Производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Настоящее изобретение относится к новым производным липоевой кислоты общей формулы 1а

в которой

- n представляет целое число от 0 до 4;

- X-Y представляет -O(СН₂)_r-, -СО-N(R₃)-(СН₂)_r-, -N(R₄)-CO-(CH₂)_r;

- X'-Y' представляет -(СН₂)_r, -(CH₂)_r-N(R)₃-(CH₂)_r, -(CH₂)_r-СО-N(R₃)-(CH₂)_r-;

- R₃ и R₄ независимо представляют атом водорода или алкоксикарбонильный радикал;

- r представляет целое число от 0 до 4;

- Ω представляет пиперазинил, пиперидил или фенил.

Описаны также способы получения соединений и фармацевтическая композиция на их основе. Соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов NO-синтаз и/или в качестве реагентов, которые обычным путем участвуют в установлении окислительно-восстановительного состояния тиольных групп. 5 н. и 2 з.п. ф-лы.

 

Целью настоящего изобретения являются новые гетероциклические или бензольные производные, содержащие боковую цепь, полученную из липоевой кислоты, которые обладают ингибиторной активностью по отношению к ферментам NO-синтазам, катализирующим синтез оксида азота NO, и/или которые являются реагентами, способствующими регенерации антиоксидантов или объектов, "захватывающих" атомарный кислород (ROS), и которые участвуют обычным путем в установлении окислительно-восстановительного состояния тиольных групп. Указанные антиоксиданты или объекты, которые "захватывают" атомарный кислород, могут быть природными, такими как, например, витамин Е или глютатион, или могут быть синтетическими, такими как некоторые продукты, которые "захватывают" ROS, или продукты, обладающие как ингибиторной активностью по отношению к ферментам NO-синтазам, так и способностью "захватывать" ROS. Примеры таких продуктов синтетического происхождения можно, в частности, найти в патентных заявках WO 96/09653, WO 98/42696 и WO 98/58934.

Поэтому изобретение относится, в частности, к производным, соответствующим общей формуле (I), указанной ниже, способам их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим данные производные, и к их применению в терапии, в частности, к их применению в качестве ингибиторов NO-синтазы и/или в качестве реагентов, которые способствуют восстановлению антиоксидантов или объектов, "захватывающих" ROS, и которые участвуют обычным путем в установлении окислительно-восстановительного состояния тиольных групп.

Учитывая установленную потенциальную роль NO и ROS и метаболизма глютатиона при патологическом состоянии, новые производные, описанные соответственно формуле (I), могут производить лечебное или благоприятное воздействие при лечении патологий, связанных с синтезом оксида азота и метаболизмом глютатиона, а также окислительно-восстановительным состоянием тиольных групп. В частности:

- сердечно-сосудистые и цереброваскулярные расстройства, включая, например, атеросклероз, мигрень, артериальную гипертензию, септический шок, ишемический или геморрагический инфаркт миокарда или мозга, ишемии и тромбозы;

- расстройства центральной или периферической нервной системы, такие как, например, нейродегенеративные заболевания, в частности, инфаркт мозга, субарахноидальное кровоизлияние, старение, старческие деменции, включая болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба и прионные заболевания, амниотрофический боковой склероз, а также боль, травмы спинного и головного мозга, привыкание к наркотическим средствам, алкоголю и к определенным химическим веществам, расстройства эрекции и репродуктивные расстройства, расстройства познавательной функции, энцефалопатии, энцефалопатии вирусного и токсического происхождения, депрессию, тревогу, шизофрению, эпилепсию, нарушения сна, расстройства приема пищи (анорексия, булимия и т.д.);

- поражения скелетно-мышечных и нервно-мышечных соединений (миопатия, миозит), а также кожные заболевания;

- пролиферативные и воспалительные заболевания, такие как, например, атеросклероз, легочная гипертензия, расстройство дыхания, гломерулонефрит, катаракты, портальная гипертензия, псориаз, артроз и ревматоидный артрит, фиброзы, амилоидозы, воспаления желудочно-кишечного тракта (колит, болезнь Крона) или легочной системы и дыхательных путей (астма, синусит, ринит), а также контактная или замедленная гиперчувствительность;

- трансплантации органов;

- аутоиммунные и вирусные заболевания, такие как, например, волчанка, СПИД, паразитические и вирусные инфекции, диабет и осложнения, обусловленные диабетом, включая ретинопатии, нефропатии и полиневропатии, рассеянный склероз, миопатии;

- рак;

- аутосомные генетические заболевания, такие как синдром Унферрихта-Ландборга;

- неврологические заболевания, связанные с интоксикациями (отравление кадмием, вдыхание н-гексана, пестициды, гербициды), а также связанные с лечением (радиотерапия), или расстройства, имеющие наследственный характер (болезнь Вильсона);

- импотенция, связанная с диабетом;.

- все патологии, отличающиеся избыточным синтезом оксида азота или нарушением функции оксида азота и/или метаболизма глютатиона и окислительно-восстановительного состояния тиольных групп.

В отношении всех указанных патологий имеются экспериментальные доказательства, свидетельствующие об участии в развитии патологий оксида азота или нарушений функции метаболизма глютатиона (Kerwin et al., Nitric oxide: a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant. Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). В частности, одним из таких случаев является болезнь Паркинсона (Beal MF, Excitotoxicity and nitric oxide in Parkinsons disease pathogenesis. Ann. Neurol. 44 [Suppl 1], S110-S114, 1998; Donato et al., Gluthathion in Parkinson's disease: a link between oxidative stress and mitochondrial damage. Ann. Neurol. 32, S111-S115, 1992). В связи с этим лекарственные средства, которые способны ингибировать образование оксида азота или восстанавливать биологическую функцию тиольных групп или глютатиона, могут оказаться весьма полезными.

