Производные ароилпиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Описывается производное ароилпиперазина формулы I

где Y - низший алкилен,

R¹ - фенил с 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из тригалоген(низшего)алкила, галогена, низшего алкиламино, ди(низший)алкиламино и нитро,

R² - фенил или индолил, каждый из которых содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, тригалоген(низшего)алкила, низшего алкилендиокси, гидрокси, гидрокси(низшего)алкила, низшего алкокси, низшего алкиламино и ди(низший)алкиламино,

R³ - водород и

R⁴ - морфолинил(низший)алкил, содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, гидрокси(низшего)алкила, галоген(низшего)алкила и низшего алкокси(низшего)алкила, или морфолинил(низший)алкинил, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, спироцикло(низшего)алкила, низшего алкокси(низшего)алкила, гидрокси(низшего)алкила, карбокси(низшего)алкила, ди(низший алкил)карбамоила, низшего алкоксикарбонила и галоид(низшего)алкила, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе и способ лечения тахикинин-опосредованных заболеваний, таких как респираторные заболевания, офтальмические, кожные, воспалительные заболевания, а также в качестве обезболивающих средств. Описываемые соединения являются антагонистами тахикинина. 3 н. и 5 з.п. ф-лы.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина и их солям.

Конкретнее, оно относится к новым производным пиперазина и их солям, обладающим фармакологической активностью, такой как антагонизм к тахикининам, в особенности антагонизм к веществу Р, антагонизм к нейрокинину А, антагонизм к нойрокинину В и т.п., к способу их получения, к фармацевтической композиции, содержащей такие вещества, и к их применению в качестве лечебного средства.

Соответственно, целью настоящего изобретения является представление новых и полезных производных пиперазина и их солей, обладающих фармакологической активностью, такой как антагонизм к тахикининам, в особенности антагонизм к веществу Р, антагонизм к нейрокинину А, антагонизм к нейрокинину В и т.п.

Другой целью настоящего изобретения является представление способа получения указанных производных пиперазина и их солей.

Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента указанные производные пиперазина и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является применение указанных производных пиперазина или их фармацевтически приемлемых солей в качестве антагонистов к тахикининам, особенно антагонистов к веществу Р, антагонистов к нейрокинину А или антагонистов к нейрокинину В, полезных для лечения или предотвращения опосредуемых тахикининами заболеваний, например респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, выделение мокроты и подобные заболевания; офтальмических заболеваний, таких как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и подобные заболевания; кожных болезней, таких как контактный дерматит, атопический дерматит и подобные заболевания; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и аналогичные; болей (например, мигрени, головной боли, зубной боли, боли при раке, боли в спине и т.п.), и аналогичных заболеваний организма человека или животного.

Некоторые производные пиперазина, обладающие фармацевтической активностью, такой как антагонизм к тахикининам, известны и описаны, например, в ЕР 0655442 и WO 97/22597 A1.

Описание изобретения

Целевое соединение настоящего изобретения можно представить общей формулой (I)

в которой

Y представляет связь или низший алкилен,

R¹ представляет арил, который может содержать заместитель (заместители),

R² представляет арил или индолил, каждый из которых может содержать заместитель (заместители),

R³ представляет водород или низший алкил,

R⁴ представляет пиридил(низший)алкиламино(низший)алкинил ;

N-(низший алкил)-N-[пиридил(низший)алкил]амино(низший)алкил;

гидрокси(низший)алкокси(низший)алкил;

низший алканоил(низший)алкокси(низший)алкил;

фенил(низший)алкил, содержащий гидрокси(низший)алкил или морфолинил(низший)алкил;

ар(низший)алкоксикарбонил;

(2-пиридил)(низший)алкил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

(3-пиридил)пропил, который может содержать низший алкокси или амино;

(3-пиридил)бутил, который может содержать низший алкокси или амино;

пиридил(низший)алкенил, который может содержать низший алкокси или амино;

(2-пиридил)(низший)алкинил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

(3-пиридил)(низший)алкинил, который может содержать низший алкокси или амино;

пиридил, тиазолил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) ;

имидазолил (низший)алкил, который может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкинила, ар(низшего)алкила, пиридил(низшего) алкила, моно-(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

пиразолил(низший алкил), который может содержать гидрокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил, морфолинил(низший)алкил или морфолинилкарбонил(низший) алкил;

тиазолил(низший)алкил, который может содержать низший алкил;

пиперидил(низший алкил), который может содержать гидрокси(низший)алкил или низший алкокси;

морфолинил(низший)алкил, содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, гидрокси(низшего)алкила, галоген(низшего)алкила и низшего алкокси(низшего)алкила;

морфолинил(низший)алкил, содержащий низший алкил и низший алкокси(низший)алкил;

(3,5-диметилморфолино)(низший)алкил;

морфолино(низший)алкенил, который может содержать низший алкил или низший алкокси(низший)алкил;

(2- или 3-морфолинил)(низший)алкенил, который может содержать низший алкоксикарбонил;

пирролидинил(низший)алкинил, который может содержать низший алкокси(низший)алкил;

морфолинил(низший)алкинил, который может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, спироцикло(низшего)алкила, низшего алкокси(низшего)алкила, гидрокси(низшего)алкила, карбокси(низшего)алкила, ди(низший алкил)карбамоила, низшего алкоксикарбонила и галоген(низшего)алкила;

морфолинил(низший)алкинил, который может содержать метил и низший алкокси;

(диметилморфолино)(низший)алкинил;

гомоморфолинил(низший)алкинил, содержащий галоген;

(морфолиниламино)пропил, который может содержать низший алканоил;

тиоморфолинил(низший)алкинил, который может содержать заместитель (заместители);

гомоморфолиниламино(низший)алкил;

тиоморфолиниламино(низший)алкил; или

насыщенный гетероциклилимино(низший)алкил,

насыщенный гетероциклиламинокарбонил(низший)алкил или

насыщенный гетероциклил(низший)алкокси(низший)алкил, каждый из которых может содержать заместитель (заместители),

при условии, что когда

R⁴ представляет 2-[N-метил-N-(3-пиридилметил)амино]этил,

3-(3-пиридил)пропил,

3-(3-пиридил)-2-пропинил,

4-[(2-метоксиметил)пирролидино]-2-бутинил, 4-тиоморфолино-2-бутинил,

3-(морфолиноамино)пропил,

4-морфолино-2-бутенил, 4-морфолино-2-бутинил или 4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил, тогда R¹ не является 3,5-бис(трифторметил)фенилом.

Следует отметить, что целевое соединение (I) может включать один или несколько стереоизомеров вследствие асимметричного атома (атомов) углерода и двойной связи, и все эти изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Также следует отметить, что изомеризация или перегруппировка целевого соединения (I) может происходить под действием света, кислоты, основания или подобных факторов, и соединение, полученное в результате указанной изомеризации или перегруппировки, также входит в объем настоящего изобретения.

Также следует отметить, что в объем настоящего изобретения входят сольватная форма соединения (I) (например, гидрат и т.п.) и любая кристаллическая форма соединения (I).

В соответствии с настоящим изобретением целевое соединение (I) или его соль можно получить способами, которые иллюстрируются приведенными далее схемами.

Способ 1

Способ 2

Способ 3

Способ 4

Способ 5

Способ 6

На этих схемах

каждый из Y, R¹, R², R³ и R⁴ имеет указанные выше значения,

каждый из X¹, X² и X³ представляет низший алкилен,

каждый из Z¹ и Z³ представляет низший алкинилен,

Z² представляет низший алкенилен,

R⁵ представляет 2-пиридил, который может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена, или

3-пиридил, который может содержать алкокси или амино,

R⁶ представляет насыщенный гетероциклил, который может содержать заместители,

R⁷ представляет пиридил(низший)алкиламино;

N-(низший алкил)-N-[пиридил(низший)алкил]амино;

1-имидазолил, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкинила, ар(низшего)алкила, пиридил(низшего)алкила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

1-пиразолил, который может содержать гидрокси(низший) алкил,

карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший) алкил,

морфолинил(низший)алкил или

морфолинилкарбонил(низший)алкил;

пиперидино, который может содержать гидрокси(низший)алкил или низший алкокси;

морфолино, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, гидрокси(низшего)алкила, галоген(низшего)алкила и низшего алкокси(низшего)алкила;

морфолино, содержащего низший алкил и низший алкокси(низший)алкил;

3,5-диметилморфолино;

морфолиниламино, который может содержать низший алканоил;

гомоморфолиниламино или

тиоморфолиниламино,

R⁸ представляет морфолино, который может содержать низший алкил или низший алкокси(низший)алкил,

R⁹ представляет пирролидино, который может содержать низший алкокси(низший)алкил;

морфолино, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, спироцикло(низшего)алкила, низшего алкокси(низшего)алкила, гидрокси(низшего)алкила, карбокси(низшего)алкила, ди(низший алкил)карбамоила, низшего алкоксикарбонила и галоген(низшего)алкила;

морфолино, содержащего метил и низший алкокси;

диметилморфолино или гомоморфолино, который содержит галоген,

каждый из W¹, W², W³ и W⁴ представляет отщепляющуюся группу.

Что касается исходных соединений (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) и (X), то некоторые из них являются новыми и могут быть получены с помощью методов, описанных в приведенных далее препаративных примерах и примерах, или подобными им способами.

Подходящие соли исходных и целевых соединений являются обычными нетоксичными и фармацевтически приемлемыми солями и включают соли присоединения кислот, такие как соли присоединения органических кислот (например, ацетаты, трифторацетаты, фумараты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, формиаты, толуолсульфонаты и т.п.), соли неорганических кислот (например, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты, фосфаты и т.п.) или соли аминокислот (например, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.), или соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например, натриевые соли, калиевые соли и т.п.) и щелочноземельных металлов (например, кальциевые соли, магниевые соли и т.п.), аммониевые соли, соли органических оснований (например, соли триметиламина, соли триэтиламина, соли пиридина, соли пиколина, соли дициклогексиламина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.), или аналогичные.

Подходящие примеры и пояснения различных определений в приведенном выше и дальнейшем описании настоящего изобретения, которые, как предполагается, входят в объем настоящего изобретения, ниже поясняются подробней.

Термин "низший" подразумевает наличие 1-6, предпочтительно - 1-4, атомов углерода, если нет других указаний.

Подходящий "низший алкилен" может включать линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, такой как метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, метилметилен, метилтриметилен, гексаметилен и аналогичные, из которых предпочтительным является метилен, этилен, триметилен или метилметилен.

Подходящий "низший алкенилен" может включать линейный или разветвленный алкенилен с 2-6 атомами углерода, такой как винилен, пропенилен, 1-(или 2-)бутенилен, 1-(или 2-, или 3-)пентенилен, 1-(или 2-, или 3-)гексенилен, метилвинилен, этилвинилен, 1-(или 2-, или 3-)метилпропенилен, 1-(или 2-, или 3 -)этилпропенилен, 1- (или 2-, или 3 -, или 4-)метил-1-(или 2-)бутенилен, и аналогичные.

Подходящий «низший алкинилен» может включать линейный или разветвленный алкинилен с 2-6 атомами углерода, такой как этинилен, пропинилен, бутинилен и аналогичные, из которых предпочтительным является пропинилен или бутинилен.

Подходящие "галогены" и "галогеновые" составляющие в определениях "моно(или ди-, или три-)галоген(низший)алкил", "моно(или ди-, или три-)галоген(C₁-C₄)алкил" и т.п. могут включать фтор, хлор, бром и иод.

Подходящим "низшим алкилом" и "низшей алкильной" составляющей в определениях "пиридил(низший)алкиламино(низший) алкинил", "N-(низший алкил)-N-[пиридил(низший)алкил]амино-(низший)алкил" и т.п. могут быть линейные и разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил и подобные, предпочтительно группы с 1-5 атомами углерода.

Подходящим "низшим алкенильным" фрагментом или группой в определениях "3-пиридил(низший)алкенил", "насыщенный гетероциклил(низший)алкенил" и т.п. может быть винил, 1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2-, или 3-)бутенил, 1-(или 2-, или 3-, или 4-)пентенил, 1-(или 2-, или 3-, или 4-, или 5-)гексенил, метилвинил, этилвинил, 1-(или 2-, или 3-)метил-1-(или 2)пропенил, 1-(или 2- или 3-)этил-1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2-, или 3-, или 4-) метил-1-(или 2-, или 3-)бутенил и аналогичные, из которых более предпочтительным примером может быть (C₂-C₄)алкенил.

Подходящей "низшей алкинильной" группой в определениях "пиридил(низший)алкиламино(низший)алкинил", "(2-пиридил)(низший)алкинил" и т.п. может быть этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1- (или 2-, или 3-)бутинил, 1- (или 3-)метил-2-бутинил, 1- (или 3-)этил-2-бутинил, 1- (или 3-)пропил-2-бутинил, 1- (или 3-)изопропил-2-бутинил, 1- (или 2-, или 3-, или 4-)пентинил, 1- (или 2-, или 3-, или 4-, или 5-)гексинил и аналогичные, из которых более предпочтительным примером может быть (C₂-C₅)алкинил.

Подходящий «арил» может включать фенил, нафтил и аналогичные, из которых предпочтителен (C₆-C₁₀)арил, и наиболее предпочтительными являются фенил или нафтил.

Подходящими "низшим алканоилом" и "низшей алканоильной" группой в определении "низший алканоил(низший)алкокси(низший)алкил" могут быть формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и аналогичные.

Подходящими "низшим алкокси" и "низшей алкоксигруппой" в определениях "гидрокси(низший)алкокси(низший)алкил", "низший алканоил(низший)алкокси(низший)алкил" и т.п. могут быть метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и аналогичные.

Подходящими "насыщенным гетероциклилом" и "насыщенными гетероциклильными" составляющими в определениях "насыщенный гетероциклилимино(низший)алкил", "насыщенный гетероциклиламинокарбонил(низший)алкил" и т.п. могут быть насыщенная 3-8-членная (предпочтительнее 5-7-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, гексаметиленимино и т.п.;

насыщенная 3-8-членная (предпочтительнее 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например морфолинил, гомоморфолинил, сиднонил и т.п.;

насыщенная 3-8-членная (предпочтительнее 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолидинил, тиоморфолинил и т.п.;

насыщенная гетеробициклическая группа формулы

насыщенная гетеробициклическая группа формулы

Подходящим "заместителем" в определениях "арил, который может содержать заместитель (заместители)", "арил или индолил, каждый из которых может содержать заместитель (заместители)", "пиридил, тиазолил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых может содержать заместитель (заместители)" и "насыщенный гетероциклилимино(низший)алкил, насыщенный гетероциклиламинокарбонил(низший)алкил или насыщенный гетероциклил(низший)алкокси(низший) алкил, каждый из которых может содержать заместитель (заместители)" может быть низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, иэобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, трет-пентил, гексил и т.п.), цикло(низший)алкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.), низший алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси, пропилендиокси и т.п.), низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и т.п.), низший алкокси(низший)алкил (например, метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-этоксиэтил и т.п.), низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.п.), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил и т.п.), низший алкенил (например, винил, 1-пропенил, аллил, 1-метилаллил, 1- или 2-, или 3-бутенил, 1- или 2-, или 3-, или 4-пентенил, 1- или 2-, или 3-, или 4-, или 5-гексенил и т.п.), низший алкинил (например, этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1- или 2-, или 3-бутинил, 1-или 2-, или 3-, или 4-пентинил, 1- или 2-, или 3-, или 4-, или 5-гексинил и т.п.), моно(или ди-, или три-)галоген(низший)алкил (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, 1- или 2-фторэтил, 1- или 2-бромэтил, 1- или 2-хлорэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил и т.п.), галоген (например, хлор, бром, фтор и иод), карбокси, защищенный карбокси, гидрокси, защищенный гидрокси, арил (например, фенил, нафтил и т.п.), ар(низший)алкил, такой как фенил(низший)алкил (например, бензил, фенетил, фенилпропил и т.п.), карбокси (низший)алкил, в которых в качестве низшей алкильной группы можно сослаться на группы, примеры которых приведены выше, защищенный карбокси(низший)алкил, в котором в качестве низшей алкильной группы можно сослаться на группы, примеры которых приведены выше, нитро, амино, защищенный амино, низший алкиламино (например, метиламино, этиламино, изопропиламино и т.п.), ди(низший)алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, этилметиламино, изопропилметиламино, этилизопропиламино и т.п.), гидрокси, гидрокси(низший)алкил (например, гидроксиметил, гидроксиэтил и т.п.), защищенный гидрокси(низший) алкил, ацил, циано, оксо, меркапто, низший алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио и т.п.), низший алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил и т.п.), имино, морфолинил (например, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолино), двухвалентная группа формулы

карбокси(низший)алкил (например, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и т.п.), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п.), спироцикло(низший)алкил (например, спироциклопропил, спироциклобутил, спироциклопентил и т.п.), ар(низший)алкоксикарбонил(низший)алкил (например, бензилоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилэтил, бензилоксикарбонилпропил и т.п.), пиридил(низший)алкил (например, пиридилметил, пиридилэтил и т.п.), карбамоил, низший алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и т.п.), ди(низший алкил)карбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и т.п.) и аналогичные.

Подходящей "отщепляющейся группой" может быть низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси и т.п.), арилокси (например, фенокси, нафтокси и т.п.), кислотный остаток или аналогичные.

Подходящим "кислотным остатком" может быть галоген (например, хлор, бром, иод и т.п.), сульфонилокси (например, метансульфонилокси, фенилсульфонилокси, мезитиленсульфонилокси, толуолсульфонилокси и т.п.) или аналогичные.

Предпочтительными вариантами целевого соединения (I) являются следующие:

Y представляет низший алкилен (предпочтительнее (C₁-С₄)алкилен, наиболее предпочтительно метилен);

R¹ представляет арил (предпочтительнее (C₆-С₁₀)арил, наиболее предпочтительно фенил), который может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2, наиболее предпочтительно 2) заместителя [предпочтительнее заместители, выбранные из группы, состоящей из моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее тригалоген(низшего)алкила, наиболее предпочтительно трифторметила), галогена (предпочтительнее хлора), низшего алкиламино (предпочтительнее (C₁-С₄)алкиламино, наиболее предпочтительно метиламина), ди(низший)алкиламино (предпочтительнее ди(C₁-С₄)алкиламино, наиболее предпочтительно диметиламино) и нитро];

R² представляет арил (предпочтительнее (C₆-С₁₀) арил, наиболее предпочтительно фенил или нафтил) или индолил, каждый из которых может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2) заместителя [предпочтительнее заместители, выбранные из группы, состоящей из низшего алкила (предпочтительнее (C₁-С₄)алкила, наиболее предпочтительно метила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее моно(или ди-, или три-)галоген (C₁-С₄)алкила, наиболее предпочтительно трифторметила), низшего алкилендиокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкилендиокси, наиболее предпочтительно метилендиокси или этилендиокси), гидрокси, гидрокси(низшего)алкила (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно гидроксиметила), низшего алкокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси), низшего алкиламино (предпочтительнее (C₁-С₄) алкиламино, наиболее предпочтительно метиламино) и ди(низшего)алкиламино (предпочтительнее ди(C₁-С₄)алкиламино, наиболее предпочтительно диметиламино)];

R³ представляет водород и

R⁴ представляет пиридил(низший)алкиламино(низший)алкинил (предпочтительнее пиридил (C₁-С₄) алкиламино (C₁-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-[(3-пиридилметил)амино]-2-бутинил);

N-(низший алкил)-N-[пиридил(низший)алкил]амино(низший) алкил [предпочтительнее N-((C₁-С₄) алкил)-N-[пиридил (C₁-С₄) алкил] амино (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 2-[N-метил-N-(3-пиридилметил)амино]этил];

гидрокси(низший)алкокси(низший)алкил (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно (гидроксиэтокси)этил);

низший алканоил(низший)алкокси (низший)алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алканоил (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно формилметоксиэтил);

фенил(низший)алкил (предпочтительнее фенил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно бензил), содержащий гидрокси(низший)алкил (предпочтительнее гидрокси(C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно гидроксиметил) или морфолинил(низший)алкил (предпочтительнее морфолинил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно морфолинометил) [предпочтительнее α-(гидроксиметил)бензил или α-(морфолинометил)бензил];

ар(низший)алкоксикарбонил (предпочтительнее (C₆-С₁₀) арил(C₁-С₄) алкоксикарбонил, наиболее предпочтительно фенилметоксикарбонил);

(2-пиридил)(низший)алкил (предпочтительнее (2-пиридил) (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно (2-пиридил)пропил или (2-пиридил)бутил), который может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2) заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метила), низшего алкокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси), низшего алкоксикарбонила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкоксикарбонила, наиболее предпочтительно метоксикарбонила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее тригалоген (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно трифторметила) и галогена (предпочтительнее фтора));

(3-пиридил)пропил (предпочтительнее 3-(3-пиридил)пропил), который может содержать низший алкокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси);

(3-пиридил)бутил (предпочтительнее 4-(3-пиридил)бутил);

пиридил(низший)алкенил (предпочтительнее пиридил (C₂-С₄) алкенил, наиболее предпочтительно 3-(3-пиридил)-2-пропенил);

(2-пиридил)(низший)алкинил (предпочтительнее (2-пиридил) (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 3-(2-пиридил)-2-пропинил или 4-(2-пиридил)-3-бутинил), который может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2) заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила ((предпочтительнее (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метила), низшего алкокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси), низшего алкоксикарбонила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкоксикарбонила, наиболее предпочтительно метоксикарбонила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее тригалоген (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно трифторметила) и галогена (предпочтительнее фтора);

(3-пиридил)(низший)алкинил (предпочтительнее (3-пиридил) (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 3-(3-пиридил)-2-пропинил или 4-(3-пиридил)-3-бутинил), который может содержать низший алкокси (предпочтительнее (C₂-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси) или амино;

пиридил, тиазолил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2) заместителя [предпочтительнее заместители, выбранные из группы, состоящей из низшего алкила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метила или изопропила), ар(низшего) алкила (предпочтительнее фенил (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно бензила) и пиридил(низшего) алкила (предпочтительнее пиридил (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно пиридилметила)];

имидазолил(низший)алкил (предпочтительнее имидазолил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил), который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метила или изопропила), низшего алкинила (предпочтительнее (C₂-С₅) алкинила, наиболее предпочтительно пропаргила), ар(низшего)алкила (предпочтительнее фенил (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно бензила), пиридил(низшего)алкила (предпочтительнее пиридил (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно пиридилметила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее тригалоген (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно трифторметила) и галогена (предпочтительнее фтора);

пиразолил(низший)алкил (предпочтительнее пиразолил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно (1Н-пиразол-4-ил)метил или 3-(1Н-пиразол-4-ил)пропил), который может содержать гидрокси(низший)алкил (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 2-гидроксиэтил), карбокси(низший)алкил (предпочтительнее карбокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно карбоксиметил), низший алкоксикарбонил(низший)алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкоксикарбонил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонилметил), морфолинил(низший)алкил (предпочтительнее морфолинил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 2-морфолиноэтил) или морфолинилкарбонил(низший)алкил (предпочтительнее морфолинилкарбонил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно морфолинокарбонилметил);

тиазолил(низший)алкил (предпочтительнее тиазолил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 4-тиазолилметил), который может содержать низший алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метил);

пиперидил(низший)алкил (предпочтительнее пиперидил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 4-пиперидилэтил), который может содержать гидрокси(низший)алкил (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно гидроксиметил) или низший алкокси (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси, наиболее предпочтительно этокси);

морфолинил(низший)алкил (предпочтительнее морфолинил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно морфолинилэтил или морфолинилпропил), содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, гидрокси(низшего)алкила (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно гидроксиметила), галоген(низшего)алкила (предпочтительнее галоген (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно фторметила) и низшего алкокси(низшего)алкила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метоксиметила);

морфолинил(низший)алкил (предпочтительнее морфолинил (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно морфолиноэтил или морфолинопропил), содержащий низший алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метил) и низший алкокси(низший)алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метоксиметил);

(3,5-диметилморфолино)(низший)алкил (предпочтительнее (3,5-диметилморфолино) (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно (3,5-диметилморфолино)этил);

морфолино(низший)алкенил (предпочтительнее морфолино - (C₂-С₄) алкенил, наиболее предпочтительно 4-морфолино-2-бутенил), который может содержать низший алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно изопропил) или низший алкокси(низший) алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метоксиметил);

(2- или 3-морфолинил)(низший)алкенил (предпочтительнее (2- или 3-морфолинил) (C₂-С₄) алкенил, наиболее предпочтительно 3-(2- или 3-морфолинил)-2-пропенил), который может содержать низший алкоксикарбонил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкоксикарбонил, наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонил);

пирролидинил(низший)алкинил (предпочтительнее пирролидинил (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-пирролидино-2-бутинил), который может содержать низший алкокси(низший)алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метоксиметил);

морфолинил(низший)алкинил (предпочтительнее морфолинил (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-морфолино-2-бутинил или 3-(3-морфолинил)-2-пропинил), который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, спироцикло(низшего)алкила (предпочтительнее спироцикло (C₃-С₆) алкила, наиболее предпочтительно спироциклопропила), низшего алкокси(низшего)алкила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно метоксиметила или этоксиметила), гидрокси(низшего)алкила (предпочтительнее гидрокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно гидроксиметила), карбокси(низшего)алкила (предпочтительнее карбокси (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно карбоксиметила), ди(низший)алкилкарбамоила (предпочтительнее ди(C₁-С₄) алкилкарбамоила, наиболее предпочтительно диметилкарбамоила), низшего алкоксикарбонила (предпочтительнее (C₁-С₄) алкоксикарбонила, наиболее предпочтительно этоксикарбонила) и галоген(низшего)алкила (предпочтительнее галоген (C₁-С₄) алкила, наиболее предпочтительно фторметила);

морфолинил(низший)алкинил (предпочтительнее морфолинил (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-морфолино-2-бутинил), содержащий метил и низший алкокси(низший)алкил (предпочтительнее (C₁-С₄) алкокси (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно метоксиметил);

(диметилморфолино)(низший)алкинил (предпочтительнее (диметилморфолино) (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил, 4-(2,6-диметилморфолино)-2-бутинил или 4-(3,5-диметилморфолино)-2-бутинил);

гомоморфолинил(низший)алкинил (предпочтительнее гомоморфолинил (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-гомоморфолино-2-бутинил), который может содержать галоген (предпочтительнее фтор);

морфолиниламинопропил (предпочтительнее 3-(морфолиноамино)пропил), который может содержать низший алканоил (предпочтительнее (C₁-С₄) алканоил, наиболее предпочтительно формил);

тиоморфолинил(низший)алкинил (предпочтительнее тиоморфолинил (C₂-С₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-тиоморфолино-2-бутинил);

гомоморфолиниламино(низший)алкил (предпочтительнее гомоморфолиниламино (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно 4-гомоморфолиноаминопропил);

тиоморфолиниламино(низший)алкил (предпочтительнее тиоморфолиниламино (C₁-С₄) алкил, предпочтительнее тиоморфолиноламинопропил); или

насыщенный гетероциклилимино(низший)алкил (предпочтительнее насыщенный гетероциклилимино (C₁-С₄) алкил, наиболее предпочтительно насыщенный гетероциклилиминоэтил),

насыщенный гетероциклиламинокарбонил(низший)алкил (предпочтительнее насыщенный гетероциклиламинокарбонил (C₁-C₄) алкил, наиболее предпочтительно насыщенный гетероциклиламинокарбонилметил) или насыщенный гетероциклил(низший)алкокси(низший)алкил (предпочтительнее насыщенный гетероциклил (C₁-C₄) алкокси (C₁-C₄) алкил, наиболее предпочтительно насыщенный гетероциклилэтоксиэтил) [где группа «насыщенный гетероциклил» представляет насыщенную 3-8-членную (предпочтительнее 5-7-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 (предпочтительнее 1 или 2) атома азота (предпочтительнее пирролидинил, пиперидил или пиперазинил); насыщенную 3-8-членную (предпочтительнее 5-7-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 (предпочтительнее 1) атома кислорода и 1-3 (предпочтительнее 1) атома азота (предпочтительнее морфолинил или гомоморфолинил); насыщенную 3-8-членную (предпочтительнее 5 или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 (предпочтительнее 1) атома серы и 1-3 (предпочтительнее 1) атома азота (предпочтительнее тиоморфолинил) или насыщенную гетероциклическую группу формулы

(предпочтительнее 3-азабицикло[3.2,2]нон-3-ил)], каждая из которых может содержать 1-3 (предпочтительнее 1 или 2) подходящих заместителя [предпочтительнее заместители, выбранные из группы, состоящей из цикло(низшего)алкила (предпочтительнее циклогексила), низшего алканоила (предпочтительнее (C₁-C₄) алканоила, наиболее предпочтительно формила), низшего алкила (предпочтительнее (C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно метила, этила, изопропила или изобутила), моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила (предпочтительнее моногалоген(C₁-C₄) алкила или тригалоген(C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно фторметила или трифторметила), низшего алкокси (предпочтительнее (C₁-C₄) алкокси, наиболее предпочтительно метокси), низшего алкокси(низшего)алкила (предпочтительнее (C₁-C₄) алкокси (C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно метоксиметила), галогена (предпочтительнее хлора или фтора), арила (предпочтительнее фенила), циано, оксо, двухвалентной группы формулы

карбокси(низшего)алкила (предпочтительнее карбокси (C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно карбоксипропила), низшего алкоксикарбонила (предпочтительнее (C₁-C₄) алкоксикарбонила, наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонила), спироцикло(низшего)алкила (предпочтительнее спироцикло (C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно спироциклопропила), ар(низший)алкоксикарбонил(низшего)алкила (предпочтительнее бензилоксикарбонил (C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно бензилоксикарбонилпропила), гидрокси(низшего)алкила (предпочтительнее гидрокси (C₁-C₄) алкила, наиболее предпочтительно гидроксиметила), карбамоила, низший алкилкарбамоила (предпочтительнее (C₁-C₄) алкилкарбамоила, наиболее предпочтительно метилкарбамоила) и ди(низший алкил)карбамоила (предпочтительнее ди(C₁-C₄)алкил)карбамоила, наиболее предпочтительно диметилкарбамоила)].

