Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола



Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола

Владельцы патента RU 2259828:

ЭЙСАЙ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к способам стабилизации соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли. Один из вариантов способа включает введение кросповидона, имеющего малый диаметр частиц, и, по меньшей мере, одного соединения, выбираемого из гидроксида натрия и гидроксида калия, в соединение на основе бензимидазола, представленное формулой 1:

где, Het1 означает

Het2 означает

R1 и R2 являются одинаковыми, или различными и выбраны из водорода, метокси и дифторметокси; R3 выбирают из водорода и натрия, и R4, R5 и R6 являются одинаковыми, или различными и выбраны из группы, включающей водород, метил, метокси, метоксипропокси и трифторэтокси, или его физиологически приемлемую соль. Другие варианты включают нанесение на ядро, образованное включением кросповидона и, по меньшей мере, одного соединения, выбираемого из гидроксида натрия и гидроксида калия, в соединение на основе бензимидазола, представленное формулой 1, или его физиологически приемлемую соль, энтеросолюбильного покрытия либо промежуточного покрытия и затем нанесения на него дополнительного энтеросолюбильного покрытия. Изобретение также относится к способу предотвращения изменения окраски соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли, согласно которому включают кропсовидон и, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из гидроксида натрия и гидроксида калия, в соединение на основе бензимидазола по п.1 и или его физиологически приемлемую соль. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу стабилизации фармацевтического препарата твердой лекарственной формы для внутреннего применения, содержащего соединение на основе бензимидазола или его физиологически приемлемую соль.

Уровень техники

Соединение на основе бензимидазола или его физиологически приемлемая соль оказывают сильное ингибирующее действие на, так называемый, протонный насос, и широко используются в качестве терапевтического средства при язве желудка, язве двенадцатиперстной кишки и т.д., ингибируя желудочную кислотную секрецию. С другой стороны, соединение типа бензимидазола химически очень нестабильно, поэтому были разработаны различные методы для промышленного фармацевтического производства. Например, JP-A 62-277322 описывает способ получения стабилизированной фармацевтической композиции, включающей основную неорганическую соль магния и/или кальция, включенную в соединение типа бензимидазола, и JP-A 62-258320 описывает пероральный фармацевтический препарат, полученный включением щелочного соединения в часть ядра, содержащего соединение типа бензимидазола, с последующим покрытием его наполнителями для таблеток, растворимыми в воде или быстро разлагаемыми водой, или полимерным и водорастворимым пленкообразующим соединением, и дополнительное нанесение энтеросолюбильного покрытия.

Однако, стабильность указанных фармацевтических препаратов все же недостаточна даже у препаратов, описанных выше, таким образом сохраняется потребность в дальнейших усовершенствованиях. Итак, цель изобретения состоит в разработке способа дополнительной стабилизации фармацевтического препарата твердой лекарственной формы для внутреннего применения, содержащего соединение на основе бензимидазола, в особенности, способа предотвращения его окрашивания.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу стабилизации соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемей соли, включающему включение кросповидона в соединение на основе бензимидазола, представленное следующей структурой (формула 1), или его физиологически приемлемую соль.

Формула 1

В формуле 1 Het1 означает

Het2 означает

R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, метокси и дифторметокси; R3 выбирают из водорода и натрия, и R4, R5 и R6 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей водород, метил, метокси, метоксипропокси и трифторэтокси.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу стабилизации соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли, включающему включение 1) кросповидона и 2) гидроксида натрия и/или гидроксида калия в соединение на основе бензимидазола, представленное формулой 1, или его физиологически приемлемую соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу стабилизации соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли, включающему покрытие ядра, образованного включением кросповидона или 1) кросповидона и 2) гидроксида натрия и/или гидроксида калия в соединение на основе бензимидазола, представленное формулой 1, или его физиологически приемлемую соль, энтеросолюбильным покрытием.

Далее, настоящее изобретение относится к способу предохранения соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли от изменения цвета, который включает включение кросповидона в соединение на основе бензимидазола, представленное вышеуказанной формулой 1, или его физиологически приемлемую соль.