Кроме того, ранее в патентах заявители уже представили данные об ингибиторах NO-синтазы и их применении (патенты США 5081148, 5360925) и совсем недавно описали комбинацию из указанных ингибиторов с продуктами, которые проявляют антиоксидантные свойства или противодействуют свободным радикалам (РСТ международная патентная заявка WO 98/09653). Они также описали производные амидинов в РСТ международных заявках WO 98/42696 и WO 98/58934 и производные аминопиридинов в РСТ международной патентной заявке WO 00/02860. Данные производные амидинов или аминопиридинов проявляют свойства как ингибиторов NO-синтазы, так и ингибиторов ROS.

Целью настоящего изобретения являются новые гетероциклические или бензольные производные, содержащие боковую цепь, полученную из липоевой кислоты, их получение и терапевтическое применение.

Поэтому изобретение относится к продукту общей формулы (I), включающему продукты формул (I)а и (I)b

в которых

- n представляет целое число от 0 до 6;

- R₁ и R₂ независимо представляют атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, состоящий из 1-6 атомов углерода;

- X-Y представляет -O-(СН₂)_r-, -N(R₃)-(СН₂)_r-, -СО(СН₃)_r-, -СО-N(R₃)-(СН₂)_r-, -N(R₄)-CO-(CH₂)_r- или -N(R₃)-CO-N(R₄)-(СН₂)_r-;

- X'-Y' представляет -(CH₂)_r, -(CH₂)_r-O-(CH₂)_r-, -(CH₂)_r-N(R₃)-(СН₂)_r-, -(СН₂)_r-СО(СН₂)_r-, -(CH₂)_r-CO-N(R₃)-(CH₂)_r-, (CH₂)_r-N(R₄)-CO-(CH₂)_r- или -(CH₂)_r-N(R₃)-CO-N(R₄)-(CH₂)_r-;

- R₃ и R₄ независимо представляют каждый раз, когда они встречаются, атом водорода или алкильный, алкоксикарбонильный или аралкоксикарбонильный радикал;

- r независимо представляет каждый раз, когда встречается, целое число от 0 до 6;

- Ω представляет ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, неароматический 4-7-членный гетероцикл или фениленовый радикал, замещенный радикалом R₅, R₅ представляет атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или радикал -(СН₂)_m-Q, в котором Ω представляет атом водорода или гидрокси-, циано-, амино-, алкокси-, алкиламино- или диалкиламинорадикал, m представляет целое число от 0 до 6;

- Р представляет -(CH₂)_g-, g представляет целое число от 0 до 6, или Р также представляет радикал,

в котором R₆ представляет атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, состоящий из 1-6 атомов углерода, или радикал -(CH₂)_n-Q', в котором Q' представляет атом водорода или трифторметил-, гидрокси-, амино-, циано-, алкоксикарбониламино-, аралкоксикарбониламино-, алкокси-, алкилтио-, алкиламино- или диалкиламинорадикал и n представляет целое число от 0 до 6, или R₆ также представляет ароматический или неароматический 5-6-членный гетероцикл, гетероциклические члены которого выбраны из радикалов -О-, -N(R₇)- и -S-, R₇ представляет атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;

- и, наконец, А представляет радикал

в котором:

- В представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклический или гетероциклический арильный 5-6-членный радикал, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N и, в частности, радикалы тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал необязательно замещен одной или более группами, выбранными из линейного или разветвленного алкильного, алкенильного или алкоксирадикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или В представляет NR₈R₉, в котором R₈ и R₉ представляют независимо атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или один из R₈ и R₉ представляет нитрорадикал, в то время как другой представляет атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R₈ и R₉, взятые вместе, образуют с атомом азота неароматический пяти-шестичленный гетероцикл, причем элементы цепи выбраны из группы, состоящей из -CH₂-, -NH-, -О- или -S-, или В также представляет радикал SR₁₀, в котором R₁₀ представляет атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

- или соль продукта общей формулы (I).

Под алкилом, если не указано особо, подразумевают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Под циклоалкилом, если не указано особо, подразумевают моноциклическую углеродную систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Под алкенилом, если не указано особо, подразумевают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и, по крайней мере, с одной ненасыщенностью (двойная связь). Под алкинилом, если не указано особо, подразумевают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и, по крайней мере, с одной двойной ненасыщенностью (тройная связь). Под алленилом подразумевают радикал -СН=С=CH₂. Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом подразумевают карбоциклическую (в частности, фенильный радикал, который можно обозначить как Ph) или гетероциклическую систему, содержащую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, систему, названную гетероциклической в том случае, если, по крайней мере, одно из колец, которое включено в данную систему, содержит гетероатом (О, N или S). Под гетероциклом, если не указано особо, подразумевают моно- или полициклическую систему, причем указанная система содержит, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из О, N и S, и является насыщенной, частично или полностью ненасыщенной или ароматической. Под гетероарилом, если не указано особо, подразумевают гетероцикл, как определено выше, в котором, по крайней мере, одно из колец, содержащихся в системе, является ароматическим. Под галогеналкилом подразумевают алкильный радикал, у которого, по крайней мере, один из атомов водорода (и необязательно все) заменен на атом галогена.

Под алкилтио-, алкокси-, галоидалкил-, алкоксиалкил-, трифторметилалкил-, циклоалкилалкил-, галоидалкокси-, аминоалкил-, алкенил-, алкинил-, алленилалкил-, цианоалкил- и аралкилрадикалом подразумевают соответственно радикалы алкилтио, алкокси, галоидалкил, алкоксиалкил, трифторметилалкил, циклоалкилалкил, галоидалкокси, аминоалкил, алкенил, алкинил, алленилалкил, цианоалкил и аралкил, алкильный радикал (алкильные радикалы) которых имеет обозначения, указанные выше.