Более предпочтительными вариантами воплощения целевого соединения (I) являются следующие:

Y представляет низший алкилен (предпочтительнее (C₁-C₄) алкилен, наиболее предпочтительно метилен);

R¹ представляет фенил, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила, галогена (предпочтительнее хлора), низшего алкиламино, ди(низший)алкиламино и нитро [предпочтительнее бис(тригалоген(низший)алкил)фенила или дихлорфенила, наиболее предпочтителен бис(трифторметил)фенил];

R² представляет фенил, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила, низшего алкилендиокси, гидрокси, гидрокси(низшего)алкила, низшего алкокси, низшего алкиламино и ди(низший)алкиламино [предпочтительнее ди(низший алкил)фенила или [тригалоген(низший)алкил]фенила, наиболее предпочтительны диметилфенил или (трифторметил)фенил], нафтил или индолил;

R³ представляет водород и

R⁴ представляет пиридил(низший)алкиламино(низший)алкинил (предпочтительнее пиридил (C₁-C₄) алкиламино (C₂-C₄) алкинил, наиболее предпочтительно 4-[(3-пиридилметил)амино]-2-бутинил) или (2-пиридил)(низший)алкил (предпочтительнее (2-пиридил) (C₁-C₄) алкил, предпочтительнее (2-пиридил)пропил или (2-пиридил)бутил, наиболее предпочтительно 3-(2-пиридил)пропил).

Другими предпочтительными вариантами воплощения целевого соединения (I) являются следующие:

Y представляет низший алкилен,

R¹ представляет (C₆-C₁₀) арил, который может содержать 1 или 2 моно(или ди-, или три-)галоген(низших)алкила,

R² представляет (C₆-C₁₀) арил или индолил, каждый из которых может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила, низшего алкилендиокси, гидрокси, гидрокси (низшего)алкила, низшего алкокси, низшего алкиламино и ди(низший)алкиламино,

R³ представляет водород и

R⁴ представляет пиридил(низший)алкиламино(низший)алкинил;

(2-пиридил)пропил, который может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

пиридил, тиазолил, имидазолил или пиразолил, каждый из которых может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, ар(низшего)алкила и пиридил(низшего)алкила;

имидазолил(низший)алкил, содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкинила, ар(низшего)алкила, пиридил(низшего)алкила, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)(низший)алкил, содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из изопропила, низшего алкинила, ар(низшего)алкила, пиридил(низшего)алкила, моно (или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)(низший)алкил, содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из изопропила, низшего алкинила, ар(низшего)алкила, пиридил(низшего)алкила, моно(или ди-, или три-)галоген(низшего)алкила и галогена;

пиперидил(низший)алкил, который может содержать гидрокси(низший)алкил или низший алкокси;

морфолинил(низший)алкил, содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, гидрокси(низшего)алкила, галоген(низшего)алкила и низшего алкокси (низшего)алкила;

морфолинил(низший)алкил, содержащий низший алкил и низший алкокси(низший)алкил;

(3,5-диметилморфолино)(низший)алкил;

морфолино(низший)алкенил, который может содержать низший алкил или низший алкокси(низший)алкил;

(2- или 3-морфолинил)(низший)алкенил, который может содержать низший алкоксикарбонил;

пирролидинил(низший)алкинил, который может содержать низший алкокси(низший)алкил;

морфолинил(низший)алкинил, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, спироцикло(низшего)алкила, низшего алкокси(низшего)алкила, гидрокси(низшего)алкила, карбокси(низшего)алкила, ди(низший алкил)карбамоила, низшего алкоксикарбонила и галоген(низшего)алкила;

морфолинил(низший)алкинил, содержащий метил и низший алкокси (низший) алкил;

(диметилморфолино)(низший)алкинил или

гомоморфолинил(низший)алкинил, который может содержать галоген.

Далее подробно поясняются способы получения 1-6 целевого соединения (I) настоящего изобретения.

Способ 1

Целевое соединение (I) или его соль можно получить с помощью взаимодействия соединения (II) или его реакционнеспособного производного по иминогруппе, или его соли с соединением (IV) или его солью.

Подходящим реакционноспособным производным по иминогруппе соединения (II) может быть имин типа Шиффова основания или его таутомерный изомер типа енамина, полученный путем взаимодействия соединения (II) с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон или аналогичные; силилпроизводное, полученное путем взаимодействия соединения (II) с силилсодержащим соединением, таким как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина или аналогичные; производное, полученное путем взаимодействия соединения (II) с трихлоридом фосфора или фосгеном и подобным соединением.

Реакцию осуществляют, как правило, в обычном растворителе, таком как вода, спирт [например, метанол, этанол и т.п.], ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, или в любом другом органическом растворителе, не влияющем на взаимодействие. Эти обычные растворители можно использовать в смеси с водой.

Взаимодействие можно также осуществлять в присутствии неорганического или органического основания, такого как карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или аналогичные.

Температура реакции не является критическим параметром, и взаимодействие обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ 2

Целевое соединение (Ib) или его соль можно получать с помощью реакции восстановления соединения (Ia) или его соли.

Эту реакцию можно осуществлять способом, описанным далее в примере 3, или подобными способами.

Способ 3

Целевое соединение (Ic) или его соль можно получать посредством взаимодействия соединения (III) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе или его соли с соединением (V) или его реакционноспособным производным по аминогруппе или его солью.

Подходящим реакционноспособным производным по карбоксигруппе соединения (III) может быть галоидангидрид, ангидрид кислоты активированный амид, активированный сложный эфир и подобные соединения. Подходящим примером реакционноспособного производного может быть хлорангидрид кислоты; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислота [например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенсодержащая фосфорная кислота и т.п.], диалкилфосфорная кислота, низшая алкансульфоновая кислота [например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и т.п.], сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, алифатическая карбоновая кислота [например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пивалиновая кислота, валериановая кислота, изовалериановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и т.п.] или ароматическая карбоновая кислота [например, бензойная кислота и т.п.]; симметричный ангидрид; активированный амид производного имидазола, 4-замещенного имидазола, диметилпиразола, триазола или тетразола; или активированный сложный эфир [например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый [(СН₃)₂N⁺=CH-] эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фенилтиоэфир, п-нитрофенилтиоэфир, п-крезилтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пиранилэфир, пиридилэфир, пиперидилэфир, 8-хинолилтиоэфир и т.п.] или сложный эфир, образованный с N-гидроксисоединением [например, N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1Н)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-1Н-бензотриазолом и т.п.], и аналогичные. Эти реакционноспособные производные можно произвольно выбирать из перечисленных соединений в соответствии с видом используемого соединения (III).

Реакцию, как правило, осуществляют в обычном растворителе, таком как вода, спирт [например, метанол, этанол и т.п.], ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, или в любом другом органическом растворителе, не влияющем на реакцию. Эти обычные растворители можно использовать в смеси с водой.

В данной реакции, когда соединение (III) используют в форме свободной кислоты или ее соли, реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии обычного конденсирующего агента, такого как N,N'-дихлоргексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид; N,N'-диэтилкарбодиимид; N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; оксихлорид фосфора (фосфорилхлорид); трихлорид фосфора; дифенилфосфорилазид; тиенилхлорид; оксалилхлорид; низший алкилгалогенформиат [например, этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и т.п.]; трифенилфосфин; соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия; внутримолекулярная соль гидроксида 2-этил-5-(м-сульфофенил)изоксазолия; 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол; 2-хлор-1-метилпиридинийиодид; гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; так называемый реактив Вильсмайера, полученный по реакции N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, оксихлоридом фосфора и т.п.; или аналогичные.

Реакцию также можно осуществлять в присутствии неорганического или органического основания, такого как карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или аналогичного.

Температура реакции не является критической, и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ 4

Целевое соединение (Id) или его соль можно получать с помощью взаимодействия соединения (VI) или его соли с соединением (VII) или его солью.

Реакцию можно осуществлять способом, описанным в примере 30, приведенном далее, или подобными способами.

Способ 5

Целевое соединение (Ie) или его соль можно получать взаимодействием соединения (VIII) или его соли с соединением (IX) или его солью.

Реакцию можно осуществлять способом, описанным в примере 35, приведенном далее, или подобными способами.

Способ 6

Целевое соединение (If) или его соль можно получать взаимодействием соединения (X) или его соли с соединением (XI) или его солью.

Реакцию можно осуществлять способом, описанным в примере 8, приведенном далее, или подобными способами.

Целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль обладают фармакологической активностью, такой как антагонизм к тахикининам, особенно антагонизм к веществу Р, антагонизм к нейрокинину А или антагонизм к нейрокинину В, и поэтому являются полезными для лечения или предупреждения (предотвращения) тахикинин-опосредованных заболеваний, в частности опосредованных веществом Р заболеваний, например респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит (например, хронический бронхит, острый бронхит и диффузный панбронхиолит и т.п.), ринит, кашель, выделение мокроты и подобных заболеваний; офтальмических заболеваний, таких как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и подобных заболеваний; кожных болезней, таких как контактный дерматит, атонический дерматит, крапивница и другие экземовидные дерматиты, и подобных болезней; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и подобных заболеваний; болей (например, мигрени, головной боли, "гистаминовой" головной боли, зубной боли, боли при раке, боли в спине, невралгии и т.п.) и подобных заболеваний.

Кроме того, ожидается, что целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения полезны для лечения или предупреждения офтальмических заболеваний, таких как глаукома, увеит и подобные заболевания; желудочно-кишечных заболеваний, таких как язва, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженной толстой кишки, пищевая аллергия и подобные заболевания; воспалительных заболеваний, таких как нефрит и подобные заболевания; болезней, протекающих с расстройством кровообращения, таких как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбоз, болезнь Рейно и подобные болезни; эпилепсии; спастического паралича; поллакиурии; цистита; гиперрефлексии сжимателя мочевого пузыря; недержания мочи; болезней Паркинсона; деменции; деменции, связанной со СПИДом; болезни Альцгеймера; синдрома Дауна; хореи Гентингтона; карциноидного синдрома; нарушений, связанных с иммунным усилением или подавлением; нарушений, вызванных Heliobacter pylori или другой спиральной уреазапозитивной грамотрицательной бактерией; солнечной эритемы; ангиогенеза или заболеваний, вызванных ангиогенезом, и подобных заболеваний.

Кроме того, предполагается, что целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения полезны для лечения или предупреждения хронических обструктивных болезней легких, в частности хронической эмфиземы легких; ирита; пролиферативной витреоретинопатии; псориаза; воспалительных заболеваний кишечника, в частности болезни Крона; гепатита; поверхностной боли при замерзании, ожоге, опоясывающем герпесе или диабетической невропатии; теналгии, сопутствующей гиперлипемии; послеоперационной невромы, в частности, после мастэктомии; вульвовестибулита; связанного с гемодиализом зуда; плоского лишая; ларингофарингита; бронхоэктаза; кониоза; спазматического кашля; туберкулеза легких; кистозного фиброза; рвоты (например, тошноты, позывов на рвоту, рвоты, острой рвоты, затянувшейся рвоты, предвещания рвоты, послеоперационной тошноты и рвоты (PONV), острой и/или затянувшейся рвоты, вызванной лекарственными средствами, такими как противораковые химиотерапевтические средства и т.п.); психических болезней, в частности страха, депрессии, дистимических расстройств и шизофрении; димиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз и боковой атрофический склероз; аттенуации синдрома отмены морфина; отека, такого как отек, вызванный термическим ожогом; мелкоклеточных карцином, в частности мелкоклеточного рака легких (SCLC); аллергических нарушений, таких как дерматит, вызванный контактом с сумахом; фиброзных и коллагеновых болезней, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез; рефлекторной симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром; аддикционных расстройств, таких как алкоголизм; соматических расстройств, связанных со стрессом; ревматических болезней, таких как фиброэит, и подобных заболеваний.

Кроме того, целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль настоящего изобретения являются пенетрантными для центральной нервной системы (ЦНС).

Для целей лечения целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемую соль настоящего изобретения можно использовать в форме фармацевтического препарата, содержащего одно из указанных соединений в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент, подходящий для перорального, парентерального, наружного, включая местное, внутреннего (enternal), внутривенного, внутримышечного введения, введения путем ингаляции, назального, интраартикулярного, интраспинального, транстрахеального или трансокулярного введения. Фармацевтический препарат может быть твердым, полутвердым или жидким, таким как капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, ингаляционные препараты, инъекции, припарки, гели, пластыри, глазные капли, растворы, сиропы, аэрозоли, суспензии, эмульсии или подобные формы. При желании в эти препараты можно включать вспомогательные вещества, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие средства, буферы и другие обычно используемые добавки.

Хотя дозировка соединения (I) будет меняться в зависимости от возраста и состояния пациента, средняя единичная доза примерно в 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг соединения (I) может быть эффективной для лечения тахикинин-опосредованных заболеваний, таких как астма и подобные заболевания. Обычно в сутки можно вводить количества примерно от 0,1 мг/организм до примерно 1000 мг/организм.

Для того чтобы показать полезность целевого соединения (I) и его фармацевтически приемлемой соли, далее приводятся данные фармакологических испытаний некоторых характерных соединений настоящего изобретения.

А. Оценка эффективности переноса антагониста NK₁ к центральной нервной системе с использованием анализа связывания рецепторов h-NK₁.

[I] Метод испытаний

(1) Введение испытываемого соединения и экстракция соединения из головного мозга

Самцам крыс SD давали внутривенную инъекцию раствора, содержащего испытываемое соединение (1 мг/кг). Через 5 минут животным давали наркоз эфиром, спускали кровь и перфузировали через восходящие элементы аорты 20 мл физиологического раствора. Быстро удаляли головной мозг, взвешивали его и гомогенизировали в 4 объемах охлажденной льдом дистиллированной воды с использованием Polytoron (KINEMATICA). Для экстрагирования испытываемое соединение, 500 мкл гомогената, 100 мкл метанола, 500 мкл 0,1 N раствора NaOH и 4 мл этилацетата смешивали при встряхивании в течение 10 мин при комнатной температуре. Органическую фазу (2,5 мл) извлекали с помощью центрифугирования при 3000 об/мин в течение 10 мин, сушили и растворяли в диметилсульфоксиде.

(2) Анализ связывания рецепторов h-NK₁

(а) Получение неочищенных мембран клеток СНО

Клетки СНО, перманентно экспрессирующие рецепторы h-NK₁, собирали и гомогенизировали с помощью гомогенизатора Dounce при 4°С в буферном растворе (0,25 М сахароза, 25 мМ трис-HCl (рН 7,4), 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТА, 5 мкг/мл p-APMSF). Гомогенат центрифугировали (500 × g, 10 мин) и осадок ресуспендировали в том же буфере, гомогенизировали и центрифугировали. Два супернатанта объединяли и центрифугировали (100000 × g, 1 час). Выделенные таким образом неочищенные клеточные мембраны снова суспендировали в буфере (25 мМ трис-HCl (рН 7,4), 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТА, 5 мкг/мл p-APMSF) и хранили при -80°С до тех пор, пока не использовали их.

(b) Связывание ¹²⁵I-ВН-вещества Р с полученными мембранами

Клеточные мембраны (6 мкг/мл) инкубировали с ¹²⁵I-ВН-веществом Р (0,1 нМ) с экстрагированными соединениями или без них в 0,25 мл среды (50 мМ трис-HCl (рН 7,4), 5 мМ MnCl₂, 20 мкг/мл химостатина, 40 мкг/мл бацитрацина, 4 мкг/мл лейпептина, 5 мкг/мл p-APMSF, 200 мкг/мл BSA) при 22°С в течение 90 мин. По окончании периода инкубации содержимое быстро фильтровали через фильтр Blue Mat 11740 (предварительно обработанный до использования 0,1% полиэтиленимином в течение 3 час) с использованием сборщика клеток SKATRON. Затем фильтр промывали буфером для промывки (50 мМ трис-HCl (рН 7,4), 5 мМ MnCl₂). Подсчитывали радиоактивность с использованием автосчетчика гамма-квантов (Packard RIASTAR 5420А). Все представленные данные являются специфическим связыванием, определенным как связывание, заменяемое 3 мкМ немеченного вещества Р.

[II] Результаты испытаний

Все из перечисленных далее испытываемых соединений показали степень ингибирования связывания ¹²⁵I-ВН-вещества Р с рецепторами h-NK₁ свыше 80% при дозе 1 мг/кг.

Испытываемые соединения: целевые соединения примеров 1-(1), 5-(2), 6-(1), 15, 16-(2), 17, 18, 22, 29, 30, 38, 40, 45, 56-(2), 68, 70-(1), 70-(2), 71-(1), 71-(3), 71-(5), 71-(6), 73-(2), 73-(3), 76-(1), 76-(3), 77, 78-(3), 78-(4), 79-(1), 79-(2), 80-(1), 80-(2), 80-(3), 80-(4), 80-(6), 80-(7), 81-(1), 81-(2), 81-(3), 81-(4), 81-(5), 81-(7), 81-(10), 82, 83-(2), 84, 85-(3), 89-(1), 89-(2), 90-(2), 90-(3), 90-(4), 90-(5) и 90-(6).

В. Рвота у хорьков.

[I] Метод испытаний

Содержащимся отдельно взрослым самцам хорьков (Marshall Farms, 1,4-2,2 кг) давали внутривенную инъекцию раствора, содержащего испытываемое соединение. Через 30 мин вызывали рвотные реакции (тошнота и рвота) с помощью внутрижелудочного введения сульфата меди (40 мг/кг/мл) и проводили наблюдения в течение следующих 30 мин. Регистрировали для каждого животного наблюдаемое время и число реакций (тошнота и рвота). Отдельное животное подвергали испытаниям с перерывом между экспериментами по меньше мере в 10 суток.

[II] Результаты испытаний

Все из перечисленных далее испытываемых соединений показали 100% ингибирование рвоты у хорьков при дозе 1,0 мг/кг.

Испытываемые соединения: целевые соединения примеров 4-(2), 26, 29, 40 и 41.

Приведенные далее препаративные примеры и примеры даются в целях пояснения данного изобретения.

Препаративный пример 1

Смесь 3-бромпиридина (6,25 мл), пропаргилового спирта (4,9 мл), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,45 г) и иодида меди (125 мг) в триэтиламине (100 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и нерастворимое вещество на фильтре промывают этилацетатом (примерно 200 мл).

Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая 3-(3-пиридил)-2-пропин-1-ол (7,9 г) в виде коричневатых кристаллов.

ИК (нуйол): 3160, 1480, 1460, 1400 см^-1.

ЯМР (CDCL₃, δ): 3,87 (1Н, т, J=5,9 Гц), 4,51 (2Н, д, J=5,9 Гц), 7,24-7,30 (1Н, м), 7,73 (1Н, дд, J=1,9 и 7,4 Гц), 8,52 (1Н, д, J=5,1 Гц), 8,78 (1Н, д, J=1,9 Гц).

М.-с.: 134 (M+H)⁺.

Препаративный пример 2

Перечисленные далее соединения получают способом препаративного примера 1.

(1) 4-(3-Пиридил)-3-бутин-1-ол

ЯМР (CDCL₃, δ): 2,61 (1Н, с), 2,71 (2Н, т, J=6,3 Гц), 3,85 (2Н, т, J=6,3 Гц), 7,19-7,25 (1Н, м), 7,70 (1Н, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,48 (1Н, дд, J=1,4, 5,0 Гц), 8,63 (1Н, д, J=1,4 Гц).

M.-c.: 279, 148 (М+Н)⁺.

(2) 3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пропин-1-ол

ИК (нуйол): 3300, 1610, 1560, 1490, 1460, 1370, 1350, 1310, 1300 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,94 (3Н, с), 4,52 (2Н, с), 6,70 (1Н, дд, J-0,7, 8,6 Гц), 7,60 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 8,30 (1Н, д, J=2,2 Гц).

M.-c.: 169 (M+H)⁺, 134.

(3) 3-(4-Метоксипиридин-3-ил)-2-пропин-1-ол

ИК (KBr): 3172, 2854, 1585, 1498 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,90 (3Н, с), 4,33 (2Н, д, J=4,0 Гц), 5,38 (1Н, т, J=4,0 Гц), 7,12 (1Н, д, J=5, 8 Гц), 8,24 (2Н, уш с).

M.-c.: 164 (M+H)⁺, 134.

(4) 3-[(6-трет-Бутоксикарбониламино)пиридин-3-ил]-2-пропин-1-ол

ИК (нуйол): 3500, 3210, 1725, 1625, 1600, 1580, 1430, 1380 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,54 (9Н, с), 4,99 (2Н, с), 7,70 (1Н, дд, J=2,2, 8,7 Гц), 7,97 (1Н, д, J=8,7 Гц), 8,40 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,51 (1Н, уш с).

M.-c.: 217 (M+H)⁺, 175.

Препаративный пример 3

К раствору 3-(3-пиридил)-2-пропин-1-ола (13,3 г) в дихлорметане (266 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям тионилхлорид (11,9 г). По завершении добавления смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Выпавшее в осадок вещество собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром, получая гидрохлорид 1-хлор-3-(3-пиридил)-2-пропина (14,5 г) в виде коричневатых кристаллов.

Препаративный пример 4

Перечисленные далее соединения получают по способу препаративного примера 3.

(1) Гидрохлорид 1-хлор-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пропина

(2) Гидрохлорид 1-хлор-3-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-пропина

Препаративный пример 5

К суспензии (Е)-3-(3-пиридил)акриловой кислоты (5,0 г) и N-метилморфолина (4,05 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) при -18°С добавляют по каплям изобутилхлорформиат (4,4 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 0,5 часа к смеси в один прием добавляют раствор борогидрида натрия (1,86 г) в воде (10 мл). Полученную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая (Е)-3-(3-пиридил)-2-пропен-1-ол (1,0 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 4,40 (2Н, д, J=4,0 Гц), 6,52 (1Н, дт, J=4,0, 16,1 Гц, транс), 6,65 (1Н, д, J=16,1 Гц, транс), 7,45 (1Н, дд, J=5,6, 8,0 Гц), 7,89 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,44 (1Н, д, J=5,6 Гц), 8,58 (1Н, с).

М.-с.: 136 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 6

К смеси (Е)-3-(3-пиридил)-2-пропен-1-ола (0,36 г) и триэтиламина (0,74 мл) в дихлорметане (5 мл) при -10° С добавляют метансульфонилхлорид (0,22 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 0,5 часа реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая (Е)-3-(3-пиридил)-2-пропен-1-илметансульфонат.

Сырой мезилат используют на последующей стадии без дополнительной очистки.

Препаративный пример 7

4-(3-Пиридил)-3-бутин-1-илметансульфонат получают способом препаративного примера 6.

Препаративный пример 8

Раствор 3-(3-пиридил)-2-пропил-1-ола (300 мг) в метаноле гидрируют с использованием катализатора Линдлара в течение 4 часов при атмосферном давлении. После удаления катализатора с помощью фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая (Z)-3-(3-пиридил)-2-пропен-1-ол (50 мг) в виде масла.

ИК (нуйол): 3600-2700, 1590, 1575, 1480 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 4,42 (2Н, дд, J=1,6, 6,4 Гц), 6,04 (1Н, дд, J=6,4, 12,0 Гц, цис), 6,52 (1Н, д, J=12,0 Гц, цис), 7,25-7,31 (1Н, м), 7,55 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,30-8,70 (2Н, уш с).

М.-с.: 136 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 9

Смесь 4-формил-1-метилимидазола (3,0 г) и триэтилфосфоноацетата (6,3 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают при охлаждении льдом. Через несколько минут к смеси добавляют гидрид натрия (1,63 г, 60% в минеральном масле) и перемешивают смесь в течение 30 минут при той же температуре. Полученную смесь выливают в воду со льдом, нейтрализуют водным раствором ацетата аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая этил(Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)акрилат (4,63 г).

ИК (нуйол): 2900, 1700, 1625 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,31 (3Н, т, J=7,1 Гц), 3,70 (3Н, с), 4,23 (2Н, к, J=7,1 Гц), 6,53 (1Н, д, J=15,6 Гц), 7,07 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 3=15,6 Гц).

М.-с.: 181 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 10

Раствор этил(Е)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)акрилата (2,5 мг) в тетрагидрофуране (100 мл) гидрируют над активированным углем с 10% палладия (0,2 г) при комнатной температуре и давлении 2 атмосферы. После удаления катализатора фильтрованием через слой целита фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая этил 3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил )пропионат (2,63 г).

ИК (чистый): 2900, 1720 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,62 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,89 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,62 (3Н, с), 4,16 (2Н, к, J=7,1 Гц), 6,64 (1Н, с), 7,33 (1Н, с).

М.-с.: 183 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 11

К раствору этил 3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропионата (2,63 г) в тетрагидрофуране (26 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют небольшими порциями алюмогидрид лития (0,55 г). После перемешивания смеси в течение 0,5 часа к смеси последовательно добавляют воду и 15% водный раствор гидроксида натрия. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают через слой целита и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан - метанол (100:1) и получают 3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-пропанол (940 мг).

ИК (чистый): 3250, 2900 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,86 (2Н, м), 2,69 (2Н, т, J=6,7 Гц), 3,63 (3Н, с), 3,73 (2Н, т, J=6,0 Гц), 6,62 (1Н, с), 7,34 (1Н, с).

М.-с.: 141 (M+H)⁺.

Препаративный пример 12

К раствору оксалилхлорида (0,361 мл) в дихлорметане (10 мл), охлажденному до температуры ниже -65°С на бане сухой лед с ацетоном, при энергичном перемешивании в течение 10 минут добавляют раствор диметилсульфоксида (0,381 мл) в дихлометане (1 мл). После 20-минутной выдержки при -65°С к смеси в течение 10 минут при температуре ниже -65°С добавляют раствор 3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-пропанола в дихлорметане (2 мл) и смесь перемешивают при этой температуре в течение 20 минут, а затем в течение 30 минут при -45˜-40°С. После добавления к смеси в течение 1 минуты по каплям триэтиламина (1,0 мл) и последующего перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан - метанол (20:1), получая 3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил )пропанол (103 мг).

ИК (чистый): 1715 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,85 (4Н, м), 3,63 (3Н, с), 6,63 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 9,83 (1Н, с).

M.-c.: 139 (M+Н)⁺.

Препаративный пример 13

Указанное далее соединение получают в соответствии со способом препаративного примера 12.

4-Формил-1-(трифенилметил)пиразол

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 7,05-7,10 (6Н, м), 7,36-7,41 (9Н, м), 8,15 (2Н, с), 9,81 (1Н, с).

Препаративный пример 14

К раствору (3R)-4-бензил-3-(гидроксиметил)морфолина (13,67 г) в метаноле (140 мл) и воде (10 мл) добавляют формиат аммония (10,4 г) и палладий-на-активированном угле (50%, 1,4 г). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После удаления с помощью фильтрования нерастворимого вещества фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают сырой амин (16,43 г). К раствору полученного амина в тетрагидрофуране (160 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (32,2 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (50,4 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов смесь гасят водой и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, и получают сырое масло, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат - гексан (6:4), получая (3R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-3-(гидроксиметил)морфолин (8,64 г) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,47 (9Н, с), 3,16-3,24 (1Н, м), 3,40-3,61 (2Н, м), 3,71-4,00 (6Н, м).

Препаративный пример 15

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 14.

(2R,2S)-4-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(гидроксиметил)морфолин

ИК (чистый): 1695 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,47 (9Н, м), 2,03 (1Н, т, J=6,7 Гц), 2,70-3,00 (2Н, м), 3,45-3,74 (4Н, м), 3,84-3,95 (3Н, м).

Препаративный пример 16

Перечисленные далее соединения получают по способу препаративного примера 12.

(1) (3S)-4-(трет-Бутоксикарбонил)-3-формилморфолин

ИК (KBr): 1734, 1695 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,47 (9Н, с), 3,00-3,30 (1Н, м), 3,48 (1Н, дт, J=2,8, 11,7 Гц), 3,67 (1Н, дт, J=4,2, 12,1 Гц), 3,60-3,90 (2Н, м), 4,25-4,50 (2Н, м), 9,66 (1Н, с).

(2) (2R,2S)-4-(трет-Бутоксикарбонил)-2-формилморфолин

ИК (чистый): 1737, 1681 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,47 (9Н, м), 2,80-5,00 (7Н, м), 9,65 (1Н, м).

Препаративный пример 17

Перечисленные далее соединения получают по способу препаративного примера 9.

(1) Этил-(2Е)-3-[(3R)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил]акрилат

ИК (чистый): 2978, 1716, 1697 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,46 (9Н, с), 3,16 (1Н, дт, J=3,7, 13,2 Гц), 3,49 (1Н, дт, J=2,9, 11,9 Гц), 3,69 (1Н, дд, J=3,6, 11,7 Гц), 3,80-3,99 (3Н, м), 4,21 (2Н, к, J=7,1 Гц), 4,50-4,60 (1Н, м), 5,93 (1Н, дд, J=1,8, 15,9 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=5,3, 15,9 Гц).

(2) Этил(2Е)-3-[(2R,2S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-ил]акрилат

ИК (чистый): 1737, 1681 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,27 (3Н, т, J=3,3 Гц), 1,47 (9Н, с), 2,30-3,10 (3Н, м), 3,57 (1Н, дт, J=2,7, 11,3 Гц), 3,80-4,20 (3Н, м), 4,21 (2Н, к, J=7,1 Гц), 6,12 (1Н, дд, J=1,7, 15,8 Гц), 6,83 (1Н, дд, J=4,2, 15,8 Гц).

Препаративный пример 18

К раствору этил(2Е)-3-[(3R)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил]акрилата (1,0 г) в толуоле (10 мл) при -78˜-40°С добавляют триизобутилалюмогидрид (1,02 М раствор в толуоле, 7,6 мл). После перемешивания в течение 2 часов при 0°С смесь гасят метанолом (1,2 мл) и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После отфильтровывания выпавшего в осадок вещества фильтрат упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат - гексан (3:7-4:6), получая (3R)-4-(трет-бутоксикарбонил)-3-[(Е)-3-гидрокси-1-пропенил]морфолин (0,71 г) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый): 1691 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,47 (9Н, с), 3,17 (1Н, дт, J=3,7, 12,2 Гц), 3,48 (1Н, дт, J=2,7, 11,3 Гц), 3,65 (1Н, дд, J=3,4, 11,6 Гц), 3,70-3,91 (3Н, м), 4,17-4,19 (2Н, м), 4,40-4,50 (1Н, м), 5,82-5,93 (2Н, м).

Препаративный пример 19

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 18.

