Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рвоты

Описываются производные пиперазина общей формулы I

Y представляет собой низший алкилен;

R¹ представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкокси, моно(или ди, или три)галоген(низший)алкил, нитро, амино, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкиламиносульфонил, ди(низший)алкиламиносульфонил и пирролил;

R² - фенил, замещенный в 3-м положении гидрокси и дополнительно низшим алкилом и галоидом;

R³- водород;

R⁴ - представляет собой (2,6-диметилморфолино)(низший)алкил;

(2-метоксиметилморфолино)(низший)алкил;

(3-метоксиметилморфолино)(низший)алкил; их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рвоты. Данные соединения являются антагонистами тахикинина и могут быть использованы для ингибирования рвоты. 4 н. и 5 з.п. ф-лы.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина и к их солям.

Более конкретно настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина и к их солям, которые имеют фармакологическую активность, такую как антагонизм к тахикинину, особенно антагонизм к субстанции Р, антагонизм к нейрокинину А, антагонизм к нейрокинину В и тому подобное, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, их включающим, и к использованию их в качестве лекарственного средства.

Таким образом, одним объектом настоящего изобретения являются новые и полезные производные пиперазина и их соли, которые обладают фармакологической активностью, такой как антагонизм к тахикинину, в частности антагонизм к субстанции Р, антагонизм к нейрокинину А, антагонизм к нейрокинину В и тому подобное.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения указанных производных пиперазина и их солей.

Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента указанные производные пиперазина и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение указанных производных пиперазина или их фармацевтически приемлемых солей в качестве антагониста тахикинина, в частности антагониста субстанции Р, антагониста нейрокинина А или антагониста нейрокинина В, используемых для лечения или профилактики тахикинин-опосредованных заболеваний у людей или животных, например, респираторных заболеваний, таких как астма, бронхиты, риниты, кашель, выделение мокроты и тому подобное; глазных болезней, таких как конъюнктивиты, весенние конъюнктивиты и тому подобное; кожных заболеваний, таких как контактные дерматиты, атопические дерматиты, крапивница и другие экзематозные дерматиты и тому подобное; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидные артриты, остеоартриты и тому подобное; болей (например, мигрень, головная боль, зубная боль, боль при злокачественных заболеваниях, боль в спине и так далее); и тому подобное.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Некоторые производные пиперазина, обладающие фармацевтической активностью, такой как тахикининовый антагонизм, были описаны в WO 97/22597 А1 и WO 98/57954 А1.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производное пиперазина по настоящему изобретению может быть представлено следующей общей формулой (I):

где

Y представляет собой низший алкилен;

R¹ представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 одинаковым или различными заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкокси, моно(или ди, или три)галоген(низший)алкил, нитро, амино, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкиламин осульфонил, ди(низший)алкиламиносульфонил и пирролил;

R² представляет собой фенил, замещенный в 3-м положении гидрокси и замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей низший алкил и галоген;

R³ представляет собой водород; и

R⁴ представляет собой

(2,6-диметилморфолино)(низший)алкил,

(2-метоксиметилморфолино)(низший)алкил или

(3-метоксиметилморфолино)(низший)алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Следует отметить, что целевое соединение (I) может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров благодаря ассмиметричному(ым) атому(ам) углерода и двойной связи, и все этих изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, следует отметить, что изомеризация или перегруппировка целевого соединения (I) может происходить благодаря воздействию света, кислоты, основания или тому подобное, и соединение, полученное в результате указанной изомеризации или группировки, также входит в объем настоящего изобретения.

Также следует отметить, что сольватированные формы соединения (I) (например гидраты, и тому подобное) и любые кристаллические формы соединения (I) входят в объем настоящего изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением, целевое соединение (I) или его соль может быть получено способом, который включает взаимодействие соединения формулы (II):

где R¹, R², R³ и Y имеют значения, указанные выше,

или его соли, с соединением формулы (III):

где R⁴ имеет значения, указанные выше, и

W₁ представляет собой удаляемую группу,

или его солью.

Что касается исходных продуктов (II) и (III), то некоторые из них являются новыми и могут быть получены с помощью способов, описанных в получениях и примерах, приведенных далее, или теми же способами для этой цели.

Подходящие соли исходных и целевых соединений являются обычными нетоксичными и фармацевтически приемлемыми солями и включают соли добавления кислот, такие как соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, фумарат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формиат, толуолсульфонат и тому пободное), соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат и тому подобное) или соли с аминокислотами (например, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и тому подобное) или соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и тому подобное) и соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния и тому подобное), аммонийные соли, соли органических оснований (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и тому подобное) или тому подобное.

Приведенные выше и в последующем изложении настоящего описания, соответствующие примеры и иллюстрации различных определений, которые предназначены для включения в объем настоящего изобретения, поясняются подробно следующим образом.

Термин «низший» предназначен для обозначения 1-6, предпочтительно 1-4, атома(ов) углерода, если не указано иного.

Подходящий «низший алкилен» может включать алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-6, предпочтительно 1-4, атома(ов) углерода, такой как метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, метилметилен, метилтриметилен, гексаметилен и тому подобное, где предпочтительной цепью является метилен, этилен, триметилен или метилметилен.

Подходящий «низший алкинилен» может включать цепь, содержащую 2-6 атомов углерода, такую как этинилен, пропинилен, бутинилен и тому подобное, где предпочтительным являются пропинилен или бутинилен.

Подходящий «галоген» и «галогеновая» группа в терминах «моно(или ди, или три)галоген(низший)алкил», «моно(или ди, или три) галоген (С₁-С₄)алкил» и так далее может включать фтор, хлор, бром и йод.

Подходящий «низший алкил» и «низшая алкильная» группа в терминах «гидрокси(низший)алкил», «пиразолил(низший)алкил» и так далее, может включать алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атома(ов) углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил и тому подобное, где предпочтительным является С₁-С₄алкил и более предпочтительным является метил, этил или пропил.

Подходящая «низшая алкенильная» группа в термине «(2-метоксиметилморфолино)(низший)алкенил» может включать винил, 1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2- или 3-)бутенил, 1-(или 2- или 3-или 4-)пентенил, 1-(или 2- или 3- или 4- или 5-)гексенил, метилвинил, этилвинил, 1-(или 2- или 3-)метил-1-(или 2-)-пропенил, 1-(или 2- или 3-)этил-1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2-или 3- или 4-)метил-1-(или 2- или 3-)бутенил и тому подобное, где более предпочтельным примером может быть С₂-С₄алкенил.

Подходящий «арил» может включать фенил, нафтил и тому подобное, где предпочтительным является С₆-С₁₀арил и наиболее предпочтительным является фенил или нафтил.

Подходящий «низший алкокси» и «низшая алкокси» группа в терминах «низший алкокси(низший)алкилморфолинил(низший)алкил», «низший алкокси(низший)алкилморфолинилкарбонил(низший)алкил» и так далее может включать метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и тому подобное, где предпочтительным является С₁-С₄алкокси и наиболее предпочтительным является метокси.

Подходящая «удаляемая группа» может включать низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси и так далее), арилокси (например, фенокси, нафтокси и так далее), кислотый остаток или тому подобное.

Подходящий «кислотный остаток» может быть галогеном (например, хлор, бром, йод и так далее), сульфонилокси (например, метансульфонилокси, фенилсульфонилокси, мезитиленсульфонилокси, толуолсульфонилокси и так далее) или тому подобное.

Предпочтительными воплощениями целевого соединения (I) являются следующие:

Y представляет собой (С₁-С₄)алкилен,

R¹ представляет собой бис[моно(или ди, или три) галоген (С₁-С₄)алкил] фенил;

R² представляет собой фенил, замещенный в 3-м положении гидрокси и замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей (С₁-С₄)алкил и галоген;

R³ представляет собой водород; и

R⁴ представляет собой

(2,6-диметилморфолино) (С₁-С₄)алкил,

(2-метоксиметилморфолино) (С₁-С₄)алкил или

(3-метоксиметилморфолино) (С₁-С₄)алкил.

Наиболее предпочтительными производными пиперазина являются соединения, выбранные из группы, включающей

(1) 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин,

(2) 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-(З-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин,

(3) 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин,

(4) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин или

(5) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)-морфолино]этил]пиперазин,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Способ получения целевого соединения (I) по настоящему изобретению подробно описываются ниже.

Способ

Целевое соединение (I) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (II) или его реакционноспособного производного по иминогруппе или его соли с соединением (III) или его солью.

Подходящее реакционноспособное производное по иминогруппе соединения (II) может включать основание Шиффа как тип иминогруппы или его изомер типа таутомерного енамина, полученный взаимодействием соединения (II) с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон или тому подобное; силил производное, полученное взаимодействием соединения (II) с силильным соединением, таким как бис(гриметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина или тому подобное; производное, полученное взаимодействием соединение (II) с трихлоридом фосфора или фосгеном, и тому подобное.

Взаимодействие обычно проводят в обычных растворителях, таких как вода, спирт [например метанол, этанол и т.д.], ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любом другом органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Эти обычные растворители также можно использовать в смеси с водой.

Взаимодействие также может проводиться в присутствии неорганического или органического основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия и так далее), бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилэтиламин (например, N,N-диизопропилэтиламин и так далее), N,N-ди(низший)алкилбензиламин или тому подобное.

Реакционная температура не является критической и взаимодействие обычно проводиться при условиях от охлаждения до нагревания.

Целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль, имеющая фармакологическую активность, такую как антагонизм к тахикинину, особенно антагонизм к субстанции Р, антагонизм к нейрокинину А или антагонизм к нейрокинину В и, следовательно, используемая для лечения или профилактики тахикинин-опосредованных заболеваний, в частности заболеваний опосредованных субстанцией Р, например, респираторных заболеваний, таких как астма, бронхиты (например, хронические бронхиты, острые бронхиты и диффузные панбронхиолиты и так далее), риниты, кашель, выделение мокроты и тому подобное; глазных заболеваний, таких как конъюктивиты, весенние конъюктивиты и тому подобное; кожных заболеваний, таких как контактные дерматиты, атопические дерматиты, крапивница и другие экзематозные дерматиты и тому подобное; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидные артриты, остеоартриты и тому подобное; болей (например, мигрень, головная боль, зубная боль, боль при злокачественных заболеваниях, боль в спине, невралгия и так далее); и тому подобное.

Более того, предполагается, что целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению является полезным для лечения или профилактики глазных болезней, таких как глаукома, увеит и тому подобное; болезней желудочно-кишечного тракта, таких как язва, язвенный колит, синдром раздраженной кишки, пищевая аллергия и тому подобное; воспалительных заболеваний, таких как нефрит и тому подобное; циркуляторных заболеваний, таких как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбоз, болезнь Рейно и тому подобное; эпилепсии; спастического паралича; поллакиурии; цистита; гиперрефлексии детрузера мочевого пузыря; недержания мочи; болезни Паркинсона; деменции; деменции, связанной со СПИД; болезни Альцгеймера; болезни Дауна; хореи Гентинктона; карциноидного синдрома; расстройств, связанных с иммунным усилением или подавлением; расстройств, вызванных Helicobacter pylori или другими спиральными уреаза-положительными грамотрицательными бактериями; солнечного ожога; ангиогенеза или заболеваний, вызванных ангиогенезом; и тому подобное.

Более того, предполагается, что целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению является полезным для лечения или профилактики хронических обструктивных легочных заболеваний, в частности хронической эмфиземы легких; ирита; пролиферативной витреоретинопатии; псориаза; воспалительных кишечных заболеваний, в частности болезни Крона; гепатита; поверхностных болей при обморожении, ожоге, опоясывающем лишае или диабетической нейропатии; иррадиирующей боли, сопровождаемой гиперлипидемию; постоперационной невромы, в частности при мастэктомии; вульварного вестибулита; зуда, связанного с гемодиализом; красного плоского лишая; ларингофарингита; бронхоэктазов; кониоза; коклюша; туберкулеза легких; кистозного фиброза/рвоты (например, морская болезнь, тошнота, острая рвота, отсроченная рвота, опережающая рвота, послеоперационная тошнота и рвота (PONV), острая и/или отсроченная рвота, вызванная лекарствами, такими как химиотерапевтические препараты для лечения опухолей и так далее); психических болезней, особенно расстройства, связанные с чувством страха, расстройства связанные со стрессом, эмоциональные расстройства, расстройства психологического развития и шизофрения; демиелинизирующих болезней, таких как рассеянный склероз и амиотрофический боковой склероз; истощения при отнятии морфина; отека, такого как отек при тепловом ударе; мелкоклеточной карциномы, особенно мелкоклеточного рака легкого (SCLC); гиперчувствительности, такой как аллергическая реакция на ядовитый плющ; фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофальный фасциит; рефлекторной симпатической дистрофии, такой как синдром плечо/кисть; дополнительных расстройств, таких как алкоголизм; соматических расстройств, связанных со стрессом; ревматических болезней, таких как фиброзит; агрессивного поведения, необязательно наряду с приемом антипсихотических препаратов/мании или гипомании, необязательно наряду с приемом антипсихотических препаратов; симптомов, связанных с предменструальным синдромом (PMS) (PMS также теперь известен как синдром поздней лютеиновой фазы (LLS); психосоматических расстройств; психоиммунологических расстройств; расстройства внимания (ADD) с или без гиперактивности; и тому подобное.

Более того, целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению проникает в центральную нервную систему (ЦНС).

Для терапевтического использования соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может использоваться в виде фармацевтического препарата, содержащего в качестве действующего вещества одно из указанных соединений в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент, подходящий для орального, парентерального, наружного, включая местное нанесение, энтерального, внутривенного, внутримышечного, ингаляционного, назального, внутрисуставного, интраспинального, интратрахеального введения или введения в глаз. Фармацевтические препараты могут быть твердыми, полутвердыми или в виде растворов, виде капсул, таблеток, шариков, драже, порошков, гранул, свечей, мазей, кремов, лосьонов, ингаляторов, инъекций, припарок, гелей, липкой ленты, глазных каплей, растворов, сиропов, аэрозолей, суспензий, эмульсий или тому подобное. Если желательно, в эти смеси могут быть включены вспомогательные вещества, стабилизирующие агенты, увлажняющие или эмульгирующие агенты, буферы и другие, обычно используемые добавки.

Хотя дозы соединения (I) могут изменяться в зависимости от возраста и состояния больного, средняя величина доз соединения (I) равная около 0,1, 1, 10, 50, 100, 250, 500 и 1000 мг может быть эффективна для лечения тахикинин-опосредованных заболеваний, таких как астма и тому подобное. В основном, в день может вводиться количество между 0,1 мг/организм и около 1,000 мг/организм.

Для того чтобы продемонстрировать применение целевого соединения (I) и его фармацевтически приемлемой соли, далее представлены данные фармакологического исследования нескольких характерных соединений по настоящему изобретению.

А. Оценка эффективности транспорта антагониста NK₁ в центральную нервную систему с использованием метода связывания h-NK₁ рецептора

[1] Метод исследования

(1) Введение исследуемого соединения и выделение соединения из мозга

Самцам крыс SD вводили внутривенной инъекцией раствор, содержащий исследуемое соединение (1 мг/кг). Спустя 5 минут животных анестезировали эфиром, пускали кров, и вливали через восходящую аорту 20 мл солевого раствора. Мозг немедленно выделяли, взвешивали и гомогенизировали в 4 объемах ледяной дистиллированной воды, используя Polytoron (KINEMATICA). Для выделения исследуемого соединения, в течение 10 минут при комнатной температуре смешивали встряхиванием 500 мкл гомогената, 100 мкл метанола, 500 мкл 0,1 н. NaOH и 4 мл этилацетата. Органическую фазу (2,5 мл) извлекали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 минут, сушили и растворяли в диметилсульфоксиде.

(2) Метод связывания h-NK₁ рецептора

(a) Получение маточной СНО клеточной мембраны

СНО клетки, постоянно экспрессирующие h-NK₁ рецепторы, собирали и гомогенизировали на гомогенизаторе Dounce при 4°С в буфере (0,25 М сахароза, 25 мМ трис-HCl (рН 7,4), 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EDTA, 5 мкг/мл р-APMSF). Гомогенат центрифугировали (500×g, 10 мин), и осадок ресуспендировали в том же буфере, гомогенизировали и центрифугировали. Два супернатанта объединяли и центрифугировали (100000×g, 1 час). Маточные клеточные мембраны, выделенные таким образом, ресуспендировали в буфере (25 мМ трис-HCl (рН 7,4), 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EDTA, 5 мкг/мл p-APMSF) и до использования хранили при -80°.

(b) Присоединение ¹²⁵I-ВН-субстанции Р к полученной мембране

Клеточные мембраны (6 мкг/мл) инкубировали с ¹²⁵I-BH-субстанцией Р (0,1 нМ) вместе или без экстрагированных соединений в 0,25 мл среды (50 мМ трис-HCl (рН 7,4), 5 мМ MnCl₂, 20 мкг/мл химостатина, 40 мкг/мл бацитрацина, 4 мкг/мл лейпептина, 5 мкг/мл p-APMSF, 200 мкг/мл BSA) при 22°С в течение 90 мин. В конце инкубационного периода содержимое быстро фильтровали через фильтр Blue Mat 11740 (предварительно обрабатывали 0,1% полиэтиленимином в течение 3 часов до использования), используя клеточный коллектор SKATRON. Фильтрат затем промывали промывочным буфером (50 мМ трис-HCl (рН 7,4), 5 мМ MnCl₂). Вычисляли радиоактивность с помощью авто гамма-счетчика (Packard RIASTAR 5420A). Все представленные данные являются специфическим связыванием, определяемым по степени замещения 3 мкМ немеченой субстанцией Р.

[II] Результаты испытания

Все следующие исследуемые соединения демонстрировали больше чем 80% уровень ингибирования связывания ¹²⁵I-BH-субстанции Р с h-NK₁ рецепторами при дозе 1 мг/кг.

Исследуемые соединения: целевые соединения примеров 4-

(1), 4-(2), 7 и 8.

В. Рвота у собаки

[I] Метод исследования

Индивидуально помещенным взрослым самкам собак (8-15 кг) вводили внутривенной инъекцией раствор, содержащий исследуемое соединение. Спустя 5 минут вызывали рвотный ответ (тошнота и рвота) подкожным введением апоморфина (0,1 мг/0,5 мл/кг) и наблюдали следующие 60 мин. Для каждого животного подсчитывали время и число рвотных актов. Каждое животное исследовали с, по крайней мере, 10 дневными перерывами между экспериментами.

[II] Результат теста

Все следующие исследуемые соединения демонстрировали 100% уровень ингибирования рвоты у собак при дозе 1 мг/кг.

Исследуемые соединения: целевое соединение примера 4-(1).

Следующие получения и примеры даны в целях иллюстрации данного изобретения.

Получение 1

К раствору 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (2,16 г) и N,N-диизопропилэтиламина (9,2 мл) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) при комнатной температуре добавляли (2-метоксиэтокси)метилхлорид (4,87 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. После удаления растворителя упариванием остаток распределяли между разведенным водой раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Неочищенное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей гексана и этилацетата (3:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с о получением (2-метоксиэтокси)метил 3-[(2-метоксиэтокси)-метокси]-4-метилбензоата (4,82 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1725, 1595 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,29 (3Н, с), 3,37 (3Н, с), 3,39 (3Н, с), 3,54-3,90 (8Н, м), 5,35 (2Н, с), 5,60 (2Н, с), 7,21 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,65 (1Н, дд, J=1,6 и 8,0 Гц), 7,74 (1Н, д, J=1,4 Гц)

MASS (API-ES): 351 (M+Na)⁺

Получение 2

К охлажденному льдом раствору ниже 5°С (2-метоксиэтокси)метил 3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензоата (3,5 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли малыми порциями алюмогидрид лития (0,35 г) в течение 12 минут в атмосфере азота. После перемешивания смеси при той же температуре в течение 30 минут в смесь добавляли 2н. гидроксид натрия (0,5 мл). Затем смесь перемешивали в течение 30 минут, нерастворимые вещества удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывку объединяли и упаривали при пониженном давлении. В раствор добавляли остаток, растворенный в этилацетате и оксиде магния (IV) (3,5 г). После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов реакционную смесь фильтровали через Celite® и нерастворимую массу промывали этилацетатом. Фильтрат и промывку объединяли и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей гексана и этилацетата (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензальдегида (1,7 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1687, 1407 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,31 (3Н, с), 3,38 (3Н, с), 3,55-3,60 (2Н, м), 3,82-3,87 (2Н, м), 5,37 (2Н, с), 7,30 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=1,4 и 7,7 Гц), 7,58 (1Н, д, J=1,4 Гц), 9,92 (1Н, с)

MASS (API-ES): 279 (M+Na+MeOH)⁺, 247 (M+Na)⁺

Получение 3

К перемешиваемой смеси 3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензальдегида (1,70 г) и 1,4-диацетил-2,5-пиперазиндиона (1,6 г) в смеси N,N-диметилформамида (17 мл) и трет-бутанола (17 мл) добавляли трет-бутоксид калия (900 мг) при 5°С. Смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре и затем выливали в воду (300 мл). Водную смесь доводили до рН 4-5 разведенным водой раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей толуола и этилацетата (3:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 1-ацетил-3-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилфенил]-метилен-2,5-пиперазиндиона (2,05 г) в виде порошка.

ИК (KBr): 3208, 1700, 1627, 1598, 1455, 1375 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,26 (3H с), 2,65 (3H с), 3,27 (3H с), 3,58-3,62 (2Н, м), 3,81-3,86 (2Н, м), 4,49 (2Н, с), 5,32 (2Н, с), 6,94 (1Н, дд, J=1,5 и 7,8 Гц), 7,15 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,23 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,27 (1H, с), 8,34 (1H, ушир. с)

MASS (API-ES): 417 (М+MeOH+Na)⁺

Получение 4

Раствор 1-ацетил-3-[[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилфенил]метилен]-2,5-пиперазиндиона (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) гидрировали над 10% палладием на угле (50% влаги, 0,2 г) при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение 3 часов. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и к нему добавляли моногидрид гидразина (1,5 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали изопропиловым спиртом и полученный твердый продукт собирали фильтрацией с получением 3-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-2,5-пиперазиндиона (1,75 г).

ИК (KBr): 3183, 3060, 1675, 1454 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,21 (3H с), 2,95-4,00 (8Н, м), 3,36 (3H с), 4,20-4,27 (1H, м), 5,19 (1H, д, J=7,0 Гц), 5,38 (1H, д, J=7,0 Гц), 6,50 (1H, ушир. с), 6,72 (1H, ушир. с), 6,75 (1H, дд, J=1,4 и 7,9 Гц), 6,97 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,9 Гц)

MASS (APCI): 323 (М+Н)⁺, 247, 235

Получение 5

К охлажденному льдом раствору ниже 5°С 3-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метил]бензил-2,5-пиперазиндиона (1,7 г) в тетрагидрофуране (17 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,62 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После охлаждения смеси ниже 5°С в смесь добавляли 2 н гидроксид натрия. Затем смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре, нерастворимые вещества удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывку объединяли и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и раствор сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (1,27 г) в виде масла.

В охлажденный льдом раствор ниже 5°С 2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (1,27 г), полученного с помощью вышеуказанного метода, и триэтиламина (2,2 мл) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли в течение 5 минут раствор бензилоксикарбонилхлорида (0,75 г) в дихлорметане (1 мл). После перемешивания смеси в течение 30 минут при той же температуре в смесь добавляли по каплям в течение 10 минут раствор ниже 5°С 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (0,93 мл) в дихлорметане (1,0 мл). После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей толуола и этилацетата (5:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(бензилоксикарбонил)-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (1,61 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 2879, 1700, 1645 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,19 (3H с), 3,35 (3H с), 2,40-5,40 (17Н, м), 6,40-8,10 (10Н, м), 7,82 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 669 (М+H)⁺

Получение 6

Раствор 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(бензилоксикарбонил)-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-пиперазина (1,6 г) в метаноле (20 мл) гидрировали над 10% палладием на угле (50% влажность, 0,2 г) при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение 4 часов. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)-метокси]-4-метилбензил]пиперазина (0,89 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1732, 1714, 1705, 1647, 1431 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20 (3H с), 2,50-5,20 (16Н, м), 3,00 (3H с), 6,40-7,40 (5Н, м), 7,80 (1Н, с)

MASS (API-ES): 557 (M+Na)⁺, 535 (M+H)⁺

Получение 7

К перемешиваемому раствору гидрохлорида (3R)-3-(метоксиметил)морфолина (4,71 г) и триэтиламина (4,11 мл) в метаноле (110 мл) добавляли 5,8 М этиленоксид (22 мл) в растворе толуола при комнатной температуре. После того как реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение двух дней, ее упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 2-[(3R)-3-метоксиметилморфолино]этанола (4,67 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3433, 2860, 1454, 1119, 1055 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,38-3,05 (5Н, м), 3,33 (3H с), 3,40-3,80 (8Н, м)

MASS (APCI): 176 (М+Н)⁺

Получение 8

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 8.

(1) 2-[цис-2,6-диметилморфолино]этанол

ИК (очищенный): 3431, 3402, 1456, 1373, 1325, 1146 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,17 (6Н, д, J=6,3 Гц), 1,84 (2Н, дд, J=10,2 и 11,4 Гц), 2,52 (2Н, т, J=5,5 Гц), 2,71-2,78 (2Н, м), 3,65 (2Н, т, J=5,6 Гц), 3,49-3,76 (2Н, м)

MASS (APCI): 160 (М+Н)⁺

(2) 2-[(2S,5S)-2-Метоксиметил-5-метилморфолино]этанол

ИК (очищенный): 3433, 3400, 1456, 1379, 1327, 1086, 1051 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,19 (3H д, J=6,3 Гц), 1,88 (1Н, д, J=10,8 Гц), 1,96 (1H, т, J=10,5 Гц), 2,54 (2Н, т, J=5,5 Гц), 2,72-2,83 (2Н, м), 3,38 (3H с), 3,36-3,45 (2Н, м), 3,63 (2Н, т, J=5,2 Гц), 3,60-3,90 (2Н, м)

MASS (APCI): 190 (М+Н)⁺

(3) 2-[(2S)-2-(Метоксиметил)морфолино]этанол

ИК (очищенный): 3435, 1456, 1354, 1302 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,06 (1H, т, J=10,7 Гц), 2,27 (1H, тд, J=10,7 и 3,3 Гц), 2,53-2,58 (2Н, м), 2,68-2,84 (2Н, м), 3,38 (3H с), 3,38-3,44 (2Н, м), 3,61-3,75 (4Н, м), 3,89-3,98 (1H, м)

MASS (API-ES): 176 (М+Н)⁺, 198 (M+Na)⁺

Получение 9

К охлажденному льдом раствору 2-[(3R)-3-метоксиметилморфолино]этанола (505 мг) в толуоле (2,5 мл) добавляли по каплям раствор тионилхлорида (429 мг) в толуоле (1,5 мл) ниже 5°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 часов. После того как смесь охлаждали при комнатной температуре, в смесь добавляли этилацетат и полученную суспензию упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, и после того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, полученный осадок собирали фильтрацией, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при 40°С при пониженном давлении с получением (3R)-4-(2-хлорэтил)-3-(метоксиметил)морфолингидрохлорида (620 мг) в виде светло-желтоватого порошка.

Т.пл.: 162-163°С

ИК (KBr): 2945, 1140, 1109, 1084 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,31 (3H с), 3,10-4,10 (13Н, м)

MASS (APCI): 194 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 10

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 9.

(1) цис-2,6-диметил-4-(2-хлорэтил)морфолингидрохлорид

ИК (KBr): 1513, 1458, 1394, 1336, 1143 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,12 (6Н, д, J=6,3 Гц), 2,60-2,80 (2Н, м), 3,44-3,50 (4Н, м), 3,95-4,10 (4Н, м)

MASS (APCI): 178 (M+H)⁺ (свободный)

(2) (2S,5S)-4-(2-Хлорэтил)-2-метоксиметил-5-метилморфолингидрохлорид

ИК (KBr): 2613, 1456, 1390, 1124, 1082 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,13 (3H д, J=6,3 Гц), 2,50-3,00 (3H м), 3,27 (3H с), 3,34-3,51 (7Н, м), 4,03-4,10 (4Н, м)

MASS (APCI): 208 (М+Н)⁺ (свободный)

(3) (2S)-4-(2-Хлорэтил)-2-(метоксиметил)морфолингидрохлорид

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00 (2Н, м), 3,27 (3H с), 3,47 (4Н, м), 3,75-4,12 (7Н, м), 11,91 (1Н, м)

MASS (APCI): 194 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 11

Триацетоксиборгидрид натрия (36,7 г) по частям добавляли в смесь (2S)-2-амино-1-пропанола (10,0 г) и бензальдегида (13,53 мл) в смеси с дихлорметаном (140 мл) и уксусной кислотой (8,38 мл) при 0°С и все перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь последовательно промывали 2 н. гидроксидом натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (30:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2S)-2-бензиламино-1-пропанола (15,96 г).

ИК (KBr): 2843, 1496, 1454, 1377, 1340, 1065 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10 (3H д, J=6,4 Гц), 2,77-2,93 (1Н, м), 3,28 (1Н, дд, J=10,6 и 6,9 Гц), 3,61 (1Н, дд, J=10,6 и 4,0 Гц), 3,75, 3,87 (2Н, ABq, J=13 Гц), 7,21-7,34 (5Н, м)

MASS (API-ES): 166 (М+Н)⁺

Получение 12

в раствор (2S)-2-бензиламино-1-пропанола (7,6 г) в метаноле (7,6 мл) по каплям добавляли (s)-(+)-метилглицидиловый эфир (8,25 мл) при комнатной температуре.

После перемешивания при 40-50° в течение 24 часов раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (30:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2S)-2-[N-бензил-N-[(2S)-2-гидрокси-3-метоксипропил]амино]-1-пропанола (10,4 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3400, 2929, 1452, 1414, 1373, 1329 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,96 (3H д, J=6,7 Гц), 2,50-2,60 (1Н, м), 2,57 (1Н, дд, J=13,4 и 6,2 Гц), 2,67 (1Н, дд, J=13,4 и 6,5 ГЦ), 2,95-3,10 (1H, м). 3,21-3,52 (4Н, м), 3,30 (3H с), 3,49 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,71-3,75 (1H, м), 3,83 (1H, д, J=13,6 Гц), 7,21-7,37 (5Н, м)

MASS (APCI): 254 (M+H)⁺

Получение 13

В раствор (2S)-2-[N-бензил-N-[(2S)-2-гидрокси-3-метоксипропил]амино]-1-пропанола (8,86 г) в тетрахлорметане (4,06 мл) добавляли трифенилфосфин (10,09 г) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали диизопропиловым эфиром (200 мл) три раза и растворимые части отделяли декантацией и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2S)-1-[N-бензил-N-[(1S)-2-хлор-1-метилэтил]амино]-3-метокси-2-пропанол (4,90 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3463, 1452, 1362 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,43 (3H д, J=6,6 Гц), 2,53-2,82 (4Н, м), 3,30-3,39 (2Н, м), 3,36 (3H с), 3,59 (1Н, д, J=13,6 Гц), 3,83 (1Н, д, J=13,6 Гц), 3,79-3,87 (1Н, м), 4,01-4,09 (1Н, м), 7,21-7,33 (5Н, м)

MASS (APCI): 272 (M+H)⁺

Получение 14

Раствор (2S)-1-[N-бензил-N-[(1S)-2-хлор-1-метилэтил]-амино]-3-метокси-2-пропанола (1,90 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли в охлажденную льдом суспензию гидрида натрия (0,45 г, 60% в минеральном масле) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей гексана и этилацетата (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2S, 5S)-4-бензил-2-метоксиметил-5-метилморфолина (0,86 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 2875, 1452, 1362, 1325, 1130, 1082 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15 (3H д, J=6,3 Гц), 1,73-1,93 (2Н, м), 2,68-2,77 (2Н, м), 3,35 (3H с), 3,49 (2Н, с), 3,31-3,49 (2Н, м), 3,68-3,81 (2Н, м), 7,25-7,32 (5Н, м)

MASS (APCI): 236 (М+Н)⁺

Получение 15

Раствор (2S,5S)-4-бензил-2-метоксиметил-5-метилморфолина (0,86 г) в смеси концентрированной хлористоводородной кислоты (0,31 мл) и метанола (8,6 мл) гидрировали над 10% палладием на угле (50% влажность, 0,2 г) при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение 3 часов. После удаления катализатора фильтрацией через Celite® фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (2S,5S)-2-метоксиметил-5-метилморфолина (0,71 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3433, 3402, 2939, 1597, 1456, 1392, 1331, 1107 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,12 (3H д, J=6,3 Гц), 2,49-2,75 (2Н, м), 3,13-3,19 (2Н, м). 3,27 (3H с), 3,38 (2Н, д, J=4,8 Гц), 3,80-4,00 (2Н, м)

MASS (APCI): 146 (М+Н)⁺ (свободный)

Получение 16

N-Ацетил-3-метокси-4-метил-DL-фенилаланин (7,28 г) растворяли в смеси воды (36,5 мл) и 1 н. раствора гидроксида натрия (29 мл). В раствор добавляли гексагидрат хлорида кобальта (II) (36,5 мг) и ацилазу (Acylase Amano, 365 мг) и смесь перемешивали при 37°С в течение 15,5 часов при регулировании рН реакционной смеси до 7,5 с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией и рН фильтрата доводили до 3 с помощью 6 н. хлористоводородной кислоты, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением неочищенного N-ацетил-3-метокси-4-метил-D-фенилаланина (3,17 г). Неочищенный продукт снова подвергали ацилазной реакции (гексагидрат хлорида кобальта (II) 15,2 мг, ацилаза 152 мг, 37°С, рН 7,5, 20 часов) с получением чистого N-ацетил-3-метокси-4-метил-D-фенилаланина (2,70 г) в виде вязкого масла.

[α]_D ^26,8: -36,16° (С=0,424, МеОН)

ИК (очищенный): 3350, 1740, 1725 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,99 (3H с), 2,17 (3H с), 3,00-3,30 (2Н, м), 3,78 (3H с), 4,75-4,90 (1Н, м), 6,00-7,10 (3H м), 6,36 (2Н, ушир. с)

MASS (APCI): 252 (M+H)⁺

Получение 17

Смесь N-ацетил-3-метокси-4-метилфенил-D-аланина (2,55 г) в смеси 6 н. хлористоводородной кислоты (25,5 мл) и толуола (18 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры водный слой отделяли и органический слой дважды промывали водой (10 мл). Водный слой и промывки объединяли и упаривали при пониженном давлении. Полученное кристаллическое вещество собирали фильтрацией и промывали ледяной водой с получением гидрохлорида 3-метокси-4-метил-D-фенилаланина (1,35 г) в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного гидрохлорида 3-метокси-4-метил-D-фенилаланина (0,6 г).

Т.пл.: 207-211°С

[α]_D ^27,2: +20,2° (С=0,5, Н₂O)

ИК (KBr): 1735, 1610, 1508 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 2,18 (3H с), 3,17 (1H, дд, J=7,6 и 14,6 Гц), 3,32 (1H, дд, J=6,0 и 14,6 Гц), 3,85 (3H с), 4,27 (1H, дд, J=6,0 и 7,0 Гц), 6,85 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,91 (1H, с), 7,21 (1H, д, J=8,0 Гц)

MASS (APCI): 210 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 18

В раствор гидрохлорида 3-метокси-4-метил-D-фенилаланина (1,75 г) в метаноле (8 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (0,7 мл) в течение 10 минут при комнатной температуре. Все перемешивали при 40-50°С в течение 2 часов и затем в смесь дополнительно добавляли тионилхлорид (0,7 мл). Всю смесь перемешивали в течение дополнительного часа и упаривали при пониженном давлении. Полученный твердый продукт обрабатывали диизопропиловым эфиром и собирали фильтрацией с получением бесцветных кристаллов гидрохлорида метилового эфира 3-метокси-4-метил-D-фенилаланина (1,70 г).

Т.пл.: 196-197°С

[α]_D ³⁰: -4,60° (С=0,5, МеОН)

ИК (масло): 3400, 1741, 1583, 1465, 1446, 1249 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 2,19 (3H с), 3,21 (1Н, дд, J=7,4 и 14,5 Гц), 3,32 (1Н, дд, J=6,0 и 14,5 Гц), 3,85 (6Н, с), 4,43 (1Н, дд, J=6,0 и 7,4 Гц), 6,82 (1H, дд, J=1,4 и 7,6 Гц), 6,87 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,22 (1H, д, J=7,6 Гц)

MASS (APCI): 224 (M+H)⁺ (свободный), 207, 164

Получение 19

В смесь гидрохлорида метилового эфира 3-метокси-4-метил-D-фенилаланина (1,60 г) в смеси растворителей дихлорметана (7 мл) и воды (9 мл) малыми порциями добавляли охлажденный льдом карбонат калия (1,70 г). Хлорид хлорацетила (0,66 мл) добавляли в смесь при температуре ниже 5°С в течение 15 минут и затем все перемешивали в течение 30 минут. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением масла метилового эфира (2R)-2-[N-(хлорацетил)-амино]-3-(3-метокси-4-метилфенил)пропионовой кислоты.