Под гетероциклом подразумевают, в частности, радикалы тиенил, пиперидил, пиперазинил, хинолинил, индолинил и индолил. Под линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, подразумевают, в частности, радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. И наконец, под галогеном подразумевают атомы фтора, хлора, брома и йода.

Предпочтительно, изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой находится, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- n представляет целое число от 1 до 6;

- X-Y представляет один из радикалов -O-(СН₂)_r-, -N(R₃)-(СН₂)_r-, -СО(СН₂)_r-, -СО-N(R₃)-(СН₂)_r-, -N(R₄)-СО-(CH₂)_r- или -N (R₃)-CO-N(R₄) - (СН₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода или алкильный радикал;

- X'-Y' представляет один из радикалов -(CH₂)_r, -(CH₂)_r-O-(CH₂)_r-, -(CH₂)_r-N(R₃)-(CH₂)_r-, -(CH₂)_r-CO(CH₂)_r-, -(СН₂)_r-СО-N(R₃)-(CH₂)_r-, -(CH₂)_r-N(R₄)-CO-(CH₂)_r- или -(CH₂)_r-N(R₃)-СО-N(R₄)-(СН₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода или алкильный или алкоксикарбонильный радикал;

- Ω представляет фениленовый радикал, замещенный R₅ радикалом, R₅ представляющий атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH₂)_m-Q радикал, в котором Q представляет атом галогена или циано-, амино- или алкоксирадикал, m, представляющий целое число от 0 до 6; или также Ω представляет ароматический 5-6-членный гетероцикл или неароматический 4-7-членный гетероцикл, причем указанный ароматический или неароматический гетероцикл предпочтительно содержит, по крайней мере, один атом азота;

- Р представляет радикал

- А представляет радикал

в котором В представляет карбоциклический или гетероциклический 5-6-членный арильный радикал, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N.

Более предпочтительно изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой находится, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- n представляет целое число от 1 до 5;

- X-Y представляет один из радикалов -O-(CH₂)_r-, -N(R₃)-(CH₂)_r-, -СО(СН₂)_r-, -CO-N(R₃)-(CH₂)_r-, -N(R₄)-СО-(CH₂)_r- или -N(R₃)-CO-N(R₄)-(CH₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода;

- X'-Y' представляет один из радикалов -(CH₂)_r, -(CH₂)_r-O-(CH₂)_r-, -(СН₂)_r-N(R₃)-(СН₂)_r-, -(СН₂)_r-СО(СН₂)_r-, -(CH₂)_r-СО-N(R₃)-(CH₂)_r-, -(CH₂)_r-N(R₄)-CO-(CH₂)_r- или - (СН₂)_r-N(R₃)-СО-N(R₄)-(СН₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода;

- Ω представляет фениленовый радикал, замещенный R₅ радикалом, R₃ представляет атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH₂)_m-Q радикал, в котором Q представляет циано- или алкоксирадикал, или также Ω представляет неароматический 4-7-членный гетероцикл, предпочтительно содержащий, по крайней мере, один атом азота;

- Р представляет радикал

в котором R₆ представляет радикал -(CH₂)_n-Q', в котором Q' представляет атом водорода или алкокси-, циано-, амино-, алкиламино- или диалкиламинорадикал, и n представляет целое число от 0 до 6 и предпочтительно целое число от 0 до 3;

- А представляет радикал

в котором В представляет гетероциклический 5-6-членный арильный радикал, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N.

Более предпочтительно изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой находится, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- n представляет целое число от 1 до 4;

- X-Y представляет один из радикалов -СО(СН₂)_r-, -СО-N(R₃)-(СН₂)_r- или -N(R₄)-CO-(СН₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода;

- X'-Y' представляет один из радикалов -(СН₂)_r, -(СН₂)_r-N(R₃)-(СН₂)_r-, -(CH₂)_r-CO-N(R₃)-(CH₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода;

- Ω представляет радикал пиперазинил, пиперидил или фенил и предпочтительно радикал пиперазинил или пиперидил;

- Р представляет радикал

в котором R₆ представляет радикал -(CH₂)_n-Q', в котором Q' представляет атом водорода или алкокси-, циано- или аминорадикал и n представляет целое число от 0 до 3;

- А представляет радикал

в котором В представляет радикал тиенил, фуранил или пирролил.

Кроме того, среди соединений общей формулы (I) предпочтительными, в целом, являются соединения, соответствующие формуле (I)а.

Более подробно изобретение относится к группе следующих продуктов, описанных в примерах (иногда в виде солей), включающей:

- N'-(4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пипераэинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N'-(4-{4-[2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N'-[3-({4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}метил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N'-[3-({4-[2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетил]-1-пиперазинил}метил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метилфенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-3-метилфенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил) бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксифенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-3-метоксифенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-цианофенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- N-(3-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- трет-бутил 5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}бензилкарбамат;

- N'-(3-(аминометил)-4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- трет-бутил 3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил-{1-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-4-пиперидинил}карбамат;

- N-{3-[({1-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-4-пиперидинил}амино)метил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N'-[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)этил]-4-{[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]амино}бензамид,

и их соли, в частности, соответствующие гидрохлориды.

Кроме того, изобретение предлагает ряд способов получения продуктов общей формулы (I), описанных выше, причем предпочтительные условия способов получения продуктов описаны ниже.