Согласно настоящему изобретению ядро представляет таблетку, гранулу или подобное. Соединение на основе бензимидазола чрезвычайно нестабильно в кислотных условиях и сразу после перорального введения быстро разлагается при контакте с желудочной кислотой в желудке, тем самым теряя свою физиологическую активность. Следовательно, в целях предупреждения разложения в желудке, требуется состав, являющийся нерастворимым в желудке, т.е. состав с использованием энтеросолюбильного покрытия поверх ядра, содержащего соединение на основе бемзимидазола.

Настоящее изобретение относится также к способу стабилизации соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли, включающему нанесение на ядро, образованное включением кросповидона или 1) кросповидона и 2) гидроксида натрия и/или гидроксида калия в соединение на основе бензимидазола, представленное формулой (I), или его физиологически приемлемую соль, промежуточного покрытия и затем нанесение на него дополнительного энтеросолюбильного покрытия.

Энтеросолюбильное покрытие является обычно кислотным соединением, непосредственного контакта которого с соединением на основе бензимидазола требуется избегать. Поэтому может быть предусмотрена неактивная промежуточная пленка между ядром, содержащим соединение на основе бензимидазола, и энтеросолюбильным покрытием. Используемый здесь термин "неактивный" подразумевает отсутствие неблагоприятного воздействия на стабильность соединения на основе бензимидазола.

Материалом для указанной неактивной пленки может служить, например, водорастворимый полимер, водорастворимый или вододиспергируемый материал, или водонерастворимый материал, включающий кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу и подобные. Когда предусматривается промежуточная пленка с использованием водонерастворимого материала, как описано в JP-A 1-290628, микрочастицы водонерастворимого материала могут быть смешаны с пленкой.

В частности, композиция промежуточной пленки согласно настоящему изобретению предпочтительно состоит из кросповидона или 1) кросповидона и 2) гидроксипропилцеллюлозы и/или этилцеллюлозы. В промежуточной пленке, содержащей 1) кросповидон и 2) гидроксипропилцеллюлозу и/или этилцеллюлозу, соотношение гидроксипропилцеллюлозы и/или этилцеллюлозы составляет предпочтительно 0,1-1 массовую часть в расчете на 1 часть кросповидона.

Соединением на основе бензимидазола по настоящему изобретению или его физиологически приемлемой солью может быть предпочтительно рабепразол, омепразол, пантопразол, лансопразол или их соли с натрием, калием, магнием и подобными. Особенно превосходное действие по настоящему изобретению проявляется, когда соединением на основе бензимидазола, представленным формулой 1, или его физиологически приемлемой солью является рабепразол или его натриевая соль.

Структура каждого из соединений представлена формулой 3.

Формула 3

Далее в настоящем описании соединение на основе бензимидазола или его физиологически приемлемая соль названы общим названием «соединение на основе бензимидазола».

Соединение на основе бензимидазола по настоящему изобретению может быть получено известным способом. Например, указанное соединение может быть получено способом, описанным в патентах JP-A 52-62275, JP-A 54-141783, и может быть использован способ патента JP-A 1-6270.

Массовое соотношение кросповидона к соединению на основе бензимидазола по настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,5-5 массовых частей на 1 часть соединения на основе бензимидазола.

Обязательным условием для композиции и/или состава, содержащего соединение на основе бензимидазола, по настоящему изобретению является содержание кросповидона. Кроме того, гидроксид натрия, гидроксид калия и карбонат натрия также могут быть включены, каждый в отдельности или в сочетании друг с другом.

Массовое соотношение любого из соединений, гидроксида натрия, гидроксида калия и карбоната натрия, к соединению на основе бензимидазола, предпочтительно составляет 0,01-2 массовые части на 1 часть соединения на основе бензимидазола.

Соединение на основе бензимидазола в композиции и/или составе, дополненных общепринятыми добавками, чрезвычайно нестабильно и подвержено разложению в условиях хранения при повышенной температуре и влажности. Указанное разложение сопровождается не только повышением уровня примесей, но также изменением цвета композиции и/или состава, в особенности, когда включено соединение на основе бензимидазола.