(2R,2S)-4-(трет-Бутоксикарбонил)-2-[(Е)-3-гидрокси-1-пропенил]морфолин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,47 (9Н, с), 2,62-3,00 (2Н, м), 3,56 (1Н, дт, J=2,7, 11,4 Гц), 3,81-3,94 (4Н, м), 4,18 (2Н, д, J=5,0 Гц), 5,64-6,04 (2Н, м).

Препаративный пример 20

Перечисленные далее соединения получают по способу препаративного примера 6.

(1) (3R)-4-(трет-Бутоксикарбонил)-3-[(Е)-3-метансульфонилокси-1-пропенил]морфолин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,47 (9Н, с), 3,02 (3Н, с), 3,10-3,25 (1Н, м), 3,48 (1Н, дт, J=2,8, 11,5 Гц), 3,63-3,93 (4Н, м), 4,45-4,55 (1Н, м), 4,74 (2Н, д, J=6,2 Гц), 5,75-5,86 (1Н, м), 6,05 (1Н, дд, J=5,5, 15,6 Гц).

(2) (2R,2S)-4-(трет-Бутоксикарбонил)-2-[(Е)-3-метансульфонилокси-1-пропенил]морфолин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,47 (9H, м), 2,60-2,72 (1Н, м), 2,89-3,02 (1Н, м), 3,02 (3Н, с), 3,55 (1Н, дт, J=2,7, 11,4 Гц), 3,82-4,00 (4Н, м), 4,73 (2Н, д, J=5, 1 Гц), 5,79-6,01 (2Н, м).

Препаративный пример 21

К смеси гидрохлорида 1-амино-1-циклопропанметанола (1,1 г), бензальдегида (945 мг) и триэтиламина (1,24 мл) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) при охлаждении льдом в течение 5 минут добавляют триацетоксиборогидрид натрия (5,66 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 13 часов смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия и перемешивают в течение нескольких часов. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая 1-(N-бензиламино)-1-циклопропанметанол (641 мг).

ИК (нуйол): 3300-2700 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,50-0,77 (4Н, м), 3,51 (2Н, с), 3,84 (2Н, с), 7,19-7,36 (5Н, с).

М.-с.: 178 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 22

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 19.

(2S)-2-(N-Бензиламино)-4-метил-1-пентанол

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,84-0,94 (6Н, м), 1,17-1,70 (3Н, м), 2,72-2,81 (1Н, м), 3,28 (1Н, дд, J=6, 0, 10,6 Гц), 3,66 (1Н, дд, J=3,9, 10,6 Гц), 3,78 (2Н, с), 7,20-7,38 (5Н, м).

М.-с.: 208 (M+H)⁺.

Препаративный пример 23

К смеси 1-(N-бензиламино)-1-циклопропанметанола (600 мг) и измельченного карбоната калия (702 мг) в дихлорметане (6 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям хлорацетилхлорид (421 мг) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь промывают последовательно разбавленной соляной кислотой и рассолом и концентрируют при пониженном давлении. Смесь масла, полученного по описанной выше процедуре, и трет-бутоксида калия (380 мг) в трет-бутаноле (6 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют этилацетатом (10 мл). Полученную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и этилацетатный раствор промывают последовательно разбавленной соляной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая твердый 4-бензил-5-оксо-7-окса-4-азаспиро[2.5]октан (695,3 мг).

ИК (KBr): 3100-2800, 1643 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,64-1,02 (4Н, м), 3,69 (2Н, с), 4,43 (2Н, с), 4,45 (2Н, с), 7,17-7,37 (2Н, м).

М.-с.: 218 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 24

Указанное далее соединение получают по способу, препаративного примера 21.

(5S)-4-Бензил-5-(2-метилпропил)-3-морфолинон

ИК (чистый): 1655 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,83 (3Н, д, J=6,3 Гц), 0,95 (3Н, д, J=6,4 Гц), 1,33-1,60 (2Н, м), 1,79-1,92 (1Н, м), 3,08-3,17 (1Н, м), 3,56-3,79 (1Н, м), 3,82 (2Н, д, J=15,0 Гц), 4,23 и 4,27 (2Н, ABq, J=16,7 Гц), 5,47 (1Н, д, J=14,9 Гц), 7,24-7,39 (5Н, м).

М.-с.: 248 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 25

К суспензии алюмогидрида лития (112 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении льдом в течение 20 минут по каплям добавляют раствор 4-бензил-5-оксо-7-окса-4-азаспиро[2.5]октана (695,3 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) и затем смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют фторид натрия (495 мг). Смесь энергично перемешивают и охлаждают на ледяной бане. Добавляют воду (0,16 мл) и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают масло. Это масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан - этилацетат, получая 4-бензил-7-окса-4-азаспиро[2.5]октан (334,8 мг). 4-Бензил-7-окса-4-азаспиро[2.5]октан гидрируют в этаноле (8 мл) над гидроксидом палладия на угле в течение 2 часов при атмосферном давлении. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате (2 мл) и концентрируют при пониженном давлении, получая гидрохлорид 7-окса-4-азаспиро[2.5]октана (81 мг).

ИК (KBr): 3350, 3000-2400 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,84-1,10 (4Н, м), 3,75 (2Н, с), 3,90-4,10 (4Н, м), 10,11 (1Н, уш с).

М.-с.: 114 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 26

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 23.

(3S)-4-Бензил-3-(2-метилпропил)морфолин

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (3Н, д, J=6,2 Гц), 0,93 (3Н, д, J=6,3 Гц), 1,20-1,40 (1Н, м), 1,46-1,61 (2Н, м), 2,17-2,27 (1Н, м), 2,40-2,50 (1Н, м), 2,59-2,68 (1Н, м), 3,16 (1Н, д, J=13,3 Гц), 3,40 (1Н, дд, J=11,2, 7,8 Гц), 3,59-3,83 (3Н, м), 4,04 (1Н, д, J=13,3 Гц), 7,21-7,36 (5Н, м).

М.-с.: 234 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 27

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 23.

Гидрохлорид (3S)-3-(2-метилпропил)морфолина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,87 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 1,26-1,52 (2Н, м), 1,65-1,78 (1Н, м), 3,12-3,48 (4Н, м), 3,69 (1Н, дт, J=3,4, 12,3 Гц), 3,87-3,95 (2Н, м).

М.-с.: 144 (M+H)⁺ (свободный).

Препаративный пример 28

Раствор 2-амино-5-бромпиридина (5,0 г) и ди-трет-бутилдикарбоната (6,39 г) в трет-бутаноле (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием элюента дихлорметана. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и концентрируют при пониженном давлении, получая 2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-бромпиридин (3,25 г).

ИК (нуйол): 3210, 1720, 1580, 1525, 1460, 1370 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,56 (9Н, с), 7,76 (1Н, дд, J=2,5, 8,9 Гц), 7,95 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,5 Гц), 8,93 (1Н, уш с).

Препаративный пример 29

К раствору (2R)-4-бензил-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (5,03 г) в дихлорметане (50 мл) при 0°С постепенно добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (1,51 мл) и затем смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Через 5,5 часов растворитель удаляют в вакууме и затем полученный остаток растворяют в метаноле (20 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 часа. После удаления растворителя полученный остаток растирают с изопропиловым эфиром, получая гидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (4,84 г).

ИК (нуйол): 3350, 1625 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-4,60 (15Н, м), 6,50-9,70 (6Н, м).

М.-с.: 377 (М+1)⁺ (свободный).

Препаративный пример 30

Перечисленные далее соединения получают по способу препаративного примера 29.

(1) Гидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазина

ИК (KBr): 1637 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-4,80 (9Н, м), 6,80-10,20 (8Н, м).

М.-с.: 388 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Гидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(2-нафтилметил)пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-4,70 (9Н, м), 6,50-8,00 (10Н, м).

М.-с.: 399 (М+Н)⁺ (свободный).

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина

ИК (KBr): 3430, 2930, 2790, 1648, 1164 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70-5,30 (9Н, м), 6,50-7,90 (7Н, м), 9,62 (1Н, уш с).

М.-с.: 417 (М+Н)⁺ (свободный).

(4) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина

ИК (KBr): 3700-3200, 1639, 1281, 1136 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,90-3,80 (7Н, м), 4,40-5,30 (2Н, м), 6,90-8,30 (10Н, м).

М.-с.: 317 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 31

Фумарат (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина (2 г) обрабатывают 10% водным раствором гидроксида натрия (14 мл) и дихлорметаном (14 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Смесь свободного производного пиперазина, полученного с помощью описанной выше процедуры, карбоната калия (0,76 г) и 1,4-дихлор-2-бутина (0,43 мл) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают в течение 4,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (75 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата (10:1), получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(4-хлор-2-бутинил)-2-(2-нфатилметил)пиперазин (1,18 г).

ИК (чистый): 3600-3100, 1638, 1275, 1127, 900 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,31-5,30 (13H, м), 6,90-7,95 (10Н, м).

М.-с.: 553 (М+Н)^-1.

Пример 1

(1) Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н-индол-3-ил)метил]пиперазина (0,67 г), гидрохлорида 1-хлор-3-(3-пиридил)-2-пропина (0,3 г) и карбоната калия (0,52 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивают в течение 5 часов при 50°С. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазин (0,25 г) в виде сиропа.

(2) Указанное далее соединение получают обработкой (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазина 4 N раствором соляной кислоты в этилацетате.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазина

Т.пл. 180-190°С.

[α]_D ^24,6: -10,50° (С=0,1, МеОН).

ИК (нуйол): 3600-3200, 2700-2500, 1643, 1530, 1428, 1361, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,20-5,20 (11H, м), 6,40-8,30 (10Н, м), 8,74-8,80 (1Н, м), 8,85-8,90 (2Н, м), 10,90-11,10 (1Н, м).

М.-с.: 571 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₀Н₂₄F₆N₄O·2HCl·1,8Н₂O

вычислено: С 53,31, Н 4,41, N 8,29;

найдено: С 53,28, Н 4,53, N 7,87.

Пример 2

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 1.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пропинил]пиперазина

Т.пл. 160-170°С.

[α]_D ^24,2: -14,72° (С=0,55, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2500, 1648, 1617, 1494, 1430, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,05-2,20 (6H, м), 2,80-5,20 (11Н, м), 3,90 (3Н, с), 6,50-8,40 (9Н, м).

М.-с.: 590 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₁H₂₆F₆N₄O₂·2HCl·5Н₂O

вычислено: С 55,45, Н 4,80, N 6,26;

найдено: С 55,28, Н 4,86, N 6,12.

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пропинил]пиперазина

Т.пл. 183-189°С.

[α]_D ^23,9: -21,0° (С=0,55, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2500, 1644, 1602, 1494, 1428, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,20-5,20 (11Н, м), 3,90 (3Н, с), 6,60-8,40 (11Н, м), 10,95 (1Н, уш с), 12,00-12,40 (2Н, м).

М.-с.: 600 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₁H₂₆F₆N₄O₂·2HCl·5H₂О

вычислено: С 53,85, Н 4,37, N 8,10;

найдено: С 53,90, Н 4,36, N 8,02.

(3) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(2-пиридил)-2-пропинил]пиперазин

Пример 3

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(2-пиридил)-2-пропинил]пиперазина (0,2 г) переводят в свободное основание с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в метаноле (10 мл) и раствор гидрируют над 10% палладием на активированном угле (50 мг) при комнатной температуре до 2-3 атомов. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(2-пиридил)пропил]пиперазина.

Т.пл. 120-130°С.

[α]_D ^24,5: -12,81° (С=0,32, МеОН).

ИК (нуйол): 3600-3300, 2700-2500, 1635, 1450, 1380, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,20 (21Н, м), 6,60-7,80 (5Н, м), 7,80 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,88 (1Н, т, J=7,0 Гц), 8,18 (1Н, с), 8,49 (1Н, т, J=7,1 Гц), 8,81 (1Н, д, J=5,2 Гц), 11,20-12,20 (2Н, м).

М.-с.: 564 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₀Н₃₁F₆N₃О·2HCl·2,7Н₂O

вычислено: С 52,59, Н 5,65, N 6,13;

найдено: С 52,66, Н 5,78, N 5,77.

Пример 4

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл. 150-160°С.

[α]_D ^22,9: -2,86° (С=0,42, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3000, 2700-2010, 1641, 1554, 1461, 1428, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-5,20 (15Н, м), 6,60-8,30 (9Н, м), 8,45-8,55 (1Н, м), 8,80-9,00 (2Н, м), 10,95-11,05 (1Н, м), 11,90-12,00 (2Н, уш с).

М.-с.: 575 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₀H₂₈F₆N₄O·2HCl·1,2Н₂O

вычислено: С 50,71, Н 5,25, N 7,89;

найдено: С 50,65, Н 5,35, N 7,20.

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(2-пиридил)пропил]пиперазина

Т.пл. 80-100°С.

[α]_D ^23,1: -5,29° (С=0,86, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3000, 2700-2500, 1637, 1617, 1460, 1282 см^-1.

ЯМР (ДМСО-₆, δ): 2,20-2,40 (2Н, м), 3,10-5,20 (13H, м), 6,60-8,30 (10H, м), 8,49 (1Н, т, J=7, 8 Гц), 8,80 (1Н, д, J=5,0 Гц), 10,90-11,05 (1Н, уш с).

М.-с.: 575 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₀Н₂₈F₆N₄O·2HCl·1,2Н₂O

вычислено: С 53,85, Н 4,88, N 8,37;

найдено: С 53,92, Н 5,30, N 7,66.

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[4-(3-пиридил)бутил]пиперазина

Т.пл. 140-145°С.

[α]_D ^22,3: -8,33° (С=0,30, МеОН).

ИК (нуйол): 3600-3000, 2700-2300, 1641, 1465, 1430, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-5,20 (17Н, м), 6,60-9,00 (12Н, м), 11,00 (1Н, уш с), 11,59 (2Н, уш с).

М.-с.: 589 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₁Н₃₀F₆N₄О·2HCl·2Н₂O

вычислено: С 53,38, Н 5,20, N 8,03;

найдено: С 53,47, Н 5,28, N 7,51.

Пример 5

(1) К смеси (Z)-3-(3-пиридил)-2-пропен-1-ола (0,15 г) и триэтиламина (0,2 мл) в дихлорметане (2 мл) при -10°С добавляют метансульфонилхлорид (0,094 мл). После перемешивания при этой температуре в течение 0,5 часа реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Полученный мезилат добавляют к смеси (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазина (0,5 г), измельченного карбоната калия (0,61 г) и каталитического количества иодида калия в смеси ацетонитрила (10 мл) и N,N-диметилформамида (2 мл). Полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 1,5 часов и затем фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[(Z)-3-(3-пиридил)-2-пропенил]пиперазин (0,49 г) в виде сиропа.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,80-5,20 (11Н, м), 5,97 (1Н, дт, J=6,6, 11,7 Гц, цис), 6,60 (1Н, д, J=11,7 Гц, цис), 6,80-8,00 (10Н, м), 8,23 (1Н, с), 8,45-8,60 (2Н, м).

М.-с.: 562 (M+H)⁺ (свободный).

(2) Указанное далее соединение получают обработкой (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[(Z)-3-(3-пиридил)-3-пропенил]пиперазина 4N раствором хлороводорода в этилацетате.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[(Z)-3-(3-пиридил)-3-пропенил]пиперазина

Т.пл. 165-177°С.

[α]_D ^22,9: +14,9° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2500, 1641, 1457, 1427, 1359, 1280, 1184 см-¹.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00-5,20 (11Н, м), 6,40-8,40 (12Н, м), 8,70-8,85 (2Н, м), 11,05 (1Н, уш с), 12,00 (2Н, м).

М.-с.: 573 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₀H₂₆F₆N₄O·2HCl·2,5H₂O

вычислено: С 52,18, Н 4,82, N 8,11;

найдено: С 52,34, Н 4,73, N 8,01.

Пример 6

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 5.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[(Е)-3-(3-пиридил)-2-пропенил]пиперазина

Т.пл. 170-174°С.

[α]_D ^24,1: -8,50° (С=0,20, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2500, 1643, 1554, 1432, 1367, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,30 (6Н, м), 2,80-5,20 (6Н, м), 6,60-9,05 (12Н, м).

М.-с.: 562 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₀H₂₉F₆N₃O·2HCl·2,0Н₂О

вычислено: С 53,74, Н 5,26, N 6,27;

найдено: С 53,71, Н 5,33, N 5,83.

(2) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[4-(3-пиридил)-3-бутинил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20-5,20 (13Н, м), 6,80-8,00 (10Н, м), 8,15 (1Н, с), 8,49 (1Н, д, J=3,8 Гц), 8,64 (1Н, уш с).

М.-с.: 585 (M+H)⁺ (свободный).

(3) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(1Н-пиразол-1-ил)пропил]пиперазина

Т.пл. 73-75°С.

[α]_D ^24,7: -17,30° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 1640 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,85-5,20 (21Н, м), 6,20-8,30 (9Н, м).

М.-с.: 553 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₂₈Н₃₁ClF₆N₄O·2,0Н₂О

вычислено: С 53,80, Н 5,64, N 8,96;

найдено: С 53,67, Н 5,56, N 7,83.

Пример 7

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 5-(2).

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(2-пиридил)-2-пропинил]пиперазина

Т.пл. 160-166°С.

[α]_D ^24,7: -16,80° (C=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3200, 2700-2500, 1643, 1540, 1380, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,20-5,20 (11Н, м), 6,60-8,30 (11Н, м), 8,65 (1Н, д, J=2,7 Гц), 10,90-11,05 (1Н, м).

М.-с.: 571 (М+Н)⁺ (свободный), 607.

Элементный анализ: для С₃₀Н₂₄F₆N₄O·2HCl·1,5Н₂О

вычислено: С 53,74, Н 4,36, N 8,36;

найдено: С 53,73, Н 4,66, N 7,71.

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[4-(3-пиридил)-3-бутинил]пиперазина

Т.пл. 175-185°С.

[α]_D ^21,7: -10,30° (С=10,50, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2500, 1641, 1459, 1428, 1368, 1282 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,20-5,20 (13Н, м), 6,60-8,30 (9Н, м), 8,65-8,85 (2Н, м), 10,99 (1Н, с), 11,90-12,10 (2Н, м).

М.-с.: 585 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₁H₂₆ClF₆N₄O·2HCl·1,2Н₂O

вычислено: С 54,83, Н 4,51, N 8,25;

найдено: С 54,79, Н 4,87, N 7,67.

Пример 8

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н-индол-3-ил)метил]-4-(4-хлор-2-бутинил)пиперазина (0,25 г), (R)-2-(метоксиметил)пирролидина (0,10 г), карбоната калия (0,25 г) и иодида калия (10 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[4-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидино]-2-бутинил]пиперазина (0,19 г).

Т.пл. 190-195°С.

[α]_D ^24,8: +9,3° (С=0,50, МеОН).

ИК (нуйол): 3600-3300, 2700-2500, 1641, 1552, 1428, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,6-2,40 (4Н, м), 3,10-5,20 (18Н, м), 6,60-8,30 (8Н, м), 11,50-11,70 (3Н, м).

М.-с.: 621 (M+H)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₂Н₃₄F₆N₄O₂·2HCl·1,5H₂O

вычислено: С 53,34, Н 5,46, N 7,78;

найдено: С 53,35, Н 5,54, N 7,60.

Пример 9

К смеси 3,5-дихлорбензойной кислоты (2,6 г), дигидрохлорида (3R)-1-бензил-3-(3,4-диметилбензил)пипераэина (5,0 г) и триэтиламина (8,54 мл) в дихлорметане (80 мл) при охлаждении льдом добавляют 2-хлор-1-метилпиридинийиодид (3,83 г) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь упаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан - этилацетат (10:1) и получают (2R)-4-бензил-1-(3,5-дихлорбензил)-2-(3,4-диметилбензил)пиперазин (5,58 г).

ИК (нуйол): 2500, 1635 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,90-2,30 (8Н, м), 2,55-4,80 (9Н, м), 6,50-7,15 (5Н, м), 7,20-7,40 (5Н, м), 7,59 (1Н, уш с).

М.-с.: 467 (М+Н)⁺.

Пример 10

Указанное далее соединение получают по способу примера 9.

(2R)-4-Бензил-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин

ИК (чистый): 2942, 2809, 1641, 1070 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-4,90 (11Н, м), 6,59 (1Н, с), 7,10-7,70 (11Н, м).

М.-с.: 507 (М+Н)⁺.

Пример 11

К раствору (3R)-1-бензил-3-(2-нафтилметил) пиперазина (3,23 г) и триэтиламина (4,3 мл) в дихлорметане (60 мл) при 0°С добавляют раствор 3,5-дихлорбензоилхлорида (6,0 г) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов смесь гасят водой и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растирают со смесью дихлорметана и гексана, получая (2R)-4-бензил-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(2-нафтилметил)пиперазин.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00-4,70 (9Н, м), 6,67-7,86 (17Н, м).

М.-с.: 699 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 12

Указанное далее соединение получают по способу примера 11.

(2R)-4-Бензил-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазин

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-4,60 (9Н, м), 5,76 (2Н, с), 6,70-7,68 (13Н, м).

М.-с.: 388 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 13

Указанное далее соединение получают по способу примера 1-(1).

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазина

Т.пл. 140-150°С.

[α]_D ^25,9: -9,2° (00,50, МеОН).

ИК (KBr): 3700-3200, 3000-2300, 1644, 1550, 1428, 1367, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,20 (11H, м), 7,00-8,65 (14H, м).

М.-с.: 582 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₁H₂₅F₆N₄O·2HCl·2.57Н₂O

вычислено: С 54,85, Н 4,62, N 6,00;

найдено: С 54,85, Н 4,56, N 5,86.

Пример 14

(1) К раствору (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[3-(3-пиридил)-2-пропинил]пиперазина в метаноле (20 мл) добавляют катализатор Линдлара (Pd-СаСО₃-PbO) (86 мг).

Смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода при 25°С и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата. Собирают быстрее вымывающиеся фракции, концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[(2Z)-3-(3-пиридил)-2-пропенил]пиперазина.

Т.пл. 130-150°С.

[α]_D ^27,5: -25,20° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 3700-2200, 1646, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,20 (11Н, м), 6,30-8,90 (16Н, м).

М.-с.: 584 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₂H₂₇F₆N₃O·2HCl·3,7Н₂O

вычислено: С 53,19, Н 5,07, N 5,82;

найдено: С 53,19, Н 5,21, N 5,61.

(2) Собирают фракции, вымывающиеся медленнее, концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[3-(3-пиридил)пропил]пиперазина.

Т.пл. 138-148°С.

[α]_D ^26,4: -28,60° (C=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 3700-2200, 1646, 1280, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,20 (15Н, м), 6,30-8,90 (14Н, м).

М.-с.: 586 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₂H₂₉F₆N₃O·2HCl·2,9Н₂O

вычислено: С 54,10, Н 5,22, N 5,92;

найдено: С 54,11, Н 5,37, N 5,70.

Пример 15

Смесь гидрохлорида (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (400 мг) и гидрохлорида 4-(4-хлор-2-бутинил)морфолина (223 мг) в осушенном ацетонитриле (4,0 мл) перемешивают при 50°С в присутствии измельченного карбоната калия (534 мг) и иодида калия (32 мг). Через 3 часа реакционную смесь фильтруют и нерастворимое вещество на фильтре промывают ацетонитрилом. Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола (10:1). Полученный продукт растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(3,4-диметилбензил)-4-(4-морфолино-2-бутинил)пиперазина (221 мг).

Т.пл. 175°С (разл.).

[α]_D ^27,9: +6,80° (С=0,50, МеОН).

ИК (нуйол): 2400, 1640, 1120 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-4,40 (21Н, м), 6,69 (3Н, уш.), 7,06 (2Н, уш.), 7,61 (1Н, уш.).

М.-с.: 514 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₂₈Н₃₃Cl₂N₃O₂·2HCl·2Н₂O

вычислено: С 53,94, Н 6,30, N 6,74;

найдено: С 53,86, Н 6,15, N 6,41.

Пример 16

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 15.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(3,4-диметилбензил)-4-(4-тиоморфолино-2-бутинил)пиперазина

Т.пл. 128°С (разл.).

[α]_D ^28,0: +6,40° (С=0,50, МеОН).

ИК (нуйол): 2400, 1635 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,05-4,70 (21Н, м), 6,71 (3Н, уш), 7,04 (2Н, уш), 7,61 (1Н, уш).

М.-с.: 530 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₂₈Н₃₃Cl₂N₃OS·2HCl·2Н₂O

вычислено: С 52,59, Н 6,15, N 6,57;

найдено: С 52,72, Н 6,19, N 6,35.

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(3,4-диметилбензил)-4-[(Е)-4-морфолино-2-бутенил]пиперазина

Т.пл. >230°С.

[α]_D ^25,3: +5,80° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3426, 2927, 1120, 970 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-4,70 (23Н, м), 6,17 (2Н, уш), 6,69 (3Н, уш), 7,07 (2Н, уш), 7,63 (1Н, уш).

М.-с.: 516 (M+H)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₂₈Н₃₇Cl₄N₃O₂·0,5Н₂О

вычислено: С 56,20, Н 6,40, N 7,02;

найдено: С 56,20, Н 6,29, N 6,89.

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-[(1Н-индол-3-ил)метил]-4-(4-тиоморфолино-2-бутинил)пиперазина

Т.пл. 175°С (разл.).

[α]_D ^26,0: +26,0° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3407, 2543, 1639 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,10 (21Н, м), 6,70-7,80 (8Н, м), 11,02 (1Н, уш с).

М.-с.: 541 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₂₈Н₃₂Cl₄N₄OS·1,5Н₂O

вычислено: С 52,43, Н 5,50, N 8,73;

найдено: С 52,34, Н 5,60, N 8,42.

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-[(1Н-индол-3-ил)метил]-4-(4-морфолино-2-бутинил)пиперазина

Т.пл. 165°С (разл.).

[α]_D ^26,0: +27,50° (00,50, МеОН).

ИК (KBr): 3407, 1639, 1126 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,20 (21Н, м), 6,70-7,85 (8Н, м), 11,00 (1Н, уш с).

М.-с.: 525 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₂₈Н₃₂Cl₄N₄O₂·3Н₂О

вычислено: С 51,55, Н 5,87, N 8,59;

найдено: С 51,59, Н 5,52, N 8,33.

(5) Дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(2-нафтилметил)-4-(4-тиоморфолино-2-бутинил)пиперазина

Т.пл. 154°С (разл.).

[α]_D ^23,8: -14,10° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3417, 2933, 2537, 1641 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70-5,20 (21Н, м), 6,56 (1Н, уш), 7,08 (1Н, уш), 7,53 (4Н, уш), 7,89 (4H, уш).

М.-с.: 552 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₀Н₃₃Cl₄N₃OS·1,5Н₂O

вычислено: С 55,22, Н 5,56, N 6,44;

найдено: С 55,09, Н 5,64, N 6,31.

(6) Дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(2-нафтилметил)-4-(4-морфолино-2-бутинил)пиперазина

Т.пл. 171°С (разл.).

[α]_D ^23,3: -15,10° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3407, 2931, 2561, 1641, 971 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00-5,20 (21Н, м), 6,56 (1Н, уш), 7,08 (1Н, уш), 7,53 (4H, уш.), 7,89 (4H, уш.).

М.-с.: 536 (M+H)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₀H₃₃Cl₄N₃O₂·H₂O

вычислено: С 57,43, Н 5,62, N 6,70;

найдено: С 57,67, Н 5,68, N 6,31.

(7) Дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-[(4-трифторметил)бензил]-4-(4-тиоморфолино-2-бутинил)пиперазина

Т.пл. 172°С (разл.).

[α]_D ^25,4: +15,80° (C=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3430, 2917, 2524, 1641, 1068 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,70-5,20 (21Н, м), 6,69 (1Н, с), 7,10-7,30 (2Н, м), 7, 63 (4Н, уш.).

М.-с.: 570 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₂₇Н₃₀Cl₄F₃N₃OS·0,5Н₂О

вычислено: С 49,71, Н 4,79, N 6,44;

найдено: С 49,37, Н 5,09, N 6,30.

(8) Дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-[(4-трифторметил)бензил]-4-(4-морфолино-2-бутинил)пиперазина

Т.пл. 186°С (разл.).

[α]_D ^25,4: +17,50° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3421, 2935, 2533, 1644, 1068 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,20 (21Н, м), 6,72 (1Н, с), 7,10-7,40 (2Н, м), 7,64 (4Н, уш).

М.-с.: 554 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₂₇H₃₀Cl₄F₃N₃O₂·0,5Н₂О

вычислено: С 50,96, Н 4,91, N 6,60;

найдено: С 50,57, Н 5,05, N 6,52.

Пример 17

Смесь гидрохлорида (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (300 мг), 3-бром-1-пропанола (121 мг), карбоната калия (251 мг) и иодида калия (24 мг) в осушенном ацетонитриле (3 мл) перемешивают при 50°С в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(3,4-диметилбензил)-4-(3-гидроксипропил)пиперазин в виде сиропа. К раствору полученного по описанной выше процедуре спирта (210 мг) и триэтиламина (97,6 мг) в дихлорметане (4 мл) при охлаждении льдом в течение 1,5 часов добавляют метансульфонилхлорид (58 мг). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, и получают соответствующий мезилат. Смесь полученного по описанной выше процедуре мезилата, 4-аминоморфолина (59,1 мг) и триэтиламина (73,2 мг) в метаноле (4 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-2-(3,4-диметилбензил)-4-(N-морфолино-3-аминопропил)пиперазина.

Т.пл. 71°С (разл.).

[α]_D ^22,5: +1,00° (С=0,50, МеОН).

ИК (нуйол): 3400, 2950, 1640, 1100 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-4,70 (23Н, м), 6,68 (3Н, уш.), 7,06 (2Н, уш с), 7,63 (1Н, уш.).

М.-с.: 519 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₂₇Н₃₈Cl₄N₄O₂·2,5Н₂O

вычислено: С 50,87, Н 6,80, N 8,79;

найдено: С 51,03, Н 7,15, N 8,84.

Пример 18

В атмосфере азота к смеси (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (315 мг) и 3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропаналя (98 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (225 мг) и перемешивают при комнатной температуре. Через 4 часа к смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия и смесь перемешивают в течение нескольких минут. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан - метанол (10:1) и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]пиперазина (187,1 мг).

Т.пл. 91°С (разл.).