ИК (очищенный): 3305, 1737, 1643, 1583 см^-1

Получение 20

Бензиламин (1,65 г) и карбонат калия (1,28 г) последовательно добавляли в раствор метилового эфира (2R)-2-[N-(хлорацетил)амино]-3-(3-метокси-4-метилфенил)пропионовой кислоты (1,85 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при 20°С. После перемешивания при 35°С в течение 1,5 часов смесь выливали в смесь ледяной воды (20 мл) и дихлорметана (20 мл).

Затем смесь доводили до рН 9 с помощью разведенной водой хлористоводородной кислоты при перемешивании, органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением масла метилового эфира (2R)-2-[N-(бензиламиноацетил)амино]-3-(3-метокси-4-метилфенил)пропионовой кислоты. Раствор метилового эфира (2R)-2-[N-(бензиламиноацетил)амино]-3-(3-метокси-4-метилфенил)-пропионовой кислоты, полученного вышеуказанным способом, и уксусной кислоты (0,18 мл) в изопропиловом спирте (10 мл) перемешивали в течение 12 часов при кипячении с обратным холодильником. После того как смесь охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли изопропиловый эфир. Полученные остатки собирали фильтрацией и промывали изопропиловым эфиром с получением бесцветных кристаллов (3R)-1-бензил-3-(3-метокси-4-метилбензил)пиперазин-2,5-диона (1,45 г).

Т.пл.: 205-209°С

[α]_D ³⁰: +11,12° (С=0,4, ДМФ)

ИК (KBr): 3237, 1677, 1656, 1465, 1446, 1442 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08 (3H с), 2,76 (1Н, д, J=17,2 Гц), 2,87 (1Н, дд, J=4,8 и 13,4 Гц), 3,11 (1H, дд, J=4,8 и 13,4 Гц), 3,46 (1H, д, J=17,2 Гц), 3,69 (3H с), 4,25 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,20-4,30 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=14,6 Гц), 6,54 (1H, дд, J=1,4 и 7,4 Гц), 6,69 (1H, д, J=1,4 Гц), 6,87 (1H, д, J=7, 4 Гц), 7,04-7,11 (2Н, м), 7,24-7,30 (3H м), 8,33 (1Н, д, J=2,2 Гц)

MASS (APCI): 339 (M+H)⁺

Получение 21

Алюмогидрид лития (0,378 г) добавляли в охлажденную льдом суспензию (3R)-1-бензил-3-(3-метокси-4-метилфенил)-2,5-пиперазиндиона (1,35 г) в тетрагидрофуране (22 мл) ниже 5°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После того как смесь охлаждали ниже 5°С, в смесь добавляли 2 н. гидроксид натрия. Затем смесь перемешивали в течение 30 минут, нерастворимые вещества удаляли фильтрацией и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывку объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением (3R)-1-бензил-3-(3-метокси-4-метилфенил)пиперазина в виде масла. Раствор 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (0,80 мл) в дихлорметане (1 мл) добавляли по каплям в течение 5 минут в охлажденный льдом раствор (3R)-1-бензил-3-(3-метокси-4-метилфенил)пиперазина, полученного вышеуказанным способом, и триэтиламина (0,84 мл) в дихлорметане (10 мл) ниже 5°С. После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей гексана и этилацетата (4:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-метокси-4-метилбензил)пиперазина (1,92 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 2950, 2850, 1640, 1590, 1515 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,16 (3H с), 2,00-5,20 (14Н, м), 6,25-6,32 (1Н, м), 6,70-6,90 (2Н, м), 7,20-7,44 (7Н, м), 7,80 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 551 (М+Н)⁺,573 (M+Na)⁺

Получение 22

Раствор трибромида бора в дихлорметане (1М раствор, 3,7 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут в охлажденный льдом раствор (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-метокси-4-метилбензил)пиперазина (0,68 г) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов, а затем дополнительного перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей гексана и этилацетата (4:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина (0,56 г) в виде красной пены.

ИК (очищенный): 1630, 1430 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,00-5,20 (14Н, м), 5,61 (1Н, ушир. с). 6,20-6,25 (1Н, м), 6,60-7,70 (2Н, м), 7,20-7,60 (7Н, м), 7,80-7,85 (1Н, м)

MASS (API-ES): 519 (М-Н₂О+Н)⁺, 537 (М+Н)⁺, 559 (M+Na)⁺

Получение 23

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг) добавляли малыми порциями в охлажденный льдом раствор (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина (0,20 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) ниже 5°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 5 минут в смесь добавляли хлорид (2-метоксиэтокси)метила (0,064 мл). Все перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и добавляли воду. Все экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей гексана и этилацетата (7:3). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (0,21 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 2950, 1645, 1435 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,19 (3H с), 3,34 (3H с), 2,00-5,20 (17Н, м), 6,60-7,40 (10Н, м), 7,70-7,80 (1Н, м)

MASS (API-ES): 625 (М+Н)⁺, 647 (M+Na) ⁺

Получение 24

Смесь (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (0,38 г) в метаноле (6 мл) гидрировали над 20% гидроксидом палладия на угле (0,06 г) при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение 8 часов. После удаления катализатора фильтрацией через Celite® фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (30:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)-метокси]-4-метилбензил]пиперазина (0,32 г) в виде масла.

ИК (KBr): 3000-2700, 1629, 1513, 1444 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20 (3H с), 2,50-5,30 (16Н, м), 3,36 (3H с), 6,40-7,50 (5Н, м), 7,80 (1Н, с)

MASS (API-ES): 535 (М+Н)⁺, 557 (M+Na)⁺

Пример 1

В раствор 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (440 мг) в N,N-диметилформамиде (2,2 мл) добавляли гидрохлорид (3R)-4-(2-хлорэтил)-3-(метоксиметил)морфолина (289 мг), карбонат калия (434 мг) и йодид калия (149 мг) при комнатной температуре. Все перемешивали при 73°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду и водную смесь подщелачивали водным раствором гидрокарбонатом натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 1-[3,5-бис(трифторметил)-бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[2-[(3R)-3-метоксиметилморфолино]этил]пиперазина (450 мг) в виде светлого желтоватого масла.

ИК (очищенный): 2879, 1639, 1437, 1281, 1136, 1009 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20 (3H с), 1,95-5,40 (34Н, м), 6,40-8,10 (6Н, м)

MASS (APCI): 692 (M+H)⁺

Пример 2

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 1.

(1) 1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметил-морфолино)этил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазин

ИК (очищенный): 1680, 1643, 1508, 1435 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,17 (6Н, д, J=6,3 Гц), 1,78 (2Н, т, J=10,8 Гц), 2,20 (3H ушир. с), 2,20-5,30 (23Н, м), 3,36 (3H с), 6,42-8,02 (6Н, м)

MASS (APCI): 676 (M+H)⁺

(2) 1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)-метокси]-4-метилбензил]-4-[2-[(2S,5S)-2-метоксиметил-5-метил-морфолино]этил]пиперазин

ИК (очищенный): 2933, 2881, 1643, 1439, 1281, 1086, 1012 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,18 (3H д, J=6,2 Гц), 1,78-1,96 (2Н, м), 2,20 (3H ушир. с), 2,20-5,30 (25Н, м), 3,37 (3H с), 3,36 (3H с), 6,66-7,80 (6Н, м)

MASS (API-ES): 706,3 (М+Н)⁺, 728,3 (M+Na)⁺

Пример 3

1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)-метокси]-4-метилбензил]-4-[2-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолино]-этил]пиперазин (430 мг) растворяли в метаноле (10 мл) при комнатной температуре и в раствор добавляли метансульфоновую кислоту (0,215 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 18 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до одной третьей первоначального объема, и выливали в ледяную воду. Водную смесь подщелачивали 15% водным раствором гидроксида натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (30:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 4 н. гидрохлоридом в растворе этилацетата с получением дигидрохлорида 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-гидрокси-4-метилбензил]-4-[2-[(3R)-3-(метоксиметил)-морфолино]этил]пиперазина (280 мг) в виде бесцветного порошка.

Т.пл.: 167-172°С

[α]_D ²⁸: -8,50° (С=0,20, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1645, 1429, 1282, 1184, 1138 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08 (3H с), 2,60-5,10 (25Н, м), 6,18-7,10 (3H м), 7,36-8,22 (3H м), 9,25 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 604 (М+Н)⁺ (свободный)

Пример 4

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 3.

(1) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин

Т.пл.: 188-200°С

[α]_D ²⁹: +0,70° (00,25, МеОН)

ИК (KBr): 3402, 1643, 1516, 1429 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,08 (3H ушир. с), 2,00-5,10 (19Н, м), 6,19-8,21 (6Н, м)

MASS (APCI): 588 (M+H)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S,5S)-2-метоксиметил-5-метилморфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 214-218°С

[α]_D ²⁹: +0,80° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3433, 3398, 1645, 1516, 1429, 1371, 1281, 1182, 1140 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,16 (3H д, J=6,0 Гц), 2,08 (3H ушир. с), 2,50-5,10 (21Н, м), 3,27 (3H с), 6,20-8,20 (6Н, м), 9,00-9,20 (1Н, м)

MASS (APCI): 618 (М+Н)⁺ (свободный)

(3) 1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метил-бензоил)-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,60-5,30 (14Н, м), 5,77 (1Н, ушир. с), 6,20-8,90 (10Н, м)

MASS (APCI): 562 (M+H)⁺

Пример 5

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 1, и затем тем же способом, который был описан в примере 3.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина

Т.пл.: 207-210°С

[α]_D ^26,2: -6,40° (С=0,4, МеОН)

ИК (KBr): 3300, 3000, 2700, 1644, 1428 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,18 (3H с), 2,20-5,20 (22Н, м), 6,10-8,20 (6Н, м), 9,00-9,40 (1H, ушир. с), 11,00-12,00 (2Н, м)

MASS (APCI): 604 (M+H)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина

ИК (KBr): 1645, 1516, 1458, 1425, 1369 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08 (3H ушир. с), 3,28 (3H ушир. с), 2,40-5,10 (22Н, м), 6,19-8,22 (6Н, м)

MASS (APCI): 604 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 6

Смесь 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метокси-этокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (0,4 г), гидрохлорида 1-хлор-3-(3-пиридил)-2-пропина (0,17 г), карбоната калия (0,52 г) и следовые количества йодита калия в N,N-диметилформамиде (7 мл) перемешивали в течение 4 часов при 80°С. После охлаждения растворитель удаляли упариванием и добавляли этилацетат и водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата. Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазина (0,44 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,60-5,60 (23Н, м), 6,30-8,90 (10Н, м)

MASS (APCI): 650 (М+Н)⁺

Пример 7

Раствор 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазина (0,11 г) в метаноле (10 мл) обрабатывали 4н гидрохлоридом в этилацетате (1 мл) и смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали смесью дихлорметана и этилацетата и полученный порошок собирали фильтрацией с получением дигидрохлорида 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазина (0,07 г).

Т.пл.: 180-190°С

ИК (KBr): 1693, 1676, 1645, 1549, 1531, 1516, 1460, 1456, 1427, 1392, 1367, 1317, 1281, 1217, 1188, 1066 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-5,20 (14Н, м), 6,10-9,00 (10Н, м)

MASS (APCI): 562 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 8

Раствор 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазина (0,16 г) в смеси растворителей метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) гидрировали над 10% палладием на угле (20 мг) при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После удаления катализатора фильтрацией фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывали 4 н. гидрохлоридом в этилацетате с получением дигидрохлорида 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина (0,17 г) в виде бесцветного твердого продукта.

Т.пл.: 60-70°С

ИК (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1558, 1550, 1541, 1516, 1466, 1456, 1427, 1387, 1365, 1329, 1319, 1281, 1182, 1136, 1039 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,80-5,20 (18Н, м), 6,00-9,00 (10Н, м)

MASS (APCI): 566 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 25

В суспензию боргидрида натрия (9,29 г) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляли раствор 3-метокси-п-толуиловой кислоты (45,32 г) в тетрагидрофуране (280 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере азота. После 10 минутного перемешивания в смесь добавляли диэтиловый эфират трифторида бора (41,5 мл) при температуре от 3 до 15°С и все перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавляли воду (210 мл) и диизопропиловый эфир (60 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали диизопропиловым эфиром (100 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением 3-метокси-4-метилбензилового спирта (41,63 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3330, 1615, 1590, 1510, 1465, 1418, 1255 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,70 (1Н, ушир. с), 2,21 (3H с), 3,84 (3H с), 4,65 (2Н, с), 6,80-7,16 (3H м)

Получение 26

Смесь 3-метокси-4-метилбензилового спирта (41,61 г), концентрированной хлористоводородной кислоты (125 мл) и толуола (83 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 час. После охлаждения в смесь добавляли ледяную воду (125 мл) и диизопропиловый эфир (80 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали диизопропиловым эфиром (160 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением 3-метокси-4-метилбензилхлорида (46,35 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1615, 1590, 1510, 1470, 1415, 1255 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,21 (3H с), 3,85 (3H с), 4,57 (2Н, с), 6,82-7,15 (3H м)

Получение 27

3-Метокси-4-метилбензилхлорид (46,35 г) и этилацетамидомалонат (71,16 г) последовательно добавляли в раствор этоксида натрия (24,34 г) в этаноле (230 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, выливали в ледяную воду (690 мл) и рН смеси доводили до 7 с помощью 6 н. хлористоводородной кислоты. Полученные остатки собирали фильтрацией, промывали водным этанолом (3:1, 100 мл) и сушили с получением неочищенного диэтилового эфира 2-ацетиламино-2-(3-метокси-4-метилбензил)малоновой кислоты (85,03 г).

Суспензию неочищенного продукта (80,66 г) в гептане (400 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 час и охлаждали до комнатной температуры. Полученные остатки собирали фильтрацией, промывали гептаном и сушили с получением чистого продукта (74,57 г) в виде бесцветных кристаллов,

Т.пл.: 123-125°С

ИК (KBr): 3251, 1747, 1643, 1518, 1267, 1213, 1190, 1051 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30 (6Н, т, J=7,1 Гц), 2,03 (3H с), 2,16 (3H с), 3,61 (2Н, с), 3,76 (3H с), 4,28 (4Н, кв., J=7,1 Гц), 6,44-7,06 (4Н, м)

Получение 28

Смесь диэтилового эфира 2-ацетиламино-2-(3-метокси-4-метилбензил)малоновой кислоты (10,0 г), раствора гидроксида калия (1,88 г) в воде (25 мл) и этаноле (25 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 час. В смесь добавляли другой раствор гидроксида калия (1,88 г) в воде (10 мл) и все перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. В полученный водный раствор добавляли воду (50 мл) и этилацетат (50 мл). Водный слой отделяли и рН доводили до 1,5 с помощью 6 н. хлористоводородной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением N-ацетил-3-метокси-4-метил-DL-фенилаланина (7,58 г) в виде вязкого масла.

ИК (очищенный): 3350, 1740, 1725 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,99 (3H с), 2,17 (3H с), 3,00-3,30 (2Н, м), 3,78 (3H с), 4,75-4,90 (1Н, м), 6,00-7,10 (3H м), 6,37 (2Н, ушир. с)

Получение 29

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 27.

(1) Диэтиловый эфир 2-ацетиламино-2-(4-хлор-3-метоксибензил)малоновой кислоты

Т.пл.: 122-123°С

ИК (KBr): 3247, 2977, 1749, 1643, 1523, 1309, 1205 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30 (6Н, т, J=7,1 Гц), 2,03 (3H с), 3,64 (2Н, с), 3,83 (3H с), 4,16-4,35 (4Н, м), 6,53 (1Н, дд, J=2,0 и 8,0 Гц), 6,56 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,56 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, J=8,0 Гц)

MASS (APCI): 372 (М+Н)⁺, 330, 282

(2) Диэтиловый эфир 2-ацетиламино-2-(4-фтор-3-метоксибензил)малоновой кислоты

Т.пл.: 128-131°С

ИК (KBr): 2981, 1747, 1641, 1520, 1269, 1211 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30 (6Н, т, J=7,1 Гц), 2,04 (3H с), 3,62 (2Н, с), 3,82 (3H с), 4,27 (4Н, кв., J=7,1 Гц), 6,48-7,09 (4Н, м)

MASS (APCI): 356 (М+Н)⁺

(3) Диэтиловый эфир 2-ацетиламино-2-(3,4-дифторбензил)малоновой кислоты

ИК (масло): 3259, 1749, 1645, 1518, 1317, 1277, 1205, 1051, 1016 см^-1 ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,16 (6Н, т, J=7,1 Гц), 1,91 (3H с), 3,42 (2Н, с), 4,15 (4Н, кв., J=7,1 Гц), 6,76-7,45 (3H м), 8,19 (1Н, с)

MASS (APCI): 344 (М+Н)⁺, 302

(4) Диэтиловый эфир 2-ацетиламино-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]малоновой кислоты

Т.пл.: 119-120°С

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1631, 1461, 1348, 1238, 1172 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,31 (6Н, т, J=7,2 Гц), 2,04 (3H с), 3,70 (2Н, с), 3,84 (3H с), 4,21-4,36 (4Н, м), 6,57-6,64 (2Н, м), 7,44 (1Н, д, J=8,2 Гц)

MASS (APCI): 406 (М+Н)⁺, 316

(5) Диэтиловый эфир 2-ацетиламино-2-(4-фтор-3-метилбензил)-малоновой кислоты

ИК (очищенный): 3250, 1740, 1640, 1510, 1460, 1370, 1270, 1210, 1185 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30 (6Н, т, J=7,1 Гц), 2,03 (3H с), 2,22 (3H с), 3,58 (2Н, с), 4,27 (4Н, кв., J=7, 1 Гц), 6,53 (1Н, с), 6,70-6,95 (3H м) MASS (APCI): 340 (M+H)⁺

Получение 30

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 28.

(1) N-Ацетил-4-хлор-3-метокси-DL-фенилаланин

Т.пл.: 177-179°С

ИК (KBr): 3351, 3200-2500, 1735, 1629, 1548 см^-1

MASS (APCI): 272 (М+Н)⁺, 230

(2) N-Ацетил-4-фтор-3-метокси-DL-фенилаланин

Т.пл.: 150-152°С

ИК (KBr): 3340, 2947, 1718, 1603, 1514, 1259, 1215 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,79 (3H с), 2,74-3,07 (2Н, м), 3,81 (3H с), 4,41 (1Н, м), 6,77 (1Н, м), 7,01-7,14 (2Н, м), 8,17 (1Н, д, J=8,1 Гц), 12,68 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 256 (М+Н)⁺

(3) N-Ацетил-3,4-дифторфенил-DL-аланин

ИК (KBr): 3360, 1710, 1615, 1550, 1530 см^-1

ЯМР (DMSO-d₆, δ): 1,78 (3H с), 2,50-2,88 (2Н, м), 4,35-4,47 (1H, м), 7,07-7,41 (3H м), 8,19 (1H, д, J=8,2 Гц)

MASS (APCI): 244 (M+H)⁺, 202

(4) N-Ацетил-3-метокси-4-трифторметил-DL-фенилаланин

Т.пл.: 156-160°С

ИК (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,80 (3H с), 2,85-3,50 (2Н, м), 3,87 (3H с), 4,23-4,54 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,13 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,23 (1H, д, J=8,1 Гц), 12,82 (1H, ушир. с)

MASS (APCI): 306 (M+H)⁺ (свободный)

(5) N-Ацетил-4-фтор-3-метил-DL-фенилаланин

ИК (очищенный): 3350, 1720, 1600, 1540, 1500, 1345 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,78 (3H с), 2,20 (3H с), 2,71-3,03 (2Н, м), 4,31-4,42 (1Н, м), 6,97-8,19 (3H м), 12,68 (1Н, ушир. с) MASS (APCI): 240 (M+H)⁺

(6) N-Ацетил-3-фтор-4-метил-DL-фенилаланин

ИК (очищенный): 3300, 1740, 1720, 1600, 1540 см^-1

Получение 31

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 16.

(1) N-Ацетил-4-хлор-3-метокси-D-фенилаланин

Т.пл.: 116-117°С

[α]_D ²⁷: -36,6° (С=0,37, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1733, 1623 см^-1

MASS (APCI): 272 (M+H)⁺, 230

(2) N-Ацетил-4-фтор-3-метокси-D-фенилаланин

ИК (очищенный): 3330, 2940, 1728, 1618, 1518, 1275, 1223 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,79 (3H с), 2,70-3,10 (2Н, м), 3,81 (3H с), 4,40 (1Н, м), 6,78 (1H, м), 7,01-7,14 (2Н, м), 8,18 (1H, д, J=8,1 Гц), 12,63 (1H, ушир.)

MASS (APCI): 256 (М+Н)⁺

(3) N-Ацетил-3,4-дифтор-D-фенилаланин

ИК (KBr): 3395, 1720, 1615, 1545, 1515 см^-1

(4) N-Ацетил-3-метокси-4-трифторметил-D-фенилаланин

Т.пл.: 156-160°С

ИК (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,80 (3H с), 2,85-3,50 (2Н, м), 3,87 (3H с), 4,23-4,54 (1Н, м), 6,94 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,13 (1H, с), 7,52 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,23 (1H, д, J=8,1 Гц), 12,82 (1H, ушир. с)

MASS (APCI): 306 (М+Н)⁺ (свободный)

(5) N-Ацетил-4-фтор-3-метил-D-фенилаланин

[α]_D ²⁸: -34,60° (С=0,5, МеОН)

ИК (масло): 3400, 1715, 1605, 1530, 1500, 1450, 1240, 1200, 1120 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,78 (3H с), 2,20 (3H с), 2,71-3,03 (2Н, м), 4,31-4,42 (1H, м), 6,97-8,19 (3H м), 12,68 (1H, ушир. с)

MASS (APCI): 240 (M+H)⁺

(6) N-Ацетил-3-фтор-4-метил-D-фенилаланин

[α]_D ²⁹: -46,10° (С=0,5, МеОН)

ИК (масло): 3300, 1705, 1600, 1560 см^-1

Получение 32

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 17.

(1) Гидрохлорид 4-хлор-3-метокси-D-фенилаланина

Т.пл.: 218-222°С

[α]_D ²⁷: +3,17° (С=0,52, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1739, 1589, 1488 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 3,19 (1Н, дд, J=7,5 и 14,5 Гц), 3,33 (1H, дд, J=5,7 и 14,5 Гц), 3,91 (3H с), 4,28 (1H, дд, J=5,7 и 7,5 Гц), 6,89 (1H, дд, J=1,8 и 8,1 Гц), 7,03 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,1 Гц)

MASS (APCI): 230 (M+H)⁺

(2) Гидрохлорид 4-фтор-3-метокси-D-фенилаланина

Т.пл.: 210-220°С (разл.)

ИК (KBr): 1738, 1606, 1520, 1487, 1462, 1417, 1274, 1223, 1209, 1157, 1128 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,13 (2Н, м), 3,83 (3H с), 4,00-4,40 (1H, м), 6,70-6,90 (1H, м), 7,00-7,30 (2Н, м)

MASS (APCI): 214 (М+Н)⁺ (свободный)

(3) Гидрохлорид 3-метокси-4-трифторметил-D-фенилаланина

Т.пл.: 156-160°С

ИК (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 3,19 (1H, дд, J=7,5 и 14,4 Гц), 3,33 (1H, дд, J=5,7 и 14,4 Гц), 3,86 (3H с), 4,20-4,26 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,07 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=8,0 Гц)

MASS (APCI): 264 (M+H)⁺ (свободный)

(4) Гидрохлорид 4-фтор-3-метил-D-фенилаланина

ИК (масло): 1735, 1485, 1460, 1375, 1210 см^-1

MASS (APCI): 198 (М+Н)⁺ (свободный)

(5) Гидрохлорид 3-фтор-4-метил-D-фенилаланина

ИК (масло): 1730, 1480, 1555, 1250, 1220, 1200 см^-1

Получение 33

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 18.

(1) Гидрохлорид метилового эфира 4-хлор-3-метокси-D-фенилаланина

Т.пл.: 165-168°С

ИК (KBr): 3200-2500, 1745, 1583, 1494 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 3,22 (1Н, дд, J=7,5 и 14,5 Гц), 3,35 (1H, дд, J=6,8 и 14,5 Гц), 3,85 (3H с), 3,92 (3H с), 4,44 (1H, дд, J=6,8 и 7,5 Гц), 6,89 (1H, дд, J=1,9 и 8,1 Гц), 7,02 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,1 Гц)

MASS (APCI): 244 (M+H)⁺

(2) Гидрохлорид метилового эфира 4-фтор-3-метокси-D-фенилаланина

Т.пл.: 172-173°С

ИК (KBr): 1745, 1610, 1581, 1518, 1452, 1398, 1294, 1273, 1242, 1215, 1163, 1120, 1061, 1028 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,13 (2Н, д, J=6,3 Гц), 3,71 (3H с), 3,83 (3H с), 4,31 (1H, т, J=6,3 Гц), 6,70-6,90 (1H, м), 7,00-7,30 (2Н, м)

MASS (APCI): 228 (М+Н)⁺ (свободный)

(3) Гидрохлорид метилового эфира 3-метокси-4-трифторметил-D-фенилаланина

Т.пл.: 158-165°С

ИК (KBr): 3326, 3200-2300, 1739, 1617, 1504, 1328 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 3,29 (1H, дд, J=7,5 и 14,4 Гц), 3,42 (1Н, дд, J=5,7 и 14,4 Гц), 3,85 (3H с), 3,90 (3H с), 4,46-4,55 (1H, м), 7,00 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,12 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, J=8,0 Гц)

MASS (APCI): 277 (М+Н)⁺ (свободный)

(4) Гидрохлорид метилового эфира 4-фтор-3-метил-D-фенилаланина

ИК (масло): 3200, 1740, 1490, 1450, 1240 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,22 (3H с), 3,00-3,17 (2Н, м), 3,68 (3H с), 4,21-4,28 (1Н, м). 7,07-7,18 (3H м), 8,67 (3H с)

MASS (APCI): 212 (М+Н)⁺ (свободный)

(5) Гидрохлорид метилового эфира 3-фтор-4-метил-D-фенилаланина

ИК (масло): 1740, 1580, 1510, 1450 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,21 (3H с), 3,13 (2Н, д, J=6,0 Гц), 3,69 (3H с), 4,29 (1Н, т, J=6,0 Гц), 6,95-7,28 (3H м), 8,70 (3H с)

MASS (APCI): 212 (М+Н)⁺ (свободный)

(6) Гидрохлорид метилового эфира 4-фтор-D-фенилаланина

Т.пл.: 197,3-197,8°С

ИК (KBr): 2989, 2956, 2910, 1745, 1741, 1504, 1490, 1450, 1240, 825 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,10 (1Н, дд, J=7,0 и 14,0 Гц), 3,18 (1H, дд, J=6,4 и 14,0 Гц), 3,67 (3H с), 4,26 (1H, дд, J=6,4 и 7,0 Гц), 7,11-7,33 (4Н, м), 8,67 (3H ушир. с)

MASS: 198 (M+H)⁺ (свободный)

(7) Гидрохлорид метилового эфира 4-хлор-D-фенилаланина

Т.пл.: 210-211°С

ИК (KBr): 1743, 1707, 1693, 1645, 1547, 1541, 1514, 1495, 1454, 1240, 1186, 1147, 1126, 1099, 1061, 1024 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00-3,30 (2Н, м), 3,68 (3H с), 4,28 (1Н, т, J=6,5 Гц), 7,28 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,4 Гц)

MASS (APCI): 214 (М+Н)⁺ (свободный)

(8) Гидрохлорид метилового эфира 4-трифторметил-D-фенилаланина

Т.пл.: 198-199°С

ИК (KBr): 3199, 2864, 1741 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,10-3,30 (2Н, м), 3,69 (3H с), 4,35 (1Н, т, J=6,4 Гц), 7,51 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,71 (2Н, д, J=8,1 Гц)

MASS (APCI): 248 (М+Н)⁺ (свободный)

Получение 34

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 19.

(1) Метиловый эфир (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-(4-хлор-3-метоксифенил)пропионовой кислоты

Т.пл.: 68-69°С

ИК (KBr): 3303, 2954, 1739, 1654, 1538 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,13 (2Н, д, J=6,0 Гц), 3,75 (3H с), 3,88 (3H с), 4,05 (2Н, с), 4,84-4,93 (1Н, м), 6,65 (1Н, дд, J=1,8 и 8,1 Гц), 6,67 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,28 (1Н, д, J=8,1 Гц)

MASS (APCI): 320 (М+Н)⁺, 288, 260

(2) Метиловый эфир (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)пропионовой кислоты

Т.пл.: 86-87°С

ИК (KBr): 1726, 1687, 1649, 1614, 1550, 1518, 1454, 1423, 1419, 1362, 1331, 1273, 1227, 1213, 1186 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,12 (2Н, д, J=5,8 Гц), 3,75 (3H с), 3,87 (3H с), 4,05 (2Н, с), 4,87 (1Н, дт, J=8,0 и 5,8 Гц), 6,40-7,20 (3H м)

MASS (APCI): 304 (M+H)⁺

(3) Метиловый эфир (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-(3,4-дифторфенил)пропионовой кислоты

ИК (очищенный): 3305, 1470, 1675, 1660, 1515 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,87-3,11 (2Н, м), 3,63 (2Н, с), 4,03 (3H с), 4,48-4,57 (1Н, м), 7,03-7,41 (3H м), 8,68 (1Н, д, J=7,8 Гц)

MASS (APCI): 292 (M+H)⁺

(4) Метиловый эфир (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-[3-метокси-4-(трифторметил)фенил]пропионовой кислоты

Т.пл.: 108-109°С

ИК (KBr): 3315, 2965, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 см^-1 ЯМР (CDCl₃, δ): 3,10-3,29 (2Н, м), 3,76 (3H с), 3,89 (3H с), 4,05 (2Н, с), 4,87-4,97 (1Н, м), 6,73-6,77 (2Н, м), 7,00-7,05 (1Н, м), 7,75 (1Н, д, J=8,3 Гц)

MASS (APCI): 354 (М+Н)⁺ 312

(5) Метиловый эфир (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-(4-фтор-3-метилфенил)пропионовой кислоты

ИК (масло): 3300, 1730, 1540, 1500, 1450 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,19 (3H с), 2,82-3,06 (2Н, м), 3,62 (3H с), 4,06 (2Н, с), 4,32-4,53 (1Н, м), 6,97-7,13 (3H м), 8,66 (1Н, д, J=7,8 Гц)

MASS (APCI): 288 (M+H)⁺

(6) Метиловый эфир (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-(3-фтор-4-метилфенил)пропионовой кислоты

ИК (масло): 3300, 1740, 1660, 1540, 1450, 1360 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,19 (3H с), 2,85-3,10 (2Н, м), 3,63 (3H с), 4,06 (2Н, с), 4,45-4,56 (1Н, м), 6,92-7,22 (3H м), 8,68 (1Н, д, J=7,8 Гц)

MASS (APCI): 288 (M+H)⁺

(7) Метиловый эфир (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты

ИК (KBr): 3330, 1735, 1646, 1538, 1509, 1448, 1367, 1226, 1151 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,09 (1Н, дд, J=5,8 и 14,0 Гц), 3,16 (1Н, дд, J=5,8 и 14,0 Гц), 3,74 (3H с), 4,03 (2Н, с), 4,85 (1Н, ддд, J=5,8, 5,8 и 7,9 Гц), 6,95-7,12 (5Н, м)

MASS: 274 (M+H)⁺

(8) Метиловый эфир (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-(4-хлорфенил)пропионовой кислоты

Т.пл.: 87-88°С

ИК (KBr): 1738, 1662, 1537, 1495, 1491, 1446, 1408, 1363, 1265, 1209, 1119, 1090, 1036, 1016 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,90-3,30 (3H м), 3,75 (3H с), 4,03 (2Н, с), 4,70-5,00 (1Н, м), 7,05 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2Н, д, J=8,0 Гц)

MASS (APCI): 290 (M+H)⁺

(9) Метиловый эфир (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-[4-(три-фторметил)фенил]пропионовой кислоты

Т.пл.: 83-84°С

ИК (KBr): 3294, 1741, 1655, 1547 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,12-3,32 (2Н, м), 3,76 (3H с), 4,04 (2Н, с), 4,86-4,96 (1Н, м), 7,25 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,57 (2Н, д, J=8,1 Гц)

MASS (APCI): 324 (M+H)⁺

Получение 35

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 20.

(1) (3R)-1-Бензил-3-(4-хлор-3-метоксибензил)пиперазин-2,5-дион

Т.пл.: 149-150°С

[α]_D ²⁷: +6,38° (С=0,47, МеОН)

ИК (KBr): 3253, 1658, 1461 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,94 (1Н, дд, J=4, 7 и 13,4 Гц), 2,96 (1Н, д, J=17,4 Гц), 3,14 (1H, дд, J=4,5 и 13,4 Гц), 3,56 (1H, д, J=17,4 Гц), 3,76 (3H с), 4,21 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,30-4,35 (1H, м), 4,61 (1H, д, J=14,6 Гц), 6,66 (1H, дд, J=1,8 и 8,0 Гц), 6,91 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,04-7,11 (2Н, м), 7,17 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,26-7,33 (3H м), 8,38 (1H, ушир. с)

MASS (APCI): 359 (M+H)⁺

(2) (3R)-1-Бензил-3-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазин-2,5-дион

Т.пл.: 177-179°С

ИК (KBr): 3240, 1658, 1516, 1464 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,00-3,30 (3H м), 3,61 (1H, д, J=17,7 Гц), 3,84 (3H с), 4,20-4,60 (3H м), 6,29 (1H, ушир. с), 6,60-7,50 (8Н, м)

MASS (APCI): 343 (M+H)⁺

(3) (3R)-1-Бензил-3-(3,4-дифторбензил)пиперазин-2,5-дион

ИК (KBr): 3313, 3255, 1650, 1515, 1465, 1275 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,90-4,70 (7Н, м), 6,94-7,32 (8Н, м), 8,35 (1H, с)

MASS (APCI): 331 (M+H)⁺

(4) (3R)-1-Бензил-3-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]пиперазин-2,5-дион

ИК (KBr): 3315, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,89-3,25 (2Н, м), 3,19 (1H, д, J=17,5 Гц), 3,62 (1H, д, J=17,5 Гц), 3,77 (3H с), 4,15 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,30-4,35 (1Н, м), 4,68 (1Н, д, J=14,5 Гц), 6,80 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,00-7,41 (7Н, м), 8,41 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 393 (М+Н)⁺, 351

(5) (3R)-1-Бензил-3-(4-фтор-3-метилбензил)пиперазин-2,5-дион

[α]_D ²⁸: -15,60° (С=0,5, ДМФ)

ИК (масло): 3250, 3225, 1650, 1430, 1320, 1250 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,13 (3H с), 2,81-4,65 (7Н, м), 6,83-7,34 (8Н, м), 8,33 (1Н, с)

MASS (APCI): 327 (М+Н)⁺

(6) (3R)-1-Бензил-3-(3-фтор-3-метилбензил)пиперазин-2,5-дион

[α]_D ²⁷: -16,90° (С=0,5, ДМФ)

ИК (масло): 3250, 1680, 1640, 1460, 1320 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,17 (3H с), 2,84-4,69 (7Н, м). 6,80-7,34 (8Н, м), 8,35 (1Н, с)

MASS (APCI): 327 (М+Н)⁺

(7) Метиловый эфир (2R)-2-[N-(бензиламиноацетил)амино]-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты MASS: 345 (М+Н)⁺

(8) (3R)-1-Бензил-3-(4-фторбензил)пиперазин-2,5-дион

Т.пл.: 190,1-190,8°C

ИК (KBr): 1671, 1656, 1509, 1448, 1334, 1162 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,08 (1Н, д, J=4,4 и 14,0 Гц), 3,19 (1Н, д, J=5,9 и 14,0 Гц), 3,05 (1H, д, J=17,7 Гц), 3,56 (1Н, д, J=17,7 Гц), 4,33 (1H, м), 4,41 (1H, д, J=14,3 Гц), 4,54 (1Н, д, J=14,3 Гц), 6,38-7,35 (10Н, м)

MASS: 313 (М+H)⁺

(9) (3R)-1-Бензил-3-(4-хлорбензил)пиперазин-2,5-дион

Т.пл.: 181-182°С

ИК (KBr): 1678, 1649, 1564, 1550, 1516, 1489, 1462, 1433, 1408, 1325, 1273, 1178, 1112, 1090, 1063 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,80-3,30 (3H м), 3,57 (1Н, д, J=17,6 Гц), 4,20-4,40 (2Н, м) ), 4,60 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,80-7,50 (9Н, м)

MASS (APCI); 329 (M+H)⁺

(10) (3R)-1-Бензил-3-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-2,5-дион

Т.пл.: 180-181°С

ИК (KBr): 3257, 1678, 1651 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,86 (1H, д, J=17,3 Гц), 3,00 (1H, дд, J=4,8 и 13,5 Гц), 3,25 (1H, д, J=4,5 и 13,5 Гц), 3,59 (1H, д, J=17,3 Гц), 4,08 (1H, д, J=14,3 Гц), 4,30-4,40 (1H, м), 4,73 (1H, д, J=14,3 Гц), 7,05-7,32 (7Н, м), 7,47 (2Н, д, J=8,2 Гц)

MASS (APCI): 363 (M+H)⁺

Получение 36

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 21.