Настоящее изобретение представляет способ предотвращения изменения цвета соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли в композиции и/или составе, образованных включением кросповидона или 1) кросповидона и 2) гидроксида натрия и/или гидроксида калия в соединение на основе бензимидазола. Используемый здесь термин "состав" обозначает композицию, полученную нанесением на ядро, образованное включением кросповидона или 1) кросповидона и 2) гидроксида натрия и/или гидроксида калия в соединение на основе бензимидазола, энтеросолюбильного покрытия или промежуточного покрытия, которое затем дополнительно покрывают энтеросолюбильной оболочкой.

Способ стабилизации соединения на основе бензимидазола по настоящему изобретению является способом, выгодно отличающимся не только обеспечением постоянного содержания соединения на основе бензимидазола и снижения количества образующихся примесей, но также и подавлением любого изменения цвета.

При получении состава с использованием композиции, полученной включением кросповидона или 1) кросповидона и 2) гидроксида натрия и/или гидроксида калия в соединение на основе бензлмидазола по настоящему изобретению, могут быть использованы обычно применяемые наполнители, такие как лактоза и маннит. Предпочтительно использовать гидроксипропилцеллюлозу в качестве связывающего вещества и кросповидон в качестве разрыхлителя.

Известно, что у кросповидона, используемого обычно в качестве разрыхлителя, при его тонком измельчении происходит снижение разрыхляющей способности или способности к набуханию, которыми он обладает от природы. Кросповидон, имеющий малый диаметр частиц, после тонкого измельчения и/или просеивания используется по настоящему изобретению в качестве стабилизатора для соединения на основе бензимидазола, и может быть использован в количестве, превышающем количество, добавляемое при использовании его только в качестве обычного разрыхлителя (10% или ниже). Средний диаметр частиц тонко измельченного и/или просеянного кросповидона составляет предпочтительно от нескольких мкм до 50 мкм.

Следовательно, в композиции или составе по настоящему изобретению предпочтительно использовать в качестве кросповидона тонко измельченный кросповидон со средним диаметром частиц от нескольких мкм до 50 мкм. Естественно, что тонко измельченный кросповидон или обычный кросповидон применимы в комбинации.

Композиция или состав по настоящему изобретению могут быть получены обычно используемым способом.

Так, соединение на основе бензимидазола объединяют с кросповлдоном или 1) кросповидоном и 2) гидроксидом натрия и/или гидроксидом калия, затем объединяют с носителем и после этого подвергают сушке или влажной грануляции, после чего прессуют в таблетки, необязательно, с добавлением разрыхлителя, таким как кросповидон. Необходимо отметить, что данный способ не является ограничивающим.

Обычно, 10 г рабепразола натрия, представляющего соединение на основе бензимидазола, 20 г кросповидона, 42,7 г маннита и 1,5 г гидроксипропилцеллюлозы смешивают и затем гидроксид натрия и/или гидроксид калия, растворенный или диспергированный в этаноле, добавляют порциями, чтобы вызвать грануляцию, с последующей сушкой и просеиванием на скоростной мельнице (размер 16 меш). Смесь объединяют с 0,8 г стеарата магния и затем прессуют в таблетку 75 мг, содержащую 10 мг рабепразола натрия.

На полученную таким образом таблетку распыляют этанольный раствор гидроксипропилцеллюлозы, в котором диспергирован кросповидон, используя псевдоожиженный слой или сосуд с низкими бортами для нанесения покрытий для получения промежуточной пленки, на которую наносят этанольный раствор или гидратированный этанольный раствор фталата гидроксипропилцеллюлозы или энтеросолюбильного сополимера метакриловой кислоты для получения таблетки, покрытой энтеросолюбильным слоем, содержащей промежуточную пленку.

Согласно настоящему изобретению представлен способ стабилизации соединения на основе бензимидазола, являющегося чрезвычайно нестабильным. Эффект от применения настоящего изобретения описан ниже.

