 1992). Соединение формулы (IV) (где R₉ представляет алкильную группу, и R₃, R₄, R₅ и R₆ такие, как определено выше) подвергают галогенированию в растворителе, таком, как четыреххлористый углерод, используя, например, N-бромсукцинимид, с получением соединения формулы (V) (где Z' представляет атом галогена), которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI).

Заместитель P соединений, показанных на схеме, представляет собой защитную группу для аминогруппы, такую, как группы, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis [T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1991], и чтобы получить соединение пиперидина формулы (III), указанная защитная группа может быть легко удалена.

Альтернативно, соединения формулы (VII) можно синтезировать по способам, описанным в литературе (I.Takahashi, T.Kawakami, E.Hirano, H.Yokota and H.Kitajima, Synlett, 4, 353-355, 1996; S.M.Allin, C.C.Hodkinson and N.Taj, Synlett. 8, 781-782, 1996).

Соединения, используемые в качестве исходных веществ в вышеупомянутых способах, могут быть в виде рацемата или в виде желаемого оптически активного вещества, и может быть получен соответствующий рацемат или оптически активное соединение. Кроме того, желаемое оптически активное вещество можно получить путем оптического разделения в соответствии с известными стандартными методами. Основные соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли, предпочтительно фармакологически приемлемые соли, с различными неорганическими и органическими кислотами. Эти соли легко получить обработкой основного соединения формулы (I) минеральной кислотой или органической кислотой в подходящем органическом растворителе, таком, как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат.

Соединения настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, и, поэтому указанные соединения могут существовать в виде оптических изомеров. Любой рацемат, оптические изомеры в оптически чистой форме, и любые смеси оптических изомеров входят в объем настоящего изобретения. Рацематы можно разделить на оптически чистые энантиомеры способом, хорошо известным специалистам в данной области.

Кроме того, диастереомеры, образованные на двух или нескольких асимметричных атомах углерода, и любые их смеси также входят в объем настоящего изобретения. Кислотно-аддитивные соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, гидраты и любые сольваты соединений настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), также входят в объем настоящего изобретения.

Примеры солей, которые могут быть образованы соединениями настоящего изобретения, включают, например, соли неорганических кислот, такие, как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты и фосфаты; соли органических кислот, такие, как сукцинаты, ацетаты, гликолаты, метансульфонаты и толуолсульфонаты; соли щелочных металлов, такие, как соли натрия и соли калия; соли щелочно-земельных металлов, такие, как соли магния и соли кальция; соли аммония, такие, как соли аммония и соли алкиламмония и т.п.

Примеры растворителей, обладающих способностью образовывать сольваты с соединениями настоящего изобретения, включают метанол, этанол, изопропанол, ацетон, этилацетат и т.п. Однако формы солей и сольватов не ограничиваются формами и сольватами, иллюстрированными выше.

Соединения настоящего изобретения имеют высокое сродство к сигма сайту связывания (когда в описании некоторое соединение называют “сигма лиганд”, это означает, что соединение имеет вышеупомянутое свойство). Поэтому соединения настоящего изобретения полезны в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний и симптомов, которые можно лечить терапевтически и/или профилактически посредством регулирующего действия на нерв сигма лигандов у млекопитающих, включая человека, предпочтительно у человека. Такие заболевания включают, например, заболевания центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

Заболевания центральной нервной системы включают, например, тревогу, депрессию или эмоциональное расстройство, шизофрению, наркотическую интоксикацию или наркоманию, резкую боль, дискинезию; заболевание, связанное с нарушением кровоснабжения головного мозга; эпилепсию; слабоумие, включая болезнь Альцгеймера; синдром Паркинсона, опухоль мозга, и психическое расстройство, связанное с дефицитом внимания. Заболевания желудочно-кишечного тракта включают, например, синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, спастическое состояние толстой кишки, слизистый колит, энтероколит, дивертикулит, и дизентерию. Заболевания сердечно-сосудистой системы включают, например, гипертензию, аритмию, стенокардию. Однако заболевания, которые подлежат лечению лекарственными средствами настоящего изобретения, не ограничиваются этими конкретными заболеваниями и/или симптомами, и лекарственные средства могут быть использованы для лечения и/или профилактики ряда заболеваний и/или симптомов, в которые in vivo вовлечены сигма лиганды.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют превосходную анти-метамфетаминную активность, и поэтому среди вышеперечисленных заболеваний и симптомов они являются особенно полезными в качестве лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения шизофрении, наркотической интоксикации или наркомании.

В качестве активного ингредиента лекарственных средств настоящего изобретения можно использовать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из вышеупомянутых соединений и их солей, и гидратов и сольватов. Способ введения лекарственных средств настоящего изобретения особенно не ограничен, и их можно вводить перорально или парентерально. В качестве лекарственного средства настоящего изобретения вышеупомянутые вещества можно вводить пациентам как таковые. Предпочтительно, лекарственные средства следует вводить в виде препаратов в форме фармацевтических композиций, содержащих активный ингредиент и одну или несколько фармакологически и фармацевтически приемлемых добавок. Примеры фармакологически и фармацевтически приемлемых добавок включают, например, наполнители, разрыхлители или разрыхляющие добавки, связующие, смазки, агенты для покрытия, красители, разбавители, вещества основы, растворяющие средства или растворяющие добавки, изотонические агенты, модификаторы рН, стабилизаторы, пропелланты, адгезивы и подобные. Примеры фармацевтических препаратов, подходящих для перорального введения, включают, например, таблетки, капсулы, порошки, мелкие гранулы, гранулы, жидкости, сиропы и подобные. Примеры фармацевтических препаратов, подходящих для парентерального введения, включают, например, лекарственные формы для инъекций, капельных вливаний, мази, кремы, чрезслизистые препараты, глазные капли, ушные капли, лекарственные формы для ингаляции, суппозитории и подобные. Однако формы препаратов не ограничиваются этими примерами.

Для препаратов, подходящих для перорального введения, в качестве вспомогательных добавок можно использовать, например, наполнители, такие, как глюкоза, лактоза, D-маннит, крахмал и кристаллическая целлюлоза; разрыхляющие агенты или разрыхляющие добавки, такие, как карбоксиметилцеллюлоза, крахмал и кальцийкарбоксиметилцеллюлоза; связующие, такие, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и желатин; смазки, такие, как стеарат магния и тальк; средства для покрытия, такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза, полиэтиленгликоль и оксид титана; вещества основы, такие, как вазелин, жидкий парафин, полиэтиленгликоль, желатин, каолин, глицерин, очищенная вода и твердый жир. Для препаратов, подходящих для инъекции или для капельного вливания, в качестве вспомогательных добавок для фармацевтических препаратов можно использовать, например, растворяющие агенты или растворяющие добавки, которые могут составлять водные составы для инъекций, или составы для инъекций, которые растворяются перед использованием, например, дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор и полипропиленгликоль; изотонические агенты, такие, как глюкоза, хлорид натрия, D-маннит и глицерин; модификаторы рН, такие, как неорганические кислоты, органические кислоты, неорганические основания и органические основания и подобные.

Дозы лекарственного средства настоящего изобретения должны соответствующим образом определяться в зависимости от типа заболевания, подлежащего лечению, цели профилактического или терапевтического лечения, возраста, веса тела и состояний пациента и т.п. Доза для взрослого пациента в день для перорального введения обычно может находиться в пределах от около 0,05 до 500 мг. В общем, вышеупомянутая доза может вводиться один раз в день или в виде двух или большего числа раздельных частей в течение дня, или может вводиться каждые несколько дней.

Примеры

Данное изобретение далее более детально иллюстрируется с помощью следующих примеров. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

При указании физико-химических характеристик ЯМР означает спектр ядерного магнитного резонанса, значения представлены в виде δ значений, которые обычно используют для указания химических сдвигов, и единица измерения которых выражена в миллионных долях (млн. д.). ТМС (TMS, тетраметилсилан) используют в качестве внутреннего стандарта. В круглых скобках после значений δ , с (s) обозначает синглет, д (d) обозначает дублет, т (t) обозначает триплет, к (q) обозначает квадруплет, м (m) обозначает мультиплет, ш (br) обозначает широкий пик поглощения, и числа перед этими буквами представляют число атомов водорода.

Пример 1: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 1 в Таблице 1)

а) Гидрохлорид трет-бутил 4-аминометилпиперидин-1-карбоксилата

Трет-Бутил-4-аминометилпиперидин-1-карбоксилат получают по способу, описанному в Synthetic Commun., 22(16), 2357-2360 (1992), используя в качестве исходного вещества 4-аминометилпиперидин (5,71 г). Полученное соединение растворяют в 80 мл этилацетата и в раствор добавляют смесь 4N хлористоводородная кислота-этилацетат и перемешивают. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (10,27 г, выход: 82%).

Точка плавления: 236-240° С

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,00 (3H, с), 3,92 (2H, ш. д, J=12,6), 2,68 (4H, м), 1,77-1,65 (3H, м), 1,39 (9H, с), 1,02 (2H, м).

b) Этиловый эфир 2-бромметилбензойной кислоты

Этиловый эфир 2-метилбензойной кислоты (2,00г, 11,9 ммоль) растворяют в четыреххлористом углероде (60 мл) и в раствор добавляют N-бромсукцинимид (2,56 г, 14,4 ммоль) и каталитическое количество бензоилпероксида и затем кипятят с обратным холодильником. Спустя один час, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют гексан (40 мл), чтобы удалить нерастворимые твердые вещества фильтрованием. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая 3,16 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) трет-Бутил 4-(1-оксоизоиндолин-2-ил-метил)пиперидин-1-карбоксилат

Соединение, полученное в Примере 1b (3,15 г), и соединение, полученное в Примере 1а (3,00 г, 12,0 ммоль), добавляют в диметилформамид (30 мл). В смесь добавляют триэтиламин (3,5 мл, 25 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре и затем при той же температуре продолжают перемешивание в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют смешанным растворителем этилацетат-гексан. Органический слой промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, водой, водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают пи пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход: 41%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,4-7,6 (3H, м), 4,41 (2H, с), 4,0-4,2 (2H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 2,6-2,8 (2H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,5-1,7 (4H, м), 1,45 (9H, с).

d) Гидрохлорид 2-(пиперидин-4-ил-метил)изоиндолин-1-она

Соединение, полученное в Примере 1с (1,61 г, 4,87 ммоль), растворяют в смешанном растворителе метиленхлорид (5 мл)-этанол (1 мл) и в раствор добавляют 4N хлористоводородную кислоту в этилацетате (5 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 часа и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом и затем сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (726 мг, выход: 56%).

 ¹H-ЯМР (ДМСO-d₆): 8,83 (1H, ш, с), 8,53 (1H, ш, с), 7,4-7,7 (4H, м), 4,50 (2H, с), 3,44 (2H, д, J=7,2), 3,2-3,3 (2H, м), 2,7-2,9 (2H, м), 1,9-2,1 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

е) 2-[[1-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

К диметилформамиду (12 мл) добавляют соединение, полученное в Примере 1d (518 мг, 1,94 ммоль), и 2-хлор-4^’-фторацетофенон (358 мг, 2,07 ммоль) и в раствор добавляют триэтиламин (575 мкл, 4,13 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Перемешивание продолжают при той же температуре в течение 4 часов и затем в реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и затем насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая оранжевое масло (0,70 г). Полученное масло отверждают, добавляя гексан, и твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (551 мг, выход: 77%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,0-8,1 (2H, м), 7,85 (1H, д, J=7,2), 7,4-7,55 (3H, м), 7,12 (2H, т), 4,41 (2H, с), 3,73 (2H, с), 3,51 (2H, д, J=7,5), 2,9-3,0 (2H, м), 2,1-2,2 (2H, м), 1,4-1,9 (5H, м).

f) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Соединение, полученное в Примере 1е (550 мг, 1,50 ммоль), растворяют в этаноле (2 мл) и в раствор добавляют 4N хлористоводородную кислоту в этилацетате (2 мл, 8 ммоль) при комнатной температуре, и продолжают перемешивание при той же температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют этилацетат (10 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом и затем сушат при пониженном давлении, получая белый порошок (364 мг). Продукт перекристаллизовывают из смеси этанол-этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (246 мг, выход: 41%).

Точка плавления: 182-188° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,93 (1H, ш. с), 8,0-8,2 (2H, м), 7,4-7,7 (6H, м), 4,9-5,1 (2H, м), 4,53 (2H, с), 2,9-3,6 (6H, м), 1,6-2,2 (5H, м)

Пример 2: Гидрохлорид 4-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (соединение 5 в Таблице 1)

а) Этиловый эфир 3-Бром-2-метилбензойной кислоты

Этиловый эфир 2-метилбензойной кислоты (18,3 ммоль) добавляют по каплям к алюминийтрихлориду (45,7 ммоль) и затем по каплям добавляют Br₂ (22,0 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем в реакционную смесь добавляют лед и этилацетат, чтобы отделить органический слой. Органический слой промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Осушитель удаляют фильтрованием, слой концентрируют и выделяют три продукта при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-простой эфир), т.е., этиловый эфир 3-бром-2-метилбензойной кислоты (выход: 14%), этиловый эфир 5-бром-2-метилбензойной кислоты (выход: 13%), этиловый эфир 3,5-дибром-2-метилбензойной кислоты (выход: 10%).

этиловый эфир 3-бром-2-метилбензойной кислоты:

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,71 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,10 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,37 (к, J=7,0 Гц, 2H), 2,63 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H).

этиловый эфир 5-бром-2-метилбензойной кислоты:

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,03 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2H), 2,54 (с, 3H), 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H).

этиловый эфир 3,5-дибром-2-метилбензойной кислоты:

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2 Гц, 1H), 4,37 (к, J=7,0 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,0Гц, 3H).

b) трет-Бутил 4-(4-бром-1-оксоизоиндолин-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примеров 1b и 1с, используя этиловый эфир 3-бром-2-метилбензойной кислоты, полученный в Примере 2а.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,80 (д, J=9 Гц, 1H), 7,66 (д, J=6 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=9, 6 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 4,12 (м, 2H), 3,54 (ш.д, J=7 Гц, 2H), 2,70 (ш.т, J=12 Гц, 2H), 1,95 (м, 1H), 1,66 (ш.д, J=12 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,24 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

c) гидрохлорид 4-бром-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как в Примере 1d (выход: 62%), используя соединение, полученное в Примере 2b.

 ¹H-ЯМР (DМSO-d₆): δ 8,92 (ш. с, 1H), 8,64 (ш. с, 1H), 7,83 (д, J=9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=6 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=9, 6 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,45 (д, J=12 Гц, 2H), 3,24 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,79 (ш. к, J=12 Гц, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,74 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,37 (ш. к, J=12 Гц, 2H)

d) 4-Бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1он

Указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 1е (выход: 57%), используя соединение, полученное в Примере 2с.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (м, 2H), 7,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,6 Гц, 2H), 4,32 (с, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,53 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,96 (ш. д, J=11,4 Гц, 2H), 2,16 (дт, J=11,4, 2,7 Гц, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,69 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,48 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

е) гидрохлорид 4-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу Примера 1f (выход: 66%), используя соединение, полученное в Примере 2d.

Точка плавления: 152-154° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,98 (ш. с, 1H), 8,06-8,16 (м, 2H), 7,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,45-7,48 (м, 3H), 5,04-5,10 (м, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,00-3,56 (м, 6H), 2,09 (м, 1H), 1,58-1,83 (м, 4H).

Пример 3: Гидрохлорид 5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

а) метиловый эфир 4-бром-2-метилбензойной кислоты

4-Бром-2-метилбензойную кислоту (4,06 г, 18,5 ммоль) растворяют в метаноле (60 мл). В раствор добавляют концентрированную серную кислоту (1 мл) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 9 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этиловым эфиром (100 мл). Полученную разбавленную смесь промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,87 г, выход: 91%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,78 (1H, д, J=8,3), 7,42 (1H, д, J=1,9), 7,38 (1H, дд, J=1,9, 8,3), 3,88 (3H, с), 2,58 (3H, с).

b) метиловый эфир 4-бром-2-бромметилбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (5,70 г) получают способами, аналогичными Примеру 1b, используя соединение, полученное в Примере 3а (3,83 г, 16,7 ммоль). Продукт используют в последующей реакции без какой-либо обработки.

с) трет-Бутил 4-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1с (3,04 г, выход: 44%), используя соединение, полученное в Примере 3b (5,70 г).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,69-7,73 (1H, м), 7,59-7,62 (2H, м), 4,39 (2H, с), 4,0-4,2 (2H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 2,5-2,7 (2H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,1-1,3 (2H, м).

d) гидрохлорид 5-бром-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (1,86 г, выход: 73%), используя соединение, полученное в Примере 3с (3,03 г, 7,40 ммоль) способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,96 (1H, ш. с), 8,68 (1H, ш. с), 7,89 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8,2), 7,61 (1H, д, J=8,2), 4,50 (2H, с), 3,42 (2H, д, J=7,2), 3,1-3,3 (2H, м), 2,6-2,9 (2H, м), 1,9-2,1 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

е) 5-Бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (727 мг, выход: 68%), используя соединение, полученное в Примере 3d (834 мг, 2,41 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,0-8,1 (2H, м), 7,68-7,72 (1H, м), 7,58-7,62 (2H, м), 7,08-7,15 (2H, м), 4,38 (2H, с), 3,73 (2H, с), 3,49 (2H, д, J=7,2), 2,8-3,0 (2H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,35-1,5 (2H, м).

f) гидрохлорид 5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (704 мг, выход: 89%), используя соединение, полученное в Примере 3е (727 мг, 1,63 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 205-222° С.

 ¹H-ЯМР (DМSO-d₆): 9,91 (1H, ш. с), 8,0-8,2 (2H, м), 7,90 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8,2), 7,62 (1H, д, J=8,2), 7,4-7,5 (2H, м), 5,0-5,2 (2H, м), 4,53 (2H, с), 3,3-3,6 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 1,5-1,9 (4H, м).

Пример 4 Гидрохлорид 6-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 3 в Таблице 1).

а) трет-Бутил 4-(6-бром-1-оксоизоиндолин-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 52%), используя этиловый эфир 5-бром-2-метилбензойной кислоты, полученный в Примере 2а, способами, аналогичными способам Примеров 1b и 1с.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,10 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,69 (ш. т, J=12 Гц, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,64 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,24 (дк, J=12,3, 4,4 Гц, 2H).

b) гидрохлорид 6-бром-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 96%), используя соединение, полученное в Примере 4а, способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DМSO-d₆): δ 8,90 (ш. с, 1H), 8,61 (ш. с, 1H), 7,78-7,81 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,43 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,24 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,80 (ш. к, J=12 Гц, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,73 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,37 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

с) 6-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 93%), используя соединение, полученное в Примере 4b, способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (м, 2H), 7,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,12 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,36 (с, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,50 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,96 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,14 (дт, J=11,6, 2,4 Гц, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,67 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,46 (дк, J=11,7, 3,6 Гц, 2H),

d) Гидрохлорид 6-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 72%), используя соединение, полученное в Примере 4с, способами, аналогичными способам Примера 1f.

 ¹H-ЯМР (DМSO-d₆): δ 9,99 (ш. с, 1H), 8,05-8,16 (м, 2H), 7,62-7,78 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=8,6 Гц, 2H), 5,03-5,09 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,01-3,55 (м, 6H), 2,03 (м, 1H), 1,62-1,86 (м, 4H),

Пример 5: Гидрохлорид 4,6-дибром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (соединение 6 в Таблице 1)

а) трет-Бутил-4-(4,6-дибром-1-оксоизоиндолин-2-иметил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 64%), используя этиловый эфир 3,5-дибром-2-метилбензойной кислоты, полученный в Примере 2а, способами, аналогичными способам Примеров 1b и 1с.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,27 (с, 2H), 4,12 (м, 2H), 3,51 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,70 (ш. т, J=12 Гц, 2H), 1,94 (м, 1H), 1,64 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,25 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

b) гидрохлорид 4,6-дибром-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 100%), используя соединение, полученное в Примере 5а, способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 8,87 (ш. с, 1H), 8,60 (ш. с, 1H), 4,43 (с, 2H), 3,44 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,24 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,79 (ш. к, J=12 Гц, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,74 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,36 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

с) 4,6-дибром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 83%), используя соединение, полученное в Примере 5b, способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (м, 2H), 7,92 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,60 (т, J=8,6 Гц, 2H), 4,28 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,51 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,97 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,16 (ш. т, J=12 Гц, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,68 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,47 (дк, J=12, 3 Гц, 2H).

d) гидрохлорид 4,6-дибром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 77%), используя соединение, полученное в Примере 5с, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 186-190° С

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,03 (ш. с, 1H), 8,06-8,16 (м, 3H), 7,86 (с, 1H), 7,47 (т, J=8,7 Гц, 2H), 5,04-5,10 (м, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,30-3,56 (м, 6H), 2,08 (м, 1H), 1,58-1,91 (м, 4H).

Пример 6: Гидрохлорид 4-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 10 в Таблице 1)

а) Этиловый эфир 3-фтор-2-метилбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (1,31 г), используя 3-фтор-2-метилбензойную кислоту (2,0 г, 12,98 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 3а. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Этиловый эфир 2-Бромметил-3-фторбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого масла (2,01 г), используя соединение, полученное в Примере 6а (1,31 г), способами, аналогичными способам Примера 1b. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) трет-Бутил 4-[(4-фторизоиндолин-1-он)-2-илметил]пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,68 г, выход: 63%), используя соединение, полученное в Примере 6b (1,57 г), способами, аналогичными способам Примера 1c.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,65 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,49-7,43 (ддд, 1H, J=7,8, 7,8, 4,8 Гц), 7,22 (дд, 1H, J=8,6, 8,5 Гц), 4,45 (с,2H), 4,11 (ш. д, 2H, J=11,7 Гц), 3,50 (ш. д, 2H, J=6,3 Гц), 2,70 (ш. дд, 2H, J=12,6, 6,3 Гц), 1,98-1,91 (м, 1H), 1,67-1,62 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,35-1,19 (м, 2H).

d) гидрохлорид 4-фтор-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,27 г, выход: 93%), используя соединение, полученное в Примере 6с (1,68 г, 4,82 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 8,91 (ш. с, 1H), 8,65 (ш. с, 1H), 7,60-7,42 (м, 3H), 4,60 (с, 2H), 3,44 (д, 2H, J=7,5 Гц), 3,24 (ш. д, 2H, J=12,6 Гц), 2,79 (ш. дд, 2H, J=23,3, 12,2Гц), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,74 (ш. д, 2H, J=12,3 Гц), 1,45-1,31 (м, 2H).

е) 4-Фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (1,52 г, выход: 89%), используя соединение, полученное в Примере 6d (1,27 г, 4,46 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,10-8,05 (м, 2H), 7,65 (д, 1H, J=7,3 Гц), 7,46-7,44 (м, 1H), 7,21 (дд, 2H, J=8,8, 8,8 Гц), 7,11 (дд, 2H, J=7,6, 7,6 Гц), 4,45 (с, 2H), 3,71 (с, 2H),3,52 (д, 2H, J=7,2 Гц), 2,96 (ш. д, 2H, J=11,6 Гц), 2,19-2,08 (м, 2H), 1,71-1,67 (м, 2H), 1,54-1,46 (м, 2H).

f) гидрохлорид 4-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (484 мг, выход: 89%), используя соединение, полученное в Примере 6е (500 мг, 1,30 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 177-196° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,92 (ш. с, 1H), 8,16-8,06 (м, 2H), 7,59-7,44 (м, 5H), 5,04-5,01 (м, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,56-3,46 (м, 4H), 3,02 (ш. д, 2H, J=10,8 Гц), 2,09-2,06 (м, 1H), 1,91-1,62 (м, 4H).

Пример 7: Гидрохлорид 6-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 8 в Таблице 1)

а) метиловый эфир 5-фтор-2-метилбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (1,01 г), используя 5-фтор-2-метилбензойную кислоту (900 мг, 5,78 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 3а. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) метиловый эфир 2-бромметил-5-фторбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают (1,57 г), используя соединение, полученное в Примере 7а (957 мг), способами, аналогичными способам Примера 1b. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

c) трет-Бутил 4-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,13 г, выход: 57%), используя соединение, полученное в Примере 7b (1,57 г), способами, аналогичными способам Примера 1с.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,50-7,54 (1H, м), 7,38-7,43 (1H, м), 7,20-7,28 (1H, м), 4,38 (2H, с), 4,0-4,2 (2H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 2,6-2,8 (2H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,1-1,3 (2H, м).

d) гидрохлорид 6-фтор-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (722 мг, выход: 81%), используя соединение, полученное в Примере 7с (1,09 г, 3,13 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): 8,73 (1H, ш. с), 8,46 (1H, ш. с), 7,63-7,69 (1H, м), 7,43-7,49 (2H, м), 4,48 (2H, с), 3,44 (2H, д, J=7,3), 3,1-3,3 (2H, м), 2,7-2,9 (2H, м), 1,9-2,1 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

е) 6-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (762 мг, выход: 78%), используя соединение, полученное в Примере 7d (721 мг, 2,53 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,04-8,10 (2H, м), 7,49-7,53 (1H, м), 7,37-7,41 (1H, м), 7,22-7,26 (1H, м), 7,08-7,15 (2H, м), 4,38 (2H, с), 3,73 (2H, с), 3,50 (2H, д, J=7,3), 2,9-3,0 (2H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

f) гидрохлорид 6-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (762 мг, выход: 91%), используя соединение, полученное в Примере 7е (762 мг, 1,98 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 193-205° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,96 (1H, ш. с), 8,0-8,2 (2H, м), 7,64-7,70 (1H, м), 7,3-7,5 (4H, м), 5,0-5,2 (2H, м), 4,52 (2H, с), 3,4-3,6 (4H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 1,9-2,1 (1H, м), 1,5-1,9 (4H, м).

Пример 8: Гидрохлорид 5-хлор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 13 в Таблице 1)

а) Этил 4-хлор-2-метилбензоат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (347 мг), используя 4-хлор-2-метилбензойную кислоту (300 мг, 1,76 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 3а. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Этил 2-бромметил-4-хлорбензоат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого масла (494 мг), используя соединение, полученное в Примере 8а (347 мг), способами, аналогичными способам Примера 1b. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

c) трет-Бутил 4-[(5-хлоризоиндолин-1-он)-2-илметил)]пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (375 мг, выход: 58%), используя соединение, полученное в Примере 8b (490 мг), способами, аналогичными способам Примера 1с.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,77 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,48-7,44 (м, 2H), 4,39 (с, 2H), 4,11 (ш. с, 2H), 3,49 (ш. с, 2H), 2,69 (ш. дд, 2H, J=12,2, 12,2 Гц), 1,97-1,89 (м, 1H), 1,66-1,62 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,31-1,18 (м, 2H).

d) гидрохлорид 5-хлор-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (211 мг, выход: количественный), используя соединение, полученное в Примере 8с (370 мг, 1,01 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,08 (ш. с, 1H), 8,81 (ш. с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,60 (дд, 1H, J=8,1, 1,6 Гц), 4,56 (с, 2H), 3,48 (д, 2H, J=7,4 Гц), 3,29 (ш. д, 2H, J=12,6 Гц), 2,85 (ш. дд, 2H, J=23,0, 12,0 Гц), 2,10-2,02 (м, 1H), 1,78 (ш. д, 2H, J=12,8 Гц), 1,51-1,37 (м, 2H).

e) 5-Хлор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (213 мг, выход: 78%), используя соединение, полученное в Примере 8d (205 мг, 0,68 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (дд, 2H, J=8,9, 5,6 Гц), 7,76 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,44 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,12 (дд, 2H, J=8,7, 8,7 Гц), 4,39 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,49 (д, 2H, J=7,2 Гц), 2,96 (ш. д, 2H, J=11,4 Гц), 2,19-2,11 (м, 2H), 1,84-1,77 (м, 1H), 1,68 (ш. д, 2H, J=12,6 Гц), 1,54-1,45 (м, 2H).

f) Гидрохлорид 5-хлор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (155 мг, выход: 48%), используя соединение, полученное в Примере 8е (213 мг, 0,53 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 209-221° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,94 (ш. с, 1H), 8,19-8,06 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,65 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,48 (дд, 2H, J=8,7, 8,7 Гц), 5,10-5,03 (м, 2H), 4,54 (с, 2H), 3,55-3,40 (м, 4H), 3,08-3,00 (м, 2H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,86-1,61 (м, 4H).

Пример 9: Гидрохлорид 5-метилокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 17 в Таблице 1)

а) Метиловый эфир 4-метилокси-2-метилбензойной кислоты

Метил 4-бром-2-метилбензоат (19,0 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2,7 мл) и метаноле (1,1 мл) и раствор нагревают при 80° С и затем добавляют CuBr (1,09 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при нагревании смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем в смесь добавляют диэтиловый эфир (25 мл) и фильтруют. Фильтрат промывают четыре раза водой, водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,93 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,72-6,76 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 2,60 (с, 3H).

b) трет-Бутил 4-(5-метилокси-1-оксоизоиндолин-2-илметил)-пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 40%), используя соединение, полученное в Примере 9а, способами, аналогичными способам Примеров 1b и 1с.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,11 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,47 (м, 2H), 2,69 (ш. т, J=12 Гц, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,65 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,24 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

c) Гидрохлорид 5-метилокси-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 100%), используя соединение, полученное в Примере 9b, способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,13 (ш. с, 1H), 8,86 (ш. с, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,39 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,22 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,78 (ш. к, J=12 Гц, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,71 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,43 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

d) 5-Метилокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 84%), используя соединение, полученное в Примере 9с, способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,08 (м, 2H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,98 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,71 (с, 2H), 3,47 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,95 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,15 (дт, J=11,7, 2,4 Гц, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,67 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,46 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

e) гидрохлорид 5-метилокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 65%), используя соединение, полученное в Примере 9d, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 205-214° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,07 (ш. с, 1H), 8,06-8,16 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,06-5,12 (м, 2H), 4,47 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,02-3,52 (м, 6H), 2,01 (м, 1H), 1,63-1,84 (м, 4H).

Пример 10: Гидрохлорид 5-циано-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 21 в Таблице 1)

а) метиловый эфир 4-циано-2-метилбензойной кислоты

4-Бром-2-бензойную кислоту (17,5 ммоль) растворяют в N-метил-2-пирролидоне (24 мл) и в раствор добавляют CuCN (21,0 ммоль) и нагревают при 180° С. Спустя 5 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 40 мл воды и фильтруют. Твердое вещество, оставшееся на фильтре, экстрагируют ацетоном и экстракт концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (выход: 45%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,62 (с, 3H).

b) трет-Бутил 4-(5-циано-1-оксоизоиндолин-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 40%), используя соединение, полученное в Примере 10а, способами, аналогичными способам Примеров 1b и 1с.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,11 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 2,69 (ш. т, J=12 Гц, 2H), 1,95 (м, 1H), 1,64 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,26 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

c) гидрохлорид 5-циано-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 100%), используя соединение, полученное в Примере 10b, способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,06 (ш. с, 1H), 8,80 (ш. с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,95 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 3,45 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,22 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,78 (ш. к, J=12 Гц, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,73 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,39 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

d) 5-Циано-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 79%), используя соединение, полученное в Примере 10с, способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,07 (м, 2H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,12 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,54 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,97 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,15 (дт, J=11,4, 2,1 Гц, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,66 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,48 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

е) гидрохлорид 5-циано-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 85%), используя соединение, полученное в Примере 10d, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 212-217° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,00 (ш. с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,06-8,14 (м, 2H), 7,97 (д, J=8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 7,48 (т, J=8,8 Гц, 2H), 5,06-5,12 (м, 2H), 4,61 (с, 2H), 3,01-3,61 (м, 6H), 2,06 (м, 1H), 1,59-1,87 (м, 4H).

Пример 11: Гидрохлорид 4-нитро-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 25 в Таблице 1)

а) Метиловый эфир 2-метил-3-нитробензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,74 г), используя 2-метил-3-нитробензойную кислоту (3,0 г, 16,56 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 3а. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) метиловый эфир 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого масла (1,43 г), используя соединение, полученное в Примере 11а (1,00 г), способами, аналогичными способам Примера 1b. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) трет-Бутил 4-[(4-нитроизоиндолин-1-он)-2-илметил]пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (590 мг, выход: 56%), используя соединение, полученное в Примере 11b (783 мг), способами, аналогичными способам Примера 1с.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,40 (дд, 1H, J=8,2, 0,9 Гц), 8,19 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,71 (дд, 1H, J=7,9, 7,9 Гц), 4,88 (с, 2H), 4,11 (ш. с, 2H), 3,57 (ш. д, 2H, J=7,2 Гц), 2,71 (ш. дд, 2H, J=12,9, 12,9 Гц), 2,04-1,96 (м, 1H), 1,69-1,58 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,35-1,21 (м, 2H).

d) гидрохлорид 4-нитро-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (454 мг, выход: 93%), используя соединение, полученное в Примере 11с (590 мг, 1,57 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 8,96 (ш. с, 1H), 8,71 (ш. с, 1H), 8,45 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,13 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=7,8, 7,8 Гц), 4,94 (с, 2H), 3,50 (д, 2H, J=7,5 Гц), 3,25 (ш. д, 2H, J=12,3 Гц), 2,77 (ш. дд, 2H, J=23,1, 11,7 Гц), 2,13-2,06 (м, 1H), 1,76 (ш. д, 2H, J=12,6 Гц), 1,47-1,33 (м, 2H).