Поэтому изобретение, в частности, относится к способу получения соединения общей формулы (I), как определено выше, заключающемуся в том, что соединение общей формулы (II)

в которой n, Y, Ω, X', Y' и Р имеют такие же значения, как в общей формуле (I), подвергают взаимодействию

а) с соединением общей формулы (I.i)

в которой В имеет такое же значение, как в общей формуле (I), и L представляет отщепляемую группу, например, радикал алкокси, алкилтио, сульфокислоты, галогена, арилового спирта или тозильный радикал,

b) или с соединением общей формулы (I.ii)

в которой L представляет отщепляемую группу, например, радикал алкокси, алкилтио, сульфокислоты, галогена, арилового спирта или тозильный радикал,

с) или с соединением общей формулы (I.iii)

в которой L представляет отщепляемую группу, например, радикал алкокси, алкилтио, сульфокислоты, галогена, арилового спирта или тозильный радикал, и Gp представляет защитную группу типа карбамата, например, трет-бутоксикарбонильную группу,

в случае, если для реакции выбирают соединение общей формулы (I.iii), то за указанной реакцией осуществляют гидролиз в присутствии сильной кислоты, например, трифторуксусной кислоты,

а) или с производным соединения формулы (I.iv) (N-метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидин)

е) или, наконец, с производным соединения формулы (I.v), в которой Gp представляет защитную группу

Изобретение также относится к способу получения продукта общей формулы (I), в которой X-Y группа представляет -СО-N(R₃)-(СН₂)_r-, заключающемуся в том, что кислоту общей формулы (I,vi)

в которой n имеет такое же значение, как в общей формуле (I), подвергают взаимодействию с амином общей формулы (X) или (Ха)

в которой r, R₃, Ω, X', Y', Р и А имеют такое же значение, как в общей формуле (I), причем соединение общей формулы (Ха) является таким, что его Ω гетероцикл содержит атом азота.

Целью изобретения также является синтез новых промежуточных продуктов, полезных для получения соединений общей формулы (I), а именно соединений общих формул (II), (III), (IV), (X), (Ха), (XI) и (XIa), как определено выше для (II), (X) и (Ха), кроме того для (III), (IV), (XI) и (XIa).

В определенных случаях соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметричные атомы углерода и поэтому могут иметь две энантиомерные формы, т.е. "R" и "S" конфигурации. Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и все комбинации данных форм, включая рацемические "RS" смеси. Если для упрощения в структурной формуле не указана конкретная конфигурация, то следует понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.

Целью изобретения также являются соединения в качестве лекарственных средств, описанные выше, или их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, и к применению данных соединений или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, предназначенных для ингибирования нейрональной NO-синтазы или индуцируемой NO-синтазы, регенерации антиоксидантов, которые могут быть природными или синтетическими, или для осуществления двойной функции, а именно ингибирования NO-синтазы и регенерации антиоксидантов.

Под фармацевтически приемлемой солью подразумевают, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или аддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. Соли, образованные из оснований, таких как гидроксид натрия или гидроксид калия, также находятся в сфере настоящего изобретения в тех случаях, когда они могут быть использованы. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратиться к публикации "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Целью изобретения также является применение продукта общей формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли данного продукта для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, связанных с оксидом азота и/или окислительно-восстановительным состоянием тиольных групп, патологий, таких как расстройства центральной или периферической нервной системы, в частности, в достаточной мере представленные болезнью Паркинсона, церебро-васкулярными расстройствами, пролиферативными и воспалительными заболеваними, рвотой, септическим шоком, патологиями, являющимися результатом радиоактивного облучения, солнечной радиации или трансплантации органов, аутоиммунными и аутосомными заболеваниями, раком и всеми патологиями, характеризующимися синтезом оксида азота или нарушением функции оксида азота и/или окислительно-восстановительного состояния тиольных групп.

Целью изобретения также является применение продукта общей формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли данного продукта для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения церебро-васкулярных расстройств, таких как мигрень, ишемический или геморрагический инфаркт мозга, ишемии и тромбозы.

И, наконец, целью изобретения также является применение продукта общей формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли данного продукта для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств центральной или периферической нервной системы, таких как, например, нейродегенеративные расстройства, боль и фибромиалгия, травма головного и спинного мозга, диабет и связанные с ним осложнения, включая ретинопатии, нефропатии и полиневропатии, привыкание к наркотическим средствам, алкоголю и определенным химическим веществам, расстройства эрекции и репродуктивные расстройства, когнитивные расстройства, энцефалопатии, депрессия, тревога, шизофрения, эпилепсия, нарушения сна и пищеварения.

Фармацевтическая композиция может быть твердой, например, в форме порошков, гранул, таблеток, капсул, липосом или суппозиториев. Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, могут быть жидкими, например, в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси с водой в различных пропорциях составных частей.

Лекарственное средство согласно изобретению может быть введено местным, пероральным или парентеральным путем, посредством внутримышечной инъекции и т.д.

Вводимая доза рассматриваемого лекарственного средства согласно изобретению находится между 0,1 мг и 10 г соответственно типу используемого активного соединения.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) могут быть получены описанным ниже способом.

Получение соединений согласно изобретению

А) Первый вариант

Соединения общей формулы (I) могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы (II), (III) и (IV) согласно схеме 1, где n, X, X', Y, Y', Ω, P и А являются такими, как определено выше, и Gp представляет защитную группу типа карбамата.

Схема 1

Производные анилина и амина общей формулы (II) можно конденсировать с соединениями общей формулы (I.i), в которой L представляет отщепляемую группу (в частности, радикалы алкокси, тиоалкил, сульфокислоты, галогена, арилового спирта или тозильный радикал), с получением конечных соединений общей формулы (I) типа замещенного амидина (см. схему 1). Например, в случае, если В представляет тиофен, то производные общей формулы (II) можно конденсировать с гидройодидом 3-метилтиофентиокарбоксамида, полученным способом, описанным в литературе (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Конденсацию можно проводить при нагревании в спирте (например, в метаноле или изопропаноле), необязательно в присутствии DMF при температуре предпочтительно между 50 и 100°С в течение периода времени, обычно составляющего от нескольких часов до ночи.