Эксперименты

Действие кросповидона в таблетке

Таблетки с различным содержанием кросповидона, полученного в примерах 1-3, описанных ниже, хранятся в течение одной недели в прохладном месте, а также при 40°С и 75% относительной влажности (в открытом виде).

Одновременно таблетку, не содержащую кросповидон, хранят в качестве контроля в течение одной недели в качестве примера сравнения 2.

Каждый состав, хранящийся таким образом, оценивают на цветовое различие (ΔЕ), измеряемое с помощью измерителя цветового различия (Модель SE-200, NIPPON DENSHOKU KOGIO) как индекс изменения координаты цветности (значение (L), оттенок (а), насыщенность цвета (b)), наблюдаемого при хранении при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде) по сравнению с контролем, который хранят в прохладном месте. Большее цветовое различие (ΔЕ) отражает большее окрашивание образца, хранящегося при 40°С и относительной влажности 75% по сравнению с контрольным образцом, который хранят в прохладном месте. Значения цветового различия (ΔЕ) для каждого примера приведены в таблице 1.

Таблица 1
 Контрольный
Состав пример 1Пример 1Пример 2Пример 3
рабепразол натрия20,020,020,020,0
маннит125,4105,485,465,4
кросповидон-20,040,060,0
гидроксид натрия3,03,03,03,0
стеарат магния1,61,61,61,6
сумма в подгруппе150,0150,0150,0150,0
 
характеристика препарата
цветовое различие (ΔЕ)40,9323,7516,1814,38
Единица: мг

Поскольку и цветовое различие (ΔЕ) образца, хранящегося при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде), и изменение цвета состава снижаются при увеличении количества добавленного кросповидона, становится очевидно, что по настоящему изобретению кросповидон оказывает ингибирующее влияние на изменение цвета соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли.

Действие гидроксида натрия на таблетку

Таблетки с различным содержанием гидроксида натрия, полученные по примерам 2 и 4-5, описанным ниже, хранятся в течение одной недели в прохладном месте, а также при 40°С и 75% относительной влажности (в открытом виде). Одновременно таблетку, содержащую карбонат натрия, хранят в качестве контроля 2 в течение одной недели.

Каждый состав, хранящийся таким образом, оценивают способом, подобным описанному выше, на цветовое различие (ΔЕ) образца, хранящегося в прохладном месте и при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде) по сравнению с контролем, который хранят в прохладном месте. Испытание на дезинтеграцию образцов, хранящихся в прохладном месте и при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде), осуществляют также согласно Japanese Pharmacopoeia. Кроме того используют высокоэффективную жидкостную хроматографию для определения уровня (%) примесей, образующихся при разложении рабепразола в таблетке, хранящейся при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде). Результаты приведены в таблице 2.

Хотя цветовое различие (ΔЕ) дополненного кросповидоном образца, хранящегося при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде), свидетельствует о несущественном изменении в ответ на изменение количества добавленного гидроксида натрия, уровень (%) примесей в образце, измеренный ВЭЖХ, хранящемся при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде), снижается при увеличении количества добавленного гидроксида натрия.

Кроме того, по настоящему изобретению очевидно, что гидрокскд натрия эффективен в стабилизации соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли.

Добавление карбоната натрия также оказывает стабилизирующее действие на цветовое различие (ΔЕ) и уровень (%) примесей образца, измеренный ВЭЖХ, хранящегося при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде).

С другой стороны, время дезинтеграции дополненного гидроксидом натрия образца, хранящегося при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде), не изменяется по сравнению с соответствующей величиной для образца, хранящегося в прохладном месте, тогда как дополненный карбонатом натрия образец обладает достаточно продолжительным временем дезинтеграции.

Очевидно, что стабилизирующее действие добавки, внесенной вместе с кросповидоном, для составов, дополненных гидроксидом натрия, выше, чем для составов, дополненных карбонатом натрия.

Пример

Настоящее изобретение описано более подробно следующими примерами, которые не рассматриваются как ограничивающие изобретение.