е) 4-нитро-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (344 мг, выход: 57%), используя соединение, полученное в Примере 11d (454 мг, 1,46 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,40 (д, 1H, J=8,2 Гц), 8,18 (д, 1H, J=7,4 Гц), 8,10-8,05 (м, 2H), 7,70 (дд, 1H, J=7,8, 7,8 Гц), 7,09 (дд, 2H, J=8,6, 8,6 Гц), 4,88 (с, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,57 (д, 2H, J=7,2 Гц), 2,97 (ш. д, 2H, J=11,5 Гц), 2,21-2,12 (м, 2H), 1,88-1,83 (м, 1H), 1,71 (ш. с, 2H), 1,56-1,47 (м, 2H).

f) гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-4-нитроизоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (262 мг, выход: 75%), используя соединение, полученное в Примере 11е (320 мг, 0,78 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 177-181° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,90 (ш. с, 1H), 8,46 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,16-8,09 (м, 3H), 7,83 (дд, 1H, J=7,8, 7,8 Гц), 7,48 (дд, 2H, J=8,7, 8,7 Гц), 4,97 (с, 4H), 3,53 (ш. с, 4H), 3,02 (ш. с, 2H), 2,12 (ш. с, 1H), 1,83-1,61 (м, 4H).

Пример 12: Фумарат 6-нитро-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 23 в Таблице 1)

а) метиловый эфир 2-метил-5-нитробензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (2,14 г), используя 2-метил-5-нитробензойную кислоту (2,0 г, 11,04 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 3а. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) метиловый эфир 2-бромметил-5-нитробензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого масла (3,22 г), используя соединение, полученное в Примере 12а (2,14 г), способами, аналогичными способам Примера 1b. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) трет-Бутил 4-[(6-нитроизоиндолин-1-он)-2-илметил]пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (864 мг, выход: 21%), используя соединение, полученное в Примере 12b (3,22 г), способами, аналогичными способам Примера 1с.

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,68 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,43 (дд, 1H, J=8,4, 1,8 Гц), 7,62 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,53 (с, 2H), 4,11 (ш. с, 2H), 3,53 (ш. с, 2H), 2,70 (ш. дд, 2H, J=12,0, 12,0 Гц), 2,00-1,92 (м, 1H), 1,68-1,64 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,33-1,20 (м, 2H).

d) Гидрохлорид 6-нитро-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (732 мг, выход: количественный), используя соединение, полученное в Примере 12с (860 мг, 2,29 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 8,93 (ш. с, 1H), 8,67 (ш. с, 1H), 8,47 (дд, 1H, J=8,3, 2,3 Гц), 8,35 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,92 (д, 1H, J=8,4 Гц), 4,67 (с, 2H), 3,46 (ш. с, 2H), 3,25 (ш. д, 2H, J=12,3 Гц), 2,80 (ш. дд, 2H, J=23,1, 12,0 Гц), 2,07-2,00 (м, 1H), 1,75 (ш. д, 2H, J=12,3 Гц), 1,46-1,34 (м, 2H).

е) 6-нитро-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (637 мг, выход: 67%), используя соединение, полученное в Примере 12d (725 мг, 2,33 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,68 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,43 (дд, 1H, J=8,4, 2,1 Гц), 8,09-8,02 (м, 2H), 7,63 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,16-7,08 (м, 2H), 4,54 (с, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,55 (д, 2H, J=7,2 Гц), 2,98 (ш. д, 2H, J=9,9 Гц), 2,20-2,19 (м, 2H), 1,87-1,81 (м, 1H), 1,70 (ш. д, 2H, J=12,9 Гц), 1,56-1,47 (м, 2H).

f) Фумарат 6-нитро-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Соединение, полученное в Примере 12е (287 мг, 0,70 ммоль), растворяют в дихлорметане (3 мл) и ацетоне (3 мл) и в раствор добавляют фумаровую кислоту (41 мг, 0,35 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 3 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (148 мг, выход: 40%).

Точка плавления: 195-206° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): δ 8,46 (дд, 1H, J=8,3, 2,3 Гц), 8,34 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,11-8,07 (м, 2H), 7,88 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,38-7,32 (м, 2H), 6,61 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,44 (д, 2H, J=7,5 Гц), 2,90 (ш. д, 2H, J=11,4 Гц), 2,16 (ш. т, 2H, J=10,8 Гц), 1,79-1,74 (м, 1H), 1,59 (ш. д, 2H, J=11,7 Гц), 1,30-1,19 (м, 2H).

Пример 13: Гидрохлорид 2-[[1-(2-фенил-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 26 в Таблице 1)

а) 2-[[1-(2-фенил-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Раствор соединения, полученного в Примере 1d (400 мг, 1,50 ммоль), 2-бромацетофенона (299 мг, 1,50 ммоль) и триэтиламина (0,46 мл, 3,30 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляют воду (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре и затем осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой, получая указанное в заголовке соединение (319 мг, выход: 61%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,01 (д, 2H), 7,84 (д, 1H,), 7,56-7,42 (м,6H), 4,41 (с, 2H), 3,79 (с, 1H), 3,51 (д, 2H), 3,00 (ш. д, 2H), 2,16 (дт, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,52 (дт, 2H).

b) гидрохлорид 2-[[1-(2-фенил-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Соединение, полученное в Примере 13а (319 мг), растворяют в смеси этанол-этилацетат и в раствор добавляют 4N хлористоводородную кислоту в этилацетате. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (299 мг, выход: 85%).

Точка плавления: 190-197° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,91 (ш. с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,77 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 5,06 (м, 2H), 4,54 (с, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 1,99-1,61 (м, 4H).

Пример 14: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 51 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Раствор соединения, полученного в Примере 1d (400 мг, 1,50 ммоль), 2-бром-4’-хлорацетофенона (350 мг, 1,50 ммоль) и триэтиламина (0,46 мл, 3,30 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают четыре раза водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая указанное в заголовке соединение (318 мг, выход: 55%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,99 (д, 2H), 7,84 (д, 2H), 7,56-7,40 (м, 5H), 4,41 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,51 (д, 1H,), 2,95 (ш. д, 2H), 2,15 (дт, 2Н), 1,82 (м, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,50 (дт, 2H).

b) гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Соединение, полученное в Примере 14а (318 мг), растворяют в смеси этанол-этилацетат и в раствор добавляют 4N хлористоводородную кислоту в этилацетате. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (268 мг, выход: 77%).

Точка плавления: 188-196° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,97 (ш. с, 1H), 8,00 (м, 2H), 7,68 (м, 3H), 7,57 (м, 2H), 7,47 (м, 1H), 5,03 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,54-2,95 (м, 6H), 1,97 (м, 1H), 1,80-1,60 (м, 4H).

Пример 15: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 64 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Раствор соединения, полученного в Примере 1d (400 мг, 1,50 ммоль), 2-бром-4’-метоксиацетофенона (344 мг, 1,50 ммоль) и триэтиламина (0,46 мл, 3,30 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляют воду (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Затем выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой, получая указанное в заголовке соединение (537 мг, выход: 95%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,02 (д, 2H), 7,85 (д, 1H,), 7,53-7,42 (м, 3H), 6,91 (д, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 3,51 (д, 2H), 2,98 (ш. д, 2H), 2,15 (дт, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,51 (дт, 2H).

b) гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Соединение, полученное в Примере 15а (537 мг), растворяют в смеси этанол-этилацетат и в раствор добавляют 4N хлористоводородную кислоту в этилацетате. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (444 мг, выход: 75%).

Точка плавления: 163-168° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,85 (ш. с, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,67 (д, 1H,), 7,59 (д, 2H), 7,47 (м, 1H), 7,12 (д, 2H), 4,95 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,45 (м, 4H), 2,99 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,65 (м, 4H).

Пример 16: Гидрохлорид (R,S)-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 77 в Таблице 1)

а) (R,S)-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 1f (403 мг, 1,0 ммоль), обрабатывают метиленхлоридом и 1N раствором гидроксида натрия.

Слой метиленхлорида сушат над сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток растворяют, получая этанольный раствор (15 мл), и в раствор добавляют борогидрид натрия (30 мг, 0,79 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют воду, получая суспензию. Полученные кристаллы собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (331 мг, выход: 90%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,86 (д, 1H,), 7,55-7,43 (м, 3H), 7,32 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 4,69 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,53 (д, 2H), 3,15 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,49-2,00 (м, 4H), 1,84 (м, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).

b) Гидрохлорид (R,S)-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Соединение, полученное в Примере 16а (331 мг), растворяют в смеси этанол-этилацетат и в раствор добавляют 4N хлористоводородную кислоту в этилацетате. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (347 мг, выход: 95%).

Точка плавления: 223-228° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): 9,82 (ш. с, 1H), 7,68 (д, 1H,), 7,61 (д, 2H), 7,48 (м, 3H), 7,22 (м, 2H), 6,26 (м, 1H), 5,15 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 3,18 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,86-1,57 (м, 4H).

Пример 17: Гидрохлорид (R,S)-5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 79 в Таблице 1)

а) (R,S)-5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (677 мг, выход: 99%), используя соединение, полученное в Примере 3е (678 мг, 1,52 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 16а.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,70-7,74 (1H, м), 7,60-7,63 (2H, м), 7,31-7,36 (2H, м), 6,99-7,06 (2H, м), 4,69 (1H, дд, J=3,6, 10,2), 4,40 (2H, с), 3,51 (2H, д, J=6,9), 3,1-3,2 (1H, м), 2,7-2,8 (1H, м), 2,30-2,51 (2H, м), 2,2-2,3 (1H, м), 2,0-2,1 (1H, м), 1,3-1,9 (5H, м).

b) Гидрохлорид (R,S)-5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (317 мг, выход: 94%), используя соединение, полученное в Примере 17а (313 мг, 0,700 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 230-240° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,81 (1H, ш. с), 7,90 (1H, д, J=0,9), 7,70 (1H, дд, J=0,9, 8,0), 7,62 (1H, д, J=8,0), 7,43-7,53 (2H, м), 7,20-7,26 (2H, м), 6,29-6,31 (1H, м), 5,0-5,2 (1H, м), 4,52 (2H, с), 3,5-3,7 (2H, м), 2,8-3,5 (4H, м), 1,5-2,2 (5H, м).

Пример 18: Фумарат 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Z)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Z-изомер Соединения 90 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Е,Z)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 1е (496 мг, 1,35 ммоль), растворяют в смешанном растворителе этанол (10 мл) - пиридин (10 мл). В раствор добавляют гидрохлорид гидроксиламина (255 мг, 3,67 ммоль) при комнатной температуре и продолжают перемешивание при той же температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смесь метанол-дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение (295 мг, выход: 57%) и Е-изомер (216 мг, выход: 42%) в виде бесцветных твердых веществ.

(Z-изомер)

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,4), 7,42-7,64 (5H, м), 7,01-7,07 (2H, м), 4,41 (2H, с), 3,74 (2H, с), 3,52 (2H, д, J=7,4), 3,0-3,1 (2H, м), 2,13-2,22 (2H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,7-1,8 (2H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

(Е-изомер)

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=6,9), 7,61-7,67 (2H, м), 7,41-7,54 (3H, м), 7,05-7,12 (2H, м), 4,38 (2H, с), 3,48 (2H, д, J=7,2), 3,31 (2H, с), 2,8-3,0 (2H, м), 1,9-2,05 (2H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,3-1,4 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Z)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (320 мг, выход: 85%), используя Z-изомер соединения, полученного в Примере 18а (289 мг, 0,756 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 178-180° С

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,76-7,81 (2H, м), 7,4-7,7 (4H, м), 7,16-7,23 (2H, м), 6,62 (2H, с, фумаровая кислота), 4,45 (2H, с), 3,61 (2H, с), 3,2-3,4 (2H, м), 2,7-2,8 (2H, м), 1,9-2,1 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,0-1,2 (2H, м).

Пример 19: Фумарат 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Е)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Е-изомер Соединения 90 в Таблице 1)

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (225 мг, выход: 81%), используя E-изомер соединения, полученного в Примере 18а (214 мг, 0,560 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 186-188° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 11,03 (1H, ш. с, OH), 7,4-7,7 (6H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 6,62 (2H, с, фумаровая кислота), 4,46 (2H, с), 3,2-3,4 (2H, м), 2,8-2,9 (2H, м), 1,9-2,05 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,0-1,2 (2H, м).

Пример 20: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 116 в Таблице 1)

а) Оксим 2-Хлор-2’,4’-дифторацетофенона

2-Хлор-2’,4’-дифторацетофенон (3,09 г, 16,2 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл). В полученный раствор при охлаждении льдом добавляют последовательно гидрохлорид гидроксиламина (1,23 г, 17,7 ммоль) и ацетат натрия (1,45 г, 17,7 ммоль) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 часов. Растворитель из реакционной смеси выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в гексане и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,29 г, выход: 69%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,74 (1H, с), 7,48-7,56 (1H, м), 6,85-6,99 (2H, м), 4,63 (2H, с).

b) 2-[[1-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,38 г, выход: 100%), используя соединение, полученное в Примере 20а (710 мг, 3,45 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,3 (1H, ш. с), 7,84 (1H, д, J=7,5), 7,41-7,53 (3H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 6,81-6,92 (2H, м), 4,38 (2H, с), 3,46 (2H, д, J=7,2), 3,33 (2H, с), 2,87-2,91 (2H, м), 1,96-2,05 (2H, м), 1,5-1,9 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

c) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (168 мг, выход: 72%), используя соединение, полученное в Примере 20b (213 мг, 0,533 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 152-157° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 12,1 (1H, с), 9,92 (1H, ш. с), 7,65 (1H, д, J=7,5), 7,45-7,59 (4H, м), 7,32-7,39 (1H, м), 7,17-7,23 (1H, м), 4,48 (2H, с), 4,20-4,38 (2H, м), 3,3-3,6 (4H, м), 2,8-3,0 (2H, м), 1,4-2,2 (5H, м).

Пример 21: Гидрохлорид (R,S)-5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-ацетоксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 105 в Таблице 1)

а) (R,S)-5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-ацетоксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 17а (360 мг, 0,805 ммоль), и диметиламинопиридин (139 мг, 1,14 ммоль) растворяют в дихлорметане (6 мл). В раствор добавляют ангидрид уксусной кислоты (100 мкл, 1,06 ммоль) при охлаждении льдом и продолжают перемешивание при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (391 мг, выход: 99%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,71 (1H, д, J=8,5), 7,58-7,62 (2H, м), 7,27-7,33 (2H, м), 6,98-7,05 (2H, м), 5,89 (1H, дд, J=4,6, 8,4), 4,37 (2H, с), 3,4-3,5 (2H, м), 2,84-3,0 (2H, м), 2,80 (1H, дд, J=8,4, 13,5), 2,52 (1H, дд, J=4,6, 13,5), 2,11 (3H, с), 1,9-2,2 (2H, м), 1,7-1,8 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

b) Гидрохлорид (R,S)-5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-ацетоксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (285 мг, выход: 69%), используя соединение, полученное в Примере 21а (387 мг, 0,791 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 193-200° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 11,0 (1H, ш. с), 7,90 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8,1), 7,62 (1H, д, J=8,1), 7,44-7,53 (2H, м), 7,22-7,31 (2H, м), 6,0-6,2 (1H, м), 4,49-4,52 (2H, м), 3,2-3,7 (6H, м), 2,8-3,0 (2H, м), 2,12 (3H, с), 1,4-2,0 (5H, м).

Пример 22: Гидрохлорид 5-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-4,5-дигидро-6Н-тиено{2,3-c}пиррол-6-она (соединение 776 в Таблице 2)

а) Этил 3-метил-2-тиофенкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого масла (1,20 г), используя 3-метил-2-тиофенкарбоновую кислоту (1,5 г, 10,55 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 3а. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

b)Этил 3-бромметил-2-тиофенкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого масла (1,88 г), используя соединение, полученное в Примере 22а (1,20 г), способами, аналогичными способам Примера 1b. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) Этил 3-[[1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метиламинометил]-2-тиофенкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (2,02 г), используя соединение, полученное в Примере 22b (1,88 г), способами, аналогичными способам Примера 1с. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

d) Этил 3-[[1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метиламинометил]-2-тиофенкарбоновая кислота

Соединение, полученное в Примере 22с (1,0 г), растворяют в этаноле (15 мл). В раствор добавляют воду (5 мл) и затем добавляют гидроксид натрия (400 мг, 10,0 ммоль) при охлаждении льдом и затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают. Спустя 6 часов, в смесь добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту при охлаждении льдом, чтобы довести рН до 7,0, и затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в дихлорметане (3 мл). В раствор добавляют диэтиловый эфир (20 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (416 мг, 35%, 3 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 11,4 (с, 2H), 7,32 (д, 1H, J=5,1 Гц), 6,91 (д, 1H, J=4,5 Гц), 4,21 (с, 2H), 4,04 (с, 2H),2,71-2,61 (м, 4H), 1,96 (ш. с, 1H), 1,79 (ш. д, 2H, J=12,6 Гц), 1,41 (с, 9H), 1,16-1,03 (м, 2H).

е) трет—Бутил 4-[(4,5-дигидро-6Н-тиено[2,3-c]пиррол-6-он)-2-илметил]пиперидин-1-карбоксилат

Соединение, полученное в Примере 22d (500 мг), растворяют в дихлорметане (14 мл) и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (0,11 мл, 1,41 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 часа и затем нагревают до комнатной температуре и перемешивают в течение 17 часов. В реакционную смесь добавляют воду (5 мл) при той же температуре и экстрагируют известным количеством дихлорметана. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол-дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-зеленого твердого вещества (247 мг, выход: 52%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,63 (д, 1H, J=4,5 Гц), 7,04 (д, 1H, J=4,8 Гц), 4,33 (с, 2H), 4,11 (ш. с, 2H), 3,45 (ш. с, 2H), 2,69 (ш. дд, 2H, J=12,3, 12,3 Гц), 1,93-1,87 (м, 1H), 1,67 (ш. д, 2H, J=9,3 Гц), 1,45 (с, 9H), 1,30-1,16 (м, 2H).

f) гидрохлорид 5-(пиперидин-4-илметил)-4,5-дигидро-6Н-тиено[2,3-c]пиррол-6-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-зеленого твердого вещества (200 мг, выход: 80%), используя соединение, полученное в Примере 22е (310 мг, 0,90 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 8,90 (ш. с, 1H), 8,62 (ш. с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=4,7 Гц), 7,24 (д, 1H, J=4,7 Гц), 4,44 (с, 2H), 3,38 (д, 2H, J=7,4 Гц), 3,24 (ш. д, 2H, J=12,6 Гц), 2,80 (ш. дд, 2H, J=23,1, 12,1 Гц), 2,02-1,91 (м, 1H), 1,74 (ш. д, 2H, J=13,2 Гц), 1,43-1,29 (м, 2H).

g) 5-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]]пиперидин-4-ил]метил]-4,5-дигидро-6Н-тиено[2,3-c]пиррол-6-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (209 мг, выход: 79%), используя соединение, полученное в Примере 22f (193 мг, 0,71 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,10-8,04 (м, 2H), 7,62 (д, 1H,), 7,15-7,07 (м, 2H), 7,02 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,45 (д, 2H, 7,1 Гц), 2,96 (ш. д, 2H, J=11,5 Гц), 2,20-2,11 (м, 2H), 1,83-1,76 (м, 1H), 1,70 (ш. д, 2H, J=13,9 Гц), 1,51-1,43 (м, 2H).

h) гидрохлорид 5-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-4,5-дигидро-6Н-тиено[2,3-c]пиррол-6-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (178 мг, выход: 78%), используя соединение, полученное в Примере 22g (209 мг, 0,56 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 167-171° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,94 (ш. с, 1H), 8,19-8,06 (м, 2H), 7,99 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,58 (дд, 2H, J=8,9, 8,9 Гц), 7,26 (д, 1H, J=4,5Гц), 5,11-5,04 (м, 2H), 4,47 (с, 2H), 3,54 (ш. д, 2H, J=10,5Гц), 3,31 (ш. с, 2H),3,08-3,01 (м, 2H), 2,09-1,57 (м,5H).

Пример 23: Дигидрохлорид 6-[[1-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она (Соединение 796 в Таблице 2)

а) Этил 2-бромметилпиридин-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого масла (1,02 г), используя 2-бромметилпиридин-3-карбоновую кислоту (2,0 г, 12,11 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1b. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) трет-Бутил 4-[(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он)-2-илметил]пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого масла (945 мг), используя соединение, полученное в Примере 23а (1,01 г), способами, аналогичными способам Примера 1с. Продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) дигидрохлорид 6-(пиперидин-4-илметил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (416 мг, выход: 33%), используя соединение, полученное в Примере 23b (811 мг, 1,01 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1d.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,21 (с, 2H), 8,99 (с, 2H), 8,10 (дд, 1H, J=8,6, 1,2 Гц), 7,54 (дд, 1H, J=7,7, 5,0 Гц), 4,57 (с, 2H), 3,47 (д, 2H, J=7,4 Гц), 3,24 (ш. д, 2H, J=12,3 Гц), 2,79 (ш. дд, 2H, J=23,5, 12,3 Гц), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,75 (ш. д, 2H, J=12,9 Гц), 1,46-1,32 (м, 2H).

d) 2-[[1-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (377 мг, выход: 75%), используя соединение, полученное в Примере 23с (416 мг, 1,37 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,72 (дд, 1H, J=4,7, 1,4 Гц), 8,13-8,71 (м, 3H), 7,40 (дд, 1H, J=7,6, 5,1 Гц), 7,12 (дд, 2H, J=8,6, 8,6 Гц), 4,47 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,55 (д, 2H, J=7,1 Гц), 2,97 (ш. д, 2H, J=11,5 Гц), 2,15 (ддд, 2H, J=2,1, 11,5, 11,5 Гц), 1,86-1,80 (м, 1H), 1,70 (ш. д, 2H, J=13,0 Гц), 1,56-1,46 (м, 2H).

e) Дигидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (384 мг, выход: 85%), используя соединение, полученное в Примере 23d (377 мг, 1,03 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 138-144° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,1 (ш. с, 1H), 8,78 (дд, 1H, J=4,7, 1,1 Гц), 8,19 (м, 3H), 7,57-7,45 (м, 3H), 5,13-5,05 (м, 2H), 4,61 (с, 2H), 3,62 (м, 3H), 3,32 (ш. с, 1H), 3,04 (ш. дд, 2H, J=21,8, 10,1 Гц), 2,07 (ш. с, 1H), 1,89-1,60 (м, 4H).

Пример 24: Гидрохлорид 2-[[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 126 в Таблице 1)

а) 2-[[1-(3,3-Диметил-2-оксобутил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 1d (500 мг, 1,87 ммоль), растворяют в ДМФА (DMF) (6 мл). В раствор добавляют триэтиламин (0,57 мл, 4,11 ммоль) и 1-хлорпинаколон (0,24 мл, 1,87 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 часов и затем нагревают при 50° С в течение 7 часов. После того, как смесь охладится, в нее добавляют воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают три раза водой и сушат над сульфатом магния. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол-дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (369 мг, выход: 60%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,56-7,42 (м, 3H), 4,41 (с, 2H), 3,50 (д, 2H, J=7,3 Гц), 3,36 (с, 2H), 2,88 (ш. д, 2H, J=11,3 Гц), 2,05 (ддд, 2H, J=2,2, 11,3, 11,3 Гц), 1,87-1,80 (м, 1H), 1,69 (ш. д, 2H, J=12,9 Гц), 1,54-1,46 (м, 2H), 1,15 (с,9H).

b) гидрохлорид 2-[[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (323 мг, выход: 79%), используя соединение, полученное в Примере 24а (369 мг, 1,12 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 239-243° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,73 (ш. с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=7,5), 7,61 (д, 2H), 7,53-7,45 (м, 1H), 4,64-4,52 (м, 4H), 3,60-3,21 (м, 4H), 2,95 (ш. д, 2H, J=10,5 Гц), 1,97 (ш. с, 1H), 1,79 (ш. д, 2H, J=13,5 Гц), 1,65-1,52 (м, 2H), 1,13 (с,9H).

Пример 25: Гидрохлорид 2-[[1-(2-метоксибензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 136 в Таблице 1)

а) 2-Метоксибензилхлорид

2-Метоксибензиловый спирт (1,01 г, 7,31 ммоль) и трифосген (757 мг, 2,55 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл). В раствор добавляют пиридин (1,18 мл, 14,6 ммоль) при охлаждении льдом и затем нагревают до комнатной температуры. Спустя 20 минут нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют этилацетатом и затем нерастворимое твердое вещество удаляют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (1,16 г, выход: 100%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,25-7,37 (2H, м), 6,87-6,97 (2H, м), 4,66 (2H, с), 3,88 (3H, с).

b) 2-[[1-(2-Метоксибензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 25а (339 мг, 2,17 ммоль), соединение, полученное в Примере 1d (563 мг, 2,11 ммоль) и триэтиламин (700 мкл, 5,02 ммоль) добавляют к диметилформамиду (6 мл) и смесь перемешивают при 60° С в течение 2 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем разбавляют смешанным растворителем этилацетат-гексан. Смесь промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендируют и промывают в смешанном растворителе диэтиловый эфир-гексан и твердое вещество сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (524 мг, выход: 71%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,2), 7,41-7,53 (3H, м), 7,35 (1H, дд, J=1,4, 7,7), 7,10-7,26 (1H, м), 6,83-6,95 (2H, м), 4,40 (2H, с), 3,80 (3H, с), 3,55 (2H, с), 3,50 (2H, д, J=7,2), 2,91-2,96 (2H, м), 1,97-2,06 (2H, м), 1,5-1,9 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

c) гидрохлорид 2-[[1-(2-Метоксибензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (470 мг, выход: 82%), используя соединение, полученное в Примере 25b (521 мг, 1,49 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 195-203° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,5 (1H, ш. с), 7,58-7,71 (4H, м), 7,41-7,51 (2H, м), 7,11 (1H, д, J=8,4), 6,98-7,04 (1H, м), 4,48-4,52 (2H, м), 4,18-4,35 (2H, м), 3,82-3,87 (3H, м), 3,2-3,5 (4H, м), 2,7-2,9 (2H, м), 1,5-2,2 (5H, м).

Пример 26: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 146 в Таблице 1)

а) 2-Метоксифенэтилметансульфонат

2-Метоксифенэтиловый спирт (5,29 г, 34,74 ммоль) и триэтиламин (7,0 мл, 50 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (45 мл). В раствор добавляют метансульфонилхлорид (3,0 мл, 39 ммоль) при охлаждении льдом и продолжают перемешивание при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, 10% водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение (5,77 г, выход: 72%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃ ): 7,18-7,29 (2H, м), 6,85-6,93 (2H, м), 4,42 (2H, т, J=7,1), 3,84 (3H, с), 3,07 (2H, т, J=7,1), 2,83 (3H, с).

b) 2-[[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 26а (530 мг, 2,30 ммоль), соединение, полученное в Примере 1d (563 мг, 2,11 ммоль), карбонат натрия (553 мг, 5,22 ммоль) и иодид натрия (328 мг, 2,19 ммоль) добавляют к N-метилпирролидону (9 мл) и смесь перемешивают при 80° С в течение двух часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем смесь разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан-метанол), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (544 мг, выход: 71%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,42-7,54 (3H, м), 7,12-7,18 (2H, м), 6,82-6,90 (2H, м), 4,42 (2H, с), 3,81 (3H, с), 3,52 (2H, д, J=7,2), 3,01-3,06 (2H, м), 2,79-2,85 (2H, м), 2,51-2,58 (2H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

с) гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (475 мг, выход: 81%), используя соединение, полученное в Примере 26b (533 мг, 1,46 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 208-227° С

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,3 (1H, ш. с), 7,69 (1H, д, J=7,5), 7,60-7,63 (2H, м), 7,48-7,53 (1H, м), 7,18-7,26 (2H, м), 6,88-7,02 (2H, м), 4,51 (2H, с), 3,79-3,83 (3H, м), 3,1-3,6 (6H, м), 2,7-3,0 (4H, м), 1,7-2,2 (3H, м), 1,5-1,7 (2H, м).

Пример 27: Гидрохлорид 2-(1-бензилпиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она (Соединение 176 в Таблице 1)

а) 2-(1-Бензилпиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 25b (выход: 80%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,41-7,54 (м, 3H), 7,20-7,30 (м, 5H), 4,39 (с, 2H), 3,50 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,88 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,96 (дт, J=11,7, 2,4 Гц, 2H), 1,79 (м, 1H), 1,66 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,41 (дк, J=11,7, 3,6 Гц, 2H).

b) Гидрохлорид 2-(1-бензилпиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 85%), используя соединение, полученное в Примере 27а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 222-229° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 13,50 (ш. с, 1H), 7,57-7,60 (м, 4H), 7,46-7,51 (м, 4H), 4,50 (с, 2H), 4,23-4,41 (м, 2H), 3,40-3,65 (м, 2H), 2,79-3,34 (м, 4H), 1,96 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,55 (м, 2H).

Пример 28: Гидрохлорид 2-[[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 186 в Таблице 1)

а) 2-[[1-(4-Фторбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 25b (выход: 49%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 3H), 7,26 (м, 2H), 6,98 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,50 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,45 (с, 2H), 2,86 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,94 (дт, J=11,7, 2,1 Гц, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,66 (ш. д, J=12Гц, 2H), 1,40 (дк, J=12,4 Гц, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 85%), используя соединение, полученное в Примере 28а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 241-249° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,30 (ш. с, 1H), 7,59-7,69 (м, 5H), 7,50 (м, 1H), 7,31 (т, J=9 Гц, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,25-4,41 (м, 2H), 3,41-3,64 (м, 2H), 2,77-3,34 (м, 4H), 1,96 (м, 1H), 1,78 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,53 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

Пример 29: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 196 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 27%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,43-7,54 (м, 3H), 7,15 (м, 2H), 6,96 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,42 (с, 2H), 3,52 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,99 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,55 (м, 2H), 2,02 (т, J=11 Гц, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,73 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,40 (дк, J=12,4 Гц, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 48%), используя соединение, полученное в Примере 29а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 230-237° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,06 (ш. с, 1H), 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61-7,62 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,18 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,52 (с, 2H), 3,54-3,60 (м, 2H), 3,42-3,46 (м, 2H), 2,86-3,34 (м, 6H), 2,86 (м, 1H), 1,83 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,54 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

Пример 30: Гидрохлорид 2-[[1-[3-фенил-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 156 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[3-фенил-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 61%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,96 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,59 (м, 6H), 4,41 (с, 2H), 3,51 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,19 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,96 (ш. т, J=12 Гц, 2H), 2,82 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,04 (дт, J=11,7, 1,8 Гц, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,71 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,40 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[3-фенил-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 66%), используя соединение, полученное в Примере 30а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 245-261° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,38 (ш. с, 1H), 8,01 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,69 (м, 2H), 7,54-7,62 (м, 4H), 7,49 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 2,88-3,70 (м, 10H), 2,01 (м, 1H), 1,58 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,51 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

Пример 31: Гидрохлорид 2-[[1-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 166 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 26b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (м, 2H), 7,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42-7,54 (м, 3H), 7,12 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,48 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,96 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,90 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,90-1,97 (м, 4H), 1,78 (м, 1H), 1,66 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,32 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 20%), используя соединение, полученное в Примере 31а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 195-199° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,87 (ш. с, 1H), 8,06 (м, 2H), 7,69 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,60-7,63 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,38 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,51 (с, 2H), 2,85-3,63 (м, 10H), 1,99-2,04 (м, 3H), 1,80 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,55 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

Пример 32: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенилокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 206 в Таблице 1)

а) 1-(2-Хлорэтилокси)-4-фторбензол

4-Фторфенол (8,92 ммоль) и 1-хлор-2-бромэтан (13,4 ммоль) растворяют в ацетоне (18 мл). В полученный раствор добавляют карбонат калия (12,5 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (выход: 31%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,02 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,87 (м, 2H), 4,19 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,80 (т, J=5,8 Гц, 2H).

b) 2-[[1-[2-(4-фторфенилокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 61%), используя соединение, полученное в Примере 32а, способами, аналогичными способам Примера 26b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,54 (м, 3H), 6,93 (т, J=9 Гц, 2H), 6,83 (м, 2H), 4,41 (с, 2H), 4,05 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,51 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,00 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,78 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,11 (дт, J=11,7, 2,1 Гц, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,69 (м, 2H), 1,43 (дк, J=12,0, 3,6 Гц, 2H).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенилокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 56%), используя соединение, полученное в Примере 32b, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 198-204° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,28 (ш. с, 1H), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60-7,62 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 2,96-3,61 (м, 8H), 1,99 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 33: Гидрохлорид 2-[[1-[3-(4-фторфенилокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 216 в Таблице 1)

а) 1-(3-Хлорпропилокси)-4-фторбензол

Указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 32а (выход: 94%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 6,97 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (м, 2H), 4,07 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,22 (м, 2H).

b) 2-[[1-[3-(4-фторфенилокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 72%), используя соединение, полученное в Примере 33а, способами, аналогичными способам Примера 26b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,42-7,55 (м, 3H), 6,96 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,82 (м, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,96 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,51 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,94 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,49 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,90-1,99 (м, 4H), 1,81 (м, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,41 (дк, J=12,3, 3,3 Гц, 2H).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[3-(4-фторфенилокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 43%), используя соединение, полученное в Примере 33b, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 164° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,14 (ш. с, 1H), 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61-7,62 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,13 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,95 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,02 (т, J=6 Гц, 2H), 2,85-3,64 (м, 6H), 2,16 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,80 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,56 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

Пример 34: Гидрохлорид 2-[[1-[4-(4-фторфенилокси)бутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 226 в Таблице 1)

а) 1-(4-Хлорбутилокси)-4-фторбензол

Указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 32а (выход: 97%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,96 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,82 (м, 2H), 3,96 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,61 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,89-1,99 (м, 4H).

b) 2-[[1-[4-(4-фторфенилокси)бутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 78%), используя соединение, полученное в Примере 34а, способами, аналогичными способам Примера 26b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 3H), 6,96 (т, J=8,5 Гц, 2H), 6,81 (м, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,92 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,50 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,93 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,38 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,93 (ш. т, J=12 Гц, 2H), 1,62-1,82 (м, 7H), 1,40 (дк, J=12,3 Гц, 2H).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[4-(4-фторфенилокси)бутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 82%), используя соединение, полученное в Примере 34b, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 145-146° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,08 (ш. с, 1H), 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60-7,62 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,12 (т, J=9 Гц, 2H), 6,94 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,96 (т, J=6 Гц, 2H), 2,81-3,62 (м, 8H), 1,99 (м, 1H), 1,70-1,81 (м, 6H), 1,55 (м, 2H).