В случае, когда B=SR₁₀, например, S-СН₃, соединение можно получить конденсацией аминов или анилинов общей формулы (II) с изотиоцианатом (I.v), в формуле которого Gp представляет защитную группу, такую как, например, бензоильная группа. Затем осуществляют снятие защиты путем отщепления защитной группы в соответствующих условиях и образованную тиомочевину обрабатывают, например, галогеналканом с получением конечных соединений общей формулы (I).

В случае, когда B=NR₈R₉, конечными соединениями общей формулы (I) являются гуанидины. Указанные соединения могут быть получены, например, конденсацией аминов или анилинов общей формулы (II) с производными общей формулы (I.ii) и (I.iii). Реагенты общей формулы (I.ii), в которой L представляет, например, пиразольное кольцо, конденсируют с аминами общей формулы (II) в соответствии с условиями, описанными в литературе (J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502). Аналогично и для реагентов общей формулы (I.iii), в которой L представляет, например, пиразольное кольцо и Gp означает группу tBuOCO (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) или L представляет группу -N-SO₂-CF_з и Gp означает группу tBuOCO (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). На последней стадии синтеза осуществляют снятие защиты с гуанидиновой группы в присутствии сильной кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота.

В случае, когда B=-NHNO₂, конечные соединения общей формулы (I) можно получить, например, конденсацией аминов или анилинов общей формулы (II) с реагентом общей формулы (I.iv) (N-метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидин) в соответствии с условиями, описанными в литературе (J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030).

Соединения общей формулы (I)b получают из соединений общей формулы (I)а, в которой n, X, X', Y, Y', Ω, Р и А являются такими, как определено выше. Превращение липоевых соединений общей формулы (I)а в соответствующие дигидролипсевые производные (I)b, где R₁=R₂=H, осуществляют в спиртовом растворителе, таком как, например, метанол, в присутствии восстановителя, такого как, например, NaBH₄, NaBH₃CN или литийалюмогидрид (LAH). Соединения, в формуле которых R₁ и R₂ оба не представляют Н, получают взаимодействием соединений общей формулы (I)b с соединением формулы R₁-галоген и/или R₂-галоген, где R₁ и R₂ являются такими, как определено выше, и атом галогена является отщепляемой группой. Реакцию осуществляют, например, в соответствующем растворителе, таком как THF, ацетон, этилацетат, в присутствии основания, такого как К₂СО₃ или триэтиламин, с получением соединений общей формулы (I)b.

Получение соединений общей формулы (II)

Промежуточные соединения общей формулы (II) получают путем удаления защитной группы (Gp) или путем восстановления нитрогруппы.

Промежуточные соединения общей формулы (II), в которой n, X, X', Y, Y', Ω и Р являются такими, как определено выше, могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы (III) или (IV), схема 1, которые являются соединениями, содержащими защищенный амин или анилин (NHGp) в виде, например, карбамата или нитрогруппы. В случае защиты ВОС-группами такие группы снимают обычным способом, используя TFA или HCl, с получением в конечном счете первичных аминов и анилинов общей формулы (II). Восстановление нитрогруппы промежуточных соединений общей формулы (IV), схема 1, в которой n, X, X', Y, Y', Ω и Р являются такими, как определено выше, осуществляют, например, нагреванием продукта в соответствующем растворителе, таком как этилацетат с небольшим количеством этанола, в присутствии SnCl₂ (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842), в присутствии SnCl₂/Zn (Synthesis. (1996), 9, 1076-1078), используя NaBH₄-BiCl₃ (Synth. Corn. (1995), 25 (23), 3799-3803), в растворителе, таком как этанол, или затем с использованием никеля Ренея с добавлением гидразингидрата (Monatshefte fur Chemie (1995), 126, 725-732), или используя индий в смеси этанола и хлорида аммония при кипячении с обратным холодильником (Synlett (1998), 9, 1028). Затем продукт двойного восстановления вновь окисляют в присутствии хлорида железа(III) (FeCl₃) (Synlett (1991), 10, 717-718) или йода (Tetrahedron Letters. (1997), 38(33), 5785-5788) с получением конечных продуктов - аминов и анилинов общей формулы (II), кроме того содержащих фрагмент дитиолана.

Получение соединений общей формулы (III) и (IV)

Синтез карбоксамидов общей формулы (III) и (IV)

Карбоксамиды общей формулы (III) и (IV), в которой n, X, X', Y, Y', Ω и Р являются такими, как определено выше, которые могут иметь либо амидную функциональность, азот которой принадлежит Ω гетероциклу, либо амидную функциональность, азот которой присоединен к Ω радикалу или к алкиленовой цепи, связанной с данным радикалом, схема 2, получают конденсацией кислот общей формулы (I.vi) с монозащищенными аминами или анилинами общей формулы (VI) и (VIII) или с нитропроизводными общей формулы (VII) и (IX). Карбоксамидные связи образуются при стандартных условиях пептидного синтеза (M.Bodanszky and A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) в THF, дихлорметане или DMF в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1, 1'-карбонилдиимидазол (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC или WSCI) (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)), или в присутствии изобутилхлорформиата и N-метилморфолина (Org. Prep. Proced. Int., (1975), 35, 215). Синтез карбоновых кислот общей формулы (I.vi) и аминов/анилинов общей формулы (VI), (VII), (VIII) и (IX), которые не являются коммерчески доступными, описан ниже.