[α]_D ^24,2: -11,20° (С=0,50, МеОН).

ИК (нуйол): 1640 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,20 (21Н, м), 6,67 (1Н, уш с), 6,90-7,20 (2Н, м), 7,44 (1Н, уш с), 7,56 (1Н, уш с), 7,67 (1Н, уш с), 8,18 (1Н, уш с), 9,03 (1Н, уш с).

М.-с.: 567 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₂₉Н₃₄Cl₂F₆N₄O·3,5Н₂O

вычислено: С 49,58, Н 5,88, N 7,97;

найдено: С 49,71, Н 5,90, N 7,79.

Пример 19

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (500 мг), 2-(2-хлорэтокси)этанола (168 мг), карбоната калия (233 мг) и иодида калия (56 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) греют при перемешивании при 50°С в течение 17 часов, при 60°С в течение 13 часов и при 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После испарения растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан - метанол (10:1), получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин (359 мг).

ИК (чистый): 3450, 1640, 1440, 1280, 1130 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,03-4,93 (23Н, м), 6,60-8,20 (6Н, м).

М.-с.: 533 (М+Н)⁺.

Пример 20

В атмосфере азота при -78°С к раствору оксалилхлорида (151 мг) в дихлорметане (3 мл) при перемешивании добавляют по каплям раствор диметилсульфоксида (123 мг) в дихлорметане (0,25 мл). Через 15 минут при этой же температуре добавляют (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин (317 мг). Через 15 минут полученную смесь перемешивают при -45°С в течение 1 часа. При -45°С добавляют триэтиламин (446 мг) и все перемешивают при 0°С в течение 20 мин, и затем обрабатывают водным раствором хлорида аммония (2 мл). Органический слой отделяют и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(формилметокси)этил]пиперазин (171 мг).

ИК (чистый): 3450, 1740, 1640, 1440, 1280, 1130 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,91-4,91 (22Н, м), 6,53-8,20 (6Н, м).

М.-с.: 351 (М+Н)⁺.

Пример 21

К смеси гидрохлорида 3,3-диметилморфолина (63 мг) и триэтиламина (42 мг) в дихлорметане (5 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(формилметокси)этил]пиперазин (200 мг) и триацетоксиборогидрид натрия (120 мг). Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан - метанол (10:1), обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-[2-(3,3-диметилморфолино)этокси]этил]пиперазина (193 мг) в виде порошка.

[α]_D ²³: -18,20° (С=0,50, МеОН).

ИК (нуйол): 3450, 2600, 1640, 1430, 1280, 1140 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33 (6Н, с), 2,04-5,23 (29Н, м), 6,60-8,26 (6Н, м).

М.-с.: 630 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₂H₄₁F₆N₃O₃·2HCl·3,32Н₂O

вычислено: С 50,41, Н 6,56, N 5,51;

найдено: С 50,41, Н 6,29, N 5,31.

Пример 22

Указанное далее соединение получают по способу примера 21.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(2-морфолиноэтокси)этил]пиперазина

[α]_D ²³: -21,4° (С=0,50, МеОН).

ИК (чистый): 3450, 2600, 1640, 1430, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08-5,20 (31H, м), 6,60-8,24 (6Н, м).

М.-с.: 602 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₀Н₃₇F₆Н₃О_з·2HCl·2,66Н₂O

вычислено: С 49,87, Н 6,18, N 5,82;

найдено: С 49,87, Н 6,25, N 5,65.

Пример 23

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н-индол-3-ил)метил]-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пиперазина (250 мг), 4-аминотиоморфолина (90 мг) и карбоната натрия (180 мг) в метаноле (5 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат - метанол (10:1) и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(тиоморфолиноамино)пропил]пиперазина (62 мг) в виде порошка.

[α]_D ²⁷: -5,80° (С=0,50, МеОН).

ИК (чистый): 3300, 2500, 1630, 1420, 1275, 1130 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,03-5,20 (23H, м), 6,60-8,24 (8Н, м), 10,95 (1Н, с).

М.-с.: 614 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₂₉H₃₅C₁₂F₆N₅OS·3Н₂О

вычислено: С 47,10, Н 5,27, N 8,88;

найдено: С 47,03, Н 5,58, N 9,46.

Пример 24

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(2-метилсульфонилоксиэтил)пиперазина (200 мг), 3-гидроксиметилпиперидина (44 мг) и триэтиламина (73 мг) в метаноле (5 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом (30 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан - метанол (10:1) и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате (0,2 мл), получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(3-гидроксиметилпиперидино)этил]пиперазина (85 мг).

[α]_D ²⁵: -5,30° (С=0,50, МеОН).

ИК (чистый): 3350, 2500, 1640, 1420, 1280, 1180, 1130 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,0-5,20 (30Н, м), 6,66-8,31 (6Н, м).

М.-с.: 586 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₀H₃₉Cl₂F₆N₃O₂·3H₂O

вычислено: С 50,58, Н 6,36, N 5,90;

найдено: С 50,58, Н 6,24, N 5,87.

Пример 25

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(4-хлор-2-бутинил)-2-(2-нафтилметил)пиперазина (600 мг), гидрохлорида 3,3-диметилморфолина (197 мг) и карбоната калия (420 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в присутствии иодида калия (10 мг) в течение 2 суток. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (100 мл) и органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат - гексан (10:1). Полученный продукт растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина (360 мг).

ИК (KBr): 3401, 2929, 2578, 2512, 1644, 1284, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (3Н, с), 1,39 (3Н, с), 3,0-5,4 (19Н, м), 7,0-8,2 (10Н, м).

М.-с.: 632 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₄H₃₇Cl₂F₆N₃O₂·2,5Н₂O

вычислено: С 54,48, Н 5,65, N 5,61;

найдено: С 54,25, Н 5,53, N 5,39.

Пример 26

К муравьиной кислоте (94 мг) добавляют уксусный ангидрид (209 мг). Полученной смеси дают нагреться до 50°С в течение 30 минут, а затем добавляют к (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(морфолиноамино)пропил]пиперазину (200 мг) при комнатной температуре. Все перемешивают в течение ночи и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате (0,2 мл), получая гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(N-формилморфолиноамино)пропил]пиперазина (112 мг).

[α]_D ²³: -16,3° (С=0,50, МеОН).

ИК (чистый): 3450, 2800, 2620, 1660, 1430, 1280, 1185, 1140 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,94-5,16 (29Н, м), 6,62-8,35 (7Н, м).

М.-с.: 615 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₀H₃₇ClF₆N₄O₃·1,36Н₂O

вычислено: С 53,34, Н 5,93, N 8,29;

найдено: С 53,33, Н 5,79, N 8,06.

Пример 27

К смеси (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил) пиперазина (3,71 г) и 4-формил-1-(трифенилметил)пиразола (3,66 г) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (2,86 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов к смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дихлорметане (40 мл) и добавляют к смеси трифторуксусной кислоты (30 мл) и анизола (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 7,5 часов смесь гасят 10% водным раствором гидроксида натрия (150 мл) и водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат - гексан (3:7), получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(4-пиразолилметил)пиперазин (2,84 г).

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,04-2,14 (6Н, м), 2,60-4,76 (11Н, м), 6,49-6,54 (1Н, м), 6,86-6,96 (2Н, м), 7,45 (2Н, уш с), 7,64-7,68 (2Н, м), 8,14 (1Н, м).

М.-с.: 525 (М+Н)⁺.

Пример 28

К раствору (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(4-пиразолилметил)пиперазина (300 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре при перемешивании добавляют карбонат калия (158 мг) и 2-бромэтанол (0,045 мл). После перемешивания при 100°С в течение 5 часов реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (30 мл) на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана (3:7), получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пиперазин (255,2 мг).

ИК (KBr): 1640 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,04-2,15 (6Н, м), 2,60-4,80 (11Н, м), 3,67-3,75 (2Н, м), 4,10 (2Н, т, J=5,7 Гц), 4,86 (1Н, т, J=5,3 Гц), 6,50-6,56 (1Н, м), 6,90-6,98 (2Н, м), 7,36 (1Н, уш с), 7,43 (1Н, уш с), 7,61 (1Н, уш с), 7,67 (1Н, уш с), 8,13 (1Н, уш с).

М.-с.: 569 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 29

К раствору (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пиперазина (152 мг) в этилацетате (2 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (0,048 мл) и метансульфонилхлорид (0,027 мл). После перемешивания в течение 10 минут смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные эктракты последовательно промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляют морфолин (0,028 мл), карбонат калия (74 мг) и иодид калия (13 мг). После перемешивания при 70°С в течение 6 часов реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные эктракты последовательно промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате (0,2 мл) при комнатной температуре. Добавляют к смеси гексан, фильтруют, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[[1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил]метил]пиперазина (188,7 мг) в виде твердого вещества.

Т.пл. 115-116°С.

[α]_D ²⁵: -9,70° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 1640 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,06-2,16 (6Н, м), 2,85-5,00 (23Н, м), 6,60-6,64 (1Н, м), 6,91-7,08 (2Н, м), 7,57 (1Н, с), 7,74 (1Н, уш с), 7,78 (1Н, уш с), 8,10 (1Н, уш с), 8,18 (1Н, уш с).

М.-с.: 638 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 30

Раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(4-хлор-2-бутинил)-2-(2-нафтилметил)пиперазина (200 мг), 3-(аминометил) пиридина (47 мг) и триэтиламина (0,08 мл) в ацетонитриле (2 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан - метанол (30:1). Полученное масло растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате. Смесь упаривают при пониженном давлении, получая тригидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3-пиридилметиламино)-2-бутинил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина (60 мг) в виде порошка.

[α]_D ²⁹: -20,80° (С=0,25, МеОН).

ИК (чистый): 3650-3100, 2750-1950, 1630, 1273, 1122 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,30 (16Н, м), 7,00-9,10 (14Н, м).

М.-с.: 625 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₄H₃₃Cl₃F₆N₄O·3,3Н₂О

вычислено: С 51,43, Н 5,03, N 7,06;

найдено: С 51,42, Н 4,91, N 6,78.

Пример 31

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(4-хлор-2-бутинил)-2-(2-нафтилметил)пиперазина (300 мг), цис-2,6-диметилморфолина (94 мг) и измельченного карбоната калия (210 мг) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана (4:1). Полученный продукт растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина (170 мг).

ИК (KBr): 3428, 2931, 2559, 1644, 1432, 1282, 1184 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,13 (3Н, с), 1,16 (ЗН, с), 2,60-5,40 (21Н, м), 7,00-8,15 (10Н, м).

М.-с.: 632 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₄Н₃₇Cl₂F₆N₃O₂·2Н₂O

вычислено: С 55,14, Н 5,58, N 5,67;

найдено: С 54,89, Н 5,59, N 5,31.

Пример 32

Указанное далее соединение получают способом примера 31.

Гидрохлорид 1,3-[бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(2-метилтиазол-4-ил)метил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,65 (3Н, с), 3,00-5,20 (11Н, м), 6,80-8,24 (9Н, м), 10,93 (1Н, уш с).

М.-с.: 567 (M+H)⁺ (свободный).

Пример 33

К смеси (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (943 мг) и карбоната калия (880 мг) в диметилформамиде (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют пропаргилбромид (0,2 мл). Через 1 час реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата (5:1), получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-пропаргилпиперазин (1,09 г) в виде масла.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,20 (6Н, м), 2,20-5,00 (12Н, м), 6,60-8,20 (6Н, м).

М.-с.: 483 (М+Н)⁺.

Пример 34

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-пропаргилпиперазина (286 мг), гидрохлорида (3S)-3-изопропилморфолина (118 мг) и N,N-диизопропиламина (92 мг) в диоксане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют параформальдегид (22 мг) и хлорид меди(I) (10 мг) и все перемешивают в течение 30 минут, а затем нагревают при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата (1:1). Полученный продукт растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-((3S)-3-изопропилморфолино)-2-бутинил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (190 мг).

ИК (KBr): 3438, 2971, 2551, 1644, 1438, 1282, 1216, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,01 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,09-2,17 (6Н, м), 2,36 (1Н, м), 2,60-5,30 (22Н, м), 6,60-8,30 (6Н, м).

М.-с.: 624 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 35

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(4-хлор-2-бутенил)-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (150 мг), гидрохлорида (3S)-3-изопропилморфолина (47 мг) и измельченного карбоната калия (117 мг) в сухом N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивают при 50°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливают в воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата. Полученный продукт растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлоро-водорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-((3S)-3-изопропилморфолино)-2-бутенил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (110 мг).

ИК (KBr): 3430, 2971, 2661, 1644, 1434, 1280, 1135, 985, 680 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,01 (6Н, м), 2,00-2,20 (6Н, м), 2,40 (1Н, м), 2,60-5,20 (24Н, м), 6,60-8,20 (6Н, м).

М.-с.: 626 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₃H₄₃Cl₂F₆N₃O₂·3H₂O

вычислено: С 52,66, Н 6,56, N 5,58;

найдено; С 52,45, Н 6,55, N 5,49.

Пример 36

К раствору (2R)-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((3R,3S)-3-гидроксиметилпиперидино)этил]пиперазина (133 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют 60% гидрид натрия (109 мг) при температуре бани лед с солью. Добавляют раствор этилиодида (53 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и все перемешивают в течение 15 минут, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола (10:1). Полученный продукт растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((3R,3S)-3-этоксиметилпиперидино)этил]пиперазина (101 мг).

[α]_D ²³: -8,0° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3400, 2630, 2540, 1645, 1435, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,72-5,24 (32Н, м), 1,12 (3Н, т), 6,62-8,26 (6Н, м).

М.-с.: 614 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 37

Требуемый мезилат получают обработкой (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина метансульфонилхлоридом. Смесь мезилата (200 мг) и гидрохлорида 4-гидроксиметилпиперидина (66 мг) в метаноле (1 мл) кипятят с обратным холодильником в присутствии карбоната калия (150 мг). Через 3 часа реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматотрафией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола (5:1). Полученный продукт растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(4-гидроксиметилпиперидино)этил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (32 мг).

[α]_D ²⁶: -5,8° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3370, 2600, 1645, 1430, 1280, 1180, 1140 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,40-5,24 (30Н, м), 6,60-8,24 (6Н, м), 8,45 (1Н, с).

M.-c.: 586 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₀H₃₇F₆N₃O₂·2HCl·4,85Н₂O

вычислено: С 48,36, Н 6,57, N 5,64;

найдено: С 48,31, Н 5,95, N 4,96.

Пример 38

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(4-хлор-2-бутинил)-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (150 мг), гидрохлорида (3S)-3-этилморфолина (47 мг) и измельченного карбоната калия (117 мг) в сухом N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивают при 50°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливают в воду (10 мл) и экстрагируют этилацетагом. Экстракт промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата. Полученный продукт растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлоро-водорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-((3S)-3-этилморфолино)-2-бутинил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (177 мг).

[α]_D ²⁶: 4,8° (C=0,50, MeOH).

ИК (KBr): 3430, 2580, 1645, 1435, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,27 (3Н, т), 1,45-5,20 (28Н, м), 6,64-8,28 (6Н, м).

М.-с.: 610 (M+H)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₂H₃₇F₆N₃O₂·2HCl·3,5Н₂O

вычислено: С 51,55, Н 6,22, N 5,64;

найдено: С 51,61, Н 6,02, N 5,60.

Пример 39

Требуемый мезилат получают обработкой (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(2-гидроксиэтил) пиперазина (150 мг) метансульфонилхлоридом (37 мг). Смесь мезилата и гидрохлорида (3S)-3-этилморфолина (51 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) греют при 50°С в присутствии карбоната калия (85 мг). Через 2 часа реакционную смесь выливают в воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата. Полученный продукт растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-((3S)-3-этилморфолино)этил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (45 мг).

[α]_D ²⁴: 1,60° (С=0,50, MeOH).

ИК (KBr): 3430, 2610, 1645, 1435, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,95 (3Н, с), 1,16-5,20 (28Н, м), 6,64-8,24 (6Н, м).

М.-с.: 586 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₀H₃₇F₆N₃O₂·2HCl·1,8Н₂O

вычислено: С 52,15, Н 6,21, N 6,08;

найдено: С 52,15, Н 6,42, N 6,00.

Пример 40

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(2-метилсульфонилоксиэтил)-2-(2-нафтилметил)пиперазина (200 мг), дигидрохлорида 3-(N-метиламинометил) пиридина (73 мг) и триэтиламина (120 мг) в сухом метаноле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола (10:1), получая маслянистый продукт, который обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, и получают дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-[(N-метил-N-(3-пиридилметил)амино]этил]-2-(2-нафтилметил)пиперазина (78 мг).

[α]_D ²⁵: -12,9° (C=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3410, 2600, 1640, 1430, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,40-5,28 (15Н, м), 2,74 (3Н, с), 7,00-9,10 (14Н, м).

М.-с.: 615 (М+H)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₃Н₃₂F₆N₄O·2HCl·4,6H₂O

вычислено: С 51,45, Н 5,65, N 7,27;

найдено: С 51,40, Н 5,37, N 7,07.

Пример 41

Указанное далее соединение получают по способу примера 40.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[2-[N-метил-N-(3-пиридилметил)амино]этил]пиперазина

[α]_D ²⁴: -0,8° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3400, 2600, 1640, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,12-5,20 (15Н, м), 2,84 (3Н, с), 6,63-9,00 (12Н, м), 10,95 (1Н, с).

М.-с.: 604 (М+Н)⁺.

Элементный анализ: для С₃₁Н₃₁F₆N₅O·2HCl·4,5Н₂О

вычислено: С 49,15, Н 5,59, N 9,24;

найдено: С 49,19, Н 5,41, N 9,08.

Пример 42

К смеси дигидрохлорида (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[N-(1-пиперазинил)карбамоилметил]пиперазина (500 мг) и триэтиламина (302 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре в течение 24 часов добавляют раствор бензил-4-бромбутаноата (192 мг) в тетрагидрофуране (2 мл). Так как часть исходного вещества остается, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют бензил-4-бромбутаноат (192 мг), карбонат калия (310 мг) и N,N-диметилформамид (2 мл). Все перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов, а затем разбавляют этилацетатом и фильтруют. Фильтрат промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола (5:1), получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[N-[4-(3-бензилоксикарбонилпропил)пиперазин-1-ил]карбамоилметил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазина (296 мг).

ИК (чистый): 3250, 1720, 1670, 1630, 1430, 1350, 1270, 1120 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,60-3,66 (25H, м), 5,10 (2H, с), 6,80-7,86 (8Н, м), 7,32 (5Н, с), 8,21 (1Н, с).

М.-с.: 773 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 43

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[N-[4-(3-бензилоксикарбонилпропил)пиперазин-1-ил]карбамоилметил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазина (1,3 г), формиата аммония (265 мг) и 10% палладия на активированном угле (130 мг) в воде (2,5 мл) и этаноле (25 мл) нагревают при 70°С при перемешивании в атмосфере азота. Через 1 час реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Продукт растирают с этиловым эфиром, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[N-[4-(3-карбоксипропил)пиперазин-1-ил]карбамоилметил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазин (1,19 г) в виде порошка.

[α]_D ²⁸: -18,60° (C=0,50, МеОН).

ИК (чистый): 3200, 1680, 1620, 1425, 1275, 1120 см^-1.

ЯМР (CDCL₃, δ): 1,72-4,60 (25Н, м), 6,71-7,93 (8Н, м).

М.-с.: 683 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 44

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 5-(1).

(1) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-[(2Е)-3-[(3R)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил]-2-пропенил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазин

ИК (чистый): 2973, 1697, 1645 см^-1.

ЯМР (CDCL₃, δ): 1,39 (9Н, с), 2,00-2,16 (6Н, м), 2,48-5,00 (18Н, м), 5,40-5,80 (2Н, м), 6,60-6,80 (1Н, м), 6,90-7,20 (2Н, м), 7,30-7,70 (3Н, м), 8,13 (1Н, уш с).

М.-с.: 670 (М+Н)⁺.

(2) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-[(2Е)-3-[(2R,3S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-ил]-2-пропенил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазин

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,41 (9Н, с), 2,08-2,16 (6Н, м), 2,50-4,80 (18Н, м), 5,55-5,85 (2Н, м), 6,60-6,80 (1Н, м), 6,90-7,20 (2Н, м), 7,30-7,70 (3Н, м), 8,13 (1Н, уш с).

М.-с.: 670 (М+Н)⁺.

Пример 45

Раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[(2Е)-3-[(3R)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил]-2-пропенил]-2-(3,4-диметилбенаил)пиперазина (1,36 г) в этилацетате (13 мл) обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате (3,12 мл) при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем при 40°С в течение 5 часов. Раствор разбавляют гексаном и перемешивают в течение 1 часа. Полученный выпавший осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[(2Е)-3-[(3R)-3-морфолинил]-2-пропенил]пиперазина (1,11 г) в виде белого порошка.

Т.пл. 225-232°С.

[α]_D ²⁵: -12,00° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 1645 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-2,18 (6Н, м), 2,70-5,10 (18Н, м), 5,80-6,25 (2Н, м), 6,60-6,70 (1Н, м), 6,90-7,20 (2Н, м), 7,39-7,69 (2Н, м), 8,15-8,20 (1Н, м), 9,60-10,0 (2Н, м).

М.-с.: 570 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₂₉H₃₃F₆N₃O₂·2HCl·1.0Н₂O

вычислено: С 52,73, Н 5,65, N 6,36;

найдено: С 52,65, Н 5,76, N 6,26.

Пример 46

К раствору (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(4-пиразолилметил)пиперазина (500 мг) и трет-бутилбромацетата (225 мг) в N, N-диметилформамиде (7,5 мл) добавляют карбонат калия (390 мг) и смесь перемешивают при 60°С в течение 7 часов. К смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана (1:1), получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[[1-(трет-бутоксикарбонилметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазин в виде масла.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,01 (9Н, с), 2,05-2,15 (6Н, с), 2,52-4,90 (11Н, м), 4,90 (2Н, с), 6,53-6,58 (1Н, м), 6,90-7,00 (2Н, м), 7,41 (2Н, с), 7,65 (2Н, с), 8,13 (1Н, уш с).

М.-с.: 639 (М+Н)⁺.

Пример 47

Раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[[1-(трет-бутоксикарбонилметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (425 мг) в дихлорметане (2,5 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (2,5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Доводят рН смеси до 7,4 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и упаривают смесь при пониженном давлении. Остаток промывают смесью дихлорметана и метанола (9:1) и раствор упаривают при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанола и хлороформа (1:9) с последующей кристаллизацией из этилацетата, изопропилового эфира и гексана, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[[1-(карбоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазин (395 мг) в виде белого порошка.

Т.пл. 223-230°С.

[α]_D ²⁵: -15,10° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 1683, 1604 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,06-2,15 (6Н, м), 2,52-4,90 (11Н, м), 4,54 (2Н, м), 6,50-6,60 (1Н, м), 6,90-7,00 (2Н, м), 7,31 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,57-7,64 (2Н, м), 8,14 (1Н, с).

Пример 48

К раствору (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[[1-(карбоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (120 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре добавляют гидрат 1-гидроксибензотриазола (176 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (240 мг) и морфолин (0,11 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанола и этилацетата (1:9) и получают неочищенное масло (76,7 мг). Это масло растворяют в этилацетате (0,7 мл) и при комнатной температуре добавляют 4 N раствор хлороводорода в этилацетате (0,15 мл). После добавления изопропилового эфира выпавший в результате осадок отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[[1-(морфолинокарбоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пиперазина (40 мг) в виде порошка.

Т.пл. 120-130°С.

[α]_D ²⁵: -19,40° (C=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1649 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,06-2,16 (6Н, м), 2,52-5,00 (19Н, м), 5,19 (2Н, с), 6,55-6,62 (1Н, м), 6,92-7,03 (2Н, м), 7,44 (1Н, с), 7,66-7,68 (2Н, м), 7,92 (1Н, уш с), 8,19 (1Н, уш с).

М.-с.: 652 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₂₂Н₃₅F₆N₅O₃·HCl·2,6H₂O

вычислено: С 52,30, Н 5,65, N 9,53;

найдено: С 52,58, Н 5,63, N 9,22.

Пример 49

Указанное далее соединение получают по способу примера 34.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-[(3S)-3-(2-метилпропил)морфолино]-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 125-138°С.

[α]_D ²⁵: +13,90° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 1645 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-1,80 (9H, м), 2,09-2,18 (6Н, м), 2,83-5,13 (20Н, м), 6,60-6,70 (1Н, м), 6,96-7,14 (2Н, м), 7,46 (1Н, уш с), 7,67 (1Н, уш с), 8,16 (1Н, уш с).

М.-с.: 638 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₄Н₄₃Cl₂F₆N₃O₂·1,1H₂O

вычислено: С 55,91, Н 6,24, N 5,75;

найдено: С 56,24, Н 6,75, N 5,74.

Пример 50

Указанное далее соединение получают по способу примера 31.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(7-окса-4-азаспиро[2.5]октан-4-ил]-2-бутинил]пиперазина

[α]_D ^27,9: -9,70° (C=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3700-3000, 2700-2200, 1645, 1534, 1463, 1280, 1184 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,90-1,00 (4Н, м), 3,00-4,70 (19Н, м), 6,60-8,20 (6Н, м).

М.-с.: 608 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₂Н₃₅F₆N₃O₂·2HCl·2H₂O

вычислено: С 53,64, Н 5,77, N 5,86;

найдено: С 53,92, Н 6,05, N 5,61.

Пример 51

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 1-(1).

(1) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-[3-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-пропинил]пиперазин

ЯМР (CDCL₃, δ): 2,00-5,20 (11Н, м), 3,92 (3Н, с), 6,80-8,00 (11Н, м), 8,30 (1Н, уш с).

М.-с.: 601 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-пропинил]пиперазин

ЯМР (CDCL₃, δ): 2,00-5,20 (17Н, м), 3,93 (3Н, с), 6,60-8,80 (9Н, м), 8,02 (1Н, с), 8,30-8,50 (1Н, м).

М.-с.: 590 (М+Н)⁺.

Пример 52

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 5-(2).

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-[3-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-пропинил]пиперазина

Т.пл. 162-167°С.

[α]_D ^26,6: +4,90° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3700-3300, 2700-2300, 1641, 1502, 1430, 1363, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00-5,20 (14Н, м), 6,60-8,30 (9Н, м), 8,80-9,90 (2Н, м), 10,96 (1Н, уш с).

М.-с.: 601 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₁Н₂₆F₆N₄O₂·2HCl·2,2Н₂О

вычислено: С 52,16, Н 4,91, N 8,32;

найдено: С 52,21, Н 4,58, N 7,86.

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-пропинил]пиперазина

Т.пл. 150-153°С.

[α]_D ^24,9: -7,45° (С=0,55, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2200, 1639, 1500, 1430, 1317, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,20 (6Н, м), 2,80-5,20 (11Н, м), 6,60-6,70 (6Н, м), 8,20 (1Н, уш с), 8,81-8,97 (2Н, м).

М.-с.: 590 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₁H₂₉F₆N₃O₂·2HCl·2,2Н₂О

вычислено: С 52,97, Н 5,27, N 5,93;

найдено: С 53,03, Н 5,08, N 5,98.

Пример 53

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 3.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-[3-(4-метоксипиридин-3-ил)пропил]пиперазина

Т.пл. 165-170°С.

[α]_D ^24,9: -1,91° (С=0,55, МеОН).

ИК (KBr): 3700-2300, 1643, 1502, 1432, 1363, 1280, 1222 см-¹.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,30 (2Н, м), 2,60-5,20 (16Н, м), 6,60-8,30 (9Н, м), 8,70-8,90 (2Н, м), 10,95 (1Н, уш с), 11,60-11,80 (2Н, м).

М.-с.: 605 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₁H₃₀F₆N₄O₂·2HCl·2,8Н₂О

вычислено: С 51,15, Н 5,21, N 7,70;

найдено: С 51,11, Н 5,40, N 7,61.

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(4-метоксипиридин-3-ил)пропил]пиперазина

Т.пл. 159-168°С.

[α]_D ^26,9: -10,91° (00,55, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2300, 1643, 1502, 1430, 1361, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,20 (21Н, м), 4,13 (3Н, с), 6,60-7,80 (6Н, м), 8,20-8,30 (1Н, м), 8,70-8,90 (2Н, м), 11,60-11,90 (2Н, м).

М.-с.: 594 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₁Н₃₃F₆N₃O₂·2HCl·2,4Н₂О

вычислено: С 52,50, Н 5,97, N 5,60;

найдено: С 52,46, Н 5,65, N 5,92.

Пример 54

Раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[1Н-индол-3-ил)метил]-4-[3-[6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-ил]-2-пропинил]пиперазина (127 мг), полученного способом примера 5-(1), и трифторуксусной кислоты (5 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сироп растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-пропинил]пиперазина (80 мг).

Т.пл. 190-195°С.

[α]_D ^24,0: -13,47° (С=0,23, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3000, 2700-2500, 1668, 1619, 1428, 1359, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00-5,20 (11Н, м), 6,60-7,50 (6Н, м), 7,70-8,30 (5Н, м), 8,20-8,50 (2Н, м), 11,95-11,10 (1Н, уш с).

М.-с.: 586 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₀H₂₅F₆N₅O·2HCl·2,5H₂O

вычислено: С 51,22, Н 4,58, N 9,95;

найдено: С 51,17, Н 4,40, N 9,27.

Пример 55

Указанное далее соединение получают по способу примера 54.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-пропинил]пиперазина

Т.пл. 183-189°С.

ИК (KBr): 3600-2500, 1644, 1596, 1525, 1375, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,25 (6Н, м), 2,80-5,25 (13Н, м), 6,60-8,40 (9Н, м), 8,00-8,80 (2Н, м).

М.-с.: 575 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₀Н₂₈F₆N₄O·2HCl·1,5Н₂О

вычислено: С 53,42, Н 4,93, N 8,31;

найдено: С 53,08, Н 5,01, N 8,12.

Пример 56

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 5.

(1) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[3-(2-пиридил)-2-пропинил]пиперазин

ИК (KBr): 3700-3200, 1641, 1278, 1136 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-4,00 (9Н, м), 4,30-5,20 (2Н, м), 7,00-8,65 (14Н, м).

М.-с.: 582 (М+Н)⁺ 467.