Примеры 1-3

1 массовую часть соединения на основе бензимидазола объединяют с 1 массовой частью (пример 1), 2 массовыми частями (пример 2) или 3 массовыми частями (пример 3) кросповидона для формулирования таблетки.

Так, 20 г рабепразолнатрия смешивают с 20-60 г кросповидона, 65,4-105,4 г маннита и 3 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем порциями добавляют этанол для осуществления влажного гранулирования при перемешивании. Гранулы сушат и измельчают, и затем наносят на них напылением 1,6 г стеарата магния, после чего смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 150 мг и содержит 20 мг рабепразолнатрия. Каждый из составов приведен в таблице 1.

Примеры 4-5

1 Массовую часть соединения на основе бензимидазола смешивают с 0,03 массовыми частями (пример 4) или 0,05 массовыми частями (пример 5) гидроксида натрия для формулирования таблетки.

Так, 20 г рабепразолнатрия смешивают с 0,6-1,0 г гидроксида натрия, 40 г кросповидона, 84,4-84,8 г маннита и 3 г гидроксипропилцеллюлозы, и затем порциями добавляют 0,6-1,0 г гидроксида натрия, растворенного в этаноле для осуществления влажного гранулирования при перемешивании. Гранулы сушат и измельчают, и затем наносят на них напылением 1,6 г стеарата магния, после чего смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 150 мг и содержит 20 мг рабепразолнатрия. Каждый из составов приведен в таблице 2.

Пример 6

Таблетку, полученную по примеру 5, покрывают этанольным раствором, содержащим кросповидон и гидроксипропилцеллюлозу, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем, что дает таблетку с 15 мг промежуточной пленки. Далее, на таблетку, покрытую промежуточной пленкой, напыляют, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем, гидратированный этанольный раствор, содержащий фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, моноглицерид, тальк, оксид титана, красный оксид железа и стеарат магния, получая, таким образом, таблетки, каждая из которых покрыта 15 мг энтеросолюбильного покрытия, весит 180 мг и содержит 20 мг рабепразолнатрия.

Таблетку, полученную по примеру 6, упаковывают в РТР упаковку (запечатанную снизу алюминиевой фольгой) и хранят в прохладном месте и при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде) в течение одной недели, отмечено отсутствие различия в уровне примесей, измеренном ВЭЖХ для двух условий хранения, что указывает на стабильность.

Пример 7

Половину количества состава по примеру 5 прессуют в таблетки, каждая из которых весит 75 мг и содержит 10 мг рабепразолнатрия. Указанную таблетку покрывают этанольным раствором, содержащим кросповидон и гидроксипропилцеллюлозу, используя сосуд с низкими бортами для нанесения покрытий для получения таблетки, покрытой 10 мг промежуточной пленки. На указанную таблетку, покрытую промежуточной пленкой, напыляют, используя сосуд с низкими бортами для нанесения покрытий, гидратированный этанольный раствор, содержащий фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, моноглицерид, тальк, оксид титана, желтый оксид железа и стеарат магния, получая, таким образом, таблетки, каждая из которых покрыта 10 мг энтеросоюбильного покрытия и содержит 10 мг рабепразолнатрия и весит 95 мг.

Таблетку, полученную по примеру 7, упаковывают в РТР упаковку и хранят в прохладном месте и при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде) в течение одной недели, отмечено отсутствие различия в уровне примесей, измеренном ВЭЖХ, для двух условий хранения, что указывает на стабильность.

Пример 8

Половину количества состава по примеру 5 прессуют в таблетки, каждая из которых весит 75 мг и содержит 10 мг рабепразолнатрия. Указанную таблетку покрывают этанольным раствором, содержащим кросповидон и этилцеллюлозу, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем для получения таблетки, покрытой 3 мг промежуточной пленки. На указанную таблетку, покрытую промежуточной пленкой, напыляют, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем, гидратированный этанольный раствор, содержащий фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, моноглицерид, тальк, оксид титана и стеарат магния, получая, таким образом, таблетки, каждая из которых покрыта 10 мг энте-росолюбильного покрытия, содержит 10 мг рабепразолнатрия и весит 90 мг.