Схема 2

В) Второй вариант

Соединения общей формулы (I) могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы (X), (XI), (XII) и (XIII) (или (Ха), (XIa), (XIIa) и (XIIIa), когда аминогруппа образует часть Ω гетероцикла) согласно схеме 3, в которой n, X, X', Y, Y', Ω, Р и А являются такими, как определено выше, и Gp₁ и Gp₂ являются защитными группами: например, когда Y=-NR₃, Gp₁ может быть защитной группой типа карбамата или когда Y=-O-, Gp₁ может быть защитной группой типа бензила или другими защитными группами (Gpi), известными специалистам в данной области. Gp₂ также может быть защитной группой типа карбамата или другими защитными группами (Gp₂), известными специалистам в данной области.

Схема 3

Получение соединений общей формулы (I)

Синтез карбоксамидов общей формулы (I)

Карбоксамиды общей формулы (I), схема 4, в которой n, X', Y', Ω, Р и А являются такими, как определено выше, получают конденсацией кислот общей формулы (I.vi) с аминами/анилинами общей формулы (X) и (Х)а. Карбоксамидные связи образуются в стандартных условиях пептидного синтеза (M.Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) в THF, дихлорметане или DMF, в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC или WSCI) (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)), или в присутствии изобутилхлорформиата и N-метилморфолина (Org. Prep. Proced. Int., (1975), 35, 215). Синтез карбоновых кислот общей формулы (I.vi), не являющихся коммерчески доступными, описан ниже.

Схема 4

Синтез мочевин общей формулы (I)

Мочевины общей формулы (I), схема 5, в которой n, X', Y', Ω, Р и А являются такими, как определено выше, получают, например, конденсацией кислот общей формулы (I.vi) с аминами/анилинами общей формулы (X) и (Х)а в толуоле в присутствии дифенилфосфорилазида (DPPA) и триэтиламина, например, при температуре 80°С и в течение 2-3 часов.

Схема 5

Получение соединений общей формулы (X), (X)a, (XI), (XI)a, (XII), (XII)a, (XIII) и (XIII)a

Соединения общей формулы (X) и (Х)а получают путем отщепления защитной группы. Соединения общей формулы (X) и (Х)а, в которой X, Y, Y', Ω, Р и А являются такими, как определено выше, могут быть получены из соединений общей формулы (XI) и (XI)а, схема 3, которые являются соединениями, содержащими защищенный амин/анилин (NHGp) в виде, например, карбамата, или спирта, или фенола, защищенного бензильной группой (O-бензил) или другими защитными группами (Gp₁, Ср₂), известными специалистам в данной области. В случае защиты ВОС-группами указанные группы удаляют стандартным способом, используя трифторуксусную кислоту (TFA) или HCl, O-бензильные группы удаляются стандартным способом путем каталитического гидрирования в присутствии Pd на угле, и в конечном счете получают соединения общей формулы (X) и (Х)а.

Соединения общей формулы (XI) и (XI)а могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы (XII) и (XII)а и (XIII) и (XIII)а согласно схеме 3, где Ω, Y, X', Y', Р являются такими, как определено выше, и Gp₁ и Gp₂ являются защитными группами.

Производные анилина/амина общей формулы (XII) и (XII)а можно конденсировать с соединениями общей формулы (I.i, lii и liii), в которой L представляет отщепляющуюся группу, и с соединениями общей формулы (I.iv и I.v), как описано выше для соединений общей формулы (I) на схеме 1, с получением, в конечном счете, соединений общей формулы (X) и (Х)а, схема 3.

Соединения общей формулы (XII) и (XII)а получают путем восстановления нитрогруппы соединений общей формулы (XIII) и (XIII)a. Восстановление нитрогруппы соединений общей формулы (XIII) и (XIII) а, схема 3, в которой Ω, Y, X', Y' и Р являются такими, как определено выше, осуществляют, например, стандартным способом каталитического гидрирования в присутствии Pd на угле или нагревания продукта в соответствующем растворителе, таком как этилацетат с небольшим количеством этанола, в присутствии SnCl₂ (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842), в присутствии SnCl₂/Zn (Synthesis. (1996), 9, 1076-1078), или также используя NaBH₄-BiCl₃ (Synth. Corn. (1995), 25 (23), 3799-3803) в растворителе, таком как этанол, или затем с использованием никеля Ренея с добавлением гидразингидрата (Monatshefte fur Chemie (1995), 126, 725-732), или в конечном счете используя индий в смеси этанола и хлорида аммония при кипячении с обратным холодильником (Synlett (1998), 9, 1028) с получением первичных аминов и анилинов общей формулы (XII) и (XII)а.

Синтез соединений общей формулы (XIII) и (XIII)а, которые не являются коммерчески доступными, описан ниже.

Получение некоторых промежуточных соединений для синтеза, которые не являются коммерчески доступными.

Кислоты общей формулы (I.vi), не являющиеся коммерчески доступными, в которой m имеет такое же значение, как определено выше, получают способами, описанными в литературе. Например, триснорлипоевую кислоту [2-(1,2-дитиолан-3-ил)уксусная кислота] получают в 5 стадий в соответствии с методикой синтеза, описанной в Tetrahedron Letters. (1997), 38 (33), 5785-5788.

Соединения общей формулы (XIII)а, в которой Р представляет фениленовый радикал, Ω представляет пиперазинильный или гомопиперазинильный радикал (Т представляет - (СН₂)_х-радикал с х=2 или 3) и r и R₆ являются такими, как определено в общей формуле (I), схема 3.1, получают из галогензамещенных производных общей формулы (XIII.l)a. Последние подвергают нуклеофильному замещению гетероциклическим соединением общей формулы (XIII.2)а в растворителе, таком как DMSO, DMF, ацетон или дихлорметан, в присутствии основания, такого как К₂СО₃, КОН, NaOH или триэтиламин, с получением промежуточных соединений общей формулы (XIII)a.