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[(2Е)-3-(3-пиридил)-2-пропенил]пиперазина

Т.пл. 195-203°С.

[α]_D ^24,9: -11,20° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2500, 1644, 1430, 1363, 1280, 1184 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,00-5,20 (11Н, м), 6,60-6,70 (6Н, м), 7,70-7,90 (8Н, м), 11,00 (1Н, уш с), 12,00-12,40 (2Н, м).

М.-с.: 573 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₀Н₂₆F₆N₄O·2HCl·2,5Н₂О

вычислено: С 52,19, Н 4,82, N 8,11;

найдено: С 51,94, Н 4,77, N 7,77.

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[(2Z)-3-(3-пиридил)-2-пропенил]пиперазина

Т.пл. 170-174°С.

[α]_D ^23,0: -7,30° (C=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2500, 1644, 1550, 1430, 1363, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,30 (6Н, м), 2,80-5,20 (11Н, м), 6,40-8,40 (10Н, м), 8,70-8,85 (2Н, м), 12,00-12,20 (2Н, м).

М.-с.: 562 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₀Н₂₉F₆N₃О·2HCl·2,5Н₂О

вычислено: С 53,03, Н 5,34, N 6,18;

найдено: С 52,99, Н 5,41, N 5,91.

(4) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[4-(2-пиридил)-3-бутинил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,80-5,20 (13Н, м), 6,80-8,00 (12Н, м), 8,19 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, J=4,0 Гц).

М.-с.: 585 (М+Н)⁺.

Пример 57

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 5.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбенаил)-4-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]пиперазина

Т.пл. 127-137°С.

[α]_D ^22,5: -15,93° (С=0,16, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2500, 1646, 1556, 1434, 1280, 1184 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,90-5,20 (21Н, м), 3,84 (3Н, с), 6,60-7,30 (4Н, м), 7,40-7,80 (3Н, м), 8,00-8,30 (2Н, м).

М.-с.: 594 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₁H₃₃F₆N₃О₂·2HCl·1,2Н₂О

вычислено: С 54,11, Н 5,48, N 6,11;

найдено: С 54,09, Н 5,75, N 5,83.

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]пиперазина

Т.пл. 195-200°С.

[α]_D ^22,6: -2,03° (С=0,32, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2700-2300, 1644, 1556, 1494, 1432, 1363, 1280, 1180 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-5,20 (15Н, м), 3,79 (3Н, с), 6,60-8,30 (11Н, м), 10,95 (1Н, уш с), 11,60-11,80 (2Н, м).

М.-с.: 605 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₁H₃₀F₆N₄O₂·2HCl·1,5Н₂О

вычислено: С 52,58, Н 5,01, N 7,95;

найдено: С 52,89, Н 5,40, N 7,63.

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[3-(2-пиридил)пропил]пиперазина

[α]_D ^26,8: -27,60° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3700-3000, 2700-2200, 1647, 1279, 1136 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20-4,30 (13Н, м), 4,40-5,40 (2Н, м), 7,00-8,90 (14Н, м).

М.-с.: 586 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₂H₂₉F₆N₃O·2HCl·2,5Н₂O

вычислено: С 54,63, Н 5,16, N 5,97;

найдено: С 54,55, Н 5,37, N 5,56.

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[4-(2-пиридил)бутил]пиперазина

Т.пл. 155-160°С.

[α]_D ^27,0: +9,50° (С=0,10, МеОН).

ИК (KBr): 3700-3000, 2700-2200, 1641, 1459, 1428, 1280, 1137 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,70-2,20 (4Н, м), 2,60-5,20 (13Н, м), 6,60-8,80 (12Н, м), 11,00 (1Н, уш с), 11,40-11,80 (2Н, м).

М.-с.: 589 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₁H₃₀F₆N₄O·2HCl·2,0Н₂O

вычислено: С 53,38, Н 5,20, N 8,03;

найдено: С 53,34, Н 5,38, N 7,78.

Пример 58

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н-индол-3-ил)метил]пиперазина (0,83 г), метил α-бромфенилацетата (0,42 г) и карбоната калия (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивают при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в воду и выпавший в результате осадок собирают с помощью фильтрования. Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и этилацетата, получая смесь диастереоизомеров метил (2R,2S)-2-[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазин-4-ил]-2-фенилацетата (1,00 г).

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,00-5,20 (4Н, м), 3,69 (3Н, с), 6,70-8,20 (14Н, м).

М.-с.: 604 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 59

Раствор смеси диастереоизомеров метил (2R,2S)-2-[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазин-4-ил]-2-фенилацетата (360) мг и 1 N раствора гидроксида натрия (1,5 мл) в метаноле (5 мл) перемешивают при 50°С в течение 2 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении до водного раствора. Этот раствор разбавляют водой, подкисляют (примерно до рН 5) разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая смесь диастереоизомеров (2R,2S)-2-[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазин-4-ил]-2-фенилуксусной кислоты (0,33 г).

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20-5,80 (10Н, м), 6,60-8,20 (14Н, м).

М.-с.: 590 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 60

К суспензии смеси диастереоизомеров (2R,2S)-2-[(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазин-4-ил]-2-фенилуксусной кислоты (0,5 г) и N-метилмор-фолина (0,103 г) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) при -18°С добавляют по каплям изобутилхлорформиат (0,116 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут к смеси в один прием добавляют раствор борогидрида натрия (32 мг) в воде (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут к смеси добавляют 1 N раствор гидроксида натрия и все перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь нейтрализуют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая смесь диастереоизомеров (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[(1R,1S)-1-фенил-2-гидроксиэтил]пиперазина (0,42 г).

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,90-5,20 (13Н, м), 6,80-8,20 (14Н, м).

М.-с.: 576 (М+Н)⁺.

Пример 61

К раствору смеси диастереоизомеров (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[(1R,1S)-1-фенил-2-гидроксиэтил]пиперазина (0,36 г) и триэтиламина (0,16 мл) в дихлорметане (10 мл) при -18°С добавляют метансульфонилхлорид (0,058 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут к смеси добавляют еще метансульфонилхлорид (0,058 мл) и триэтиламин (0,16 мл). После перемешивания при той же температуре еще в течение 30 минут реакционную смесь промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, и получают соответствующий мезилат. Смесь мезилата и морфолина (0,4 мл) в 1,4-диоксане перемешивают при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают сироп, который обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, и получают неочищенную смесь диастереоизомеров, которую очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола. Фракции, вымывающиеся быстрее, собирают, упаривают при пониженном давлении и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая диастереоизомер дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[(1R или 1S)-1-фенил-2-морфолиноэтил]пиперазина.

Т.пл. 203-207°С.

[α]_D ^21,7: -6,0° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 3700-3300, 3100-2200, 1641, 1450, 1432, 1363, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,40-5,20 (20Н, м), 6,60-8,30 (8Н, м), 10,95 (1Н, с).

M.-c.: 644 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₄H₃₄F₆N₄О₂·2HCl·2,3Н₂O

вычислено: С 55,97, Н 5,16, N 7,68;

найдено: С 55,98, Н 5,48, N 7,26.

Фракции, вымывающиеся медленнее, собирают, упаривают при пониженном давлении и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая диастереоизомер дигидрохлорида (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[(1S или 1R)-1-фенил-2-морфолиноэтил]пиперазина.

Т.пл. 207-212°С.

[α]_D ^21,7: -3,33° (С=0,24, МеОН).

ИК (KBr): 3700-3200, 3000-2300, 1643, 1450, 1432, 1280, 1182 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,40-5,20 (20H, м), 6,55-8,35 (8Н, м), 10,95 (1Н, с), 11,00-12,10 (2Н, м).

M.-c.: 644 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₄H₃₄F₆N₄O₂·2HCl·0,5Н₂O

вычислено: С 56,20, Н 5,13, N 7,71;

найдено: С 56,15, Н 5,52, N 7,32.

Пример 62

Указанное далее соединение получают по способу примера 45.

Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-[(2R,23)-2-морфолинил]-2-пропенил]пиперазина

Т.пл. 160-163°С.

[α]_D ²⁵: -12,50° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 1645 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,08-2,18 (6Н, м), 2,55-5,10 (18Н, м), 5,80-6,20 (2Н, м), 6,60-6,70 (1Н, м), 6,90-7,20 (2Н, м), 7,47-7,70 (2Н, м), 8,15-8,20 (1Н, м).

М.-с.: 570 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₂₉H₃₃F₆N₃O₂·2HCl·1,0Н₂O

вычислено: С 52,59, Н 5,65, N 6,34;

найдено: С 52,85, Н 5,97, N 6,16.

Пример 63

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (500 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ена (1,5 мкл) в тетрагидрофуране (2,5 мл) охлаждают при перемешивании в атмосфере азота до -30°С. К смеси, поддерживая температуру -20 ˜ -40°С, в течение 10 минут добавляют акролеин (90%, 0,225 мл) и затем полученную смесь перемешивают при 0°С. Через 6 часов реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(2-формилэтил)пиперазин (332 мг) в виде масла.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-4,90 (19Н, м), 6,55-6,75 (1Н, м), 6,90-7,15 (2Н, м), 7,30-7,75 (2Н, м), 8,13 (1Н, уш с), 9,70 (1Н, с).

М.-с.: 501 (М+Н)⁺.

Пример 64

К смеси дигидрохлорида 4-амино-3,3-диметилморфолина (122 мг) с дихлорметаном (5 мл) при перемешивании при температуре ледяной бани добавляют триэтиламин (61 мг). Добавляют раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(2-формилэтил)пиперазина (150 мг) в дихлорметане (2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 минут реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата и нужный продукт обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(3,3-диметилморфолиноимино)пропил]пиперазина (122 мг).

ИК (KBr): 3425, 2700, 2625, 1645, 1430, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,06-1,40 (6Н, м), 2,00-2,40 (6Н, м), 2,60-5,80 (19Н, м), 6,64-8,30 (6Н, м), 10,00-12,18 (2Н, м).

М.-с.: 613 (M+H)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₁H₃₈F₆N₄O₂·2HCl·2Н₂O

вычислено: С 51,60, Н 6,15, N 7,76;

найдено: С 51,82, Н 6,49, N 7,29.

Пример 65

К смеси дигидрохлорида 4-аминогомоморфолина (100 мг) в дихлорметане (5 мл) при перемешивании при температуре ледяной бани добавляют триэтиламин (107 мг). Добавляют раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(2-формилэтил)пиперазина (200 мг) в дихлорметане (2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 минут реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата и получают (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(гомоморфолиноимино)пропил]пиперазин (110 мг) и промежуточное соединение. Это соединение растворяют в метаноле (5 мл) и при температуре ледяной бани добавляют борогидрид натрия (17 мг). Через 2 часа добавляют еще борогидрид натрия (40 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, а затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола (50:1), получая нужный продукт, который растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(гомоморфолиноамино)пропил]пиперазина (66 мг).

[α]_D ²⁷: -13,7° (С=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 3450, 2700, 2620, 1645, 1430, 1280, 1185, 1135 см^-1.

M.-c.: 601 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₀Н₃₈F₆N₄O₂·2HCl·0,7Н₂O

вычислено: С 52,51, Н 6,08, N 8,17;

найдено: С 52,51, Н 6,05, N 7,86.

Препаративный пример 32

К смеси дигидрохлорида (2R)-2-(3,4-диметилбензил)-4-бензилпиперазина (45,0 г) и триэтиламина (59,6 мл) в тетрагидрофуране (900 мл) при охлаждении льдом добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (29,4 г). После перемешивания в течение 3 часов при той же температуре продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 9 часов. Смесь выливают в воду со льдом (1 л) и экстрагируют этилацетатом (2,5 л). Экстракт последовательно промывают 1 N соляной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенное масло - (2R)-4-бензил-1-трет-бутоксикарбонил-1-(3,4-диметилбензил)пиперазин (49,6 г).

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,40 (9Н, с), 1,90-2,06 (2Н, м), 2,15-2,17 (6Н, м), 2,60-4,4 (9Н, м), 6,86-7,05 (3Н, м), 7,20-7,39 (5Н, м).

M.-c. (APCI, химическая ионизация при атмосферном давлении): 395 (М+Н)⁺, 339, 295.

Препаративный пример 33

Раствор (2R)-4-бензил-1-трет-бутоксикарбонил-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (48,5 г) в метаноле (730 мл) гидрируют над 20% гидроксидом палладия-на-угле (0,3 г) при комнатной температуре и атмосферном давлении. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая (2R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(3,4-диметилбензил)пиперазин (33,7 г) в виде масла.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,26 (9Н, с), 2,15-2,17 (6Н, м), 2,30-4,05 (10Н, м), 6,86-7,05 (3Н, м).

M.-c. (APCI): 305 (М+Н)⁺ 249, 205.

Препаративный пример 34

Смесь (2R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (29,0 г), гидрохлорида 3,3-диметил-4-(4-хлор-2-бутинил)морфолинина (22,7 г), карбоната калия (39,5 г) и иодида калия (1,58 г) в N,N-диметилформамиде (145 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем в течение 3 часов при 53°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду со льдом (1,2 л) и экстрагируют этилацетатом (1, 2 л). Экстракт промывают водой (1 л) и снова экстрагируют 1 N соляной кислотой (190 мл). Кислый водный слой отделяют и доводят рН раствора до 10 с помощью 1 N раствора гидроксида натрия. Щелочной раствор экстрагируют этилацетатом (1,1 л) и экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая масло (2R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (43,1 г).

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,95 (6Н, с), 1,26 (9Н, с), 2,03-4,20 (25Н, м), 6,80-7,05 (3Н, м).

М.-с. (APCI): 470 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 35

К раствору (2R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (40,0 г) в этаноле (120 мл) при комнатной температуре добавляют 4 N раствор хлороводорода в этилацетате и все перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом (500 мл) и раствором карбоната калия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (300 мл). Объединенный экстракт сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексана и этилацетата (3:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, обрабатывают остаток 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая тригидрохлорид (3R)-3-(3,4-диметилбензил)-1-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (37,7 г).

Т.пл. 264-272°С.

[α]_D ²⁷: -23,6° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3500-3400, 2900, 2570, 2480, 1637, 1626, 1508, 1455, 1180 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33 (3Н, с), 1,39 (3Н, с), 2,21 (6Н, с), 2,80-4,60 (20Н, м), 6,90-7,20 (3Н, м), 9,90-10,40 (3Н, м).

M.-c. (APCI): 370 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 36

К смеси тригидрохлорида (3R)-3-(3,4-диметилбензил)-1-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (0,48 г) и 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (0,27 г), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г) и триэтиламина (0,35 мл) в дихлорметане (10 мл) в течение 5 минут добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,22 мл). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате и перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды, получая бесцветные кристаллы дигидрохлорида (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (525 мг).

Т.пл. 180-190°С.

[α]_D ^28,3: -7,24° (С=1,05, МеОН).

ИК (нуйол): 3300, 2700-2400, 1635 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,30-1,40 (6Н, м), 2,00-5,22 (25Н, м), 6,60-8,20 (6Н, м), 12,05-12,20 (2Н, м).

М.-с.: 610 (М+Н)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для C₃₂H₃₇F₆N₃O₂·2HCl·2,5Н₂O

вычислено: С 52,82, Н 6,09, N 5,68;

найдено: С 52,84, Н 5,89, N 5,78.

Препаративный пример 37

К смеси 1,4-дихлор-2-бутина (6,9 мл) и карбоната калия (9,8 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляют в течение 1 часа небольшими порциями гидрохлорид 3,3-диметилморфолина (5,3 г). После перемешивания в течение 20 часов смесь выливают в воду со льдом (200 мл) и экстрагируют два раза изопропиловым эфиром (100 мл). Экстракт промывают рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексана и этилацетата (4:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате и перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды, получая коричневатый порошок гидрохлорида 3,З-диметил-4-(4-хлор-2-бутинил)морфолинина (5,32 г).

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,35-1,39 (6Н, м), 3,20-4,40 (8Н, м), 4,56 (2Н, с), 11,50-11,90 (1Н, м).

М.-с. (APCI): 202 (М+Н)⁺ (свободный), 204.

Препаративный пример 38

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (3,0 г), пропаргилбромида (0,84 г) и карбоната калия (1,17 г) в N,N-диметилформамиде (300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(2-пропинил)пиперазин (3,80 г) в виде сиропа.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,00 (18Н, м), 6,66-8,20 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 483 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 39

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(2-пропинил)пиперазина (0,49 г), гидрохлорида 3,3-диметилморфолина (0,185 г), параформальдегида (62 мг), диизопропилэтиламина (0,21 мл) и иодида меди(I) (20 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивают при 70°С в течение 1,5 часов. После удаления растворителя путем испарения остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазин (0,45 г) в виде сиропа.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,97 (6Н, с), 2,03-5,00 (25Н, м), 6,66-8,23 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 610 (M+H)⁺ 513.

Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 185-188°С.

[α]_D ²⁸: -8,6° (С=0,18, МеОН).

ИК (KBr): 2928, 2585, 2515, 1633, 1433, 1279, 1180, 1132 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33-1,40 (6Н, м), 2,09-2,18 (6Н, м), 2,50-5,20 (19Н, м), 6,66-8,15 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 610 (M+H)⁺ (свободный).

Препаративный пример 40

Смесь 37% водного раствора формальдегида (0,21 г), (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил) пиперазина (0,75 г), пропаргилового спирта (0,11 мл), пентагидрата сульфата меди(II) (1,3 мг) и иодида калия (2,8 мг) в 1,4-диоксане перемешивают при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь подщелачивают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Полученную смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексана и этилацетата (4:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(4-гидрокси-2-бутинил)пиперазин (0,78 г) в виде сиропа.

ЯМР (CDCL₃, δ); 1,99-5,00 (19Н, м), 5,15 (1Н, т, J=5,9 Гц), 6,66-8,23 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 513 (М+Н)⁺, 499, 483.

Препаративный пример 41

Указанное далее соединение получают по способу примера 39.

(2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазин

ЯМР (CDCL₃, δ): 0,97 (6Н, с), 2,03-5,00 (25Н, м), 6,66-8,23 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 610 (M+H)⁺, 513.

Препаративный пример 42

Смесь гидрохлорида 3,3-диметилморфолина (30,0 г), пропаргилбромида (16,4 г) и карбоната калия (63 г) в N,N-диметилформамиде (300 мл) перемешивают при 45-48°С в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду со льдом (800 мл) и экстрагируют два раза этилацетатом (500 мл). Экстракт промывают рассолом (400 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат при охлаждении льдом обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате (98 мл). Раствор концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенное твердое вещество, которое собирают путем фильтрования и промывают изопропиловым эфиром, получая коричневатые кристаллы гидрохлорида 3,3-диметил-4-(2-пропинил)морфолина (35 г).

ИК (KBr): 3500-3400, 2900, 2570, 2480, 1637, 1626, 1508, 1455, 1180 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,20-1,50 (6Н, м), 3,20-4,20 (9Н, м), 11,91 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 154 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 43

Смесь гидрохлорида 3,3-диметил-4-(2-пропинил)морфолина (0,24 г), 37% водного раствора формальдегида (0,16 мл), (2R)-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (0,57 г), пентагидрата сульфата меди(II) (5 мг) и иодида калия (20 мг) в 1,4-диоксане (0,7 мл) перемешивают при 90°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду со льдом и водную смесь подщелачивают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате. Полученную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды, получая бесцветные кристаллы дигидрохлорида (2R)-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (0,64 г).

Т.пл. 180-190°С.

[α]_D ^28,3: -7,24° (С=1,05, МеОН).

ИК (нуйол): 3300, 2700-2400, 1635 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,30-1,40 (6Н, м), 2,00-5,22 (25Н, м), 6,60-8,20 (6Н, м), 12,05-12,20 (2Н, м).

М.-с.: 610 (M+H)⁺ (свободный).

Элементный анализ: для С₃₂H₃₇F₆N₃O₂·2HCl·2,5Н₂O

вычислено: С 52,82, Н 6,09, N 5,68;

найдено: С 52,84, Н 5,89, N 5,78.

Препаративный пример 44

Перечисленные далее соединения получают по способу препаративного примера 1.

(1) 3-[2-(4-Метокси)пиридил]-2-пропин-1-ол

ИК (KBr): 3130, 1598, 1562, 1471, 1425 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,84 (3Н, с), 4,31 (2Н, д, J=6,0 Гц), 5,41 (1Н, т, J=6,0 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=2,6, 5,8 Гц), 7,06 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,35 (1Н, д, J=5,8 Гц).

М.-с. (APCI): 164 (M+H)⁺, 134.

(2) 3-[2-(4-Метоксикарбонил)пиридил]-2-пропин-1-ол

ИК (KBr): 3133, 1598, 1568, 1430 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,91 (3Н, с), 4,35 (2Н, д, J=6,0 Гц), 5,75 (1Н, д, J=6,0 Гц, 7,70-7,80 (1Н, м), 8,68 (1Н, д, J=5,0 Гц), 8,78 (1Н, Д, J=5,0 Гц).

М.-с. (APCI): 192 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 45

(1) к раствору хлорпиразина (1,14 г) и хлорида [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]никеля(II) (106 мг) в сухом теграгидрофуране (40 мл) при перемешивании, при 5°С и в атмосфере азота в течение 15 минут добавляют раствор 3,4-метилендиоксибензилмагнийхлорида (0,6 М раствор в тетрагидрофуране, 29 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 5°С постепенно добавляют в атмосфере азота 3 N соляную кислоту и смесь перемешивают в течение 1 часа. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния. Обычными действиями с последующей флэш-хроматографией на силикагеле смесью н-гексана и этилацетата (10:1-4:1) получают 2-(3,4-метилендиоксибенэил)пиразин (454 мг) в виде бесцветного масла.

ЯМР (CDCL₃, δ): 4,59 (2Н, с), 5,93 (2Н, с), 6,75-6,88 (3Н, м), 8,44-8,56 (3Н, м).

М.-с. (APCI): 215 (М+Н)⁺.

(2) К раствору 2-(3,4-метилендиоксибензил)пиразина (317 мг) в сухом тетрагидрофуране (12 мл) при перемешивании, при 5°С и в атмосфере азота добавляют раствор диизобутилалюмогидрида (0,95 М раствор в н-гексане, 15,6 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 5°С к смеси добавляют насыщенный раствор сульфата натрия до прекращения выделения газа. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит® и органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксибензил)пиперазина (125 мг) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,79-3,66 (9Н, м), 6,02 (2Н, с), 6,74-6,94 (3Н, м), 9,79 (4Н, уш с).

М.-с. (APCI): 221 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 46

(1) К раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (10,75 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании, при 5°С и в атмосфере азота с помощью шприца добавляют раствор комплекса боран - тетрагидрофуран (1 М раствор в тетрагидрофуране, 150 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения к раствору при 5°С добавляют воду (50 мл) и карбонат калия (20 г). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, и получают 4-бром-2-метилбензиловый спирт (9,55 г). Полученное соединение используют для последующего взаимодействия без дополнительной очистки.

(2) К раствору 4-бром-2-метилбензилового спирта (9,55 г) в N,N-диметилформамиде (80 мл) при 5°С добавляют трет-бутилхлордифенилсилан (13,06 г) и имидазол (3,1 г) и смеси дают нагреться до комнатной температуры, и перемешивают в течение 18 часов. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 1-бром-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-3-метилбензол (20,5 г) в виде бесцветного масла.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,03 (9Н, с), 2,14 (3Н, с), 4,70 (2Н, с), 7,34-7,71 (13Н, м).

(3) К раствору 1-бром-4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-3-метилбензола (2,19 г) в тетрагидрофуране (30 мл) с помощью шприца, в атмосфере азота при -78°С, при перемешивании добавляют 1,6 М раствор бутиллития в гексане (4,69 мл). После перемешивания в течение 30 минут при -78°С к раствору при -78°С добавляют N,N-диметилформамид (1,16 мл) и затем смеси дают нагреться до 5°С в течение 1,5 часов. Добавляют к смеси насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл) и органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-3-метилбензальдегид (1,90 г) в виде бесцветного масла.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,06 (9Н, с), 2,20 (3Н, с), 4,38 (2Н, с), 7,37-7,83 (13Н, м), 9,97 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 389 (М+Н)⁺.

(4) К смеси 4-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-3-метилбензальдегида (1,94 г) и 1,4-диацетил-2,5-пиперазиндиона (991 мг) в смеси N,N-диметилформамида (10 мл) и трет-бутанола (10 мл) при перемешивании при 5°С добавляют трет-бутоксид калия (561 мг). Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и затем выливают в воду (300 мл), и продолжают перемешивание еще в течение 18 часов при комнатной температуре. Выпавший осадок собирают фильтрованием и промывают водой и изопропиловым эфиром, и сушат при пониженном давлении, получая 1-ацетил-3-(4-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-3-метилфенил)метилен-2,5-пиперазиндион (1,88 г) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,05 (9Н, с), 1,99 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 4,37 (2Н, с), 4,77 (2Н, с), 6,93 (1Н, с), 7,40-7,69 (13Н, м), 10,37 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 527 (М+Н)⁺

(5) Раствор 1-ацетил-3-(4-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-3-метилфенил)метилен-2,5-пиперазиндиона (6,3 г) в метаноле (300 мл) гидрируют над 10% палладием-на-угле (влажность 50%) в течение 4 часов при атмосферном давлении. После удаления катализатора фильтрованием к фильтрату добавляют моногидрат гидразина (721 мг). Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью изопропилового эфира (200 мл) и н-гексана (400 мл), осадок собирают фильтрованием и промывают изопропиловым эфиром, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола (15:1), получая 3-(4-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-3-метилбензил)-2,5-пиперазиндион (4,67 г) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,02 (9Н, с), 2,12 (3Н, с), 2,77-3,18 (3Н, м), 3,37 (1Н, м), 4,04 (1Н, м), 4,72 (2Н, с), 6,97-7,04 (2Н, м), 7,29-7,66 (11Н, м), 7,94 (1Н, м), 8,14 (1Н, м).

М.-с. (APCI): 487 (М+Н)⁺.

(6) К раствору 3-(4-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-3-метилбензил)-2,5-пиперазиндиона (1,46 г) в смеси тетрагидрофурана (40 мл) и 1,2-диметоксиэтана (40 мл) при перемешивании, в атмосфере азота при 5°С добавляют алюмогидрид лития (683 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения реакционную смесь гасят последовательно водой (1,5 мл), 15% раствором гидроксида натрия (1,5 мл) и водой (4,5 мл). Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через целит®. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении до масла, которое очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (50:1-20:1), получая 1,4-бис(бензилоксикарбонил)-2-(4-гидроксиметил-3-метилбензил)пиперазин (242 мг) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,09 (3Н, м), 2,58-3,22 (5Н, м), 3,64-4,50 (6Н, м), 4,82-5,21 (5Н, м), 6,86-7,72 (13Н, м).

(7) Раствор 1,4-бис(бензилоксикарбонил)-2-(4-гидроксиметил-3-метилбензил)пиперазина (6,3 г) в метаноле (5 мл) гидрируют над 10% палладием-на-угле (влажность 50%, 22 мг) в течение 6 часов при атмосферном давлении. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате и концентрируют при пониженном давлении, получая дигидрохлорид 2-(4-гидроксиметил-3-метилбензил)пиперазина (96 мг) в виде порошка.

М.-с. (APCI): 221 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 47

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(4).

1-Ацетил-3-[1,4-бензодиоксан-6-ил)метилен]-2,5-пиперазиндион

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,48 (3Н, с), 4,28 (4Н, с), 4,35 (2Н, с), 6,86-7,16 (4Н, м), 10,30 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 303 (М+Н)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(5).

3-[1,4-(Бензодиоксан-6-ил)метил]-2,5-пиперазиндион

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,75 (1Н, дд, J=13,6, 4,9 Гц), 2,94 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,43 (1Н, дд, J=17,4, 2,7 Гц), 3,97 (1Н, м), 4,20 (4Н, с), 6,57-6,77 (3Н, м), 7,93 (1Н, с), 8,10 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 263 (М+Н)⁺.

(3) К суспензии 3-[1,4-(бензодиоксан-6-ил)метил]-2,5-пиперазиндиона (564 мг) в тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании, в атмосфере азота при комнатной температуре, с помощью шприца добавляют комплекс боран - тетрагидрофуран (1 М раствор в тетрагидрофуране, 21 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и к фильтрату постепенно добавляют 12% раствор бромоводорода в уксусной кислоте (10 мл). К смеси добавляют н-гексан (100 мл) и все перемешивают в течение 1 часа при 5°С. Выпавший в результате осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая дигидробромид 2-[1,4-(бензодиоксан-6-ил)метил]пиперазина (831 мг) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,62-3,80 (9Н, м), 4,23 (4Н, с), 6,71-6,88 (3Н, М).

М.-с. (APCI): 235 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 48

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(4).

1-Ацетил-3-[4-метокси-3-метилфенил)метилен]-2,5-пиперазиндион

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,17 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,35 (2Н, с), 6,90 (1Н, с), 6,94 (1Н, д, J=15,7 Гц), 7,32 (2Н, м), 10,28 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 289 (М+Н)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(5).

3-(4-Метокси-3-метилбензил)-2,5-пиперазиндион

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,09 (3Н, с), 2,73-3,04 (3Н, м), 3,34 (1Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,99 (1Н, м), 6,81-6,97 (3Н, м), 7,89 (1Н, с), 8,11 (1Н, м).

М.-с. (APCI): 249 (M+Н)⁺.

(3) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 47-(3).

Дигидробромид 2-(4-метокси-3-метилбензил)пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,09 (3Н, с), 2,60-3,72 (9Н, м), 3,78 (3Н, с), 6,55 (2Н, м), 6,87-7,14 (3Н, м), 9,09 (2Н, м).

М.-с. (APCI): 221 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 49

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(4).

1-Ацетил-3-[(2,3-диметоксифенил)метилен]-2,5-пиперазиндион

ИК (KBr): 1712, 1697, 1685, 1647, 1624, 1373, 1271, 1225 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,51 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,35 (2Н, с), 7,03-7,16 (4Н, м), 10,07 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 305 (М+Н)⁺.

(2) Раствор 1-ацетил-3-[(2,3-диметоксифенил)метилен]-2,5-пиперазиндиона (2,40 г) в смеси тетрагидрофурана (120 мл) и метанола (80 мл) гидрируют с использованием 10% палладия-на-угле (влажность 50%, 0,55 мг) в течение 3 часов при атмосферном давлении. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Выпавший в результате осадок собирают фильтрованием, получая серое твердое вещество - 1-ацетил-3-(2,3-диметоксибензил)-2,5-пиперазиндион (2,55 г).