Пример 35: Гидрохлорид 2-[[1-(1-бензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 236 в Таблице 1)

а) 1-Бензофуран-2-илметанол

Литийалюмогидрид (467 мг, 12,3 ммоль) суспендируют в диэтиловом эфире и суспензию кипятят с обратным холодильником. В суспензию добавляют по каплям 1-бензофуран-2-карбоновую кислоту (2,00 г, 12,3 ммоль), растворенную в тетрагидрофуране (10 мл), и затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают до 0° С и затем в нее добавляют воду (0,8 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием, используя целит, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,72 г, выход: 94%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,54-7,58 (1H, м), 7,45-7,49 (1H, м), 7,19-7,32 (2H, м), 6,67 (1H, с), 4,78 (2H, д, J=4,5), 1,94 (1H, ш. с).

b) 2-Хлорметил-1-бензофуран

Указанное в заголовке соединение получают (1,17 г, выход: 100%), используя соединение, полученное в Примере 35а (1,00 г, 6,75 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 25а.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,47-7,57 (2H, м), 7,20-7,20 (2H, м), 6,74 (1H, с), 4,71 (2H, с).

с) 2-[[1-(1-бензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают (516 мг, выход: 49%), используя соединение, полученное в Примере 35b (538 мг, 3,23 ммоль), и соединение, полученное в Примере 1d (783 мг, 2,94 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 25b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,2), 7,41-7,55 (5H, м), 7,19-7,28 (2H, м), 6,57 (1H, с), 4,39 (2H, с), 3,68 (2H, с), 3,50 (2H, д, J=6,9), 2,95-3,00 (2H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

d) Гидрохлорид 2-[[1-(1-бензофуран-2-илметил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (252 мг, выход: 83%), используя соединение, полученное в Примере 35с (277 мг, 0,769 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 205-213° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,7 (1H, ш. с), 7,58-7,75 (5H, м), 7,30-7,51 (3H, м), 7,21-7,25 (1H, м), 4,56-4,72 (2H, м), 4,47-4,51 (2H, м), 3,2-3,7 (4H, м), 2,8-3,0 (2H, м), 1,6-2,2 (3H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

Пример 36: 2-[[1-[2-(индол-3-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он 1/2(· )фумарат (Соединение 241 в Таблице 1)

а) 2-(Индол-3-ил)этилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого масла (3,10 г, выход: 100%), используя 3-индолэтанол (2,01 г, 12,5 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 26а.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,11 (1H, ш. с), 7,60 (1H, д, J=7,7), 7,38 (1H, д, J=8,0), 7,10-7,25 (3H, м), 4,48 (2H, т, J=7,1), 3,23 (2H, т, J=7,1), 2,85 (3H, с).

b) 2-[[1-[2-(Индол-3-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (465 мг, выход: 41%), используя соединение, полученное в Примере 36а (980 мг, 3,40 ммоль), и соединение, полученное в Примере 1d (818 мг, 3,07 ммоль) способами, аналогичными способам Примера 26b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,08 (1H, ш. с), 7,86 (1H, д, J=7,2), 7,34-7,62 (5H, м), 7,03-7,24 (3H, м), 4,42 (2H, с), 3,53 (2H, д, J=7,2), 3,08-3,13 (2H, м), 2,97-3,03 (2H, м), 2,70-2,76 (2H, м), 2,06-2,14 (2H, м), 1,7-2,0 (3H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

с) 2-[[1-[2-(Индол-3-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он 1/2(· ) фумарат

Соединение, полученное в Примере 36b (181 мг, 0,485 ммоль), и фумаровую кислоту (61,5 мг, 0,530 ммоль) добавляют к этанолу (11 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (108 мг, выход: 52%).

Точка плавления: 225-230° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,8 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,58-7,61 (2H, м), 7,42-7,53 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8), 7,16 (1H, с), 7,03-7,09 (1H, м), 6,93-6,99 (1H, м), 6,53 (1H, с, фумаровая кислота), 4,50 (2H, с), 3,43 (2H, д, J=7,2), 3,08-3,13 (2H, м), 2,86-2,90 (2H, м), 2,69-2,75 (2H, м), 2,14-2,23 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

Пример 37: Гидрохлорид 2-[[1-[(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 246 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 20b (826 мг, 2,07 ммоль) растворяют в N-метилпирролидоне (7 мл). К раствору добавляют т-бутоксид калия (243 мг, 2,17 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляют воду и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (573 мг, выход: 73%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,90-7,94 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=7,8), 7,40-7,55 (3H, м), 7,21-7,27 (1H, м), 7,03-7,10 (1H, м), 4,39 (2H, с), 3,88 (2H, с), 3,52 (2H, д, J=7,2), 2,89-2,94 (2H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 1,65-1,90 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

b) гидрохлорид 2-[[1-[(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (261 мг, выход: 79%), используя соединение, полученное в Примере 37а (303 мг, 0,799 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 175-181° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): 11,1 (1H, ш. с), 8,2-8,3 (1H, м), 7,86 (1H, д, J=7,5), 7,67 (1H, д, J=7,2), 7,58-7,61 (2H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 4,82-5,00 (2H, м), 4,48 (2H, с), 3,59-3,64 (2H, м), 3,2-3,5 (2H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 1,4-2,2 (5H, м).

Пример 38: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 251 в Таблице 1)

а) 1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-бромэтан-1-он

1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)этан-1-он (1,05 г, 6,40 ммоль) растворяют в смешанном растворителе дихлорметан (50 мл)-метанол (20 мл). В раствор добавляют гидробромид пербромида пиридиния (2,24 г, 7,00 ммоль) при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником. Спустя один час растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют смешанным растворителем этилацетат-гексан. Смесь промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендируют и промывают гексаном и затем сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,46 г, выход: 94%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,61 (1H, дд, J=2,2, 8,2), 7,46 (1H, д, J=2,2), 6,88 (1H, д, J=8,2), 6,08 (2H, с), 4,38 (2H, с).

b) 2-[[1-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 38а (491 мг, 2,02 ммоль), и соединение, полученное в Примере 1d (507 мг, 1,90 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (703 мг, выход: 94%) способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,5), 7,67 (1H, дд, J=1,8, 8,1), 7,42-7,56 (4H, м), 6,84 (1H, д, J=8,1), 6,04 (2H, с), 4,41 (2H, с), 3,70 (2H, с), 3,51 (2H, д, J=7,5), 2,95-3,00 (2H, м) 2,1-2,2 (2H, м), 1,6-2,0 (3H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (549 мг, выход: 73%), используя соединение, полученное в Примере 38b (690 мг, 1,76 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 162-166° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,85 (1H, ш. с), 7,47-7,74 (6H, м), 7,13-7,19 (1H, м), 6,19-6,22 (2H, м), 4,95-5,03 (2H, м), 4,51-4,54 (2H, м), 3,3-3,6 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 1,5-1,9 (4H, м).

Пример 39: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 256 в Таблице 1)

а) 2-Бром—1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)этан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (2,05 г, выход: 100%), используя 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)этан-1-он (1,42 г, 7,97 ммоль) способами, аналогичными способам Примера 38а.

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,50-7,54 (2H, м), 6,93 (1H, м), 4,37 (2H, с), 4,32-4,35 (2H, м), 4,27-4,31 (2H, м).

b) 2-[[1-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 39а (571 мг, 2,22 ммоль), и соединение, полученное в Примере 1d (576 мг, 2,16 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (627 мг, выход: 71%) способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,5), 7,42-7,60 (5H, м), 6,89 (1H, д, J=8,4), 4,41 (2H, с), 4,26-4,34 (4H, м), 3,69 (2H, с), 3,51 (2H, д, J=7,2), 2,9-3,0 (2H, м), 2,08-2,17 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (263 мг, выход: 79%), используя соединение, полученное в Примере 39b (306 мг, 0,753 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 142-150° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,0 (1H, ш. с), 7,69 (1H, д, J=7,5), 7,48-7,62 (5H, м), 7,06 (1H, д, J=8,1), 4,97-5,05 (2H, м), 4,53 (2H, с), 4,2-4,4 (4H, м), 3,4-3,7 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 1,5-2,2 (5H, м).

Пример 40: Фумарат 2-[[1-[(1-бензофуран-3-ил)метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 261 в Таблице 1)

а) 3-Метил-1-бензофуран-2-ил)карбоновая кислота

Феноксид натрия (15,4 г), полученный из фенола (10,8 г, 114 ммоль) и гидроксида натрия (4,80 г, 114 ммоль), добавляют к толуолу (160 мл). К смеси добавляют этил 2-хлорацетоацетат (18,6 г, 113 ммоль), растворенный в толуоле (20 мл), при кипячении с обратным холодильником, и смесь нагревают при перемешивании в течение 3 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем в нее добавляют воду и экстрагируют толуолом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая оранжевое масло (19,7 г). Продукт медленно добавляют к концентрированной серной кислоте (20 мл), охлажденной ниже 5° С, и продолжают перемешивание в течение 30 минут при этой же температуре. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде и экстрагируют смешанным растворителем этилацетат-гексан. Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая оранжевое масло (7,12 г). Продукт добавляют к 10% водному раствору (50 мл) гидроксида калия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и в нее добавляют 35% серную кислоту, чтобы довести рН до 1. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,16 г, выход: 16%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,68 (1H, д, J=7,7), 7,58 (1H, д, J=8,3), 7,47-7,53 (1H, м), 7,30-7,37 (1H, м), 2,65 (3H, с)

b) 3-Метил-1-бензофуран

Соединение, полученное в Примере 40а (1,07 г, 6,07 ммоль), растворяют в хинолине (8 мл) и к раствору добавляют порошкообразную медь (410 мг, 6,45 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 200° С в течение 30 минут и затем ей дают возможность охладиться до комнатной температуры. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием, используя целит, и осадок на фильтре промывают дихлорметаном. Маточный раствор разбавляют этиловым эфиром и промывают 10% хлористоводородной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (819 мг, выход: 100%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,51-7,55 (1H, м), 7,43-7,47 (1H, м), 7,40 (1H, с), 7,23-7,31 (2H, м), 2,25 (3H, с).

с) 2-бром-3-бромметил-1-бензофуран

Соединение, полученное в Примере 40b (771 мг, 5,83 ммоль), N-бромсукцинимид (2,07 г, 11,6 ммоль) и каталитическое количество бензоилпероксида добавляют к четыреххлористому углероду (20 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,54 г, выход: 91%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,61-7,65 (1H, м), 7,44-7,48 (1H, м), 7,30-7,35 (2H, м), 4,56 (2H, с).

d) 2-[[1-[(2-бром-1-бензофуран-3-ил)метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 40с (1,50 г, 5,17 ммоль), и соединение, полученное в Примере 1d (1,55 г, 5,81 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,67 г, выход: 74%) способами, аналогичными способам Примера 25b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,83 (1H, д, J=7,2), 7,62-7,70 (1H, м), 7,38-7,53 (4H, м), 7,20-7,27 (2H, м), 4,37 (2H, с), 3,59 (2H, с), 3,49 (2H, д, J=7,2), 2,90-2,95 (2H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

е) 2-[[1-[(1-бензофуран-3-ил)метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 40d (460 мг, 1,05 ммоль), растворяют в смешанном растворителе тетрагидрофуран (5 мл)/этанол (16 мл). В раствор добавляют каталитическое количество никеля Ренея и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют, используя целит, и осадок на фильтре промывают смешанным растворителем тетрагидрофуран-этанол. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (290 мг, выход: 77%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,5), 7,68-7,70 (1H, м), 7,42-7,54 (5H, м), 7,20-7,31 (2H, м), 4,39 (2H, с), 3,63 (2H, с), 3,50 (2H, д, J=7,5), 2,94-2,99 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

f) Фумарат 2-[[1-[(1-бензофуран-3-ил)метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (413 мг, выход: 71%), используя соединение, полученное в Примере 40е (440 мг, 1,22 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 226-237° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,91 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=6,9), 7,66 (1H, д, J=7,5), 7,54-7,59 (3H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,24-7,33 (2H, м), 6,61 (2H, с, фумаровая кислота), 4,46 (2H, с), 3,74 (2H, с), 3,40 (2H, д, J=7,5), 2,94-2,99 (2H, м), 2,06-2,15 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 41: Фумарат 2-[[1-[(2-бром-1-бензофуран-3-ил)метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 266 в Таблице 1)

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (305 мг, выход: 72%), используя соединение, полученное в Примере 40d (336 мг, 0,765 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 200-211° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,73-7,78 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,60 (3H, м), 7,40-7,49 (1H, м), 7,26-7,34 (2H, м), 6,63 (2H, с, фумаровая кислота), 4,46 (2H, с), 3,62 (2H, с), 3,39 (2H, д, J=7,5), 2,87-2,92 (2H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 42: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторанилино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 271 в Таблице 1)

а) 2-Хлор-N-(4-фторфенил)ацетамид

Хлорацетилхлорид (0,60 мл, 7,54 ммоль) растворяют в толуоле (6 мл) и к раствору добавляют 4-фторанилин (0,72 мл, 7,52 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,07 г, выход: 76%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 8,23 (1H, ш. с, NH), 7,47-7,55 (2H, м), 7,02-7,11 (2H, м), 4,20 (2H, с).

b) 2-[[1-[2-(4-фторанилино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 42а (354 мг, 1,89 ммоль), соединение, полученное в Примере 1d (501 мг, 1,88 ммоль), и триэтиламин (0,65 мл, 4,66 ммоль), добавляют к диметилформамиду (6 мл) и смесь перемешивают при 60° С в течение 3 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем в нее добавляют воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (577 мг, выход: 81%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 9,14 (1H, ш. с, NH), 7,86 (1H, д, J=7,5), 7,43-7,57 (5H, м), 6,99-7,07 (2H, м), 4,42 (2H, с), 3,57 (2H, д, J=7,2), 3,10 (2H, с), 2,86-2,97 (2H, м), 2,19-2,30 (2H, м), 1,7-1,9 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторанилино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 70%), используя соединение, полученное в Примере 42b, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 201-219° ° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): 10,9 (1H, ш. с, NH), 9,9 (1H, ш. с, HCl), 7,58-7,71 (5H, м), 7,46-7,54 (1H, м), 7,21 (2H, т, J=8,7), 4,52 (2H, с), 4,25 (0,4H, с), 4,14 (1,6H, с), 3,3-3,7 (4H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 1,9-2,1 (1H, м), 1,7-1,9 (2H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

Пример 43: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(дифениламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 278 в Таблице 1)

а) 2-Хлор-N,N-дифенилацетамид

Хлорацетилхлорид (0,32 мл, 4,02 ммоль) растворяют в смешанном растворителе толуол (6 мл)/тетрагидрофуран (2 мл). В полученный раствор добавляют дифениламин (690 мг, 4,08 ммоль) при комнатной температуре и нагревают при 100° С в течение 80 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и выпавшее в осадок твердое вещество суспендируют и промывают этиловым эфиром. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (746 мг, выход: 75%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,0-7,5 (10H, м), 4,03 (2H, с).

b) 2-[[1-[2-(Дифениламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 67%), используя соединение, полученное в Примере 43а, способами, аналогичными способам Примера 42b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,2), 7,1-7,6 (13H, м), 4,38 (2H, с), 3,48 (2H, д, J=7,2), 3,10 (2H, с), 2,82-2,90 (2H, м), 2,04-2,18 (2H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(дифениламино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 84%), используя соединение, полученное в Примере 43b, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 197-209° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,7 (1H, ш. с, HCl), 7,68 (1H, д, J=7,4), 7,2-7,6 (13H, м), 4,49 (2H, с), 4,10 (0,4H, с), 4,02 (1,6H, с), 3,3-3,6 (4H, м), 2,8-3,0 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,6-1,7 (2H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

Пример 44: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(N-метиланилино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 284 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(N-метиланилино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя N-метиланилин, получают 2-хлор-N-метил-N-фенилацетамид в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 43а. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 69%), способами, аналогичными способам Примера 42b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,83 (1H, д, J=7,3), 7,16-7,54 (8H, м), 4,38 (2H, с), 3,46 (2H, д, J=7,2), 3,26 (3H, с), 2,92 (2H, с), 2,75-2,85 (2H, м), 1,9-2,1 (2H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

b) гидрохлорид 2-[[1-[2-(N-метиланилино)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 92%), используя соединение, полученное в Примере 44а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 199-213° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,6 (1H, ш. с, HCl), 7,68 (1H, д, J=7,2), 7,56-7,62 (2H, м), 7,2-7,55 (6H, м), 4,49 (2H, с), 3,9-4,0 (2H, м), 3,37 (3H, с), 3,1-3,7 (4H, м), 2,8-3,0 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,3-1,6 (2H, м).

Пример 45: Гидрохлорид 2-[[1-[3-(4-фторанилино)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 274 в Таблице 1)

а) 3-Хлор-N-(4-фторфенил)пропанамид

Используя 4-фторанилин и 3-хлорпропионилхлорид, получают указанное в заголовке соединение (выход: 57%) способами, аналогичными способам Примера 42а.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,3-7,5 (3H, м), 6,98-7,05 (2H, м), 3,88 (2H, т, J=6,2), 2,81 (2H, т, J=6,2).

b) 2-[[1-[3-(4-фторанилино)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 86%), используя соединение, полученное в Примере 45а, способами, аналогичными способам Примера 26b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 11,04 (1H, с, NH), 7,87 (1H, д, J=7,2), 7,44-7,60 (5H, м), 6,96-7,03 (2H, м), 4,43 (2H, с), 3,58 (2H, д, J=6,9), 3,06-3,12 (2H, м), 2,69 (2H, т, J=6,0), 2,51 (2H, т, J=6,0), 2,03-2,14 (2H, м), 1,7-2,0 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[3-(4-фторанилино)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 91%), используя соединение, полученное в Примере 45b, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 211-223° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,4 (1H, с, NH), 10,2 (1H, ш. с, HCl), 7,59-7,71 (5H, м), 7,45-7,53 (1H, м), 7,12-7,20 (2H, м), 4,51 (2H, с), 3,1-3,6 (6H, м), 2,8-3,0 (4H, м), 1,9-2,1 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

Пример 46: Гидрохлорид 2-[[1-[3-(дифениламино)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 281 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[3-(дифениламино)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя дифениламин, способами, аналогичными способам

Примера 43а, получают 3-хлор-N,N-дифенилпропанамид в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 89%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,4), 7,0-7,6 (13H, м), 4,38 (2H, с), 3,48 (2H, д, J=7,1), 2,74-2,84 (2H, м), 2,73 (2H, т, J=7,5), 2,45 (2H, т, J=7,5), 1,86-1,96 (2H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[3-(дифениламино)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 82%), используя соединение, полученное в Примере 46а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 200-205° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,6-10,2 (1H, ш. HCl), 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,1-7,65 (13H, м), 4,49 (2H, с), 3,0-3,6 (6H, м), 3,6-3,9 (4H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,3-1,6 (2H, м).

Пример 47: Гидрохлорид 2-[[1-[3-(N-метиланилино)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 287 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[3-(N-метиланилино)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя N-метиланилин, способами, аналогичными способам Примера 43а, получают 3-хлор-N-метил-N-фенилпропанамид в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26b, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 57%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,83 (1H, д, J=7,2), 7,3-7,5 (6H, м), 7,18 (2H, дд, J=1,4, 7,2), 4,37 (2H, с), 3,46 (2H, д, J=7,2), 3,26 (3H, с), 2,70-2,78 (2H, м), 2,65 (2H, т, J=7,5), 2,26 (2H, т, J=7,5), 1,8-2,0 (2H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[3-(N-метиланилино)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 91%), используя соединение, полученное в Примере 47а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 206-214° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,5-10,1 (1H, ш. HCl), 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,62 (2H, м), 7,1-7,5 (6H, м), 4,48 (2H, с), 3,0-3,6 (9H, м), 2,7-2,9 (2H, м), 2,5-2,6 (2H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,3-1,6 (2H, м).

Пример 48: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 320 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-2-оксоэтил]-пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, способами, аналогичными способам Примера 43а, получают 2-хлор-1-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)этан-1-он в виде неочищенного продукта.

Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 42b, получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (выход: 82%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,2), 7,40-7,54 (4H, м), 7,06-7,17 (3H, м), 4,38 (2H, с), 3,80 (2H, т, J=6,6), 3,48 (2H, д, J=7,2), 3,27 (2H, с), 2,86-2,94 (2H, м), 2,72 (2H, т, J=6,6), 2,04-2,14 (2H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 94%), используя соединение, полученное в Примере 48а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 208-221° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,6 (1H, ш. с, HCl), 7,68 (1H, д, J=7,4), 7,55-7,62 (2H, м), 7,45-7,54 (1H, м), 7,0-7,4 (4H, ш.), 4,51 (2H, с), 4,1-4,6 (2H, ш.), 3,2-3,8 (8H, м), 2,8-3,0 (2H, м), 2,6-2,8 (2H, м), 1,5-2,0 (7H, м).

Пример 49: Гидрохлорид 2-[[1-[3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 324 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Способами, аналогичными способам Примера 43а, используя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, получают 3-хлор-1-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)пропан-1-он в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 79%) способами, аналогичными способам Примера 26b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,2), 7,40-7,55 (3H, м), 7,07-7,25 (4H, м), 4,38 (2H, с), 3,78 (2H, т, J=6,6), 3,47 (2H, д, J=7,2), 2,6-2,9 (8H, м), 1,8-2,0 (4H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-3-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 97%), используя соединение, полученное в Примере 49а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 227-232° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,6 (1H, ш. с, HCl), 7,4-7,7 (5H, м), 7,0-7,3 (3H, м), 4,50 (2H, с), 3,6-3,7 (2H, м), 3,2-3,6 (8H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 2,8-3,0 (2H, м), 2,6-2,8 (2H, м), 1,7-2,0 (5H, м), 1,3-1,6 (2H, м).

Пример 50: Фумарат 2-[[1-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 328 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя пиперидин, способами, аналогичными способам Примера 42а, получают 2-хлор-1-(пиперидин-1-ил)этан-1-он в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (выход: 73%) способами, аналогичными способам Примера 42b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,42-7,54 (3H, м), 4,39 (2H, с), 3,48-3,55 (6H, м), 3,13 (2H, с), 2,84-2,91 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 1,4-1,8 (9H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 83%), используя соединение, полученное в Примере 50а, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 201-204° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,56-7,61 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 6,59 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,3-3,5 (6H, м), 3,23 (2H, с), 2,83-3,00 (2H, м), 2,03-2,14 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,3-1,6 (8H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 51: Фумарат 2-[[1-[2-(индолин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 333 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(индолин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя индолин, способами, аналогичными способам Примера 43а, получают 2-хлор-1-(индолин-1-ил)этан-1-он в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 42b, получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 84%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,22 (1H, д, J=8,4), 7,84 (1H, д, J=7,2), 7,42-7,56 (3H, м), 7,14-7,23 (2H, м), 7,14 (1H, т, J=7,7), 4,40 (2H, с), 4,19 (2H, т, J=8,4), 3,51 (2H, д, J=7,2), 3,24 (2H, с), 3,18 (2H, т, J=8,4), 2,94-3,01 (2H, м), 2,12-2,22 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,7 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(индолин-1-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Способами, аналогичными способам Примера 36с, используя соединение, полученное в Примере 51а, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 54%).

Точка плавления: 168-171° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,05 (1H, д, J=7,9), 7,67 (1H, д, J=7,4), 7,55-7,62 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,24 (1H, д, J=7,3), 7,12-7,18 (1H, м), 6,97-7,03 (1H, м), 6,61 (2H, с, фумаровая кислота), 4,49 (2H, с), 4,17 (2H, т, J=8,4), 3,42 (2H, д, J=7,2), 3,35 (2H, с), 3,13 (2H, т, J=8,4), 2,91-2,98 (2H, м), 2,15-2,26 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 52: Фумарат 2-[[1-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 229 в Таблице 1)

Используя 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, способами, аналогичными способам Примера 42а, получают 2-хлор-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)этан-1-он в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 42b, получают 2-[[1-[2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (выход: 38%).

Точка плавления: 171-173° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,61 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,0-7,2 (4H, м), 6,60 (2H, с, фумаровая кислота), 4,73 (0,8H, с), 4,59 (1,2H, с), 4,48 (1,2H, с), 4,46 (0,8H, с), 3,74 (1,2H, т, J=5,7), 3,66 (0,8H, т, J=6,0), 3,32-3,43 (4H, м), 2,6-3,0 (4H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 53: Фумарат 2-[[1-[2-(индолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 338 в Таблице 1)

а) Этил 2-(Индолин-1-ил)ацетат

Индолин (1,07 г, 8,98 ммоль), этилбромацетат (1,20 мл, 10,8 ммоль), карбонат калия (2,10 г, 15,2 ммоль) добавляют к диметилформамиду (14 мл) и смесь нагревают при 80° С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом и затем промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,35 г, выход: 73%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,01-7,11 (2H, м), 6,68 (1H, т, J=7,4), 6,40 (1H, д, J=7,8), 4,20 (2H, к, J=7,2), 3,88 (2H, с), 3,54 (2H, т, J=8,4), 3,03 (2H, т, J=8,4), 1,27 (3H, т, J=7,2).

b) 2-(Индолин-1-ил)этан-1-ол

Литийалюмогидрид (300 мг, 7,91 ммоль) смешивают с тетрагидрофураном (9 мл) с образованием суспензии и полученную суспензию перемешивают при охлаждении льдом. В смесь медленно добавляют соединение, полученное в Примере 53а (1,33 г, 6,48 ммоль), которое растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют последовательно воду (3 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (0,3 мл), воду (0,9 мл) и сульфат натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (873 мг, выход: 83%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,04-7,13 (2H, м), 6,71 (1H, т, J=7,4), 6,57 (1H, д, J=7,8), 3,79-3,84 (2H, м), 3,39 (2H, т, J=8,4), 3,21-3,28 (2H, м), 3,00 (2H, т, J=8,4), 2,08 (1H, ш. с, OH).

с) Фумарат 2-[[1-[2-(индолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 53b, получают способами, аналогичными способам Примера 26а, 2-(индолин-1-ил)этан-1-ол метансульфонат в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26b, получают 2-[[1-[2-(индолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 36с (выход: 66%).

Точка плавления: 216-224° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,61 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 6,94-7,03 (2H, м), 6,58 (2H, с, фумаровая кислота), 6,50-6,56 (2H, м), 4,48 (2H, с), 3,42 (2H, д, J=7,2), 3,34 (2H, т, J=8,3), 3,22 (2H, т, J=6,9), 3,04-3,11 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=8,3), 2,70 (2H, т, J=6,9), 2,1-2,3 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,1-1,4 (2H, м).

Пример 54: Фумарат 2-[[1-[2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 325 в Таблице 1)

Используя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, способами, аналогичными способам Примера 53а, получают этил 2-[1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]ацетат в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, получают способами, аналогичными способам Примера 53b, 2-[1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-ол в виде неочищенного продукта. Используя последний, способами, аналогичными способам Примера 26а, получают 2-[1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил]этан-1-ол метансульфонат в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26b, получают 2-[[1-[2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 36с, получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 46%).

Точка плавления: 196-200° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,61 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 6,90-6,97 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=6,4), 6,59 (2H, с, фумаровая кислота), 6,56 (1H, д, J=8,3), 6,41-6,48 (1H, м), 4,48 (2H, с), 3,37-3,44 (4H, м), 3,26 (2H, т, J=5,5), 3,00-3,07 (2H, м), 2,56-2,68 (4H, м), 2,1-2,3 (2H, м), 1,7-1,9 (3H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,1-1,4 (2H, м).

Пример 55: Гидрохлорид 5-метокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Z)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Z-изомер Соединения 99 в Таблице 1)

а) 5-Метокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Е,Z)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 3е (443 мг, 1,12 ммоль), получают Z-изомер указанного в заголовке соединения (239 мг, выход: 52%) и Е-изомер (187 мг, выход: 41%) в виде бесцветных твердых веществ способами, аналогичными способам Примера 18а.

(Z-изомер)

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 12-13 (1H, ш, OH), 7,75 (1H, д, J=8,4), 7,56-7,65 (2H, м), 6,96-7,08 (3H, м), 6,92 (1H, д, J=2,1), 4,35 (2H, с), 3,87 (3H, с), 3,74 (2H, с), 3,48 (2H, д, J=7,2), 3,00-3,07 (2H, м), 2,12-2,23 (2H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

(Е-изомер)

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,74 (1H, д, J=8,4), 7,60-7,68 (2H, м), 7,05-7,12 (2H, м), 6,98 (1H, дд, J=2,1, 8,4), 6,91 (1H, д, J=2,1), 4,32 (2H, с), 3,86 (3H, с), 3,44 (2H, д, J=7,5), 3,31 (2H, с), 2,88-2,95 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 1,5-1,9 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

b) Гидрохлорид 5-метокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Z)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя Z-изомер, полученный в Примере 55а (232 мг, 0,564 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1f (208 мг, выход: 82%).

Точка плавления: 173-178° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): 12,61 (1H, с, OH), 10,6 (1H, ш. с, HCl), 7,81-7,87 (2H, м), 7,56 (1H, д, J=8,4), 7,27-7,34 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=1,8), 7,02 (1H, дд, J=1,8, 8,4), 4,53 (0,4H, с), 4,42 (2H, с), 4,39 (1,6H, с), 3,83 (3H, с), 2,9-3,6 (6H, м), 1,4-2,0 (5H, м).

Пример 56: Гидрохлорид 5-метокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Е)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Е-изомер Соединения 99 в Таблице 1)

Используя Е-изомер, полученный в Примере 55а (180 мг, 0,438 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1f, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (140 мг, выход: 71%).

Точка плавления: 192-195° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 11,86 (1H, с, OH), 10,7 (1H, ш. с, HCl), 7,68-7,74 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=8,4), 7,29-7,37 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=1,8), 7,03 (1H, дд, J=1,8, 8,4), 4,43 (2H+0,4H, с), 4,30 (1,6H, с), 3,83 (3H, с), 3,48-3,55 (2H, м), 3,37 (2H, д, J=6,9), 2,90-3,01 (2H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,3-1,8 (4H, м).

Пример 57: Фумарат 5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Z)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Z-изомер Соединения 92 в Таблице 1)

а) 5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Е,Z)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 3е (481 мг, 1,08 ммоль), получают Z-изомер указанного в заголовке соединения (217 мг, выход: 44%) и Е-изомер (112 мг, выход: 23%) в виде бесцветных твердых веществ способами, аналогичными способам Примера 18а.

(Z-изомер)

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,71 (1H, д, J=8,5), 7,56-7,65 (4H, м), 7,00-7,08 (2H, м), 4,38 (2H, с), 3,74 (2H, с), 3,49 (2H, д, J=7,3), 3,00-3,07 (2H, м), 2,12-2,22 (2H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

(Е-изомер)

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,70 (1H, д, J=8,4), 7,56-7,66 (4H, м), 7,04-7,12 (2H, м), 4,36 (2H, с), 3,46 (2H, д, J=7,5), 3,32 (2H, с), 2,90-2,96 (2H, м), 1,96-2,07 (2H, м), 1,5-1,9 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

b) Фумарат 5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Z)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя Z-изомер, полученный в Примере 57а (212 мг, 0,461 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (114 мг, выход: 43%).

Точка плавления: 171-174° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,83 (1H, с), 7,75-7,82 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=8,1), 7,58 (1H, д, J=8,1), 7,15-7,22 (2H, м), 6,62 (2H, с, фумаровая кислота), 4,45 (2H, с), 3,60 (2H, с), 3,34 (2H, д, J=7,2), 2,75-2,80 (2H, м), 1,96-2,05 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,0-1,2 (2H, м).

Пример 58: Фумарат 5-бром-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(Е)-гидроксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Е-изомер Соединения 92 в Таблице 1)

Используя Е-изомер соединения, полученного в Примере 57а (109 мг, 0,237 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (36 мг, выход: 26%).