Схема 3.1

Некоторые соединения общей формулы (XIII)а, в которой Р представляет фениленовый радикал, Ω представляет пиперидиновый, гомопиперидиновый или пирролидиновый радикал (Т представляет - (CH₂)_у-радикал с у=1, 2 или 3) и R₆ является таким, как определено в общей формуле (I), могут быть получены, схема 3.2, из замещенных нитробензальдегидов общей формулы (XIII.3)а. Замещенные соединения общей формулы (XIII.3)а конденсируют с амином общей формулы (XIII.4)а в восстановительной среде. Реакция протекает в спиртовом растворителе, таком как, например, метанол, в присутствии восстановителя, такого как, например, NaBH₄ или NaBH₃CN. В случае, когда R₃=Н, защиту свободной аминогруппы соединений общей формулы (XIII)а осуществляют стандартным способом с использованием (Boc)₂ в дихлорметане или другими способами защиты, известными специалистам в данной области.

Схема 3.2

Соединения общей формулы (XIII)а, в которой Р представляет фениленовый радикал, Ω представляет пиперазинильный или гомопиперазинильный радикал (Т представляет - (СН₂)_r-радикал с z=2 или 3), г имеет значение такое, как определено выше, и R₆ является аминометильным радикалом, защищенным защитной группой Gp₂, схема 3.3, получают из галогензамещенных производных общей формулы (XIII.5)а. Восстановление нитрильной группы промежуточных соединений общей формулы (XIII.6)а проводят, например, в соответствующем растворителе, таком как простой эфир или THF, в присутствии восстановителя, такого как, например, диборан. Защиту образовавшегося первичного амина затем осуществляют стандартным способом с использованием (Вос)₂ в дихлорметане или другими способами защиты, известными специалистам в данной области, с получением соединений общей формулы (XIII)а.

Схема 3.3

Соединения общей формулы (XI), в которой Ω представляет фениленовый радикал, замещенный R₅ радикалом, и к имеет такое же значение, как определено в общей формуле (I), получают, схема 3.4, путем образования пептидной связи (в стандартных условиях пептидного синтеза, таких как описаны выше) между кислотами общей формулы (XI.1) и аминами общей формулы (XI.2). Получение аминов общей формулы (XI.2) осуществляют, например, аналогично стадиям 17.2-17.6 способа примера 17, описанного ниже. Группу R₅ необязательно защищают заранее, когда она включает аминную, анилиновую, спиртовую или свободно фенольную функциональность, снятие защиты с указанной аминной, анилиновой, спиртовой или фенольной группы происходит при проведении реакции образования пептидной связи между соединением общей формулы (I,vi) и соединением общей формулы (X) (данные реакции, выполненные согласно существующим способам специалистами в данной области, не указаны на схеме 3.4).

Схема 3.4

Если не указано особо, все используемые в тексте технические и научные термины имеют такие значения, которые обычно приняты специалистами в области, к которой принадлежит изобретение. Аналогично все публикации, патентные заявки, все патенты и все другие справочные информации, указанные в данном описании, включены в качестве ссылки.

Следующие примеры представлены для иллюстрации описанных выше способов и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: гидрохлорид N′-(4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамида

А. Способ согласно первому варианту

1. А. 1) 1-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-4-(4-нитрофенил)пиперазин:

К раствору 5,0 г (24,13 ммоль) (DL)-тиоктовой кислоты в 120 мл дихлорметана последовательно добавляли 5,0 г (24,13 ммоль) нитрофенилпиперазина, триэтиламин (14,0 мл), 4,24 г (31,37 ммоль) оксибензотриазола и 12,0 г (62,73 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при 25°С смесь разбавляли 400 мл воды и перемешивание продолжали в течение дополнительных 30 минут. Продукт экстрагировали дихлорметаном 3 раза по 200 мл. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением, после высушивания, 6,21 г твердого продукта желтого цвета с выходом 65%. Температура плавления: 97,6-98,5°С.

1. А. 2) 4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}анилин

К раствору 5,2 г (13,20 ммоль) промежуточного соединения 1.A.1 в 60 мл этанола последовательно добавляли 16 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 21,0 г (0,183 моль) порошкованного индия, затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов (Synlett (1998), 9, 1028). Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали на целите. Фильтрат подщелачивали до рН 10 50% раствором гидроксида натрия. Восстановленный продукт экстрагировали дихлорметаном 4 раза по 150 мл. Органический раствор сушили над сульфатом магния с последующим фильтрованием и концентрированием в вакууме с получением масла желтого цвета. Масло растворяли в смеси 15 мл диметилформамида и 20 мл этилацетата. Смесь охлаждали на бане со льдом до 0°С и по каплям добавляли 10% водный раствор бикарбоната калия. После перемешивания реакционной смеси в течение приблизительно 10 минут при 0°С по каплям добавляли раствор йода (3,45 г в 40 мл этилацетата) до тех пор, пока сохранялось окрашивание йодом. Продукт экстрагировали этилацетатом 4 раза по 100 мл, органический раствор сушили над сульфатом магния с последующим фильтрованием и концентрированием в вакууме. Очистку проводили на колонке с силикагелем (элюент - 5% этанол в дихлорметане) с получением масла желтого цвета, 3,03 г, с выходом 63%.

MH⁺=366,2.

ЯМР ¹H (DMSO d6, 400 МГц, δ): 1,39 (м, 2Н, СН₂); 1,50-1,70 (м, 4Н, CH₂); 1,87 (м, 1Н, CH₂); 2,32 (м, 2Н, СН₂); 2,34 (м, 1Н, CH₂); 2,80-2,88 (м, 4Н, CH₂-пиперазин); 3,17 (м, 2Н, CH₂); 3,53 (м, 4Н, CH₂-пиперазин); 3,59 (м, 1Н, -S-CH-); 4,58 (с, 2Н, NH₂); 6,50 (д, 2Н, аром, J=7,0 Гц); 6,69 (д, 2Н, аром, J=7,0 Гц).