(1) (2R)-4-Бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-метоксибензил)пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1517 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,00-5,20 (14Н, м), 6,20-8,00 (11Н, м)

MASS (APCI): 571 (M+H)⁺

(2) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-дифтор-бензил)-4-бензилпиперазин

ИК (очищенный): 1645, 1515, 1435, 1280, 1180, 1140 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,06-4,82 (11Н, м), 6,61-8,19 (11Н, м)

MASS (APCI): 543 (M+H)⁺

Получение 37

Раствор (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-метоксибензил)пиперазина (2,23 г) и 1-хлорэтилхлорформиата (0,61 мл) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный сироп растворяли в метаноле (10 мл) и раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный порошок собирали фильтрацией с получением желтого порошка гидрохлорида (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-метоксибензил)пиперазина (2,00 г).

Т.пл.: 70-71°С

MASS (APCI): 481 (M+H)⁺

Получение 38

Раствор трибромида бора в дихлорметане (1М раствор, 6,0 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут в охлажденный льдом раствор гидрохлорида (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-метоксибензил)пиперазина (0,98 г) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение 12 часов дополнительно добавляли раствор трибромида бора в дихлорметане (1М раствор, 4,0 мл) и все перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 4 часов. Полученную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и все перемешивали в течение 1 часа. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)пиперазина (0,67 г) в виде пены.

ИК (очищенный): 3400-3000, 1635 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-4,80 (10Н, м), 6,28-7,20 (3H м), 7,41 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, J=8,2 Гц), 10,00 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 467 (M+H)⁺

Получение 39

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 38.

(1) (2R)-4-Бензил-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)пиперазин

Т.пл.: 65-68°С

ИК (KBr): 2939, 2813, 1444, 1429, 1294, 1236, 1136, 1047 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-4,00 (11Н, м), 6,60 (1H, дд, J=1,6 и 8,0 Гц), 6,78 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,16-7,40 (6Н, м)

(2) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-гидроксибензил)пиперазин

Т.пл.: 82-86°С

ИК (KBr): 3282, 1637, 1282, 1182, 1136 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20-5,20 (10Н, м), 6,10-8,10 (6Н, м)

MASS (APCI): 451 (M+H)⁺

(3) (3R)-1-Бензил-3-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин

ИК (KBr): 1649, 1516 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,95-2,20 (2Н, м), 2,20 (3H с), 2,57-3,06 (7Н, м), 3,51 (1H, д, J=13,1 Гц), 3,52 (1H, д, J=13,1 Гц), 6,60 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,61 (1H, с), 7,03 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,20-7,35 (5Н, м)

MASS (APCI): 297 (М+Н)⁺

Получение 40

В раствор (2R)-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-бензилпиперазина (3,78 г) и триэтиламина (5,71 мл) в дихлорметане последовательно добавляли 4-диметиламинопиридин (0,29 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (5,30 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере азота. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре в смесь добавляли воду (50 мл) и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме.

Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле смесью дихлорметана и метанола (10:1) в качестве элюента с получением (2R)-4-бензил-2-[4-хлор-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]пиперазина (4,11 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1600, 1575, 1485, 1420, 1295, 1250, 1170, 1140 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,15 (6Н, с), 0,96 (9Н, с), 1,80 (1Н, т, J=10,0 Гц), 1,94-2,98 (8Н, м), 3,40 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,48 (1H, д, J=13,0 Гц), 6,60-7,34 (8Н, м)

MASS (APCI): 431 (M+H)⁺, 397

Получение 41

Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (1,93 г) добавляли в смесь (2R)-4-бензил-2-[4-хлор-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) бензил] пиперазина (2,90 г) и 3-метокси-5-(трифторметил)бензойной кислоты (1,48 г), 1-гидроксибензотриазола (1,14 г) в дихлорметане (18 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6 часов при той же температуре, реакционную смесь выливали в смесь растворителей, воды (25 мл) и дихлорметана (15 мл). Водную смесь доводили до рН 9 водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (52 г), используя смесь растворителей гексана и этилацетата (2:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением сиропа (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-хлор-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-4-бензилпиперазина (3,3 г).

ИК (очищенный): 2937, 1639, 1603, 1421, 1250, 1173, 1132, 847 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,13 (6Н, с), 1,00 (9Н, с), 1,60-5,10 (11Н, м), 3,81 (3H с), 6,30-8,20 (11Н, м)

MASS (APCI): 633 (M)⁺

Получение 42

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 37.

(1) (2R)-1-[3-Метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)пиперазин

Т.пл.: 154-157°С

ИК (KBr): 3265, 2956, 1624, 1427, 1173, 1128 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-4,90 (10Н, м), 3,82 (3H с), 6,20-7,30 (6Н, м), 10,02 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 429 (M+H)⁺

(2) (2R)-1-[3-Трифторметил-5-(метилтио)бензоил]-2-[4-хлор-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 1645, 1630, 1420, 1170, 1130 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,18 (6Н, с), 1,02 (9Н, с), 2,48 (3H с), 2,60-5,10 (10Н, м), 6,28-8,26 (6Н, м)

MASS (APCI): 559 (M+H)⁺

(3) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-фтор-3-метоксибензил]пиперазина

Т.пл.: 127-134°С

ИК (KBr): 2970, 2947, 1645, 1520, 1281, 1184, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (12Н, м), 6,50-8,30 (6Н, м), 9,60 (2Н, ушир.)

MASS (APCI): 465 (M+H)⁺ (свободный)

(3) Гидрохлорид (2R)-2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

ИК (KBr): 1643, 1606, 1518, 1464, 1423, 1377, 1350, 1321, 1242, 1215, 1173, 1126, 1053, 1038 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,30-5,30 (16Н, м), 6,30-7,50 (6Н, м)

MASS (APCI): 427 (М+Н)⁺ (свободный)

(4) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-дифторбензил)пиперазина

ИК (KBr): 3435, 2940, 2800, 1645, 1520, 1435, 1365, 1280, 1185, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,50-5,17 (9Н, м), 6,60-8,45 (6Н, м), 9,63 (2Н, ушир. с)

MASS (APCI): 453 (М+Н)⁺ (свободный)

(6) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 2952, 1639, 1623, 1461, 1423, 1124 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,60-5,20 (13H, м), 6,40-8,00 (6Н, м)

MASS (APCI): 515 (M+H)⁺

(8) (2R)-1-[3-Метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 2950, 1637, 1461, 1423, 1317 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,60-5,20 (15Н, м), 6,60-7,60 (6Н, м)

MASS (APCI): 477 (М+Н)⁺

(8) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метилбензил)пиперазин

ИК (очищенный): 3350, 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-4,84 (12Н, м), 6,69-8,34 (7Н, м)

MASS (APCI): 449 (М+Н)⁺

(9) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-фтор-4-метилбензил)пиперазин

ИК (очищенный): 3300, 1625, 1425, 1275, 1120 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,18 (3H с), 2,40-4,86 (9Н, м), 6,62-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 449 (М+Н)⁺

(10) Гидрохлорид (2R)-2-(4-фторбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 78,8-80,3°С

ИК (KBr): 1513, 1423, 1349, 1172, 1126, 1054 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,50-5,03 (9Н, м), 3,82 (3H с), 6,94-7,25 (8Н, м), 9,56 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 397 (М+Н)⁺ (свободный)

(11) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)пиперазина

Т.пл.: 240-260°С

ИК (очищенный): 1658, 1496, 1437, 1387, 1362, 1331, 1282, 1186, 1132, 1101, 1059, 1018 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,00-5,30 (9Н, м), 6,70-8,50 (7Н, м)

MASS (APCI): 451 (M+H)⁺ (свободный)

(12) Гидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

ИК (KBr); 1643, 1605, 1489, 1464, 1423, 1377, 1350, 1319, 1271, 1242, 1175, 1128, 1097, 1053 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,40 (13Н, м), 6,20-8,20 (7Н, м)

MASS (APCI): 413 (М+Н)⁺ (свободный)

(13) (2R)-1-(3,5-Бис(трифторметил)бензоил)-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,30-5,30 (9Н, м), 7,26-7,88 (7Н, м) MASS (APCI): 485 (М+Н)⁺

(14) (2R)-1-[3-Метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил) бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 2951, 1632, 1608 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,70-5,10 (9Н, м), 3,80 (3H с), 6,72-7,87 (7Н, м)

MASS (APCI): 447 (M+H)⁺

(15) (2R)-1-[3-Метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтил-метил)пиперазин

[α]_D ^28,8: -46,15° (С=0,26, МеОН)

ИК (очищенный): 3740, 1630 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,5-5,4 (9Н, м), 3,55 (3H с), 6,51 (1Н, ушир. с), 6,87 (1Н, ушир. с), 7,06 (1Н, ушир. с), 6,8-7,9 (7Н, м)

MASS (APCI): 429 (M+H)⁺

(16) (2R)-2-[(1H-Индол-3-ил)метил]-1-[3-метокси-5-(трифтор-метил)бензоил]пиперазин

ИК (очищенный): 3280, 1620, 1459, 1427 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,60-3,00 (10Н, м), 3,74 (3H с), 6,70-7,40 (8Н, м), 8,25-8,52 (1Н, м)

MASS (APCI): 418 (M+H)⁺

(17) (2R)-1-трет-Бутоксикарбонил-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин

ИК (KBr): 1674 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,37 (9Н, с), 2,20 (3H с), 2,72-3,15 (8Н, м), 3,90-3,93 (1Н, м), 4,16 (1Н, ушир. с), 6,62 (1Н, с), 6,68 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,02 (1Н, д, J=7,6 Гц)

MASS (APCI): 207 (M+H-Boc)⁺

(18) (2R)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(4-хлорбензил)пиперазин

[α]_D ^27,2: +23,33° (С=0,39, МеОН)

ИК (очищенный): 3340, 2980, 2870, 2830, 1690, 1410, 1370 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (9Н, с), 2,6-3,2 (7Н, м), 3,90 (1Н, ушир.), 4,18 (1H, ушир. с), 7,15 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,25 (2Н, д, J=8,4 Гц)

MASS (APCI): 311 (M+H)⁺

Получение 43

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 41.

(1) (2R)-1-[3-Трифторметил-5-(метилтио)бензоил]-2-[4-хлор-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]-4-бензилпиперазин

ИК (очищенный): 1645, 1490, 1420, 1300, 1170, 1130 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,15 (6Н, с), 1,00 (9Н, с), 1,95-5,02

(11Н, м), 2,48 (3H с), 6,20-8,25 (11Н, м)

MASS (APCI): 649 (М+Н)⁺, 615

(2) (2R)-4-Бензил-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (очищенный): 1738, 1643, 1628, 1616, 1604, 1516, 1464, 1454, 1417, 1371, 1342, 1273, 1099, 1055 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,60-5,20 (17Н, м), 6,00-7,50 (11Н, м)

MASS (APCI): 517 (M+H)⁺

(3) (2R)-4-Бензил-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 2811, 1643, 1280, 1180, 1137 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20-5,20 (17Н, м), 6,40-7,50 (11Н, м)

MASS (APCI): 567 (M+H)⁺

(4) (2R)-4-Бензил-2-(4-фторбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил) бензоил]пиперазин

ИК (очищенный): 1639, 1509, 1460, 1423, 1344, 1128, 1010 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,07 (1Н, ушир.), 2,73-4,91 (8Н, м), 6,57-7,53 (12Н, м)

MASS: 487 (М+Н)⁺

(5) (2R)-4-Бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)пиперазин

ИК (очищенный): 1738, 1676, 1647, 1628, 1618, 1498, 1454, 1417, 1387, 1273, 1084, 1068 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,60-5,20 (11Н, м), 6,40-8,70 (12Н, м)

MASS (APCI): 541 (M+H)⁺

(6) (2R)-4-Бензил-2-(4-хлорбензил)-1-[3-метокси-5-(трифтор-метил)бензоил]пиперазин

ИК (очищенный): 1707, 1678, 1643, 1630, 1618, 1604, 1516, 1496, 1489, 1477, 1454, 1417, 1392, 1375, 1342, 1317 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,60-5,20 (14Н, м), 6,40-8,20 (12Н, м)

MASS (APCI): 503 (M+H)⁺

(7) (2R)-4-Бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 2950, 2800, 1765, 1740, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,70-4,30 (11Н, м), 7,13 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,20-7,70 (10Н, м), 8,13 (1H, д, J=7,8 Гц)

MASS (APCI): 575 (M+H)⁺

(8) (2R)-4-Бензил-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 2945, 2812, 1643 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,04-5,10 (11H, м), 3,81 (3H с), 6,73-7,93 (12Н, м)

MASS (APCI): 537 (M+H)⁺

(9) (2R)-4-Бензил-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)пиперазин

[α]_D ^28,8: -18,34° (С=0,35, МеОН)

ИК (очищенный): 3740, 1640 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,9-2,4 (2Н, м), 2,6-4,0 (11Н, м), 4,4-5,2 (1Н, м), 6,4-7,9 (15Н, м)

MASS (APCI): 519 (М+Н)⁺

(10) (2R)-4-Бензил-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (очищенный): 3280, 1620, 1459 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,00-5,20 (14Н, м), 6,60-7,60 (13Н, м), 7,90 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 508 (М+Н)⁺

Получение 44

В раствор 4-фтор-3-метоксибензальдегида (5 г) в метаноле (25 мл) добавляли по каплям боргидрид натрия (368 мг) в 0,1 н. водном растворе гидроксида натрия (5 мл) на водной бане и все перемешивали в течение 1 час. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли и водный слой затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 4-фтор-3-метоксибензилового спирта (5,22 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1610, 1516, 1462, 1417, 1315, 1277, 1149, 1115, 1032 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,75 (1Н, ушир. с), 3,90 (3H с), 4,64 (2Н, с), 6,70-7,20 (3H м)

Получение 45

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 26.

(1) 4-Фтор-3-метоксибензилхлорид

ИК (очищенный): 1608, 1516, 1462, 1417, 1325, 1284, 1271, 1219, 1155, 1119, 1032 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,91 (3H с), 4,55 (2Н, с), 6,70-7,20 (3H м)

(2) 3-Метокси-4-(трифторметил)бензилхлорид

ИК (очищенный): 1606, 1459, 1272, 1174 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,91 (3H с), 4,73 (2Н, с), 6,95 (1Н, дд, J=0,6 и 8,0 Гц), 7,04 (1H, д, J=0,6 Гц), 7,53 (1Н, д, J=8,0 Гц)

Получение 46

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 24.

(2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазин

ИК (очищенный): 1641, 1633, 1626, 1514, 1475, 1462, 1452, 1446, 1435, 1423, 1417, 1385, 1340, 1336, 1273, 1095, 1063, 1045 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,60-5,40 (12Н, м), 6,20-8,60 (6Н, м)

MASS (APCI): 465 (M+H)⁺

Получение 47

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 17, а затем тем же способом, который описан в получении 18.

Гидрохлорид метилового эфира 3,4-дифторфенил-D-аланина

ИК (KBr): 3400, 1735, 1610, 1235 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,16 (2Н, д, J=6,6 Гц), 3,70 (3H с), 4,33 (1Н, т, J=6,6 Гц), 7,05-7,52 (3H м), 8,65 (3H с)

MASS (APCI): 216 (М+Н)⁺ (свободный)

Получение 48

В раствор 3-фтор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (20,8 г) в диметилсульфоксиде (200 мл)добавляли 28% метоксид натрия в метаноле (50 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 3,5 часов. После охлаждения при комнатной температуре полученную смесь выливали в ледяную воду (1,5 л) и подкисляли разведенной хлористоводородной кислотой. После перемешивания в течение 30 минут полученный осадок собирали фильтрацией и сушили на воздухе с получением бесцветного порошка 3-метокси-4-(трифторметил)бензойной кислоты (22,95 г).

Т.пл.: 203-204°С

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,95 (3H с), 7,61-7,77 (3H м), 13,45 (1Н, с)

Получение 49

Алюмогидрид лития (4,53 г) добавляли малыми порциями в охлажденный льдом раствор 3-метокси-4-(трифторметил)бензойной кислоты (23,3 г) в тетрагидрофуране (400 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После охлаждения на льду в смесь добавляли 2 н. гидроксид натрия (2 мл) в атмосфере азота. Полученный осадок отфильтровали и промывали тетрагидрофураном, и фильтрат и промывки объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного масла. Масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметана и метанола (40:1), с получением -метокси-4-(трифторметил)-бензилового спирта (20 г) в виде бесцветного масла.

ИК (очищенный): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,01 (1Н, т, J=4,6 Гц), 3,88 (3H с), 4,72 (2Н, д, J=4,6 Гц), 6,95 (1H, дд, J=0,4 и 8,0 Гц), 7,04 (1H, д, J=0,4 Гц) 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц)

Получение 50

Раствор 5-бром-2-фтортолуола (6 г) в этиловом эфире (10 мл) и каталитическое количество йода добавляли в суспензию магния (960 мг) в этиловом эфире (10 мл) в атмосфере азота и все кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения в смесь добавляли раствор этилортоформиата (5,4 г) в этиловом эфире (20 мл) и все перемешивали в течение ночи. В смесь добавляли серную кислоту (10%, 20 мл) и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле смесью гексана и этилацетата (10:1) в качестве элюента с получением 4-фтор-3-метилбензальдегида в виде масла.

ИК (очищенный): 1695, 1590, 1495, 1280, 1245, 1110 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,36 (3H с), 7,10-7,84 (3H м), 9,93 (1Н, с)

Полученное соединение растворяли в смеси метанола и тетрагидрофурана и в раствор добавляли боргидрид натрия. После перемешивания в течение 1 часа, растворитель удаляли и в остаток добавляли воду, смесь подкисляли 10% серной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением 4-фтор-3-метилбензилового спирта (1,33 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3300, 1500, 1250 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,28 (3H с), 4,62 (2Н, с), 6,93-7,26 (3H м)

Получение 51

В раствор 4-фтор-3-метилбензилового спирта (1,3 г) и трифенилфосфина (2,9 г) в метиленхлориде (50 мл) по частям добавляли тетрабромид углерода (3,08 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток обрабатывали гексаном и полученный осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с гексаном в качестве элюента с получением 4-фтор-3-метилбензилбромида (1,28 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1500, 1250, 1200 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,26 (3H с), 4,45 (2Н, с), 6,91-7,26 (3H м)

Получение 52

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 50.

3-Фтор-4-метилбензиловый спирт

ИК (очищенный): 3350, 1580, 1510, 1420, 1250 см^-1

Получение 53

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 51, а затем тем же способом, который описан в получении 27.

Диэтиловый эфир 2-ацетиламино-2-(3-фтор-4-метилбензил)малоновой кислоты

ИК (масло): 3250, 1740, 1630, 1510, 1360 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,20 (6Н, т, J=7,0 Гц), 1,94 (3H с), 2,19 (3H с), 3,40 (2Н, с), 4,10 (4Н, кв., J=7,0 Гц), 6,67-7,23 (3H м), 8,13 (1Н, с)

MASS (APCI): 340 (M+H)⁺

Получение 54

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в первой части получения 21.

(1) Дигидрохлорид (2R)-4-бензил-2-[4-хлор-3-метоксибензил]пиперазина

Т.пл.: 225-230°С (разл.)

ИК (KBr): 3398, 1460, 1419, 1246, 1030 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-4,60 (11Н, м), 3,87 (3H с), 6,86 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,10 (1H, с), 7,30-7,60 (6Н, м), 9,20-10,80 (3H ушир.)

MASS (APCI): 331 (M+H)⁺ (свободный)

(2) (3R)-1-Бензил-3-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазин

ИК (очищенный): 1666, 1608, 1516, 1456, 1419, 1321, 1275, 1217, 1151, 1126, 1034 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,60-3,20 (9Н, м), 3,58 (2Н, с), 3,86 (3H с), 6,50-7,10 (3H м), 7,10-7,60 (5Н, м)

MASS (APCI): 315 (М+H)⁺

(3) (2R)-4-Бензил-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (очищенный): 2938, 2809, 1614, 1583, 1506, 1459, 1421 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,84-2,16 (2Н, м), 2,50-3,01 (7Н, м), 3,51 (2Н, с), 3,88 (3H с), 6,83-6,85 (2Н, м), 7,25-7,33 (6Н, м), 7,47 (1H, д, J=8,2 Гц)

MASS (APCI): 365 (M+H)⁺

(4) (2R)-4-Бензил-2-(4-фтор-3-метилбензил)пиперазин

ИК (очищенный): 1500, 1450, 1320, 1245, 1205, 1120 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-3,52 (14Н, м), 6,95-7,40 (8Н, м)

MASS (APCI): 299 (M+H)⁺

(5) (2R)-4-Бензил-2-(3-фтор-4-метилбензил)пиперазин

ИК (очищенный): 1575, 1510, 1450, 1320, 1250, 1130, 1110 см^-1

(6) (2R)-4-Бензил-2-(4-фторбензил)пиперазин

ИК (очищенный): 2937, 2807, 1508, 1450, 1326, 1135, 827, 742 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,87 (1Н, т, J=10,4 Гц), 2,14 (1Н, дт, J=3,8 и 11,0 Гц), 2,35-2,94 (7Н, м), 3,47 (1Н, д, J=13,0 Гц), 3,53 (1H, д, J=13,0 Гц), 6,92-7,32 (9Н, м)

MASS (APCI): 285 (M+H)⁺

(7) (3R)-1-Бензил-3-(4-хлорбензил)пиперазин

ИК (очищенный): 1670, 1491, 1450, 1406, 1360, 1329, 1136, 1093, 1036, 1022 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,70-3,80 (11Н, м), 7,12 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,20-7,60 (7Н, м) MASS (APCI): 301 (M+H)⁺

(8) (3R)-1-Бензил-3-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 2939, 2810, 1676, 1618 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,89 (1H, т, J=10,5 Гц), 2,09 (1H, дт, J=3,9 и 11,0 Гц), 2,55-3,04 (7Н, м), 3,49 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,52 (1H, д, J=13,0 Гц), 7,25-7,32 (7Н, м), 7,55 (2Н, д, J=8,1 Гц) MASS (APCI): 335 (M+H)⁺

(9) Дигидрохлорид (3R)-1-бензил-3-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

Т.пл.: 212-225°С

ИК (KBr): 3398, 2673, 1458, 1331 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00-4,50 (11Н, м), 7,43-7,76 (9Н, м)

MASS (APCI): 335 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 55

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в последней части получения 21.

(1) (2R)-4-Бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазин

ИК (очищенный): 1736, 1643, 1616, 1516, 1462, 1454, 1435, 1425, 1377, 1273, 1103, 1065, 1038 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,60-5,20 (14Н, м), 6,20-8,60 (11Н, м)

MASS (APCI): 555 (M+H)⁺

(2) (2R)-4-Бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1280, 1180, 1137 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20-5,20 (14Н, м), 6,40-8,00 (11Н, м)

MASS (APCI): 605 (М+Н)⁺

(3) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метилбензил)-4-бенэилпиперазин

ИК (очищенный): 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275, 1130 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-4,83 (14Н, м), 6,60-8,21 (11Н, м)

MASS (APCI): 539 (M+H)⁺

(4) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-фтор-3-метилбензил)-4-бензилпиперазин

ИК (очищенный): 1640, 1430, 1280, 1170, 1130 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-4,90 (11Н, м), 2,16 (3H с), 6,53-8,24 (11H, м)

MASS (APCI): 539 (M+H)⁺

Пример 9

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 1, используя в качестве основания N,N-диизопропилэтиламин вместо карбоната калия.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 160-169°С

[α]_D ²⁷: +10,0° (С=0,52, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,00 (25Н, м), 6,30-7,25 (3H м), 7,43 (1H, с), 7,79 (1Н, с), 8,17-8,22 (1H, м), 10,13 (1Н, ушир. с), 11,00-12,00 (2Н, м)

MASS (APCI): 624 (M+H)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пипераэина

Т.пл.: 180-190°С

[α]_D ^26,7: +13,90° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 1676, 1645, 1547, 1516, 1464, 1427, 1392, 1387, 1367, 1321, 1282, 1217, 1184, 1136, 1034 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,40 (28Н, м), 6,30-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 622 (M+H)⁺ (свободный)

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметилбензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 146-159°С

[α]_D ^26,8: +10,67° (С=0,239, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 2656, 2598, 2467, 1647, 1429, 1329, 1282, 1180, 1132, 1068 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,66-5,32 (27Н, м), 7,10-8,30 (7Н, м)

MASS (APCI): 642 (M+H)⁺ (свободный)

(4) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1670, 1643, 1583, 1508, 1452, 1446, 1435, 1429, 1381, 1358, 1350, 1336, 1277 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,70-5,50 (31Н, м), 6,20-8,60 (9Н, м)

MASS (APCI): 695 (М+Н)⁺

(5) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-хлор-3-гидроксибензил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл.: 181-186°С

[α]_D ^27,1: +0,571° (С=0,175, МеОН)

ИК (KBr): 3431, 2586, 1647, 1431, 1281, 1180, 1134 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (3H с), 1,39 (3H с), 2,60-5,20 (19Н, м), 6,31-7,29 (3H м), 7,54-8,21 (3H м), 10,10 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 632 (M)⁺ (свободный)

(6) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-хлор-3-гидроксибензил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл.: 172-175°С

[α]_D ^28,2: -4,43° (С=0,305, МеОН)

ИК (KBr): 3431, 2999, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140 см^-1 ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,60-5,20 (19Н, м), 6,32-7,28 (3H м), 7,42-8,24 (3H м), 10,12 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 608 (M)⁺ (свободный)

(7) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-хлор-3-гидроксибензил]-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]пиперазина

Т.пл.: 166-170°С

[α]_D ^28,0: -4,25° (С=0,365, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,20 (21Н, м), 6,32-7,24 (3H м), 7,42-8,18 (3H м), 10,10 (1H, ушир.)

MASS (APCI): 614 (M+H)⁺ (свободный)

(8) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-хлор-3-гидроксибензил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 237-243°С (разл.)

[α]_D ^26,1: -19,1° (С=0,285, МеОН)

ИК (KBr): 3433, 2561, 1645, 1427, 1281, 1185, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-6,10 (19Н, м), 6,30-7,20 (3H м), 7,40-8,20 (3H м), 7,76 (1Н, дд, J=4,5 и 8,1 Гц), 8,14 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,71 (1H, д, J=4,5 Гц), 10,20 (1H, ушир.)

MASS (APCI): 627 (M)⁺ (свободный)

(9) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-Метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-хлор-3-гидроксибензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 160-168°С

[α]_D ^28,3: +14,83° (С=0,30, МеОН)

ИК (KBr): 3431, 2586, 1641, 1606, 1462, 1425, 1174, 1130 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (25Н, м), 3,82 (3H с), 6,32-7,31 (6Н, м), 10,11 (1H, ушир.)

MASS (APCI): 586 (M)⁺ (свободный)

(10) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл.: 187-195°С

[α]_D ^26,9: +9,19° (С=0,37, МеОН);

ИК (KBr): 3423, 1641, 1604, 1462, 1425, 1238, 1173, 1126 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33 (3H с), 1,37 (3H с), 2,80-5,20 (19Н, м), 3,85 (3H с), 6,30-7,30 (6Н, м), 10,10 (1H, ушир.)

MASS (APCI): 594 (М)⁺ (свободный)

(11) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл.: 177-182°С

[α]_D ^27,3: +9,71° (С=0,34, МеОН)

ИК (KBr): 3425, 2613, 1641, 1606, 1462, 1425, 1174, 1132 см^-1 ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=5,8 Гц), 2,60-5,20 (19Н, м), 3,82 (3H с), 6,31-7,32 (6Н, м),;9,90 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 570 (M)⁺ (свободный)

(12) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]пиперазина

Т.пл.: 178-182°С

[α]_D ^27,1: +5,48° (С=0,21, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 1641, 1606, 1464, 1425, 1173, 1134 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,20 (21Н, м), 3,83 (3H с), 6,32-7,40 (6Н, м), 10,17 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 576 (М)⁺ (свободный)

(13) Тригидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)-бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 225-240°С (разл.)

[α]_D ^28,3: -8,15° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 1641, 1626, 1464, 1425, 1238, 1173, 1130 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (19Н, м), 3,83 (3H с), 6,30-7,40 (6Н, м), 7,71 (1Н, дд, J=4,6 и 7,6 Гц), 8,12 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,71 (1Н, д, J=4,6 Гц), 10,20 (1H, ушир.)

MASS (APCI): 589 (М)⁺ (свободный)

(14) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-метоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)-морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 145-149°С

[α]_D ²⁷: +11,0° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,00 (28Н, м), 6,53-7,39 (3H м), 7,45 (1H, с), 7,73 (1H, с), 8,19 (1H, м)

MASS (APCI): 638 (M+H)⁺ (свободный)

(15) (2R)-1-[3-Трифторметил-5-метилтиобензоил)-2-(4-хлор-3-трет-бутилдиметилсилилоксибензил)-4-[2-(цис-2,6-диметил-морфолино)этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1680, 1630, 1490, 1420, 1130, 1085 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,18 (6Н, с), 1,01 (9Н, с), 1,15 (6Н, д, J=6,3 Гц), 1,75 (2Н, т, J=10,6 Гц), 2,08-5,10 (20Н, м), 6,30-8,08 (6Н, м)

MASS (API-ES): 700 (М⁺)

(16) (2R)-1-(3-Трифторметил-5-метилтиобензоил)-2-(4-хлор-3-трет-бутилдиметилсилилоксибензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтилидин-6-ил)этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1635, 1490, 1420, 1295, 1170, 1130, 1105 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,18 (6Н, с), 1,01 (9Н, с), 2,08-5,10 (22Н, м), 6,30-8,48 (9Н, м)

MASS (API-ES): 719 (М⁺)

(17) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метокси-этокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1583, 1508, 1466, 1452, 1431, 1377, 1358, 1331, 1277, 1086, 1018 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,70-5,60 (23Н, м), 6,20-8,90 (10Н, м)

MASS (APCI): 650 (M+H)⁺

(18) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл.: 125-130°С

[α]_D ^26,8: +11,77° (С=0,31, МеОН)

ИК (KBr): 3425, 2586, 1647, 1518, 1281, 1182, 1132 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33 (3H с), 1,40 (3H с), 2,70-5,20 (22Н, м), 6,50-7,30 (3H м), 7,50-8,21 (3H м)

MASS (APCI): 630 (М+Н)⁺ (свободный)

(19) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл.: 205,0-208,0°С

[α]_D ^26,9: +14,4° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1617, 1517, 1463, 1427, 1278, 1133 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (28Н, м), 6,60-8,40 (6Н, м)

MASS (APCI): 606 (М+H)⁺ (свободный)

(20) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]пиперазина

Т.пл.: 240-243°С

[α]_D ^28,3: +2,86° (С=0,315, МеОН)

ИК (KBr): 3384, 2941, 2418, 1649, 1518, 1282, 1184, 1138 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,20 (24Н, м), 6,50-7,30 (3H м), 7,43-8,20 (3H м)

MASS (APCI): 612 (М+Н)⁺ (свободный)

(21) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 175-185°С

[α]_D ²⁷: -10,0° (С=0,16, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1641, 1562, 1459, 1432, 1282 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (22Н, м), 6,60-8,70 (9Н, м)

MASS (APCI): 625 (M+H)⁺ (свободный)

(22) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

[α]_D ^26,7: +29,52° (С=0,31, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1635, 1618, 1606, 1518, 1462, 1419, 1273, 1169, 1132, 1103, 1041 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,70-5,40 (31Н, м), 6,30-7,50 (6Н, м)

MASS (APCI): 584 (M+H)⁺ (свободный)

(23) Дигидрохлорид (2R)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

[α]_D ^28,0: +26,67° (00,24, МеОН)

ИК (KBr): 1676, 1645, 1635, 1628, 1616, 1516, 1464, 1423, 1346, 1273, 1171, 1126, 1101, 1049 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,10-5,30 (31Н, м), 6,40-7,50. (6Н, м)

MASS (APCI): 592 (M+H)⁺ (свободный)

(24) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)-бензоил]пиперазина

[α]_D ^26,3: +23,54° (С=0,24, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1612, 1516, 1464, 1423, 1398, 1352, 1315, 1275, 1213, 1173, 1130, 1092, 1055, 1036 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-5,30 (31Н, м), 6,30-7,50 (6Н, м)

MASS (APCI): 568 (М+Н)⁺ (свободный)

(25) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)-бензоил]пиперазина

[α]_D ^26,4: +24,63° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 2538, 2488, 1641, 1604, 1516, 1464, 1417, 1387, 1346, 1290, 1242, 1171, 1134, 1047, 1024 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,70-5,40 (27Н, м), 6,30-7,50 (6Н, м)

MASS (APCI): 574 (M+H)⁺ (свободный)

(26) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

[α]_D ^25,8: +5,22° (С=0,345, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1635, 1630, 1516, 1464, 1423, 1350, 1317, 1275, 1173, 1128, 1051, 1038 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-5,50 (25Н, м), 6,20-8,70 (9Н, м)

MASS (APCI): 587 (M+H)⁺ (свободный)

(27) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-гидроксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)-морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 156-168°С

[α]_D ^27,6: +5,14° (С=0,36, МеОН)

ИК (KBr): 3458, 1647, 1518, 1433, 1282, 1184, 1140 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (25Н, м), 6,30-7,20 (3H м), 7,43-8,23 (3H м), 9,77 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 608 (М+H)⁺ (свободный)

(28) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-гидроксибензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл.: 180-184°С

[α]_D ^26,8: +2,20° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 2931, 2584, 1645, 1435, 1281, 1182, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (3H с), 1,39 (3H с), 2,60-5,20 (19Н, м), 6,30-7,20 (3H м), 7,50-8,21 (3H м), 9,76 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 616 (M+H)⁺ (свободный)

(29) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-гидроксибензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)-этил]пиперазина

Т.пл.: 170-195°С

[α]_D ²⁷: +6,77° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1519, 1434, 1371, 1282, 1184 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-5,20 (25Н, м), 6,60-8,20 (7Н, м), 11,40-11,80 (2Н, ушир.)

MASS (APCI): 592 (М+Н)⁺ (свободный)

(30) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-гидроксибензил)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]пиперазина

Т.пл.: 190-200°С

[α]_D ²⁷: +0,83° (С=0,3, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1517, 1432, 1373, 1282, 1139 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (21Н, м), 6,20-8,30 (7Н, м), 9,00-10,40 (2Н, ушир.)

MASS (APCI): 598 (M+H)⁺ (свободный)

(31) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-гидроксибензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 240,0-241,0°С

[α]_D ²⁶: -11,66° (С=0,57, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1641, 1517, 1432, 1282, 1137 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (19Н, м), 6,20-8,80 (10Н, м), 9,00-10,50 (2Н, ушир.)

MASS (APCI): 611 (M+H)⁺ (свободный)

(32) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-дифторбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 196-198°С

[α]_D ²⁷: +8,3° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 3365, 2590, 2475, 1645, 1520, 1440, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,73-5,07 (22Н, м), 3,27 (3H с), 6,88-8,21 (6Н, м)

MASS (APCI): 610 (М+Н)⁺ (свободный)

(33) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-дифторбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +4,2° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 2435, 1645, 1520, 1430, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (3H с), 1,38 (3H с), 2,76-5,17 (19Н, м), 6,79-8,26 (6Н, м)

MASS (APCI): 618 (M+H)⁺ (свободный)

(34) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-дифторбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл.: 223-228°С

[α]_D ²⁷: +5,1° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 3390, 2600, 2495, 1650, 1520, 1435, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,45 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,60-5,20 (19Н, м), 6,80-8,28 (6Н, м)

MASS (APCI): 594 (М+Н)⁺ (свободный)

(35) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-дифторбензил)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +9,1° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 2380, 1645, 1520, 1430, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-5,14 (21Н, м), 6,78-8,26 (6Н, м)

MASS (APCI): 600 (М+Н)⁺ (свободный)

(36) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-дифторбензил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиперазина

Т.пл.: 230°С

[α]_D ²⁷: -1,6° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 2520, 2470, 1645, 1525, 1440, 1365, 1275 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,72-5,12 (11Н, м), 3,86 (3H с), 6,74-8,31 (8Н, м)

MASS (APCI): 547 (М+Н)⁺ (свободный)

(37) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 203-208°С

[α]_D ²⁷: +5,3° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 2560, 1640, 1520, 1430, 1370, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,14 (11Н, м), 6,72-9,10 (10Н, м)

MASS (APCI): 544 (M+H)⁺ (свободный)

(38) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-дифторбензил)-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл.: 215-220°С

[α]_D ²⁷: +2,6° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 2650, 1645, 1550, 1520, 1430, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,13-5,15 (15Н, м), 6,78-8,95 (10Н, м)

MASS (APCI): 572 (M+H)⁺ (свободный)

(39) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-дифторбензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

[α]_D ²⁷: -2,0° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 2620, 1645, 1515, 1430, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,59-5,17 (19Н, м), 6,76-8,69 (9Н, м)

MASS (APCI): 613 (М+Н)⁺ (свободный)

(40) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]-4-[2-(цис-2,6-диметил-морфолино)этил]пиперазина

Т.пл.: 160,0-170,0°С

[α]_D ²⁷: +17,16° (С=0,44, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1648, 1623, 1587, 1511, 1463, 1280, 1132 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (28Н, м), 6,40-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 656 (М+Н)⁺ (свободный)

(41) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 195-200°С

[α]_D ²⁷: +1,76° (С=0,34, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1625, 1511, 1465, 1427, 1369, 1280, 1130 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (22Н, м), 6,60-8,80 (9Н, м)

MASS (APCI): 675 (M+H)⁺ (свободный)

(42) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 135-140°С

[α]_D ²⁷: +20,3° (С=0,15, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1463, 1423, 1321, 1128, 1045 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,20 (31Н, м), 6,60-8,20 (6Н, м), 10,60-12,20 (2Н, ушир.)