Точка плавления: 186-188° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,98 (1H, ш. с, OH), 7,83 (1H, с), 7,61-7,70 (3H, м), 7,59 (1H, д, J=8,1), 7,15-7,25 (2H, м), 6,62 (2H, с, фумаровая кислота), 4,45 (2H, с), 3,35 (2H, д, J=7,2), 3,30 (2H, с), 2,77-2,85 (2H, м), 1,86-1,97 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,0-1,2 (2H, м).

Пример 59: Фумарат 2-[[1-(2-фенилбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 456 в Таблице 1)

а) 2-[[1-(2-фенилбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

2-Фенилбензилбромид (462 мг, 1,87 ммоль) и соединение, полученное в Примере 1d, растворяют в диметилформамиде (6 мл).

В раствор добавляют карбонат калия (517 мг, 1,87 ммоль) и нагревают при 80° С при перемешивании. В реакционную смесь добавляют воду (10 мл) и выпавшие в осадок твердые вещества собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (633 мг, выход: 85%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,53-7,24 (12H, м), 4,36 (2H, с), 3,47 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,37 (2H, с),2,78 (2H, ш. д, J=11,4 Гц), 1,83 (2H, ш. дд, J=11,6, 11,6 Гц), 1,74-1,68 (1Н, м), 1,63-1,57 (2H, м), 1,39-1,30 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-(2-фенилбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 59а (620 мг, 1,56 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (331 мг, выход: 41%).

Точка плавления: 188-193° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67-7,23 (13H, м), 6,62 (2H, с), 4,45 (2H, с), 3,42 (2H, с), 3,37 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,74 (2H, ш. д, J=11,4 Гц), 1,86 (2H, ш. дд, J=10,8, 10,8 Гц), 1,69-1,65 (1H, м), 1,52 (2H, ш. д, J=12,6 Гц), 1,17 (2H, ш. дд, J=22,4, 10,4 Гц).

Пример 60: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-пропоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 501 в Таблице 1)

а) Этил 2-гидроксифенилацетат

2-Гидроксифенилуксусную кислоту (6,06 г, 39,8 ммоль) растворяют в этаноле (180 мл) и в раствор добавляют концентрированную серную кислоту (2 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (7,67 г, выход: количественный).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,56 (1H, с, OH), 7,15-7,26 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=1,5, 7,5), 4,20 (2H, к, J=7,2), 3,67 (2H, с), 1,29 (3H, т, J=7,2).

b) Этил 2-пропоксифенилацетат

Соединение, полученное в Примере 60а (1,12 г, 6,22 ммоль), иодпропан (0,635 мл, 6,54 ммоль) и карбонат калия (1,27 г, 9,19 ммоль) добавляют к диметилформамиду (10 мл) и полученную смесь нагревают при 70° С в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,15 г, выход: 83%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,15-7,26 (2H, м), 6,82-6,93 (2H, м), 4,15 (2H, к, J=7,2), 3,92 (2H, т, J=6,4), 3,62 (2H, с), 1,72-1,84 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7,2), 1,03 (3H, т, J=7,4).

c) 2-[[1-[2-(2-Пропоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 60b (1,00 г, 4,50 ммоль), получают 2-(2-пропоксифенил)этанол (834 мг) в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 53b. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26а, получают 2-(2-пропоксифенил)этанолметансульфонат (1,13 г) в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26b, получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 68%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,41-7,55 (3H, м), 7,11-7,19 (2H, м), 6,78-6,89 (2H, м), 4,42 (2H, с), 3,91 (2H, т, J=6,3), 3,52 (2H, д, J=6,9), 3,00-3,08 (2H, м), 2,80-2,88 (2H, м), 2,53-2,61 (2H, м), 2,0-2,1 (2H, м), 1,6-1,9 (5H, м), 1,3-1,5 (2H, м), 1,04 (3H, т, J=7,4).

d) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-пропоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 61%), используя соединение, полученное в Примере 60с, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 169-180° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,3-10,7 (1H, ш. с, HCl), 7,69 (1H, д, J=7,4), 7,60-7,63 (2H, м), 7,47-7,53 (1H, м), 7,18-7,26 (2H, м), 6,87-7,00 (2H, м), 4,52 (2H, с), 3,94 (2H, т, J=6,4), 2,8-3,7 (10H, м), 1,9-2,2 (1H, м), 1,6-1,9 (4H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,4).

Пример 61: Фумарат 2-[[1-[2-(2-бензилоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 506 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(2-бензилоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 60а, и бензилбромид, получают этил 2-бензилоксифенилацетат в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 60b. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 53b, получают 2-(2-бензилоксифенил)этанол в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26а, получают 2-(2-бензилоксифенил)этанолметансульфонат в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, получают способами, аналогичными способам Примера 26b, указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход 72%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,2), 7,28-7,55 (8H, м), 7,11-7,19 (2H, м), 6,86-6,93 (2H, м), 5,07 (2H, с), 4,41 (2H, с), 3,50 (2H, д, J=7,2), 2,95-3,02 (2H, м), 2,83-2,92 (2H, м), 2,55-2,63 (2H, м), 1,9-2,1 (2H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(2-бензилоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 56%), используя соединение, полученное в Примере 61а, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 184-188° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,58-7,62 (2H, м), 7,2-7,5 (6H, м), 7,1-7,2 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=8,4), 6,8-6,9 (1H, м), 6,57 (2H, с, фумаровая кислота), 5,12 (2H, с), 4,48 (2H, с), 3,41 (2H, д, J=7,1), 3,0-3,1 (2H, м), 2,8-2,9 (2H, м), 2,6-2,7 (2H, м), 2,1-2,3 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

Пример 62: Фумарат 2-[[1-[2-[1,1’-бифенил]-2-илэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 511 в Таблице 1)

а) 2-[1,1’-бифенил]-2-илацетонитрил

2-(Бромметил)бифенил (1,35 г, 5,48 ммоль), цианид калия (368 мг, 5,65 ммоль) и каталитическое количество 18-краун-6-эфира добавляют к ацетонитрилу (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 дней. В реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,07 г, выход: количественный).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,3-7,5 (6H, м), 7,2-7,3 (3H, м), 3,63 (2H, с).

b) 2-[1,1’-Бифенил]-2-илуксусная кислота

Соединение, полученное в Примере 62а (1,06 г, 5,48 ммоль), растворяют в этиленгликоле (30 мл). В раствор добавляют гидроксид калия (5,98 г, 90,6 ммоль) и нагревают при 190° С в течение 2 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем выливают в 1N хлористоводородную кислоту (200 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,05 г, выход: 91%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,25-7,42 (9H, м), 3,63 (2H, с).

с) 2-[[1-[2-[1,1’-бифенил]-2-илэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 62b, получают 2-[1,1’-бифенил]-2-илэтанол в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 53b. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26а, получают 2-[1,1’-бифенил]-2-илэтанолметансульфонат в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26b, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход 70%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,4), 7,1-7,5 (12H, м), 4,37 (2H, с), 3,45 (2H, д, J=7,0), 2,6-2,8 (4H, м), 2,36-2,46 (2H, м), 1,5-1,9 (7H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

d) Фумарат 2-[[1-[2-[1,1’-бифенил]-2-илэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 68%), используя соединение, полученное в Примере 62с, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 198-206° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,66 (1H, д, J=7,5), 7,56-7,66 (2H, м), 7,1-7,5 (10H, м), 6,57 (2H, с, фумаровая кислота), 4,45 (2H, с), 3,37 (2H, д, J=7,3), 2,71-2,85 (4H, м), 2,50-2,59 (2H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 63: Фумарат 2-[[1-[2-(2-фенэтилоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 516 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(2-фенэтилоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 60а, и фенэтилбромид, получают этил 2-фенэтилоксифенилацетат в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 60b. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 53b, получают 2-(2-фенэтилоксифенил)этанол в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26а, получают 2-(2-фенэтилоксифенил)этанолметансульфонат в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, получают способами, аналогичными способам Примера 26b, указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход 70%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,86 (1H, д, J=7,1), 7,42-7,55 (3H, м), 7,11-7,33 (7H, м), 6,78-6,89 (2H, м), 4,42 (2H, с), 4,19 (2H, т, J=6,8), 3,52 (2H, д, J=7,0), 3,10 (2H, т, J=6,8), 2,94-3,01 (2H, м), 2,75-2,83 (2H, м), 2,46-2,54 (2H, м), 1,8-2,0 (2H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(2-фенэтилоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 56%), используя соединение, полученное в Примере 63а, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 178-180° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,57-7,62 (2H, м), 7,4-7,5 (1H, м), 7,10-7,33 (7H, м), 6,95 (1H, д, J=8,1), 6,80-6,87 (1H, м), 6,57 (2H, с, фумаровая кислота), 4,49 (2H, с), 4,20 (2H, т, J=6,3), 3,42 (2H, д, J=7,2), 3,05 (2H, т, J=6,3), 2,94-3,00 (2H, м), 2,65-2,72 (2H, м), 2,4-2,55 (2H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 1,7-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,2-1,3 (2H, м).

Пример 64: Фумарат 2-[[1-(2-фурилбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 461 в Таблице 1)

а) 2-Бромфуран

Диметилформамид (35 мл) охлаждают до –20° С и затем в него по каплям добавляют бром (13 мл, 253 ммоль) в течение 25 минут, получая раствор брома в диметилформамиде. Фуран (25 мл, 345 ммоль) растворяют в диметилформамиде (35 мл) и затем по каплям в него добавляют предварительно приготовленный раствор брома в диметилфорамиде в течение 1 часа, поддерживая температуру при 25 до 30° С. Реакционную смесь выдерживают при 30 до 35° С и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (230 мл) и затем смесь перемешивают в течение 2 минут и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и затем к нему добавляют диэтилфениламин (2 мл) и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и остаток дистиллируют при атмосферном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости как фракцию в интервале температур от 95 до 105° С (выход: 23%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,37 (1H, д, J=2,9Гц), 6,30 (1H, д, J=4,0 Гц).

b) 2-Фурилбензальдегид

2-Формилфенилборную кислоту (300 мг, 2,0 ммоль), 2-бромфуран, полученный в Примере 64а (588 мг, 4,0 ммоль), и тетракис-трифенилфосфинпалладий (15 мг) растворяют в смешанном растворителе толуол (38 мл)-метанол (5 мл). В раствор добавляют 2М водный раствор карбоната натрия (20 мл) и нагревают при 80° С при перемешивании в течение 6 часов. Реакционную смесь выдерживают для охлаждения и затем растворитель выпаривают. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают смесью 2М водного раствора карбоната натрия (10 мл) и водного раствора аммиака (2 мл) и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде неочищенного желтого масла (126 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) 2-[[1-(2-фурилбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 1d (267 мг, 1,0 мл), растворяют в метаноле. В раствор добавляют неочищенный продукт, полученный в Примере 64b (126 мг), и цианоборогидрид натрия (157 мг, 2,5 ммоль), и в реакционную смесь добавляют уксусную кислоту (57 мкл, 1,0 ммоль), чтобы довести рН до около 6, и затем нагревают при 40° С в течение 8 часов при перемешивании. Растворитель выпаривают и затем остаток разбавляют этилацетатом. Смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол-дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (165 мг, выход: 21%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,66 (1H, дд, J=7,4, 1,7 Гц), 7,53-7,43 (5H, м), 7,31-7,25 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,48 (1H, дд, J=3,3, 1,8 Гц), 4,39 (2H, с), 3,57 (2H, с), 3,50 (2H, д, J=7,5 Гц), 2,91 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 1,98 (2H, ддд, J=2,1, 11,6, 11,6 Гц), 1,81-1,76 (1H, м), 1,65 (2H, ш. д, J=12,9 Гц), 1,41 (2H, ддд, J=3,6, 12,0, 12,0 Гц).

d) Фумарат 2-[[1-(2-фурилбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (127 мг, выход: 59%), используя соединение, полученное в Примере 64с (165 мг), способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 140-153° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,79 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,65 (2H, д, J=7,9, 7,9 Гц), 7,59-7,58 (2H, м), 7,49-7,46 (2H, м), 7,36-7,32 (2H, м), 6,85 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,63-6,62 (3H, м), 4,48 (2H, с), 3,64 (2H, с), 3,40 (2H, д, J=7,3 Гц), 2,84 (2H, д, J=11,5 Гц), 2,03 (2H, ш. дд, J=10,9, 10,9 Гц), 1,78-1,73 (1H, м), 1,58 (2H, ш. дд, J=11,0 Гц), 1,27-1,15 (2H, м).

Пример 65: Фумарат 2-[[1-(2-бензоилбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 466 в Таблице 1)

а) 2-Бензоилбензилбромид

Указанное в заголовке соединение получают в виде неочищенного желтого масла (1,74 г), используя 2-метилбензофенон (1,18 г, 6,0 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 1b. Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-(2-бензоилбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 65а (1,74 г), растворяют в диметилформамиде (15 мл). В раствор добавляют соединение, полученное в Примере 1d (1,07 г, 4,0 ммоль), и карбонат калия (1,10 г, 8,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляют воду (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол-дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого полутвердого вещества (1,07 г, выход: 63%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,78-7,75 (3H, м), 7,51-7,26 (10H, м),4,28 (2H, с), 3,40 (2H, с), 3,28 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,46 (2H, д, J=11,4 Гц), 1,79 (2H, ш. дд, J=11,4, 11,4 Гц), 1,59-1,56 (1H, м), 1,34 (2H, ш. д, J=13,2 Гц), 0,86-0,82 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-(2-бензоилбензил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (971 мг, выход: 76%), используя соединение, полученное в Примере 65b (1,00 г, 2,36 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 166-169° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67-7,29 (13H, м), 6,63 (2H, с), 4,36 (2H, с), 3,54 (2H, с), 3,18 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,32 (2H, ш. д, J=11,1 Гц), 1,77 (2H, ш. дд, J=10,5, 10,5 Гц), 1,50-1,48 (1H, м), 1,25 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 0,67 (2H, ш. дд, J=20,1, 11,7 Гц).

Пример 66: Фумарат 2-[[1-[3-(2-фенэтилфенилокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 691 в Таблице 1)

а) 2-[3-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропокси]бензальдегид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (выход: количественный), используя 2-(3-бромопропокси)тетрагидро-2Н-пиран и салицилальдегид, способами, аналогичными способам Примера 60b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 10,52 (1H, с, OH), 7,83 (1H, дд, J=1,8, 7,8), 7,50-7,57 (1H, м), 6,98-7,05 (2H, м), 4,56-4,61 (1H, м), 4,22 (2H, т, J=6,3), 3,91-4,00 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 3,56-3,66 (1H, м), 3,38-3,50 (1H, м), 2,05-2,22 (2H, м), 1,4-1,9 (8H, м).

b) 3-(2-Фенэтилфенилокси)пропанол

Бромид бензилтрифенилфосфония (2,25 г, 5,19 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (20 мл) и суспензию перемешивают при охлаждении льдом. В суспензию добавляют т-бутоксид калия (596 мг, 5,31 моль) и смесь перемешивают при той же температуре. В реакционную смесь добавляют соединение, полученное в Примере 66а (1,09 г, 4,12 ммоль), которое растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), и затем полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая 2-[3-[2-[(Е,Z)-2-фенилэтенил]фенокси]пропокси]тетрагидро-2Н-пиран в виде неочищенного продукта. Продукт растворяют в метаноле (50 мл) и в раствор добавляют каталитическое количество п-толуолсульфокислоты и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая 3-[2-[(Е,Z)-2-фенилэтенил]фенокси]пропанол. Продукт растворяют в этаноле (12 мл) и в раствор добавляют каталитическое количество 10% палладия на углероде и смесь перемешивают в атмосфере водорода, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (464 мг, выход: 45%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,10-7,32 (7H, м), 6,85-6,92 (2H, м), 4,12 (2H, т, J=5,9), 3,90 (2H, т, J=5,9), 2,8-3,0 (4H, м), 2,0-2,2 (2H, м).

с) 2-[[1-[3-(2-фенэтилфенилокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 66b, получают 3-(2-фенэтилфенилокси)пропанолметансульфонат в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 26а. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход: 86%) способами, аналогичными способам Примера 26b.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,40-7,55 (3H, м), 7,07-7,29 (7H, м), 6,83-6,89 (2H, м), 4,41 (2H, с), 4,01 (2H, т, J=6,2), 3,51 (2H, д, J=7,2), 2,82-3,00 (6H, м), 2,51-2,59 (2H, м), 1,9-2,1 (4H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

d) Фумарат 2-[[1-[3-(2-фенэтилфенилокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 60%), используя соединение, полученное в Примере 66с, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 166-169° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,68 (1H, д, J=7,3), 7,57-7,61 (2H, м), 7,4-7,5 (1H, м), 7,11-7,27 (7H, м), 6,93 (1H, д, J=8,0), 6,8-6,9 (1H, м), 6,57 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 4,00 (2H, т, J=5,9), 3,42 (2H, д, J=7,3), 3,00-3,07 (2H, м), 2,81 (4H, с), 2,6-2,7 (2H, м), 2,1-2,3 (2H, м), 1,9-2,0 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

Пример 67: Фумарат 2-[[1-[3-(2-бензилфенилокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 696 в Таблице 1)

а) 3-(2-Бензилфенилокси)пропанол

Используя 2-гидроксидифенилметан и 3-бромпропанол, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла способами, аналогичными способам Примера 60b (выход: 28%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,08-7,28 (7H, м), 6,86-6,94 (2H, м), 4,08 (2H, т, J=5,7), 3,98 (2H, с), 3,71 (2H, т, J=6,0), 1,93-2,03 (2H, м), 1,49 (1H, ш. с, OH).

b) 2-[[1-[3-(2-бензилфенилокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 67а, получают 3-(2-бензилфенилокси)пропанолметансульфонат в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 26а. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26b, получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 87%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,3), 7,41-7,55 (3H, м), 7,0-7,3 (7H, м), 6,81-6,90 (2H, м), 4,40 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,1), 3,96 (2H, с), 3,50 (2H, д, J=7,1), 2,84-3,92 (2H, м), 2,36-2,44 (2H, м), 1,8-2,0 (4H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

c) Фумарат 2-[[1-[3-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенилокси]пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 80%), используя соединение, полученное в Примере 67b, способами, аналогичными способам Примера 36c.

Точка плавления: 185-191° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,2), 7,56-7,60 (2H, м), 7,46-7,52 (1H, м), 7,13-7,27 (7H, м), 6,93 (1H, д, J=7,8), 6,83-6,89 (1H, м), 6,57 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,0), 3,88 (2H, с), 3,41 (2H, д, J=7,2), 2,90-2,97 (2H, м), 2,48-2,52 (2H, м), 2,0-2,15 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,2-1,3 (2H, м).

Пример 68: Фумарат 2-[[1-[3-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенилокси]пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 701 в Таблице 1)

а) Хлорид 3-метоксибензилтрифенилфосфония

3-Метоксибензилхлорид (1,05 г, 6,69 ммоль), трифенилфосфин (1,75 г, 6,67 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл) и нагревают при 150°С в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и промывают этиловым эфиром и затем сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества 1,70 г (выход: 61%).

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): 7,87-7,95 (3H, м), 7,64-7,79 (12H, м), 7,16 (1H, т, J=7,9), 6,86 (1H, д, J=8,3), 6,61 (1H, д, J=7,4), 6,49 (1H, с), 5,1-5,3 (2H, м), 3,50 (3H, с).

b) 3-[2-[2-(3-Метоксифенил)этил]фенилокси]пропанол

Используя соединение, полученное в Примере 68а, и соединение, полученное в Примере 66а, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла способами, аналогичными способам Примера 66b (выход: 50%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,10-7,24 (3H, м), 6,70-6,93 (5H, м), 4,12 (2H, т, J=5,9), 3,90 (2H, т, J=5,9), 3,78 (3H, с), 2,8-3,0 (4H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 1,72 (1H, ш. с, OH).

с) 2-[[1-[3-[2-[2-(3-Метоксифенил)этил]фенилокси]-пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 68b, получают 3-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенилокси]пропанолметансульфонат в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 26а. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26b, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход 84%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,42-7,55 (3H, м), 7,07-7,22 (3H, м), 6,70-6,89 (5H, м), 4,41 (2H, с), 4,01 (2H, т, J=6,1), 3,77 (3H, с), 3,50 (2H, д, J=7,2), 2,80-3,00 (6H, м), 2,51-2,59 (2H, м), 1,9-2,1 (4H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

d) Фумарат 2-[[1-[3-[2-[2-(3-метоксифенил)этил]фенилокси]пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 73%), используя соединение, полученное в Примере 68с, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 181-184° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,4), 7,58-7,60 (2H, м), 7,47-7,51 (1H, м), 7,12-7,20 (3H, м), 6,93 (1H, д, J=8,0), 6,70-6,87 (4H, м), 6,57 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 4,00 (2H, т, J=5,8), 3,70 (3H, с), 3,41 (2H, д, J=7,2), 2,98-3,05 (2H, м), 2,7-2,9 (4H, м), 2,6-2,7 (2H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 1,9-2,0 (2H, м), 1,7-1,8 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

Пример 69: Гидрохлорид 2-[[1-[4-фенил-2-оксобутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 344 в Таблице 1)

2М LDA/гептан, ТГФ (THF), раствор EtPh (3,07 мл, 6,14 ммоль) добавляют к DME (3 мл), охлажденному при –78° С, и затем в смесь добавляют по каплям бензилацетон 0,700 г (4,72 ммоль/DME (5 мл). После перемешивания в течение 1 часа, к смеси по каплям добавляют хлортриметилсилан (0,779 мл, 6,14 ммоль) и затем нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют гексаном и промывают дважды водой, дважды насыщенным водным раствором NH₄Cl и затем насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄.

Растворитель выпаривают, оставшееся масло растворяют в ТГФ (THF) (18 мл) и охлаждают до 0° С и к этому добавляют NBS (0,924 г, 5,19 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа, реакционную смесь выливают в водный раствор Na₄S₂O₃ и экстрагируют три раза эфиром. Объединенный органический слой сушат над Na₂SO₄.

После выпаривания растворителя полученное масло растворяют в ДМФА (DMF) (10 мл) и в раствор добавляют соединение, полученное в Примере 1d (1,26 г, 4,72 ммоль), и триэтиламин (1,64 мл, 11,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают четыре раза водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄.

Осушитель удаляют фильтрованием, фильтрат превращают в раствор этанола (1,5 мл) и этилацета (3 мл). В раствор добавляют 4N HCl-AcOEt (1,08 мл, 4,31 ммоль). После перемешивания в смесь добавляют этилацетат (10 мл) и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (выход: 39%).

Точка плавления: 183-187° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,93 (ш. с, 1H), 7,68 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,16-7,31 (м, 5H), 4,51 (с, 2H), 4,33-4,50 (м, 2H), 2,84-3,57 (м, 10H), 1,99 (м, 1H), 1,78 (ш. д, J=13 Гц, 2H), 1,58 (м, 2H).

Пример 70: Гидрохлорид 2-[[1-[3-фенил-2-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 349 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[3-фенил-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 1d (994 мг, 3,73 ммоль), и (2,3-эпоксипропил)бензол (0,500 г, 3,73 ммоль) и триэтиламин (0,78 мл, 5,60 ммоль) растворяют в этаноле (8 мл) и смесь нагревают при 50° С. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают четыре раза водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. После удаления осушителя фильтрованием фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (ацетон), получая указанное в заголовке соединение (выход: 44%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,56 (м, 3H), 7,21-7,32 (м, 5H), 4,39 (с, 2H), 3,90 (м, 1H), 3,49 (д, J=9,6 Гц, 2H), 2,96 (ш. д, J=9 Гц, 1H), 2,76-2,86 (м, 2H), 2,65 (м, 1H), 2,20-2,31 (м, 3H), 1,87 (дт, J=12, 2 Гц, 1H), 1,79 (м, 1H), 1,67 (ш. д, J=13 Гц, 2H), 1,36 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

b) 2-[[1-[3-фенил-2-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

(COCl)₂ (0,125 г, 0,998 ммоль)/CH₂Cl₂ (3 мл) охлаждают до –78° С, и в раствор по каплям добавляют ДМСО (DMSO) (0,121 г, 1,55 ммоль), и после перемешивания в течение 10 минут, в смесь по каплям добавляют соединение, полученное в Примере 70а (180 мг, 0,494 ммоль) / CH₂Cl₂ (1 мл). После перемешивания в течение 30 минут к реакционной смеси по каплям добавляют триэтиламин (0,491 мл, 3,52 ммоль), и после перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (40 мл) и промывают четыре раза водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. После удаления осушителя фильтрованием и концентрирования фильтрата остаток очищают хроматографией на силикагеле (ацетон/гексан), получая указанное в заголовке соединение (выход: 50%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42-7,54 (м, 3H), 7,22-7,35 (м, 5H), 4,40 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,51 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,16 (с, 2H), 2,79 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,03 (дт, J=11,4, 2,1 Гц, 2H), 1,78 (м, 1H), 1,67 (ш. д, J=10 Гц, 2H), 1,47 (дк, J=12, 4 Гц, 2H).

c) Гидрохлорид 2-[[1-[3-фенил-2-оксопропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают (выход: 59%), используя соединение, полученное в Примере 70b, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 198-204° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,84 (ш. с, 1H), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,22-7,37 (м, 5H), 4,40-4,54 (м, 4H), 3,88 (с, 2H), 2,94-3,56 (м, 6H), 1,99 (м, 1H), 1,78 (ш. д, J=14 Гц, 2H), 1,56 (м, 2H).

Пример 71: Гидрохлорид 2-[[1-[4-фенил-3-оксобутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 354 в Таблице 1)

а) 1-Тозилокси-3-гидрокси-4-фенилпропан

Раствор метил(фенилацетил)уксусной кислоты (0,700г, 3,64 ммоль), полученной по способу, описанному в публикации (Yonemitsu, O. et al, Org. Synth., 1984, 63, 198), в 24 мл этанола охлаждают до 0° С, и в раствор добавляют NaBH₄ (1,10 г, 29,1 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту с целью ее подкисления, и затем разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют четыре раза дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат над Na₂SO₄.

После удаления осушителя фильтрованием и концентрирования фильтрата полученное масло растворяют в дихлорметане (8 мл). К раствору добавляют пиридин (0,61 мл, 7,54 ммоль) и охлаждают до 0° С. В раствор при перемешивании добавляют тозилхлорид (0,694 г, 3,64 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляют эфиром и промывают дважды водой и сушат над Na₂SO₄. После удаления осушителя фильтрованием и концентрирования фильтрата остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (выход: 32%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,78 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,15-7,34 (м, 7H), 4,26 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 1,93 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

b) 2-[[1-[4-фенил-3-оксобутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 71а, способами, аналогичными способам Примера 26b, получают продукт, который подвергают без очистки обработке способами, аналогичными способам Примера 70b, получая указанное в заголовке соединение (выход: 27%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,44-7,53 (м, 3H), 7,18-7,32 (м, 5H), 4,39 (с, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,48 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,82 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,05-2,65 (м, 4H), 1,91 (дт, J=11,7, 2,1 Гц, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,33 (дк, J=12, 3 Гц, 2H).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[4-фенил-3-оксобутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают, используя соединение, полученное в Примере 71b, способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 61%).

Точка плавления: 163-166° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,89 (ш. с, 1H), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,19-7,35 (м, 5H), 4,50 (с, 2H), 3,84 (с, 2H), 2,81-3,62 (м, 10H), 1,97 (м, 1H), 1,78 (ш. д, J=13 Гц, 2H), 1,49 (м, 2H).

Пример 72: Фумарат 2-[[1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 376 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

2’-Метоксиацетофенон (1,11 г, 7,39 ммоль) и гидробромид пербромида пиридиния (2,61 г, 8,16 ммоль) растворяют в смешанном растворителе дихлорметан (50 мл) - метанол (20 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель выпаривают из реакционной смеси при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая 2-бром-1-(2-метоксифенил)этан-1-он в виде неочищенного продукта. Используя продукт, способами, аналогичными способам Примера 1е, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход: 63%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,5), 7,70 (1H, дд, J=2,0, 7,7), 7,42-7,55 (4H, м), 6,93-7,03 (2H, м), 4,41 (2H, с), 3,89 (3H, с), 3,80 (2H, с), 3,50 (2H, д, J=7,2), 2,92-3,00 (2H, м), 2,14-2,26 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,4-1,55 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 50%), используя соединение, полученное в Примере 72а, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 180-190° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,44-7,61 (5H, м), 7,17 (1H, д, J=8,2), 7,03 (1H, т, J=7,4), 6,60 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,84 (2H, с), 3,40 (2H, д, J=7,3), 2,88-2,95 (2H, м), 2,21-2,31 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 73: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-толил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 396 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(4-Толил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-изоиндолин-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 83%), используя 2-бром-1-(4-метилфенил)этан-1-он, способами, аналогичными способам Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,91 (2H, д, J=8,2), 7,84 (1H, д, J=7,5), 7,41-7,59 (3H, м), 7,24 (2H, д, J=8,2), 4,41 (2H, с), 3,76 (2H, с), 3,51 (2H, д, J=7,1), 2,95-3,03 (2H, м), 2,41 (3H, с), 2,09-2,21 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-толил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 90%), используя соединение, полученное в Примере 73а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 169-185° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,8-10,0 (1H, ш. с, HCl), 7,80 (0,5H, д, J=7,9), 7,89 (1,5H, д, J=7,9), 7,69 (1H, д, J=7,4), 7,57-7,63 (2H, м), 7,40-7,52 (3H, м), 5,09 (0,5H, с), 5,02 (1,5H, с), 4,53 (2H, с), 3,51-3,58 (2H, м), 3,47 (2H, д, J=7,0), 2,9-3,1 (2H, м), 2,41 (3H, с), 1,9-2,1 (1H, м), 1,4-1,9 (4H, м).

Пример 74: Фумарат 2-[[1-[2-(3,4-дифторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 401 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(3,4-дифторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 3’,4’-дифторацетофенон, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (выход: 84%) способами, аналогичными способам Примера 72а и Примера 1е.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,8-8,0 (3H, м), 7,40-7,57 (3H, м), 7,10-7,26 (1H, м), 4,40 (2H, с), 3,67 (2H, с), 3,51 (2H, д, J=7,2), 2,86-2,97 (2H, м), 2,08-2,20 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(3,4-дифторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 79%), используя соединение, полученное в Примере 74а, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 186-193° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,00-8,09 (1H, м), 7,85-7,95 (1H, м), 7,54-7,69 (4H, м), 7,4-7,5 (1H, м), 6,62 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,83 (2H, с), 3,40 (2H, д, J=7,2), 2,84-2,90 (2H, м), 2,08-2,18 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 75: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-нафтил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 411 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(2-нафтил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-изоиндолин-1-он

Используя 2-бром-1-(2-нафтил)этан-1-он, способами, аналогичными способам Примера 1е, получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 83%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,57 (1H, с), 7,83-8,05 (4H, м), 7,41-7,66 (6H, м), 4,42 (2H, с), 3,96 (2H, с), 3,53 (2H, д, J=7,2), 3,04-3,13 (2H, м), 2,20-2,31 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-нафтил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 61%), используя соединение, полученное в Примере 75а, способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 192-201° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,8-10,2 (1H, ш. с, HCl), 8,81 (0,2H, с), 8,72 (0,8H, с), 7,97-8,19 (4H, м), 7,4-7,8 (6H, м), 5,26 (0,4H, с), 5,19 (1,6H, с), 4,55 (2H, с), 3,57-3,64 (2H, м), 3,49 (2H, д, J=6,9), 3,0-3,2 (2H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 1,5-1,9 (4H, м).