ИК (KBr): 3265, 1726, 1711, 1689, 1487, 1460, 1358, 1275, 1257 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,42 (3Н, с), 2,90-3,20 (2Н, м), 3,57-3,83 (1Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,14-4,23 (2H, м), 6,74-7,04 (3Н, м), 8,34 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 307 (М+Н)⁺.

(3) К суспензии 1-ацетил-3-(2,3-диметоксибензил)-2,5-пиперазиндиона (2,49 г) в тетрагидрофуране (38 мл) при комнатной температуре добавляют моногидрат гидразина (0,43 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Выпавший в результате осадок собирают фильтрованием и промывают тетрагидрофураном, получая порошок 3-(2,3-диметоксибензил)-2,5-пиперазиндиона (1,40 г).

ИК (KBr): 3195, 3053, 1682, 1658, 1460, 1271, 1078 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,87-3,09 (2Н, м), 3,42-3,54 (2Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 3,83-3,96 (1Н, м), 6,73-7,02 (3Н, м), 7,94-8,00 (2Н, м).

M.-c. (APCI): 265 (М+Н)⁺.

(4) Суспензию 3-(2,3-диметоксибензил)-2,5-пиперазиндиона (1,26 г) в смеси тетрагидрофурана (50 мл) и 1,2-диметоксиэтана (50 мл) нагревают при 60°С при перемешивании и осторожно, порциями, добавляют к ней алюмогидрид лития (0,905 г). После нагревания реакционной смеси при 70°С при перемешивании в течение 3 часов снова добавляют алюмогидрид лития (0,20 г) и тетрагидрофуран (30 мл) и суспензию перемешивают при той же температуре в течение 12 часов. После охлаждения водой со льдом смесь гасят, последовательно добавляя воду (1,3 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (1,3 мл) и воду (3,8 мл), и все перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшиеся в результате нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая светлое желтоватое масло - 2-(2,3-диметоксибензил)пиперазин (0,97 г).

ИК (KBr): 2941, 1481, 1475, 1275, 1080 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,07-3,60 (9Н, м), 3,69 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 6,71-7,00 (3Н, м).

М.-с. (APCI): 237 (М+Н)⁺.

(5) К раствору 2-(2,3-диметоксибензил)пиперазина (0,91 г) и триэтиламина (0,64 мл) в дихлорметане (18 мл) при температуре ниже 5°С, при охлаждении льдом, в течение 5 минут добавляют по каплям раствор бензилоксикарбонилхлорида (0,59 г) в дихлорметане (3,0 мл). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре смесь выливают в смесь воды (40 мл) и дихлорметана (25 мл) и доводят рН полученной смеси до 9 с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20 г) с использованием смеси дихлорметана и метанола (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая бесцветное масло 1-(бензилоксикарбонил)-3-(2,3-диметоксибензил)пиперазина (0,68 г).

ИК (KBr): 1714, 1699, 1685, 1273, 1244, 1225 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,71 (1Н, с), 2,23-3,00 (9Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 5,13 (2Н, с), 6,74-7,03 (3Н, м), 7,34 (5Н, с).

M.-c. (APCI): 371 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 50

Раствор 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(бензилоксикарбонил)-2-(2,3-диметоксибензил)пиперазина (0,81 г) в метаноле (20 мл) гидрируют над 10% палладием-на-угле (влажность 50%, 0,30 г) при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 90 минут. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая бесцветное масло 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2,3-диметоксибензил)пиперазина (0,64 г).

ИК (KBr): 1645, 1635, 1281, 1184, 1134 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,60-5,30 (10Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,40-7,10 (3Н, м), 7,20-8,49 (3Н, м).

M.-c. (APCI): 477 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 51

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(4).

1-Ацетил-3-[(1H-индол-2-ил)метилен]-2,5-пиперазиндион

ИК (KBr): 3332, 1714, 1685, 1668, 1419, 1221 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,50 (3Н, с), 4,38 (2Н, с), 6,52-8,21 (6Н, м), 9,84-12,00 (2Н, уш).

M.-c. (APCI): 284 (М+Н)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 49-(2).

1-Ацетил-3-[(1Н-индол-2-ил)метил]-2,5-пиперазиндион

ИК (KBr): 3325, 1730, 1697, 1682, 1653, 1456, 1205 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,43 (3Н, с), 2,80-5,25 (5Н, м), 6,18-8,73 (6Н, м), 10,96 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 286 (М+Н)⁺.

(3) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 49-(3).

3-[(1Н-Индол-2-ил)метил]-2,5-пиперазиндион

ИК (KBr): 3363, 3317, 1682, 1645, 1456, 1323 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,03-3,61 (4Н, м), 4,09-4,15 (1Н, м), 6,18 (1Н, с), 6,89-7,05 (2Н, м), 7,31 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,43 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,99 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 10,85 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 244 (M+H)⁺.

(4) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 49-(4).

2-[(1Н-Индол-2-ил)метил]пиперазин

ИК (KBr): 3305, 2941, 1653, 1456 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,80-3,70 (11Н, м), 6,12 (1Н, с), 6,87-7,02 (2Н, м), 7,27 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,40 (1Н, д, J=6,9 Гц), 10,89 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 216 (М+H)⁺.

(5) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 49-(5).

1-(Бензилоксикарбонил)-3-[(1Н-индол-2-ил)метил]пиперазин

ИК (KBr): 3303, 2908, 1697, 1684, 1456, 1433, 1248 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ); 2,34-2,90 (8Н, м), 3,78-3,89 (2Н, м), 5,03 (2Н, с), 6,17 (1Н, с), 6,90-7,04 (2Н, м), 7,26-7,43 (7Н, м), 10,93 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 350 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 52

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 50.

1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н-индол-2-ил)метил]пиперазин

ИК (KBr): 1653, 1647, 1635, 1281, 1184, 1136 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,50-4,90 (10Н, м), 5,98-6,28 (1Н, м), 6,90-7,42 (5Н, м), 7,76-8,48 (2Н, м), 10,59-11,03 (1Н, м).

M.-c. (APCI): 456 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 53

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(4).

1-Ацетил-3-(3-метоксифенил)метилен-2,5-пиперазиндион

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,50 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,36 (2Н, с), 6,9-7,0 (2Н, м), 7,1-7,2 (2Н, м), 7,3-7,4 (1Н, м), 10,4 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 275 (М+Н)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 49-(2).

1-Ацетил-3-(3-метоксибензил)-2,5-пиперазиндион

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,42 (3Н, с), 2,9-3,1 (2Н, м), 3,33 (1Н, д, J=17 Гц), 3,71 (3Н, с), 4,02 (1Н, д, J=17 Гц), 4,3-4,4 (1Н, м), 6,7-6,9 (3Н, м), 7,1-7,3 (1Н, м), 8,43 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 277 (М+Н)⁺.

(3) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 49-(3).

3-(3-Метоксибензил)-2,5-пиперазиндион

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,8-3,5 (4Н, м), 3,71 (3Н, с), 4,0-4,1 (1Н, м), 6,7-6,9 (3Н, м), 7,1-7,3 (1Н, м), 7,91 (1Н, уш с), 8,13 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 235 (M+H)⁺.

(3) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 49-(4).

2-(3-Метоксибензил)пиперазин

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,2-2,9 (9Н, м), 3,5-3,8 (2Н, м), 3,73 (3Н, с), 6,7-6,8 (3Н, м), 7,1-7,3 (1Н, м).

М.-с. (APCI): 207 (M+H)⁺.

(5) К смеси 2-(3-метоксибензил)пипераэина (1,88 г) и триэтиламина (1,90 мл) в тетрагидрофуране (19 мл) при охлаждении смесью лед-вода добавляют по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,99 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания в течение 1 часа к смеси добавляют этилацетат (100 мл) и воду (50 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (40:1), получая 2-(3-метоксибензил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (1,18 г) в виде масла.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,34 (9Н, с), 2,1-2,9 (8Н, м), 3,6-3,8 (2Н, м), 3,73 (3Н, с), 6,7-6,8 (3Н, м), 7,1-7,3 (1Н, м).

М.-с. (APCI): 307 (М+Н)⁺.

(6) Указанное далее соединение получают по способу примера 86.

1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-трет-бутоксикарбонил-2-(3-метоксибензил)пиперазин

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,44 (9Н, с), 2,5-5,0 (12Н, м), 6,5-8,3 (7Н, м).

М.-с. (APCI): 447 (M+H)⁺.

(7) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 35.

Гидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(3-метоксибензил)пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,7-5,2 (12Н, м), 6,4-8,3 (7Н, м), 9,4-10,2 (2Н, м).

М.-с. (APCI): 447 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 54

(1) К раствору этоксида натрия (4,94 г) в этаноле добавляют последовательно 3,4-диметилбензилхлорид (10,2 г) и диэтилацетамидомалонат (14,3 г). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов и фильтруют через целит®. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают кристаллы, которые собирают фильтрованием и промывают изопропиловым эфиром, получая бесцветные кристаллы диэтил 2-ацетиламино-2-(3,4-диметилбензил)малоната (11,8 г).

Т.пл. 107-109°С.

ИК (KBr): 3335, 3275, 1750, 1645, 1520, 1460, 1380, 1280, 1185 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,17 (6Н, т, J=7,2 Гц), 1,90-1,93 (3Н, м), 2,02-2,20 (6Н, м), 3,30-3,50 (3Н, м), 4,14 (2Н, к, J=7,2 Гц), 6,60-7,05 (3Н, м), 7,97, 8,07 (1Н, 2с).

М.-с. (EI, ионизация электронным ударом): 335 (М)⁺, 276, 119.

(2) Диэтил 2-ацетиламино-2-(3,4-диметилбензил)малонат (13,8 г) и гидроксид калия (2,76 г) растворяют в смеси этанола (138 мл) и воды (138 мл) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 8,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрируют при пониженном давлении и рН полученного водного раствора доводят до 10 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Раствор промывают этилацетатом, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая кристаллы N-ацетил-3,4-диметил-DL-фенилаланина (5,42 г).

Т.пл. 136-139°С.

ИК (нуйол): 3337, 2700-2400, 1710, 1610, 1540, 1450, 1380, 1355 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,67 (3Н, с), 2,17-2,21 (6Н, м), 2,60-3,15 (2Н, м), 4,25-4,40 (1Н, м), 6,90-7,05 (3Н, м), 8,10-8,25 (1Н, м).

М.-с. (El): 235 (М)⁺, 176, 119.

(3) N-Ацетил-3,4-диметилфенил-DL-аланин (498,0 г) растворяют в смеси 1 N раствора гидроксида натрия (2,12 л) и воды (2,49 л). К раствору добавляют гексагидрат дихлорида кобальта (2,49 г) и ацилазу (Acylase Amano 15000, 24,9 г) и смесь перемешивают при 37°С в течение 20 часов, регулируя рН реакционной смеси на уровне 7,5 1 N раствором гидроксида натрия. Выпавший в результате осадок собирают фильтрованием и промывают водой (500 мл × 2), получая кристаллы L-3,4-диметилфенилаланина (120,7 г). Доводят рН фильтрата до 1 разбавленной соляной кислотой и раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая твердый N-ацетил-3,4-диметилфенил-D-аланин (160,72 г).

Т.пл. 156-159°С.

ИК (нуйол): 3400, 3350, 2500-2400, 1710, 1620, 1560, 1450 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,78 (3Н, с), 2,16 (6Н, с), 2,68-3,20 (2Н, м), 4,28-4,40 (1Н, м), 6,90-7,05 (3Н, м), 8,18 (1Н, д, J=8,0 Гц), 12,61 (1Н, с).

М.-с. (EI): 235 (М)⁺, 176, 119.

(4) Раствор N-ацетил-3,4-диметилфенил-D-аланина (5,0 г) в смеси концентрированной соляной кислоты (50 мл) и уксусной кислоты (50 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры выпавший в результате осадок собирают фильтрованием и промывают этилацетатом, получая бесцветные кристаллы гидрохлорида 3,4-диметилфенил-D-аланина (3,75 г).

Т.пл. >250°С.

[α]_D ²⁶: -3,3° (С=1,0, МеОН).

ИК (нуйол): 2800-2400, 1730, 1600, 1500, 1480 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,19 (6Н, с), 3,07 (2Н, д, J=6,2 Гц), 4,07 (1Н, т, J=6,2 Гц), 6,90-7,10 (3Н, м), 8,30-8,60 (3Н, м).

М.-с. (APCI): 194 (М+H)⁺ (свободный).

(5) К метанолу (60 мл) при температуре ниже 5°С при охлаждении на бане лед с солью добавляют тионилхлорид (5,4 мл) и продолжают перемешивание в течение 10 минут при этой же температуре. К смеси при -15°С небольшими порциями в течение 20 минут добавляют гидрохлорид 3,4-диметилфенил-D-аланина (5,0 г), все перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и упаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество обрабатывают изопропиловым эфиром, получая бесцветные кристаллы гидрохлорида метилового сложного эфира 3,4-диметилфенил-D-аланина (5,10 г).

Т.пл. 190,0-190,5°С.

[α]_D ³⁰: -10,36° (С=0,55, МеОН).

ИК (нуйол): 3400, 1735 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,19 (6Н, с), 3,03 (1Н, дд, J=7,3, 14,0 Гц), 3,15 (1Н, дд, J=5,7, 14,0 Гц), 3,66 (3Н, с), 4,16 (1Н, дд, J=7,3, 5,7 Гц), 6,93 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,99 (1Н, с), 7,08 (1Н, д, J=7,6 Гц), 8,78 (3Н, с).

М.-с. (APCI): 208 (M+H)⁺ (свободный).

(6) К смеси гидрохлорида метилового сложного эфира 3,4-диметилфенил-D-аланина (4,81 г) в смешанном растворителе дихлор-метан-вода при охлаждении льдом добавляют небольшими порциями карбонат калия (5,45 г). К смеси при температуре ниже 5°С в течение 10 минут добавляют хлорацетилхлорид (2,20 мл) и все перемешивают в течение 30 минут. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая масло метил (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-(3,4-диметилфенил)пропионата (6,01 г).

ИК (чистый): 3400, 1735, 1650, 1460 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,22 (6Н, с), 3,08 (1Н, д, J=5,7 Гц), 3,74 (3Н, с), 4,02 (2Н, с), 4,77-4,87 (1Н, м), 6,80-7,10 (4Н, м).

М.-с. (APCI): 283 (М+Н)⁺, 441.

(7) К раствору метил (2R)-2-(2-хлорацетиламино)-3-(3,4-диметилфенил) пропионата (5,33 г) в N,N-диметилформамиде (25 мл) при 20°С добавляют последовательно бензиламин (5,4 мл) и карбонат калия (4,08 г). После перемешивания в течение 3 часов при 35°С смесь выливают в смесь воды со льдом (40 мл) и дихлорметана (40 мл). После доведения рН смеси до 6 концентрированной соляной кислотой (примерно 1,4 мл) органический слой отделяют, промывают рассолом (20 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают н-гексаном и фильтруют, и получают бесцветный порошок (3R)-1-бензил-3-(3,4-диметилбензил)-2,5-пиперазиндиона (1,51 г). Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая масло метил (2R)-2-[(2-бензиламиноацетил)амино]-3-(3,4-диметилфенил)пропионата (5,67 г).

ИК (чистый): 3400, 1735, 1650, 1460 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,12-2,21 (6Н, м), 3,04-3,10 (2Н, м), 3,29 (2Н, д, J=2,0 Гц), 3,66 (2Н, с), 3,74 (3Н, с), 4,80-4,90 (1Н, м), 6,80-7,40 (9Н, м), 7,90-8,05 (1Н, м).

М.-с. (APCI): 355 (M+H)⁺.

(8) Смесь метил (2R)-2-[(2-бензиламиноацетил)амино]-3-(3,4-диметилфенил)пропионата (2,5 г) и уксусной кислоты (0,2 мл) в изопропиловом спирте (8,8 мл) перемешивают в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют изопропиловый эфир. Выпавший осадок собирают фильтрованием и промывают изопропиловым эфиром, получая бесцветные кристаллы (3R)-1-бензил-3-(3,4-диметилбензил)-2,5-пиперазиндиона (1,26 г).

Т.пл. 191-192°С.

[α]_D ²⁵: -23,3° (С=1, ДМФА).

ИК (нуйол): 3180, 1640, 1500, 1340 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,11 и 2,16 (3Н, 2с), 2,82 (1Н, дд, J=4,8, 13,5 Гц), 3,13 (1Н, дд, J=4,2, 13,5 Гц), 2,76 (1Н, д, J=17,1 Гц), 3,46 (1Н, д, J=17,1 Гц), 4,22 (1Н, д, J=14,5 Гц), 4,55 (1Н, д, J=14,5 Гц), 4,2-4,3 (1Н, м), 6,7-6,9 (3Н, м), 7,0-7,1 (2Н, м), 7,2-7,3 (3Н, м), 8,31 (1Н, с).

М.-с.: 323 (М+1).

(9) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 49-(4)

(3R)-1-Бензил-3-(3,4-диметилбензил)пиперазин

ИК (чистый): 3000-2750, 1670, 1500, 1450, 1360, 1320 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,26 (6H, м), 1,8-1,3 (9H, м), 3,4-3,6 (2Н, м), 6,9-7,1 (3Н, м), 7,2-7,5 (5H, м).

М.-с.: 295 (M+1).

Гидрохлорид (3R)-1-бензил-3-(3,4-диметилбензил)пиперазина

Т.пл. 186-188°С.

[α]^29,2: +12,72° (С=0,55, МеОН).

ИК (нуйол): 3500, 2350 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,20 (6H, с), 2,73-3,90 (9H, м), 4,34 (1Н, д, J=13,1 Гц), 4,42 (1Н, д, J=13,1 Гц), 6,97 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,02 (1Н, с), 7,11 (1Н, д, J=7, 6 Гц), 7,36-7,65 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 295 (M+H)⁺ (свободный).

(10) Указанное далее соединение получают по способу примера 86.

(2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-бензилпиперазин

ИК (чистый): 3000-2700, 1640, 1500, 1430, 1350 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,1-2,3 (6H, м), 2,1-2,2 (2Н, м), 2,6-3,7 (8Н, м), 4,5-5,1 (1Н, м), 6,5-6,7 (2Н, м), 6,9-7,6 (7Н, м), 7,8-7,9 (2Н, м).

М.-с.: 535 (М+1).

(11) Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-бензилпиперазина (2,94 г), формиата аммония (1,74 г) и 10% палладия-на-угле (0,58 г) в смешанном растворителе метанол (11,8 мл), вода (5,9 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 5,5 часов при 50°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита®. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле и обрабатывают фумаровой кислотой (468 мг), получая бесцветный порошок соли фумаровой кислоты (1:1) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-бензилпиперазина (0,24 г).

Т.пл. 186-188°С.

[α]_D ³¹: -23,99° (С-0,55, МеОН).

ИК (нуйол): 2300, 1720, 1705, 1630, 1270 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,57-2,34 (6Н, м), 2,56-5,08 (9Н, м), 6,10-8,52 (11Н, м).

М.-с. (APCI): 445 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 55

(1) К раствору 2-амино-2-метил-1,3-пропандиола (20 г) в метаноле (200 мл) при 0°С добавляют по каплям бензальдегид (17,4 мл) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси при 0°С добавляют порциями борогидрид натрия (11,5 г) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Добавляют 1 N раствор гидроксида натрия и этилацетат и органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая 2-бензиламино-2-метил-1,3-пропандиол (28,54 г).

ЯМР (CDCL₃, δ): 1,08 (3Н, с), 3,54 (4Н, с), 3,73 (2Н, с), 7,20-7,45 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 196 (М+Н)⁺.

(2) К смеси 2-бензиламино-2-метил-1,3-пропандиола (28,5 г) и карбоната калия (30,3 г) в дихлорметане (150 мл) и воде (150 мл) при 0°С добавляют по каплям хлорацетилхлорид (14,0 мл) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракт последовательно промывают водой, 1 N соляной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в трет-бутаноле (400 мл) и к раствору порциями добавляют трет-бутоксид калия (16,38 г), и все кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения растворитель удаляют путем выпаривания и к остатку добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на на силикагеле смесью этилацетата и н-гексана (1:1) в качестве элюента, получая 4-бензил-5-гидроксиметил-5-метил-3-морфолинон (10,89 г).

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,12 (3Н, с), 2,50 (1Н, уш с), 3,44 (1Н, д, J=11,7 Гц), 3,56 (1Н, д, J=11,9 Гц), 3,67 (1Н, д, J=11,7 Гц), 3,98 (1Н, д, J=11,9 Гц), 4,29 (2Н, с), 4,67 (2Н, с), 7,10-7,40 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 236 (М+Н)⁺.

(3) К раствору 4-бензил-5-гидроксиметил-5-метил-3-морфолино на (10,77 г) в толуоле (100 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют бис(2-метоксиэтокси) алюмогидрид натрия (3,46 М раствор в толуоле; 42 мл) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси при 0°С добавляют этанол (20 мл) и доводят рН смеси до 12 с помощью 1 N раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют, добавляют 1 N соляную кислоту и отделяют кислый водный слой. Эту процедуру повторяют дважды и объединенный водный слой подщелачивают 4 N раствором гидроксида натрия. Раствор экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, и получают 4-бензил-3-гидроксиметил-3-метилморфолин (9,35 г) в виде масла.

ЯМР (CDCL₃, δ): 1,12 (3Н, с), 2,50-2,64 (2Н, м), 3,10-4,05 (8Н, м), 7,20-7,50 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 222 (М+Н)⁺.

(4) К суспензии гидрида натрия (60% суспензия в масле, 0,27 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям раствор 4-бензил-3-гидроксиметил-3-метилморфолина (1 г) в тетрагидрофуране (10 мл), и все перемешивают при 70°С в течение 1 часа. После охлаждения к смеси добавляют метилиодид (0,34 мл) и все перемешивают при 40°С в течение 1 часа. После охлаждения к смеси добавляют этилацетат и воду и органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле смесью этилацетата и н-гексана (1:4) в качестве элюента, получая 4-бензил-3-метоксиметил-3-метилморфолин (0,77 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,15 (3Н, с), 2,30-2,64 (2Н, м), 3,20-3,70 (8Н, м), 3,36 (3Н, с), 7,14-7,40 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 236 (М+Н)⁺.

(5) Раствор 4-бензил-3-метоксиметил-3-метилморфолина (0,77 г) в метаноле (20 мл) гидрируют в присутствии 10% палладия-на-угле (80 мг) при комнатной температуре. Через 1 час палладий-на-угле удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (20 мл) и к этому раствору добавляют 4 N раствор хлороводорода в этилацетате (4,08 мл). Смесь упаривают в вакууме, получая гидрохлорид 3-метоксиметил-3-метилморфолина (0,4 г) в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 80-90°С.

ИК (KBr): 3240-3270, 2976, 1090, 1049 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,29 (3Н, с), 3,00-3,92 (8Н, м), 3,36 (3Н, с).

М.-с. (APCI): 146 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 56

(1) К суспензии гидрида натрия (60% суспензия в масле, 0,22 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям раствор (3R)-4-бензил-3-гидроксиметилморфолина (0,94 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и все перемешивают при 70°С в течение 1 часа. После охлаждения к смеси добавляют метилиодид (0,31 мл) и смесь перемешивают при 40°С в течение 1 часа. После охлаждения смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле смесью этилацетата и н-гексана (3:7) в качестве элюента, получая (3R)-4-бензил-3-метоксиметилморфолин (0,88 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20-2,40 (1Н, м), 2,56-2,86 (2Н, м), 3,26-4,26 (8Н, м), 3,34 (3Н, с), 7,20-7,48 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 222 (M+H)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 55-(5).

Гидрохлорид (3R)-3-метоксиметилморфолина

Т.пл. 150-152°С.

[α]_D ²⁷: +16,31° (С=0,42, МеОН).

ИК (KBr): 2964, 2947, 2929, 2897, 2887, 2835, 2810, 2789, 2765, 2727, 2698, 2490, 1450, 1311, 1194, 1136, 1111, 1095 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,94-3,24 (2Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,36-3,78 (5Н, м), 3,80-3,98 (2Н, м), 9,52 (2Н, уш с).

M.-c. (APCI): 132 (M+H)⁺ (свободный).

Препаративный пример 57

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 56-(1).

(3S)-4-Бензил-3-метоксиметилморфолин

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,15-2,34 (1Н, м), 2,54-2,72 (2Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,33 (1Н, д, J=13,5 Гц), 3,40-3,90 (6Н, м), 4,07 (1Н, д, J=13,5 Гц), 7,18-7,40 (5Н, м).

M.-c. (APCI): 222 (M+H)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 55-(5).

Гидрохлорид (3S)-3-метоксиметилморфолина

Т.пл. 150-152°С.

[α]_D ²⁷: -14,70° (C=0,50, МеОН).

ИК (KBr): 2964, 2947, 2929, 2887, 2833, 2810, 2789, 2765, 2727, 2698, 2490, 1450, 1311, 1194, 1136, 1111, 1095, 1041 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,94-3,24 (2Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,38-3,75 (5Н, м), 3,84-3,96 (2Н, м), 9,45 (2Н, уш с).

М.-с. (APCI): 132 (M+H)⁺ (свободный).

Препаративный пример 58

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 56-(1).

(3S)-4-Бензил-3-этоксиметилморфолин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20 (3Н, т, J=7,0 Гц), 2,15-2,40 (1Н, м), 2,54-2,84 (2Н, м), 3,24-4,20 (10Н, м), 7,20-7,45 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 236 (М+Н)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 55-(5).

Гидрохлорид (3S)-3-этоксиметилморфолина

Т.пл. 100-115°С.

[α]_D ²⁷: -13,07° (С=0,505, МеОН).

ИК (KBr): 2976, 2922, 2900, 2866, 2790, 2767, 2746, 2721, 2468, 1458, 1450, 1435, 1309, 1176, 1147, 1126, 1101, 1043, 1030 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,15 (3Н, т, J=7,0 Гц), 2,94-3,28 (2Н, м), 3,28-3,80 (7Н, м), 3,80-4,00 (2Н, м), 9,47 (2Н, уш с).

М.-с. (APCI): 146 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 59

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 55-(5).

Гидрохлорид (3S)-3-гидроксиметилморфолина

Т.пл. 123-126°С.

[α]_D ²⁷: -15,80° (С=0,44, МеОН).

ИК (KBr): 3900-3480, 2945, 1105, 1047 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,86-4,00 (9Н, м), 5,41 (1Н, уш с), 9,25 (1Н, уш с), 9,56 (2Н, уш с).

М.-с. (APCI): 118 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 60

(1) К раствору (3R)-4-бензил-3-гидроксиметилморфолина (1,5 г) в дихлорметане (100 мл) при -30°С в атмосфере азота добавляют по каплям комплекс гексафторпропен - диэтиламин (1,58 мл) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор промывают водой и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (100 мл) и к этому раствору добавляют 30% раствор метоксида натрия в метаноле (2,9 мл). После перемешивания в течение 30 минут к смеси добавляют уксусную кислоту (0,9 мл) и все упаривают в вакууме. К остатку добавляют дихлорметан и воду и органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая сырую смесь (2,26 г), содержащую в основном (3R)-4-бензил-3-фторметилморфолин и 4-бензил-6-фторпергидро-1,4-оксазепин. Полученную смесь используют в последующем взаимодействии без дополнительной очистки.

(2) Неочищенную смесь (2,2 г), полученную с помощью предшествующей процедуры, которая содержит в основном (3R)-4-бензил-З-фторметилморфолин и 4-бензил-6-фторпергидро-1,4-оксазепин, растворяют в метаноле (50 мл). Раствор гидрируют в присутствии 10% палладия-на-угле (200 мг) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа палладий-на-угле удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Два изомера разделяют колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента 2% метанол в дихлорметане, получая (3R)-3-фторметилморфолин и 6-фторпергидро-1,4-оксазепин (первый является менее полярным). Указанные продукты превращают в соответствующие гидрохлориды обычным способом с использованием, соответственно, 4 N раствора хлороводорода в этилацетате.

Гидрохлорид (3R)-3-фторметилморфолина (0,21 г)

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,02-3,34 (2Н, м), 3,48-3,82 (3Н, м), 3,82-4,10 (2Н, м), 4,57 (1Н, д, J=4,0 Гц), 4,80 (1Н, д, J=4,0 Гц), 9,84 (2Н, уш с).

М.-с. (APCI): 120 (М+Н)⁺ (свободный).

Гидрохлорид 6-фторпергидро-1,4-оксазепина (0,26 г)

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,10-3,32 (2Н, м), 3,40-3,60 (2Н, м), 3,68-4,16 (4Н, м), 4,94-5,30 (1Н, м).

М.-с. (APCI): 120 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 61

К раствору четырехбромистого углерода (4,62 г) в дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляют трифенилфосфин (7,31 г) и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут. К этому раствору при 0°С в течение 10 минут добавляют по каплям раствор (3S)-4-трет-бутоксикарбонил-3-формилморфолина (1,5 г) в дихлорметане (15 мл) и перемешивают в течение 3 часов, и к этой смеси добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетата и н-гексана (4:6), получая (3R)-4-трет-бутоксикарбонил-3-(2,2-дибромэтенил)морфолин в виде масла.

Указанное масло растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и к раствору при -78°С добавляют бутиллитий (1,62 М раствор в гексане, 9,45 мл). После перемешивания в течение 30 минут при -78°С смесь гасят водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана (2:8), получая (3R)-4-трет-бутоксикарбонил-3-этилморфолин (1,385 г) в виде бледно-желтого масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,48 (9Н, с), 2,31 (1Н, д, J=2,3 Гц), 3,19-3,96 (6Н, м), 4,74 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 112 (М-Вос)⁺.

Препаративный пример 62

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 55-(5).