MASS (APCI): 634 (М+H)⁺ (свободный)

(43) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл.: 125-135°С

[α]_D ²⁷: +35,0° (С=0,18, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1511, 1463, 1423, 1351, 1274, 1128 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (31Н, м), 6,50-8,20 (6Н, м), 11,20-11,80 (2Н, ушир.)

MASS (APCI): 618 (M+H)⁺ (свободный)

(44) Тригидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)-бензоил]-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 190-200°С

[α]_D ²⁷: +7,5° (С=0,16, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1623, 1614, 1511, 1463, 1321, 1126 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,20 (25Н, м), 6,60-8,80 (9Н, м)

MASS (APCI): 637 (М+Н)⁺ (свободный)

(45) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-фтор-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 148-160°С

[α]_D ^26,5: -2,25° (С=0,222, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 2661, 2593, 2465, 1645, 1514, 1429, 1363, 1324, 1282, 1184, 1140 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20 (3H с), 2,64-5,28 (25Н, м), 6,62-8,28 (6Н, м)

MASS (APCI): 606 (М+Н)⁺ (свободный)

(46) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 151-156°С

[α]_D ²⁷: +2,96° (С=0,355, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 2941, 1647, 1510, 1281, 1184, 1138 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, 5): 2,10-2,21 (3H м), 2,65-5,25 (25Н, м), 6,70-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 606 (M+H)⁺ (свободный)

(47) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метокси-этокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[4-[(2S)-2-(метокси-метил)морфолино]-2-бутинил]пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1583, 1510, 1452, 1446, 1433, 1379, 1277, 1095, 1014 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,60-5,40 (37Н, м), 6,20-8,20 (6Н, м)

MASS (ESI): 716,3 (М+Н)⁺

(48) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 110-130°С

[α]_D ²⁴: +9,20° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1647 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33-1,41 (6Н, м), 2,80-5,30 (19Н, м), 7,20-8,17 (7Н, м)

MASS (APCI): 650 (М+Н)⁺ (свободный)

(49) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 148-159°С

[α]_D ²⁷: +10,60° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3437, 1645, 1516, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,1 Гц), 6,60-5,30 (19Н, м), 7,25-8,19 (7Н, м)

MASS (APCI): 626 (M+H)⁺ (свободный)

(50) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 209-253°С

[α]_D ²⁶: +15,60° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1647 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (21Н, м), 7,21-8,19 (7Н, м)

MASS (APCI): 632 (M+H)⁺ (свободный)

(51) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[4-(трифторметил)-бензил]пиперазина

Т.пл.: 200-229°С

[α]_D ²⁴: +5,07° (С=0,25, МеОН);

ИК (KBr): 1647 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,84-5,20 (14Н, м), 7,14-7,72 (7Н, м), 7,94-7,96 (1Н, м), 8,21 (1Н, с)

MASS (APCI): 579 (М+Н)⁺ (свободный)

(52) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[(3-пиридил)метил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 198-223°С

[α]_D ²⁷: +6,60° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1645 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,20 (11Н, м), 7,13-7,91 (7Н, м), 8,34 (1Н, с), 8,62 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,87 (1Н, д, J=5,2 Гц), 9,05 (1H, с)

MASS (APCI): 576 (М+Н)⁺ (свободный)

(53) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

Т.пл.: 142-143°С

ИК (KBr): 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,20 (11Н, м), 7,19-7,64 (7Н, м), 7,80-7,90 (1Н, м), 8,16 (1H, ушир. с), 8,55-8,58 (1H, м), 8,66 (1H, ушир. с)

MASS (APCI): 600 (M+H)⁺

(53) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

Т.пл.: 142-143°С

ИК (KBr): 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,20 (11Н, м), 7,19-7,64 (7Н, м), 7,80-7,90 (1H, м), 8,16 (1H, ушир. с), 8,35-8,58 (1H, м), 8,66 (1H, ушир. с)

MASS (APCI): 600 (M+H)⁺

(54) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 174-180°С

[α]_D ²⁷: -2,80° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3438, 1645, 1516 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,30 (19Н, м), 7,20-8,67 (10Н, м)

MASS (APCI): 645 (М+Н)⁺ (свободный)

(55) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 126-155°С

[α]_D ²⁶: +20,60° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3460, 1645, 1464 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, 5): 2,80-5,30 (25Н, м), 3,82 (3H с), 6,31-7,80 (7Н, м)

MASS (APCI): 604 (M+H)⁺ (свободный)

(56)Дигидрохлорид (2R)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 158-165°С

[α]_D ²⁶: +19,93° (00,25, МеОН)

ИК (KBr): 3430, 1645, 1516, 1462, 1421 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33 (3H с), 1,38 (3H с), 2,90-5,30 (19Н, м), 3,83 (3H с), 6,30-7,70 (7Н, м)

MASS (APCI): 612 (M+H)⁺ (свободный)

(57) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 139-151°С

[α]_D ²⁷: +19,00° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 1645, 1464, 1423 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,60-5,30 (19Н, м), 3,82 (3H с), 6,30-7,80 (7Н, м)

MASS (APCI): 588 (M+H)⁺ (свободный)

(58) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: ˜230°С

[α]_D ²⁷: +19,80° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1464, 1421 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,30-5,30 (21Н, м), 3,80 (3H с), 6,30-7,80 (7Н, м)

MASS (APCI): 594 (М+Н)⁺ (свободный)

(59) (2R)-1-[3-Метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 3585, 1637 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,20 (11Н, м), 3,82 (3H с), 6,81-7,70 (9Н, м), 8,55 (1H, д, J=3,5 Гц), 8,66 (1Н, с)

MASS (APCI): 562 (М+Н)⁺

(60) Тригидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)-бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)-этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 185-191°С

[α]_D ²⁷: +4,00° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1423 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,90-5,30 (19Н, м), 3,83 (3H с), 6,30-7,80 (8Н, м), 8,11 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,70 (1Н, д, J=4,7 Гц)

MASS (APCI): 607 (М+H)⁺ (свободный)

(61) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 90-120°С

[α]_D ^27,7: +5,18° (С=0,28, МеОН)

ИК (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1547, 1539, 1516, 1498, 1489, 1477, 1464, 1454, 1427, 1392, 1387, 1367, 1281, 1182, 1138, 1101 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,40 (25Н, м), 6,80-8,40 (7Н, м)

MASS (APCI): 608 (М+Н)⁺ (свободный)

(62) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл.: 120-150°С

[α]_D ^27,6: -0,69° (С=0,29, МеОН)

ИК (KBr): 2578, 2515, 1645, 1496, 1489, 1431, 1362, 1319, 1281, 1217, 1182, 1136, 1099, 1066 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,10-1,50 (6Н, м), 2,60-5,30 (19Н, м), 6,80-8,40 (7Н, м)

MASS (APCI): 616 (М+Н)⁺ (свободный)

(63) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-(4-хлорбензил)-пиперазина

Т.пл.: 150-175°С (разл.)

[α]_D ^27,4: -2,86° (С=0,28, МеОН)

ИК (KBr): 1693, 1687, 1645, 1514, 1508, 1498, 1489, 1464, 1454, 1429, 1329, 1281, 1182, 1142, 1099, 1038 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,1 Гц), 1,80-5,40 (19Н, м), 6,80-8,30 (7Н, м)

MASS (APCI): 592 (M+H)⁺ (свободный)

(64) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]пиперазина

Т.пл.: 250-255°С

[α]_D ^28,2: -3,52° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 1707, 1693, 1678, 1647, 1628, 1547, 1539, 1516, 1498, 1464, 1454, 1425, 1367, 1279, 1176, 1140, 1101, 1061, 974 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,80-5,40 (21Н, м), 6,80-8,40 (7Н, м)

MASS (APCI): 598 (М+Н)⁺ (свободный)

(65) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 172-203°С (разл.)

[α]_D ^27,4: -16,12° (С=0,245, МеОН)

ИК (KBr): 1674, 1645, 1630, 1558, 1550, 1539, 1516, 1498, 1489, 1464, 1427, 1392, 1387, 1367, 1281, 1182, 1136, 1101, 1043 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,10-5,60 (19Н, м), 6,80-8,80 (10Н, м)

MASS (APCI): 611 (М+H)⁺ (свободный)

(66) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 70-90°С

[α]_D ^28,2: +13,00° (С=0,227, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1606, 1514, 1508, 1496, 1423, 1387, 1350, 1315, 1271, 1242, 1174, 1130, 1097, 1051 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,50-5,40 (28Н, м), 6,30-7,60 (7Н, м) MASS (APCI): 570 (М+Н)⁺ (свободный)

(67) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[4-(3,3-диметил-морфолино)-2-бутинил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 110-140°С

[α]_D ^28,2: +8,96° (С=0,24, МеОН)

ИК (KBr): 1676, 1645, 1539, 1535, 1516, 1498, 1464, 1423, 1348, 1317, 1271, 1242, 1173, 1126, 1097, 1049 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,10-1,60 (6Н, м), 2,60-5,40 (22Н, м), 6,40-7,60 (7Н, м) MASS (APCI): 578 (M+H)⁺ (свободный)

(68) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)-бензоил]пиперазина Т.пл.: 90-120°С

[α]_D ^27,9: +10,80° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1676, 1645, 1606, 1516, 1498, 1464, 1423, 1387, 1381, 1377, 1350, 1317, 1271, 1242, 1209, 1174, 1130, 1095, 1051 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,40-5,40 (22Н, м), 6,30-7,60 (7Н, м)

MASS (APCI): 554 (M+H)⁺ (свободный)

(69) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(4,4-дифтор-пиперидино)этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-пиперазина

Т.пл.: 220-250°С

[α]_D ^28,3: +13,18° (С=0,425, МеОН)

ИК (KBr): 1641, 1635, 1604, 1539, 1516, 1498, 1464, 1417, 1344, 1292, 1269, 1242, 1174, 1138, 1097, 1047 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,40 (24Н, м), 6,30-7,60 (7Н, м)

MASS (APCI): 560 (М+Н)⁺ (свободный)

(70) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 140-170°С

[α]_D ^28,7: -6,11° (С=0,36, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1635, 1630, 1516, 1498, 1464, 1417, 1350, 1315, 1271, 1240, 1207, 1174, 1128, 1097, 1053 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,40-5,40 (22Н, м), 6,30-8,90 (10Н, м)

MASS (APCI): 573 (М+Н)⁺ (свободный)

[71) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(4-фторбензил)пиперазина

Т.пл.: 76,5-130,6°С

[α]_D ^26,3: +7,53° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1644, 1513, 1430, 1282, 1182, 1133 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32, 1,39 (6Н, 2 ушир. с), 2,50-4,58 (19Н, м), 6,99-8,20 (7Н, м)

MASS: 600 (M+H)⁺ (свободный)

[72) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-(4-фторбензил)пиперазина

Т.пл.: 89,0-110,2°С

[α]_D ²⁸: +7,80° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1644, 1513, 1282, 1182, 1137 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,13 (6Н, д, J=6,05 Гц), 2,73-4,55 (19Н, м), 7,00-8,17 (7Н, м)

MASS: 576 (М+Н)⁺ (свободный)

[73) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]-2-(4-фторбензил)пиперазина

Т.пл.: 264,0-270,6°C

[α]_D ^26,6: +5,07° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1644, 1513, 1427, 1278, 1187, 1141 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,30-5,00 (21Н, м), 6,99-8,17 (7Н, м)

MASS: 582 (М+Н) ⁺ (свободный)

(74) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фторбензил)-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,42-4,96 (11Н, м), 6,95-8,66 (11Н, м)

MASS: 550 (M+H)⁺

(75) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фторбензил)-4-[2-(5,6,7, 8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 155,5-170,1°С

[α]_D ²⁸: -81,20° (С=0,50, МеОН)

ИК (KBr): 1644, 1513, 1427, 1282, 1184, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-4,85 (19Н, м), 7,03-8,69 (11Н, м)

MASS: 595 (M+H)⁺ (свободный)

(76) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-фторбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 109,5-119,2°С

[α]_D ^26,8: +24,73° (С=0,46, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1513, 1463, 1423, 1172, 1130, 1101 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,73-4,10 (24Н, м), 3,26 (3H с), 3,87 (3H с), 6,45-7,41 (7Н, м)

MASS: 554 (M+H)⁺ (свободный)

(77) Дигидрохлорид (2R)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(4-фторбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)-бензоил]пиперазина

Т.пл.: 137,5-140,7°С

[α]_D ^27,0: +15,18° (С=0,48, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1465, 1423, 1348, 1126 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 и 1,37 (6Н, с), 1,37 (6Н, с х 2), 3,10-5,00 (19Н, м), 3,83 (3H с), 6,99-12,0 (8Н, м)

MASS: 562 (М+Н)⁺ (свободный)

(78) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-(4-фторбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 70,3-85,2°С

[α]_D ^27,2: +19,03° (С=0,49, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1513, 1463, 1423, 1174, 1130 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,03 и 1,14 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,89-5,10 (19Н, м), 3,83 (3H с), 6,46-7,40 (7Н, м)

MASS: 538 (М+Н)⁺ (свободный)

(79) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]-2-(4-фторбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 258,4-261,4°C

[α]_D ^27,3: +20,40° (С=0,43, МеОН)

ИК (KBr): 1637, 1604, 1417, 1346, 1240, 1047, 970 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,73-5,09 (21Н, м), 3,82 (3H с), 6,45-7,38 (7Н, м)

MASS: 544 (М+H)⁺ (свободный)

(80) (2R)-4-(4-Фторбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)-бензоил]-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,38-5,06 (11Н, м), 3,82 (3H с), 6,41-8,66 (11Н, м)

MASS: 512 (M+H)⁺

(81) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-фторбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 148,7-152,3°С

[α]_D ^27,1: -0,737° (С=0,48, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1635, 1514, 1464, 1421, 1350, 1173, 1128 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,65-5,10 (19, м), 3,83 (3H с), 6,50-8,69 (10Н, м)

MASS: 557 (M+H)⁺ (свободный)

(82) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина

Т.пл.: 168-195°С

[α]_D ^26,4: -27,26° (С=0,31, МеОН)

ИК (KBr): 3410, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,16 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,6-5,3 (19Н, м), 7,0-8,2 (10Н, м)

MASS (APCI): 608 (М+Н)⁺ (свободный)

(83) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина

Т.пл.: >250°С

[α]_D ^27,3: -33,11° (С=0,37, МеОН)

ИК (KBr): 3740, 2400, 1650 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,9-5,4 (21Н, м), 7,0-8,2 (10Н, м)

MASS (APCI): 614 (М+Н)⁺ (свободный)

(84) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина Т.пл.: 189-194°С

[α]_D ^28,1: -34,93° (С=0,28, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,9-5,4 (19Н, м), 6,9-8,2 (12Н, м), 8,66 (1H, д, J=4,4 Гц)

MASS (APCI): 627 (M+H)⁺ (свободный)

(85) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]-этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина

Т.пл.: 134-140°С

[α]_D ^28,5: +0,78° (С=0,35, МеОН)

ИК (KBr): 3750, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,8-5,4 (28Н, м), 6,3-8,0 (10Н, м)

MASS (APCI): 586 (M+H)⁺ (свободный)

(86) Дигидрохлорид (2R)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина

Т.пл.: 190-199°С

[α]_D ^28,7: -2,16° (С=0,26, МеОН)

ИК (KBr): 3750, 3400, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (3H с), 1,37 (3H с), 3,0-5,4 (22Н, м), 6,3-8,0 (1Н, м)

MASS (APCI): 594 (М+H)⁺ (свободный)

(87) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина

Т.пл.: 188-193°С

[α]_D ^28,5: -7,70° (С=0,31, МеОН)

ИК (KBr): 3430, 3400, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,16 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,6-5,4 (22Н, м), 6,3-8,0 (1Н, м)

MASS (APCI): 570 (М+Н)⁺ (свободный)

(88) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина

Т.пл.: 243-260°С

[α]_D ^28,7: -10,36° (С=0,28, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,2-5,4 (24Н, м), 6,3-8,0 (10Н, м)

MASS (APCI): 576 (M+H)⁺ (свободный)

(89) (2R)-1-[3-Метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазин

[α]_D ^28,7: -5,37° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 3740, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,1-5,2 (14Н, м), 6,5-8,0 (12Н, м), 8,57 (1Н, м), 8,64 (1H, с) MASS (APCI): 544 (M+H)⁺

(90) Тригидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)-бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 173-183°С

[α]_D ^27,9: -20,91° (С=0,26, МеОН;

ИК (KBr): 3400, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,8-5,4 (22Н, м), 6,4-8,0 (11H, м), 8,03 (1Н, д, J=8,5 Гц), 8,67 (1H, д, J=4,9 Гц)

MASS (APCI): 589 (M+H)⁺ (свободный)

(91) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)]-2-[(1Н-индол-3-ил)метил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 190-200°С

[α]_D ²⁷: -25,25° (С=0,2, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1519, 1434, 1371, 1272, 1236 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (25Н, м), 6,60-8,70 (11Н, м), 11,17 (1Н, с)

MASS (APCI): 616 (М+Н)⁺ (свободный)

(92) Дигидрохлорид (2R)-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2R)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 200-210°С

[α]_D ^25,6: +34,4° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1637, 1607, 1461, 1423 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,81-5,20 (28Н, м), 6,60-9,20 (8Н, м), 10,98 (1Н, с), 11,60-12,20 (2Н, м)

MASS (APCI): 575 (M+H)⁺ (свободный)

(93) Дигидрохлорид (2R)-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл.: 190-200°С

[α]_D ^25,6: +23,6° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1644, 1608, 1457, 1421 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32-1,37 (6Н, м), 3,20-5,20 (22Н, м), 6,60-8,00 (8Н, м), 10,96 (1Н, с), 12,00-12,40 (2Н, м)

MASS (APCI): 583 (M+H)⁺ (свободный)

(94) Дигидрохлорид (2R)-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 188-200°С

[α]_D ²⁶: +28,4° (С=0,19, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459, 1272, 1174 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-5,20 (28Н, м), 6,60-8,20 (8Н, м), 10,96 (1Н, с), 11,40-11,80 (2Н, ушир.)

MASS (APCI): 559 (M+H)⁺ (свободный)

(95) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 130-140°С

[α]_D ^25,6: +22,9° (С=0,22, МеОН)

ИК (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1635, 1608, 1461, 1423 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,20 (24Н, м), 6,60-8,80 (8Н, м), 10.97 (1Н, с), 11,20-12,20 (2Н, м).

MASS (APCI): 565 (M+H)⁺ (свободный)

(96) Гидрохлорид (2R)-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 210-220°С

[α]_D ^25,6: +18,58° (С=0,24, МеОН)

ИК (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1639, 1609, 1459, 1419, 1321 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70-5,20 (17Н, м), 6,50-8,80 (8Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 10,88-10,93 (1Н, м), 11,59 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 512 (М+Н)⁺ (свободный)

(97) Дигидрохлорид (2R)-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 190-200°С

[α]_D ^25,6: +22,0° (С=0,34, МеОН)

ИК (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1637, 1606, 1463, 1421 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,50 (14Н, м), 6,50-8,00 (8Н, м), 7,74-7,92 (1H, м), 8,67 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,86 (1H, д, J=4,4 Гц), 9,07 (1H, с), 10,87 (1H, ушир. с), 12,00-12,40 (2Н, м)

MASS (APCI): 509 (M+H)⁺ (свободный)

(98) Дигидрохлорид (2R)-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл.: 135-145°С

[α]_D ^26,3: +21,2° (С=0,29, МеОН)

ИК (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1635, 1607, 1463, 1421 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,20 (18Н, м), 6,60-8,80 (11Н, м), 11,80-12,00 (2Н, м)

MASS (APCI): 537 (М+Н)⁺ (свободный)

(99) Тригидрохлорид (2R)-2-[(1Н-индол-3-ил)метил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 180-190°С

[α]_D ²⁷: -8,3° (С=0,15, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 1700-2300, 1637, 1631, 1461, 1348, 1238, 1172 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,20-5,20 (22Н, м), 6,60-8,20, (11Н, м), 10,98 (1Н, с)

MASS (APCI): 578 (М+Н)⁺ (свободный)

(100) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-(4,4-дифторпиперидино)этил]пиперазина

Т.пл.: 250-255°С

ИК (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1646, 1427, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08 (3H с), 2,35-5,20 (21Н, м), 6,05-8,20 (7Н, м), 8,90-9,50 (2Н, м)

MASS (APCI): 594 (М+Н)⁺ (свободный)

(101) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метокси-этокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[2-[(2R)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1508, 1435, 1381, 1354, 1331, 1279, 1130, 1101, 1012 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,90-5,60 (37Н, м), 6,20-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 692 (М+Н)⁺

(102) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(3S,5S)-3,5-диметилморфолино]этил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1583, 1508, 1435, 1379, 1356, 1329, 1279, 1132, 1099, 1012 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,01 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,90-5,50 (31Н, м), 6,20-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 676 (M+H)⁺

(103) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-3,5-диметилморфолино)этил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1583, 1508, 1452, 1435, 1406, 1379, 1356, 1325, 1277, 1099, 1012 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,51-5,70 (37Н, м), 6,10-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 676 (M+H)⁺

(104) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метокси-этокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[3-[(2S)-2-(метокси-метил)морфолино]пропил]пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1583, 1508, 1437, 1406, 1379, 1354, 1331, 1279, 1097, 1014 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,60-5,40 (39Н, м), 6,30-7,90 (6Н, м)

MASS (APCI): 706,3 (M+H)⁺, 728,3 (M+Na)⁺

(105) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метокси-этокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[(Е)-4-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]-2-бутенил]пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1510, 1454, 1435, 1406, 1379, 1352, 1331, 1281, 1134, 1101, 1012 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,70-5,40 (37Н, м), 6,30-7,90 (8Н, м)

MASS (ESI): 718,3 (М+Н)⁺, 740,3 (M+Na)⁺

(106) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метокси-этокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[2-[4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-5-ил]этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1678, 1645, 1628, 1618, 1510, 1477, 1462, 1454, 1435, 1427, 1385, 1381, 1275 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,70-5,40 (31Н, м), 6,20-8,20 (8Н, м)

MASS (APCI): 700 (M+H)⁺

(107) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метокси-этокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[(хинолин-6-ил)метил]пиперазин

ИК (очищенный): 1693, 1678, 1645, 1630, 1618, 1547, 1539, 1514, 1464, 1454, 1427, 1392, 1387, 1381, 1277 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,70-5,50 (23Н, м), 6,20-9,00 (12Н, м)

MASS (APCI): 676 (М+Н)⁺

(108) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[(3-бром-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,19 (3H с), 2,40-5,40 (15Н, м), 3,38 (3H с), 3,78 (2Н, с), 6,30-8,00 (6Н, м)

MASS (APCI): 695 (М+Н)⁺, 621, 609

Пример 10

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в пример 1.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-фторбензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 129-133°С

[α]_D ^28,0: +6,96° (С=0,28, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1516, 1281, 1182, 1138 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70-5,20 (25Н, м), 7,00-8,22 (7Н, м)

MASS (APCI): 592 (М+Н)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 145-148°С

[α]_D ^28,9: -16,6° (С=0,49, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1429, 1281, 1182, 1134 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,40 (25Н, м), 7,05-8,20 (10Н, м)

MASS (APCI): 624 (M+H)⁺ (свободный)

(3) 1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)-метокси]-4-метилбензил]-4-[4-[(2S,5S)-2-метоксиметил-5-метилморфолино]-2-бутинил]пиперазин

ИК (KBr): 1643 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20 (3H д, J=6,3 Гц), 2,19 (3H ушир. с), 1,92-2,12 (2Н, м), 2,60-5,40 (25Н, м), 3,36 (6Н, с), 6,67-7,81 (6Н, м)

MASS (ESI+): 730,3 (М+Н)⁺ 752 (M+Na)⁺

(4) 1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)-метокси]-4-метилбензил]-4-[2-[(1R,4S)-3,3-диметил-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан-5-ил]этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1437 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10-1,12 (3H м), 1,31 (3H с), 1,60-1,75 (1Н, м), 1,92 (1H, д, J=10,0 Гц), 2,20-(3H с), 2,28 (1H, д, J=10,0 Гц), 2,20-4,60 (19Н, м), 3,36 (3H с), 4,43 (1H, ушир. с), 5,00-5,40 (2Н, м), 6,30-7,79 (6Н, м)

MASS (APCI): 688 (М+Н)⁺

Пример 11

В смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазина (0,5 г) и 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксальдегида (0,12 г) в дихлорметане (10 мл) порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,3 г) и все перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали в вакууме с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина (0,54 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1641, 1579, 1508, 1435, 1381, 1352, 1329, 1277, 1097, 1088, 1014 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,75-5,40 (26Н, м), 6,25-7,95 (8Н, м)

MASS (APCI): 629 (М+Н) ⁺

Пример 12

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 11.

(1) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-(3-пиридилметил)пиперазин

ИК (очищенный): 1643, 1583, 1508, 1431, 1379, 1356, 1352, 1331, 1279, 1097 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,70-5,60 (23Н, м), 6,20-8,80 (10Н, м)

MASS (APCI): 626 (М+Н)⁺

(2) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-метил]пиперазина

Т.пл.: 159-163°С

[α]_D ²⁸: -5,25° (С=2,0, МеОН)

ИК (KBr): 3398, 1647, 1427, 1281, 1178, 1138 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,10 (11H, м), 3,85 (3H с), 6,26-7,21 (3H м), 7,51-8,23 (5Н, м), 10,20 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 561 (М+H)⁺ (свободный)

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 187-192°С

[α]_D ^27,3: -8,11° (С=0,185, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 1645, 1429, 1281, 1182, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-6,10 (11Н, м), 6,29-7,20 (3H м), 7,47-8,24 (4Н, м), 8,61-9,03 (3H м), 10,13 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 558 (М+Н)⁺ (свободный)

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл.: 65-70°С

[α]_D ^27,9: -7,68° (С=0,28, МеОН)

ИК (KBr): 1647, 1427, 1279, 1180, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-5,10 (15Н, м), 6,30-7,29 (3H м), 7,48 (1H, с), 7,84 (1Н, с), 7,95-8,89 (5Н, м), 10,20 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 586 (M+H)⁺ (свободный)

(5) Гидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 140-150°С

[α]_D ^28,3: +4,17° (С=0,36, МеОН)

ИК (KBr): 3411, 2600, 1641, 1604, 1462, 1423, 1240, 1173, 1128 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70-5,10 (11H, м), 3,85 (6Н, с), 6,30-7.32 (6Н, м), 7,60 (1H, с), 7,95 (1Н, с), 10,18 (1H, ушир.)

MASS (APCI): 523 (M+H)⁺ (свободный)

(6) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 215-224°С

[α]D^28,3: +7,60° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1639, 1606, 1464, 1425, 1173, 1128 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,10 (11H, м), 3,84 (3H с), 6,26-7.33 (6Н, м), 7,92 (1H, дд, J=4,8 и 7,9 Гц), 8,65 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,88 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,04 (1H, с), 10,13 (1H, ушир.)

MASS (APCI): 520 (M+H)⁺ (свободный)

(7) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[3-(3-пиридил)пропил]-пиперазина

Т.пл.: 90-110°С

[α]_D ^28,3: +0,27° (00,185, МеОН)

ИК (KBr): 2952, 2600, 1645, 1606, 1464, 1425, 1238, 1171, 1126 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-5,20 (15Н, м), 3,83 (3H с), 6,30-7,33 (6Н, м), 7,61 (1H, дд, J=4,2 и 8,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,58 (1H, д, J=4,2 Гц), 8,65 (1H, с), 10,20 (1H, ушир.)

MASS (APCI): 548 (M)⁺ (свободный)

(8) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-пиперазина

Т.пл.: 127-135°С

[α]_D ^28,1: +2,75° (С=0,20, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1645, 1516, 1282, 1182, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,20 (14Н, м), 3,85 (3H с), 6,40-7,30 (3H м), 7,58-8,30 (5Н, м)

MASS (APCI): 559 (М+Н)⁺ (свободный)

(9) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 143-147°С

[α]_D ^28,1: +0,889° (С=0,225, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1645, 1516, 1282, 1182, 1134 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,20 (14Н, м), 6,40-7,30 (3H м), 7,50-8,30 (4Н, м), 8,65 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,88 (1H, д, J=5,0 Гц), 9,08 (1H, с)

MASS (APCI): 556 (M+H)⁺ (свободный)

(10) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл.: 125-130°С

[α]_D ^27,7: +2,50° (С=0,18, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1645, 1516, 1281, 1182, 1134 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,20 (18Н, м), 6,40-7,40 (3H м), 7,50-8,50 (5Н, м), 8,70-9,00 (2Н, м)

MASS (APCI): 584 (M+H)⁺ (свободный)

(10) Гидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-метил]пиперазина

[α]_D ²⁸: +23,27° (С=0,245, МеОН)

ИК (KBr): 1741, 1707, 1693, 1678, 1645, 1628, 1616, 1562, 1547, 1516, 1464, 1423, 1344, 1317, 1273, 1242, 1215, 1169, 1126, 1051 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,20 (20Н, м), 6,30-8,00 (8Н, м)

MASS (APCI): 521 (М+Н)⁺ (свободный)

(12) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-(3-пиридилметил)пиперазина

[α]²⁸: +24,20° (С=0,345, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1635, 1616, 1516, 1466, 1423, 1350, 1273, 1171, 1126, 1051 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-5,30 (17Н, м), 6,00-9,00 (10Н, м)

MASS (APCI): 518 (M+H)⁺ (свободный)

(13) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

[α]^27,1: +25,77° (С=0,26, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1635, 1628, 1618, 1516, 1464, 1425, 1171, 1128, 1088, 1047 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-5,30 (21Н, м), 6,00-9,00 (10Н, м)

MASS (APCI): 546 (M+H)⁺ (свободный)

(14) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-гидроксибензил)-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 160-170°С

[α]_D ^27,6: -4,45° (С=0,55, МеОН)

ИК (KBr): 1693, 1674, 1645, 1630, 1533, 1516, 1477, 1446, 1437, 1429, 1392, 1387, 1365, 1282, 1180, 1138, 1057 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-5,20 (14Н, м), 6,00-8,40 (8Н, м)

MASS (APCI): 545 (M+H)⁺ (свободный)

(15) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-гидроксибензил)-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 50-60°С

[α]_D ^27,6: -0,95° (С=0,37, МеОН)

ИК (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1618, 1558, 1547, 1533, 1516, 1477, 1466, 1454, 1429, 1392, 1387, 1367, 1281, 1180, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-5,20 (11Н, м), 6,00-9,20 (10Н, м)

MASS (APCI): 542 (M+H)⁺ (свободный)

(16) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-гидроксибензил)-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл.: 80-95°С

[α]_D ^26,5: -3,51° (С=0,285, МеОН)

ИК (KBr): 1647, 1518, 1281, 1180, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,20 (15Н, м), 6,30-7,20 (3H м), 7,40-8,40 (5Н, м), 8,60-8,80 (2Н, м), 9,78 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 570 (М+Н)⁺ (свободный)

(17) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 210-245°С (разл.)

[α]_D ^27,6: -8,83° (С=0,283, МеОН)

ИК (KBr): 1647, 1516, 1508, 1498, 1464, 1454, 1446, 1427, 1362, 1281, 1182, 1138, 1057, 1020 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,40 (14Н, м), 6,80-8,30 (9Н, м)

MASS (APCI): 545 (М+Н)⁺ (свободный)

(18) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 220-228°С (разл.)

[α]_D ^27,7: -5,58° (С=0,26, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1495, 1489, 1468, 1429, 1363, 1319, 1284, 1279, 1186, 1136, 1053 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,80 (11Н, м), 6,70-9,10 (11Н, м)

MASS (APCI): 542 (М+Н)⁺ (свободный)

(19) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл.: 60-100°С

[α]_D ^28,3: -5,74° (00,27, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1551, 1514, 1498, 1468, 1429, 1363, 1319, 1281, 1184, 1136, 1103, 1039, 1024 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,40 (15Н, м), 6,80-9,00 (11Н, м)

MASS (APCI): 570 (M+H)⁺ (свободный)

(20) Гидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 70-100°С

[α]_D ^27,8: +1,84° (С=0,435, МеОН)

ИК (KBr): 1693, 1641, 1635, 1628, 1604, 1550, 1547, 1539, 1516, 1498, 1466, 1437, 1414, 1352, 1269, 1169, 1128, 1092, 1051 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (17Н, м), 6,50-8,10 (9Н, м)

MASS (APCI): 507 (М+H)⁺ (свободный)

(21) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 60-80°С

[α]_D ^27,8: +10,56° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1610, 1496, 1466, 1421, 1373, 1350, 1315, 1271, 1242, 1174, 1130, 1097, 1049 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (14Н, м), 6,40-9,20 (11Н, м)

MASS (APCI): 504 (М+Н)⁺ (свободный)

(22) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл.: 60-100°С

[α]_D ^28,3: +4,08° (С=0,245, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1606, 1558, 1550, 1516, 1496, 1466, 1421, 1350, 1317, 1271, 1242, 1173, 1128, 1097, 1051 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,80-5,40 (18Н, м), 6,40-9,00 (11Н, м)

MASS (APCI): 532 (М+Н)⁺ (свободный)

(23) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фторбензил)-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 143,3-146,4⁰C

[α]_D ^26,6: -5,60° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1647, 1513, 1427, 1282, 1182, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,04 (14Н, м), 6,96-8,23 (9Н, м)

MASS: 529 (М+Н)⁺ (свободный)

(24) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фторбензил)-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 130,0-137,3°С

[α]_D ²⁶: -13,03° (С=0,33, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1427, 1282, 1184, 1133 см^-1 ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,84-5,01 (11H, м), 6,94-9,05 (11Н, м)

MASS: 526 (М+Н)⁺ (свободный)

(25) Гидрохлорид (2R)-2-(4-фторбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 225,6-228,4°С

[α]_D ^27,5: +8,84° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1635, 1413, 1351, 1238, 1158, 1122, 1049 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,85-5,03 (17Н, м), 6,59-8,45 (9Н, м)

MASS: 491 (M+H)⁺ (свободный)

(26) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-фторбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 81,4-84,3°С

[α]_D ^27,1: +15,58° (С=0,50, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1606, 1513, 1465, 1423, 1349, 1172, 1128 см^-1 ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,95-5,00 (14Н, м), 6,58-7,32 (7Н, м), 7,80-9,03 (4Н, м)

MASS: 488 (М+H)⁺ (свободный)

(27) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина

Т.пл.: >250°С

[α]_D ^25,2:-19, 62° (С=0,26, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,8-5,3 (11H, м), 3,78 (3H с), 6,96 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,4-8,2 (11H, м)

MASS (APCI): 561 (M+H)⁺ (свободный)

(28) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 198-208°С

[α]_D ^24,8: -12,81° (С=0,26, МеОН)

ИК (KBr): 3430, 2590, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,0-5,2 (11Н, м), 6,95 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,4-8,0 (9Н, м), 8,17 (1Н, м), 8,54 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,80 (1Н, ушир. с), 9,00 (1Н, с)

MASS (APCI): 558 (М+H)⁺ (свободный)

(29) Гидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина

Т.пл.: 226-228°С

[α]_D ^27,2: -2,55° (С=0,28, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,9-5,3 (17Н, м), 6,6-8,0 (12Н, м)

MASS (APCI): 523 (M+H)⁺ (свободный)

(30) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-Метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 162-168°С

[α]_D ^27,6: -1,41° (С=0,29, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,8-5,3 (11H, м), 3,65 и 3,73 (3H с), 6,5-8,0 (11H, м), 8,51 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,80 (1Н, м), 8,98 (1H, с)

MASS (APCI): 520 (М+Н)⁺ (свободный)

(31) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[2-(3-пиридил)этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1674, 1643, 1581, 1547, 1510, 1429, 1381, 1356, 1350, 1333, 1279, 1132, 1097, 1012 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,70-5,50 (25Н, м), 6,20-8,80 (10Н, м)

MASS (APCI): 640 (М+Н)⁺

(32) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-4-ил]этил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]пиперазин

ИК (очищенный): 1678, 1645, 1628, 1618, 1510, 1477, 1462, 1454, 1435, 1427, 1385, 1381, 1275 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,70-5,60 (29Н, м), 6,20-8,00 (9Н, м)

MASS (APCI): 697 (M+H)⁺

(33) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазин

[а]_D ^27,2: -26,15° (С=0,260, МеОН)

ИК (очищенный): 1645, 1450, 1280, 1130, 1020 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,86-5,40 (23Н, м), 6,30-7,90 (23Н, м)

MASS (API-ES): 857 (М⁺)

(34) Гидрохлорид (2R)-1-[3-Метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[1-метил-1Н-пиразол-4-илметил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 218-223°С

[α]_D ²⁷: +18,73° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3437, 3400, 1645 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,30 (11Н, м), 3,80 (3H с), 3,85

(3H с), 6,48-7,94, (9Н, м)

MASS (APCI): 541 (М+H)⁺ (свободный)

(35) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-(3-пиридилметил)-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 101-108°С

[α]_D ²⁷: +15,60° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3431, 1643, 1518 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,20 (11Н, м), 3,83 (3H с), 6,42-7,90 (8Н, м), 8,56 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,84 (1Н, д, J=5,2 Гц), 9,01 (1Н, с)

MASS (APCI): 538 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 13

В раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (651,9 мг) в тетрагидрофуране (6,5 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,85 мл) при 5°С. После перемешивания при комнатной температуре, смесь упаривали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 65 мл, метанол:дихлорметан=3:97) с получением масла (381,5 мг). В раствор масла в метаноле (3 мл) добавляли раствор 2,17 М хлористого водорода в метаноле (1,43 мл) и смесь концентрировали с получением дигидрохлорида (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина в виде твердого продукта. Твердый продукт перекристаллизовывали смесью ацетона (4,55 мл) и воды (13,9 мкл) при комнатной температуре, а затем при 0°С и сушили при пониженном давлении при 45°С с получением чистого продукта (393,9 мг) в виде порошка.