Пример 76: Фумарат 2-[[1-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 406 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 3’-хлорацетофенон, указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 72а и Примера 1е, в виде оранжевого масла (выход: 79%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,98-8,00 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=8,1), 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,3-7,6 (5H, м), 4,41 (2H, с), 3,74 (2H, с), 3,52 (2H, д, J=7,4), 2,94-3,02 (2H, м), 2,08-2,20 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 64%), используя соединение, полученное в Примере 76а, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 187-193° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,00 (1H, д, J=1,5), 7,97 (1H, д, J=8,4), 7,64-7,74 (2H, м), 7,4-7,6 (4H, м), 6,61 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,88 (2H, с), 3,40 (2H, д, J=7,2), 2,86-2,92 (2H, м), 2,10-2,21 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 77: Фумарат 2-[[1-[2-(2-толил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 386 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(2-толил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 2’-метилацетофенон, указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 72а и Примера 1е, в виде оранжевого масла (выход: 78%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,5), 7,33-7,66 (5H, м), 7,20-7,27 (2H, м), 4,41 (2H, с), 3,75 (2H, с), 3,52 (2H, д, J=7,2), 2,99-3,07 (2H, м), 2,48 (3H, с), 2,1-2,3 (2H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(2-толил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 56%), используя соединение, полученное в Примере 77а, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 186-194° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,75 (1H, д, J=7,2), 7,66 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,60 (2H, м), 7,39-7,51 (2H, м), 7,30 (2H, т, J=7,1), 6,61 (2H, с, фумаровая кислота), 4,47 (2H, с), 3,79 (2H, с), 3,39 (2H, д, J=7,2), 2,86-2,93 (2H, м), 2,38 (3H, с), 2,12-2,23 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 78: Фумарат 2-[[1-[2-(3-толил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 391 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(3-толил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 3’-метилацетофенон, указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 72а и Примера 1е, в виде желтого масла (выход: 58%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,5), 7,77-7,82 (2H, м), 7,26-7,56 (5H, м), 4,41 (2H, с), 3,82 (2H, с), 3,52 (2H, д, J=7,2), 2,99-3,06 (2H, м), 2,40 (3H, с), 2,18-2,30 (2H, м), 1,8-2,0 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(3-толил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 55%), используя соединение, полученное в Примере 78а, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 185-193° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,77-7,82 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,60 (2H, м), 7,35-7,52 (3H, м), 6,61 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,88 (2H, с), 3,41 (2H, д, J=7,3), 2,8-3,0 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,0-2,2 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 79: Фумарат 2-[[1-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 381 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 2-бром-1-(3-метоксифенил)этан-1-он, указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 1е, в виде желтого масла (выход: 90%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,2), 7,40-7,65 (5H, м), 7,35 (1H, т, J=8,0), 7,08-7,19 (1H, м), 4,41 (2H, с), 3,85 (3H, с), 3,80 (2H, с), 3,52 (2H, д, J=7,2), 2,97-3,06 (2H, м), 2,15-2,29 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 71%), используя соединение, полученное в Примере 79а, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 178-188° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,61 (3H, м), 7,40-7,52 (3H, м), 7,21 (1H, дд, J=2,3, 8,1), 6,61 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,87 (2H, с), 3,81 (3H, с), 3,41 (2H, д, J=7,2), 2,8-3,0 (2H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 80: Фумарат 5-метокси-2-[[1-(2-фенил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 42 в Таблице 1)

а) 5-метокси-2-[[1-(2-фенил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 9с, и фенацилбромид, указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 1е, в виде бледно-желтого масла (выход: 55%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,01 (2H, д, J=7,2), 7,75 (1H, дд, J=2,6, 8,7), 7,53-7,61 (1H, м), 7,45 (2H, т, J=7,5), 6,96-7,00 (1H, м), 6,92 (1H, с), 4,36 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,82 (2H, с), 3,48 (2H, д, J=7,2), 2,97-3,05 (2H, м), 2,15-2,27 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

b) Фумарат 5-метокси-2-[[1-(2-фенил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (выход: 74%), используя соединение, полученное в Примере 80а, способами, аналогичными способам Примера 36с.

Точка плавления: 186-193° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,99 (2H, д, J=7,5), 7,66 (1H, т, J=7,5), 7,49-7,62 (3H, м), 7,13 (1H, д, J=1,5), 7,02 (1H, дд, J=2,1, 8,4), 6,61 (2H, с, фумаровая кислота), 4,41 (2H, с), 3,89 (2H, с), 3,83 (3H, с), 3,36 (2H, д, J=7,2), 2,88-2,95 (2H, м), 2,12-2,23 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 81: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-фурил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 416 в Таблице 1)

а) 2-Бром-1-(2-фурил)этан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного полутвердого вещества (119 мг, выход: 14%), используя 2-ацетилфуран (500 мг, 4,54 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 72а.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,65 (1H, с), 7,35 (1H, д, J=3,9 Гц), 4,33 (2H, с).

b) 2-[[1-[2-(2-фурил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 81а (119 мг, 0,63 ммоль), и соединение, полученное в Примере 1d (160 мг, 0,60 ммоль), указанное в заголовке соединение получают в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 1е (131 мг). Неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-фурил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества, используя соединение, полученное в Примере 81b (131 мг), способами, аналогичными способам Примера 1f (40 мг, выход: 18%, 2 стадии).

206-216° С (разл).

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,98 (1H, ш. с), 8,17 (1H, с), 7,74-7,58 (4H, м), 7,53-7,47 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=3,5 Гц), 4,87-4,78 (2H, м), 4,52 (2H, с), 3,60-3,44 (4H, м), 3,05-2,98 (2H, м), 2,01 (1H, ш. с), 1,83 (2H, ш. д, J=13,9 Гц), 1,64 (2H, ш. дд, J=11,1, 11,1 Гц).

Пример 82: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-тиенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 421 в Таблице 1)

а) 2-Бром-1-(2-тиенил)этан-1-он и 2-бром-1-(5-бром-2-тиенил)этан-1-он

Используя 2-ацетилтиофен (500 мг, 3,96 ммоль), осуществляют реакцию, подобную реакции Примера 72а. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 2-бром-1-(2-тиенил)этан-1-он в виде бледно-желтого масла (618 мг, выход: 76%) и 2-бром-1-(5-бром-2-тиенил)этан-1-он в виде бледно-желтого масла (171 мг, выход: 15%).

2-Бром-1-(2-тиенил)этан-1-он

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,82 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,73 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,18 (1H, дд, J=5,2, 3,8 Гц), 4,37 (2H, с).

2-Бром-1-(5-бром-2-тиенил)этан-1-он

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,55 (1H, g, J=3,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=3,8Гц), 4,28 (2H, с).

b) 2-[[1-[2-(2-тиенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 2-бром-1-(2-тиенил)этан-1-он, полученный в Примере 82а (300 мг, 1,46 ммоль), и соединение, полученное в Примере 1d (389 мг, 1,46 ммоль), осуществляют реакцию, подобную реакции Примера 1e, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (441 мг, выход: 85%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,98 (1H, дд, J=3,8, 1,1 Гц), 7,85 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,62-7,61 (1H, м), 7,56-7,43 (3H, м), 7,13-7,10 (1H, м), 4,41 (2H, с), 3,58 (2H, с), 3,53 (2H, д, J=7,3 Гц), 2,96 (2H, ш. д, J=11,5 Гц), 2,17 (2H, ддд, J=2,4, 11,5, 11,5 Гц), 1,84-1,78 (1H, м),1,70-1,67 (2H, м),1,53 (2H, ддд, J=3,6, 12,0, 12,0 Гц).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-тиенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 82b (435 мг, 1,23 ммоль), осуществляют реакцию, аналогичную реакции Примера 1f, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (418 мг, выход: 87%).

Точка плавления: 182-186° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): 10,1 (1H, ш. с), 8,18 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,05 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,69 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,62-7,58 (2H, м), 7,53-7,47 (1H, м), 7,36-7,34 (1H, м), 5,04-4,95 (2H, м), 4,53 (2H, с), 3,55 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 3,46 (2H, ш. д, J=6,9 Гц), 3,05 (2H, ш. с), 2,03 (1H, ш. с), 1,86-1,63 (4H, м).

Пример 83: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(5-бром-2-тиенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 426 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(5-бром-2-тиенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 2-бром-1-(5-бром-2-тиенил)этан-1-он, полученный в Примере 82а (171 мг, 0,602 ммоль), осуществляют реакцию, подобную реакции Примера 1е, получая неочищенный продукт указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (210 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(5-бром-2-тиенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя неочищенный продукт, полученный в Примере 83а (171 мг), осуществляют реакцию, аналогичную реакции Примера 1f, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (99 мг, выход: 38%, 2 стадии).

Точка плавления: 195-208° С (разл.).

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,1 (1H, ш. с), 8,03-7,89 (1H, м), 7,70-7,47 (5H, м), 5,01-4,90 (2H, м), 4,52 (2H, с), 3,58-3,44 (4H, м), 3,04-2,97 (2H, м), 2,03-1,60 (5H, м).

Пример 84: Фумарат 2-[[1-(2-циклогексил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 446 в Таблице 1)

а) 2-Хлор-1-(1-циклогексил)этан-1-он

Используя метилциклогексанкарбоксилат, указанное в заголовке соединение получают по способу получения галокетонов, описанному в международной публикации №WO/23756 (выход: 79%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 4,16 (2H, с), 2,58-2,69 (1H, м), 1,6-1,9 (4H, м), 1,1-1,5 (6H, м).

b) 2-[[1-(2-циклогексил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 84а, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла способами, аналогичными способам Примера 1е (выход: 51%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,2), 7,41-7,56 (3H, м), 4,40 (2H, с), 3,50 (2H, д, J=7,2), 3,20 (2H, с), 2,81-2,88 (2H, м), 2,41-2,50 (1H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 1,6-1,9 (7H, м), 1,1-1,5 (8H, м).

с) Фумарат 2-[[1-(2-циклогексил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 84b, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (выход: 89%).

Точка плавления: 186-196° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,60 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 6,61 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,41 (2H, д, J=7,4), 3,29 (2H, с), 2,75-2,81 (2H, м), 2,4-2,6 (1H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 1,53-1,76 (8H, м), 1,0-1,3 (7H, м).

Пример 85: Фумарат 2-[[1-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 451 в Таблице 1)

а) 2-[[1-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 84b, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 16а (выход: 77%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,42-7,57 (3H, м), 4,40 (2H, с), 3,48-3,53 (2H, м), 3,35-3,45 (1H, м), 3,0-3,1 (1H, м), 2,7-2,8 (1H, м), 2,2-2,4 (3H, м), 1,5-2,0 (9H, м), 0,9-1,5 (8H, м).

b) Фумарат 2-[[1-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 85а, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (выход: 85%).

Точка плавления: 180-183° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,2), 7,55-7,62 (2H, м), 7,44-7,52 (1H, м), 6,53 (2H, с, фумаровая кислота), 4,49 (2H, с), 3,45-3,60 (1H, м), 3,42 (2H, д, J=7,2), 3,0-3,2 (2H, м), 2,5-2,7 (2H, м), 2,2-2,4 (2H, м), 0,90-2,0 (17H, м).

Пример 86: Гидрохлорид 2-[[1-[[5-(4-хлорфенил)]фурфурил]-пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 471 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[[5-(4-хлорфенил)]фурфурил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

В раствор соединения, полученного в Примере 1d (334 мг, 1,45 ммоль), и 5-(4-хлорфенил)фурфураля (300 мг, 1,45 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют уксусную кислоту, чтобы довести рН до 6. В смесь добавляют NaCNBH₃ (0,25 г, 3,58 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем метанол выпаривают и остаток разбавляют этилацетатом. Смесь промывают дважды насыщенным водным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. После удаления фильтрованием осушителя фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол), получая указанное в заголовке соединение (выход: 55%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,43-7,53 (м, 3H), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,56 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,26 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 3,50 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,96 (ш. д, J=11,4 Гц, 2H), 2,07 (дт, J=11,4, 2,1 Гц, 2H), 1,78 (м, 1H), 1,70 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,43 (дк, J=11,4, 3,3 Гц, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[[5-(4-хлорфенил)]фурфурил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 86а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 82%).

Точка плавления: 218-226° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,6 (ш. с, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,08 (д, J=3 Гц, 1H), 6,83 (д, J=3 Гц, 1H), 4,41-4,49 (м, 4H), 2,88-3,43 (м, 6H), 1,98 (м, 1H), 1,80 (ш. д, J=13 Гц, 2H), 1,56 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

Пример 87: Фумарат 2-[[1-[[2-(1-фенил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 476 в Таблице 1)

а) 2-Формил-1-фенилпиррол, 3-формил-1-фенилпиррол

561 мг (7,68 ммоль) ДМФА (DMF) охлаждают до 0° С, и по каплям добавляют POCl₃ (1,18 г, 7,68 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, по каплям добавляют раствор 1-фенилпиррола (1,00 г, 6,98 ммоль)/ДМФА (DMF) (1,6 мл). После перемешивания при 50° С в течение 1,5 часов, смесь охлаждают до 0° С и добавляют насыщенный водный раствор Na₂CO₃, чтобы довести рН до 8. Смесь разбавляют этилацетатом и органический слой отделяют. Слой промывают три раза водой и сушат над Na₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием и затем фильтрат концентрируют. Остаток отделяют и очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/гексан), получая указанное в заголовке соединение.

2-Формил-1-фенилпиррол (выход: 86%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 9,57 (с, 1H), 7,43-7,47 (м, 5H), 7,17 (дд, J=3,9, 1,5 Гц, 1H), 7,08 (т, J=1,8 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=3,9, 2,6 Гц, 1H).

3-Формил-1-фенилпиррол (выход: 14%)

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 9,86 (с, 1H), 7,67 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,37-7,49 (м, 5H), 7,09 (т, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=3,0, 1,5 Гц, 1H).

b) 2-[[1-[[2-(1-фенил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]-изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 87а, т.е., 2-формил-1-фенилпиррол, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 86а (выход: 64%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,31-7,56 (м, 8H), 6,84 (т, J=2,4 Гц, 1H), 6,22 (т, J=3,0 Гц, 1H), 6,17 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,48 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,31 (с, 2H), 2,86 (д, J=11,4 Гц, 2H), 1,86 (дт, J=11,4, 1,8 Гц, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,61 (ш. д, J=12,9 Гц, 2H), 1,30 (дк, J=12, 3,6 Гц, 2H).

с) Фумарат 2-[[1-[[2-(1-фенил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 87b, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 75%).

Точка плавления: 281-284° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,66 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,45-7,62 (м, 7H), 7,36 (т, J=7 Гц, 1H), 6,96 (т, J=2 Гц, 1H), 6,62 (с, 2H), 6,16 (ш. с, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,37-3,39 (м, 4H), 2,81 (д, J=11 Гц, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,55 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,15 (ш. к, J=11 Гц, 2H).

Пример 88: Фумарат 2-[[1-[[3-(1-фенил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 481 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[[3-(1-фенил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 87а, т.е., 3-формил-1-фенилпиррол, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 86а (выход: 85%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35-7,54 (м, 7H), 7,21 (м, 1H), 7,01 (м, 2H), 6,27 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,50-3,52 (м, 4H), 3,02 (ш. д, J=11,7 Гц, 2H), 2,03 (дт, J=11,7, 2,1 Гц, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,71 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,45 (дк, J=11,7, 3,6 Гц, 2H).

b) Фумарат 2-[[1-[[3-(1-фенил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 88b, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 81%).

Точка плавления: 222-227° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,67 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,42-7,58 (м, 7H), 7,35 (с, 2H), 7,24 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,55 (с, 2H), 6,26 (с, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 3,42 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,08 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,28 (ш. т, J=11 Гц, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,65 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,33 (ш. к, J=11 Гц, 2H).

Пример 89: Гидрохлорид 2-[[1-[[2-(1-бензил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 486 в Таблице 1)

а) 2-Формил-1-бензилпиррол

В суспензию 60% NaH (252 мг, 6,31 ммоль) в ДМФА (DMF) (8 мл) при перемешивании добавляют по каплям (раствор) пиррол-2-карбоксиальдегид (0,500 г, 5,26 ммоль)/ДМФА 4 мл в атмосфере азота при 0° С. После перемешивания в течение 10 минут в смесь добавляют по каплям бензилбромид (0,75 мл, 6,31 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают четыре раза водой и насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием и затем фильтрат концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/гексан), получая указанное в заголовке соединение (выход: 99%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 9,56 (с, 1H), 7,23-7,34 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,27 (м, 1H), 5,57 (с, 2H).

b) 2-[[1-[[2-(1-бензил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 89а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 86а (выход: 52%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,55 (м, 3H), 7,21-7,31 (м, 3H), 7,03 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,66 (м, 1H), 6,08 (м, 1H), 6,00 (дд, J=3,0, 1,5 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,46 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,26 (с, 2H), 2,79 (д, J=11,7Гц, 2H), 1,82 (дт, J=11,7, 1,8 Гц, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,58 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,23 (дк, J=12,0, 3,6 Гц, 2H).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[[2-(1-бензил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 89b, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 84%).

Точка плавления: 171° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,33 (ш. с, 1H), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 3H), 7,02-7,08 (м, 2H), 6,95 (с, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,14 (м, 1H), 5,35-5,40 (м, 2H), 4,50 (с, 2H), 4,14-4,29 (м, 2H), 2,79-3,64 (м, 4H), 1,94 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 90: Гидрохлорид 2-[[1-[[2-(1-бутил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 491 в Таблице 1)

а) 2-Формил-1-бутилпиррол

Используя н-бутилиодид, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 89а (Выход: 92%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 9,53 (с, 1H), 6,91-6,94 (м, 2H), 6,21 (дд, J=3,9, 2,4 Гц, 1H), 4,31 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,29 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

b) 2-[[1-[[2-(1-Бутил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 90а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 86а (выход: 29%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42-7,55 (м, 3H), 6,62 (т, J=1,8 Гц, 1H), 6,02 (т, J=3,3 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,92 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,49 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,39 (с, 2H), 2,85 (ш. д, J=11,7 Гц, 2H), 1,87 (дт, J=11,7, 2,1 Гц, 2H), 1,63-1,75 (м, 5H), 1,28-1,38 (м, 4H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[[2-(1-бутил)пирролил]метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 90b, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 78%).

Точка плавления: 179° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,04 (ш. с, 1H), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59-7,61 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,07 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,23-4,37 (м, 2H), 3,96-4,04 (м, 2H), 2,84-3,66 (м, 6H), 1,95 (м, 1H), 1,78 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,21 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 91: Гидрохлорид 2-[[1-[(2-пирролил)метил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 496 в Таблице 1)

Указанное в заголовке соединение получают способами, аналогичными способам Примера 86а и Примера 1f (выход: 60%).

Точка плавления: 186° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 11,09 (ш. с, 1H), 9,99 (ш. с, 1H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,23 (м, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,18-4,33 (м, 2H), 2,73-3,60 (м, 6H), 1,94 (м, 1H), 1,76 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,48 (ш. к, J=12 Гц, 2H).

Пример 92: Дигидрохлорид 2-[[1-[2-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 591 в Таблице 1)

а) т-Бутилдиметилсилил 2-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)этиловый эфир

2-Бромэтанол (3,44 г, 27,53 ммоль), т-бутилдиметилхлорсилан (4,23 г, 28,07 ммоль) и имидазол (3,97 г, 58,31 ммоль) растворяют в диметилформамиде (20 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая т-бутилдиметилсилил 2-бромэтиловый эфир (6,05 г) в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт (1,83 г), 2-фенилимидазол (1,11 г, 7,70 ммоль) и карбонат калия (1,50 г, 10,9 ммоль) добавляют в диметилформамид (10 мл) и смесь нагревают при 80° С в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (1,16 г, выход: 50%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,62-7,68 (2H, м), 7,43-7,49 (3H, м), 7,18 (1H, д, J=1,2), 7,13 (1H, д, J=1,2), 4,14 (2H, т, J=5,4), 3,87 (2H, т, J=5,4), 0,84 (9H, с), -0,04 (6H, с).

b) 2-(2-Фенил-1Н-имидазол-1-ил)этан-1-ол

Соединение, полученное в Примере 92а (1,11 г, 3,67 ммоль), растворяют в этаноле (8 мл) и раствор перемешивают при охлаждении льдом. В раствор добавляют 18% водный раствор (10 мл) хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь промывают гексаном и в водный слой добавляют гидроксид натрия, чтобы довести его рН выше 11. Смесь экстрагируют дихлорметаном и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендируют и промывают в этиловом эфире, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (636 мг, выход: 92%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,55-7,61 (2H, м), 7,38-7,42 (3H, м), 7,07 (1H, с), 7,05 (1H, с), 4,11 (2H, т, J=5,4), 3,87 (2H, т, J=5,4), 2,85 (1H, ш. с, OH).

c) 2-[[1-[2-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 92b, получают 2-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)этан-1-ол метансульфонат в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 26а. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 50%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,2), 7,37-7,62 (8H, м), 7,11 (1H, д, J=0,9), 7,10 (1H, д, J=0,9), 4,38 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=6,8), 3,47 (2H, д, J=7,2), 2,75-2,82 (2H, м), 2,64 (2H, т, J=6,8), 1,9-2,0 (2H, м), 1,5-1,9 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

d) дигидрохлорид 2-[[1-[2-(2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества, используя соединение, полученное в Примере 92с, способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 90%).

Точка плавления: 155-168° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 13,0 (1H, ш. с, HCl), 11,5 (1H, ш. с, HCl), 8,04-8,10 (1H, м), 7,81-7,89 (3H, м), 7,57-7,76 (6H, м), 7,45-7,54 (1H, м), 4,60-4,69 (2H, м), 4,49 (2H, с), 3,0-3,7 (6H, м), 2,7-2,9 (2H, м), 1,4-1,8 (5H, м).

Пример 93: Гидрохлорид 2-[[1-[2-[2-(1-бензил)пирролил]-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 431 в Таблице 1)

Используя 2-ацетилпиррол, синтезируют 1-бензил-2-ацетилпиррол способами, аналогичными способам Примера 89а, и затем продукт подвергают обработке способами, аналогичными способам Примера 69, без очистки, получая указанное в заголовке соединение (выход: 8%).

Точка плавления: 196-200° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,71 (ш. с, 1H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,57 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,23-7,33 (м, 4H), 7,08 (м, 2H), 6,35 (м, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,69-4,78 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 2,89-3,56 (м, 6H), 1,97 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,58 (м, 2H).

Пример 94: Гидрохлорид 2-[[1-[2-[2-(1-бутил)пирролил]-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 436 в Таблице 1)

Используя 2-ацетилпиррол, синтезируют 1-бутил-2-ацетилпиррол способами, аналогичными способам Примера 90а, и затем продукт подвергают обработке способами, аналогичными способам Примера 69, без очистки, получая указанное в заголовке соединение (выход: 67%).

Точка плавления: 200-207° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,78 (ш. с, 1H), 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 4,70-4,78 (м, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,30 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,52-3,51 (м, 6H), 1,94 (м, 1H), 1,82 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,88 (т,J=7,5 Гц, 3H).

Пример 95: Гидрохлорид 2-[[1-[2-[2-(1-фенил)пирролил]-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 441 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-[2-(1-фенил)пирролил]-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 1-фенил-2-хлорацетилпиррол, полученный согласно способу, описанному в литературе (P.D.Croce, C.L.Rosa, A.Retieni, Synthesis, 1989, 783), получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1е (выход: 52%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34-7,57 (м, 6H), 7,21-7,25 (м, 3H), 6,95 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 3,48 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,94 (ш. д, J=11Гц, 2H), 2,12 (дт, J=11,4, 2,4 Гц, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,65 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,45 (дк, J=12, 3 Гц, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-[2-(1-фенил)пирролил]-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают, используя соединение, полученное в Примере 95а, способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 89%).

Точка плавления: 193-197° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,75 (ш. с, 1H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,33-7,50 (м, 8H), 6,46 (м, 1H), 4,76-4,86 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 2,98-3,61 (м, 6H), 1,99 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,56 (м, 2H).

Пример 96: Фумарат 2-[[1-[2-(2-трифторметилфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 521 в Таблице 1)

Используя 2-трифторметилфенэтилалкоголь, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примеров 26а, 26b и 36с (выход: 29%).

Точка плавления: 204-220° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,68 (1H, д, J=7,8), 7,57-7,66 (4H, м), 7,38-7,53 (3H, м), 6,59 (2H, с), 4,49 (2H, с), 3,42 (2H, д, J=7,2), 3,00-3,05 (2H, м), 2,90-2,99 (2H, м), 2,62-2,69 (2H, м), 2,14-2,25 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 97: Фумарат 2-[[1-[2-(1-нафтил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 526 в Таблице 1)

Используя 1-нафталинэтанол, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примеров 26а, 26b и 36с (выход: 60%).

Точка плавления: 222-229° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,08 (1H, д, J=7,9), 7,91-7,95 (1H, м), 7,78-7,80 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=7,4), 7,41-7,62 (7H, м), 6,59 (2H, с, фумаровая кислота), 4,51 (2H, с), 3,45 (2H, д, J=7,3), 3,26-3,34 (2H, м), 3,15-3,29 (2H, м), 2,80-2,87 (2H, м), 2,27-2,39 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,6-1,7 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

Пример 98: Фумарат 2-[[1-[2-(2-нафтил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 531 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(2-нафтил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 2-нафталинэтанол, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примеров 26а и 26b (выход: 77%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,73-7,81 (3H, м), 7,63 (1H, с), 7,21-7,56 (6H, м), 4,42 (2H, с), 3,52 (2H, д, J=7,2), 2,93-3,07 (4H, м), 2,62-2,71 (2H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 1,6-1,9 (3H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

b) Фумарат 2-[[1-[2-(2-нафтил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 98а, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (выход: 81%).

Точка плавления: 223-233° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,83-7,87 (3H, м), 7,73 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,56-7,62 (2H, м) 7,39-7,49 (4H, м), 6,58 (2H, с), 4,49 (2H, с), 3,43 (2H, д, J=7,2), 3,0-3,2 (2H, м), 2,8-3,0 (2H, м), 2,7-2,8 (2H, м), 2,1-2,3 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

Пример 99: Фумарат 2-[[1-[2-(3-толил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 536 в Таблице 1)

Используя 3-толилуксусную кислоту, получают 3-метилфенэтилалкоголь в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 53b. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примеров 26а, 26b и 36с (выход: 55%).

Точка плавления: 214-220° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,61 (2H, м), 7,44-7,52 (1H, м), 7,17 (1H, т, J=7,4), 6,98-7,05 (3H, м), 6,57 (2H, с, фумаровая кислота), 4,49 (2H, с), 3,43 (2H, д, J=7,2), 3,07-3,15 (2H, м), 2,6-2,8 (4H, м), 2,27 (3H, с), 2,1-2,3 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

Пример 100: Фумарат 2-[[1-[2-(3-фторфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 541 в Таблице 1)

Используя 3-фторфенилуксусную кислоту, получают 3-фторфенэтилалкоголь в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 53b. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примеров 26а, 26b и 36с (выход: 48%)

Точка плавления: 208-213° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,2), 7,55-7,61 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,27-7,35 (1H, м), 7,00-7,12 (3H, м), 6,58 (2H, с, фумаровая кислота), 4,49 (2H, с), 3,42 (2H, д, J=7,2), 3,03-3,10 (2H, м), 2,6-2,9 (4H, м), 2,1-2,3 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 101: Фумарат 2-[[1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 546 в Таблице 1)

Используя 4-метоксифенэтилалкоголь, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примеров 26а, 26b и 36с (выход: 68%).

Точка плавления: 220-227° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,56-7,61 (2H, м), 7,45-7,51 (1H, м), 7,13 (2H, д, J=7,8), 6,84 (2H, д, J=7,8), 6,57 (2H, с, фумаровая кислота), 4,49 (2H, с), 3,71 (3H, с), 3,42 (2H, д, J=7,2), 3,03-3,10 (2H, м), 2,6-2,8 (4H, м), 2,14-2,26 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

Пример 102: Фумарат 2-[[1-[2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 551 в Таблице 1)

Используя 3-метоксифенэтилалкоголь, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примеров 26а, 26b и 36с (выход: 43%).

Точка плавления: 200-206° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,56-7,61 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,19 (1H, т, J=8,0), 6,73-6,82 (3H, м), 6,57 (2H, с, фумаровая кислота), 4,49 (2H, с), 3,73 (3H, с), 3,42 (2H, д, J=7,2), 3,0-3,1 (2H, м), 2,6-2,8 (4H, м), 2,1-2,3 (2H, м), 1,7-1,9 (1H, м), 1,6-1,7 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 103: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-нитрофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 556 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(2-нитрофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя 2-нитрофенэтилалкоголь, получают 2-нитрофенэтилметансульфонат способами, аналогичными способам Примера 26а. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 52%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,39-7,59 (м, 6H), 4,44 (с, 2H), 3,57 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,33-3,42 (м, 4H), 3,03 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,63-1,98 (м, 4H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-нитрофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 103а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 84%).

Точка плавления: 248-252° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 11,60 (ш. с, 1H), 8,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,68-7,75 (м, 2H), 7,50-7,62 (м, 5H), 4,52 (с, 2H), 2,84-3,59 (м, 10H), 2,28 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,62 (м, 2H).

Пример 104: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-аминофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 561 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(2-аминофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

К 10% Pd-C (89 мг)/MeOH (12 мл) добавляют соединение, полученное в Примере 103а (0,500 г, 1,32 ммоль), и HCO₂NH₄ (208 мг, 3,30 ммоль)/Н₂О (3 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником и затем удаляют Pd фильтрацией и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют воду и экстрагируют три раза дихлорметаном, и объединенный органический слой сушат над Na₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием и затем фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (выход: 93%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 3H), 6,97-7,04 (м, 2H), 6,65-6,70 (м, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,51 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,02 (ш. д, J=11,6 Гц, 2H), 2,70 (дд, J=7,1, 6,5 Гц, 2H), 2,56 (дд, J=7,1, 6,5 Гц, 2H), 2,00 (дт, J=11,6, 2,0 Гц, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,71 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,40 (дк, J=12, 3 Гц, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-аминофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 104а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 93%).

Точка плавления: 239-243° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,69 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,16-7,32 (м, 4H), 4,52 (с, 2H), 2,87-3,75 (м, 10H), 2,04 (м, 1H), 1,84 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 105: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-ацетиламинофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 566 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(2-Ацетиламинофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 104а (246 мг, 0,704 ммоль), растворяют в пиридине (1 мл) и в раствор добавляют уксусный ангидрид (144 мг, 1,41 ммоль) и нагревают при 60° С. Спустя один час реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют три раза дихлорметаном и затем объединенный органический слой сушат над Na₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют и затем остаток очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол), получая указанное в заголовке соединение (выход: 47%).

 ¹H-ЯМР (CCDCl₃): δ 10,01 (ш. с, 1H), 7,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,43-7,55 (м, 3H), 7,22 (м, 1H), 6,95-7,09 (м, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,54 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,06 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,81 (м, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (м, 2H), 1,91 (м, 1H),1,78 (м, 2H), 1,50 (м, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(2-ацетиламинофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 105а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 77%).

Точка плавления: 134° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,36 (ш. с, 1H), 9,53 (ш. с, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,15-7,35 (м, 4H), 4,50 (с, 2H), 2,81-3,58 (м, 10H), 2,09 (с, 3H), 2,00 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,56 (м, 2H).

Пример 106: 2-[[1-[2-(2-метиламинофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он 1/4(· ) фумарат (Соединение 571 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(2-метиламинофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

К уксусному ангидриду (0,241 г, 2,36 ммоль) добавляют по каплям муравьиную кислоту (0,133 г, 2,83 ммоль) и нагревают при 50° С. Спустя 2 часа реакционную смесь разбавляют ТГФ (THF) (1 мл) и охлаждают до 0° С, и затем по каплям добавляют раствор соединения, полученного в Примере 104а (411 мг, 1,18 ммоль), в ТГФ (3 мл). После перемешивания в течение 30 минут, к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и экстрагируют четыре раза дихлорметаном и объединенный органический слой сушат над Na₂SO₄.

Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, остаток растворяют в ТГФ (1 мл). Раствор охлаждают до 0° С и к нему по каплям добавляют BH₃SMe₂ (90 мкл, 0,952 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов и затем охлаждают до 0° С и к ней по каплям добавляют метанол (0,5 мл). В реакционную смесь затем добавляют 1N водный раствор NaOH (3 мл) и премешивают в течение 30 минут, и затем добавляют насыщенный раствор соли и экстрагируют четыре раза дихлорметаном и объединенный органический слой сушат над Na₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол), получая указанное в заголовке соединение (выход: 72%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 3H), 7,18 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,60-6,65 (м, 2H), 4,44 (с, 2H), 3,57 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,21 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 3,07 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,78 (м, 2H), 2,42 (ш. т, J=12 Гц, 2H), 2,16 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,64 (м, 2H).

b) 2-[[1-[2-(2-Метиламинофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он 1/4(· ) фумарат

Используя соединение, полученное в Примере 106а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 77%).

Точка плавления: 155° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,07 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,62 (с, 0,5H), 6,50-6,58 (м, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,48 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,92-3,02 (м, 4H), 2,78 (м, 2 H), 2,72 (с, 3H), 2,63 (ш. т, J=11Гц, 2H), 1,79-1,89 (м, 3H), 1,52 (м, 2H).

Пример 107: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 706 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

4-Фторбензолтиол (0,50 мл, 4,69 ммоль) и 2-бромэтанол (0,345 м, 4,87 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (12 мл). В раствор добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (4,8 мл, 4,8 ммоль) и нагревают при 80° С в течение 80 минут при перемешивании. Реакционную смесь разбавляют смешанным растворителем этилацетат-гексан и промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия, водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 2-(4-фторфенилтио)этанол в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 26а, получают 2-(4-фторфенилтио)этанол этансульфонат в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 64%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,5), 7,40-7,55 (3H, м), 7,31-7,39 (2H, м), 6,98 (2H, т, J=8,9), 4,39 (2H, с), 3,49 (2H, д, J=7,2), 2,95-3,02 (2H, м), 2,85-2,94 (2H, м), 2,54-2,61 (2H, м), 1,94-2,04 (2H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 107а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 86%).