Гидрохлорид (3S)-3-этоксикарбонилморфолина

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,33 (1Н, т, J=7,1 Гц), 3,20-3,75 (2Н, м), 3,90-4,30 (5Н, м), 4,32 (2Н, к, J=7,1 Гц), 10,04 (1Н, уш с), 10,74 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 160 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Смесь гидрохлорида (3S)-3-этоксикарбонилморфолина (0,3 г), пропаргилбромида (0,34 мл) и карбоната калия (0,91 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем удаляют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и раствор гидрокарбоната натрия и органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и н-гексана (3:7), получая (3S)-3-этоксикарбонил-4-(2-пропинил)морфолин (0,22 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,29 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,28 (1Н, т, J=2,5 Гц), 2,70-2,95 (2Н, м), 3,40-4,05 (7Н, м), 4,21 (2Н, к, J=7,1 Гц).

М.-с. (APCI): 198 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 63

(1) К смеси (R)-(-)-2-амино-1-бутанола (1,5 г) и бензальдегида (1,79 г) в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляют частями триацетоксиборогидрид натрия (4,63 г) и все перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывают раствором карбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, и получают (R)-2-бензиламино-1-бутанол (2,69 г) [ИК (чистый): 3292, 1460, 1350, 1136, 1061 см^-1]. К смеси полученного масла (2,69 г) и карбоната калия (4,6 г) в смеси ацетона (20 мл) и воды (20 мл) при 0°С добавляют раствор хлорацетилхлорида (2,1 г) в тетрагидрофуране (4 мл). После перемешивания в течение 1 часа растворитель заменяют на этилацетат. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают N-бензил-N-[(2R)-2-(1-гидроксибутил)]-2-хлорацетамид (2,73 г) [ИК (чистый): 3430, 1640, 1450, 1420, 1355, 1045 см^-1; м.-с. (APCI): 256 (M+H)⁺, 220] в виде масла. К раствору полученного выше масла (2,7 г) в трет-бутаноле (20 мл) частями при комнатной температуре добавляют трет-бутоксид калия (1,22 г) и все перемешивают в течение ночи. Смесь упаривают в вакууме и к остатку добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая (5R)-4-бензил-5-этил-3-морфолинон (2,33 г) в виде масла.

ИК (чистый): 1655, 1640, 1450, 1430, 1360, 1340, 1260, 1155, 1128 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,91 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,60-1,96 (2Н, м), 2,94-3,14 (1Н, м), 3,55-3,94 (2Н, м), 3,92 (1Н, д, J=15,0 Гц), 4,21 (1Н, д, J=16,7 Гц), 4,31 (1Н, д, J=16,7 Гц), 5,43 (1Н, д, J=15,0 Гц), 7,20-7,44 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 220 (М+Н)⁺.

(2) К суспензии алюмогидрида лития (0,4 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют частями раствор (5R)-4-бензил-5-этил-3-морфолинона (2,3 г) в тетрагидрофуране (7 мл) и все кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения к смеси добавляют 50% водный раствор тетрагидрофурана (4 мл) и продолжают перемешивание в течение 15 минут. Смесь фильтруют через слой целита® и этот слой промывают тетрагидрофураном. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая (3R)-4-бензил-3-этилморфолин (1,44 г) в виде масла.

ИК (чистый): 1495, 1450, 1355, 1130, 1060 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,93 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,44-1,94 (2Н, м), 2,08-2,45 (2Н, м), 2,54-2,70 (1Н, м), 3,15 (1Н, д, J=13,3 Гц), 3,55-3,86 (4Н, м), 4,06 (1Н, д, J=13,3 Гц), 7,15-7,40 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 205 (M+H)⁺.

Раствор полученного масла (1,44 г) в этаноле (15 мл) гидрируют с использованием 10% палладия-на-угле (200 мг) при атмосферном давлении. После завершения реакции (7 часов) катализатор удаляют фильтрованием. К фильтрату добавляют 4 N раствор хлороводорода в этилацетате (2,5 мл) и все упаривают в вакууме. Остаток растирают с этилацетатом и выпавший осадок собирают фильтрованием и сушат, получая гидрохлорид (3R)-3-этилморфолина (1,0 г).

Т.пл. 223-225°С.

[α]_D ²⁸: +9,5° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 2729, 2696, 2472, 1458, 1427, 1360, 1313, 1109, 1061 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,93 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,40-1,78 (2Н, м), 2,88-3,55 (4Н, м), 3,60-4,04 (3Н, м), 9,60 (2Н, уш с).

M.-c. (APCI): 116 (M+H)⁺ (свободный).

Препаративный пример 64

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 63-(1).

(3S)-4-Бензил-5-этил-3-морфолинон

ИК (чистый): 1653, 1462, 1348, 1263, 1155, 1122 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,91 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,60-1,96 (2Н, м), 2,95-3,14 (1Н, м), 3,58-3,94 (2Н, м), 3,92 (1Н, д, J=15,0 Гц), 4,21 (1Н, д, J=16,7 Гц), 4,30 (1Н, д, J=16,7 Гц), 5,43 (1Н, д, J=15,0 Гц), 7,15-7,44 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 220 (М+Н)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 63-(2).

Гидрохлорид (3R)-3-этилморфолина

Т.пл. 221-224°С.

[α]_D ²⁶: -11,2° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 2729, 2625, 2472, 1454, 1356, 1313, 1109, 1061 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,93 (3Н, т, 3=7,5 Гц), 1,40-1,78 (2Н, м), 2,90-3,54 (4Н, м), 3,60-4,04 (3Н, м), 9,57 (2Н, уш с).

М.-с. (APCI): 116 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 65

Смесь гидрохлорида 7-окса-4-азаспиро[2.5]октана (200 мг), 2-бромэтанола (0,28 мл) и карбоната калия (550 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при 90°С в течение 48 часов и охлаждают. Смесь выливают в рассол и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над сульфатом магния, упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси метанола и хлороформа (2:98), и получают 4-(2-гидроксиэтил)-7-окса-4-азаспиро[2.5]октан в виде масла. Это масло растворяют в этилацетате (5 мл) и к полученному раствору добавляют метансульфонилхлорид (0,16 мл) и триэтиламин (0,3 мл). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре смесь фильтруют, упаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетата и н-гексана (20:80 - 30:70), получая 4-(2-хлорэтил)-7-окса-4-азаспиро[2.5]октан (140 мг) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,61-0,67 (2Н, м), 0,95-1,05 (2Н, м), 3,10-3,15 (2Н, м), 3,22 (2Н, т, J=6,9 Гц), 3,50 (2Н, уш с), 3,54-3,64 (2Н, м), 3,80 (2Н, т, J=4,7 Гц).

М.-с. (APCI): 176 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 66

Смесь гидрохлорида (3R)-3-этилморфолина (0,2 г), 1,4-дихлор-2-бутина (0,5 мл) и карбоната калия (0,71 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя к остатку добавляют этилацетат и раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и н-гексана (1:1), получая (3R)-4-(4-хлор-2-бутинил)-3-этилморфолин (0,2 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,20-1,74 (2Н, м), 2,42-2,84 (3Н, м), 3,20-3,90 (6Н, м), 4,18 (2Н, т, J=2,0 Гц).

М.-с. (APCI): 202 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 67

(1) Смесь гидрохлорида (3S)-3,5-диметилморфолина (8,3 г), ди-трет-бутилдикарбоната (14,34 г) и гидроксида натрия (5,48 г) в воде (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду (50 мл) и изопропиловый эфир и органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и н-гексана (1:9) и получают (3S,5S)-4-трет-бутоксикарбонил-З,5-диметилморфолин (3,55 г) и мезо-4-трет-бутоксикарбонил-3,5-диметилморфолин (2,84 г) (первый является менее полярным). (3S,5S)-4-трет-Бутоксикарбонил-3,5-диметилморфолин (3,55 г) растворяют в смеси дихлорметана (20 мл) и трифторуксусной кислоты (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении к остатку добавляют 1 N раствор гидроксида натрия (20 мл) и дихлорметан. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и добавляют 4 N раствор хлороводорода в этилацетате (20 мл). Смесь упаривают в вакууме и остаток растирают со смесью дихлорметана и изопропилового эфира, получая гидрохлорид (3S,5S)-3,5-диметилморфолина (1,56 г) в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 172-173°С.

[α]_D ²⁶: +16,37° (С=0,333, МеОН).

ИК (KBr): 3049, 2993, 2978, 2970, 2935, 2916, 2873, 2829, 2817, 2800, 2785, 2742, 2723, 1460, 1433, 1385, 1136, 1107, 1028 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,50 (6H, д, J=6,5 Гц), 3,44-4,08 (6Н, м), 9,97 (2Н, уш с).

M.-c. (APCI): 116 (М+Н)⁺ (свободный).

Гидрохлорид мезо-3,5-диметилморфолина (2,84 г) получают из мезо-4-трет-бутоксикарбонил-3,5-диметилморфолина по способу получения гидрохлорида (3S,5S)-3,5-диметилморфолина (1,84 г).

Т.пл. 85-90°С.

ИК (KBr): 2981, 2945, 2929, 2873, 2860, 2808, 2802, 2773, 2748, 2735, 2727, 1672, 1624, 1205, 1182, 1138, 1117, 1057 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,35 (6Н, д, J=6,6 Гц), 3,22-4,00 (6Н, м), 9,44 (2Н, уш с), 10,22 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 116 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 66.

(3S,5S)-4-(4-Хлор-2-бутинил)-3,5-диметилморфолин

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,06 (6Н, д, J=6,5 Гц), 2,95-3,14 (2Н, м), 3,34-3,54 (4Н, м), 3,72 (2Н, дд, J=11,0, 3,1 Гц), 4,16 (2Н, т, J=2,1 Гц).

М.-с. (APCI): 202 (M+H)⁺.

Препаративный пример 68

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 65.

2-(3,3-Диметилморфолин-4-ил)этанол

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,91 (6Н, с), 2,3 (2Н, т, J=6,7 Гц), 2,4-2,5 (2Н, м), 3,19 (2Н, с), 3,3-3,4 (2Н, м), 3,5-3,6 (2Н, м), 4,27 (1Н, т, J=5,4 Гц).

М.-с. (APCI): 160 (M+H)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 65.

2-(3,3-Диметилморфолин-4-ил)этилметансульфонат

Это соединение используют на последующей стадии без дополнительной очистки.

Препаративный пример 69

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 62-(2).

4-(3-Хлорпропил)-3,3-диметилморфолин

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,92 (6Н, с), 1,77, (2Н, кв, J=6, 4 Гц), 2,3-2,5 (4Н, м), 3,19 (2Н, с), 3,55-3,60 (2Н, м), 3,67 (2Н, т, J=6,4 Гц).

М.-с. (APCI): 192 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 70

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 53-(5), исходя из (3R)-1-бензил-3-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазина.

(2R)-4-Бензил-1-трет-бутоксикарбонил-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазин

Т.пл. 143-145°С.

ИК (KBr): 3305, 2976, 2922, 2810, 1664, 1454, 1425, 1367, 1336, 1299, 1261, 1233 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,00-1,50 (9Н, м), 1,80-2,10 (2Н, м), 2,60-4,30 (9Н, м), 6,80-7,70 (10Н, м), 10,72 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 406 (M+H)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 33.

(2R)-1-трет-Бутоксикарбонил-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазин

ИК (KBr): 3410, 3311, 2976, 2924, 1672, 1454, 1417, 1365, 1259 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,22 (9Н, уш с), 2,25-4,20 (10Н, м), 6,88-7,70 (5Н, м), 10,78 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 316 (M+H)⁺.

(3) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 34.

(2R)-1-трет-Бутоксикарбонил-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазин

ИК (KBr): 3500-3300, 2972, 2935, 1687, 1456, 1417, 1365, 1333, 1277 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,94 (6Н, с), 1,21 (9Н, с), 1,82-2,20 (2Н, м), 2,50-4,30 (17Н, м), 6,85-7,66 (5Н, м), 10,81 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 481 (М+Н)⁺.

(4) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 35.

Тригидрохлорид (2R)-1-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-3-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазина

Т.пл. 209-230°С.

[α]_D ²⁶: -10,9° (C=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2900, 2700-2400, 1645, 1628, 1539, 1516, 1454, 1429, 1344 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,20-1,50 (6Н, м), 3,10-4,42 (20Н, м), 6,95-7,80 (5Н, м), 9,90-10,25 (2Н, м), 11,15 (1Н, уш с), 11,90 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 381 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 71

(1) К раствору 2-амино-2-метил-1-пропанола (8,4 г) и бензальдегида (10 г) в 1,2-дихлорэтане (140 мл) при охлаждении льдом добавляют уксусную кислоту (5,4 мл). После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре к раствору небольшими порциями в течение 10 минут добавляют триацетоксиборогидрид натрия (26 г). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре смесь выливают в раствор гидрокарбоната натрия (48 г) в воде (300 мл). Водный слой отделяют и доводят рН до 12 с помощью 24% водного раствора гидроксида натрия. Щелочной раствор экстрагируют этилацетатом (2 раза). Экстракт сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая бесцветные кристаллы 2-бензиламино-2-метил-1-пропанола (13,2.г).

Т.пл. 46,0-47,0°С.

ИК (нуйол): 3300, 3100, 2900, 1450, 1380, 1355 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,99 (6Н, с), 3,23 (2Н, д, J=3,9 Гц), 3,62 (2Н, с), 4,50-4,60 (1Н, м), 7,16-7,36 (5Н, м).

M.-c. (APCI): 180 (M+H)⁺.

(2) 2-Бензиламино-2-метил-1-пропанол (6,0 г) и карбонат калия (6,95 г) при охлаждении льдом растворяют в смеси дихлорметана (30 мл) и воды (30 мл). К смеси в течение 25 минут добавляют хлорацетилхлорид (2,95 мл) и все перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Органический слой отделяют, последовательно промывают разбавленной соляной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в трет-бутиловом спирте (40 мл) и к раствору добавляют трет-бутоксид калия (3,76 г). Все перемешивают в атмосфере азота в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат и промывочную жидкость объединяют, последовательно промывают разбавленной соляной кислотой и рассолом и упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают смесью гексана и диизопропилового эфира (1:1) и полученные кристаллы собирают посредством фильтрования и промывают смешанным растворителем гексан - диизопропиловый эфир (1:1), получая бесцветные кристаллы 4-бензиламино-5,5-диметил-3-морфолинона (4,53 г).

Т.пл. 76-77°С.

ИК (нуйол): 1635, 1600, 1490, 1460, 1380, 1355 см^-1.

ЯМР (CDCL₃, δ): 1,20 (6Н, с), 3,61 (2Н, с), 4,32 (2Н, с), 4,64 (2Н, с), 7,18-7,36 (5Н, м).

M.-c. (APCI): 220 (М+Н)⁺.

(3) К охлажденной льдом суспензии алюмогидрида лития (0,77 г) в осушенном тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота добавляют 4-бензил-5,5-диметил-3-морфолинон (4,45 г). После перемешивания в течение 5 часов при 50°С реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 5°С и последовательно добавляют воду (0,36 мл), 12% водный раствор гидроксида натрия (0,36 мл) и воду (1 мл). После перемешивания в течение 30 минут смесь фильтруют через слой целита® и этот слой промывают этилацетатом. Фильтрат и промывочную жидкость объединяют, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси н-гексана и этилацетата. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, и получают 4-бензил-3,3-диметилморфолин в виде масла. Полученное масло и формиат аммония (5,7 г) растворяют в смешанном растворителе этанол (35 мл) и вода (5 мл) и все перемешивают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. После охлаждения смесь фильтруют через слой целита®. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле и к этому раствору добавляют 4 N раствор хлороводорода в этилацетате. Всю смесь упаривают и остаток растирают со смесью этанола и н-гексана (1:1). Полученные кристаллы собирают фильтрованием и промывают смешанным растворителем этанол и н-гексан (1:1), получая бесцветные кристаллы гидрохлорида 3,3-диметилморфолина (1,56 г).

Т.пл. 196-197°С.

ИК (нуйол): 3300, 2750, 2650, 2500, 1590, 1460 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,21 (6Н, с), 3,05-3,11 (2Н, м), 3,51 (2Н, с), 3,76-3,81 (2Н, м), 9,66 (2Н, уш с).

Пример 66

К смеси (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (0,16 г), (3S)-3-этоксикарбонил-4-(2-пропинил)морфолина (0,08 г) и N,N-диизопропилэтиламина (0,09 мл) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют параформальдегид (30 мг) и иодид меди(I) (9 мг) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем нагревают при 90°С в течение 30 минут. После охлаждения к смеси добавляют этилацетат и раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и н-гексана (1:1), получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-этоксикарбонилморфолино)-2-бутинил]пиперазин (0,21 г).

ЯМР (CDCL₃, δ): 1,20-5,30 (31Н, м), 6,55-7,90 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 654 (M+Н)⁺.

Пример 67

Указанное далее соединение получают по способу примера 66.

(2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-[(3R)-(4-трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил]-2-пропинил]пиперазин

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,39 (9Н, с), 2,09-2,17 (6Н, м), 2,30-5,00 (18Н, м), 6,60-8,15 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 668 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 68

К раствору (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-[(3R)-(4-трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил]-2-пропинил]пиперазина (1,607 г) в этилацетате (16 мл) добавляют хлороводород (4 N раствор в этилацетате, 3 мл). После перемешивания в течение 8 часов при комнатной температуре смесь упаривают при пониженном давлении и получают дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-[(3R)-морфолин-3-ил]-2-пропинил]пиперазина (1,43 г) в виде твердого вещества.

Т.пл. 190-191°С.

[α]_D ²⁷: -14,0° (C=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 2927, 1643 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-2,18 (6Н, м), 2,80-5,25 (18Н, м), 6,65-8,25 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 568 (M+H)⁺ (свободный).

Пример 69

К смеси (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил) -4-(2-пропинил)пиперазина (0,21 г), (3S)-3-метоксиметилморфолина (0,09 г) и N,N-диизопропилэтиламина (0,1 мл) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют параформальдегид (0,034 г) и иодид меди(I) (12 мг) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем нагревают при 70°С в течение 2,5 часов. После охлаждения к смеси добавляют этилацетат и раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле 3% метанолом в хлороформе в качестве элюента, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-метоксиметилморфолино)-2-бутинил]пиперазин.

Полученное вещество растворяют в этилацетате и к полученному раствору добавляют 4N раствор хлороводорода в этилацетате. Смесь упаривают в вакууме и остаток растирают со смесью этилацетата и изопропилового эфира, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-метоксиметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (0,16 г).

Т.пл. 60-70°С.

[α]_D ²⁸: -1,8° (C=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1684, 1645, 1512, 1460, 1448, 1431, 1371, 1365, 1325, 1281, 1184, 1136, 1072 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,28 (6H, м), 2,60-5,30 (25Н, м), 6,60-8,30 (6H, м).

M.-c. (APCI): 626 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 70

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 69.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3R)-3-фторметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 118-128°С.

[α]_D ²⁸: -6,8° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1645, 1502, 1435, 1365, 1321, 1282, 1182, 1136, 1049 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,30 (6H, м), 2,60-5,30 (22H, м), 6,60-8,30 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 614 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(тетрагидро-6-фтор-1,4-оксазепин-4(5Н)-ил)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 90-100°С.

[α]_D ²⁸: +1,6° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1645, 1504, 1433, 1373, 1365, 1323, 1282, 1219, 1182, 1136 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,30 (6Н, м), 2,60-5,30 (22Н, м), 6,60-8,28 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 614 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 71

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 31.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3-метоксиметил-3-метилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 155-160°С.

[α]_D ²⁵: -11,6° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1645, 1437, 1362, 1323, 1281, 1219, 1182, 1138, 1055 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,20-1,50 (3Н, м), 2,05-2,26 (6Н, м), 2,60-5,20 (24Н, м), 6,60-8,30 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 640 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-этоксиметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 155-160°С.

[α]_D ²⁵: +0,6° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1645, 1439, 1371, 1281, 1217, 1182, 1136, 1072, 1032 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,13 (3Н, т, J=7,0 Гц), 2,02-5,24 (30Н, м), 6,60-8,28 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 640 (М+Н)⁺ (свободный).

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 160-165°С.

[α]_D ²⁶: +14,2° (C=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1657, 1649, 1643, 1433, 1356, 1281, 1186, 1136, 1109 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,10-1,45 (6Н, м), 2,00-2,28 (6Н, м), 2,60-5,20 (19Н, м), 6,60-8,28 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 610 (M+H)⁺ (свободный).

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-гидроксиметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 130-150°С.

[α]_D ²⁸: -2,6° (00,25, МеОН).

ИК (KBr): 1691, 1645, 1512, 1458, 1442, 1433, 1371, 1365, 1325, 1281, 1217, 1182, 1136, 1059 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,30 (6Н, м), 2,60-5,30 (22Н, м), 6,60-8,28 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 612 (М+Н)⁺ (свободный).

(5) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((2S)-2-метоксиметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 85-95°С.

[α]²⁵: -4,71° (С=0,255, МеОН).

ИК (KBr): 1641, 1631, 1442, 1281, 1134 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,30 (6Н, м), 2,60-5,28 (25Н, м), 6,60-8,30 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 626 (M+H)⁺ (свободный).

(6) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((2R)-2-метоксиметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 80-90°С.

[α]_D ²⁵: -15,00° (C=0,24, MeOH).

ИК (KBr): 1657, 1649, 1641, 1631, 1441, 1431, 1281, 1186, 1176, 1136, 1109 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,30 (6Н, м), 2,60-5,20 (25Н, м), 6,60-8,30 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 626 (М+Н)⁺ (свободный).

(7) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(Е)-4-((3R)-3-метоксиметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 240-250°С.

[α]_D ²⁸: -19,47° (C=0,19, MeOH).

ИК (KBr): 1647, 1635, 1618, 1456, 1435, 1379, 1281, 1186, 1132, 1108 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,28 (6Н, м), 2,60-5,20 (25Н, м), 5,80-8,30 (8Н, м).

M.-c. (APCI): 628 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 72

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-хлор-2-бутинил]пиперазина (1,2 г) и гидрохлорида (3S)-3-этоксикарбонилморфолина (0,43 г), карбоната калия (1,09 г) и следового количества иодида калия в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивают при 55°С в течение 12 часов. После охлаждения растворитель удаляют выпариванием и к остатку добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и н-гексана (2:3), получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-этоксикарбонилморфолино)-2-бутинил]липеразин (0,29 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,20-5,30 (31Н, м), 6,55-7,90 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 654 (М+Н)⁺.

Пример 73

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 72.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3R)-3-этилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

[α]_D ²⁷: -22,7° (C=0,5, MeOH).

ИК (KBr): 3600, 1645, 1460, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,83-5,17 (31Н, м), 6,62-8,24 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 610 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-((3S)-3-этилморфолино)-2-бутинил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]пиперазина

[α]_D ²⁸: +11,2° (C=0,5, MeOH).

ИК (KBr): 3365, 2600, 1645, 1430, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,67-5,20 (25Н, м), 6,60-8,28 (8Н, м), 10,96 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 621 (M+H)⁺ (свободный).

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[(Е)-4-((3S)-3-метоксиметилморфолино)-2-бутенил]пиперазина

Т.пл. 130-140°С.

[α]_D ²⁷: +2,0° (С=0,25, MeOH).

ИК (KBr): 1653, 1647, 1637, 1282, 1188, 1134 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,28 (6Н, м), 2,70-5,28 (25Н, м), 6,00-8,32 (8Н, м).

М.-с. (APCI): 628 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 74

К раствору (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-этоксикарбонилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (0,42 г) в этаноле (30 мл) добавляют 1 N раствор гидроксида натрия (30 мл) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а оставшийся водный раствор нейтрализуют с помощью конц. соляной кислоты. Раствор экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-карбоксимор-фолино)-2-бутинил]пиперазин (0,26 г) в виде масла.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,00-5,28 (26Н, м), 6,50-7,90 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 626 (М+Н)⁺.

Пример 75

К смеси (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-карбоксиморфолино)-2-бутинил]пиперазина (0,13 г), 1-гидроксибензотриазола (85 мг) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,12 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют раствор диметиламина в тетрагидрофуране (2 М, 0,32 мл) и все перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. После удаления растворителя выпариванием к остатку добавляют дихлорметан и раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле 3% метанолом в дихлорметане в качестве элюента, получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-диметилкарбамоилморфолино)-2-бутинил]пиперазин. Полученное вещество растворяют в этилацетате (10 мл) и к полученному раствору добавляют 4 N раствор хлороводорода в этилацетате (0,26 мл). Смесь упаривают в вакууме и остаток растирают со смесью этилацетата и изопропилового эфира, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-диметилкарбамоилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (0,12 г) в виде твердого вещества.

Т.пл. 150-160°С.

[α]_D ²⁷: -33,2° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1653, 1506, 1433, 1371, 1325, 1281, 1182, 1136, 1063, 1026 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,30 (6Н, м), 2,60-5,20 (26Н, м), 6,60-8,30 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 653 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 76

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 5.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-{3-[2-(4-метокси)пиридил]-2-пропинил}пиперазина

Т.пл. 130-135°С.

[α]_D ²⁸: +2,8° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3600, 3314, 1640, 1625, 1430, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,95 (3Н, с), 2,74-5,24 (11Н, м), 6,60-8,60 (11Н, м), 10,92 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 601 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-{3-[2-(4-метокси)пиридил]-2-пропинил}пиперазина

Т.пл. 95-100°С.

[α]_D ²⁸: -6,2° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3405, 2930, 2590, 1625, 1430, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,51 (3Н, с), 2,03-5,20 (17Н, м), 6,66-8,66 (9Н, м).

M.-c. (APCI): 590 (М+Н)⁺ (свободный).

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-{3-[2-(4-метил)пиридил]-2-пропинил}пиперазина

Т.пл. 150-155°С.

[α]_D ²⁷: -3,3° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3335, 1645, 1498, 1430, 1280, 1185 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,37 (3Н, с), 2,10-5,24 (11Н, м), 6,60-8,67 (11Н, м), 10,93 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 585 (M+H)⁺ (свободный).

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-{3-[2-(4-метоксикарбонил)пиридил]-2-пропинил}пиперазина

Т.пл. 125-130°С.

[α]_D ²⁸: -30,3° (C=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 2600, 1740, 1645, 1430, 1280, 1180 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,93 (3Н, с), 2,00-5,20 (17Н, м), 6,60-8,90 (9Н, м).

M.-c. (APCI): 618 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 77

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]пиперазина (0,20 г), (3S,5S)-3,5-диметил-4-(4-хлор-2-бутинил)морфолина (0,11 г) и карбоната калия (0,31 г) в N.N-диметилформамиде (4 мл) перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом и раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле 3% метанолом в этилацетате в качестве элюента и получают (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]пиперазин. Полученное вещество растворяют в этилацетате и добавляют 4 N раствор хлороводорода в этилацетате. Смесь упаривают в вакууме и остаток растирают с изопропиловым эфиром, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]пиперазина (0,11 г).

Т.пл. 170-180°С.

[α]_D ²⁷: +21,57° (С=0,255, МеОН).

ИК (KBr): 1645, 1637, 1458, 1431, 1360, 1281, 1184, 1136, 1111 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,01-1,45 (6Н, м), 2,70-5,30 (19Н, м), 6,60-8,28 (8Н, м).

М.-с. (APCI): 621 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 78

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 77.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-((3R)-3-этилморфолино)-2-бутинил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]пиперазина

Т.пл. 176-180°С.

[α]_D ²⁶: -12,2° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1635, 1454, 1437, 1358, 1333, 1281, 1223, 1182, 1138, 1068 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,68-5,30 (25Н, м), 6,55-8,30 (8Н, м), 10,95 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 621 (M+H)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[3-(3,3-диметилморфолино)пропил]-2-[(1Н)-индол-3-ил) метил]пиперазина

Т.пл. ˜107°С.

[α]_D ²⁷: -7,0° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3500-3400, 2933, 2599, 1645, 1637, 1458, 1435, 1362, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,2-1,4 (6Н, м), 2,1-1,6 (2Н, м), 2,7-5,2 (19Н, м), 6,6-8,3 (8Н, м), 10,9-11,8 (3Н, м).

М.-с. (APCI): 611 (М+Н)⁺ (свободный).

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-{2-[7-окса-4-азаспиро[2.5]октан-4-ил]этил}пиперазина

Т.пл. 110-113°С.

[α]_D ²⁸: -13,8° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3435, 1645 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,80-0,95 (2Н, м), 1,20-1,50 (2Н, м), 2,11-2,19 (6Н, м), 3,00-5,15 (19Н, м), 6,65-8,17 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 584 (М+Н)⁺ (свободный).

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(3,3-диметилморфолино)пропил]пиперазина

Т.пл. 197°С.

[α]_D ²⁷: -17,8° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3500-3400, 2933, 2692, 1645, 1637, 1456, 1430, 1435, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33 (6Н, с), 1,92-5,2 (27Н, м), 6,6-8,3 (6Н, м), 11,0-11,5 (2Н, м).

М.-с. (APCI): 600 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 79

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 5.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(3,3-диметилморфолино)этил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]пиперазина

Т.пл. 247-258°С.

[α]_D ²⁷: -4,5° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3500-3400, 1645, 1637, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,2-1,5 (6Н, м), 2,8-5,3 (19Н, м), 6,6-8,3 (8Н, м), 11,0 (1Н, уш с), 11,5-12,1 (2Н, м).

М.-с. (APCI): 597 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(3,3-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 190-210°С.

[α]_D ²⁷: -13,9° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3500-3400, 1643, 1450, 1430, 1384, 1363, 1280, 1185 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,40 (6Н, с), 2,10-2,20 (6Н, м), 2,7-5,2 (19Н, м), 6,6-8,2 (6Н, м), 11,6-12,2 (2Н, м).

M.-c. (APCI): 586 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 80

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 39.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((3R)-3-этилморфолино)этил]пиперазина

[α]_D ²⁸: -23,6°(С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3425, 2600, 1645, 1640, 1280, 1185, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,95 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,57-5,20 (28Н, м), 6,66-8,28 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 586 (М+Т)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((3S)-3-гидроксиметилморфолино) этил]пиперазина

Т.пл. 150-160°С.

[α]_D ²⁶: -8,4° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1643, 1437, 1375, 1323, 1282, 1221, 1184, 1138, 1047 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,28 (6Н, м), 2,60-5,20 (23Н, м), 6,58-8,28 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 588 (М+Н)⁺ (свободный).

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((2S)-2-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 180-190°С.

[α]_D ²⁶: -12,36° (С=0,275, МеОН).

ИК (KBr): 1653, 1647, 1635, 1282, 1182, 1136 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,20 (31Н, м), 6,60-8,30 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 602 (М+Н)⁺ (свободный).