Т.пл.: 206-224,5°С

ИК (KBr): 1635 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 2,16 (3H с), 2,60-5,30 (22Н, м), 3,40 (3H с), 6,30-8,10 (6Н, м)

MASS (APCI): 604 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 14

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 13.

(1) Дигидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-нитро-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 181-185°С

[α]_D ²³: +24,00° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1641 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08 (3H с), 2,80-5,10 (25Н, м), 6,18-8,55 (6Н, м)

MASS (APCI): 581 (М+Н)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-диметиламино-5-(трифторметил)-бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 182-186°С

[α]_D ²³: +27,00° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,06 (3H с), 2,94 (6Н, ушир. с), 2,70-5,20 (25Н, м), 6,24-7,00 (6Н, м)

MASS (APCI): 579 (М+H)⁺ (свободный)

(3) Дигидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метиламино-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 159-170°С

[α]_D ²²: +23,60° (С=0,125, МеОН)

ИК (KBr): 3433, 3400, 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, 5): 2,06 (3H с), 2,68 (3H ушир. с), 2,80-5,10 (25Н, м), 6,10-7,00 (6Н, м)

MASS (APCI): 565,37 (M+H)⁺ (свободный)

(4) Дигидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(пиррол-1-ил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 159-170°С

[α]_D ²⁴: +1,20° (С=0,125, МеОН)

ИК (KBr): 3433, 3400, 1636, 1494 см^-11

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,05 (3H с), 2,80-5,10 (25Н, м), 6,10-8,02 (10Н, м)

MASS (APCI): 601,4 (М+Н)⁺ (свободный)

(5) Дигидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 160-169°С

[α]_D ²⁴: +6,80° (00,125, МеОН)

ИК (KBr): 3430, 3400, 1643, 1461 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,07 (3H с), 3,27 (3H с), 3,93 (3H ушир. с), 2,40-4,10 (22Н, м), 6,10-7,40 (6Н, м)

MASS (APCI): 566 (M+H)⁺ (свободный)

(6) Дигидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 154-168°С

[α]_D ²⁴: +5,87° (00,125, МеОН)

ИК (KBr): 3431, 3400, 1639 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,09 (3H с), 3,27 (3H с), 2,40-5,10

(25Н, м), 6,17-7,60 (6Н, м)

MASS (APCI): 582 (M+H)⁺ (свободный)

(7) Дигидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метилсульфонил-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 173,5-178,0°С

[α]_D ²⁵: -19,07° (С=0,125, МеОН)

ИК (KBr): 3437, 3402, 1645 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08 (3H с), 3,27 (3H с), 3,37 (3H с), 2,20-5,10 (22Н, м), 6,21-8,31 (6Н, м)

MASS (APCI): 614 (М+H)⁺ (свободный)

(8) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-диметилсульфамоил-5-(трифторметил)бензоил]-2-(З-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 153,5-160°С

[α]_D ²⁵: -15,60° (С=0,125, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1643, 1516 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,07 (3H с), 2,66 (6Н, с), 2,40-5,20 (25Н, м), 6,18-8,01 (6Н, м)

MASS (APCI): 643,36 (M+H)⁺ (свободный)

(9) Дигидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метил-сульфамоил-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 120-187°С

[α]_D ²⁵: -15,07° (С=0,125, МеОН)

ИК (KBr): 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,07 (3H с), 2,60-5,10 (28Н, м), 6,17-8,10 (6Н, м)

MASS (APCI): 629 (M+H)⁺ (свободный)

(10) Дигидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(1-пирролидинилсульфонил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 125-177°С

[α]_D ²⁴: -11,10° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1645 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-1,76 (4Н, м), 2,07 (3H с), 2,49-5,20 (29Н, м), 6,20-8,02 (6Н, м)

MASS (APCI): 669 (M+H)⁺ (свободный)

(11) Дигидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(морфолиносульфонил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 130-175°С

[α]_D ²⁵: -8,60° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1645 см^-11

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08 (3H с), 2,60-5,10 (33H м), 6,20-8,01 (6Н, м)

MASS (APCI): 685 (M+H)⁺ (свободный)

(12) Тригидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(4-пиридил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 169-173°С

[α]_D ²⁸: -1,60° (С=0,125, МеОН)

ИК (KBr): 1635 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,91-2,04 (3H м), 2,84-5,20 (25Н, м), 6,17-8,37 (8Н, м), 8,96 (2Н, д, J=5,9 Гц)

MASS (APCI): 613 (М+Н)⁺ (свободный)

(13) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-трифторметил-5-(метилтио)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл.: 162-178°С

[α]_D ^26,2: +6,42° (С=0,226, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 2665, 2600, 2488, 1643, 1425, 1331, 1311, 1174, 1130, 1043 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆-D₂О, δ): 1,17 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,40-5,20 (21Н, м), 6,26-7,70 (6Н, м)

MASS (APCI): 586 (М+H)⁺ (свободный), 552

(14) Тригидрохлорид (2R)-1-[3-трифторметил-5-(метилтио)-бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 169-178°С

[α]_D ^26,4: -7,99° (С=0,263, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 2679, 2561, 1645, 1425, 1173, 1130, 1053 см^-1

ЯМР (AMCO-d₆-D₂O, δ): 2,40-5,40 (22Н, м), 6,20-8,80 (9Н, м)

MASS (APCI): 605 (M+H)⁺ (свободный), 571

(15) (2R)-1-[3-(2,5-диметилпиррол-1-илсульфонил)-5-(трифтор-метил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин

ИК (KBr): 1637 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,05 (3H с), 2,30 (6Н, с), 1,78-4,80 (25Н, м), 6,05 (2Н, с), 6,00-9,17 (6Н, м)

MASS (APCI): 693 (М+H)⁺

(16) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 140-156°С

[α]_D ^22,3: -15,68° (С=0,204, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1645, 1427, 1279, 1180, 1134 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆-D₂О, δ): 2,02-5,20 (18Н, м), 6,14-8,26 (8Н, м)

MASS (APCI): 571 (М+Н)⁺ (свободный)

Пример 15

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 3.

(1) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 160-180°С

[α]_D ^27,0: -13,28° (С=0,32, МеОН)

ИК (KBr): 2976, 1643, 1446, 1427, 1381, 1363, 1323, 1281, 1217, 1182, 1142, 1088, 1049 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-5,20 (17Н, м), 5,90-8,30 (8Н, м)

MASS (APCI): 541 (М+Н)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-(3-пиридилметил)пиперазина

Т.пл.: 110-130°С

[α]_D ^27,0: -7,75° (00,4, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1558, 1550, 1541, 1516, 1464, 1454, 1427, 1365, 1319, 1281, 1242, 1184, 1138, 1053 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,70-5,80 (14Н, м), 6,00-9,50 (1Н, м)

MASS (APCI): 538 (М+H)⁺ (свободный)

(3) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 255-270°С

[α]_D ^25,1: -22,88° (С=0,295, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1635, 1562, 1550, 1516, 1462, 1427, 1365, 1327, 1282, 1244, 1184, 1138, 1041, 1003 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-5,40 (22Н, м), 6,00-8,80 (9Н, м)

MASS (APCI): 607 (M+H)⁺ (свободный)

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[(Z)-3-(3-пиридил)-2-пропенил]пиперазина

Т.пл.: 85-130°С

[α]_D ^22,9: +2,86° (С=0,28, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1550, 1516, 1462, 1427, 1362, 1325, 1282, 1184, 1136, 1045, 1001 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,70-5,20 (14Н, м), 6,00-10,00 (12Н, м)

MASS (APCI): 564 (M+H)⁺ (свободный)

(5) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[4-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]-2-бутинил]пиперазин

ИК (KBr): 1741, 1707, 1693, 1678, 1645, 1562, 1558, 1547, 1539, 1516, 1454, 1141, 1109 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,70-5,00 (28Н, м), 6,00-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 628 (M+H)⁺

(6) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[4-[(2S,5S)-2-метоксиметил-5-метилморфолино]-2-бутинил]пиперазина

Т.пл.: 110-135°С

[α]_D ²⁹: +3,40° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 1645 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,16 (3H д, J=6,2 Гц), 2,08 (3H ушир. с), 3,25 (3H с), 2,52-5,20 (21Н, м), 6,17-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 642 (M+H)⁺ (свободный)

(7) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(1R,4S)-3,3-диметил-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан-5-ил]этил]пиперазина

Т.пл.: 173-185°С

[α]_D ²⁷: +14,20° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 2981, 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,18 (3H с), 1,49 (3H с), 2,09 (3H с), 2,20-5,10 (19Н, м), 6,20-8,25 (6Н, м)

MASS (APCI): 600 (М+Н)⁺ (свободный)

(8) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2R)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 225-235°С

[α]_D ^26,6: -13,02° (С=0,315, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1516, 1454, 1425, 1365, 1321, 1281, 1190, 1134, 1001 см^-1 ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08 (3H с), 2,50-5,20 (25Н, м), 6,00-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 604 (M+H)⁺ (свободный)

(9) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(3S,5S)-3,5-диметилморфолино]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина

Т.пл.: 240-250°С

[α]_D ^26,7: +10,24° (С=0,21, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427, 1387, 1365, 1327, 1281, 1184, 1136, 1041 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,00-1,60 (6Н, м), 2,08 (3H с), 2,30-5,20 (19Н, м), 6,10-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 588 (М+Н)⁺ (свободный)

(10) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-3,5-диметилморфолино)этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина

Т.пл.: 210-220°С

[α]^25,2: -9,81° (С=0,26, МеОН)

ИК (KBr): 1676, 1643, 1533, 1516, 1454, 1425, 1387, 1367, 1327, 1281, 1236, 1182, 1134, 1057 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-5,30 (28Н, м), 6,10-8,40 (6Н, м)

MASS (APCI): 588 (M+H)⁺ (свободный)

(11) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[3-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]пропил]пиперазина

Т.пл.: 150-170°С

[α]_D ²⁵: -10,50° (С=0,30, МеОН)

ИК (KBr): 1678, 1655, 1649, 1531, 1514, 1454, 1446, 1429, 1392, 1387, 1365, 1327, 1321, 1282, 1186, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-5,30 (30Н, м), 5,90-8,50 (6Н, м)

MASS (APCI): 618 (M+H)⁺ (свободный)

(12) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[(Е)-4-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]-2-бутенил]пиперазина

Т.пл.: 50-70°С

[α]_D ²⁵: -4,79° (С=0,24, МеОН)

ИК (KBr): 1772, 1739, 1678, 1514, 1498, 1454, 1429, 1363, 1325, 1282, 1186, 1134 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,80-5,20 (30Н, м), 5,70-8,40 (6Н, м)

MASS (APCI): 630 (М+H)⁺ (свободный)

(13) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-(3-пиридил)этил]пиперазина

Т.пл.: 90-120°С

[α]_D ^26,9: -4,19° (С=0,215, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1550, 1516, 1466, 1454, 1427, 1365, 1327, 1281, 1184, 1138 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,70-5,20 (16Н, м), 6,00-8,90 (10Н, м)

MASS (APCI): 552 (M+H)⁺ (свободный)

(14) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-5-ил]этил]пиперазина

Т.пл.: 245-265°С

[α]_D ^27,9: -2,78° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 1693, 1674, 1645, 1547, 1533, 1516, 1454, 1427, 1365, 1329, 1281, 1182, 1138, 1041 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-5,50 (22Н, м), 6,00-8,40 (8Н, м)

MASS (APCI): 612 (M+H)⁺ (свободный)

(15) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-4-ил]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина

Т.пл.: 190-200°С

[α]_D ^26,9: +6,79° (С=0,265, МеОН)

ИК (KBr): 1641, 1618, 1566, 1454, 1427, 1281, 1184, 1132, 1066, 1032 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,70-5,60 (20Н, м), 6,00-8,40 (9Н, м)

MASS (APCI): 609 (М+Н)⁺ (свободный)

(16) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[6-хинолилметил]пиперазина

Т.пл.: 170-200°С

[α]_D ^25,8: -28,54° (с=0,247, МеОН)

ИК (KBr): 1724, 1707, 1645, 1514, 1454, 1427, 1385, 1365, 1311, 1281, 1180, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,70-5,10 (15Н, м), 6,00-9,40 (12Н, м)

MASS (APCI): 588 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 16

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 41.

(1) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-трет-бутил-дифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,09 (9Н, с), 1,89-4,90 (22Н, м), 2,35 (3H с), 3,38 (3H с), 6,10-7,92 (16Н, м)

MASS (ESO+): 842,4 (М+Н)⁺

(2) (2R)-2-(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-нитро-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (очищенный): 1641 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,09 (9Н, с), 2,37 (3H с), 1,89-4,80 (22Н, м), 3,35 (3H с), 6,00-8,40 (16Н, м)

MASS (ESI+): 819,3 (M+H)⁺

(3) (2R)-2-(3-трет-Бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-1-[3-диметиламино-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин

ИК (KBr): 1641, 1608 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,50 (9Н, с), 2,25 (3H ушир. с), 2,95 (6Н, ушир. с), 3,35 (3H с), 1,80-4,80 (22Н, м), 6,05-7,80 (16Н, м)

MASS (ESI+): 817,4 (M+H)⁺

(4) (2R)-2-(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метиламино-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (KBr): 1614 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,03 (9Н, с), 1,70-4,80 (28Н, м), 2,26 (3H ушир. с), 6,00-7,70 (16Н, м)

MASS (ESI+): 803,4 (М+Н)⁺, 825,3 (M+Na)⁺

(5) (2R)-2-(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(1-пирролил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (KBr): 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,00-1,04 (9Н, м), 1,70-4,80 (28Н, м), 6,00-8,00 (20Н, м)

MASS (ESI+): 839,4 (M+H)⁺, 861,4 (M+Na)⁺

(6) (2R)-2-(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (KBr): 2939, 1643, 1512, 1462, 1423 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,04 (9Н, с), 2,22 (3H с), 1,71-4,60 (28Н, м), 5,99-7,75 (16Н, м)

MASS (ESI+): 804,4 (М+Н)⁺, 826,3 (M+Na)⁺

(7) (2R)-2-(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (KBr): 2933, 1641, 1510, 1421 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,04 (9Н, с), 2,29 (3H с), 3,18 (3H с), 1,70-4,70 (25Н, м), 6,00-7,80 (16Н, м)

MASS (ESI+): 820,3 (М+Н)⁺, 842,3 (M+Na)⁺

(8) (2R)-2-(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метилсульфонил-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин ИК (KBr): 1643 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1.03 (9Н, ушир. с), 1,72-4,60 (28Н, м), 2,28 (3H ушир. с), 6,02-8,28 (16Н, м)

MASS (ESI+): 852,3 (М+Н)⁺, 874,3 (M+Na)⁺

(9) (2R)-2-(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-1-[3-диметилсульфамоил-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин

ИК (KBr): 1639 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,04 (9Н, с), 1,71-4,70 (31Н, м), 2,28 (3H ушир. с), 6,04-8,00 (16Н, м)

MASS (ESI+): 881,4 (М+Н)⁺, 904,3 (M+Na)⁺

(10) (2R)-2-(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метилсульфамоил-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (KBr): 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,04-1,05 (9Н, м), 1,70-4,60 (28Н, м), 2,28 (3H ушир. с), 6,03-8,07 (16Н, м)

MASS (ESI+): 867,3 (M+H)⁺

(11) (2R)-2-(3-трет-Бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(пирролидиносульфонил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (KBr): 1643 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,09 (9Н, с), 1,75-1,82 (4Н, м), 2,35 (3H с), 2,05-4,80 (29Н, м), 6,00-8,65 (16Н, м)

MASS (ESI+): 907 (M+H)⁺

(12) (2R)-2-(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(морфолиносульфонил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (KBr): 1645 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,09 (9Н, с), 2,35 (3H с), 2,46-4,80 (33H м), 6,00-8,56 (16Н, м)

MASS (ESI+): 923,4 (M+H)⁺

(13) (2R)-2-(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(4-пиридил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (KBr): 1645 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,99-1,02 (9Н, м), 1,80-4,80 (28Н, м), 6,00-8,16 (18Н, м), 8,70 (2Н, д, J=5,6 Гц)

MASS (ESI+): 851,4 (М+Н)⁺, 873,3 (M+Na) ⁺

(14) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-нитро-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 133,3-136,2°С

[α]_D ²⁶: +5,62° (С=0,61, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1547, 1327, 1182, 1143 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,02 и 1,14 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,71-4,53 (19Н, м), 6,95-8,52 (7Н, м)

MASS: 569 (М⁺) (свободный)

(15) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метиламино-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 245,6-248,7°С

[α]_D ^26,4: +21,44° (С=0,26, МеОН)

ИК (KBr): 1612, 1494, 1427, 1182, 1143, 1095 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,68 (3H с), 3,20-4,30 (19Н, м), 6,14-7,47 (7Н, м)

MASS: 553 (М⁺) (свободный)

(16) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-диметиламино-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл.: 148,2-153,3°С

[α]_D ^26,6: +19,82° (С=0,36, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1464, 1425, 1182, 1138 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,94 (6Н, с), 3,40-4,20 (19Н, м), 6,20-7,38 (7Н, м)

MASS: 567 (М⁺) (свободный)

(17) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 138,4-142,5°С

[α]_D ^26,6: +7,55° (С=0,26, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1417, 1330, 1176, 1128, 1099 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,02 и 1,15 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,54 (3H с), 2,71-3,99 (19Н, м), 6,69-7,91 (7Н, м)

MASS: 570 (М⁺) (свободный)

(18) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метансульфонил-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 138,4-142,5°С

[α]_D ^26,7: +7,55° (С=0,26, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1462, 1423, 1328, 1303, 1182, 1144 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,16 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,55-4,05 (19Н, м), 3,38 (3H с), 6,98-8,32 (7Н, м)

MASS: 602 (М⁺) (свободный)

(19) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[З-диметиламиносульфонил-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 209,6-213,7°С

[α]_D ^26,5: +4,44° (С=0,31, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1461, 1423, 1344, 1173, 1146, 1103 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,17 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,66 (6Н, с), 3,00-4,46 (19Н, м), 7,03-8,00 (7Н, м)

MASS: 631 (М⁺) (свободный)

(20) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-Хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-(1-пирролил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 152,7-157,9⁰C

[α]_D ^26,2: +5,96° (С=0,55, МеОН)

ИК (KBr): 1345, 1496, 1178, 1130 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=5,9 Гц), 2,70-4,20 (19Н, м), 6,34 (2Н, с), 6,96-7,91 (9Н, м)

MASS: 589 (М⁺) (свободный)

(21) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-(4-пирролил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 287,7-289,1°C

[α]_D ^26,9: -3,00° (С=0,36, МеОН)

ИК (KBr): 1641, 1635, 1427, 1270, 1178, 1130 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,08 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,73-5,15 (19Н, м), 6,94-8,97 (11H, м)

MASS: 601 (М⁺) (свободный)

(22) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-хлор-5-(трифтор-метил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл.: 136,4-141,0°С

[α]_D ^26,8: +1,06° (С=0,45, МеОН)

ИК (KBr): 1644, 1417, 1326, 1178, 1135, 1095 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,02 и 1,15 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,60-4,12 (19Н, м), 6,93-7,96 (7Н, м)

MASS: 560 (М+Н)⁺ (свободный)

(23) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-фтор-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 80,1-82,5°С

[α]_D ^27,0: +3,54° (С=0,30, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1427, 1344, 1178, 1136, 1091 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,16 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,60-4,53 (19Н, м), 6,78-7,78 (7Н, м)

MASS: 542 (М⁺) (свободный)

(24) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метил-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл.: 82,3-88,2°С

[α]_D ^26,5: +4,05° (С=0,315, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1635, 1425, 1174, 1128 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,32-4,10 (22Н, м), 6,68-7,57 (7Н, м) MASS: 539 (М+Н)⁺ (свободный)

(25) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-(3,5-дихлорбензоил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл.: 140,1-143,8°С

[α]_D ^25,7: +3,25° (С=0,55, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1452, 1446, 1409, 1330, 1277, 1092, 1036 см^-1 ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,72-4,15 (19Н, м), 6,56-7,64 (7Н, м)

MASS: 524 (М⁺) (свободный)

(26) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 221-228°С

[α]_D ^27,2: -11,50° (С=0,30, МеОН)

ИК (KBr): 3430, 3400, 1640, 1550, 1470, 1420 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,6-5,2 (19Н, м), 6,8-8,8 (10Н, м)

MASS (APCI): 588 (М+H)⁺ (свободный)

(27) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-метиламино-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 199-245°С

[α]_D ^27,1: +2,31° (С=0,26, МеОН)

ИК (KBr): 3430, 3400, 1630, 1510, 1460, 1430 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,69 (3H с), 2,8-5,3 (19Н, м), 6,41 (1H, с), 6,83 (1Н, с), 6,9-7,5 (5Н, м), 7,71 (1Н, дд, J=5, 8 Гц), 8,11 (1H, д, J=8 Гц), 8,70 (1H, д, J=5 Гц)

MASS (APCI): 572 (M+H)⁺ (свободный)

(28) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 182-195°С

[α]_D ^26,8: -9,58° (С=0,24, МеОН)

ИК (KBr): 3430, 3400, 1640, 1460, 1420 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,55 (3H с), 2,6-5,2 (19Н, м), 6,6-8,7 (10Н, м)

MASS (APCI): 589 (М+Н)⁺ (свободный)

(29) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-метансульфонил-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 198-213°С

[α]_D ^26,8: -13,71° (С=0,28, МеОН)

ИК (KBr): 3430, 3400, 1640, 1460, 1420 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,6-5,2 (19Н, м), 3,39 (3H с), 6,9-8,2 (8Н, м), 8,33 (1Н, с), 8,67 (1H, д, J=5 Гц)

MASS: 621 (М+Н)⁺ (свободный)

(30) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-диметил-сульфамоил-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 209-226°С

[α]_D ^26,8: -8,38° (С=0,24, МеОН)

ИК (KBr): 3740, 1680, 1640, 1520, 1460 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, 8): 2,67 (6Н, с), 2,8-5,2 (19Н, м), 6,9-8,7 (10Н, м)

MASS: 650 (М+Н)⁺ (свободный)

(31) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-(1-пирролил)-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 184-191°С

[α]_D ²⁶,⁷: -12,13° (С=0,40, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1640, 1500, 1430 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,8-5,3 (19Н, м), 6,2-8,7 (14Н, м)

MASS: 608 (M+H)⁺ (свободный)

(32) Тетрагидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-(4-пиридил)-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 206-217°С

[α]_D ^25,8: -20,08° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 3430, 3400, 1640, 1510, 1430 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,7-6,2 (19Н, м), 6,8-8,1 (8Н, м), 8,10 (1Н, д, J=8,5 Гц), 8,41 (2Н, д, J=6,5 Гц), 8,70 (1Н, д, J=4,4 Гц), 9,04 (2Н, д, J=6,5 Гц)

MASS (API-ES): 620 (М+Н)⁺ (свободный)

(33) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-хлор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 130,6-135,7°C

[α]_D ^26,6: -12,12° (С=0,60, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1635, 1417, 1326, 1321, 1178, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,79-4,78 (19Н, м), 7,02-8,66 (10Н, м)

MASS: 577 (М⁺) (свободный)

(34) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-фтор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 127,3-130,9°C

[α]_D ^26,4: -10,20° (С=0,51, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1635, 1629, 1425, 1178, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-4,60 (19Н, м), 6,80-8,63 (10Н, м)

MASS: 561 (M⁺) (свободный)

(35) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-метил-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 102,5-110,4°C

[α]_D ^26,8: -13,35° (С=0,310, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1635, 1423, 1419, 1173, 1128 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,35 (2Н, м), 2,51-4,49 (20Н, м), 7,03-8,69 (10Н, м)

MASS: 557 (М⁺) (свободный)

(36) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-диметиламино-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

Т.пл.: 209-214°С

[α]_D ^27,1: +1,51° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 3430, 3400, 1640, 1500, 1460, 1420 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,8-5,3 (19Н, м), 2,95 (6Н, с), 6,1-7,5 (7Н, м), 7,65 (1Н, дд, J=5, 8 Гц), 8,05 (1Н, д, J=8 Гц), 8,67 (1H, д, J=5 Гц)

MASS: 586 (М+H)⁺ (свободный)

(37) (2R)-2(3-Трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-1-[3-(2,5-диметилпиррол-1-илсульфонил)-5-(трифторметил)-бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин

ИК (KBr): 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,04 (9Н, с), 2,30 (6Н, ушир. с), 2,30 (3H ушир. с), 1,91-4,60 (25Н, м), 6,05 (2Н, с), 6,60-7,98 (16Н, м)

MASS (ESI+): 931,3 (M+H)⁺

Пример 17

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 11, а затем тем же способом, который описан в примере 3.

(1) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[(Е)-3-(3-пиридил)-2-пропенил]пиперазина

Т.пл.: 60-80°С

ИК (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1550, 1539, 1516, 1477, 1464, 1454, 1427, 1392, 1365, 1281, 1182, 1136, 1049 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,90-5,60 (16Н, м), 6,10-9,10 (10Н, м)

MASS (APCI): 564 (М+Н)⁺ (свободный)

(2) Гидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина

ИК (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1562, 1550, 1547, 1533, 1516, 1454, 1427, 1392, 1363, 1319, 1281, 1182, 1138, 1057 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-5,20 (17Н, м), 5,90-8,30 (8Н, м)

MASS (APCI): 541 (М+Н)⁺ (свободный)

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[(2-аминотиазол-4-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 205-215°С

[α]_D ²⁷: -12,13° (С=0,40, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1639, 1428, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,07 (3H с), 2,60-5,20 (11Н, м), 6,20-8,20(7Н, м), 8,00-9,00 (2Н, м)

MASS (APCI): 559 (М+H)⁺ (свободный)

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метил]пиперазина

Т.пл.: 177-182°С

[α]_D ²⁷: -31,5° (С=0,18, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1644, 1278 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,07 (3H с), 2,60-5,20 (11Н, м), 6,20-8,20(8Н, м), 8,00-9,00 (2Н, м)

MASS (APCI): 560 (M+H)⁺ (свободный), 447

(5) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[[2-(диметиламино)тиазол-4-ил]метил]пиперазина

Т.пл.: 162-165°С

[α]_D ²⁷: -17,6° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1639, 1427, 1365, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,80-1,90 (6Н, м), 2,07 (3Н s), 2,60-5,20 (11Н, м), 4,50-5,80 (2Н, м), 5,90-8,20 (7Н, м)

MASS (APCI): 587 (M+H)⁺ (свободный)

(6) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[[3-(метиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]пиперазина

Т.пл.: 145-160°С

[α]_D ²⁶: -23,1° (С=0,55, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1428, 1363, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,07 (3H с), 2,66-5,20 (14Н, м), 6,10-8,30 (7Н, м)

MASS (APCI): 558 (М+Н)⁺ (свободный)

Пример 18

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в примере 1, а затем тем же способом, который описан в примере 3.

Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-5,5-диметил-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина

Т.пл.: 150-180°С

ИК (KBr): 1707, 1693, 1678, 1645, 1628, 1562, 1547, 1539, 1533, 1516, 1477, 1464, 1454, 1427, 1392, 1367, 1281, 1182, 1138 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,10-1,60 (6Н, м), 2,08 (3H с), 2,30-5,20 (23Н, м), 6,10-8,30 (6Н, м), 9,15 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 632 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 19

Раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[4-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]-2-бутинил]пиперазина (0,33 г) в метаноле (10 мл) гидрировали над катализатором Lindlar (63 мг). После удаления катализатора фильтрацией, фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метанола/дихлорметана (1:9) в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали в вакууме с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[(Z)-4-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]-2-бутенил]пиперазина (0,22 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1707, 1693, 1678, 1645, 1635, 1547, 1539, 1535, 1516, 1464, 1454, 1423, 1417, 1405, 1387 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,60-5,20 (28Н, м), 5,40-5,90 (2Н, м), 6,10-8,10 (6Н, м)

MASS (APCI): 630 (М+Н)⁺

Пример 20

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в примере 19.

(2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[(Z)-3-(3-пиридил)-2-пропенил]пиперазин

ИК (очищенный): 1670, 1641, 1585, 1550, 1510, 1431, 1379, 1350, 1329, 1279, 1130, 1101, 1012 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,70-5,50 (23Н, м), 5,70-6,10 (1Н, м), 6,10-8,80 (11Н, м) MASS (APCI): 652 (М+Н)⁺

Пример 21

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 8.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[3-(3-пиридил)пропил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 64-74°С

[α]_D ²⁷: +7,47° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 1645 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-2,40 (2Н, м), 2,80-5,40 (13Н, м), 7,19-7,69 (6Н, м), 7,97-8,03 (1Н, м), 8,19-8,22 (1Н, м), 8,42-8,58 (1Н, м), 8,81 (1Н, д, J=5,5 Гц), 8,90-9,00 (1Н, м)

MASS (APCI): 604 (М+Н)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[3-(3-пиридил)пропил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 70-80°С

[α]_D ²⁷: +19,49° (С=0,0065, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1466, 1423 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-2,40 (2Н, м), 2,80-5,30 (13Н, м), 3,82 (3H с), 6,41-7,70 (7Н, м), 7,97 (1Н, дд, J=5,5 и 8,0 Гц), 8,45 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,79 (1Н, д, J=5,5 Гц), 8,88 (1Н, с)

MASS (APCI): 566 (M+H)⁺ (свободный)

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фторбензил)-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл.: 110,2-117,5°C

[α]_D ²⁸: +19,46° (С=0,34, МеОН)

ИК (KBr): 1644, 1513, 1280, 1184, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,03 (2Н, д, J=6,07 Гц), 2,23 (2Н, м), 2,86-5,05 (11Н, м), 6,99-8,85 (11Н, м)

MASS: 554 (М+H)⁺ (свободный)

(4) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-фторбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл.: 111,5-118,3°С

[α]_D ^27,3: +11,3° (00,26, МеОН)

ИК (KBr): 1643, 1511, 1465, 1421, 1049 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,21 (1Н, ушир.), 2,88-5,41 (18Н, м), 6,56-8,86,(11Н, м), 11,5 (1Н, ушир.)

MASS: 516 (М+Н)⁺ (свободный)

(5) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

[α]_D ^28,2: -9,96° (С=0,24, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1640 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,1-2,4 (2Н, м), 2,7-5,3 (13Н, м), 3,61 и 3,71 (3H с), 6,5-8,9 (14Н, м)

MASS: 548 (М+Н)⁺ (свободный)

Пример 22

В раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина (1,184 г) в 1,4-диоксане (118 мл) добавляли 1 н. в хлористоводородную кислоту (71 мл) и полученный смесь перемешивали при 40°С в течение 7 часов. После охлаждения рН смеси доводили до 7 с помощью 4н раствора гидроксида натрия и в смесь добавляли хлорид натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле смесью метиленхлорида и метанола (30:1) в качестве элюента, с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[(1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина (575 мг).

ИК (очищенный): 3250, 1645, 1280, 1130 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,95-5,22 (23Н, м), 6,24-7,90 (8Н, м)

MASS (APCI): 615 (М+Н)⁺ (свободный)

Пример 23

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[(1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазина (254 мг), 2-бромэтанола (259 мг), карбоната калия (228 мг) и бромида тетрабутиламмония (13 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 дней. После охлаждения смесь упаривали в вакууме и к остатку добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на окисе алюминия со смесью метиленхлорида и метанола (100:1) в качестве элюента с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пиперазина (185 мг).

ИК (очищенный): 3400, 1640, 1440, 1280, 1135 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,84-5,38 (27Н, м), 6,30-7,90 (8Н, м)

MASS (APCI): 659 (М+Н)⁺(свободный)

Пример 24

(2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[4-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]-2-бутинил]пиперазин (0,05 г) в этилацетате (5 мл) обрабатывали 4н раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывали смесью дихлорметана и диизопропилового эфира, органические растворители удаляли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[4-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]-2-бутинил]пиперазина (0,05 г) в виде порошка.

Т.пл.: 110-130°С

[α]_D ^25,5: -7,89° (00,40, МеОН)

ИК (KBr): 1687, 1645, 1516, 1454, 1429, 1362, 1327, 1281, 1184, 1138 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,70-5,30 (28Н, м), 6,00-8,40 (6Н, м)

MASS (APCI): 628 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 25

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в примере 24.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[(Z)-4-[(2S)-2(метоксиметил)морфолино]-2-бутенил]пиперазина

Т.пл.: 180-200°С

[α]_D ^25,6: +0,49° (С=0,205, МеОН)

ИК (KBr): 1693, 1687, 1645, 1531, 1516, 1454, 1427, 1363, 1321, 1281, 1184, 1140, 1003 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-5,30 (30Н, м), 5,80-8,40 (6Н, м)

MASS (APCI): 630 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 26

К перемешиваемой суспензии дигидробромида 2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]пиперазина (109 мг), йодида калия (109 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (0,26 мл) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли гидрохлорид (2R)-4-(2-хлорэтил)-2-(метоксиметил)морфолина (29 мг) при 5°С в атмосфере азота и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. К вышеуказанной перемешиваемой суспензии добавляли 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (118 мг) при 5°С и смесь перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и сушили над сульфатом магния. После обычной обработки следовала флэш-хроматография на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (60:1) с получением продукта, который растворяли в этилацетате и обрабатывали 4 н. раствором хлористого водорода в этилацетате с получением дигидрохлорида 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (22 мг) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,20 (28Н, м), 6,60-8,50 (8Н, м)

MASS (APCI): 672 (М+Н)⁺ (свободный)

Пример 27

(2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-[(2-метокси-этокси)метокси]-4-метилбензил]-4-[(3-бром-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пиперазин (250 мг) растворяли при помощи 2М аммония в тетрагидрофуране (10 мл). После хранения при комнатной температуре в течение одного дня, раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (30:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении и обрабатывали 4н. раствором хлористого водорода в этилацетате с получением дигидрохлорида (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[(3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил]пиперазина (40 мг).

Т.пл.: 160-170°С

[α]_D ²⁷: -20,1° (С=0,38, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1635, 1428, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,07 (3H с), 2,60-5,20 (13Н, м), 6,10-8,20 (7Н, м), 8,60-9,40 (2Н, м)

MASS (APCI): 544 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 28

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 27.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[[3-(диметиламино)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]пиперазина

Т.пл.: 140-150°С

[α]_D ²⁷: -20,14° (С=0,35, МеОН)

ИК (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1635, 1606, 1430 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,07 (3H с), 2,92 (3H с), 2,94 (3H с), 2,60-5,20 (11Н, м), 6,10-8,20 (7Н, м), 8,60-9,60 (2Н, м)

MASS (APCI): 572 (М+Н)⁺ (свободный)

Пример 29

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (0,50 г) распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (0,437 мг). В раствор полученного соединения в метиленхлориде последовательно добавляли в 4-(диметиламино)пиридин (9 мг) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,22 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа в смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Объединенный органический слой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и силикагелем (1,1 г) и упаривали в вакууме с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-метил-3-трифторметансульфонилоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (358 мг) в виде масла.