Точка плавления: 185-192° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,55 (1H, ш. с, HCl), 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,59-7,62 (2H, м), 7,46-7,52 (3H, м), 7,18-7,25 (2H, м), 4,50 (2H, с), 3,1-3,7 (8H, м), 2,7-2,9 (2H, м), 1,7-2,0 (3H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

Пример 108: Гидрохлорид 2-[[1-[3-(4-фторфенилтио)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 711 в Таблице 1)

а) 3-(4-Фторфенилтио)пропанол

4-Фторбензолтиол (788 мг, 6,15 ммоль) и 3-бромпропанол (0,535 мл, 6,16 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл). В раствор добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (6,2 мл, 6,2 ммоль) и нагревают при 80° С в течение 3 часов при перемешивании. Реакционную смесь разбавляют смешанным растворителем этилацетат-гексан и промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия, водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (592 мг, выход: 52%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,33-7,39 (2H, м), 6,97-7,03 (2H, м), 3,77 (2H, т, J=6,0), 2,99 (2H, т, J=7,3), 1,80-1,91 (2H, м), 1,49 (1H, ш. с, OH).

b) 2-[[1-[3-(4-фторфенилтио)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 108а, получают 3-(4-фторфенилтио)пропанолметансульфонат в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 26а. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 86%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,41-7,55 (3H, м), 7,30-7,37 (2H, м), 6,98 (2H, т, J=8,6), 4,40 (2H, с), 3,40 (2H, д, J=7,3), 2,83-2,92 (4H, м), 2,41 (2H, т, J=7,5), 1,86-1,96 (2H, м), 1,5-1,8 (5H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[3-(4-фторфенилтио)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 108b, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 52%).

Точка плавления: 162-164° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,8-10,6 (1H, ш. с, HCl), 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,60-7,62 (2H, м), 7,42-7,52 (3H, м), 7,17-7,24 (2H, м), 4,50 (2H, с), 2,9-3,7 (8H, м), 2,6-2,8 (2H, м), 1,8-2,0 (3H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

Пример 109: Фумарат 2-[[1-[2-(фенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 726 в Таблице 1)

Используя тиофенол, получают 2-[[1-[2-(фенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 107а. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 36с, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 62%).

Точка плавления: 188-192° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,60 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,27-7,35 (4H, м), 7,14-7,20 (1H, м), 6,60 (2H, с, фумаровая кислота), 4,47 (2H, с), 3,40 (2H, д, J=7,2), 3,06-3,18 (2H, м), 2,88-2,95 (2H, м), 2,5-2,6 (2H, м), 1,9-2,1 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 110: Фумарат 2-[[1-[2-(2-метоксифенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 731 в Таблице 1)

Используя 2-метоксибензолтиол, получают 2-[[1-[2-(2-метоксифенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 107а. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 36с, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 53%).

Точка плавления: 166-169° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,60 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,14-7,25 (2H, м), 6,90-6,99 (2H, м), 6,60 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,80 (3H, с), 3,41 (2H, д, J=7,3), 2,99-3,06 (2H, м), 2,91-2,98 (2H, м), 2,55-2,64 (2H, м), 2,01-2,11 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 111: Фумарат 2-[[1-[2-(3-метоксифенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 736 в Таблице 1)

Используя 3-метоксибензолтиол, получают 2-[[1-[2-(3-метоксифенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 107а. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 36с, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 40%).

Точка плавления: 156-159° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,4), 7,56-7,61 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,21 (1H, т, J=7,9), 6,84-6,91 (2H, м), 6,71-6,77 (1H, м), 6,61 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,74 (3H, с), 3,40 (2H, д, J=7,3), 3,07-3,15 (2H, м), 2,90-2,97 (2H, м), 2,56-2,63 (2H, м), 2,02-2,09 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 112: Фумарат 2-[[1-[2-(2-фторфенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 716 в Таблице 1)

Используя 2-фторбензолтиол, получают 2-[[1-[2-(2-фторфенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 107а. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 36с, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 46%).

Точка плавления: 187-189° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,2), 7,55-7,60 (2H, м), 7,41-7,52 (2H, м), 7,14-7,28 (3H, м), 6,61 (2H, с, фумаровая кислота), 4,47 (2H, с), 3,39 (2H, д, J=7,2), 3,05-3,13 (2H, м), 2,86-2,92 (2H, м), 2,54-2,63 (2H, м), 1,9-2,1 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 113: Фумарат 2-[[1-[2-(3-фторфенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 721 в Таблице 1)

Используя 3-фторбензолтиол, получают 2-[[1-[2-(3-фторфенилтио)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 107а. Используя полученный продукт, способами, аналогичными способам Примера 36с, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход 48%).

Точка плавления: 194-198° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,4), 7,55-7,61 (2H, м), 7,45-7,45-7,52 (1H, м), 7,28-7,36 (1H, м), 7,11-7,22 (2H, м), 6,94-7,02 (1H, м), 6,60 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,40 (2H, д, J=7,2), 3,12-3,19 (2H, м), 2,90-2,96 (2H, м), 2,56-2,64 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 114: Фумарат 2-[[1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 611 в Таблице 1)

а) 1-(4-Метилбензол)сульфонилокси-2-феноксиэтан

2-Феноксиэтанол (500 мг, 3,62 ммоль) растворяют в дихлорметане (7 мл) и в раствор добавляют п-толуолсульфонилхлорид (690 мг, 3,62 ммоль) и триэтиламин (0,51 мл, 3,62 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,08 г, выход: количественный).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,83 (2H, д, J=1,8 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28-7,23 (2H, м), 6,98-6,93 (1H, м), 6,78 (2H, д, J=7,8 Гц), 4,37 (2H, т, J=4,8 Гц), 4,14 (2H, т, J=5,0 Гц), 2,44 (3H, с).

b) 2-[[1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 114а (547 мг, 1,87 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл) и в раствор добавляют соединение, полученное в Примере 1d (500 мг, 1,87 ммоль), и карбонат калия (517 мг, 3,74 ммоль) и затем нагревают при 60° С в течение 7 часов при перемешивании. Реакционную смесь выдерживают для охлаждения и затем добавляют в нее воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендируют и промывают в смеси диэтиловый эфир-гексан и собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта (171 мг). Продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) Фумарат 2-[[1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (170 мг, выход: 19%, 2 стадии), используя соединение, полученное в Примере 114b (170 мг), способами, аналогичными способам Примера 36c.

Точка плавления: 178-181° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,59 (2H, д, J=4,2 Гц), 7,51-7,47 (1H, м), 6,95-6,90 (3H, м), 6,59 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,11 (2H, ш. т, J=5,7 Гц), 3,42 (2H, ш. д, J=10,2 Гц), 2,85 (2H, ш. т, J=5,4 Гц), 2,23 (2H, ш. дд, J=11,3, 11,3 Гц), 1,80-1,75 (1H, м), 1,61 (2H, ш. д, J=12,9 Гц), 1,28 (2H, ш. дд, J=23,0, 10,2 Гц).

Пример 115: Фумарат 2-[[1-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 626 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(4-хлорфенокси)этан

4-Хлорфенол (500 мг, 3,89 ммоль), 2-бромэтанол (0,28 мл, 3,89 ммоль), трифенилфосфин (1,02 г, 3,89 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл). В раствор по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,84 мл, 3,89 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель из реакционной смеси выпаривают и затем твердые вещества осаждают, используя смесь диэтиловый эфир-гексан, и удаляют фильтрованием. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта (1,18 г). Неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 115а (500 мг), растворяют в диметилформамиде (2 мл). В раствор добавляют соединение, полученное в Примере 1d (440 мг, 1,65 ммоль), карбонат калия (456 мг, 3,30 ммоль) и иодид натрия (247 мг, 1,65 ммоль) и смесь нагревают при 60° С в течение 17 часов при перемешивании. Реакционную смесь выдерживают для охлаждения и затем разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол-дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (273 мг, 18%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,56-7,42 (3H, м), 7,23-7,19 (2H, м), 6,84-6,80 (2H, м), 4,40 (2H, с), 4,05 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,51 (2H, д, J=7,3 Гц), 2,98 (2H, ш. д, J=11,8 Гц), 2,77 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,10 (2H, ддд, J=2,3, 11,6, 11,6 Гц), 1,84-1,68 (3H, м), 1,45-1,40 (2H, м)

c) Фумарат 2-[[1-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества, используя соединение, полученное в Примере 115b (270 мг, 0,70 ммоль), способами, аналогичными способам Примера 36с (272 мг, выход: 78%).

Точка плавления: 189-192° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,59 (2H, д, J=1,4 Гц), 7,58-7,46 (1H, м), 7,31 (1H, дд, J=7,5, 2,1 Гц), 6,97 (2H, дд, J=6,7, 2,1 Гц), 6,59 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,10 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,00 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 2,80 (2H, т, J=5,8 Гц), 2,17 (2H, дд, J=10,7, 10,7 Гц), 1,79 (1H, м), 1,60 (2H, ш. д, J=12,4 Гц), 1,33-1,21 (2H, м).

Пример 116: Фумарат 2-[[1-[2-(2-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 631 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(2-метоксифенокси)этан

Используя 2-метоксифенол (186 мг, 1,5 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 115а (551 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(2-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 116а (551 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла способами, аналогичными способам Примера 115b (119 мг, выход: 21%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,56-7,42 (3H, м), 6,92-6,87 (4H, м), 4,41 (2H, с), 4,14 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,85 (3H, с), 3,51 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,02 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 2,83 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,15-2,07 (2H, м), 1,87-1,69 (3H, м), 1,51-1,37 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-[2-(2-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 116b (119 мг, 0,32 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (108 мг, выход: 69%).

Точка плавления: 188-191° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,59-7,50 (3H, м), 7,00-6,84 (4H, м), 6,59 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,09 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,74 (3H, с), 3,41 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,05 (2H, ш. д, J=11,1 Гц), 2,83 (2H, ш. с), 2,22 (2H, ш. дд, J=11,0, 11,0 Гц), 1,78-1,77 (1H, м), 1,62 (2H, ш. д, J=12,0 Гц), 1,28 (2H, ш. дд, J=21,8, 11,4 Гц).

Пример 117: Фумарат 2-[[1-[2-(2-фторфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 616 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(2-фторфенокси)этан

Используя 2-фторфенол (168 мг, 1,5 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115а (418 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(2-фторфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 117а (418 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 115b (240 мг, выход: 43%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,53-7,42 (3H, м), 7,07-6,96 (4H, м), 4,41 (2H, с), 4,16 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,51 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,01 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 2,82 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,13 (2H, ддд, J=23,3, 11,6, 11,6 Гц), 1,84-1,68 (3H, м), 1,49-1,40 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-[2-(2-фторфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 117b (240 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 36с (108 мг, выход: 78%).

Точка плавления: 168-171° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,58 (2H, ш. с), 7,50-7,47 (1H, м), 7,22-7,11 (3H, м), 6,94-6,92 (1H, м), 6,60 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,17 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,40 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, ш. д, J=11,1 Гц), 2,81 (2H, ш. дд, J=5,6, 5,6 Гц), 2,17 (2H, ш. дд, J=10,7, 10,7 Гц), 1,76-1,73 (1H, м), 1,62 (2H, ш. д, J=12,0 Гц), 1,25 (2H, ш. дд, J=22,4, 10,6 Гц).

Пример 118: Фумарат 2-[[1-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 621 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(3-фторфенокси)этан

Используя 3-фторфенол (500 мг, 4,46 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115а (1,26 г). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 118а (1,26 г), получают указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 115b (823 мг, выход: 50%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,53-7,42 (3H, м), 7,21-7,16 (1H, м), 6,69-6,59 (3H, м), 4,41 (2H, с), 4,07 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,51 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,99 (2H, ш. д, J=12,0 Гц), 2,78 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,11 (2H, ддд, J=2,5, 11,6, 11,6 Гц), 1,82-1,68 (3H, м), 1,49-1,40 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 118b (823 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 36с (720 мг, выход: 67%).

Точка плавления: 193-194° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,60-7,58 (2H, м), 7,51-7,48 (1H, м), 7,34-7,31 (1H, м), 6,84-6,75 (3H, м), 6,59 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,12 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,02 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 2,81 (2H, ш. дд, J=5,7, 5,7 Гц), 2,19 (2H, ш. дд, J=10,5, 10,5 Гц), 1,79-1,74 (1H, м), 1,61 (2H, ш. д, J=12,0 Гц), 1,32-1,20 (2H, м).

Пример 119: Фумарат 2-[[1-[2-(4-метилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 656 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(4-метилфенокси)этан

Используя 4-метилфенол (162 мг, 1,5 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115а (458 мг). Неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(4-метилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 119а (458 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 115b (210 мг, выход: 38%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,55-7,42 (3H, м), 7,06 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,81-6,77 (2H, м), 4,40 (2H, с), 4,06 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,50 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 2,77 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,27 (3H, с), 2,10 (2H, ддд, J=2,3, 11,6, 11,6 Гц), 1,84-1,70 (3H, м), 1,49-1,40 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-[2-(4-метилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 119b (210 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 36с (220 мг, выход: 79%).

Точка плавления: 183-185° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,62-7,58 (2H, м), 7,52-7,45 (1H, м), 7,07 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,59 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,05 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, ш. д, J=11,6 Гц), 2,78 (2H, т, J=5,7 Гц), 2,22-2,09 (5H, м), 1,79-1,73 (1H, м), 1,61 (2H, ш. д, J=13,3 Гц), 1,26 (2H, ш. дд, J=21,4, 11,4 Гц).

Пример 120: Фумарат 2-[[1-[2-(3-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 636 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(3-метоксифенокси)этан

Используя 4-метоксифенол (186 мг, 1,5 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115а (953 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(3-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 120а (953 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 115b (192 мг, выход: 34%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,55-7,42 (3H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 6,51-6,46 (3H, м), 4,41 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,78 (3H, с), 3,51 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 2,79 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,16-2,08 (2H, м), 1,83-1,68 (3H, м), 1,50-1,41 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-[2-(3-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 120b (190 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 36с (200 мг, выход: 81%).

Точка плавления: 173-174° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,62-7,58 (2H, м), 7,52-7,45 (1H, м), 7,17 (1H, дд, J=8,3, 8,0 Гц), 6,59 (2H, с), 6,53-6,49 (3H, м), 4,48 (2H, с), 4,09 (2H, т, J=5,4 Гц), 3,72 (3H, с), 3,41 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,03 (2H, ш. д, J=11,2 Гц), 2,82 (2H, ш. с), 2,21 (2H, ш. дд, J=11,4, 11,4 Гц), 1,78-1,77 (1H, м), 1,62 (2H, ш. д, J=12,5 Гц), 1,28 (2H, ш. дд, J=22,0, 11,0 Гц).

Пример 121: Фумарат 2-[[1-[2-(3-метилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 651 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(3-метилфенокси)этан

Используя 3-метилфенол (162 мг, 1,5 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115а (410 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(3-метилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 121а (410 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 115b (213 мг, выход: 39%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,55-7,42 (3H, м), 7,14 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 6,76-6,69 (3H, м), 4,40 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,51 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,00 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 2,79 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,31 (3H, с), 2,12 (2H, ш. дд, J=10,5, 10,5 Гц), 1,82-1,69 (3H, м), 1,49-1,26 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-[2-(3-метилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 121b (210 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 36с (252 мг, выход: 91%).

Точка плавления: 202-203° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,59-7,58 (2H, м), 7,50-7,45 (1H, м), 7,15 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 6,75-6,71 (3H, м), 6,59 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,09 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,41 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,04 (2H, ш. д, J=11,3 Гц), 2,83 (2H, т, J=5,0 Гц), 2,26-2,19 (5H, м), 1,78 (1H, ш. с), 1,62 (2H, ш. д, J=12,7 Гц), 1,28 (2H, ш. дд, J=21,9, 10,7 Гц).

Пример 122: Фумарат 2-[[1-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 641 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(4-метоксифенокси)этан

Используя 4-метоксифенол (186 мг, 1,5 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115а (347 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 122а (347 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 115b (274 мг, выход: 48%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,56-7,42 (3H, м), 6,82-6,78 (4H, м), 4,41 (2H, с), 4,05 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,76 (3H, с), 3,51 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, ш. д, J=12,0 Гц), 2,77 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,11 (2H, ддд, J=2,3, 11,6, 11,6 Гц), 1,82-1,68 (3H, м), 1,51-1,41 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 122b (270 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 36с (232 мг, выход: 82%).

Точка плавления: 165-168° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,59-7,58 (2H, м), 7,52-7,45 (1H, м), 6,89-6,82 (4H, м), 6,59 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,04 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,03 (2H, ш. д, J=11,6 Гц), 2,80 (2H, т, J=5,7 Гц), 2,21 (2H, ш. дд, J=10,7, 10,7 Гц), 1,80-1,79 (1H, м), 1,61 (2H, ш. д, J=11,6 Гц), 1,33-1,18 (2H, м).

Пример 123: Фумарат 2-[[1-[2-(2-метилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 646 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(2-метилфенокси)этан

Используя 2-метилфенол (162 мг, 1,5 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115а (334 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(2-метилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 123а (334 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115b (485 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) Фумарат 2-[[1-[2-(2-метилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 123b (485 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (89 мг, выход: 14%, 3 стадии).

Точка плавления: 214-218° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,59-7,58 (2H, м), 7,52-7,45 (1H, м), 7,16-7,11 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,82 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц)), 6,59 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,10 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,41 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,03 (2H, ш. д, J=12,0 Гц), 2,85 (2H, ш. с), 2,23 (2H, ш. дд, J=11,0, 11,0 Гц), 2,13 (с, 3H), 1,77 (1H, ш. с), 1,61 (2H, ш. д, J=12,3 Гц), 1,32-1,24 (2H, м).

Пример 124: Фумарат 2-[[1-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 661 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(4-трифторметилфенокси)этан

Используя 4-трифторметилфенол (243 мг, 1,5 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115а (519 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 124а (519 мг), получают указанное в заголовке соединение, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 115b (150 мг, выход: 19%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,56-7,42 (5H, м), 6,95 (2H, д, J=8,7 Гц), 4,41 (2H, с), 4,13 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,51 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,00 (2H, ш. д, J=11,4 Гц), 2,81 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,17-2,09 (2H, м), 1,85-1,63 (3H, м), 1,50-1,38 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 124b (150 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 36с (171 мг, выход: 89%).

Точка плавления: 198-199° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): 7,68-7,56 (5H, м), 7,52-7,45 (1H, м), 7,12 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,60 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,18 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,98 (2H, ш. д, J=11,6 Гц), 2,79 (2H, т, J=5,7 Гц), 2,13 (2H, ш. дд, J=11,7, 11,7 Гц), 1,79-1,72 (1H, м), 1,60 (2H, ш. д, J=12,3 Гц), 1,38-1,18 (2H, м).

Пример 125: Фумарат 2-[[1-[2-(4-трифторметоксифенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 666 в Таблице 1)

а) 1-Бром-2-(4-трифторметоксифенокси)этан

Используя 4-трифторметоксифенол (267 мг, 1,5 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115а (598 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 2-[[1-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 125а (598 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 115b (589 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

с) Фумарат 2-[[1-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 125b (589 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (304 мг, выход: 55%, 3 стадии).

Точка плавления: 181-183° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,59-7,58 (2H, м), 7,50-7,45 (1H, м), 7,28 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,06-7,00 (2H, м), 6,60 (2H, с), 4,48 (2H, с), 4,11 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,98 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 2,78 (2H, т, J=5,7 Гц), 2,18-2,09 (2H, м), 1,80-1,72 (1H, м), 1,60 (2H, м), 1,30-1,19 (2H, м).

Пример 126: Фумарат 2-[[1-[2-(1,3-бензодиоксол-5-илокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 671 в Таблице 1)

Используя 3,4-метилендиоксифенол, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 115а и Примера 36с (выход: 52%).

Точка плавления: 220-232° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,60 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=8,4), 6,62 (1H, д, J=2,4), 6,59 (2H, с, фумаровая кислота), 6,36 (1H, дд, J=2,4, 8,4), 5,94 (2H, с), 4,48 (2H, с), 3,98-4,04 (2H, м), 3,41 (2H, д, J=7,2), 2,94-3,01 (2H, м), 2,71-2,77 (2H, м), 2,08-2,19 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 127: Фумарат 2-[[1-[2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 676 в Таблице 1)

Используя 5-инданол, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 115а и Примера 36с (выход: 22%).

Точка плавления: 181-185° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,2), 7,55-7,60 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=8,4), 6,80 (1H, д, J=2,1), 6,67 (1H, дд, J=2,1, 8,4), 6,59 (2H, с, фумаровая кислота), 4,49 (2H, с), 4,02-4,08 (2H, м), 3,41 (2H, д, J=7,2), 2,96-3,03 (2H, м), 2,72-2,84 (6H, м), 2,12-2,22 (2H, м), 1,93-2,04 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 128: Фумарат 2-[[1-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 681 в Таблице 1)

Используя 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтол, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 115а и Примера 36с (выход: 19%).

Точка плавления: 186-190° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,2), 7,55-7,60 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=8,1), 6,60-6,67 (2H, м), 6,59 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,99-4,06 (2H, м), 3,41 (2H, д, J=7,2), 2,95-3,02 (2H, м), 2,72-2,79 (2H, м), 2,60-2,69 (4H, м), 2,10-2,20 (2H, м), 1,55-1,80 (7H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 129: Фумарат 2-[[1-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 686 в Таблице 1)

Используя 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтол, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 115а и Примера 36с (выход: 13%).

Точка плавления: 196-203° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,55-7,60 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 6,97-7,05 (1H, м), 6,70 (1H, д, J=8,1), 6,64 (1H, д, J=7,5), 6,59 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 4,03-4,09 (2H, м), 3,41 (2H, д, J=7,2), 2,98-3,05 (2H, м), 2,80-2,85 (2H, м), 2,62-2,70 (2H, м), 2,50-2,55 (2H, м), 2,1-2,3 (2H, м), 1,5-1,8 (7H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 130: Гидрохлорид 2-[[1-[2-[Метил(4-фторфенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 295 в Таблице 1)

а) трет-Бутил N-(4-фторфенил)карбамат

К раствору 4-фторанилина (2,00 г, 18,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют (Бок)₂О ((Boc)₂O) (3,93 г, 18,0 ммоль) и каталитическое количество триэтиламина и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, дважды 0,5N водным раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄.

Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Полученное твердое вещество суспендируют и промывают в гексане, получая указанное в заголовке соединение (выход: 80%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,31 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,42 (ш. с, 1H), 1,51 (с, 9H).

b) 2-[Метил(4-фторфенил)амино]этилметансульфонат

К перемешиваемой суспензии 60% NaH (273 мг, 6,82 ммоль)/1,5 мл добавляют по каплям раствор соединения, полученного в Примере 130а, в NMP ((1,20 г, 5,68 ммоль)/3 мл NMP) в атмосфере азота при 0° С. После перемешивания в течение 10 минут, в реакционную смесь по каплям добавляют бромэтилацетат (0,995 г, 5,96 ммоль) и затем нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают четыре раза водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄.

Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, к раствору полученного соединения в ТГФ ((0,600 г, 2,02 ммоль)/8 мл ТГФ) добавляют по каплям LiAlH₄ в ТГФ ((230 мг, 6,06 ммоль)/5 мл ТГФ) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют эфиром (10 мл) и добавляют воду (0,25 мл), 15% водный раствор NaOH (0,25 мл) и воду (0,75 мл) и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан).

Полученное соединение (0,401 г, 2,37 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) и в раствор добавляют триэтиламин (0,46 мл, 3,32 ммоль) и охлаждают до 0° С. В смесь добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,220 мл, 2,84 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляют эфиром и промывают три раза водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 6,95 (м, 2H), 6,68 (м, 2H), 4,36 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,64 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,94 (с, 3H).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-[Метил(4-фторфенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 130b, получают способами, аналогичными способам Примера 26b, продукт, который затем, чтобы получить указанное в заголовке соединение, подвергают обработке способами, аналогичными способам Примера 1f, без очистки (выход: 60%).

Точка плавления: 223-231° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,59 (ш. с, 1H), 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,03 (т, J=9 Гц, 2H), 6,83 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,73 (м, 2H), 2,87-3,54 (м, 11H), 1,99 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 131: Фумарат 2-[[1-[2-[Бензил(4-фторфенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 301 в Таблице 1)

а) Бензил(4-фторфенил)амин

Раствор 4-фторанилина (1,50 г, 13,5 ммоль) и триэтиламина (2,26 мл, 16,2 ммоль) в дихлорметане (7 мл) охлаждают до 0° С, и в раствор по каплям добавляют бензилбромид (1,61 мл, 13,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают три раза водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (выход: 46%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,26-7,36 (м, 5H), 6,88 (м, 2H), 6,56 (м, 2H), 4,29 (с, 2H).

b) 2-[Бензил(4-фторфенил)амино]этилметансульфонат

Используя соединение, полученное в Примере 131а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 130b (выход: 93%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,19-7,34 (м, 5H), 6,91 (м, 2H), 6,69 (м, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,34 (м, 2H), 3,74 (м, 2H), 2,91 (с, 3H).

с) 2-[[1-[2-[Бензил(4-фторфенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 131b, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 79%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,86 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,41-7,58 (м, 3H), 7,19-7,32 (м, 5H), 6,87 (м, 2H), 6,60 (м, 2H), 4,50 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 3,48-3,53 (м, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,55 (м, 2H), 2,00 (дт, J=11,7, 2,1 Гц, 2H), 1,78 (м, 1H), 1,67 (м, 2H), 1,38 (м, 2H).

d) Фумарат 2-[[1-[2-[Бензил(4-фторфенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 131с, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 33%).

Точка плавления: 174-185° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,20-7,21 (м, 3H), 6,94 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,64 (м, 2H), 5,59 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,47 (с, 2H), 3,55 (т, J=7,0Гц, 2H), 3,40 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,98 (д, J=11,4 Гц, 2H) 2,62 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,14 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,77 (м, 1H), 1,59 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,27 (м, 2H).

Пример 132: Гидрохлорид 2-[[1-[2-[(4-фторфенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 275 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-[(4-фторфенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 131с, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 104а (выход: 96%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 3H), 6,88 (м, 2H), 6,55 (м, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,52 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,09 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,89 (ш. д, J=11,5 Гц, 2H), 2,59 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,98 (дт, J=11,5, 2,2 Гц, 2H), 1,79 (м, 1H), 1,68 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,39 (м, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-[2-[(4-фторфенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 132а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f.

Точка плавления: 221-230° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,69 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 6,99 (м, 2H), 6,72 (м, 2H), 4,51 (с, 2H), 2,80-3,97 (м, 10H), 1,99 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,62 (м, 2H).

Пример 133: Фумарат 2-[[1-[2-[(4-метоксифенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 307 в Таблице 1)

а) 2-[[1-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 1d (1,50 г, 5,62 ммоль), и 2-бромэтанол (0,703 г, 5,62 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) и в раствор добавляют NaI (0,842 г, 5,62 ммоль) и карбонат калия (2,34 г, 16,9 ммоль) и нагревают при 80° С. Спустя 3 часа растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагируют четыре раза дихлорметаном. Экстракт сушат над Na₂SO₄ и осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Полученное твердое вещество суспендируют и промывают в эфире, получая указанное в заголовке соединение (выход: 76%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,44-7,56 (м, 3H), 4,41 (с, 2H), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,51 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,91 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,51 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,06 (дт, J=11,7, 2,4 Гц, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,70 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,39 (м, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[[1-(2-метансульфонилоксиэтил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Раствор соединения, полученного в Примере 133а (1,00 г, 4,20 ммоль), и триэтиламина (0,88 мл, 6,31 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждают до 0° С и к нему по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,488 мл, 6,31 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа, затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NaHCO₃, дважды водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат обрабатывают 1,30 мл раствора 4N HCl-AcOEt. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (49%).

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,61 (ш. с, 1H), 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,04 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,88-3,62 (м, 11H), 1,99 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

с) 2-[[1-[2-[(4-Метоксифенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

К раствору соединения, полученного в Примере 133b (200 мг, 0,514 ммоль), и пара-метоксианилина (63 мг, 0,51 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляют иодид натрия (77 мг, 0,51 ммоль) и карбонат калия (178 мг, 1,29 ммоль) и нагревают при 70° С. Спустя 2 часа растворитель выпаривают и затем к остатку добавляют насыщенный раствор соли и 1N водный раствор NaOH и смесь экстрагируют три раза дихлорметаном и сушат над Na₂SO₄. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол), получая указанное в заголовке соединение (выход: 47%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 3H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,51 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,10 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,90 (ш. д, J=11,7 Гц, 2H), 2,59 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,98 (дт, J=11,7, 2,1 Гц, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,68 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,40 (м, 2H).

d) Фумарат 2-[[1-[2-[(4-метоксифенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 133с, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 84%).

Точка плавления: 202° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 6,71 (д, J=9 Гц, 2H), 6,58 (с, 2H), 6,54 (д, J=9 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,42 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,12 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,03 (д, J=12 Гц, 2H), 2,66 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,21 (т, J=12 Гц, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,63 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,31 (м, 2H).

Пример 134: Фумарат 2-[[1-[2-[(3-метоксифенил)амино]-этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 313 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-[(3-метоксифенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя мета-метоксианилин, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 133с (выход: 31%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42-7,53 (м, 3H), 7,08 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,26 (м, 2H), 6,18 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,52 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,14 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,91 (ш. д, J=11,7 Гц, 2H), 2,60 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,99 (ш. т, J=12 Гц, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,68 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).

b) Фумарат 2-[[1-[2-[(3-метоксифенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 134а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 88%).

Точка плавления: 178-182° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 6,96 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,58 (с, 2H), 6,11-6,19 (м, 3H), 4,48 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,42 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,16 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,02 (ш. д, J=11,7 Гц, 2H), 2,65 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,20 (ш. т, J=12 Гц, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,63 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,31 (м, 2H).

Пример 135: Фумарат 2-[[1-[2-[(2-метоксифенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 319 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[2-[(2-метоксифенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя орто-метоксианилин, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 133с (выход: 36%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,45-7,53 (м, 3H), 6,86 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 6,58-6,67 (м, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,52 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,19 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,93 (ш. д, J=11,4 Гц, 2H), 2,64 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,68 (м, 2H), 1,41 (м, 2H).

b) Фумарат 2-[[1-[2-[(2-метоксифенил)амино]этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 135а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 89%).

Точка плавления: 183-191° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 6,75-6,81 (м, 2H), 6,58 (с, 2H), 6,56 (м, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,43 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,18 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,00 (ш. д, J=11 Гц, 2H), 2,69 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,17 (м, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).

Пример 136: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)аллил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (соединение 358 в Таблице 1)

Бромид метилтрифенилфосфония (801 мг, 2,24 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (4 мл) и к суспендии добавляют т-бутоксид калия (257 мг, 2,29 ммоль) при комнатной температуре. К смеси добавляют раствор соединения, полученного в Примере 1е (819 мг, 2,24 ммоль), растворенного в тетрагидрофуране (4 мл), и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 2-[[1-[2-(4-фторфенил)аллил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта.

Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 34%).

Точка плавления: 173-181° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,6-10,0 (1H, ш. с, HCl), 7,59-7,70 (5H, м), 7,45-7,51 (1H, м), 7,22-7,30 (2H, м), 5,79 (1H, с), 5,72 (1H, с), 4,48 (2H, с), 4,37-4,40 (0,4H, м), 4,20-4,23 (1,6H, м), 3,1-3,6 (4H, м), 2,7-2,9 (2H, м), 1,4-2,2 (5H, м).

Пример 137: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (Соединение 761 в Таблице 1)

а) трет-Бутил 4-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

Трет-бутил 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоксилат [полученный согласно выкладке японской заявки на патент (не прошедшей экспертизу) №11-217377; 12,12 г, 56,30 ммоль] растворяют в дихлорметане (26 мл) и к раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид (10,73 г, 56,30 ммоль) и триэтиламин (8,63 мл, 61,9 ммоль) при комнатной температуре, и затем реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из гексана (100 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (14,13 г, выход: 85%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,78 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,09 (2H, ш. с), 3,85 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,65 (2H, ш. дд, J=12,5, 12,5 Гц), 2,46 (3H, с), 1,87-1,79 (1H, м), 1,65-1,62 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,17-1,03 (2H, м).

b) трет-Бутил 4-[3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илметил]пиперидин-1-карбоксилат

Соединение, полученное в Примере 137а (1,0 г, 2,71 ммоль), карбонат калия (375 мг, 2,71 ммоль) и 3,4-дигидроизохинолин (399 мг, 2,71 ммоль) растворяют в диметилформамиде (9 мл) и смесь нагревают при 80° С в течение 13 часов при перемешивании. Реакционную смесь выдерживают для охлаждения и затем разбавляют этилацетатом и промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол-дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (948 мг, выход: количественный).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,20-7,07 (3H, м), 7,02-7,00 (1H, м), 4,11 (2H, ш. с), 3,60 (2H, с), 2,91-2,87 (2H, м), 2,76-2,68 (4H, м), 2,35 (2H, д, J=6,6 Гц), 1,80-1,68 (3H, м), 1,46 (9H, с), 1,18-1,09 (2H, м).

c) трет-Бутил 4-[[1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]метил]пиперидинкарбоксилат

Соединение, полученное в Примере 137b (488 мг, 1,48 ммоль) растворяют в дихлорметане (15 мл) и в раствор добавляют перманганат калия (702 мг, 4,44 ммоль) и хлорид триэтилбензиламмония (337 мг, 1,48 ммоль), и кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 часов. Реакционную смесь выдерживают для охлаждения и затем туда добавляют насыщенный водный раствор гидросульфита натрия (15 мл) и перемешивают в течение 20 минут. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол-дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (281 мг, выход: 55%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,07 (1H, дд, J=7,5, 1,2 Гц), 7,45-7,32 (2H, м), 7,19-7,17 (1H, м), 4,10 (2H, ш. с), 3,57 (2H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 3,00 (2H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 3,02 (2H, ш. с), 2,69 (2H, ш. дд, J=12,1, 12,1 Гц), 1,96-1,90 (1H, м), 1,72-1,62 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,31-1,18 (2H, м).

d) Гидрохлорид 2-(пиперидин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-1-(2Н)-она

Используя неочищенный продукт, полученный в Примере 137с (281 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1d (232 мг, выход: количественный).