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((3S)-3-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 90-100°С.

[α]_D ²⁷: -9,8° (0=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1645, 1512, 1506, 1460, 1433, 1371, 1325, 1282, 1223, 1184, 1136, 1053 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,30 (6Н, м), 2,60-5,20 (25Н, м), 6,60-8,40 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 602 (М+Н)⁺ (свободный).

(5) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(2-метоксиметилморфолино)этил] пиперазина

Т.пл. 150-154°С.

[α]_D ²⁸: -5,8° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3463-3406, 1647 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-2,18 (6Н, м), 2,40-5,10 (25Н, м), 6,55-8,16 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 602 (М+Н)⁺ (свободный).

(6) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-((3S)-3-метоксиметилморфолино)пропил]пиперазина

Т.пл. 55-60°С.

[α]_D ²⁷: -1,4° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1653, 1647, 1635, 1282, 1182, 1134, 1109 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,80-5,22 (33Н, м), 6,60-8,30 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 616 (М+Н)⁺ (свободный).

(7) Гидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-(2-метоксиметилморфолино)пропил] пиперазина

Т.пл. 145-155°С.

[α]_D ²⁸: -11,9° (C=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3455-3407, 1645 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-2,19 (6Н, м), 2,10-5,10 (27Н, м), 6,68-8,17 (6H, м).

М.-с. (APCI): 616 (М+Н)⁺ (свободный).

(8) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[2-((3S)-3-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 175-185°С.

[α]_D ²⁷: -0,6° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1645, 1637, 1458, 1431, 1383, 1362, 1281, 1184, 1138, 1111 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,80-5,28 (25Н, м), 6,60-8,30 (8Н, м).

М.-с. (APCI): 613 (М+Н)⁺ (свободный).

(9) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[2-((3R)-3-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 130-150°С.

[α]_D ²⁶: -15,8° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1653, 1645, 1635, 1281 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,25 (25Н, м), 6,60-8,32 (8Н, м), 10,96 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 613 (M+H)⁺ (свободный).

(10) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[3-((3R)-3-метоксиметилморфолино)пропил]пиперазина

Т.пл. 80-100°С.

[α]_D ²⁸: -21,59° (C=0,22, МеОН).

ИК (KBr): 1653, 1647, 1637, 1618, 1508, 1473, 1464, 1456, 1448, 1435, 1431, 1385, 1373, 1363, 1281, 1215, 1184, 1136, 1109 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,40 (33Н, м), 6,55-8,30 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 616 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 81

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 37.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((3R)-3-фторметилморфолино)этил] пиперазина

Т.пл. 145-155°С.

[α]_D ²⁶: -19,2° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1643, 1437, 1367, 1321, 1281, 1221, 1184, 1138, 1034 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,28 (6Н, м), 2,60-5,20 (22Н, м), 6,60-8,32 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 590 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(3-метоксиметил-3-метилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 60-70°С.

[α]_D ²⁷: -15,5° (С=0,3, МеОН).

ИК (KBr): 1643, 1469, 1439, 1375, 1369, 1360, 1323, 1282, 1225, 1184, 1138 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,10-1,50 (3Н, с), 2,00-5,22 (30Н, м), 6,60-8,30 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 616 (М+H)⁺ (свободный).

(3) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((3S)-3-этоксиметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 60-65°С.

[α]_D ²⁷: -8,2° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1643, 1437, 1369, 1321, 1281, 1221, 1182, 1138, 1072, 1051 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,10-1,30 (3Н, м), 2,00-5,25 (30Н, м), 6,60-8,40 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 616 (М+Н)⁺ (свободный).

(4) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((3R)-3-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 90-100°С.

[α]_D ²⁷: -26,48° (С=0,287, МеОН).

ИК (KBr): 1635, 1469, 1454, 1437, 1375, 1369, 1360, 1321, 1282, 1221, 1184, 1136, 1074 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,22 (31Н, м), 6,60-8,28 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 602 (М+Н)⁺ (свободный).

(5) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((2R)-2-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 160-170°С.

[α]_D ²⁷: -17,40° (С=0,27, МеОН).

ИК (KBr): 1645, 1454, 1431, 1383, 1363, 1321, 1281, 1215, 1184, 1138, 1109 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-2,28 (6Н, м), 2,60-5,22 (25Н, м), 6,60-8,28 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 602 (М+Н)⁺ (свободный).

(6) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2-нафтилметил)-4-[2-((3S)-3-этилморфолино)этил]пиперазина

[α]_D ²⁸: -16,2° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3400, 2610, 1430, 1280, 1185, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,86-5,31 (25Н, м), 7,00-8,20 (10Н, м).

M.-c. (APCI): 608 (M+H)⁺ (свободный).

(7) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-[2-((23)-2-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 160-170°С.

[α]_D ²⁷: -3,0° (С=0,25, МеОН).

ИК (KBr): 1645, 1637, 1618, 1458, 1429, 1362, 1281, 1184, 1138, 1109, 1099 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,30 (25Н, м), 6,60-8,30 (8Н, м).

M.-c. (APCI): 613 (М+Н)⁺ (свободный).

(8) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1H-индол-3-ил)метил]-4-[2-((2R)-2-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 190-200°С.

[α]_D ²⁷: -15,0° (C=0,24, МеОН).

ИК (KBr): 1641, 1458, 1421, 1362, 1282, 1176, 1130, 1113, 1099, 1074 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,28 (25Н, м), 6,60-8,28 (8Н, м), 10,94 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 613 (М+Н)⁺ (свободный).

(9) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н-индол-3-ил)метил]-4-[2-((3S,5S)-3,5-диметилморфолино)этил]пиперазина

Т.пл. 170-180°С.

[α]_D ²⁷: +13,49° (С=0,315, МеОН).

ИК (KBr): 1645, 1637, 1458, 1448, 1429, 1362, 1281, 1184, 1136, 1111 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,08-1,50 (6Н, м), 2,60-5,20 (19Н, м), 6,55-8,30 (8Н, м).

M.-c. (APCI): 597 (М+Н)⁺ (свободный).

(10) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-4-[2-((3R)-3-этилморфолино)этил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]пиперазина

[α]_D ²⁸: -14,9° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3365, 2590, 2470, 1645, 1430, 1280, 1185, 1140 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,53-5,20 (25Н, м), 6,60-8,28 (8Н, м), 10,95 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 597 (М+Н)⁺ (свободный).

(11) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-((3S)-3-этилморфолино)этил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]пиперазина

[α]_D ²⁸: +6,0° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3300, 2670, 2610, 1645, 1430, 1280, 1180, 1140 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 0,84-5,20 (25Н, м), 6,64-8,28 (8Н, м), 10,94 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 597 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 82

Раствор (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-метоксиметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (0,09 г) в метаноле (10 мл) гидрируют в присутствии 10% палладия-на-угле (40 мг) при комнатной температуре. Через 1 час палладий-на-угле удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле смесью метанола и этилацетата в качестве элюента и получают (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-метоксиметилморфолино)бутил]пиперазин. Полученное вещество растворяют в этилацетате (10 мл) и к полученному раствору добавляют 4 N раствор хлороводорода в этилацетате. Смесь упаривают в вакууме и остаток растирают со смесью этилацетата и изопропилового эфира, получая дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-((3S)-3-метоксиметилморфолино)бутил]пиперазина (0,03 г) в виде твердого вещества.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,60-2,00 (4Н, м), 2,00-2,30 (6Н, м), 2,60-5,20 (25Н, м), 6,60-8,30 (6Н, м), 10,40-11,60 (2Н, м).

М.-с. (APCI): 630 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 83

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 82.

(1) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-{3-[2-(4-метокси)пиридил]пропил}пиперазина (0,03 г)

Т.пл. 130-140°С.

[α]_D ²⁸: -10,4° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3425, 2400, 1640, 1500, 1430, 1280, 1180, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 4,08 (3Н, с), 2,05-5,14 (21Н, м), 6,60-8,72 (9Н, м).

М.-с. (APCI): 594 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-{3-[2-(4-метил)пиридил]пропил}пиперазина

Т.пл. 120-130°С.

[α]_D ²⁷: -5,0° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3420, 1645, 1498, 1430, 1280, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,55 (3Н, с), 2,14-5,20 (15Н, м), 6,64-8,74 (11Н, м), 10,95 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 589 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-{3-[2-(4-метоксикарбонил)пиридил]пропил}пиперазина

Т.пл. 115-125°С.

[α]_D ²⁸: -11,7° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 2650, 2625, 1740, 1645, 1460, 1280, 1135 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 3,92 (3Н, с), 2,07-5,14 (21Н, м), 6,60-8,78 (9Н, м).

M.-c. (APCI): 622 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 84

К суспензии дигидрохлорида 2-(3,4-метилендиоксибензил)пиперазина (104 мг) и карбоната калия (196 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при 5°С в атмосфере азота при перемешивании добавляют гидрохлорид 4-(4-хлор-2-бутинил)-3,3-диметилморфолина (84,5 мг) и смесь в течение ночи постепенно нагревают до комнатной температуры. К полученной выше суспензии при перемешивании при 5°С добавляют 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (98,2 мг) и смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния. Обычной обработкой с последующей флэш-хроматографией на силикагеле смесью дихлорметана и метанола (50:1) получают 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(3,4-метилендиоксибензил)пиперазин, который растворяют в этилацетате и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(3,4-метилендиоксибензил)пиперазина (107 мг) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (6Н, м), 2,20-5,00 (19Н, м), 5,96 (2Н, с), 6,43-8,17 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 626 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 85

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 84.

(1) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(4-гидроксиметил-3-метилбензил)пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32-1,38 (6Н, м), 2,00-5,22 (25Н, м), 6,55-8,17 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 626 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид 2-[(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил]-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,21-1,23 (6Н, м), 2,62-5,00 (23Н, м), 6,37-8,48 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 640 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(4-метокси-3-метилбензил)пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33-1,40 (6Н, м), 2,00-5,22 (25Н, м), 6,64-8,15 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 626 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 86

К смеси 1-(бензилоксикарбонил)-3-(2,3-диметоксибензил)пиперазина (0,65 г) и триэтиламина (0,293 мл) в дихлорметане (17 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям раствор 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (0,534 г) в дихлорметане (2,5 мл). После перемешивания при этой температуре в течение 2 часов реакционную смесь выливают в смесь воды (40 мл) и дихлорметана (25 мл) и рН смеси доводят до 9 водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10 г) с использованием смешанного растворителя н-гексан - этилацетат (2:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(бензилоксикарбонил)-2-(2,3-диметоксибензил)пиперазин (0,84 г).

ИК (KBr): 1732, 1714, 1705, 1647, 1431, 1281, 1134 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,60-4,70 (9Н, м), 3,79 (6Н, с), 5,20 (2Н, с), 6,40-8,60 (11Н, м).

M.-c. (APCI): 611 (М+Н)⁺.

Пример 87

Смесь 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2,3-диметоксибензил)пиперазина (0,192 г), гидрохлорида 3,3-диметил-4-(4-хлор-2-бутинил)морфолинина (0,106 г), карбоната калия (0,167 г) и иодида калия (67 мг) в N,N-диметилформамиде (1,3 мл) перемешивают при 65°С в течение 90 минут и охлаждают. Смесь выливают в воду со льдом (30 мл) и доводят рН смеси до 9 бикарбонатом натрия, и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Экстракт промывают рассолом (30 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (8 г) с использованием смешанного растворителя дихлорметан и метанол (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, получая 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2,3-диметоксибензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазин в виде бесцветного масла.

Масло растворяют в этилацетате (2 мл) и при охлаждении льдом обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате (0,30 мл), и упаривают при пониженном давлении, получая бесцветный порошок дигидрохлорида 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(2,3-диметоксибензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (0,18 г).

Т.пл. 170°С.

ИК (KBr): 2923, 2575, 1647, 1637, 1433, 1281, 1186, 1136 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33 (3Н, с), 1,41 (3Н, с), 2,60-5,20 (19Н, м), 3,75 (6Н, с), 6,50-7,00 (3Н, м), 7,50-8,20 (3Н, м).

М.-с. (APCI): 642 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 88

Указанное далее соединение получают по способу примера 86.

1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-(бензилоксикарбонил)-2-[(1Н)-индол-2-ил)метил]пиперазин

ИК (KBr): 1714, 1699, 1684, 1647, 1635, 1458, 1281 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,60-5,10 (9Н, м), 5,15 (2Н, с), 5,98-8,48 (13Н, м), 10,58-11,04 (1Н, м).

M.-c. (APCI): 590 (М+Н)⁺.

Пример 89

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 87.

(1) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-2-ил)метил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 185°С.

ИК (KBr): 1651, 1647, 1637, 1281, 1188, 1136 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,31 (3Н, с), 1,40 (3Н, с), 3,00-5,22 (19Н, м), 6,02-6,40 (1Н, м), 6,90-8,20 (7Н, м), 11,70-11,17 (1Н, м).

M.-c. (APCI): 621 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3-метоксибензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 223-225°С.

ИК (KBr): 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1647, 1635, 1458, 1435, 1280 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (3Н, с), 1,40 (3Н, с), 2,8-5,2 (22Н, м), 6,5-8,20 (7Н, м), 12,1-12,6 (2Н, м).

М.-с. (APCI): 612 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 90

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 9.

(1) Дигидрохлорид (2R)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-1-[3-(метиламино)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл. 215-230°С.

[α]_D ²⁷: +41,8° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1645, 1624, 1614, 1458, 1419 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,20-1,50 (6Н, м), 2,69 (ЗН, с), 2,90-5,30 (19Н, м), 6,55-7,90 (9Н, м), 10,98 (1Н, уш с), 11,90-12,60 (2Н, м).

М.-с. (APCI): 582 (M+H)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-(диметиламино)-5-(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]пиперазина

Т.пл. 210-225°С.

[α]_D ²⁷: +31,8° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1653, 1647, 1635, 1558, 1541, 1508, 1473, 1458, 1419 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,20-1,50 (6Н, м), 2,70-5,28 (19Н, м), 2,94 (6Н, с), 6,48-7,90 (8Н, м), 10,99 (1Н, уш с), 12,00-12,50 (2Н, м).

M.-c. (APCI): 596 (М+Н)⁺ (свободный).

(3) Дигидрохлорид (2R)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-1-[3-нитро-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл. 198-220°С.

ИК (KBr): 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1645, 1635, 1543, 1471, 1458, 1421, 1358, 1331 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33 (3Н, с), 1,41 (3Н, с), 2,80-5,22 (19Н, м), 6,50-8,62 (8Н, м), 10,99 (1Н, с), 11,80-12,60 (2Н, м).

M.-c. (APCI): 598 (М+Н)⁺ (свободный).

(4) Дигидрохлорид (2R)-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино-2-бутинил]-1-[3-(метиламино)-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл. 195-205°С.

[α]_D ²⁷: +10,8° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1647, 1635, 1616, 1456, 1419 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (3Н, с), 1,40 (3Н, с), 2,00-2,30 (6Н, м), 2,70 (3Н, с), 2,90-5,20 (19Н, м), 6,20-7,20 (7Н, м), 12,22 (2Н, уш с).

M.-c. (APCI): 571 (M+H)⁺ (свободный).

(5) Дигидрохлорид (2R)-1-[3-(диметиламино)-5-(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина

Т.пл. 108-185°С.

[α]_D ²⁷: +8,80° (C=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1647, 1635, 1616, 1608, 1506, 1456, 1425 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (3Н, с), 1,40 (3Н, с), 2,02-2,30 (6Н, м), 2,95 (6Н, с), 3,00-5,25 (19Н, м), 6,20-7,20 (6Н, м), 12,28 (2Н, уш с).

M.-c. (APCI): 585 (М+H)⁺ (свободный).

(6) Дигидрохлорид (2R)-2-(3,4-диметилбензил)-4-[4-(3,3-диметилморфолино-2-бутинил]-1-[3-нитро-5-(трифторметил)бензоил]пиперазина

Т.пл. 157-200°С.

[α]_D ²⁶: +19,5° (С=0,5, МеОН).

ИК (KBr): 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1647, 1637, 1543, 1456, 1423, 1356, 1330, 1319 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33 (3Н, с), 1,41 (3Н, с), 1,95-2,34 (6Н, м), 2,62-5,20 (19Н, м), 6,60-8,60 (6Н, м), 12,10-12,50 (2Н, м).

M.-c. (APCI): 587 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 72

Перечисленные далее соединения получают по способу препаративного примера 38.

(1) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин

ИК (чистый): 3300, 2930, 2800, 1623 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,00 (14Н, м), 6,60-8,28 (8Н, м), 10,86 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 500 (M+H)⁺.

(2) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин

ИК (чистый): 3400, 1640, 1430, 1280, 1170 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,00 (20Н, м), 6,60-8,20 (6Н, м).

Препаративный пример 73

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 39.

(1) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-(2-метансульфонилоксиэтил)пиперазин

ИК (чистый): 3340, 3300, 3000, 2930, 2800, 1624 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10-4,70 (13Н, м), 3,24 (3Н, с), 6,26-8,28 (8Н, м), 10,90 (1Н, с).

M.-c. (APCI): 578 (M+H)⁺.

(2) (2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-(2-метансульфонилоксиэтил)пиперазин

ИК (чистый): 1640, 1430, 1280, 1150 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,00-5,00 (23Н, м), 6,60-8,20 (6Н, м).

M.-c. (APCI): 567, 489.

Препаративный пример 74

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 37.

(2R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-(4-хлор-2-бутинил)пиперазин

ИК (чистый): 3300, 3050, 2800, 2600, 1630, 1430 см^-1.

ЯМР (CDCL₃, δ): 2,20-5,30 (13Н, м), 6,75-8,20 (8Н, м).

М.-с. (APCI): 542 (М+Н)⁺.

Препаративный пример 75

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(4).

1-Ацетил-3-(3-метокси-4-метилфенил)метилен-2,5-пиперазиндион

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,17 (3Н, с), 2,50 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,37 (2Н, с), 6,95 (1Н, с), 7,08-7,22 (3Н, м), 10,33 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 289 (М+Н)⁺.

(2) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(5).

3-(3-Метокси-4-метилбензил)-2,5-пиперазиндион

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,11 (3Н, с), 2,75 (1Н, д, J=17,4 Гц), 2,84 (1Н, м), 3,05 (1Н, дд, J=13,4, 4,5 Гц), 3,35 (1Н, м), 3,73 (3Н, с), 4,04 (1Н, м), 6,63 (1Н, д, J=7,4 Гц), 6,73 (1Н, с), 7,03 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,88 (1Н, м), 8,13 (1Н, м).

М.-с. (APCI): 249 (М+Н)⁺.

(3) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 47-(3).

Дигидробромид 2-(3-метокси-4-метилбензил)пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,13 (3Н, с), 2,78-3,78 (9Н, м), 3,81 (3Н, с), 6,73-7,15 (3Н, м), 9,11 (4Н, м).

М.-с. (APCI): 221 (М+Н)⁺ (свободный).

(4) Раствор дигидробромида 2-(3-метокси-4-метилбензил)пиперазина (240 мг) в 48% бромистоводородной кислоте (8 мл) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с этилацетатом и полученный осадок собирают фильтрованием и промывают этилацетатом, получая дигидробромид 2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина (175 мг) в виде порошка.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,11 (3Н, с), 2,67-3,78 (9Н, м), 6,70-6,95 (3Н, м), 9,09 (4Н, м).

М.-с. (APCI): 207 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 91

Перечисленные далее соединения получают по способу примера 84.

(1) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(3-гидрокси-4-метилбензил)пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32-1,38 (6Н, м), 2,08 (3Н, с), 2,68-5,03 (20Н, м), 6,18-8,20 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 612 (М+Н)⁺ (свободный).

(2) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(3-метокси-4-метилбензил)пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,33-1,38 (6Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,73-5,10 (22Н, м), 6,40-8,18 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 626 (М+Н)⁺ (свободный).

(3) Дигидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-(4-гидрокси-3-метилбензил)пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32-1,38 (6Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,73-4,98 (20Н, м), 6,55-8,20 (6Н, м).

М.-с. (APCI): 612 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 76

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 75-(4).

Дигидробромид 2-(4-гидрокси-3-метилбензил)пиперазина

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,10 (3Н, с), 2,67-3,57 (9Н, м), 6,57-7,11 (3Н, м), 9,12-9,39 (5Н, м).

М.-с. (APCI): 207 (М+Н)⁺ (свободный).

Препаративный пример 77

(1) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(4).

1-Ацетил-3-(3-нитрофенил)метилен-2,5-пиперазиндион

Т.пл. 190-200°С.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,51 (3Н, с), 4,32 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,65 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,16 (1Н, дд, J=1,6, 7,8 Гц), 8,37 (1Н, д, J=1,6 Гц), 10,80 (1Н, уш с).

М.-с. (APCI): 290 (М+Н)⁺, 79.

(2) Смесь 1-ацетил-3-(3-нитрофенил)метилен-2,5-пиперазиндиона (10,2 г), триэтиламина (6,43 мл) и ди-трет-бутилдикарбоната (23,5 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) гидрируют над 10% палладием-на-угле (влажность 50%, 1 г) при комнатной температуре при давлении 2-3 атмосферы. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрируют выпариванием и остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (20:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают метанолом, получая 1-ацетил-3-[3-(трет-бутоксикарбониламино)бензил]-2,5-пиперазиндион (1,3 г) в виде бесцветного порошка.

Т.пл. 189-190°С.

ИК (KBr): 3334, 1727, 1704, 1681, 1602, 1590, 1540 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,46 (9Н, с), 2,43 (3Н, с), 2,94 (1Н, дд, J=6,4, 14,2 Гц), 3,10 (1Н, дд, J=6,4, 14,2 Гц), 3,15 (1Н, д, J=17,4 Гц), 3,96 (1Н, д, J=17,4 Гц), 4,30-4,35 (1Н, м), 6,58 (1Н, д, J=7,1 Гц), 7,15 (1Н, м), 7,23 (1Н, д, J=7,1 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,42 (1Н, д, J=2,8 Гц), 9,32 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 306 (M-(CH₃)₃)⁺.

(3) Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 46-(5).

3-[3-(трет-Бутоксикарбониламино)бензил]-2,5-пиперазиндион

Т.пл. 230-233°С.

ИК (KBr): 3301, 3212, 3083, 2981, 1716, 1675, 1608 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,47 (9Н, с), 2,89 (1Н, дд, J=5,3, 9,1 Гц), 2,95 (1Н, д, J=17,0 Гц), 2,96 (1Н, дд, J=5,3, 9,1 Гц), 3,36 (1Н, дд, J=3,8, 17,0 Гц), 3,95-4,00 (1Н, м), 6,78 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,14 (1Н, м), 7,30-7,35 (2Н, м), 7,91 (1Н, уш с), 8,13 (1Н, уш с), 9,30 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 320 (М+Н)⁺ 264.

(4) Раствор 3-[3-(трет-бутоксикарбониламино)бензил]-2,5-пиперазиндиона (0,75 г) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя выпариванием остаток растворяют в смеси дихлорметана (10 мл) и метанола (3 мл) и добавляют к раствору бензальдегид (0,742 г) и триацетоксиборогидрид натрия (2,11 г). Все перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (25:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и растирают с изопропиловым спиртом, получая 2-[3-(бензиламино)бензил)]-3,6-пиперазиндион (0,43 г) в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 160-161°С.

ИК (KBr): 3168, 3056, 2975, 2867, 1677, 1606, 1550 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,86 (1Н, д, J=17,2 Гц), 2,82 (1Н, дд, J=4,8, 13,3 Гц), 2,92 (1Н, дд, J=4,8, 13,3 Гц), 3,33 (1Н, дд, J=3,0, 17,2 Гц), 3,96 (1Н, д, J=3,0 Гц), 4,21 (2Н, д, J=6,0 Гц), 6,16 (1Н, м), 6,33 (1Н, д, J=7,4 Гц), 6,41-6,45 (2Н, м), 6,92 (1Н, м), 7,18-7,33 (5Н, м), 7,78 (1Н, уш с), 8,04 (1Н, д, J=2,2 Гц).

М.-с. (APCI): 310 (М+Н)⁺.

(5) Суспензию 2-[3-(бензиламино)бензил)]-3,6-пиперазиндиона (0,45 г), 37% водного раствора формальдегида (81 мг), триацетоксиборогидрида натрия (0,62 г) и уксусной кислоты (175 мг) в смеси 1,2-дихлорэтана (15 мл) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют еще 37% водный раствор формальдегида (0,1 мл), уксусную кислоту (0,2 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (0,60 г) и все перемешивают еще в течение 2 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (10:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают изопропиловым спиртом, получая 2-[3-(N-бензил-N-метиламино)бензил]-3,6-пиперазиндион (0,46 г) в виде бесцветных кристаллов.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 2,71-3,03 (3Н, м), 2,94 (3Н, с), 3,27-3,37 (1Н, м), 4,00-4,05 (1Н, м), 4,53 (2Н, с), 6,42 (1Н, д, J=7,5 Гц), 6,57-6,61 (2Н, м), 6,98-7,06 (1Н, м), 7,16-7,34 (5Н, м), 7,85 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, J=2,2 Гц).

М.-с. (APCI): 324 (М+Н)⁺.

(6) Указанное далее соединение получают по способу примера 49-(4).

2-[3-(N-Бензил-N-метиламино)бензил]пиперазин

Указанное соединение используют на последующей стадии без дополнительной очистки.

Препаративный пример 78

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 50.

1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-(N-метиламино)бензил]пиперазин

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,20-5,20 (10Н, м), 2,99 (3Н, с), 6,00-7,40 (7Н, м), 8,16 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 446 (М+Н)⁺.

Пример 92

Указанное далее соединение получают по способу препаративного примера 49-(5) посредством способа примера 86.

1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-(N-бензил-N-метиламино)бензил]-4-(бензилоксикарбонил)пиперазин

ИК (чистый): 1705, 1645, 1605, 1505 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,60-4,80 (14Н, м), 5,18 (2Н, с), 6,10-7,40 (16Н, м), 7,84 (1Н, с).

М.-с. (APCI): 670 (М+Н)⁺.

Пример 93

Указанное далее соединение получают по способу примера 87.

1-[3,5-Бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-{3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-[3-(N-метиламино)бензил]пиперазин

ИК (чистый): 3400, 1680, 1640, 1610 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,06 (6H, уш с), 2,10-5,20 (20Н, м), 3,34 (3Н, с), 5,95-7,80 (7Н, м).

М.-с. (APCI): 611 (М+Н)⁺.

Тригидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-[3-(N-метиламино)бензил]пиперазина

Т.пл. 192-195°С.

ИК (KBr): 3500-3300, 3000-2800, 2700-2300, 1644 см^-1.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,36 (6H, с), 2,71-2,81 (3Н, м), 3,20-5,20 (20Н, м), 6,60-8,21 (7Н, м).

М.-с. (APCI): 611 (М+Н)⁺ (свободный).

Пример 94

Суспензию 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]-2-[3-(N-метиламино)бензил]пиперазина (0,19 г), 37% водного раствора формальдегида (50 мкл), триацетоксиборогидрида натрия (79 мг) и уксусной кислоты (22 мкл) в дихлорметане (5 мл) перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси еще добавляют 37% водный раствор формальдегида (25 мкл), уксусную кислоту (10 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (40 мг) и все перемешивают еще в течение 1 часа. Смесь выливают в водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметана и метанола (40:1). Фракции, содержащие целевое соединение, собирают и упаривают при пониженном давлении, и обрабатывают 4 N раствором хлороводорода в этилацетате, получая тригидрохлорид 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[3-(N,N-диметиламино)бензил]-4-[4-(3,3-диметилморфолино)-2-бутинил]пиперазина (0,21 г).

Т.пл. 205-210°С.

ИК (KBr): 3500-3300, 2900-2500, 1644 см^-1.

ЯМР (ДМСО-d₆, δ): 1,32 (3Н, с), 1,41 (3Н, с), 2,91 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 3,20-5,20 (19Н, м), 6,40-8,25 (7Н, м).

М.-с. (APCI): 625 (М+Н)⁺ (свободный).

1. Производное ароилпиперазина формулы I

в котором Y представляет низший алкилен;

R¹ представляет фенил, содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из тригалоген(низшего)алкила, галогена, низшего алкиламино, ди(низший)алкиламино и нитро;

R² представляет фенил или индолил, каждый из которых содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, тригалоген(низшего)алкила, низшего алкилендиокси, гидрокси, гидрокси(низшего)алкила, низшего алкокси, низшего алкиламино и ди(низший)алкиламино;

R³ представляет водород и

R⁴ представляет морфолинил(низший)алкил, содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, гидрокси(низшего)алкила, галоген(низшего)алкила и низшего алкокси(низшего)алкила; или морфолинил(низший)алкинил, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, спироцикло(низшего)алкила, низшего алкокси(низшего)алкила, гидрокси(низшего)алкила, карбокси(низшего)алкила, ди(низший алкил)карбамоила, низшего алкоксикарбонила и галоген(низшего)алкила.

2. Соединение по п.1 выбранное из группы, состоящей из

(1) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-((3S)-3-этилморфолино)-2-бутинил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]пиперазина,

(2) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((2S)-2-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина,

(3) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((3R)-3-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина,

(4) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-((2R)-2-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина,

(5) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]-4-[2-((2S)-2-метоксиметилморфолино)этил]пиперазина и

(6) (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-((3R)-3-этилморфолино)этил]-2-[(1Н)-индол-3-ил)метил]пиперазина,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 в качестве лечебного средства для лечения или предотвращения тахикинин-опосредованных заболеваний.

4. Соединение по п.1 в качестве антагониста тахикинина.

5. Соединения по п.1 для производства лечебного средства для лечения или предотвращения тахикинин-опосредованных заболеваний.

6. Способ получения соединения по п.1 или его соли, включающий:

(1) взаимодействие соединения формулы (II)

в которой каждый из R¹, R², R³ и Y имеет значения, указанные в п.1, или его соли с соединением формулы (IV)

W₁-R⁴ (IV)

в которой R⁴ имеет значения, указанные в п.1, и

W₁ представляет отщепляющуюся группу, или его солью с образованием соединения формулы (I)

в которой каждый из R¹, R², R³, R⁴ и Y имеет значения, указанные в п.1, или его соли.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста тахикинина, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями.

8. Способ лечения или предотвращения тахикинин-опосредованных заболеваний, включающий введение в организм человека или животного эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.