ИК (очищенный): 1645, 1425, 1280, 1210, 1135 см^-1

ЯМР (CDCl₃₀, δ): 1,90-5,14 (28Н, м), 6,60-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 736 (M+H)⁺

Пример 30

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-метил-3-трифторметансульфонилоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (0,10 г), бензофенонимина (30,5 мг), карбоната цезия (62 мг), ацетата палладия (3 мг), и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (12,7 мг) в толуоле перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 22 часов. После перемешивания в смесь добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH-DM1020, Fuji Silysia Chemical Ltd.) со смесью гексана и этилацетата (3:1) в качестве элюента, с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-(дифенилметиленамино)-4-метилбензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (75 мг) в виде масла.

[α]_D ^23,7: -63,51° (00,222, МеОН)

ИК (очищенный): 2620, 1625, 1435 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,86-4,84 (28Н, м), 6,00-7,95 (16Н, м)

MASS (APCI): 767 (М+Н)⁺

Пример 31

Раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-(дифенилметиленамино)-4-метилбензил]-4-[2-[(2S)-2-(метокси-метил)морфолино]этил]пипераэина (65 мг) в метаноле гидрировали (давление водорода 3 атм), используя 10% палладий на угле (6 мг, 50% влажность) при 50°С в течение 16 часов. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. В остаток добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH-DM1020, Fuji Silysis Chemical Ltd.) со смесью гексана и этилацетата (1:1) в качестве элюента с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-амино-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (18 мг). В раствор полученного соединения в метаноле добавляли 4 н. раствором хлористого водорода в этилацетате (0,05 мл) и смесь упаривали в вакууме с получением тригидрохлорида (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-амино-4-метил-бензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (20 мг).

Т.пл.: 180-186°С

[α]_D ^24,4: +9,41° (С=0,085, МеОН)

ИК (KBr): 3435, 2600, 1645, 1514, 1454, 1429, 1365, 1282, 1182, 1105 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 2,20-5,35 (28Н, м), 6,80-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 604 (М+H)⁺ (свободный)

Пример 32

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-амино-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (0,10 г), сукцинимида (30 мг) и формалина (28 мг) в этаноле (0,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 24 часов. После перемешивания смесь упаривали в вакууме и остаток нижеследующего соединения использовали в следующей реакции без очистки:

(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-метил-3-[[(2,5-диоксопирролидино)метил]амино]бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1705, 1640, 1280, 1130 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,50-5,20 (34Н, м), 6,02-7,90 (6Н, м)

MASS (API-ES): 714 (М⁺) (свободный)

Пример 33

В раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-метил-3-[[(2,5-диоксопирролидино)метил]амино]бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (0,14 г) в диметилсульфоксиде (0,42 мл) добавляли боргидрид натрия (10 мг) и все перемешивали при 80°С в течение 15 часов. После охлаждения в смесь добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле со смесью метиленхлорида и метанола (30:1-10:1) в качестве элюента с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-метил-3-(метиламино)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (37 мг) и (2R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)бензоил]-2-[4-метил-3-[[(5-гидрокси-2-оксопирролидино)метил]амино]бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (45 мг) соответственно. Каждое соединение обычным способом преобразовывали в его тригидрохлорид.

Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-метил-3-(метиламино)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 156-163°С

[α]_D ^25,9: -1,79° (С=0,003, МеОН)

ИК (KBr).: 3425, 2669, 2605, 2451, 1647, 1516, 1462, 1429, 1281, 1134, 1105 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 2,05-5,57 (31Н, м), 6,74-8,25 (6Н, м)

MASS (APCI): 617 (М+Н)⁺ (свободный), 581

Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-метил-3-[[(5-гидрокси-2-оксопирролидино)метил]амино]бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 163-176°С

ИК (KBr): 3400, 2586, 2443, 1647, 1454, 1427, 1369, 1281, 1174, 1134, 1103 см^-1

ЯМР (D20, 5): 1,70-6,50 (35Н, м), 6,70-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 716 (М+Н)⁺ (свободный)

Пример 34

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в пример 30.

(1) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-метил-3-пирролидинобензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 160-165°С

[α]_D ^24,6: +20,83° (С=0,108, МеОН)

ИК (KBr): 3438, 2665, 2586, 2482, 1645, 1516, 1454, 1429, 1282, 1182, 1138, 1105 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 2,05-5,50 (36Н, м), 6,74-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 657 (М+Н)⁺ (свободный), 588

(2) Тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-метил-3-морфолинобензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

Т.пл.: 150-170°С

[α]_D ^24,7: -4,48° (С=0,067, МеОН)

ИК (KBr): 3437, 2667, 2576, 2457, 1645, 1514, 1454, 1429, 1282, 1182, 1136 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 2,15-5,50 (36Н, м), 6,74-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 673 (M+H)⁺ (свободный), 588

Пример 35

В раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-амино-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (132 мг) в метиленхлориде последовательно добавляли 4-(диметиламино)пиридин (2 мг) и трифторуксусный ангидрид (0,05 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали в вакууме и к остатоку добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метиленхлорида и метанола (25:1) в качестве элюента, с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-метил-3-(трифторацетиламино)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пипераэина (134 мг). MASS (APCI): 699 (M+H)⁺

Пример 36

В раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-метил-3-(трифторацетиламино)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (131 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидрид натрия (10 мг) и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут. В смесь добавляли метилйодид (28 мг) и все перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавляли насыщенный солевой раствор и органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали ВЭКХ с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-метил-3-(N-метил-N-трифторацетиламино)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (31 мг) в виде масла. Полученное соединение преобразовывали обычным способом в его дигидрохлорид.

[α]_D ^27,3: -10,94° (С=0,032, МеОН)

ИК (KBr): 3425, 1695, 1647, 1282, 1207, 1180, 1140, 1101 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,95-5,32 (31Н, м), 6,75-8,34 (6Н, м)

MASS (APCI): 713 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 37

Суспензию (2R)-1-[3-(2,5-диметилпиррол-1-илсульфонил)-5-(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (160,6 мг) в 6 н. хлористоводородной кислоте (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением масла (163,4 мг). Масло растворяли в этилацетате (1,6 мл), затем в раствор последовательно добавляли 4 н. раствором хлористого водорода в этилацетате (0,17 мл) и гексане (50 мл) при комнатной температуре. Полученный порошок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-сульфамоил-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина (149,3 г) в виде порошка.

Т.пл.: 166-206°С

[α]_D ²⁵: -11,93° (С=0,25, МеОН)

ИК (KBr): 3431, 3402, 1641 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08 (3H с), 2,60-5,20 (25Н, м), 6,18-9,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 615 (М+Н)⁺ (свободный)

Получение 56

В раствор (3R)-1-бензил-3-(3-гидрокси-4-метилбензил)-пиперазина (840 мг) в смеси 1,4-диоксана (7,5 мл), воды (5 мл) и 1 н. хлористоводородной кислоты (2,8 мл) последовательно добавляли раствор ди-трет-бутилбикарбоната (740 мг) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и 2 н. растворе гидроксида натрия (1,9 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 час, в раствор добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (123 мг) в 1,4-диоксане и перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Смесь доводили до рН 7-8 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты (0,99 мл) и экстрагировали дихлорметаном (X 3). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением масла (1,74 г), которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50 мл, этилацетат:гексан (1:5-1:4)) с получением (2R)-4-бензил-1-трет-бутоксикарбонил-2-(3-гидрокси-4-метил-бензил)пиперазина (1,08 г) в виде пены.

ИК (очищенный): 1664 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,40 (9Н, с), 1,92 (1Н, дд, J=3,8 и 11,4 ГЦ), 2,15 (3H с), 2,05-2,20 (1Н, м), 2,64-3,10 (4Н, м), 3,19 (1Н, дт, J=3,5 и 12,6 Гц), 3,25 (1Н, д, J=12,8 Гц), 3,59 (1Н, д, J=12,8 Гц), 3,80-4,15 (2Н, м), 4,77 (1Н, ушир. с), 6,15 (1Н, ушир. с), 6,55 (1Н, д, J=7,5 Гц), 6,91 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,26-7,37 (5Н, м)

MASS (APCI): 397 (M+H)⁺

Получение 57

В раствор (2R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина (7,73 г) и 4-диметиламинопиридина (620 мг) в дихлорметане (90 мл) последовательно добавляли триэтиламин (15,82 мл) и трет-бутилдифенилсилил хлорид (26,24 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 27,5 часов, в смесь добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл, 50 мл ×2). Объединенные органические экстракты последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного масла. Масло очищали колоночной хроматографией (силикагель, 500 мл, метанол:дихлорметан=5:95) с получением (2R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(3-трет-бутил-дифенилсилилокси-4-метилбензил)пиперазина (12,07 г) в виде твердого продукта.

Т.пл.: 64,5-65,5°С

ИК (KBr): 2962,2933, 1693 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,07-1,09 (9Н, м), 1,26-1,50 (9Н, м), 2,00-3,80 (9Н, м), 2,36 (3H с), 6,13-6,20 (1Н, м), 6,67 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,03 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,26-7,34 (6Н, м), 7,65-7,73 (4Н, м)

MASS (APCI): 545 (М+Н) ⁺

Получение 58

Следующие соединения получали тем же способом, которой описан в примере 1, используя в качестве основания N,N-диизопропилэтиламин вместо карбоната калия.

(1) (2R)-1-трет-Бутоксикарбонил-2-(3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-((2S)-2-метоксиметилморфолино)этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1695 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10 (9Н, с), 1,21 (9Н, с), 1,60-3,00 (17Н, м), 2,34 (3H с), 3,37 (3H с), 3,37-4,00 (5Н, м), 6,23 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,38 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,34-7,42 (6Н, м), 7,66-7,73 (4Н, м)

MASS (ESI): 702,5 (M+H)⁺

(2) (2R)-1-(Трет-бутоксикарбонил)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1693, 1410, 1367, 1087 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,16 (6Н, д, J=6,3 Гц), 1,38 (9Н, с), 1,76 (1H, т, J=11,0 Гц), 2,03 (2Н, м), 2,51 (4Н, м), 2,60-3,20 (8Н, м), 3,50-4,15 (4Н, м), 7,12-7,27 (4Н, м)

MASS: 452 (М⁺)

(3) (2R)-1-(Трет-бутоксикарбонил)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазин

[α]_D ^27,2: +4,89° (00,32, МеОН)

ИК (очищенный): 2970, 2930, 2810, 1690, 1580 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (9Н, с), 1,9-2,2 (2Н, м), 2,4-3,3 (13Н, м), 3,67 (2Н, с), 3,8-4,3 (2Н, м), 7,07 (1H, дд, J=4,7 и 7,6 Гц), 7,13 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,22 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,40 (1H, д, J=4,7 Гц)

MASS (APCI): 471 (M+H)⁺

Получение 59

В раствор (2R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-метоксиметилморфолино]этил]пиперазина (13,43 г) в дихлорметане (67,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (67,0 мл) при 0°С.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь концентрировали и добавляли по каплям насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×1, 50 мл ×2). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением (2R)-2-(3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-метил-бензил)-4-[2-[(2S)-2-метоксиметилморфолино]этил]пиперазина (11,63 г) в виде коричневого масла.

ИК (очищенный): 1676, 1614, 1579 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10 (9Н, с), 1,60-2,80 (17Н, м), 2,36 (3H с), 3,37 (3H с), 3,37-3,41 (2Н, м), 3,60-3,95 (3H м), 6,22 (1Н, д, J=1,4 Гц), 6,60 (1Н, дд, J=1,4 и 7,6 Гц), 7,06 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,31-7,42 (6Н, м), 7,68-7,73 (4Н, м)

MASS (APCI): 602 (М+Н)⁺

Получение 60

В раствор (2R)-2-(3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (9,38 г) в этилацетате (40 мл) добавляли 4 н. раствором хлористого водорода в этилацетате (11,7 мл) при 0°С и затем по каплям добавляли гексан (200 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, смесь охлаждали при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении с получением тригидрохлорида (2R)-2-(3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-метилбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (10,75 г) в виде порошка.

Т.пл.: 173-185°С

ИК (KBr): 3398, 2935, 1647, 1510 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,07 (9Н, с), 2,31 (3H с), 1,80-4,30 (25Н, м), 6,15 (1Н, ушир. с), 6,70 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,17 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,42-7,50 (6Н, м), 7,65-7,70 (4Н, м)

ЯМР (D₂O, δ): 1,03 (9Н, с), 2,27 (3H с), 2,90-4,20 (22Н, м), 3,39 (3H с), 6,32 (1Н, с), 6,80-6,87 (1Н, м), 7,19 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,37-7,76 (10Н, м)

MASS (APCI): 602 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 61

В смесь 3-метокси-4-(трифторметил)бензойной кислоты (11,0 г), 1-гидроксибензотриазола (6,76 г), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (9,59 г) и N,N-диизопропилэтиламина (9,6 мл) в дихлорметане (200 мл) добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (5,37 г) и все перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. В смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 25% этилацетатом в гексане в качестве элюента с получением 3-метокси-N-метокси-N-метил-4-(трифторметил)бензамида (12,0 г) в виде бесцветного масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,38 (3H с), 3,56 (3H с), 3,94 (3H с), 7,28 (2Н, м), 7,60 (1Н, д, J=8,3 Гц)

MASS (APCI): 264 (М+Н)⁴

Получение 62

В перемешиваемый раствор 3-метокси-N-метокси-N-метил-4-(трифторметил)бензамида (2,63 г) в сухом тетрагидрофуране (26 мл) добавляли алюмогидрид лития (380 мг) при -40°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа при 5°С в смесь добавляли 2 н. гидроксид натрия. Нерастворимые вещества удаляли фильтрацией через Celite® и промывали этилацетатом. Фильтрат и промывки объединяли и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-метокси-4-(трифторметил)бензальдегида в виде бесцветного масла. К перемешиваемой смеси неочищенного 3-метокси-4-(трифторметил)бензальдегида и 1,4-диацетилпиперазин-2,5-диона (1,98 г) в смеси N,N-диметилформамида (10 мл) и трет-бутанола (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,12 г) при 5°С. Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. В смесь добавляли воду (30 мл) и этилацетат (100 мл) и органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный экстракт промывали водой, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 1-ацетил-3-[[3-метокси-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперазин-2,5-диона (2,11 г) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, 5): 3,33 (3H с), 3,90 (3H с), 4,37 (2Н, с), 6,98 (1H, с), 7,26 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,38 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=8,1 Гц), 10,55 (1H, с)

MASS (APCI): 343 (M+H)⁺

Получение 63

Раствор 1-ацетил-3-[[3-метокси-4-(трифторметил)фенил]метилен]пиперазин-2,5-диона (1,8 г) в тетрагидрофуране (50 мл) гидрировали над 10% палладием на угле (50% влажность, 180 мг) в течение 5 часов при атмосферном давлении. После удаления катализатора фильтрацией в фильтрат добавляли моногидрат гидразина (395 мг), смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали изопропиловым эфиром (12 мл) и осадок собирали фильтрацией и промывали изопропиловым эфиром с получением 3-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]пиперазин-2,5-диона (1,29 г) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,94-3,19 (3H м), 3,51 (1H, м), 3,84 (3H с), 4,15 (1H, м), 6,90 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,08 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,99 (1H, м), 8,20 (1H, м)

MASS (APCI): 303 (M+H)⁺

Получение 64

К перемешиваемой суспензии 3-[3-метокси-4-(трифторметил)-бензил]пиперазин-2,5-диона (1,2 г) в тетрагидрофуране (100 мл) шприцом добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1М в тетрагидрофуране, 39,7 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. После перемешивания реакционную смесь фильтровали и в фильтрат медленно добавляли 12% бромистый водород в уксусной кислоте (16 мл). В смесь добавляли изопропиловый эфир (300 мл) и все перемешивали в течение 1 часа при 5°С. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением дигидробромида 2-[3-метокси-4-(трифторметил)бензил]пиперазина (1,73 мг) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70-3,90 (9Н, м), 3,92 (3H с), 6,50 (1Н, м), 7,03 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, J=7,9 Гц), 8,10 (1Н, ушир. с), 9,07 (2Н, ушир. с)

MASS (APCI): 275 (М+H)⁺ (свободный)

Получение 65

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 56.

(2R)-4-Бензил-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4-хлорбензил)пиперазин

Т.пл.: 139-140°С

[α]_D ^26,8: -2,96° (С=0,27, МеОН)

ИК (KBr): 3740, 2970, 2810, 1700, 1650 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (9Н, с), 1,9-2,2 (2Н, м), 2,58 (1Н, д, J=11,5 Гц), 2,7-3,3 (4Н, м), 3,32 (1Н, д, J=12,9 Гц), 3,56 (1Н, д, J=12,9 Гц), 3,7-4,3 (2Н, м), 6,93 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,12 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,33 (5Н, с)

MASS (APCI): 401 (M+H)⁺

Получение 66

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 59.

(1) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

ИК (KBr): 1645, 1454, 1425, 1120, 1086 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,11 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,59-4,60 (19Н, м), 7,34 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,44 (2Н, д, J=8,5 Гц), 9,47-10,0 (1Н, ушир.), 9,50 (0,5Н, ушир.), 10,5 (0,5Н, ушир.)

MASS: 352 (М⁺)

(3) Тетрагидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

[α]_D ^27,2: +13,10° (С=0,35, МеОН)

ИК (KBr): 3400, 1640, 1630, 1550, 1520 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,8-6,2 (16Н, м), 4,53 (2Н, с), 7,34 (2Н, д, J=8 Гц), 7,43 (2Н, д, J=8 Гц), 7,80 (1Н, дд, J=5 и 8 Гц), 8,23 (1Н, д, J=8 Гц), 8,75 (1Н, д, J=5 Гц), 9,7-10,0 (1Н, ушир.), 10,1-10,3 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 371 (M+H)⁺

Получение 67

К 3-хлорсульфонил-5-(трифторметил)бензойной кислоте (0,4 г) добавляли 28% водный раствор аммиака (5,0 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С и затем оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали досуха и затем в смесь добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (5 мл) и перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Полученный порошок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением 3-сульфамоил-5-(трифторметил)бензойной кислоты (299,4 мг) в виде светло-желтого порошка.

Т.пл.: 244-246°С

ИК (KBr): 1713 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 7,73 (2Н, с), 8,34 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 8,62 (1Н, с)

MASS (ESI-): 268,1 (М-Н)

Получение 68

В раствор 3-сульфамоил-5-(трифторметил)бензойной кислоты (200 мг) и 2,5-гександиона (0,26 мл) в толуоле (1 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (28 мг) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка в течение 24 часов. Затем в смесь добавляли 2,5-гександион (0,26 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (30 мг) и смесь перемешивали в тех же условиях в течение 24 часов. Смесь упаривали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50 мл, метанол:дихлорметан (5:95-20:80)) с получением 3-[(2,5-диметилпиррол-1-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)бензойной кислоты (280 мг) в виде неочищенного твердого продукта. Твердый продукт растворяли в смеси 1 н. водного раствора гидрокарбоната натрия (10 мл) и воды (20 мл), и затем доводили рН до 1-2 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты (20 мл). Полученный порошок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением чистого продукта (191,1 мг).

Т.пл.: 150-153°С

ИК (KBr): 1701 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,33 (6Н, с), 6,07 (2Н, с), 8,13 (1Н, с), 8,23 (1Н, с), 8,46 (1Н, с)

MASS (APCI): 348 (М+Н)⁺

Получение 69

Раствор смеси 3-хлорсульфонил-5-трифторметилбензойной кислоты (0,5 г) и пирролидина (0,72 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем до суха упаривали, в остаток добавляли воду (50 мл) и рН доводили до 1,0 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении при 45°С с получением 3-(пирролидиносульфонил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (0,514 г) в виде порошка.

Т.пл.: 198-199°С

ИК (KBr): 1697 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,64-1,77 (4Н, м), 3,18-3,29 (4Н, м), 8,28 (1Н, с), 8,45 (1Н, с) 8,46 (1Н, с)

MASS (APCI): 324 (M+H)⁺

Получение 70

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 69.

(1) 3-(Морфолиносульфонил)-5-(трифторметил)бензойная кислота

Т.пл.: 210-213°С ИК (KBr): 1707 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,96-3,01 (4Н, м), 3,62-3,67 (4Н, м), 8,22 (1Н, с), 8,41 (1Н, с), 8,48 (1Н, с)

MASS (ESI-): 338,1 (М-Н)

(2) 3-Метилсульфамоил-5-(трифторметил)бензойная кислота

Т.пл.: 194-197°С

ИК (KBr): 1705 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,46 (3H с), 7,84-7,94 (1Н, м), 8,28 (1Н, с), 8,41 (1Н, с), 8,55 (1Н, с)

ЯМР (CD₃OD, S): 2,57 (3H с), 8,29 (1Н, с), 8,48 (1Н, с), 8,65 (1Н, с)

MASS (ESI-): 282 (М-Н)

(3) 3-диметилсульфамоил-5-(трифторметил)бензойная кислота

Т.пл.: 145-155°С

ИК (KBr): 1705 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70 (6Н, с), 8,24 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,46 (1Н, с)

MASS (APCI): 298 (М+Н)⁺

Получение 71

Раствор 3-амино-5-(трифторметил)бензойной кислоты (2,0 г) и 2,5-диметокситетрагидрофурана (1,52 мл) в смеси уксусной кислоты (10 мл) и 1,4-диоксана (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов. После перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 50 мл, метанол:дихлорметан 10:90) с получением неочищенного твердого продукта. Твердый продукт перекристаллизовывали из этилацетата (5,0 мл) и гексана (200 мл) с получением 3-(пиррол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (1,72 г) в виде порошка.

Т.пл.: 191-192,5°С

ИК (KBr): 1705, 1614, 1496 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 6,43 (2Н, с), 7,19 (2Н, с), 7,87 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 8,31 (1Н, с)

MASS (ESI-): 254 (М-Н), 509,1 (2М-1)

Получение 72

В раствор 3-йод-5-(трифторметил)бензойной кислоты (2,32 г) и триэтиламина (1,13 мл) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям раствор этилхлорформиата (1,4 мл) в дихлорметане (2,0 мл) в течение 10 минут при -30°С и смесь перемешивали при -30°С в течение 1 час. В смесь по каплям добавляли 2-амино-2-метил-1-пропанол в течение 5 минут при -30°С и смесь перемешивали при -30°С в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасили водным раствором хлорида аммония при 0°С и экстрагировали дихлорметаном (Х2). Объединенные органические экстракты последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 1н хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат:гексан=20:80) с получением N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-йод-5-(трифторметил)бензамида (2,10 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3400, 1640, 1550 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,44 (6Н, с), 3,69 (2Н, д, J=5,9 Гц), 4,02 (1Н, т, J=5,9 Гц), 7,93 (1H, д, J=0,6 Гц), 8,05 (1Н, д, J=0,6 Гц), 8,22 (1H, с)

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,33 (6Н, с), 3,53 (2Н, д, J=5,7 Гц), 4,81 (1H, т, J=5,7 Гц), 8,12 (1H, с), 8,22 (1H, с), 8,45 (1H, с)

MASS (ESI+): 410,1 (M+Na)⁺

Получение 73

К N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-3-йод-5-(трифторметил)бензамиду (2,11 г) добавляли тионилхлорид (1,29 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (Х2). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат:гексан = 2,5:97,5) с получением 2-[3-йод-5-(трифторметил)фенил]-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазола (1,66 г) в виде твердого продукта.

Т.пл.: 73-74,5°С

ИК (KBr): 2968, 1645, 1566 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (6Н, с), 4,14 (2Н, с), 8,03 (1H, д, J=0,7 Гц), 8,16 (1H, д, J=0,7 Гц), 8,48 (1H, с)

MASS (APCI): 370 (M+H)⁺

Получение 74

В раствор 2-[3-йод-5-(трифторметил)фенил]-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазола (2,11 г) и триизопропилбората (1,26 г) в тетрагидрофуране (21 мл) добавляли по каплям бутиллитий (1,6 М в гексане) при -70°С. После перемешивания в течение 4 часов, смесь гасили 2н хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме с получением 3-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенилборной кислоты (1,65 г) в виде желтого масла. Это масло немедленно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки, так как оно неустойчивое.

Получение 75

В суспензию 3-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенилборной кислоты (0,58 г) и гидрохлорида 4-бромпиридина (0,39 г) в смеси водного раствора гидрокарбоната натрия (2М, 6 мл) и 1,2-диметоксиэтана (4 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,116 г) в атмосфере азота. После перемешивания при 80°С в течение 12 часов смесь гасили водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат:гексан=1:3-2:1-1:2) с получением 4-[3-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиридина (0,61 г) в виде сиропа.

ИК (KBr): 2972, 1651, 1597, 1446 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,42 (6Н, с), 4,14 (2Н, с), 7,57 (2Н, д, J=6,2 Гц), 7,96 (1H, с), 8,28 (1Н, с), 8,40 (1H, с), 8,72 (2Н, д, J=6,2 Гц)

MASS (ESI+): 321,1 (M+H)⁺

Получение 76

Смесь 4-[3-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиридина (0,60 г) и 6 н. хлористоводородной кислоты (6 мл) перемешивали при 90°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали. К остатку добавляли небольшое количество воды и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 5-(4-пиридинил)-3-(трифторметил)бензойной кислоты (0,33 г) в виде порошка. Вторую партию кристаллов получали из маточного раствора тем же образом (0,1 г).

Т.пл.: ˜230°С

ИК (KBr): 2534, 1703, 1641, 1608, 1514 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 8,36 (1H, с), 8,50 (2Н, д, J=6,7 Гц), 8,60 (1H, с), 8,69 (1H, с), 9,01 (2Н, д, J=6,7 Гц)

MASS (ESI+): 268,2 (М+Н) ⁺

Получение 77

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 11.

2-Бензиламино-2-метил-1-пропанол

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,14 (6Н, с), 3,34 (2Н, с), 3,67 (2Н, с), 7,20-7,34 (5Н, м)

MASS (APCI): 180 (M+H)⁺

Получение 78

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 12.

2-Метил-[2-[N-бензил-N-[(2S)-2-гидрокси-3-метоксипропил]амино]-1-пропанол

ИК (очищенный): 3400, 2973, 2881, 1643, 1454 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,03 (3H с), 1,13 (3H с), 2,49 (1Н, дд, J=3,5 и 14,0 Гц), 2,79 (1H, дд, J=9,2 и 14,0 ГЦ), 3,28 (3H с), 2,92-3,32 (3H м), 3,38-3,48 (1H, м), 3,48-3,61 (2Н, м), 4,02 (1H, д, J=15,3 Гц), 7,17-7,41 (5Н, м)

MASS (APCI): 268 (M+H)⁺

Получение 79

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 13.

(1) (2S)-1-[N-Бензил-N-(2-хлор-1,1-диметилэтил)амино]-3-метокси-2-пропанол

ИК (очищенный): 2933, 1645, 1456 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,08-1,53 (6Н, м), 2,46-4,10 (9Н, м), 3,34 (3H с), 7,23-7,40 (5Н, м)

MASS (APCI): 286 (M+H)⁺

(2) Гидрохлорид (1R,4S)-3,3-диметил-5-(2-хлорэтил)-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан ИК (KBr): 2945, 2603, 1514, 1462 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,16 (3H с), 1,45 (3H с), 2,20-2,40 (2Н, м), 3,21 (1Н, д, J=11,9 Гц), 3,40-3,80 (3H м), 3,90-4,15 (2Н, м), 4,31 (1Н, с), 4,56 (1Н, с)

MASS (APCI): 190 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 80

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 14.

(2S)-4-Бензил-5,5-диметил-2-(метоксиметил)морфолин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,10 (3H с), 1,12 (3H с), 2,21 (1Н, дд, J=10,5 и 11,7 Гц), 2,37 (1Н, дд, J=3,0 и 11,7 ГЦ), 3,00 (1Н, д, J=13,8 Гц), 3,32 (3H с), 3,24-3,56 (4Н, м), 3,61-3,71 (1Н, м), 4,02 (1Н, д, J=13,8 Гц), 7,20-7,36 (5Н, м)

MASS (APCI): 250 (М+Н)⁺

Получение 81

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 15.

(1) Гидрохлорид (2S)-5,5-диметил-2-(метоксиметил)морфолина

ИК (очищенный): 3398, 2947, 1458, 1390 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H с), 1,33 (3H с), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,27 (3H с), 3,35-3,50 (2Н, м), 3,49-3,64 (2Н, м), 3,82-3,94 (1Н, м)

MASS (APCI): 1,60 (M+H)⁺ (свободный)

(2) Гидрохлорид (1R,4S)-3,3-диметил-2-окса-5-азабицикло-[2,2,1]гептана

Т.пл.: 237-238°С

ИК (KBr): 2895, 2727, 1587, 1464 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,11 (3H с), 1,31 (3H с), 1,92 (1Н, д, J=11,3 Гц), 2,28 (1Н, д, J=11,3 Гц), 3,00-3,15 (2Н, м), 4,08 (1H, с), 4,53 (1Н, с) MASS (APCI): 128 (М+H)⁺ (свободный) Получение 82

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 7.

(1) (2S)-5,5-диметил-4-(2-гидроксиэтил)-2-(метоксиметил)морфолин

ИК (KBr): 3433, 2970, 2875, 1458, 1365 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,98 (3H с), 1,06 (3H с), 2,12 (1H, ддд, J=2,2, 3,2 и 12,9 Гц), 2,31 (1H, дд, J=10,8 и 11,8 Гц), 2,63 (1H, дд, J=2,8 и 11,8 Гц), 2,96 (1H, ддд, J=5,3, 10,7 и 12,9 Гц), 3,39 (3H с), 3,33-3,60 (6Н, м), 3,60-3,80 (1H, м)

MASS (APCI): 204 (M+H)⁺

(2) (1R,4S)-3,3-диметил-5-(2-гидроксиэтил)-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан

ИК (KBr): 3433, 2978, 1460 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,13 (3H с), 1,34 (3H с), 1,63 (1H, дд, J=1,7 и 10,2 Гц), 1,99 (1H, ддд, J=1,1, 1,1 и 10,2 Гц), 2,32 (1H, дд, J=1,7 и 10,4 Гц), 2,52 (1H, ддд, J=4,1, 5,4 и 12,3 Гц), 2,85 (1H, ддд, J=4, 8, 6,8 и 12,3 Гц), 2,98 (1H, ушир. с), 3,00 (1H, д, J=10,4 Гц), 3,40-3,75 (2Н, м), 4,38 (1H, ушир. с)

MASS (APCI): 172 (М+Н)⁺

(3) 4,4-Дифтор-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,85-2,05 (5Н, м), 2,55-2,65 (6Н, м), 3,62 (2Н, т, J=5,3 Гц)

MASS (APCI): 166 (М+H)⁺

Получение 83

Бромид метилмагния (0,93 М в тетрагидрофуране, 120 мл) добавляли в раствор метилового эфира N-бензил-транс-4-гидрокси-1-пролина (5,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении на ледяной бане с ацетоном в атмосфере азота и все перемешивали в течение 30 минут. В смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением (2S,4R)-1-бензил-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4-гидроксипирролидина (5,0 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 3400, 1455, 1370, 1120 см^-1

ЯМР (CDCl₃-D₂O, δ): 1,15 (3H с), 1,30 (3H с), 1,80-2,02 (2Н, м), 2,52-2,66 (1Н, м), 3,02 (1Н, дд, J=11,9 и 3,8 Гц), 3,15 (1Н, д, J=8,0 Гц), 3,92 (1Н, д, J=13,6 Гц), 4,17 (1Н, д, J=13,6 Гц), 4,32-4,45 (1Н, м), 7,15-7,44 (5Н, м)

MASS (APCI): 236 (M+H)⁺

Получение 84

В раствор триэтиламина (4,32 мл) и (2S,4R)-1-бензил-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4-гидроксипирролидина (4,87 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли метансульфонилхлорид (2,4 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (X 2). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 500 мл, метанол:дихлорметан = 4:96) с получением (2S, 4R)-1-бензил-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4-(метансульфонилокси) пирролидина (3,34 г) в виде светло-желтого твердого продукта.

ИК (очищенный): 3431, 3402, 1647, 1458 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15 (3H с), 1,32 (3H с), 2,04-2,35 (2Н, м), 2,93-3,21 (3H м), 3,02 (3H с), 3,89 (1Н, д, J=13,9 Гц), 4,13 (1Н, д, J=13,9 Гц), 5,14 (1Н, ушир. с), 7,23-7,35 (5Н, м)

MASS (APCI): 314 (M+H)⁺

Получение 85

В раствор (2S,4R)-1-бензил-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4-(метансульфонилокси)пирролидина (3,65 г) в N,N-диметилформамиде (36 мл) добавляли гидрид натрия (1,12 г, 60% в минеральном масле) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и оставляли на ночь. Смесь гасили метанолом (20 мл), затем перемешивали в течение 30 минут и упаривали. К остатку добавляли воду (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные экстракты последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 125 мл, этилацетат:гексан = 5:95-20:80) с получением (1R,4S)-2-бензил-3,3-диметил-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептана (2,32 г) в виде бесцветного масла.

ИК (очищенный): 2978, 1676, 1647 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,08 (3H с), 1,40 (3H с), 1,73 (1Н, дд, J=1,9 и 10,1 Гц), 1,92 (1Н, ддд, J=1,1, 1,1 и 10,1 Гц), 2,30 (1Н, дд, J=1,6 и 10,5 Гц), 2,92 (1H, ушир. с), 2,98 (1H, д, J=10,5 Гц), 3,62 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,77 (1H, д, J=13,6 Гц), 4,36 (1H, ушир. с), 7,19-7,42 (5Н, м)

MASS (APCI): 218 (M+H)⁺

Получение 86

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в примере 1.

(2S,5S)-4-(4-Хлор-2-бутинил)-2-метоксиметил-5-метилморфолин

ИК (очищенный): 2877, 1454, 1381, 1327 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20 (3H д, J=6,3 Гц), 1,94-2,14 (2Н, м), 2,69-2,79 (2Н, м), 3,35 (2Н, т, J=2,0 Гц), 3,38 (3H с), 3,38-3,51 (2Н, м), 3,68-3,81 (2Н, м), 4,17 (2Н, т, J=2,0 Гц)

MASS (APCI): 232 (M+H)⁺

Получение 87

В раствор 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазина (0,4 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) по частям добавляли гидрид натрия (60% масляная суспензия; 0,24 г). Через несколько минут в смесь по каплям добавляли раствор 2-хлорметил-1,3-диоксолана (0,43 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл). После перемешивания в течение 2 часов, смесь выливали в смесь растворителей, вода и этилацетат. Органический слой отделяли, дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей этилацетата и гексана (1:1) в качестве элюента, с получением 3,4-дигидро-4-[(1,3-диоксолан-2-ил)метил]-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазина (0,28 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,30-4,40 (10Н, м), 5,10 (1Н, т, J=4,4 Гц), 6,49 (1Н, дд, J=4,9 и 7,6 Гц), 6,91 (1Н, дд, J=1,5 и 7,6 Гц), 7,73 (1Н, дд, J=1,5 и 4,9 Гц)

MASS (APCI): 223 (М+Н)⁺

Получение 88

Раствор 3,4-дигидро-4-[(1,З-диоксолан-2-ил)метил]-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазина (0,13 г) в ацетоне (10 мл) и воде (1 мл) кипятили с обратным холодильником в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты (2,24 г) в течение 3 дней. Смесь концентрировали в вакууме и остаток выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей метанола и дихлорметана (1:10) в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 2-[3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-4-ил]ацетальдегида (0,09 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,56 (2Н, т, J=4,5 Гц), 4,00-4,40 (4Н, м), 6,57 (1Н, дд, J=5,5 и 8 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=1,4 и 8,0 Гц), 7,69 (1Н, дд, J=1,4 и 5,5 Гц), 9,73 (1Н, с)

MASS (APCI): 179 (М+Н)⁺

Получение 89

Смесь 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (0,86 г), 2-бромэтанола (0,66 г), карбоната калия (2,58 г) и йодида калия (3,10 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 часов. После перемешивания добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей метанола и дихлорметана (1:10) в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение собирали и упаривали при пониженном давлении с получением 5-(2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (0,53 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 1664, 1456, 1441, 1406, 1360, 1327, 1111, 1065, 1043 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-3,10 (6Н, м), 3,50-3,90 (4Н, м), 6,74 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,10 (1Н, д, J=5,1 Гц)

MASS (APCI): 184 (М+Н)⁺

Получение 90

В раствор 5-(2-гидроксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (0,49 г) в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (0,39 мл), смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 часов. Затем смесь упаривали при пониженном давлении, остаток обрабатывали диизопропиловым эфиром. Полученный порошок собирали фильтрацией, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 5-(2-хлорэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (0,44 г).

Т.пл.: 205-215°С

ИК (KBr): 2667, 2576, 2544, 2467, 2397, 1693, 1645, 1547, 1539, 1516, 1452, 1437, 1184, 1155, 1086, 1066 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-4,80 (10Н, м), 6,91 (1Н, д, J=5,2 Гц), 7,49 (1Н, д, J=5,2 Гц)

MASS (ESI): 202,2 (М+Н)⁺ (свободный)

Получение 91

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 90.