е) 2-[[1-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-3,4-дигидроизохинолин-1-(2Н)-он

Используя соединение, полученное в Примере 137d (230 мг, 0,82 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла способами, аналогичными способам Примера 1е (110 мг, выход: 35%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,10-8,05 (3H, м), 7,43-7,33 (2H, м), 7,19-7,09 (3H, м), 3,73 (2H, с), 3,57 (2H, дд, J=6,8, 6,8 Гц), 3,45 (2H, д,J=7,2 Гц), 3,01-2,95 (4H, м), 2,15 (2H, ддд, J=1,1, 11,5, 11,5 Гц), 1,83-1,44 (5H, м).

f) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она

Используя соединение, полученное в Примере 137е (110 мг, 0,29 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1f (80 мг, выход: 66%).

Точка плавления: 151-156° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,02 (1H, ш. с), 8,19-8,06 (2H, м), 7,87 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,51-7,45 (3H, м), 7,38-7,29 (2H, м), 5,11-5,04 (2H, м), 3,60-3,53 (4H, м), 3,44-3,37 (2H, м), 3,07-2,98 (4H, м), 1,99-1,07 (5H, м).

Пример 138: Фумарат 2-[[1-[(Е)-2-(4-фторфенил)-2-метоксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Е-изомер Соединения 741 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[(Е)-2-(4-фторфенил)-2-метоксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он и 2-[[1-[(Z)-2-(4-фторфенил)-2-метоксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 1е, и гидрохлорид метоксиламина, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 18а.

2-[[1-[(Е)-2-(4-фторфенил)-2-метоксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он (выход: 30%)

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,41-7,52 (м, 3H), 7,01 (т, J=9 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,57 (с, 2H), 3,46 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,82 (ш. д, J=11,6 Гц, 2H), 2,04 (т, J=10 Гц, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,30 (м, 2H).

2-[[1-[(Z)-2-(4-фторфенил)-2-метоксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он (выход: 6%)

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,42-7,53 (м, 3H), 7,05 (т, J=8,9 Гц, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,48 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,30 (с, 2H), 2,91 (ш. д, J=11,6 Гц, 2H), 2,01 (ш. т, J=11 Гц, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,33 (м, 2H).

b) Фумарат 2-[[1-[(Е)-2-(4-фторфенил)-2-метоксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 138а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 66%).

Точка плавления: 176° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,79 (м, 2H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,21 (м, 2H), 6,63 (с, 2H), 4,45 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,35 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,76 (ш. д, J=11,5 Гц, 2H), 1,99 (ш. т, J=10 Гц, 2H), 1,69 (м, 1H), 1,51 (ш. д, J=11,4 Гц, 2H), 1,08 (м, 2H).

Пример 139: Фумарат 2-[[1-[(Z)-2-(4-фторфенил)-2-метоксииминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Z-изомер Соединения 741 в Таблице 1)

Используя соединение, полученное в Примере 138а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 91%).

Точка плавления: 164° С.

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,55-7,62 (м, 4H), 7,47 (м, 1H), 7,23 (т, J=8,9 Гц, 2H), 6,61 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,35 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,30 (с, 2H), 2,80 (ш. д, J=11,5 Гц, 2H), 1,93 (ш. т, J=11 Гц, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,52 (ш. д, J=11,8 Гц, 2H), 1,07 (м, 2H).

Пример 140: 2-[[1-[(Е)-2-(4-фторфенил)-2-метоксикарбонилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он 1/4(· ) фумарат (Е-изомер Соединения 746 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[(Е)-2-(4-фторфенил)-2-метоксикарбонилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 1е, и метилгидразинокарбоксилат, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 18а (выход: 46%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 11,95 (с, 1H), 7,85 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,43-7,55 (м, 3H), 7,03 (т, J=9 Гц, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 3,54 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,95 (ш. д, J=11 Гц, 2H), 2,08 (ш. т, J=11 Гц, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,76 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,44 (м, 2H).

2-[[1-[(Z)-2-(4-фторфенил)-2-метоксикарбонилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он (выход: 15%)

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,45-7,53 (м, 3H), 7,28 (м, 2H), 7,18 (т, J=9 Гц, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,78 (ш. с, 3H), 3,47 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,36 (с, 2H), 2,85 (ш. д, J=11 Гц, 2H), 2,06 (ш. т, J=10 Гц, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).

b) 2-[[1-[(Е)-2-(4-фторфенил)-2-метоксикарбонилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он ј фумарат

Используя соединение, полученное в Примере 140а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 76%).

Точка плавления: 154° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 12,08 (ш. с, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,22 (т, J=9 Гц, 2H), 6,63 (с, 0,5H), 4,48 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,42 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,82 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 2,08 (ш. т, J=11 Гц, 2H), 1,77 (м, 1H), 1,64 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,18 (м, 2H).

Пример 141: Фумарат 2-[[1-[(Z)-2-(4-фторфенил)-2-метоксикарбонилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Z-изомер Соединения 746 в Таблице 1)

Используя соединение, полученное в Примере 140а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40 (выход: 73%).

Точка плавления: 153° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,39 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,27 (т, J=9 Гц, 2H), 6,62 (с, 2H), 4,45 (с, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,35 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,32 (с, 2H), 2,80 (ш. д, J=11 Гц, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,70 (м, 1H), 1,52 (м, 2H), 1,07 (м, 2H).

Пример 142: Фумарат 2-[[1-[(Е)-2-(4-фторфенил)-2-ацетилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Е-изомер Соединения 751 в Таблице 1)

а) 2-[[1-[(Е)-2-(4-фторфенил)-2-ацетилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 1е, и гидразид уксусной кислоты, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 18а (выход: 64%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 11,98 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,24-7,54 (м, 3H), 7,06 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,63 (с, 2H), 3,51 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,91 (ш. д, J=11,4 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,09 (ш. т, J=10 Гц, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,76 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,47 (м, 2H).

b) Фумарат 2-[[1-[(Е)-2-(4-фторфенил)-2-ацетилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 142а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 75%).

Точка плавления: 168-170° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 12,06 (с, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,23 (т, J=9 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,42 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,83 (ш. д, J=11 Гц, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,08 (ш. т, J=11 Гц, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,64 (ш. д, J=12 Гц, 2H), 1,19 (м, 2H).

Пример 143: Фумарат 2-[[1-[(Z)-2-(4-фторфенил)-2-ацетилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Z-изомер Соединения 751 в Таблице 1)

а) N’-[2-Хлор-1-(4-фторфенил)этилиден]ацетогидразид

2-Хлор-4’-фторацетофенон (1,00 г, 5,79 ммоль) и гидразид уксусной кислоты (0,472 г, 6,37 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрируют и затем оставшееся твердое вещество суспендируют и промывают в гексане. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (выход: 94%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 9,19 (ш. с, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,12 (м, 2H), 4,44 (с, 2H), 2,41 (с, 3H).

b) 2-[[1-[(Z)-2-(4-фторфенил)-2-ацетилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 143а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f, и затем проводят очистку, используя хроматографию на силикагеле (дихлорметан/метанол) (выход: 53%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,29 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,54 (м, 3H), 7,24 (м, 2H), 7,16 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,39 (с, 2H), 3,49 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,30 (с, 2H), 2,90 (ш. д, J=11,7 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,06 (м, 2H), 1,78 (м, 1H), 1,65 (м, 2H), 1,34 (м, 2H).

с) Фумарат 2-[[1-[(Z)-2-(4-фторфенил)-2-ацетилгидразоноэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 143b, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 40f (выход: 63%).

Точка плавления: 157° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,34-9,92 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,40-7,57 (м, 3H), 7,31 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,62 (с, 2H), 4,45 (с, 2H), 3,35-3,40 (м, 4H), 2,83 (м, 2H), 1,82-2,15 (м, 5H), 1,71 (м, 1H), 1,53 (м, 2H), 1,08 (м, 2H).

Пример 144: Фумарат (Е,Z)-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(бензилокси)иминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 756 в Таблице 1)

Соединение, полученное в Примере 1е (581 мг, 1,59 ммоль), и гидрохлорид бензилоксиамина (568 мг, 3,56 ммоль) растворяют в смешанном растворителе пиридин (12 мл)-этанол (12 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая (Е,Z)-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-(бензилокси)иминоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (255 мг, выход: 27%).

Точка плавления: 151-155° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,18-7,78 (13H, м), 6,63 (2H, с, фумаровая кислота), 5,17 (0,8H, с), 5,07 (1,2H, с), 4,45 (2H, с), 3,63 (0,8H, с), 3,2-3,4 (3,2H, м), 2,70-2,80 (2H, м), 1,86-2,03 (2H, м), 1,6-1,8 (1H, м), 1,4-1,5 (2H, м), 0,9-1,1 (2H, м).

Пример 145: Гидрохлорид 2-[[1[(Е)-3-фенилпро-2-пенил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Е-изомер Соединения 364 в Таблице 1)

а) 2-[[1[(Е)-3-фенилпро-2-пенил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 1е (500 мг, 1,87 ммоль), и 3-бром-1-фенил-1-пропен (369 мг, 1,87 ммоль) растворяют в диметилформамиде (6 мл) и к раствору добавляют карбонат калия (516 мг, 3,74 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляют воду (20 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (402 мг, выход: 62%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,83-7,22 (8H, м), 6,50 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,28 (1H, дт, J=15,8, 6,7 Гц), 4,41 (2H, с), 3,51 (2H, д, J=7,1 Гц), 3,14 (2H, д, J=6,7 Гц), 2,98 (2H, ш. д, J=11,0 Гц), 1,97 (2H, дд, J=11,4 Гц), 1,86-1,69 (3H, м), 1,42 (2H, ддд, J=24,5, 12,5, 2,9 Гц).

b) Гидрохлорид 2-[[1[(Е)-3-фенилпро-2-пенил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 145а, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1f (197 мг, выход: 45%).

Точка плавления: 212-215° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,8 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,61 (2H, д, J=3,9 Гц), 7,53-7,46 (3H, м), 7,41-7,30 (3H, м), 6,81 (1H, д, J=15,9 Гц), 6,43 (1H, дт, J=15,9, 7,6 Гц), 4,51 (2H, с), 3,84 (2H, с), 3,44 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,35 (2H, с), 2,90-2,87 (2H, м), 1,99 (1H, ш. с), 1,81 (2H, ш. д, J=13,5 Гц), 1,57 (2H, ш. дд, J=15,2, 11,6 Гц).

Пример 146: Гидрохлорид 2-[[1[(Z)-3-фенилпро-2-пенил]-пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Z-изомер Соединения 364 в Таблице 1)

а) (Z)-3-Фенилпро-2-пен-1-ол

3-Фенилпро-2-пен-1-ол (500 мг, 3,78 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл) и затем в растворе суспендируют катализатор Линдлара (25 мг). Смесь перемешивают в течение 6 часов в потоке водорода. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (500 мг, количественный).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,41-7,19 (5H, м), 6,58 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,88 (1H, дт, J=11,7, 6,2 Гц), 4,44 (2H, дд, J=6,3, 1,5 Гц).

b) (Z)-3-Хлор-1-фенилпро-1-пен

Соединение, полученное в Примере 146а (300 мг, 2,24 ммоль) растворяют в дихлорметане (7 мл) и к раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид (427 мг, 2,24 ммоль) и триэтиламин (0,31 мл, 2,24 ммоль) при охлаждении льдом. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляют воду (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (113 мг, выход: 33%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,41-7,26 (5H, м), 6,66 (1H, д, J=11,4 Гц), 5,90 (1H, дт, J=11,4, 8,2 Гц), 4,27 (2H, д, J=6,9 Гц).

с) 2-[[1[(Z)-3-Фенилпро-2-пенил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 146b (110 мг, 0,721 ммоль), и соединение, полученное в Примере 1d (183 мг, 0,685 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 145а (236 мг, выход: количественный).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,54-7,21 (8H, м), 6,55 (1H, д, J=11,9 Гц), 5,79 (1H, дт, J=11,2, 6,1 Гц), 4,40 (2H, с), 3,50 (2H, д, J=7,0 Гц), 3,26 (2H, дд, J=6,1, 1,2 Гц), 2,96 (2H, ш. д, J=8,3 Гц) 1,98-1,87 (2H, м), 1,79-1,67 (3H, м), 1,48-1,40 (2H, м).

d) Гидрохлорид 2-[[1[(Z)-3-фенилпро-2-пенил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 146с (230 мг, 0,664 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1f (148 мг, выход: 58%).

Точка плавления: 206-215° С (разл.)

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆); 10,96 (1H, ш. с), 7,68 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,60 (2H, д, J=3,9 Гц), 6,83 (1H, д, J=12,0 Гц), 6,00 (1H, дт, J=11,7, 6,2 Гц), 4,49 (2H, с), 4,11-3,99 (2H, м), 3,62-3,41 (2H, м), 2,85 (2H, ш. дд, J=21,8, 10,1 Гц), 1,99-1,91 (1H, м), 1,78 (2H, ш. д, J=12,3 Гц), 1,62 (2H, ш. д, J=23,7, 12,3 Гц).

Пример 147: Гидрохлорид 2-[[1-(3-фенилпро-2-пинил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 370 в Таблице 1)

а) 3-Хлор-1-фенилпро-1-пин

Используя 3-фенилпро-2-пин-1-ол (300 мг, 2,27 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 146b (99 мг, выход: 29%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 7,47-7,44 (2H, м), 7,45-7,32 (3H, м), 4,38 (2H, с).

b) 2-[[1-(3-фенилпро-2-пинил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 147а (99 мг, 0,657 ммоль), и соединение, полученное в Примере 1d (158 мг, 0,591 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 145а (163 мг, выход: 80%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,56-7,41 (5H, м), 7,31-7,26 (3H, м), 4,42 (2H, с), 3,53-3,51 (4H, м), 2,98 (2H, ш. д, J=12,6 Гц), 2,27 (2H, ддд, J=2,2, 11,6, 11,6 Гц), 1,85-1,73 (3H, м), 1,53-1,43 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-(3-фенилпро-2-пинил)пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 147b (160 мг, 0,465 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1f (138 мг, выход: 78%).

Точка плавления: 205-211° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 11,16 (1H, ш. с), 7,70-7,43 (9H, м), 4,52 (2H, с), 4,31 (2H, с), 3,57-3,36 (4H, м), 3,02 (2H, ш. с), 2,03-1,59 (5H, м).

Пример 148: Гидрохлорид 2-[[1-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 576 в Таблице 1)

а) Метансульфонат 2-(гидроксиэтил)изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 1b, и 2-аминоэтанол, получают 2-(гидроксиэтил)изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 1с. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 26а (выход: 30%).

b) 2-[[1-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 148b, получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 72%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (2H, д, J=7,2), 7,41-7,56 (6H, м), 4,51 (2H, с), 4,39 (2H, с), 3,72 (2H, т, J=6,3), 3,50 (2H, д, J=7,2), 2,92-3,00 (2H, м), 2,62 (2H, т, J=6,3), 1,95-2,06 (2H, м), 1,5-1,9 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 148b, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 51%).

Точка плавления: 212-218° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,6-10,0 (1H, ш. HCl), 7,56-7,73 (6H, м), 7,45-7,54 (2H, м), 4,55 (2H, с), 4,50 (2H, с), 3,93 (2H, т, J=6,0), 3,58-3,68 (2H, м), 3,3-3,5 (4H, м), 2,84-2,98 (2H, м), 1,9-2,1 (1H, м), 1,7-1,9 (2H, м), 1,3-1,7 (2H, м).

Пример 149: Гидрохлорид 2-[[1-[3-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 581 в Таблице 1)

а) Метансульфонат 3-(гидроксипропил)изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 1b, и 3-аминопропанол, получают 3-(гидроксипропил)изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 1с. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 26а (выход: 38%).

b) 2-[[1-[3-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 149b, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 54%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=6,0), 7,83 (1H, д, J=6,3), 7,41-7,56 (6H, м), 4,39 (4H, с), 3,65 (2H, т, J=7,1), 3,48 (2H, д, J=7,2), 2,87-3,95 (2H, м), 2,39 (2H, т, J=7,4), 1,5-1,9 (7H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 149b, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 58%).

Точка плавления: 236-246° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,8-10,0 (1H, ш. HCl), 7,68 (2H, д, J=7,3), 7,56-7,65 (4H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 4,52 (2H, с), 4,50 (2H, с), 3,60 (2H, т, J=6,6), 3,0-3,5 (4H, м), 2,9-3,0 (2H, м), 2,6-2,8 (2H, м), 1,8-2,2 (3H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,3-1,6 (2H, м).

Пример 150: Гидрохлорид 2-[[1-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 586 в Таблице 1)

а) Метансульфонат 4-(Гидроксибутил)изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 1b, и 4-аминобутанол, получают 4-(гидроксибутил)изоиндолин-1-он в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 1с. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла способами, аналогичными способам Примера 26а (выход: 43%).

b) 2-[[1-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутил]-пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 150а, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 87%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,84 (1H, д, J=6,6), 7,83 (1H, д, J=6,9), 7,42-7,56 (6H, м), 4,39 (2H, с), 4,37 (2H, с), 3,63 (2H, т, J=7,1), 3,49 (2H, д, J=7,2), 2,84-2,92 (2H, м), 2,34 (2H, т, J=7,5), 1,4-1,9 (9H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)бутил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 150b, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 87%).

Точка плавления: 207-216° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 10,1-10,4 (1H, ш., HCl), 7,68 (2H, д, J=7,5), 7,56-7,65 (4H, м), 7,46-7,53 (2H, м), 4,50 (4H, с), 3,50-3,62 (2H, м), 3,0-3,5 (4H, м), 2,9-3,0 (2H, м), 2,6-2,8 (2H, м), 1,4-2,2 (9H, м).

Пример 151: Фумарат 2-[[1-[3-[2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил]пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 601 в Таблице 1)

а) 1-(3-Гидроксипропил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он

3,4-Дигидро-2(1Н)-хинолинон (1,20 г, 8,15 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл) и к раствору добавляют 60% гидрид натрия (376 мг, 9,40 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. В смесь добавляют 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (1,94 г, 8,70 ммоль) и нагревают при 70° С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой и затем экстрагируют смешанным растворителем этилацетат-гексан. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в метаноле (90 мл) и в раствор добавляют каталитическое количество п-толуолсульфокислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Растворитель из реакционной смеси выпаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом. Смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,47 г, выход: 88%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,15-7,29 (2H, м), 7,00-7,11 (2H, м), 4,12 (2H, т, J=6,2), 3,56 (2H, т, J=5,6), 3,38 (1H, ш. с, OH), 2,89-2,96 (2H, м), 2,67-2,74 (2H, м), 1,83-1,94 (2H, м).

b) 2-[[1-[3-[2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил]пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 151а, получают метансульфонат 1-(3-гидроксипропил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 26а. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 59%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,4), 7,41-7,54 (3H, м), 7,20-7,26 (1H, м), 7,15 (1H, д, J=7,2), 7,08 (1H, д, J=8,0), 6,99 (1H, т, J=7,6), 4,40 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=7,5), 3,51 (2H, д, J=7,2), 2,84-2,96 (4H, м), 2,59-2,67 (2H, м), 2,34-2,43 (2H, м), 1,6-2,1 (7H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-[3-[2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил]пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 151b, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (выход: 55%).

Точка плавления: 185-193° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,67 (1H, д, J=7,5), 7,56-7,61 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,14-7,27 (3H, м), 6,99 (1H, т, J=7,2), 6,56 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 3,89 (2H, т, J=7,2), 3,41 (2H, д, J=7,2), 2,94-3,02 (2H, м), 2,84 (2H, т, J=7,6), 2,4-2,6 (4H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 1,5-1,9 (5H, м), 1,1-1,3 (2H, м).

Пример 152: Фумарат 2-[[1-[3-[2-оксохинолин-1(2Н)-ил]пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 606 в Таблице 1)

а) 1-(3-Гидроксипропил)хинолин-2(1Н)-он

Используя 2-гидроксихинолин, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 151а (выход: 41%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,76 (1H, д, J=9,5), 7,57-7,64 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=8,9), 7,25-7,32 (1H, м), 6,75 (1H, д, J=9,5), 4,51 (2H, т, J=6,0), 3,6-4,4 (1H, ш., OH), 3,51 (2H, т, J=5,5), 1,97-2,07 (2H, м).

b) 2-[[1-[3-[2-оксохинолин-1(2Н)-ил]пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 152а, получают метансульфонат 1-(3-гидроксипропил)хинолин-2(1Н)-она в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 26а. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 88%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,2), 7,66 (1H, д, J=9,5), 7,42-7,58 (6H, м), 7,15-7,27 (2H, м), 6,68 (1H, д, J=9,5), 4,40 (2H, с), 4,34 (2H, т, J=7,4), 3,52 (2H, д, J=7,2), 2,90-2,98 (2H, м), 2,46 (2H, т, J=6,9), 2,0-2,2 (2H, м), 1,6-2,0 (7H, м), 1,3-1,5 (2H, м).

с) Фумарат 2-[[1-[3-[2-оксохинолин-1(2Н)-ил]пропил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 152b, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 36с (выход: 82%).

Точка плавления: 208-215° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,90 (1H, д, J=9,5), 7,57-7,74 (6H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,22-7,3 (1H, м), 6,60 (1H, д, J=9,5), 6,57 (2H, с, фумаровая кислота), 4,48 (2H, с), 4,25 (2H, т, J=7,2), 3,42 (2H, д, J=7,1), 2,95-3,03 (2H, м), 2,57 (2H, т, J=6,9), 2,06-2,18 (2H, м), 1,7-1,9 (3H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

Пример 153: Гидрохлорид 2-[[1-[2-[2-оксо-3-фенилимидазолидин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 596 в Таблице 1)

а) 1-(2-Гидроксиэтил)-3-фенилимидазолидин-2-он

Используя 1-фенилимидазолидин-2-он, полученный способом, описанным в литературе (J. Org. Chem., 1951, 16, 1829), и т-бутилдиметилсилил-2-бромэтиловый эфир, полученный способом Примера 92а, получают 1-[2-(т-бутилдиметилсилилокси)этил]-3-фенилимидазолидин-2-он в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 151а. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 92b (выход: 75%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,53 (2H, д, J=8,0), 7,34 (2H, т, J=8,4), 7,05 (1H, т, J=7,4), 3,82-3,89 (4H, м), 3,59 (2H, т, J=7,3), 3,45 (2H, т, J=5,1), 3,01 (1H, ш. с, OH).

b) 2-[[1-[2-[2-оксо-3-фенилимидазолидин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 153а, получают метансульфонат 1-(2-гидроксиэтил)-3-фенилимидазолидин-2-она в виде неочищенного продукта способами, аналогичными способам Примера 26a. Используя полученный продукт, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла способами, аналогичными способам Примера 26b (выход: 65%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,85 (1H, д, J=7,5), 7,41-7,57 (5H, м), 7,32 (2H, т, J=7,5), 7,02 (1H, т, J=7,5), 4,40 (2H, с), 3,77-3,84 (2H, м), 3,53-3,60 (2H, м), 3,50 (2H, д, J=7,2), 3,42 (2H, т, J=6,3), 2,93-3,02 (2H, м), 2,55 (2H, т, J=6,6), 1,95-2,07 (2H, м), 1,5-1,8 (3H, м), 1,2-1,4 (2H, м).

с) Гидрохлорид 2-[[1-[2-[2-оксо-3-фенилимидазолидин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 153b, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 93%).

Точка плавления: 207-219° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 9,6-10,0 (1H, ш., HCl), 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,45-7,62 (5H, м), 7,33 (2H, т, J=7,8), 7,01 (1H, т, J=7,4), 4,51 (2H, с), 3,80-3,88 (2H, м), 3,50-3,62 (6H, м), 3,43 (2H, д, J=7,5), 3,27 (2H, т, J=5,9), 2,80-3,0 (2H, м), 1,9-2,1 (1H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,4-1,6 (2H, м).

Пример 154: Гидрохлорид 5-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 9 в Таблице 1)

а) этиловый эфир 4-Фтор-2-метилбензойной кислоты

К магнию (0,644 г, 26,5 ммоль) добавляют ТГФ (4 мл) и небольшое количество иода. После перемешивания к смеси добавляют по каплям раствор 1-бром-4-фтор-2-метилбензола (5,00 г, 26,5 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охлаждают при –78° С и добавляют к ней по каплям раствор этилхлорформиата (3,80 мл, 39,8 ммоль) в ТГФ (40 мл). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют эфиром и промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют и полученное маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/эфир), получая указанное в заголовке соединение (3,65 г, выход: 76%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,61 (с, 3H), 4,35 (к, J=7,0 Гц, 2H), 6,89-6,95 (м, 2H), 7,95 (м, 1H).

b) Трет-бутил 4-(5-фтор-1-оксоизоиндолин-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат

Используя соединение, полученное в Примере 154а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примеров 1b и 1с (выход: 57%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,64 (м, 2H), 1,93 (м, 1H), 2,69 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 4,11 (м, 2H), 4,39 (с, 2H), 7,12-7,20 (м, 2H), 7,82 (дд, J=5,0, 8,3 Гц, 1H).

с) гидрохлорид 5-Фтор-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 154b, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1d (выход: 91%).

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 2,80 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,42 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,49 (с, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=5,1, 8,4 Гц, 1H), 8,49 (ш. с, 1H), 8,78 (ш. с, 1H).

d) 5-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 154c, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1е (выход: 85%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,47 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,81 (м, 1H), 2,15 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 3,49 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 7,08-7,18 (м, 4H), 7,81 (дд, J=5,0, 8,3 Гц, 1H), 8,07 (м, 2H).

e) Гидрохлорид 5-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 154d, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 90%).

Точка плавления: 209-216° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,58-1,86 (м, 4H), 2,03 (м, 1H), 3,04 (м, 2H), 3,45 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,54 (м, 2H), 4,53 (с, 2H), 5,04-5,10 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,45-7,53 (м, 3H), 7,73 (дд, J=5,2, 8,3 Гц, 1H), 8,06-8,15 (м, 2H), 9,96 (ш. с, 1H).

Пример 155: Гидрохлорид 6-метилокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (Соединение 18 в Таблице 1)

а) метиловый эфир 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты

Используя 3-гидрокси-2-метилбензойную кислоту, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 3а (выход: 97%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,46 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H).

b) метиловый эфир 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилбензойной кислоты

Соединение, полученное в Примере 155а (4,99 г, 30,0 ммоль), растворяют в ДМФА (DMF) (26 мл) и затем в раствор добавляют трет-бутилдиметилхлорсилан (5,43 г, 36,0 ммоль) и имидазол (5,11 г, 75,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют четыре раза гексаном и затем объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, полученное маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (8,24 г, выход: 93%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,21 (с, 6H), 1,02 (с, 9H), 2,41 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H, c).

с) Трет-бутил-4-[6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-оксоизоиндолин-2-илметил]пиперидин-1-карбоксилат

Используя соединение, полученное в Примере 155b, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1b и 1с (выход: 71%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,25 (с, 6H), 1,02 (с, 9H), 1,26 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,66 (м, 2H), 1,95 (м, 1H), 2,70 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 4,10 (м, 2H), 4,30 (с, 2H), 6,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,7 Гц, 1H).

d) Трет-бутил-4-(6-гидрокси-1-оксоизоиндолин-2-илметил]пиперидин-1-карбоксилат

Соединение, полученное в Примере 155с (9,20 г, 20,0 ммоль), и уксусную кислоту (9,44 мл) растворяют в ТГФ (100 мл) и полученный раствор охлаждают до 0° С и прибавляют к нему по каплям 1М раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (20,0 мл, 20,0 ммоль). Спустя 30 минут реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают три раза 0,5N водным раствором хлористоводородной кислоты и затем насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, полученное маслянистое вещество кристаллизуют из смеси дихлорметан/эфир/гексан, получая указанное в заголовке соединение (5,70 г, выход: 82%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,23 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,65 (м, 2H), 1,95 (м, 1H), 2,69 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 4,12 (м, 2H), 4,41 (с, 2H), 7,03 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,5 Гц, 1H).

е) гидрохлорид 6-метилокси-2-(пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она

К раствору соединения, полученного в Примере 155d (0,600 г, 1,74 ммоль), в ацетонитриле (6 мл) добавляют иодметан (0,216 мл, 3,46 ммоль) и карбонат калия (478 мг, 3,46 ммоль) и нагревают при 60° С. Спустя 2,5 часа смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом и промывают дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Осушитель удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, полученное неочищенное вещество подвергают обработке способами, аналогичными способам Примера 1d без очистки, получая указанное в заголовке соединение (выход: 94%).

 ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 2,79 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,42 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 4,41 (с, 2H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=7,4, 8,1 Гц, 1H), 8,55 (ш. с, 1H), 8,84 (ш. с, 1H).

f) Гидрохлорид 6-метилокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 155е, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примеров 1е и 1f (выход: 67%).

Точка плавления: 213-229° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): d1,57-1,84 (м, 4H), 2,05 (м, 1H), 3,02 (м, 2H), 3,45 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 4,45 (с, 2H), 5,03-5,09 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,45-7,50 (м, 3H), 8,05-8,15 (м, 2H), 9,95 (ш. с, 1H).

Пример: 156: Гидрохлорид 6-этилокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

а) гидрохлорид 6-этилокси-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 155d, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 155е (выход: 97%).

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36 (м, 2H), 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,71 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 2,79 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,42 (д, J=7,1 Гц, 2H), 4,16 (к, J=6,9 Гц, 2H), 4,41 (с, 2H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=7,4, 8,1 Гц, 1H), 8,74 (ш. с, 1H), 9,02 (ш. с, 1H).

b) Гидрохлорид 6-этилокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 156а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примеров 1е и 1f (выход: 43%).

Точка плавления: 200-209° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,57-1,84 (м, 4H), 2,08 (м, 1H), 3,01 (м, 2H), 3,45 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,53 (м, 2H), 4,17 (к, J=6,9 Гц, 2H), 4,44 (с, 2H), 5,03-5,09 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,42-7,50 (м, 3H), 8,06-8,16 (м, 2H), 9,93 (ш. с, 1H).

Пример 157: Гидрохлорид 6-изопропилокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

а) Гидрохлорид изопропилокси-2-(пиперидин-4-илметил)изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 155d, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 155е (выход: 99%).

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,30 (д, J=5,5 Гц, 6H), 1,34 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 2,79 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,41 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 4,74 (м, 1H), 7,21-7,23 (м, 2H), 7,43 (м, 1H), 8,60 (ш. с, 1H), 8,88 (ш. с, 1H).

b) Фумарат 6-изопропилокси-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 157а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примеров 1е и 36с (выход: 53%).

Точка плавления: 132° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,21 (м, 2H), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,55 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 2,13 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 3,38 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,81 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,61 (с, 2H), 7,19-7,23 (м, 2H), 7,35 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 8,09 (дд, J= 5,7, 8,7 Гц, 2H).

Пример 158: Фумарат 5-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-4,5-дигидро-6Н-фуро[2,3-c]пиррол-6-она (Соединение 817 в Таблице 2)

а) Метил 3-бромметилфуран-2-карбоксилат

Используя метил 3-метилфуранкарбоксилат (2,00 г, 14,27 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта в виде желтого масла, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 1с (3,51 г). Неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Метил 3-[[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метиламинометил]-2-фуранкарбоксилат

Используя соединение, полученное в Примере 58а (3,51 г), получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 1с (1,80 г, выход: 36%, 2 стадии).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,48 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,55 (1H, д, J=1,8 Гц), 4,09 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 3,94-3,91 (5H, м), 2,69 (2H, ш. т, J=12,5 Гц), 2,51 (2H, д, J=6,6 Гц), 1,73-1,58 (3H, м), 1,45 (9H, с), 1,18-1,06 (2H, м).

с) 3-[[1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метиламинометил]-2-фуранкарбоновая кислота

Используя соединение, полученное в Примере 158b (180 г), получают указанное в заголовке соединение в виде желтого полутвердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 22d (1,35 г, выход: 78%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 10,36 (2H, ш. с), 7,48 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,58 (1H, д, J=1,2 Гц), 4,23 (2H, ш. с), 4,09 (2H, ш. д, J=7,4 Гц), 2,97-2,70 (4H, м), 2,08 (1H, ш. с), 1,85 (2H, ш. д, J=12,0 Гц), 1,42 (9H, с), 1,25-1,11 (2H, м).

d) трет-Бутил-4-[(4,5-дигидро-6Н-фуро[2,3-с]пиррол-6-он)-2-илметил]пиперидин-1-карбоксилат

Соединение, полученное в Примере 158с (658 мг, 1,94 ммоль), 2,2’-дипиридилдисульфид (513 мг, 2,33 ммоль) и трифенилфосфин (611 мг, 2,33 ммоль) растворяют в ацетонитриле (6 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь выдерживают для охлаждения и растворитель выпаривают. К остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые твердые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (694 мг, смесь с реагентом).

е) Гидрохлорид 5-(пиперидин-4-илметил)-4,5-дигидро-6Н-фуро[2,3-c]пирролл-6-она

Используя соединение, полученное в Примере 158d (658 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 1d (161 мг, выход: 12%, 3 стадии).