Таблетку, полученную по примеру 8, упаковывают в РТР упаковку и хранят в прохладном месте и при 40°С и относительной влажности 75% (в открытом виде) в течение одной недели, отмечено отсутствие различия в ВЭЖХ-измеренном уровне примесей для двух условий хранения, что указывает на стабильность.

1. Способ стабилизации соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли, включающий введение кросповидона, имеющего малый диаметр частиц, и, по меньшей мере, одного соединения, выбираемого из гидроксида натрия и гидроксида калия, в соединение на основе бензимидазола, представленное формулой 1:

Формула 1

где Het1 означает

Het2 означает

R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, метокси и дифторметокси;

R3 выбирают из водорода и натрия;

R4, R5 и R6 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей водород, метил, метокси, метоксипропокси и трифторэтокси,

или его физиологически приемлемую соль.

2. Способ стабилизации соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли, включающий нанесение на ядро, образованное включением кросповидона и, по меньшей мере, одного соединения, выбираемого из гидроксида натрия и гидроксида калия, в соединение на основе бензимидазола, представленное формулой 1, или его физиологически приемлемую соль, энтеросолюбильного покрытия.

3. Способ стабилизации соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли, включающий нанесение на ядро, образованное включением кросповидона и, по меньшей мере, одного соединения, выбираемого из гидроксида натрия и гидроксида калия, в соединение на основе бензимидазола, представленное формулой 1, или его физиологически приемлемую соль, промежуточного покрытия и затем нанесения на него дополнительного энтеросолюбильного покрытия.

4. Способ стабилизации по любому из пп.1-3, где соединение на основе бензимидазола или его физиологически приемлемая соль и кросповидон объединены друг с другом в массовом соотношении 0,5-5 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли.

5. Способ стабилизации по любому из пп.1-4, где соединением на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой солью является рабепразол, омепразол, пантопразол, лансопразол или их физиологически приемлемая соль.

6. Способ стабилизации по любому из пп.1-5, где способ стабилизации представляет собой способ предотвращения окрашивания соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли.

7. Способ предотвращения изменения окраски соединения на основе бензимидазола или его физиологически приемлемой соли, включающий включение кропсовидона и, по меньшей мере, одного соединения, выбираемого из гидроксида натрия и гидроксида калия, в соединение на основе бензимидазола по п.1 и или его физиологически приемлемую соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается кристаллов В безводного арипипразола, имеющего характеристические пики порошковой дифракции рентгеновских лучей при 2=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3°, 22,1°; характерные инфракрасные полосы поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см-1 на ИК-спектре; эндотермический пик при 141,5°С в термогравиметрическом /дифференциальном термическом анализе и эндотермический пик при 140,7°С в дифференциальной сканирующей калориметрии, гидрата А арипипразола, способов их получения, фармкомпозиций, содержащих кристаллы В арипипразола, и способов их получения.

Изобретение относится к новым производным цианоарил(или цианогетероарил)-карбонилпиперазинил-пиримидинов общей формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, которые обладают широким спектром биологической активности, превосходящей активность близких по структуре известных соединений.