(1) Гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)-4,4-дифторпиперидина

Т.пл.: 158-159°С

ИК (KBr): 2700-2300, 1477, 1388 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-2,60 (4Н, м), 3,00 (4Н, м), 3,55 (2Н, т, J=7,0 Гц), 4,07 (2Н, т, J=7,0 Гц)

(2) Гидрохлорид (2S)-4-(2-хлорэтил)-5,5-диметил-2-(метоксиметил)морфолина

ИК (KBr): 1562, 1558, 1547, 1539, 1516, 1498, 1464, 1456, 1198, 1180, 1126, 1105, 1041 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,41 (3H с), 1,54 (3H с), 2,60-4,70 (14Н, м)

MASS (APCI): 222 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 92

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 7, а затем тем же способом, который описан в получении 90.

(1) Гидрохлорид (3S,5S)-4-(2-хлорэтил)-3,5-диметилморфолина

Т.пл.: 190-195°С (разл.)

ИК (KBr): 1516, 1454, 1398, 1371, 1342, 1250, 1205, 1153, 1132, 1103, 1074, 1024 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,90-1,50 (6Н, м), 3,00-4,50 (10Н, м)

MASS (APCI): 178 (M+H)⁺ (свободный)

(2) Гидрохлорид цис-4-(2-хлорэтил)-3,5-диметилморфолина

Т.пл.: 70-80°С (разл.)

ИК (KBr): 2559, 2478, 2407, 1477, 1466, 1454, 1429, 1390, 1146, 1120, 1074, 1030 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,27 (6Н, д, J=6,1 Гц), 3,20-4,40 (10Н, м), 11,58 (1H, ушир. с)

MASS (APCI): 178 (М+Н)⁺ (свободный)

(3) Гидрохлорид (2R)-4-(2-хлорэтил)-2-(метоксиметил)морфолина

Т.пл.: 150-155°С (разл.)

[α]_D ^27,5: -9,69° (С=0,485, МеОН)

ИК (KBr): 2673, 2590, 2476, 1516, 1477, 1454, 1400, 1201, 1132, 1107, 1084 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-3,20 (2Н, м), 3,28 (3H с), 3,30-4,40 (11Н, м)

MASS (APCI): 194 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 93

Смесь гидрохлорида (2S)-2-(метоксиметил)морфолина (0,5 г), 1-бром-3-хлорпропана (1,47 мл) и карбоната калия (2,06 г) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем в смесь добавляли этилацетат и воду, органический слой отделяли, дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении. Полученное масло обрабатывали 4 н. гидрохлоридом в этилацетате с получением гидрохлорида (2S)-4-(3-хлорпропил)-2-(метоксиметил)морфолина (0,44 г).

Т.пл.: 165-170°С (разл.)

ИК (KBr): 1547, 1539, 1516, 1454, 1192, 1142, 1111, 1092, 1066 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-2,40 (2Н, м), 2,70-4,20 (16Н, м), 11,53 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 208 (М+Н)⁺ (свободный)

Получение 94

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 93.

(1) Гидрохлорид (2S)-4-[(Е)-4-хлор-2-бутинил]-2-(метоксиметил)морфолина

ИК (очищенный): 1722, 1450, 1400, 1360, 1286, 1255, 1201, 1136, 1090, 1030 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-3,60 (10Н, м), 3,60-4,20 (4Н, м), 4,28 (2Н, д, J=5,9 Гц), 5,80-6,30 (2Н, м), 11,87 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 220 (М+H)⁺ (свободный)

(2) Гидрохлорид (2S)-4-[4-хлор-2-бутинил]-2-(метоксиметил)морфолина

Т.пл.: 70-75°С (разл.)

ИК (KBr): 1516, 1464, 1454, 1427, 1398, 1273, 1194, 1136, 1086, 1032 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-4,80 (16Н, м)

MASS (APCI): 218 (М+Н)⁺ (свободный)

Получение 95

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 27.

Диэтиловый эфир 2-ацетиламино-2-(4-бензилокси-3-метоксибензил)малоновой кислоты

Т.пл.: 105-106°С

ИК (KBr): 3224, 2977, 1752, 1635, 1519, 1301, 1236 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29 (6Н, т, J=7,2 Гц), 2,02 (3H с), 3,58 (2Н, с), 3,82 (3H с), 4,12-4,32 (4Н, м), 5,11 (2Н, с), 6,48 (1H, дд, J=2,0 и 8,1 Гц), 6,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,56 (1H, с), 6,76 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,29-7,40 (5Н, м)

MASS (APCI): 444 (М+Н)⁺, 402, 354

Получение 96

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 28.

(D,L)-N-Ацетил-4-бензилокси-3-метокси-DL-фенилаланин

Т.пл.: 125,0-130,0°С

ИК (KBr): 3316, 3200-2500, 1714, 1652, 1544 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,79 (3H с), 2,76 (1H, дд, J=9,6 и 13,7 ГЦ), 2,96 (1H, дд, J=4,8 и 13,7 Гц), 3,74 (3H с), 4,35-4,37 (1H, м), 5,02 (2Н, с), 6,71 (1H, дд, J=1,8 и 8,2 Гц), 6,86 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,31-7,45 (5Н, м), 8,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 12,63 (1H, ушир. с)

MASS (APCI): 344 (М+Н)⁺, 302

Получение 97

(D)-N-Ацетил-4-бензилокси-3-метокси-D-фенилаланин

[α]_D ²⁶: -14,3° (С=0,5, ДМФ)

Т.пл.: 148,0-149,0°С

ИК (KBr): 3324, 3200-2700, 1741, 1616, 1550, 1513, 1398 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,79 (3H с), 2,76 (1H, дд, J=9,2 и 13,9 Гц), 2,97 (1H, дд, J=4,8 и 13,9 Гц), 3,74 (3H с), 4,31-4,42 (1H, м), 5,02 (2Н, с), 6,71 (1H, дд, J=1,8 и 8,2 Гц), 6,86 (1Н, д, J=1,8 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,28-7,45 (5Н, м), 8,14 (1H, д, J=8,2 Гц), 12,85 (1H, ушир. с)

MASS (APCI): 344 (М+Н)⁺,372 Получение 98

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 17.

Гидрохлорид 4-гидрокси-3-метокси-D-фенилаланина

Т.пл.: 188-200°С

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1739, 1589, 1488 см^-1

ЯМР (D₂O, δ): 3,13 (1H, дд, J=7,6 и 14,6 Гц), 3,28 (1H, дд, J=5,8 и 14,6 Гц), 3,85 (3H с), 4,28 (1H, дд, J=5,8 и 7,6 Гц), 6,77-6,95 (3H м)

MASS (APCI): 212 (М+Н)⁺, (свободный)

Получение 99

Ди-трет-бутилдикарбонат (2,55 г) добавляли в раствор гидрохлорида 4-гидрокси-3-метокси-D-фенилаланина (2,2 г) и триэтиламина (2,9 мл) в смеси ацетона (25 мл) и воды (25 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением N-трет-бутилоксикарбонил-4-гидрокси-3-метокси-D-фенилаланина (2,6 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,42 (9Н, с), 2,82-3,20 (2Н, м), 3,83 (3H с), 4,20-5,50 (2Н, м), 6,56-6,68 (2Н, м), 6,83 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,23 (1Н, с)

MASS (APCI): 212 (М+Н-Вос)⁺, 195

Получение 100

Бензилбромид (2,34 мл, 19,8 мл) добавляли в раствор N-трет-бутилоксикарбонил-4-гидрокси-3-метокси-D-фенилаланина (3,44 г) и N,N-диизопропилэтиламина (3,85 мл) в N,N-диметилформамиде (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 часов, реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексана и этилацетата (4:1), с получением бензилового эфира (2R)-2-(трет-бутилоксикарбонил-амино)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропионовой кислоты (2,98 г) в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr): 3438, 3378, 2700-2300, 1725, 1683, 1521, 1488 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,41 (9Н, с), 3,03 (2Н, д, J=5,8 Гц), 3,76 (3H с), 4,45-4,55 (1Н, м), 4,95-5,05 (1H, м), 5,09 (1H, д, J=12,5 Гц), 5,18 (1H, д, J=12,5 Гц), 5,53 (1H, с), 6,56-6,68 (2Н, м), 6,76 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,25-7,36 (5Н, м)

MASS (APCI): 302 (M+H-Boc)⁺

Получение 101

В охлажденный льдом раствор бензилового эфира (2R)-2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропионовой кислоты (2,90 г) в дихлорметане (29 мл) добавляли 4 н. раствором хлористого водорода в 1,4-диоксане (9 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов смесь концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида бензилового эфира (2R)-2-амино-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил) пропионовой кислоты (2,8 г) в виде масла.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00-3,10 (2Н, м), 3,70 (3H с), 4,31 (1Н, т, J=6,2 Гц), 5,18 (2Н, с), 6,54 (1Н, дд, J=1,7 и 8,0 Гц), 6,68 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,81 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,29-7,39 (5Н, м), 8,57 (3H ушир. с), 8,97 (1Н, с)

MASS (APCI): 301 (М+Н)⁺ (свободный)

Получение 102

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 19.

Бензиловый эфир (2R)-2-[N-(хлорацетил)амино]-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропионовой кислоты

Получение 103

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в первой части получения 20.

Бензиловый эфир (2R)-2-[N-[(бензиламино)ацетил]амино]-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропионовой кислоты

Получение 104

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в второй части получения 20.

(3R)-1-Бензил-3-(4-гидрокси-3-метоксибензил)пиперазин-2,5-дион

[α]_D ²⁶: -5,2° (С=0,5, ДМФ)

Т.пл.: 225,0-226,0°С

ИК (KBr): 3335, 1677, 1515, 1463, 1276, 1185 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,73 (1Н, д, J=17,2 Гц), 2,78 (1H, дд, J=4,6 и 13,6 Гц), 3,04 (1H, дд, J=4,6 и 13,6 Гц), 3,42 (1H, д, J=17,2 Гц), 3,66 (3H с), 4,28 (1H, м), 4,27 (1H, д, J=14,6 Гц), 4,47 (1H, д, J=14,6 Гц), 6,43 (1H, дд, J=1,8 и 8,0 Гц), 6,54 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,67 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,05-7,31 (5Н, м), 8,31 (1H, ушир. с), 8,84 (1H, с)

MASS (APCI): 341 (M+H)⁺

Получение 105

В суспензию (3R)-1-бензил-3-(4-гидрокси-3-метоксибензил) пиперазин-2,5-диона (1,1 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли алюмогидрид лития (614 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов реакционную смесь обрабатывали 2 н. гидроксидом натрия (5 мл) в атмосфере азота. Всю смесь разводили водой (40 мл) и по каплям добавляли хлорид 3,5-бис(трифторметил)бензоила (1,6 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 минут полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексана и этилацетата (4:1) с получением целевого (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-гидрокси-3-метоксибензил)пиперазина и его 3,5-бис(трифторметил)бензоата, который преобразовывали в целевое соединение путем обработки смесью 1 н гидроксида натрия и метанола.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20-4,55 (14Н, м), 6,20-7,90 (12Н, м)

MASS (APCI): 553 (М+Н)⁺

Получение 106

Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,25 мл) добавляли по каплям в течение 30 минут в охлажденный льдом раствор (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-гидрокси-3-метоксибензил)пиперазина (14,3 г) и 4-(диметиламино)пиридина (0,47 г) и 2,6-лутидина (3,6 мл) в дихлорметане (150 мл) при температуре ниже 10°С. После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов реакционную смесь выливали в воду. рН всей смеси доводили до 7 разведенной хлористоводородной кислотой и органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь толуола и этилацетата (100:1-5:1), с получением целевой 4-[[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-бензилпиперазин-2-ил]метил]-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты в виде масла.

Получение 107

Смесь 4-[[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-бензилпиперазин-2-ил]метил]-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (15,0 г), ацетата палладия (150 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (275 мг) и триэтиламина (4,28 мл) в смеси растворителей метанола (30 мл) и N,N-диметилформамида (75 мл) барбатировали моноксидом углерода при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь нагревали при 70°С и перемешивали в атмосфере моноокиси углерода в течение 3 часов. Полученный смесь фильтровали через Celite® и осадок промывали этилацетатом. Фильтрат и промывки объединяли и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и раствор последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей толуола и гексана в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением сиропа, который обрабатывали 4 н. раствором хлористого водорода в этилацетате с получением порошка гидрохлорида метилового эфира 4-[[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-бензилпиперазин-2-ил]метил]-2-метоксибензойной кислоты (7,71 г).

Т.пл.: 100-102°С

ИК (KBr): 3335, 1720, 1648, 1614, 1459, 1427, 1185 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,95-5,20 (11Н, м), 3,41 (3H с), 3,75 (3H с), 6,40-8,25 (11Н, м), 11,50-11,80 (1H, м)

MASS (API-ES): 617 (M+Na, свободный)⁺, 595 (M+H, свободный)⁺

Получение 108

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 22.

Метиловый эфир 4-[[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-бензилпиперазин-2-ил]метил]-2-гидроксибензойной кислоты

ИК (очищенный): 1677, 1643, 1438, 1280 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,00-5,10 (11Н, м), 3,93 (3H с), 6,20-7,90 (11H, м), 10,71 (1H, ушир. с)

MASS (API-ES): 603 (M+Na)⁺, 581 (M+H)⁺

Получение 109

Трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,34 г) добавляли в раствор метилового эфира 4-[[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]пиперазин-2-ил]метил]-2-гидроксибензойной кислоты (2,56 г), 4-(диметиламино)пиридина (126 мг) и триэтиламина (2,51 мл) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов дополнительно добавляли триэтиламин (2,51 мл) и трет-бутилдиметилсилилхлорида (2,34 г) и всю смесь перемешивали в течение еще одного дня. В смесь добавляли воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного масла. Масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола с получением метилового эфира 4-[[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-пиперазин-2-ил]метил]-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензойной кислоты (1,72 г).

ИК (очищенный): 2955, 1727, 1639, 1436, 1280 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,10-0,30 (6Н, м), 1,00 (9Н, с), 2,80-5,10 (9Н, м), 3,85 (3H с), 6,30-7,90 (6Н, м)

MASS (APCI): 605 (M+H)⁺, 573, 491

Получение 110

В раствор (2R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-метоксифенилпропионовой кислоты (5,14 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (8,49 мл), гидрохлорид бензилового эфира N-бензилглицина (5,08 г) и йодид 2-хлор-1-метилпиридина (4,89 г) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл) при перемешивании, доводили рН до 1 разведенной хлористоводородной кислотой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100 г), используя смесь растворителей толуола и этилацетата (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением N-бензил-N-(бензилоксикарбонилметил)-(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-метоксифенил)пропионамида (8,57 г) в виде сиропа.

[α]_D ^24,0: +6,60° (С=0,50, МеОН)

ИК (очищенный): 3300, 1740, 1700, 1650, 1240 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,27 и 1,31 (9Н, с, с), 2,76 (2Н, м), 3,69 и 3,70 (3H с, с), 3,95-4,90 (5Н, м), 5,13 (2Н, м), 6,70-7,36 (15Н, м)

MASS (APCI): 533 (M+H)⁺

Получение 111

В раствор N-бензил-N-бензилоксикарбонилметил-(2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-метоксифенил)пропионамида (8,48 г) в дихлорметане (48 мл) по каплям добавляли 4н раствором хлористого водорода в 1,4-диоксане (48 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2 часов при той же температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли в водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и дихлорметана (50 мл) и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением порошка (3R)-1-бензил-3-(4-метоксибензил)пиперазин-2,5-диона (3,65 г).

[α]_D ^27,9: -38,6° (00,50, МеОН)

ИК (масло): 3250, 1680, 1640, 1245 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60 (1H, д, J=17 Гц), 2,80 (1H, дд, J=4,7 и 14 Гц), 3,09 (1H, дд, J=3,8 и 14 Гц), 3,46 (1H, д, J=17 Гц), 3,67 (3H с), 4,11 (1H, д, J=14 Гц), 4,22 (1H, ушир.), 4,65 (1H, д, J=14 Гц), 6,63 (2Н, д, J=8,7 Гц), 6,93 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,40 (5Н, м), 8,30 (1H, ушир.)

MASS (APCI): 325 (М+Н) ⁺

Получение 112

В атмосфере азота в суспензию алюмогидрида лития (0,85 г) в тетрагидрофуране (65 мл) добавляли по частям (3R)-1-бензил-3-(4-метоксибензил)пиперазин-2,5-дион (3,65 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение одного часа. После перемешивания смесь гасили последовательным добавлением воды (0,85 мл), 15% водного гидроксида натрия (0,85 мл) и воды (2,5 мл) и все перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный нерастворимый продукт удаляли фильтрацией и фильтрат добавляли в смесь этилацетата (50 мл) и насыщенного солевого раствора (70 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением (2R)-2-(4-метоксибензил)-4-бензилпиперазина (3,51 г) в виде сиропа.

ИК (очищенный): 3250, 1240 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-2,00 (4Н, м), 2,40-2,90 (5Н, м), 3,30-3,50 (2Н, м), 3,70 (3H с), 6,81 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,07 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,15-7,40 (6Н, м)

MASS (APCI): 297 (М+H)⁺

Получение 113

В раствор 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (3,04 г) и пиридина (0,030 мл) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (1,80 г) в течение 5 минут и реакционную смесь нагревали при перемешивании при температуре 55°С в течение одного часа. После перемешивания раствор добавляли по каплям в раствор (2R)-2-(4-метоксибензил)-4-бензилпиперазина (3,47 г) и триэтиламина (3,55 г) в дихлорметане (35 мл) при ниже 5°С в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и концентрировали при пониженном давлении. К остатку при перемешивании добавляли этилацетат (40 мл) и воду (20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя упариванием, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (70 г), используя смесь растворителей толуола и этилацетата (5:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-метоксибензил)-4-бензилпиперазина (5,03 г) в виде сиропа.

[α]_D ^28,0: -21,4° (С=0,50, МеОН)

ИК (очищенный): 1740, 1640, 1270 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,70-2,40 (3H м), 2,60-3,80 (11Н, м), 6,60-7,60 (10Н, м), 7,65-8,55 (2Н, м)

MASS (APCI): 537 (M+H)⁺

Получение 114

В раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-метоксибензил)-4-бензилпиперазина (4,90 г) в этаноле (50 мл) добавляли воду (5 мл), формиат аммония (1,44 г) и 10% палладий на активированном угле [50% влажность] (0,49 г) в атмосфере азота. Реакционную смесь при перемешивании нагревали при 60°С в течение 2 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли этилацетат (40 мл) и воду (40 мл) и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя упариванием, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (70 г), используя смесь растворителей этилацетата и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-метоксибензил)пиперазина (3,18 г) в виде сиропа.

[α]_D ^28,1: -32,6° (С=0,50, МеОН)

ИК (очищенный): 3300, 1630, 1280 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,40-3,55 (9Н, м), 3,72 (3H с), 6,70-8,45 (7Н, м)

MASS (APCI): 447 (M+H)⁺

Получение 115

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 56.

(1) (2R)-4-Бензил-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (9Н, с), 1,98 (1Н, дд, J=11,5 и 3,7 ГЦ), 2,10 (1Н, тд, J=12,0 и 3,4 Гц), 2,58 (1Н, д, J=11,5 Гц), 2,83-3,13 (3H м), 3,20 (1Н, тд, J=12,8 и 3,4 Гц), 3,26 (1Н, д, J=12,8 Гц), 3,58 (1Н, д, J=12,8 Гц), 3,80-4,30 (2Н, м), 7,12 (2Н, д, J=7,7 Гц), 7,26-7,42 (7Н, м)

MASS (APCI): 435 (М+Н)⁺

(2) (2R)-4-Бензил-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-(трет-бутоксикарбонил) пиперазин

ИК (очищенный): 1516, 1458, 1400, 1327, 1275, 1217, 1169 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,39 (9Н, с), 1,95-2,13 (2Н, м), 2,60-3,24 (5Н, м), 3,32-3,57 (2Н, м), 3,79 (3H с), 3,90-4,14 (2Н, м), 6,52-7,35 (8Н, м)

MASS (APCI): 415 (M+H)⁺

(3) (2R)-4-Бензил-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-[4-хлор-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 1695, 1480, 1415, 1250, 1170 см^-1

(4) (3S,4S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)пирролидин-3,4-диол

Т.пл.: 156-158°С

ИК (KBr): 3398, 3334, 1662, 1431, 1174, 1122, 1082, 985 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,42 (9Н, с), 3,10 (2Н, ушир. д, J=11,3 Гц), 3,25-3,44 (2Н, м), 3,86 (2Н, ушир. с), 5,05 (2Н, д, J=3,2 Гц)

MASS (ES+): 429,3 (2M+Na)⁺, 226,2 (M+Na)⁺ (свободный)

Получение 116

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 37.

(1) Метиловой эфир 4-[[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]пиперазин-2-ил]метил]-2-гидроксибензойной кислоты

ИК (очищенный): 3083, 1677, 1639, 1438, 1280 см^-1

(2) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-хлорбензил]пиперазин

Т.пл.: 95-97°С

ИК (KBr): 1954, 1628, 1481, 1437 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,17 (3H с), 0,20 (3H с), 1,01 (9Н, с), 2,50-5,10 (9Н, м), 6,30-7,70 (5Н, м), 7,87 (1Н, с)

MASS (APCI): 581 (М+Н)⁺

(3) (2R)-2-[3-(Трет-бутилдиметилсилилокси)-4-хлорбензил]-1-[3-хлор-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (очищенный): 2954, 2933, 1635, 1483, 1419 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,18 (3H с), 0,21 (3H с), 1,02 (9Н, с), 2,50-5,20 (9Н, м), 6,20-7,70 (6Н, м)

MASS (APCI): 547 (M+H)⁺

(4) (2R)-1-(Трет-бутоксикарбонил)-2-[4-хлор-3-(трет-бутил-диметилсилилокси)бензил]пиперазин

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,99 (9Н, с), 1,24 (9Н, с), 2,15 (6Н,

с), 2,20-4,10 (9Н, м), 6,78-7,33 (3H м)

MASS (APCI): 441 (M+H)⁺

Получение 117

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 24.

(1) (2R)-1-(Трет-бутоксикарбонил)-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

Т.пл.: 61-62°С

ИК (KBr): 2981, 2952, 1682, 1417, 1330 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,33 (9Н, с), 2,67-4,40 (9Н, м), 7,35 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,54 (2Н, д, J=8,0 Гц)

MASS (ESI): 345,3 (М+Н)⁺, 289,2 (M-Bu)⁺

(2) (2R)-2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин

ИК (очищенный): 1689, 1515, 1414, 1273, 1165, 1115 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,38 (9Н, с), 2,70-3,14 (8Н, м), 3,87 (3H с), 3,88-4,18 (2Н, м), 6,74-7,26 (3H м)

MASS (APCI): 225 (М-Вос+1)⁺, 269 (M-tBu+1)⁺

(3) (2R)-1-[3-(Диметилсульфамоил)-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (KBr): 2956, 1639, 1462, 1423, 1329 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,60-5,20 (9Н, м), 2,72 (6Н, с), 7,00-7,60 (5Н, м), 7,67 (1Н, с), 8,00 (1Н, с)

MASS (APCI): 524 (M+H)⁺

(4) Гидрохлорид (2R)-1-[3-Метилсульфонил-5-(трифторметил)-бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

Т.пл.: 94,5-101°С

ИК (KBr): 3433, 1645 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,30 (12Н, м), 7,00-8,31 (7Н, м)

MASS (APCI): 495 (М+Н)⁺ (свободный)

[5) (2R) -2-(3-трет-Бутилдиметилсилилокси-4-метилбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (KBr): 2956, 2935, 1641, 1606 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,14, 0,17 (6Н, с), 0,99 (9Н, с), 2,15 (3H с), 2,50-5,20 (9Н, м), 3,81 (3H с), 6,75-7,13 (6Н, м)

MASS (APCI): 523 (М+Н)⁺

Получение 118

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 1, используя в качестве основания N,N-диизопропилэтиламин вместо карбоната калия.

(1) (2R)-1-(Трет-бутоксикарбонил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (KBr): 2974, 2935, 2814, 1693 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,35 (9Н, с), 2,04-2,17 (2Н, м), 2,50-4,30 (17Н, м), 7,07 (1H, дд, J=4,8 и 7,6 Гц), 7,27-7,34 (3H м), 7,50 (2Н, д, J=8,0 Гц), 8,40 (1H, д, J=4,8 Гц)

MASS (APCI): 505 (M+H)⁺

(2) (2R)-1-(Трет-бутоксикарбонил)-4-[2-(цис-2,6-диметил-морфолино)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 2974, 1693, 1680 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,19, 1,20 (6Н, д, J=6,2 Гц), 1,32 (9Н, с), 2,02-2,21 (4Н, м), 2,71-3,31 (11Н, м), 3,90-4,50 (4Н, м), 7,34 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,54 (2Н, д, J=7, 9 Гц)

MASS (APCI): 486 (M+H)⁺

(4) (2R)-1-(Трет-бутоксикарбонил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 3438, 2816, 1691 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,33 (9Н, с), 2,02-4,30 (22Н, м), 3,37 (3H с), 7,35 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,54 (2Н, д, J=8,0 Гц) MASS (APCI): 502 (М+Н)⁺

(4) (2R)-2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1515, 1458, 1414, 1367, 1323, 1115, 1086 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,14 (6Н, д, J=1,2 Гц), 1,40 (9Н, с), 1,70-2,10 (4Н, м), 2,36-3,20 (12Н, м), 3,61-4,18 (3H м), 3,88 (3H с), 6,74-7,02 (3H м)

MASS (APCI): 466 (M+H)⁺

(5) (2R)-2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин

ИК (очищенный): 1516, 1456, 1414, 1273, 1165, 1111, 1036 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,40 (9Н, с), 1,90-4,25 (22Н, м), 3,38 (3H с), 3,87 (3H с), 6,69-7,27 (3H м)

MASS: 482 (М+Н)⁺

(6) (2R)-2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазин

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,40 (9Н, с), 1,99-2,15 (2Н, м), 2,51- 3,18 (14Н, м), 3,67-4,18 (3H м), 3,86 (3H с), 6,73-8,40 (6Н, м)

MASS: 485 (M+H)⁺

(7) (2R)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин

Получение 119

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 41.

(1) (2R)-4-Бензил-1-[3-(диметилсульфамоил)-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (очищенный): 1645, 1456, 1419, 1319 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,00-2,40 (2Н, м), 2,70-5,10 (9Н, м), 2,73 (6Н, с), 6,90-7,60 (10Н, м), 7,73 (1Н, с), 8,01 (1Н, с)

MASS (APCI): 614 (M+H)⁺

(2) (2R)-4-Бензил-1-[3-метилсульфонил-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,00-2,40 (2Н, м), 2,70-3,71 (8Н, м), 3,06 (3H с), 4,50-5,10 (1Н, м), 6,80-7,60 (10Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,19 (1Н, с)

MASS (APCI): 585 (M+H)⁺

(3) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-бензил-2-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-хлорбензил]пиперазин

ИК (очищенный): 2935, 2860, 2812, 1645, 1483, 1423 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,10-0,30 (6Н, ушир.), 1,00 (9Н, с), 1,80-5,10 (11Н, м), 6,20-8,00 (ЮН, м), 7,87 (1Н, с)

MASS (APCI): 671 (M+H)⁺

(4) (2R)-4-Бензил-2-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-хлорбензил]-1-[3-хлор-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (очищенный): 2935, 1641, 1483, 1417 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,10-0,30 (6Н, ушир.), 1,01 (9Н, с), 1,80-5,00 (11Н, м), 6,20-7,70 (10Н, м), 7,59 (1Н, с)

MASS (APCI): 637 (М+Н)⁺

(5) (2R)-4-Бензил-2-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-метилбензил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (KBr): 1643, 1464, 1421, 1267 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,09 (6Н, ушир. с), 0,98 (9Н, с), 2,04-2,21 (2Н, м), 2,14 (3H с), 2,60-5,10 (12Н, м), 6,24-7,36 (11Н, м)

MASS (APCI): 613 (M+H)⁺

Получение 120

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 59.

(1) Тетрагидрохлорид (2R)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,03-4,00 (19Н, м), 7,57 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,75 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,85 (1Н, дд, J=7,7 и 5,6 Гц), 8,29 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,78 (1Н, д, J=5,6 Гц)

MASS (APCI): 405 (М+H)⁺ (свободный)

(2) Тригидрохлорид (2R)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: >250°С

ИК (KBr): 2563, 2426, 1456, 1327 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,11 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,59-4,50 (19Н, м), 7,56 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,75 (2Н, д, J=8,1 Гц)

MASS (APCI): 386 (M+H)⁺ (свободный)

(3) Тригидрохлорид (2R)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

Т.пл.: 80-95°С

ИК (KBr): 1695, 1516 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-4,60 (25Н, м), 7,56 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,75 (2Н, д, J=8,1 Гц)

MASS (APCI): 402 (M+H)⁺ (свободный)

(4) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазина

ИК (KBr): 1610, 1517, 1452, 1425, 1367, 1326, 1274 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,11 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,49-4,40 (21Н, м), 3,86 (3H с), 6,87-7,24 (3H м), 9,55-10,06 (2Н, м)

MASS: 366 (М+Н)⁺ (свободный)

(5) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

ИК (KBr): 3465, 3435, 3400, 1615, 1515, 1455, 1270, 1235 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,65-4,20 (22Н, м), 3,27 (3H с), 3,86 (3H с), 6,82-7,23 (3H м)

MASS (APCI): 382 (M+H)⁺ (свободный)

(6) Тетрагидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

ИК (KBr): 1515, 1464, 1269, 1153, 1095 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,60-4,50 (22Н, м), 3,84 (3H с), 6,85-10,0 (8Н, м) MASS: 385 (М+Н)⁺ (свободный)

(7) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

ИК (KBr): 1645, 1450, 1425, 1370, 1236, 1140 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,64-4,50 (22Н, м), 3,27 (3H с), 6,71-7,32 (3H с)

MASS (APCI): 384 (M+H)⁺ (свободный)

(8) Гидрохлорид (3S,4S)-3,4-диметоксипирролидина

Т.пл.: 168°С

ИК (KBr): 3464, 2900-2350, 1198, 1109, 1065, 1024 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,05-3,35 (4Н, м), 3,31 (6Н, с), 4,00 (2Н, д, J=3,5 Гц), 9,67 (2Н, ушир. с)

MASS (APCI): 132 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 121

2-Бромэтанол (310 мг) добавляли в раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина (1 г) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 19 часов. Смесь фильтровали и остаток на фильтре дважды промывали дихлорметаном. Фильтрат и объединенные промывки концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем, элюируя метанолом в дихлорметане (2%, затем 5%) с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(2-гидроксиэтил)-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина (927 мг) в виде аморфного порошка.

ИК (очищенный): 3462,3435, 2949, 2817, 1637, 1439 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,1-5,2 (14Н, м), 6,9-8,0 (7Н, м)

MASS (APCI): 529 (M+H)⁺

Получение 122

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 121.

(2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин

ИК (очищенный): 2945, 2817, 1639, 1518, 1442 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20-5,10 (13Н, м), 4,52 (3H с), 6,30-7,89 (6Н, м)

MASS (APCI): 509 (М+Н)⁺

Получение 123

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 9.

(1) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(2-хлорэтил)-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

ИК (KBr): 3437, 3429, 2561, 1649, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,40 (13Н, м), 7,10-8,30 (7Н, м)

MASS (APCI): 547 (M+H)⁺ (свободный)

(2) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(2-хлорэтил)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазина

Т.пл.: 75-79°С

ИК (KBr); 1647, 1518, 1427,см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,75-5,20 (13Н, м), 4,49 (3H с), 6,50-8,23 (6Н, м)

MASS (APCI): 527 (М+Н)⁺ (свободный)

Получение 124

Следующее соединение было получено тем же способом, который описан в получении 57.

(2R)-4-Бензил-2-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-метилбензил]пиперазин

ИК (очищенный): 2952,2933, 2856, 1504 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,21 (6Н, с), 1,02 (9Н, с), 1,66-2,00 (2Н, м), 2,13 (3H с), 2,49-2,85 (4Н, м), 3,37-3,41 (5Н, м), 6,63 (1Н, с), 6,69 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,05 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,25-7,40 (5Н, м)

MASS (ESI+): 411,4 (M+H)⁺

Получение 125

Раствор (2S,4R)-1-бензил-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)-пирролидина (1,49 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли в суспензию гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 689 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) по каплям при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь по каплям добавляли метилайодида (2,55 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов реакционную смесь выливали в ледяную воду и все дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывали смесью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 5% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом в дихлорметане 1%, затем 2% с получением (2S,4R)-1-бензил-4-метокси-2-(метоксиметил)пирролидина (1,07 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 2877, 2817, 1452 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,79-2,02 (2Н, м), 2,26 (1H, дд, J=9,9 и 5,6 Гц), 2,88-3,01 (1Н, м), 3,19-3,49 (4Н, м), 3,25 (3H с), 3,35 (3H с), 3,86 (1Н, м), 4,10 (1Н, д, J=13,1 Гц), 7,20-7,33 (5Н, м)

MASS (APCI): 236 (М+Н)⁺

Получение 126

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 15.

(1) (2S,4R)-4-Метокси-2-(метоксиметил)пирролидин

ИК (очищенный): 3342, 2881, 1668, 1444 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,55 (1Н, м), 1,93 (1H, дд, J=13,6 и 7,1 Гц), 2,88-3,09 (2Н, м), 3,24-3,52 (3H м), 3,29 (3H с), 3,36 (3H с), 3,89 (1H, м)

MASS (APCI): 146 (M+H)⁺

(2) Гидрохлорид (3S,4S)-пирролидин-3,4-диола

Т.пл.: 69-73°С

ИК (KBr): 3400, 1622, 1442, 1238, 1109, 1030, 989 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆-D₂O, δ): 3,05 (2Н, д, J=12,1 Гц), 3,28 (2Н, дд, J=12,1 и 3,2 Гц), 4,10 (2Н, д, J=3,2 Гц)

MASS (APCI): 104 (М+Н)⁺ (свободный)

(3) Гидрохлорид цис-2,6-диметоксиметилпиперидина

Т.пл.: 200-202°С ИК (KBr): 3402,2941, 2821, 2735, 1645, 1516, 1456 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,30-1,90 (6Н, м), 3,10-3,40 (2Н, м), 3,30 (6Н, с), 3,54 (4Н, д, J=5,3 Гц)

MASS (APCI): 1,74 (М+Н)⁺ (свободный)

(4) Гидрохлорид цис-3,5-диметоксиметилпиперидина

Т.пл.: 220-222°С

ИК (KBr): 2939, 2806, 2783, 1460, 1392 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,99 (1Н, кв., J=12,4 Гц), 1,69 (1H, м), 1,90-2,25 (2Н, м), 2,50 (2Н, т, J=12,3 Гц), 3,10-3,40 (6Н, м), 3,23 (6Н, с)

MASS (APCI): 174 (М+Н)⁺ (свободный)

(5) Гидрохлорид цис-2,6-диметоксиметилморфолина

ИК (очищенный): 2935, 2819, 1595, 1513, 1456 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,73 (2Н, т, J=12,0 Гц), 3,18 (2Н, д, J=12,0 Гц), 3,35 (6Н, с), 3,35-3,46 (4Н, м), 3,92-4,05 (2Н, м)

MASS (APCI): 176 (М+Н)⁺ (свободный)

(6) Гидрохлорид 2,2-диметоксиметилморфолина

ИК (очищенный): 2935, 2522, 1594, 1454 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,92-3,00 (4Н, м), 3,29 (6Н, с), 3,46 (2Н, д, J=10,2 Гц), 3,51 (2Н, д, J=10,2 Гц), 3,81-3,86 (2Н, м)

MASS (APCI): 176 (М+H)⁺ (свободный)

(7) Гидрохлорид 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октана

Т.пл.: 205-207,5°C

ИК (KBr): 2920, 2792, 1591, 1442 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,85-2,18 (4Н, м), 2,97-3,08 (4Н, м), 4,39-4,40 (2Н, м)

MASS (APCI): 114 (М+H)⁺ (свободный)

Получение 127

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 89.