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,92 (1H, ш. с), 8,65 (1H, ш. с), 7,99 (1H, с), 6,77 (1H, с), 4,30 (2H, с), 3,33 (1H, д, J=7,4 Гц),3,24 (1H, ш. д, J=12,7 Гц), 2,79 (2H, ш. дд, J=23,2, 12,0 Гц), 1,99-1,91 (1H, м), 1,72 (2H, д, J=13,2 Гц), 1,42-1,29 (2H, м).

f) 5-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил)-4,5-дигидро-6Н-фуро[2,3-c]пиррол-6-он

Используя соединение, полученное в Примере 158е (80 мг, 0,312 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 1е (90 мг, выход: 81%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): 8,10-8,05 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,12 (2H, т, J=8,7 Гц), 6,50 (1H, д, J=1,6 Гц), 4,18 (2H, с), 3,72 (2H, с), 3,41 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,96 (2H, ш. д, J=11,4 Гц), 2,18-2,10 (2H, м), 1,78-1,62 (3H, м), 1,50-1,41 (2H, м).

g) Фумарат 4-фтор-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 158f (90 мг, 0,253 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 36с (109 мг, выход: 91%).

Точка плавления: 230-232° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,11-8,07 (2H, м), 7,97 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,38-7,32 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,61 (2H, с), 4,27 (2H, с), 3,84 (2H, с), 3,29 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,88 (2H, ш. д, J=11,4 Гц), 2,14 (2H, т, J=10,8 Гц), 1,70-1,67 (1H, м), 1,56 (2H, д, J=12,3 Гц) 1,26-1,16 (2H, м).

Пример: 159: Фумарат 5-метокси-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]-пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она (Соединение 204 в Таблице 1)

Используя соединение, полученное в Примере 8с, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примеров 26b и 36с.

Точка плавления: 178-180° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,26 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,79 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 3,38 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 4,42 (с, 2H), 6,57 (с, 2H), 7,00-7,14 (м, 4H), 7,27 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Пример 160: Фумарат 5-бром-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она (Соединение 198 в Таблице 1)

Используя соединение, полученное в Примере 3d, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примеров 26b и 36с.

Точка плавления: 203-219° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,26 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,79 (м, 1H), 2,20 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 3,40 (д, J=7,0 Гц, 2H), 4,49 (с, 2H), 6,58 (с, 2H), 7,10 (т, J=8,6 Гц, 2H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,86 (с, 1H).

Пример 161: Фумарат 5-хлор-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она (Соединение 203 в Таблице 1)

а) 5-Хлор-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илметил]-изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 9с (250 мг, 0,83 ммоль), и соединение, полученное в Примере 26а (181 мг, 0,83 ммоль), получают указанное в заголовке соединение как неочищенный продукт в виде бледно-коричневого твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 26b (245 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Фумарат 5-хлор-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 161а (240 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (299 мг, выход: 72%, 2 стадии).

Точка плавления: 220-229° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,69 (2H, т, J=7,7 Гц), 7,54 (1H, дд, J=7,9,1,4 Гц), 7,27 (2H, дд, J=8,4, 5,7 Гц), 7,10 (2H, т, J=8,9 Гц), 6,57 (2H, с), 4,49 (2H, с), 3,41 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,10 (2H, ш. д, J=11,6 Гц), 2,82-2,70 (4H, м), 2,26 (2H, ш. т, J=11,0 Гц), 1,83-1,77 (1H, м), 1,64 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 1,32-1,24 (2H, м).

Пример 162: Фумарат 5-циано-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она (Соединение 205 в Таблице 1)

а) 5-циано-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 10с (300 мг, 1,03 ммоль), и соединение, полученное в Примере 26а (225 мг, 1,03 ммоль), получают указанное в заголовке соединение как неочищенный продукт в виде бледно-коричневого твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 26b (224 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Фумарат 5-циано-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 162а (224 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (258 мг, выход: 50%, 2 стадии).

Точка плавления: 201-208° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,13 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,85 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,27 (2H, дд, J=8,4,5,7 Гц), 6,57 (2H, с), 4,57 (2H, с), 3,45 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,08 (2H, ш. д, J=11,5 Гц), 2,82-2,68 (4H, м), 2,23 (2H, ш. т, J=11,1 Гц), 1,29 (2H, ш. дд, J=21,7,11,4 Гц),

Пример 163: Фумарат 5-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)этил]-пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 154с, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примеров 26b и 36с (выход: 72%).

Точка плавления: 197-204° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,26 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 2,16 (м, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 3,40 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 6,58 (с, 2H), 7,10 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,24-7,35 (м, 3H), 7,46 (дд, J=2,0, 8,9 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=5,1, 8,4 Гц, 1H).

Пример 164: Фумарат 4-фтор-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]-пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она (Соединение 202 в Таблице 1)

а) 4-фтор-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илметил]-изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 6d (500 мг, 1,76 ммоль), и соединение, полученное в Примере 26а (384 мг, 1,76 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта в виде бесцветного масла, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 26b (478 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Фумарат 4-фтор-2-[1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 164а (478 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (560 мг, выход: 89%, 2 стадии).

Точка плавления: 230-232° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,57-7,53 (2H, м), 7,47-7,42 (1H, м), 7,26 (2H, дд, J=8,6, 5,7 Гц), 7,12-7,06 (2H, м), 6,58 (2H, с), 4,58 (2H, с), 3,42 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,02 (2H, ш. д, J=ш. д, J=11,9 Гц), 2,79-2,74 (2H, м), 2,66-2,61 (2H, м), 2,14 (2H, ш. т, J=11,6 Гц), 1,81 (1H, ш. с), 1,63 (2H, ш. д, J=13,1 Гц), 1,27-1,20 (2H, м).

Пример 165: Гидрохлорид 2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил}-5-метоксиизоиндолин-1-она (Соединение 154 в Таблице 1)

а) 2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил}-5-метоксиизоиндолин-1-он

Соединение, полученное в Примере 9с (297 мг, 1 ммоль), и 1-метокси-2-(2-метансульфонилокси)этилбензол (230 мг, 1 ммоль) подвергают взаимодействию в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната натрия (233 мг), иодида натрия (165 мг) при 80° С в течение 8 часов. В реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид-метанол), получая указанное в заголовке соединение.

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (м, 2H), 6,99-6,81 (м, 3H), 4,35 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,47 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,03 (ш. д, J=11,5 Гц, 2H), 2,85-2,79 (м, 2H), 2,58-2,52 (м, 2H), 2,04 (т, J=10,0 Гц), 1,80 (м, 1H), 1,74-1,68 (м, 2H), 1,50-1,39 (м, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил}-5-метоксиизоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 165а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 46%).

Точка плавления: 204-207° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,12 (ш. с, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц), 7,28-7,17 (м, 3H), 7,05-6,89 (м, 3H), 4,45 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,57-3,53 (м, 2H), 3,41 (д, J=7,2 Гц), 3,20-3,12 (м, 2H), 3,02-2,88 (м, 4H), 1,98 (м, 1H), 1,83-1,78 (м, 2H), 1,56-1,51 (м, 2H).

Пример 166: 5-Хлор-2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-он 3/2(· ) фумарат (Соединение 153 в Таблице 1)

а) 5-Хлорр-2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 8е (250 мг, 0,83 ммоль), и соединение, полученное в Примере 26а (191 мг, 0,83 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 26b (270 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) 5-Хлор-2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-он 1,5(· ) фумарат

Используя соединение, полученное в Примере 166а (270 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (269 мг, выход: 60%, 2 стадии).

Точка плавления: 165-185° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,69 (2H, т, J=7,5 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,23-7,14 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,57 (3H, с), 4,50 (2H, с), 3,78 (2H, с), 3,42 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,20 (2H, ш. д, J=12,0 Гц), 2,81 (2H, ш. с), 2,43 (2H, ш. т, J=11,1Гц) 1,86 (1H, ш. с), 1,69 (2H, ш. д, J=11,4 Гц), 1,36 (2H, ш. дд, J=22,5, 10,8 Гц),

Пример 167: Гидрохлорид 2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]-пиперидин-4-илметил]-5-бромизоиндолин-1-она (Соединение 148 в Таблице 1)

а) 2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]-5-бромизоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 3d, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 165а (выход: 43%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,70 (д, J=8,4 Гц), 7,59 (м, 2H), 7,17-7,11 (м, 2H), 6,89-6,81 (м, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,49 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,02 (ш. д, J=11,7 Гц, 2H), 2,85-2,79 (м, 2H), 2,58-2,52 (м, 2H), 2,04 (т, J=11,6 Гц), 1,82 (м, 1H), 1,73-1,68 (м, 2H), 1,47-1,41 (м, 2H)

b) Гидрохлорид 2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]-5-бромизоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 167а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 81%).

Точка плавления: 240-245° С.

Пример 168: Фумарат 5-циано-2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она (Соединение 155 в Таблице 1)

а) 5-циано-2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-он

Используя соединение Примера 10с (300 мг, 1,03 ммоль) и соединение, полученное в Примере 26а (237 мг, 1,03 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 26b (174 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Фумарат 5-циано-2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 168а (174 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (202 мг, выход: 39%, 2 стадии).

Точка плавления: 201-208° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,14 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,85 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,22-7,14 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,86 (1H, т, J=7,5 Гц), 6,57 (2H, с), 4,57 (2H, с), 3,77 (3H, с), 3,45 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,09 (2H, ш. д, J=10,8 Гц), 2,80-2,75 (2H, м), 2,66 (2H, ш. д, J=8,7 Гц), 2,24 (2H, ш. т, J=11,0 Гц), 1,82 (1H, ш. с), 1,65 (2H, ш. д, J=12,Гц), 1,29 (2H, ш. дд, J=21,8, 11,6 Гц),

Пример 169: Фумарат 5-фтор-2-[[1-[2-(2-метилоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 154с, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примеров 26b и 36с (выход: 69%).

Точка плавления: 210-216° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,30 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 2,27 (м, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,41 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 4,49 (с, 2H), 6,56 (с, 2H), 6,87 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,14-7,22 (м, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,47 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=5,3, 8,3 Гц, 1H),

Пример 170: Фумарат 5-циано-2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она (Соединение 562 в Таблице 1)

а) 5-циано-2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 10с (300 мг, 1,05 ммоль), и соединение, полученное в Примере 26а (242 мг, 1,05 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 26b (308 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Фумарат 5-циано-2-[1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 170а (308 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (346 мг, выход: 86%, 2 стадии).

Точка плавления: 242-247° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,57-7,54 (2H, м), 7,47-7,42 (1H, м), 7,22-7,14 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,89-6,87 (1H, м), 6,56 (2H, с), 4,58 (2H, с), 3,78 (3H, с), 3,43 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,13 (2H, ш. д, J=11,8 Гц), 2,82-2,68 (4H, м), 2,32 (2H, ш. т, J=11,0 Гц), 1,86 (1H, ш. с), 1,67 (2H, ш. д, J=11,1 Гц), 1,38-1,27 (2H, м).

Пример 171: Гидрохлорид (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-4-фторизоиндолин-1-она (Соединение 83 в Таблице 1)

а) (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-4-фторизоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 6, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 16а (выход: 85%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,22 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,04-6,99 (м, 2H), 4,71-4,66 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 3,53 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,15 (ш. д, J=11,7 Гц, 1H), 2,82 (ш. д, J=10,2 Гц, 1H), 2,51-2,31 (м, 3H), 2,04 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,49-1,22 (м, 2H)

b) Гидрохлорид (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-4-фторизоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 171а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 78%).

Точка плавления: 221-224° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,63 (ш. с, 1H), 7,56-7,42 (м, 5H), 7,20 (т, J=8,7 Гц, 2H), 6,24 (ш. с, 1H), 5,11 (ш. с, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,55-2,90 (м, 8H), 2,00 (м, 1H), 1,86-1,56 (м, 4H).

Пример 172: Гидрохлорид (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-5-хлоризоиндолин-1-она (Соединение 84 в Таблице 1)

а) (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-5-хлоризоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 8, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 16а (выход: 82%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 4,69 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,09 (ш. с, 1H), 3,51 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,15 (ш. д, J=11,4 Гц, 1H), 2,81 (ш. д, J=11,1 Гц, 1H), 2,49-2,30 (м, 3H), 2,02 (м, 1H), 1,80 (м, 1H), 1,80-1,20 (м, 4H)

b) Гидрохлорид (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-5-хлоризоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 172а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 90%).

Точка плавления: 254-256° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,59 (ш. с, 1H), 7,74-7,67 (м, 2H), 7,56-7,43 (м, 3H), 7,25-7,20 (м, 2H), 6,27 (ш. с, 1H), 5,13 (ш. с, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,64-2,95 (м, 8H), 1,99-1,57 (м, 5H).

Пример 173: Гидрохлорид (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-5-фторизоиндолин-1-она

а) (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-5-фторизоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 154, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 16а (выход: 61%).

 ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (м, 1H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,17-7,12 (м, 2H), 7,05-6,99 (м, 2H), 4,67 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,08 (ш. с, 1H), 3,51 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,15 (ш. д, J=11,1 Гц, 1H), 2,82 (ш. с, J=11,1 Гц, 1H), 2,49-2,28 (м, 3H), 2,02 (м, 1H), 1,80 (м, 1H), 1,77-1,25 (м, 4H).

b) Гидрохлорид (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-5-фторизоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 173а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 70%).

Точка плавления: 243-245° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,66 (ш. с, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,34-7,17 (м, 3H), 6,24 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,11 (ш. с, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,66-2,91 (м, 8H), 1,97-1,52 (м, 5H).

Пример 174: Гидрохлорид (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-5-цианоизоиндолин-1-она (Соединение 87 в Таблице 1)

а) (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-5-цианоизоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 10, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 16а (выход: 37%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,01 (м, 2H), 4,69 (м, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,55 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,14 (ш. д, J=10,5 Гц, 1H), 2,81 (ш. д, J=10,5 Гц, 1H), 2,79-2,29 (м, 3H), 2,03 (м, 1H), 1,95-1,35 (м, 5H).

b) Гидрохлорид (R,S)-2-[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-5-цианоизоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 174а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 74%).

Точка плавления: 255-262° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,66 (ш. с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 6,27 (ш. с, 1H), 5,13 (ш. с, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,60-2,92 (м, 8H), 1,98-1,54 (м, 5H).

Пример 175: Фумарат (R,S)-5-[1-[2-(фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-4,5-дигидро-6Н-тиено[2,3-c]пиррол-6-она (Соединение 780 в Таблице 2)

а) (R,S)-5-[1-[2-(фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-4,5-дигидро-6Н-тиено[2,3-c]пиррол-6-он

Используя соединение, полученное в Примере 22, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 16а (выход: 87%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,63 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,01 (м, 3H), 4,67 (м, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,11 (ш. с, 1H), 3,47 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,15 (ш. д, J=11,1 Гц, 1H), 2,82 (ш. д, J=10,8 Гц, 1H), 2,50-2,30 (м, 3H), 2,03 (м, 1H), 1,81-1,71 (м, 3H), 1,47-1,37 (м, 1H).

b) Фумарат (R,S)-5-[1-[2-(фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-илметил]-4,5-дигидро-6Н-тиено[2,3-c]пиррол-6-она

Соединение, полученное в Примере 176а (70 мг), растворяют в этаноле (1 мл) и этилацетате (3 мл) и к раствору добавляют фумаровую кислоту (26 мг). Выпавшие в осадок кристаллы, которые появились после полного растворения, собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (выход: 87%).

Точка плавления: 174-176° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,95 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,23-7,11 (м, 3H), 6,57 (с, 2H), 4,76 (ш. с, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,33-2,15 (м, 8H), 1,72-1,57 (м, 3H), 1,25-1,15 (м, 2H).

Пример 176: Гидрохлорид 2-[1-[2-(4-фторфенилокси)этил]-пиперидин-4-илметил]-5-метоксиизоиндолин-1-она (Соединение 214 в Таблице 1)

а) 2-[1-[2-(4-фторфенилокси)этил]пиперидин-4-илметил]-5-метоксиизоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 9с, и 1-фтор-4-(2-бромэтокси)бензол, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 165а (выход: 78%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,75 (д, J=8,4 Гц), 7,00-6,91 (м, 4H), 6,85-6,80 (м, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,47 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,98 (ш. д, J=11,7 Гц, 2H), 2,76 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,09 (т, J=9,3 Гц, 2H), 1,77 (м, 1H), 1,72 (м, 2H), 1,48-1,39 (м, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[1-[2-(4-фторфенилокси)этил]пиперидин-4-илметил]-5-метоксиизоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 176а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 47%).

Точка плавления: 216-219° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 10,44 (ш. с, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц), 7,19-7,13 (м, 3H), 7,06-6,99 (м, 3H), 4,44 (с, 2H), 4,37 (т, J=4,5 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,59-3,45 (м, 2H), 3,45-3,30 (м, 4H), 3,05-2,94 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,81-1,76 (м, 2H), 1,64-1,52 (м, 2H).

Пример 177: Гидрохлорид 2-[1-[2-(4-фторфенилокси)этил]пиперидин-4-илметил]-5-бромизоиндолин-1-она (Соединение 208 в Таблице 1)

а) 2-[1-[2-(4-фторфенилокси)этил]пиперидин-4-илметил]-5-бромизоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 3d, и 1-фтор-4-(2-бромэтокси)бензол, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 165а (выход: 66%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62-7,59 (м, 2H), 6,99-6,93 (м, 2H), 6,85-6,80 (м, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,48 (д, J=4,9 Гц), 2,99 (ш. д, J=11,7 Гц), 2,77 (т, J=6,0 Гц), 2,10 (т, J=11,7 Гц), 1,80 (м, 1H), 1,78-1,70 (м, 2H), 1,48-1,39 (м, 2H).

b) Гидрохлорид 2-[1-[2-(4-фторфенилокси)этил]пиперидин-4-илметил]-5-бромизоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 177а, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примера 1f (выход: 86%).

Точка плавления: 222-225° С.

Пример 178: Фумарат 5-хлор-2-[1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она (соединение 213 в Таблице 1)

а) 5-хлор-2-[1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 8е (250 мг, 0,83 ммоль), и соединение, полученное в Примере 32а (182 мг, 0,83 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества способами, аналогичными способам Примера 26b (321 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Фумарат 5-хлор-2-[1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 178а (321 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (320 мг, выход: 74%, 2 стадии).

Точка плавления: 172-176° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,68 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,11 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,93-6,79 (2H, м), 6,59 (2H, с), 4,49 (2H, с), 4,08 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,40 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,01 (2H, ш. д, J=11,5 Гц), 2,80 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,21-2,14 (2H, м), 1,76-1,72 (1H, м), 1,60 (2H, ш. д, J=12,1 Гц), 1,26 (2H, ш. дд, J=21,4, 11,3 Гц).

Пример 179: Фумарат 5-циано-2-[1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она (Соединение 215 в Таблице 1)

а) 5-циано-2-[1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 8е (300 мг, 1,03 ммоль), и соединение, полученное в Примере 10с (226 мг, 1,03 ммоль), получают указанное в заголовке соединение как неочищенный продукт в виде бледно-коричневого твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 26b (314 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Фумарат 5-циано-2-[1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 179а (314 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (331 мг, выход: 63%, 2 стадии).

Точка плавления: 194-198° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 8,13 (1H, с), 7,95 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,84 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,14-7,07 (2H, т, J=5,6 Гц), 6,99 (2H, м), 6,59 (2H, с), 4,57 (2H, с), 4,11 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,44 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,06 (2H, ш. д, J=11,6 Гц), 2,87 (2H, т, J=5,5 Гц), 2,27 (2H, ш. т, J=11,0 Гц), 1,83-1,77 (1H, м), 1,63 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 1,36-1,23 (2H, м).

Пример 180: Фумарат 5-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенилокси)этил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 154c, получают указанное в заголовке соединение способами, аналогичными способам Примеров 26b и 36с (выход: 88%).

Точка плавления: 174-176° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): д1,25 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 2,17 (м, 2H), 2,79 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,39 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,07 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,47 (с, 2H), 6,60 (с, 2H), 6,95 (м, 2H), 7,10 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,46 (дд, J=1,9, 8,7 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=5,2, 8,3 Гц, 1H).

Пример 181: Фумарат 4-фтор-2-[1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она (Соединение 212 в Таблице 1)

а) 4-фтор-2-[1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-он

Используя соединение, полученное в Примере 6d (300 мг, 1,05 ммоль), и соединение, полученное в Примере 32а (230 мг, 1,05 ммоль), получают указанное в заголовке соединение как неочищенный продукт в виде бледно-коричневого твердого вещества, осуществляя реакцию, аналогичную реакции Примера 26b (356 мг). Полученный неочищенный продукт используют в последующей реакции без очистки.

b) Фумарат 4-фтор-2-[1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперидин-4-илметил]изоиндолин-1-она

Используя соединение, полученное в Примере 181а (356 мг), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, осуществляя реакции, аналогичные реакциям Примера 36с (412 мг, выход: 89%, 2 стадии).

Точка плавления: 196-198° С.

 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 7,56-7,53 (2H, м), 7,46 (1H, м), 7,13-7,07 (2H, м), 6,97-6,92 (2H, м), 6,60 (2H, с), 4,57 (2H, с), 4,07 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,41 (2H, д, J=7,4 Гц), 2,99 (2H, ш. д, J=11,7 Гц), 2,78 (2H, т, J=5,7 Гц), 2,16 (2H, ш. т, J=10,9 Гц), 1,80-1,75 (1H, м), 1,61 (2H, ш. д, J=11,6 Гц), 1,32-1,23 (2H, м).

Пример 182: Дигидрат гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она

Гидрохлорид 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-она (соединение Примера 1; 39,4 ммоль) помещают в воду (30 мл) и ацетон (210 мл) и полученную смесь нагревают при 60° С для растворения. В смесь добавляют по каплям этилацетат (100 мл) и выдерживают для охлаждения до комнатной температуры. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и полученные кристаллы промывают этилацетатом и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (выход: 79%).

Аналитический анализ (Рассчитано) С, 60,20; Н, 6,43; N, 6,38; Cl, 8,08 (Найдено) С, 60,02; Н, 6,24; N, 5,97; Cl, 7,74.

Анализ содержания воды (метод Карла Фишера) (Рассчитано) 8,2%; (Найдено) 8,3%.

Пример испытания: тест ингибирования связывания сайта сигма связывания.

Тест ингибирования связывания селективного сигма-2 рецептора проводили, используя [³H]-ди-о-толилгуанидин (ДТГ (DTG)), конечная концентрация: 1нМ, 37 Ки/ммоль (New England Nuclear, Dupont de Nemours) в качестве радиактивного лиганда. Неочищенную мембранную фракцию P2 получали из печени самцов крыс (крысы линии Sprague-Dawley) по методу, описанному в литературе (X. He, et al., J. Med. Chem. 36, pp.566-571, 1993). В присутствии 500 нМ пентазоцина и контрольного соединения при различных концентрациях (галоперидол, от 10^-10 до 10^-6 М) или испытываемого лиганда при различных концентрациях (от 10^-10 до 10^-5 М) вместе с радиоактивным лигандом, инкубировали фракцию P2 (0,4 мл) в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,4, конечный объем: 0,5 мл) при 25° С в течение 2 часов. Реакционную смесь быстро отфильтровывали на харвестере Brandel, используя фильтровальную бумагу Whatman GF/B, которую предварительно погружали в 0,5% полиэтиленимин на 1 час, чтобы остановить реакцию. Фильтровальную бумагу промывали четыре раза буфером для инкубации, охлажденным льдом. Результаты неспецифического связывания оценивали, используя 1 мкМ галоперидол, сцинтилляционный анализ и анализ кривых осуществляли, как описано выше. Значение Kd для [³H]-ДТГ (DTG) составляло 6,9 нМ. Результаты представлены в Таблицах 3 и 4 ниже.

Таблица 3
Испытываемое соединение	Сигма 2 Ki (нМ)
Пример 1	13
Пример 2	2,8
Пример 3	7
Пример 4	7,6
Пример 6	8,7
Пример 7	16
Пример 8	3,1
Пример 9	4,9
Пример 13	6,6
Пример 17	24
Пример 22	22
Пример 24	13
Пример 26	10
Пример 30	22
Пример 31	22
Пример 32	2,8
Пример 36	50
Пример 50	14
Пример 84	3,4
Пример 137	7,8
Пример 154	16
Пример 159	25
Пример 160	10
Таблица 4
Испытываемое соединение	Стпень ингибирования по отношению к сигма 2 (%, 10 нМ)
Пример 48	59
Пример 50	52
Пример 51	74
Пример 53	57
Пример 72	55
Пример 76	84
Пример 77	80
Пример 78	86
Пример 84	58
Пример 85	59
Пример 94	83
Пример 95	69
Пример 96	66
Пример 97	59
Пример 109	68
Пример 110	68
Пример 111	51
Пример 112	60
Пример 113	64
Пример 114	51
Пример 117	52
Пример 118	50
Пример 158	57
Пример 167	62
Пример 170	52
Пример 177	55
Пример 178	50
Пример 181	70

Примеры составов

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены, используя способы и фармацевтические добавки, традиционно используемые в данной области. Примеры типичных составов представлены ниже. Однако фармацевтические композиции настоящего изобретения не ограничиваются этими примерами.

1) Таблетка

Соединение Примера 2 От 0,1 до 50 мг

Фосфат кальция 20 мг

Лактоза 30 мг Тальк 10 мг

Стеарат магния 5 мг

Картофельный крахмал До 200 мг

2) Суспензия

Добавляют воду к соединению Примера 2 (от 1 до 5 мг), натрийкарбоксиметилцеллюлозе (50 мг), бензоату натрия (1 мг) и сорбиту (500 мг) с получением водной суспензии для перорального введения в общем объеме 1 мл.

3) Инъекция

Соединение Примера 2 смешивают в количестве 1,5 мас.% в качестве активного ингредиента со смесью пропиленгликоля (10%, по объему) и дистиллированной воды для инъекции путем перемешивания и полученный раствор стерилизуют путем фильтрации через мембранный фильтр с получением композиции для инъекций.

4) Мазь

Соединение Примера 2 От 1 до 1000 мг

Стеариловый спирт 3 г

Ланолин 5 г

Белый вазелин 15 г

Вода До 100 г

Промышленная применимость

Соединения настоящего изобретения обладают высоким сродством к сигма сайту связывания. Кроме того, соединения настоящего изобретения имеют превосходные фармакокинетические характеристики, такие, как высокая степень абсорбции при пероральном введении и низкая скорость метаболизма, и, кроме того, они в высокой степени безопасны и имеют высокую эффективность в фармакологическом исследовании с использованием модельных животных. Таким образом, соединения настоящего изобретения полезны в качестве сигма лигандов для терапевтического и/или профилактического лечения различных типов заболеваний и симптомов, в которых участвуют сигма лиганды.

1. Производные циклического амида, представленные формулой (I), или его соль, или гидрат, или сольват:

где Х представляет С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил,замещенный фенилом; С₂-С₆алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом; С₂-С₆алкинил, замещенный фенилом; фенил, который может быть замещен С₁-С₆алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; С₁-С₆алкокси; галоген-С₁-С₆алкилом; галоген-С₁-С₆алкокси; фенил-С₁-С₆алкилом; С₁-С₆алкоксифенил-С₁-С₆алкилом; аминогруппой, необязательно замещенной С₁-С₆алкилом, ацетилом; С₁-С₆алкоксигруппой, замещенной фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический С₃-С₈циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; С₁-С₆алкоксифенила; С₁-С₆алкила; галоген-С₁-С₆алкила; фенил-С₁-С₆алкила; 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие, как азот, кислород, серу, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, С₁-С₆алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;

Q представляет группу –CH₂-, -CO-, -O-, -S-, -CH(OR₇)- или -C(=NR₈)-, где R₇ представляет атом водорода, С₁-С₆алканоильную группу и R₈ представляет гидроксильную группу, С₁-С₆алкоксигруппу, ациламиногруппу, С₁-С₆алкоксикарбониламиногруппу, фенил-С₁-С₆-алкоксигруппу;

n представляет целое число от 0 до 5;

R₁ и R₂ каждый независимо представляет атом водорода;

В представляет любую из нижеследующих групп:

где R₃, R₄, R₅ и R₆ каждый независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, С₁-С₆алкоксигруппы и цианогруппы;

m равно 1 или 2;

кольцо

представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из кислорода, серы, азота.

2. Соединение, или его соль, или гидрат, или сольват по п.1, где R₁ и R₂ независимо представляют атом водорода.

3. Соединение, или его соль, или гидрат, или сольват по п.1, где Х представляет С₁-С₆алкильную группу, замещенную фенилом С₁-С₆алкильную группу, замещенную фенилом С₂-С₆алкенильную группу, фенильную группу, моноциклическую С₃-С₈циклоалкильную группу, 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие, как азот, кислород, сера, 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие, как азот, сера и кислород, или аминогруппу, замещенную С₁-С₆алкильной группой или фенильной группой; Q представляет группу –СН₂-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR₇)- или -C(=NR₈)-, где R₇ представляет атом водорода, С₁-С₆алканоильную группу и R₈ представляет гидроксильную группу, С₁-С₆алкоксигруппу или ациламиногруппу; n представляет целое число от 0 до 4; каждый из R₁ и R₂ представляет атом водорода; R₃, R₄, R₅ и R₆ каждый независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, С₁-С₆алкоксильной группы и цианогруппы; m равно 1 или 2; и кольцо

представляет гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фуранового кольца, тиофенового кольца и пиридинового кольца.

4. Соединение, или его соль, или гидрат, или сольват по п.3, где Х представляет замещенную или незамещенную фенильную группу, где заместитель представляет один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, С₁-С₆алкильной группы, галоген-С₁-С₆алкильной группы, С₁-С₆алкокси, галоген- С₁-С₆алкоксигруппы, 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу или 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую один или два гетероатома.

5. Соединение, или его соль, или гидрат, или сольват по п.3, где В представлен формулой

где три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, C₁-С₆алкоксигруппы и цианогруппы.

6. Соединение, или его соль, или гидрат, или сольват по п.1, где Х представляет замещенную или незамещенную фенильную группу, где указанный заместитель представляет один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена и C₁-С₆алкоксигруппы, Q представляет –СН₂-, -СО-, -О- или -СН(ОН)-, n представляет целое число от 1 до 3, каждый из R₁ и R₂ представляет атом водорода, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют атомы водорода, а один оставшийся представляет атом водорода, атом галогена или C₁-С₆алкоксигруппу, m равно 1 или 2,

и кольцо

представляет тиофеновое кольцо или фурановое кольцо.

7. Соединение, или его соль, или гидрат, или сольват по п.6, где Х представляет п-фторфенильную группу, n равно 1, три из R₃, R₄, R₅ и R₆, представляют атомы водорода, а один оставшийся представляет атом водорода, атом галогена или метоксигруппу, m равно 1.

8. Соединение, или его соль, или гидрат, или сольват по п.7, где Q представляет –СН₂-.

9. Соединение, или его соль, или гидрат, или сольват по п.7, где Q представляет -СО-.

10. Соединение, или его соль, или гидрат, или сольват по п.7, где Q представляет -O-.

11. Соединение, или его соль, или гидрат, или сольват по п.7, где Q представляет -СН(ОН)-.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 2-((1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)изоиндолин-1-он, или его соль, или гидрат, или сольват.

13. Соединение по п.1, представляющее собой 4-фтор-2-((1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)изоиндолин-1-он, или его соль, или гидрат, или сольват.

14. Соединение по п.1, представляющее собой 5-хлор-2-((1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)изоиндолин-1-он, или его соль, или гидрат, или сольват.

15. Соединение по п.1, представляющее собой 5-((1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)-4,5-дигидро-6Н-тиено[2,3-с]пиррол-6-он, или его соль, или гидрат, или сольват.

16. Соединение по п.1, представляющее собой 5-фтор-2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]изоиндолин-1-он, или его соль, или гидрат, или сольват.

17. Соединение по п.1, представляющее собой 5-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-4,5-дигидро-6Н-фуро[2,3-с]пиррол-6-он, или его соль, или гидрат, или сольват.

18. Лекарственное средство, обладающей ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, которое включает вещество, выбранное из группы, включающей соединения по любому из пп.1-17, и их соль, и гидрат, и сольват в качестве активного ингредиента.

19. Лекарственное средство по п.18, которое используют в случае заболевания, которое можно лечить терапевтически и/или профилактически посредством регулирующего действия на нерв сигма-лиганда.

20. Лекарственное средство по п.19, где заболеванием, которое можно лечить терапевтически и/или профилактически посредством регулирующего действия на нерв сигма-лиганда, является заболевание центральной нервной системы, выбранное из группы, включающей тревогу, депрессию или эмоциональное расстройство, шизофрению, наркотическую интоксикацию или наркоманию, резкую боль, дискинезию, цереброваскулярные заболевания, эпилепсию, слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, синдром Паркинсона, опухоль мозга, и расстройство, связанное с дефицитом внимания; заболевание желудочно-кишечного тракта, выбранное из группы, включающей синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, спастическое состояние толстой кишки, колит слизистой оболочки, энтероколит, дивертикулит, и дизентерию; или заболевание сердечно-сосудистой системы, выбранное из группы, включающей гипертензию, аритмию и стенокардию.

21. Соединение по любому из пп.1-17, и его соль, и гидрат, и его сольват, ингибирующее связывание сигма-рецептора.