Изобретение относится к новым производным индол-3-ила формулы I в которойА и В каждый, независимо друг от друга, представляют собой О, NH, CONH, NHCO или непосредственную связь; Х обозначает C1-С2алкилен, или непосредственную связь;R1 обозначает Н;R2 обозначает Н;R3 обозначает NHR6, -NR6-C(=NR6)-NHR6, -C(=NR 6)-NHR6, -NR6-C(=NR9)-NHR 6, -C(=NR9)-NHR6 или Het 1,R4 и R5 каждый, независимо друг от друга, представляют собой Н, R, -(СН2) о-Ar, Het, OR6R6 обозначает Н;R7 обозначает C1-С10 алкил, С3-С10циклоалкил;R8 обозначает Hal, NO2, CN, Z, -(СН2) о-Ar, COOR1, OR1, CF3, OCF3, NHR1;R9 обозначает CN или NO2;Z обозначает С1-С 2алкил,Ar обозначает арил, который может быть незамещенным, или монозамещенным либо полизамещенным R8;Hal обозначает F, Cl, Br, I;Het обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов, в котором присутствует 1 или 2 атома N и/или 1 атом S, и гетероциклический радикал может быть монозамещен фенилом,Het1 обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов и от 1 до 4 атомов N, который может быть незамещенным, или монозамещенным NHZ или оксо;n равно 0, 1 или 2;m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;о обозначает 0, 1 или 2,и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Изобретение относится к новым производным тетрагидроизохинолинов формулы [I] где R1 представляет собой атом водорода или низший алкил, R2 представляет собой алкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из алкоксикарбонила и карбокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила, алкенил, алкинил, или моноциклический гетероциклилалкил, где указанный гетероцикл включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота, и необязательно имеет заместитель, выбранный из низшего алкила,R3 представляет собой атом водорода или низший алкокси, А представляет собой прямую связь или >N-R5 , где R5 представляет собой низший алкил, В представляет собой низший алкилен, и Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату: где Х представляет собой СН или N; Z представляет собой СН; R1 представляет собой атом водорода; R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой C1-6алкокси, который необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, C1-4алкокси, C1-4алкоксикарбонилом, аминогруппой, один или два атома водорода которой необязательно заменены на C1-4 алкил, который необязательно замещен гидроксилом или C1-4 алкокси, группой R12R13N-C(=O)-O-, где R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C1-4 алкокси, или группой R14-(S)m-, где R14 представляет собой фенил или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-4алкилом, и m равно 0 или 1; R4 представляет собой атом водорода; R5, R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-4 алкил, C1-4алкокси или нитро, при условии, что R 5, R6, R7 и R8 одновременно не представляют собой атом водорода; R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкил или С1-4 алкилкарбонил, где алкильный фрагмент указанных C1-6 алкила или C1-4алкилкарбонила необязательно замещен C1-4алкокси; R10 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R11 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С 2-6алкинил (где каждый C1-6алкил, С2-6 алкенил и С2-6алкинил необязательно замещен атомом галогена или C1-6алкокси), или R15-(CH 2)n-, где n является целым числом от 0 до 3, и R15 представляет собой нафтил или шестичленную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, которые необязательно замещены атомом галогена, C1-6алкилом или C1-6 алкокси.

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным, соответствующим общим формулам I, II, Iа и Ib в которых заместители имеют указанные в описании значения, при этом такие соединения являются обратимыми ингибиторами катепсина S, К, F, L и В; способу их получения, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз; а также к способу модуляции аутоиммунного заболевания, лечения болезни Альцгеймера, лечения остеопороза.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют как агонисты пептидного гормона вазопрессина. .

Изобретение относится к замещенным 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинам общей формулы 1, являющимися высокоэффективными ингибиторами каспазы-3, которые могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, для лечения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, и для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве “фармакологических инструментов”.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим стабильный нерастворимый в воде комплекс, состоящий из находящегося в стабильной аморфной форме терапевтически активного соединения, диспергированного на молекулярном уровне в водонерастворимом ионном полимере.

Изобретение относится к области медицины и касается материала медицинского назначения, в частности носителя для клеток человека и животных, имплантированных в организм млекопитающего, или депо для лекарственных средств, представляющего собой полифункциональный биосовместимый гидрогель, содержащий поперечно-сшитый сополимер акриламида, метакриламида, и сшивающего агента - 2-гидроксиэтил метакрилата и N,N'-метилен-бис-акриламида и воду, а также способа его получения путем сополимерации указанных мономеров в три стадии.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения и профилактики вирусных заболеваний. .

Изобретение относится к медицине, а именно к препарату с высокой антимикробной активностью широкого спектра действия, может быть использовано в акушерстве и гинекологии.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственного препарата с анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным действием.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 1999-10-20 2013-03-23T04:23:05
Наверх