(1) (2S,4R)-1-(2-Гидроксиэтил)-4-метокси-2-(метоксиметил)пирролидин

ИК (очищенный): 3400, 2881, 1660, 1458, 1379 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,77 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 2,45 (1Н, дд, J=10,4, 4,5 Гц), 2,62 (1Н, дт, J=12,7, 3,7 Гц), 2,95,-3,11 (2Н, м), 3,29-3,45 (3H м), 3,30 (3H с), 3,36 (3H с), 3,50-3,70 (2Н, м), 3,90 (1Н, м)

MASS (APCI): 190 (M+H)⁺

(2) 2,2-Диметил-4-(2-гидроксиэтил)морфолин

ИК (очищенный): 2972, 2941, 1458, 1387 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (6Н, с), 2,31 (2Н, с), 2,45-2,54 (4Н, м), 3,63 (2Н, т, J=5,1 Гц), 3,77 (2Н, т, J=5,1 Гц) MASS (APCI): 160 (M+H)⁺

(3) Гидрохлорид (3S,4S)-1-(2-бромэтил)-3,4-диметоксипирролидина

Получение 128

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 90

(1) Гидрохлорид (2S,4R)-1-(2-хлорэтил)-4-метокси-2-(метоксиметил)пирролидина

ИК (очищенный): 3400, 2939, 1645, 1450 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,80 (1H, м), 2,23 (1Н, м), 3,26 (3H с), 3,32 (3H с), 3,20-4,20 (10Н, м)

MASS (APCI): 208 (M+H)⁺ (свободный)

(2) Гидрохлорид 2,2-диметил-4-(2-хлорэтил)морфолина

Т.пл.: 180-185°С ИК (KBr): 2978, 2677, 2630, 2584, 1456 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,18 (3H с), 1,44 (3H с), 2,80-3,10 (2Н, м), 3,30-3,91 (6Н, м), 4,10 (2Н, т, J=6,9 Гц)

MASS (APCI): 178 (М+H)⁺ (свободный)

(3) Гидрохлорид (3S,4S)-1-(2-хлорэтил)-3,4-диметоксипирролидина

ИК (очищенный): 3400, 2563, 2440, 1637, 1460, 1113 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,20-3,86 (6Н, м), 3,32 (6Н, с), 3,92-4,16 (4Н, м), 11,44 (1Н, с)

MASS (APCI): 194 (M+H)⁺ (свободный)

Получение 129

Раствор 3-диметиламино-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина (1,53 г) и гексаметилентетрамина (1,22 г) в 6,68 г 66% пропионовой кислоты добавляли по каплям в раствор 2,44 г гексаметилентетрамина в 8,92 г того же растворителя, нагреваемый с обратным холодильником. Добавление проводили в течение одного часа и раствор кипятили с обратным холодильником в течение более 3,5 часов. Раствор концентрировали в вакууме и добавляли в воду (30 мл), этилацетат (25 мл) и тетрагидрофуран (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (15:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирали и упаривали при пониженном давлении с получением порошка 3-формил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (0,45 г).

Т.пл.: 230°С (разл.)

ИК (KBr): 2744, 1658, 1466, 1408, 1142, 1113, 777 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 7,27 (1Н, дд, J=4,6 и 8,3 Гц), 7,92 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,44 (1Н, с), 8,50 (1H, д, J=4,6 Гц), 10,19 (1H, с), 12,38 (1H, с)

MASS (APCI): 147 (M+H)⁺

Получение 130

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в получении 125.

(1) (3S,4S)-1-(Трет-бутоксикарбонил)-3,4-диметоксипирролидин ИК (очищенный): 1690, 1410, 1365, 1165, 1100 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,45 (9Н, с), 3,37 (6Н, с), 3,30-3,56 (4Н, м), 3,72-3,85 (2Н, м) MASS (APCI): 132 (M-Boc+H)⁺

(2) Цис-2,6-диметоксиметил-1-бензилпиперидин

ИК (очищенный): 2924, 2883, 1489, 1450 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,30-1,85 (6Н, м), 2,68-2,78 (2Н, м), 3,13 (6Н, с), 3,18 (2Н, дд, J=9,6, 6,2 Гц), 3,35 (2Н, дд, J=9,6, 4,4 Гц), 3,84 (2Н, с), 7,17-7,42 (5Н, м)

MASS (APCI): 264 (М+Н)⁺

(3) Цис-3,5-диметоксиметил-1-бензилпиперидин

ИК (очищенный): 2920, 2829, 1454, 1389 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,68 (1H, kb, J=12,2 Гц), 1,61 (2H, т, J=11,1 Гц), 1,78 (1H, м), 1,85-2,20 (2H, м), 2,90-3,05 (2H, м), 3,19 (4Н, д, J=6,2 Гц), 3,29 (6Н, с), 3,52 (2H, с), 7,20-7,32 (5Н, м)

MASS (APCI): 264 (М+Н)⁺

Получение 131

Раствор (S)-метилглицидилового эфира (10 г) и бензиламина (3,62 г) в метаноле (50 мл) перемешивали при 55°С в течение 2 часов. В смесь добавляли (S)-метил глицидиловый эфир (1 г) и смесь перемешивали при 55°С в течение 2 часов и затем упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол и упаривали при пониженном давлении с получением (2S)-1-[N-бензил-N-[(2S)-2-гидрокси-3-метоксипропил]амино]-3-метоксипропан-2-ола (8,84 г) в виде светло-желтого масла.

ИК (очищенный): 3430, 3402, 2889, 1454 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,52-2,70 (4Н, м), 3,34 (6Н, с), 3,26-3,44 (4Н, м), 3,61 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,81-3,92 (2H, м), 3,84 (1H, д, J=13,7 Гц), 7,20-7,33 (5Н, м)

MASS (APCI): 284 (M+H)⁺

Получение 132

Смесь трифенилфосфина (10,2 г), диэтилазодикарбоксилата (6,12 мл) и (2S)-1-[N-бензил-N-[(2S)-2-гидрокси-3-метоксипропил] амино]-3-метоксипропан-2-ола (7,34 г) в тетрагидрофуране (70 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 часов. В смесь добавляли последовательно трифенилфосфин (2,04 г) и диэтилазодикарбоксилат (1,2 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (х3). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. В остаток добавляли изопропиловый эфир (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимый осадок отфильтровывали и раствор упаривали и дважды очищали колоночной хроматографией (1: силикагель 800 мл, этилацетат:изопропиловый эфир=2:8-3:7) (2: силикагель 300 мл, этилацетат:изопропиловый эфир=3:97-10,90) с получением 4-бензил-цис-2,6-диметоксиметилморфолина (2,65 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 2883, 1514, 1458, 1099 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,93 (2Н, т, J=11,0 Гц), 2,77 (2Н, д, J=11,0 Гц), 3,34 (6Н, с), 3,36-3,50 (4Н, м), 3,51 (2Н, с), 3,75-3,87 (2Н, м), 7,25-7,32 (5Н, м)

MASS (APCI): 266 (М+Н)⁺

Получение 133

В раствор N-бензилэтаноламина (302 г) в смеси воды (8,92 мл) и толуола (1510 мл) и диглима (151 мл) добавляли по каплям серную кислоту (128 мл) в течение 30 минут и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры в смесь добавляли метанол (300 мл) и затем смесь перемешивали в течение 1 часа. Остаток фильтровали и промывали метанолом (300 мл ×4) и сушили с получением гидросульфата 2-(N-бензиламино)этила (352,6 г) в виде белого порошка.

MASS (APCI): 232 (М+H)⁺

Элементный анализ для C₉H₁₃N₁O₄S:

Вычислено: С 46,74%, Н 5,67%, N 6,06%

Найдено: С 46,42%, Н 5,63%, N 5,93%

Получение 134

В раствор гидросульфата 2-(N-бензиламино)этила (28 г) в смеси воды (36,3 мл) и 40% водного раствора гидроксида натрия (12,1 мл) добавляли 2,2-бис(метоксиметил)оксиран (16,0 г) при комнатной температуре в течение 30 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 87 часов, в смесь по каплям добавляли 40% водный раствор гидроксида натрия (73 мл) в течение 20 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 40°С в течение 20 часов и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органический слой экстрагировали 1 н. хлористоводородной кислотой (×6). Объединенные экстракты нейтрализовали гидроксидом натрия, затем добавляли хлорид натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением 4-бензил-2,2-диметоксиметилморфолина (31,79 г) в виде оранжевого масла.

ИК (очищенный): 2922, 2877, 2812, 1454 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,38-2,44 (4Н, м), 3,27-3,45 (4Н, м), 3,37, (6Н, с), 3,65 (2Н, д, J=9,6 Гц), 3,77-3,84 (2Н, м), 7,20-7,34 (5Н, м)

MASS (APCI): 266 (М+Н)⁺

Получение 135

Смесь 2,5-бис(гидроксиметил)тетрагидрофурана бис(п-толуолсульфоната) (10 г) и бензиламина (9,7 г) перемешивали при 70°С в течение 24 часов. В смесь добавляли раствор гидроксида натрия (1,85 г) в метаноле (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, смесь фильтровали. Фильтрат упаривали, добавляли дихлорметан и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 250 мл, этилацетат:гексан=1:4) с получением 3-бензил-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октана (4,05 г) в виде масла.

ИК (очищенный): 2951, 2800, 1452 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,78-2,07 (4Н, м), 2,33 (2Н, дд, J=11,1 и 1,8 Гц), 2,54 (2Н, ушир. д, J=11,1 Гц), 3,45 (2Н, с), 4,25-4,28 (2Н, м), 7,18-7,34 (5Н, м)

MASS (APCI): 204 (М+Н)⁺

Пример 38

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(2,2-диметилморфолино)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁶: +11,00° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 215-231°С

ИК (KBr): 3438, 1645, 1329, 1281 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,25, 1,33 (6Н, с), 2,60-5,30 (19Н, м), 7,21-8,19 (7Н, м)

MASS (APCI): 626 (М+H)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S,5S)-2-метоксиметил-5-метилморфолино]этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁶: +12,33° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 142-182°С

ИК (KBr): 1647, 1281 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,16 (3H д, J=6,2 Гц), 2,70-5,30 (24Н, м), 7,21-8,19 (7Н, м)

MASS (APCI): 656 (М+H)⁺ (свободный)

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(2-(цис-2,6-диметоксиметилморфолино)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁴: +9,00° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 130-138°С

ИК (KBr): 3437, 1647, 1427, 1329, 1282 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,30 (29Н, м), 7,21-8,18 (7Н, м)

MASS (APCI): 686 (М+Н)⁺ (свободный)

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(2,2-диметоксиметилморфолино)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁶: +5,27° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 123-149°С

ИК (KBr): 3435, 1647 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70-5,30 (29Н, м), 7,21-8,19 (7Н, м)

MASS (APCI): 686 (М+Н)⁺ (свободный)

(5) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁵: +11,67° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 232-250°С

ИК (KBr): 3438, 1645, 1281 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,91-2,27 (4Н, м), 2,80-5,40 (19Н, м), 7,21-8,19 (7Н, м)

MASS (APCI): 624 (M+H)⁺ (свободный)

(6) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(2,2-диметилморфолино)этил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазина

[α]_D ²⁶: +9,73° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 152-162°С

ИК (KBr): 3438, 1645, 1516, 1282 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,30 (6Н, ушир. с), 2,60-5,30 (22Н, м), 6,40-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 606 (М+Н)⁺ (свободный)

(7) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S,5S)-2-метоксиметил-5-метилморфолино]этил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазина

[α]_D ²⁴: +12,33° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 140-164°С

ИК (KBr): 3437, 1645, 1282 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,16 (3H д, J=6,1 Гц), 2,70-5,30 (27Н, м), 6,50-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 636 (М+Н)⁺ (свободный)

(8) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]]-4-[2-(цис-2,6-диметоксиметилморфолино)этил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазина

[α]_D ²⁶: +10,60° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 148-156°С

ИК (KBr): 1645, 1516, 1281 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (32Н, м), 6,40-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 666 (M+H)⁺ (свободный)

(9) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(2,2-диметоксиметилморфолино)этил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазин

[α]_D ²³: +6,60° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 132-150°С

ИК (KBr): 3437, 1645, 1516, 1282 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,30 (32Н, м), 6,45-8,20 (6Н, м)

MASS (APCI): 666 (М+Н)⁺ (свободный)

(10) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)этил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазина

[α]_D ²³: +13,20° (00,25, МеОН)

Т.пл.: 163-178°С

ИК (KBr): 3431, 1645, 1518, 1427, 1282 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,91-2,30 (4Н, м), 2,70-5,30 (22Н, м), 6,45-8,25 (6Н, м)

MASS (APCI): 604 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 39

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 1, используя в качестве основания N,N-диизопропилэтиламин вместо карбоната калия.

(1) Метиловый эфир 4-[[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин-2-ил]метил]-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензойной кислоты

ИК (очищенный): 1677, 1643, 1438, 1280 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,10-0,30 (6Н, м), 0,99 (9Н, с), 2,00-5,10 (22Н, м), 3,38 (3H с), 3,87 (3H с), 6,30-7,90 (6Н, м)

MASS (APCI): 784 (M+Na)⁺, 763 (М+Н)⁺

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-метоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]-этил]пиперазина

[α]_D ²⁵: -5,16° (С=0,32, МеОН)

Т.пл.: 146-149°С

ИК (KBr): 1645, 1282, 1182, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (28Н, м), 6,75-6,90 (4Н, м), 7,29-8,21 (3H м)

MASS (APCI): 604 (M+H)⁺ (свободный)

(3) (2R)-2-[3-(Трет-бутилдиметилсилилокси)-4-метилбензил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

ИК (очищенный): 2935, 1641, 1464, 1421 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,13 (6Н, ушир. с), 0,99 (9Н, с), 2,15 (3H с), 2,10-5,10 (19Н, м), 3,81 (3H с), 6,20-7,10 (7Н, м), 7,32 (1Н, д, J=6,7 Гц), 8,40 (1Н, д, J=3,8 Гц)

MASS (APCI): 683 (M+H)⁺

(4) (2R)-2-[3-(Трет-бутилдиметилсилилокси)-4-метилбензил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазин

ИК (очищенный): 2952, 1645, 1510 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,14 (6Н, ушир. с), 0,99 (9Н, с), 1,05 (6Н, с), 2,15 (3H с), 2,20-5,20 (19Н, м), 3,81 (3H с), 6,20-7,58 (6Н, м)

MASS (APCI): 688 (M+H)⁺

(5) Тригидрохлорид (2R)-1-[3-(диметилсульфамоил)-5-(трифторметил) бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил) этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁶: +1,33° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 190-194°С

ИК (KBr): 3398, 1647 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,66 (6Н, с), 2,80-5,30 (19Н, м), 6,90-8,71 (10Н, м)

MASS (APCI): 684 (M+H)⁺ (свободный)

(6) Тригидрохлорид (2R)-1-[3-метилсульфонил-5-(трифторметил)-бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

[α]_D ²⁶: -2,33° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 192-197°С

ИК (KBr): 3433, 3400, 1647 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70-5,30 (22Н, м), 7,05-8,68 (10Н, м)

MASS (APCI): 655 (M+H)⁺ (свободный)

(7) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2R)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ^26,5: +5,18° (С=0,28, МеОН)

Т.пл.: 188-194°С

ИК (KBr): 3438, 1645, 1516, 1464, 1456 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,50-5,30 (22Н, м), 3,27 (3H с), 7,10-8,30 (7Н, м)

MASS (API-ES положительный): 642 (М+Н)⁺ (свободный)

(8) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(метоксиметил)пирролидино]этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ^26,7: -17,43° (С=0,23, МеОН)

Т.пл.: 56,59°С

ИК (KBr): 3438, 1647, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,70-5,40 (21Н, м), 3,29 (3H с), 3,35 (3H с), 7,10-7,80 (6Н, м), 8,19 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 656 (M+H)⁺ (свободный)

(10) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(3S,4S)-3,4-диметоксипирролидино]этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ^23,1: +5,94° (С=0,202, МеОН)

Т.пл.: 203-208°С

ИК (KBr): 3437, 2565, 2440, 1647, 1429, 1331, 1282, 1178, 1128, 1066 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,76-5,32 (25Н, м), 7,10-8,26 (7Н, м)

MASS (APCI): 642 (М+H)⁺ (свободный)

(11) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-[(23,4R)-4-метокси-2-(метоксиметил)пирролидино]этил]пиперазина

[α]_D ^26,6: -12,27° (С=0,30, МеОН)

Т.пл.: 128-134°С

ИК (KBr): 3437, 3400, 1645, 1516 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,70-5,30 (21Н, м), 3,29 (3H с), 3,35 (3H с), 3,57 (3H с), 6,40-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 636 (M+H)⁺ (свободный)

(12) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-[(2R)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ^26,8: +6,24° (С=0,33, МеОН)

Т.пл.: 139-148°С

ИК (KBr): 3438, 1644, 1516, 1464, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,30 (25Н, м), 3,27 (3H с), 6,40-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 622 (M+H)⁺ (свободный)

(13) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(3S,4S)-3,4-диметоксипирролидино]этил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазина

[α]_D ^23,5: +8,05° (С=0,205, МеОН)

Т.пл.: 112-120°С

ИК (KBr): 3431, 2561, 2436, 1645, 1516, 1464, 1427, 1282, 1182, 1134, 1034 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,65-5,24 (28Н, м), 6,44-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 622 (M+H)⁺ (свободный)

(14) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-[(2R)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ^26,5: -11,28° (С=0,27, МеОН)

Т.пл.: 204-214°С

ИК (KBr): 1645, 1539, 1516 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,50-5,20 (22Н, м), 3,27 (3H с), 6,30-8,30 (6Н, м), 9,90-10,30 (1Н, ушир.)

MASS (API-ES положительный): 624 (М+Н)⁺ (свободный)

(15) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-[(2S,4R)-4-метокси-2-(метоксиметил)пирролидино]этил]пиперазина

[α]_D ^26,4: -25,54° (С=0,33, МеОН)

Т.пл.: 95-105°С

ИК (KBr): 3400, 1645, 1516, 1429 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,70-5,30 (21Н, м), 3,28 (3H с), 3,35 (3H с), 6,20-8,30 (6Н, м), 10,07-11,26 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 638 (М+Н)⁺ (свободный)

(16) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-[(3S,4S)-3,4-диметоксипирролидино]этил]пиперазина

[α]_D ^23,8: -6,49° (С=0,23, МеОН)

Т.пл.: 150-155°С

ИК (KBr): 3398, 2600, 2436, 1645, 1429, 1281, 1180, 1136, 1107, 1047 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,55-5,15 (25Н, м), 6,24-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 624 (M+H)⁺ (свободный)

(16) (2R) -2-[3-(Трет-бутилдиметилсилилокси)-4-хлорбензил]-1-[3-хлор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]пиперазин

ИК (очищенный): 2935, 1641, 1417 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,18 (6Н, ушир. с), 1,02 (9Н, с), 1,16 (6Н, д, J=6,3 Гц), 1,76 (2Н, t, J=10,7 Гц), 2,00-5,10 (17Н, м), 6,30-7,50 (5Н, м), 7,61 (1Н, с)

MASS (APCI): 688 (M+H)⁺

(17) (2R)-2-[3-(Трет-бутилдиметилсилилокси)-4-хлорбензил]-1-[3-хлор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетра-гидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазин

ИК (KBr): 2954, 2935, 1643, 1419 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,00-0,07 (6Н, ушир.), 0,83 (9Н, с), 1,70-5,00 (19Н, м), 6,20-8,10 (8Н, м), 8,18 (1Н, д, J=4,7 Гц)

MASS (API-ES положительный): 707 (M+H)⁺

Пример 40

Следующее соединение было получено взаимодействием гидрохлорида (2R)-4-(2-хлорэтил)-1-[3,5-бис(трифторметил)-бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина с (2S)-2-(гидроксиметил)пирролидином при тех же реакционных условиях, которые описаны в примере 1, используя в качестве основания N,N-диизопропилэтиламин вместо карбоната калия.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидино]этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ^24,0: +6,43° (С=0,28, МеОН)

Т.пл.: 221-224°С

ИК (KBr): 1643, 1516, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,65-2,30 (4Н, м), 2,60-5,40 (19Н, м), 7,10-8,30 (7Н, м)

MASS (APCI): 612 (М+H)⁺ (свободный)

Пример 41

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 40.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-дигидроксиметилпиперидино)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ^23,1: +10,36° (С=0,14, МеОН)

Т.пл.: 164-167°С

ИК (KBr): 3396, 3369, 1645, 1516, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,30-2,10 (6Н, м), 2,40-5,60 (21Н, м), 7,00-8,30 (7Н, м)

MASS (APCI): 656 (М+Н)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметоксиметилпиперидино)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ^24,2: +5,12° (С=0,21, МеОН)

Т.пл.: 147-151°С

ИК (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,40-2,00 (6Н, м), 2,80-5,30 (25Н, м), 7,10-8,40 (7Н, м)

MASS (APCI): 684 (М+H)⁺ (свободный)

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-3,5-диметоксиметилпиперидино)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ^23,4: +8,28° (С=0,32, МеОН)

Т.пл.: 157-160°С

ИК (KBr): 3438, 1647, 1464, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₃, δ): 1,05 (1Н, кв., J=12,4 Гц), 1,70 (1H, м), 2,10-5,40 (23Н, м), 3,24 (6Н, с), 7,10-8,30 (7Н, м)

MASS (APCI): 684 (М+Н)⁺ (свободный)

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидино]этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ^23,9: +7,37° (С=0,29, МеОН)

Т.пл.: 154-159°С

ИК (KBr): 3398, 3369, 1645, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,40 (21Н, м), 7,1-8,3 (7Н, м)

MASS (APCI): 614 (М+Н)⁺ (свободный)

(5) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидино]этил]пиперазина

[α]_D ^24,1: +4,76° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 198-201°С

ИК (KBr): 1645, 1516, 1464, 1425 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-5,40 (23Н, м), 3,59 (3H с), 6,40-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 592 (M+H)⁺ (свободный)

(6) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-дигидроксиметилпиперидино)этил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазина

[α]_D ^24,3: +11,33° (С=0,27, МеОН)

Т.пл.: 159-161°С

ИК (KBr): 3367, 1645, 1516, 1464, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,40-2,00 (6Н, м), 2,60-5,30 (24Н, м), 6,40-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 636 (М+Н)⁺ (свободный)

(7) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-3,5-диметоксиметилпиперидино)этил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)пиперазина

[α]_D ^23,7: +9,45° (С=0,28, МеОН)

Т.пл.: 150-156°С

ИК (KBr): 3438, 2939, 1645, 1518, 1464, 1427 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,05 (1Н, кв., J=12,3 Гц), 1,70 (1H, м), 2,10-5,30 (26Н, м), 3,24 (6Н, с), 6,40-8,30 (6Н, м)

MASS (APCI): 664 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 42

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 13.

(1) Тригидрохлорид (2R)-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

[α]_D ²⁷: -17,11° (С=0,15, МеОН)

Т.пл.: 192-208°С

ИК (KBr): 1643, 1628, 1464 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,06 (3H с), 2,60-5,10 (22Н, м), 6,20-7,30 (6Н, м), 7,62-7,69 (1Н, м), 8,05 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,67 (1Н, д, J=4,0 Гц)

MASS (APCI): 569 (M+Н)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-1-[3-метокси-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +13,87° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 181-188°С

ИК (KBr): 1645, 1464, 1425 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,25-1,32 (6Н, м), 2,07 (3H с), 2,70-5,20 (22Н, м), 6,20-7,29 (6Н, м)

MASS (APCI): 574 (М+Н)⁺ (свободный)

(3) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-1-[3-хлор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)-этил]пиперазина

[α]_В ^26,5: -12,04° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 196-199°С ИК (KBr): 3398, 1643, 1514, 1456, 1425 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,60-5,20 (19Н, м), 6,30-8,10 (6Н, м), 10,08 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 574 (M+H)⁺ (свободный)

(4) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-1-[3-хлор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

[α]_D ^26,5: -20,57° (С=0,28, МеОН)

Т.пл.: 200-204°С

ИК (KBr): 3430, 3400, 1645, 1514, 1464, 1425 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (19Н, м), 6,30-8,10 (8Н, м), 8,63 (1Н, д, J=4,6 Гц), 10,09 (1Н, ушир.)

MASS (APCI): 593 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 43

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 41.

(1) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(4-пиридил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +1,5° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1270, 1240, 1175, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,62-5,15 (22Н, м), 3,28 (3H с), 6,16-9,01 (11Н, м)

MASS (APCI): 617 (M)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метил-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +10,9° (С=0,5, МеОН)

Т.пл.: 148-151°С

ИК (KBr): 1645, 1510, 1465, 1425, 1270, 1230 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,33 (3H с), 3,28 (3H с), 2,66-5,24 (22Н, м), 6,16-7,70 (7Н, м)

MASS (APCI): 554 (M)⁺ (свободный)

(3) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-циклопентил-сульфонил-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +12,1° (С=0,5, ДМФ)

Т.пл.: >230°С

ИК (KBr):.1650, 1465, 1425, 1335, 1305, 1235, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,45-1,93 (9Н, м), 2,80-5,20 (22Н, м), 3,27 (3H с), 6,14-8,30 (7Н, м)

MASS (APCI): 672 (M)⁺ (свободный)

(4) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-[хлорбензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +13,3° (С=0,5, МеОН)

Т.пл.: 140-146°С

ИК (KBr): 1625, 1415, 1320, 1270, 1225, 1175 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,54 (3H с), 2,66-5,20 (22Н, м), 3,27 (3H с), 6,66-7,64 (7Н, м)

MASS (APCI): 586 (М)⁺ (свободный)

(5) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-хлор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +7,0° (С=0,5, МеОН)

Т.пл.: 148-153°С

ИК (KBr): 1645, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1175 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,66-5,20 (22Н, м), 3,28 (3H с), 6,02-8,00 (7Н, м)

MASS (APCI): 574 (М)⁺ (свободный)

(6) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлорбензил)-1-[3-фтор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +10,0° (С=0,5, МеОН)

Т.пл.: 199-204°С

ИК (KBr): 1645, 1425, 1235, 1175, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70-5,16 (22Н, м), 3,28 (3H с), 6,16-7,90 (7Н, м)

MASS (APCI): 558 (M)⁺ (свободный)

(7) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)-бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ²²: +21,93° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 153-170°С

ИК (KBr): 3433, 1645 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,54 (3H с), 2,70-5,30 (25Н, м), 6,50-7,80 (7Н, м)

MASS (APCI): 620 (M+H)⁺ (свободный)

(8) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-хлор-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ²²: +29,60° (С=0,21, МеОН)

Т.пл.: 168-173°С

ИК (KBr): 3433, 1647 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,30 (25Н, м), 6,87-8,00 (7Н, м)

MASS (APCI): 608 (М+Н)⁺ (свободный)

(9) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-фтор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +17,47° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 173-176°С

ИК (KBr): 1647 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,30 (25Н, м), 6,70-7,90 (7Н, м)

MASS (APCI): 592 (М+H)⁺ (свободный)

(11) Тригидрохлорид (2R)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(4-пиридил)-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁶: +13,60° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 81-91°С

ИК (KBr): 3435, 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,30 (25Н, м), 6,88-8,98 (11Н, м)

MASS (APCI): 651 (М+H)⁺ (свободный)

(11) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +19,00° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 154-156°С

ИК (KBr): 3435, 1647 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,54 (3H с), 2,60-5,30 (19Н, м), 6,50-7,70 (7Н, м)

MASS (APCI): 604 (M+H)⁺ (свободный)

(12) Дигидрохлорид (2R)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метилсульфонил-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁵: +12,60° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 188-195°С

ИК (KBr): 1647 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,60-5,30 (22Н, м), 7,00-8,32 (7Н, м)

MASS (APCI): 636 (М+Н)⁺ (свободный)

(13) Тригидрохлорид (2R)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-(4-пиридил)-5-(трифторметил)бензоил]-2-[4-(трифторметил) бензил]пиперазина

[α]_D ²⁶: +8,40° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 135-145°С

ИК (KBr): 3433, 3402, 1641 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,60-5,30 (19Н, м), 6,80-9,02 (11Н, м)

MASS (APCI): 635 (M+H)⁺ (свободный)

(14) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)-бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +1,53° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 190-210°С

ИК (KBr): 3431, 1643 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,54 (3H с), 2,80-5,30 (19Н, м), 6,50-8,71 (10Н, м)

MASS (APCI): 623 (М+H)⁺ (свободный)

(15) Тетрагидрохлорид (2R)-1-[3-(4-пиридил)-5-(трифторметил)-бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

[α]_D ²⁶: -5,73° (С=0,25, МеОН)

Т.пл.: 205-218°С

ИК (KBr): 3400, 1641 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,30 (19Н, м), 6,85-9,02 (14Н, м)

MASS (APCI): 654 (M+H)⁺ (свободный)

(16) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

[α]_D ^27,3: +23,47° (С=0,36, МеОН)

Т.пл.: 62,5-82,4°С

ИК (KBr): 1645, 1518, 1421, 1176, 1126 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (6Н, д, J=6,1 Гц), 2,60-4,20 (27Н, м), 6,50-7,56 (6Н, м)

MASS: 584 (М+Н)⁺ (свободный)

(17) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-(цис-2,6-диметшшорфолино)этил]-1-[3-(4-пиридил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

[α]_D ^27,4: +14,30° (С=0,37, МеОН)

Т.пл.: 137,6-142,5°С

ИК (KBr): 1641, 1515, 1425, 1270, 1176, 1145, 1132 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,14 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,60-4,20 (25Н, м), 6,52-8,90 (10Н, м)

MASS (APCI): 615 (M+H)⁺ (свободный)

(18) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

[α]_D ^27,4: -3,51° (С=0,39, МеОН)

Т.пл.: 143,3-147,5°C

ИК (KBr): 1645, 1516, 1417, 1173, 1126 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,80-5,20 (28Н, м), 6,53-8,68 (9Н, м)

MASS (APCI): 603 (M+H)⁺ (свободный)

(19) Тетрагидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-(4-пиридил)-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6-ил)этил]пиперазина

[α]_D ^27,9: -9,07° (С=0,46, МеОН)

Т.пл.: 236,8-248,5°С

ИК (KBr): 1641, 1635, 1516, 1423, 1273, ИЗО см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ):. 2,65-5,10 (26Н, м), 6,51-9,00 (13Н, м)

MASS: 634, (М+Н)⁺ (свободный)

(20) Тригидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-(4-пиридил)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

[α]_D ²⁸: +32,5° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1515, 1425, 1270, 1235 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,66-5,24 (25Н, м), 3,27 (3H с), 6,45-8,93 (10Н, м)

MASS (APCI): 631 (М+Н)⁺ (свободный)

(21) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-Хлор-5-(трифторметил)бензоил]-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ²⁸: +25,4° (С=0,5, МеОН)

Т.пл.: 139-142°С

ИК (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230 см^-1 ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,72-5,21 (22Н, м), 3,29 (3H с), 3,44 (3H с), 6,17-8,00 (6Н, м)

MASS (APCI): 588 (M)⁺ (свободный)

(22) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метилтио-5-(трифторметил) бензоил]пиперазина

[α]_D ²⁸: +28,1° (С=0,5, МеОН)

Т.пл.: 132-135°С

ИК (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1130 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,54 (3H с), 2,73-5,27 (22Н, м), 3,28 (3H с), 3,41 (3H с), 6,15-7,83 (6Н, м)

MASS (APCI): 600 (М+H)⁺ (свободный)

(23) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-фтор-3-метоксибензил)-1-[3-фтор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +21,4° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 1640, 1515, 1465, 1425, 1345, 1275, 1230, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,76-5,20 (22Н, м), 3,29 (3H с), 3,42 (3H с), 6,16-7,86 (6Н, м)

MASS (APCI): 572 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 44

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан во второй части получения 21. (1) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-1-[3-хлор-

5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ²⁸: +6,1° (С=0,5, МеОН)

ИК (KBr): 1645, 1510, 1425, 1235, 1175 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,55-5,10 (22Н, м), 3,27 (3H с), 6,31-8,03 (6Н, м), 10,07 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 590 (M)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-

[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-1-[3-метилтио-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

[α]_D ²⁸: +15,0° (С=0,5, МеОН)

Т.пл.: 169-174°С

ИК (KBr): 3475, 3420, 1640, 1425, 1320, 1270, 1230, 1135 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,54 (3H с), 2,56-5,10 (22Н, м), 3,27 (3H с), 6,29-7,69 (6Н, м), 10,10 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 602 (M)⁺ (свободный)

(3) Дигидрохлорид (2R)-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-1-[3-фтор-5-(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина

[α]_D ²⁷: +7,6° (С=0,5, МеОН)

Т.пл.: 176-178°С

ИК (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1235, 1175 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,52-4,98 (22Н, м), 3,28 (3H с), 6,34-7,77 (7Н, м)

MASS (APCI): 574 (М)⁺ (свободный)

Пример 45

Следующие соединения были получены тем же способом, который описан в примере 11.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)метил]пиперазина

[α]_D ^25,0: +5,42° (00,60, МеОН)

Т.пл.: 208-211°С

ИК (KBr): 1647, 1281, 1180, 1138 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,10 (11Н, м), 6,26-7,20 (3H м), 7,43-7,82 (3H м), 8,18-8,72 (4Н, м), 10,08 (1Н, ушир.), 13,11 (1Н, с)

MASS (APCI): 597 (M+H)⁺ (свободный)

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]пиперазина

[α]_D ^24,9: -0,90° (С=0,50, МеОН)

Т.пл.: 197-200°С

ИК (KBr): 1647, 1281, 1180, 1136 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,20 (11Н, м), 6,24-7,40 (4Н, м), 7,45 (1Н, с), 7,76 (1H, с), 7,95-8,55 (4Н, м), 11,60 (1H, ушир.), 12,45 (1H, с)

MASS (APCI): 597 (M+H)⁺ (свободный)

Пример 46

В раствор метилового эфира 4-[[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)-морфолино]этил]пиперазин-2-ил]метил]-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензойной кислоты (0,8 г) в толуоле (8 мл) добавляли 1М йодид метилмагния в растворе диэтилового эфира (3,15 мл). После перемешивания при 45°С в течение 4 часов смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и все экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного масла. Масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (40:1) с получением (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-(трет-бутилдиметил-силилокси)-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (0,333 г).

ИК (очищенный): 1643, 1438, 1280 см^-1

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,10-0,50 (6Н, м), 1,03 (9Н, с), 1,58 (6Н, с), 2,00-5,10 (22Н, м), 3,38 (3H с), 6,30-7,90 (6Н, м)

MASS (API-ES): 784 (M+Na)⁺,763 (М+Н)⁺

Пример 47

В охлажденный льдом раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (0,76 г) и триэтиламина (0,35 мл) в дихлорметане (9 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,115 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов смесь промывали водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением смеси мезилированного и немезилированного соединений. Смесь растворяли в метаноле без дополнительной очистки и раствор гидрировали над 20% гидроксидом палладия на угле (0,1 г) при комнатной температуре при 3 атмосферах в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и промывали метанолом. Фильтрат и промывки объединяли и упаривали при пониженном давлении. Полученный сироп растворяли в тетрагидрофуране (6,5 мл) и добавляли фторид тетрабутиламмония (1М раствор тетрагидрофурана, 0,1 мл) ниже 10°С. После перемешивания при комнатной температуре, смесь упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь растворителей дихлорметана и метанола (40:1), с получением масла. Масло обрабатывали 4н раствором хлористого водорода в этилацетате с получением порошка дигидрохлорида (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-гидрокси-4-(1-метилэтил)бензил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазина (150 мг).

[α]_D ²⁶: -1,25° (С=0,2, МеОН)

Т.пл.: 218-228°С

ИК (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1498, 1461, 1282, 1174 см^-1

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,00-1,30 (6Н, м), 2,60-5,10 (26Н, м), 6,20-8,20 (6Н, м), 9,22 (1Н, ушир. с)

MASS (APCI): 632 (M+H)⁺ (свободный)

1. Производное пиперазина общей формулы I

где Y представляет собой низший алкилен;

R¹ представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкокси, моно(или ди, или три)галоген(низший)алкил, нитро, амино, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкиламиносульфонил, ди(низший)алкиламиносульфонил и пирролил;

R² представляет собой фенил, замещенный в 3-м положении гидрокси и замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей низший алкил и галоген;

R³ представляет собой водород и

R⁴ представляет собой (2,6-диметилморфолино)(низший)алкил, (2-метоксиметилморфолино)(низший)алкил или (3-метоксиметилморфолино)(низший)алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Производное пиперазина по п.1, где Y представляет собой (С₁-С₄)алкилен; R¹ представляет собой бис[моно(или ди, или три) галоген (С₁-С₄)алкил]фенил; R² представляет собой фенил, замещенный в 3-м положении гидрокси и замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей (С₁-С₄)алкил и галоген; R³ представляет собой водород и R⁴ представляет собой (2,6-диметилморфолино) (С₁-С₄)алкил,

(2-метоксиметилморфолино) (С₁-С₄)алкил или (3-метоксиметилморфолино) (С₁-С₄)алкил.

3. Производное пиперазина по п.2, которое выбрано из группы, включающей

(1) 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)-4-[2-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолино]этил]пиперазин,

(2) 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(цис-2,6-диметилморфолино)этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин,

(3) 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин,

(4) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолино]этил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазин или

(5) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлор-3-гидроксибензил)-4-[2-[(2S)-2-(метоксиметил)-морфолино]этил]пиперазин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Способ получения производного пиперазина по п.1 или его соли, который включает взаимодействие соединения формулы (II)

где R¹, R², R³ и Y имеют значения, указанные в п.1,

или его соли с соединением формулы (III)

где R⁴ имеет значения, указанные в п.1;

W₁ представляет собой удаляемую группу, или его солью.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонизмом к тахикинину, которая включает в качестве активного ингредиента производное пиперазина по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями.

6. Производное пиперазина по п.1 для использования в качестве лекарственного средства для ингибирования рвоты.

7. Способ ингибирования рвоты, который заключается во введении эффективного количества производного пиперазина по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли человеку или животным.

8. Производное пиперазина по п.1 в качестве тахикининового антагониста.

9. Производное пиперазина по п.1, используемое при получении лекарственного средства для ингибирования рвоты.