1. А. 3 гидрохлорид N′-(4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил) пентаноил}-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамида

Промежуточное соединение 1.А.2 (0,5г; 1,36 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (15 мл) и добавляли 0,582 г гидроиодида 3-метил-2-тиофентиокарбоксимида (2,04 ммоль) (Ann. Chim., (1962), 7, 303-337). После перемешивания при 25°С в течение 15 часов реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. К остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор NaHCO₃. После декантации органическую фазу промывали последовательно 50 мл насыщенного раствора NaHCO₃, водой, затем водно-солевым раствором. Органический раствор сушили над сульфатом магния с последующим фильтрованием и выпариванием при пониженном давлении. Затем свободное основание растворяли в 5 мл этанола, и раствор охлаждали на бане со льдом перед добавлением к раствору по каплям 0,3 мл 1 N раствора HCl в безводном диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 15 часов при 25°С полученные кристаллы отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением после высушивания 0,320 г твердого продукта желтого цвета с выходом 43%. Температура плавления: 203-203,7°С.

В. Способ согласно второму варианту

1. B. 1) трет-бутил 4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинкарбоксилат

В смеси 60 мл дихлорметана и 8,2 мл триэтиламина растворяли 5,55 г (26,5 ммоль) 1-(4-нитрофенил)пиперазина.Смесь охлаждали на бане со льдом перед добавлением несколькими порциями 6,4 г (29,2 ммоль) (Вос)₂O. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 12 часов и выливали в смесь воды со льдом. Органическую фазу декантировали, последовательно промывали 20 мл воды и 20 мл водно-солевого раствора. После высушивания над сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования в вакууме, затем растирания с изопропиловым эфиром получали твердый продукт желтого цвета с количественным выходом. Температура плавления: 143,7-145,7°С.

В. 2) трет-бутил 4-(4-аминофенил)-1-пиперазинкарбоксилат

Раствор промежуточного соединения 1.B.1 (7,63 г;25,0 ммоль) в 40 мл смеси дихлорметан/этанол (30 мл/50 мл), а также 1,0 г 10% Pd/C помещали в автоклав из нержавеющей стали, снабженный магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали под давлением водорода (1,5 бар) в течение 12 часов при температуре 20°С. Затем Pd/C удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток после выпаривания фильтрата очищали, растирая с диэтиловым эфиром, и получали порошок серого цвета (4,96 г; выход 71%). Температура плавления: 145°С.

1. В. 3) трет-бутил 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден}амино}фенил)-1-пиперазинкарбоксилат

Промежуточное соединение 1.В.2 (4,96 г; 17,9 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (150 мл) и добавляли 7,66 г гидроиодида 3-метил-2-тиофентиокарбоксамида (26,8 ммоль) (Ann. Chim., (1962), 7, 303-337). После перемешивания при 25°С в течение 15 часов реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Остаток забирали в дихлорметан и насыщенный водный раствор NaHCO₃. После декантации органическую фазу промывали последовательно 50 мл насыщенного раствора NaHCO₃, водой, затем водно-солевым раствором. Органический раствор сушили над сульфатом магния с последующим фильтрованием и выпариванием при пониженном давлении. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали изопентаном с получением, после высушивания, 6,91 г твердого продукта желтого цвета (выход 78%). Температура плавления: 164°С.

1. В. 4) N′-[4-(1-пиперазинил)фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид

Струю газообразного HCl барботировали при 0°С через раствор промежуточного соединения 1.В.3 - (5,40 г; 14,0 ммоль) в этилацетате (200 мл). Смесь оставляли в течение ночи при температуре окружающей среды. Струю аргона пропускали через реакционную смесь, затем полученный порошок отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением твердого продукта бежевато-белого цвета (5,0 г; выход 99%). Температура плавления: 180°С.

1. В. 5 гидрохлорид N-(4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил}-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамида

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.A.1. Гидрохлорид получали таким же путем, как и промежуточное соединение 1.А.3. В результате получали ожидаемое твердое вещество.

Пример 2: N'-(4-{4-[2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1, способ А. Норлипоевую кислоту (Tetrahedron Letters (1997), 38 (33), 5785-5788) использовали вместо липоевой кислоты с получением твердого вещества желтого цвета (0,126 г).

МН⁺=433,2

ЯМР ¹H (DMSO d6, 400 МГц, δ): 1,97 (м, 1Н, CH₂); 2,40 (м, 1Н, CH₂); 2,75 (м, 1Н, CH₂); 2,87 (м, 1Н, СН₂); 3,04 (м, 4Н, CH₂-пиперазин); 3,09 (м, 1Н, CH₂); 3,21 (м, 1Н, СН₂); 3,59 (м, 4Н, CH₂-пиперазин); 3,97 (м, 1Н, -S-CH-); 6,26 (ушс, 2Н, NH₂); 6,76 (д, 2Н, аром., J=8,6 Гц); 6,94 (д, 2Н, аром., J=8,6 Гц); 7,07 (м, 1Н, СН-тиофен); 7,57 (м, 1Н, СН-тиофен); 7,70 (м, 1Н, СН-тиофен).

Пример 3: Гидрохлорид N'-[3-({4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пипераэинил}метил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамида

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1, способ А. Получали твердое вещество белого цвета (0,220 г). Температура плавления: 240,0-240,5°С.

Пример 4: N'-[3-({4-[2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетил]-1-пиперазинил}метил) фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1, способ А. Норлипоевую кислоту (Tetrahedron Letters (1997), 38 (33), 5785-5788) использовали вместо липоевой кислоты с получением вещества в виде пены 43 желтого цвета (0,20 г).

MH⁺=447,2

ЯМР 1Н (DMSO d6, 400 МГц, δ): 1,96 (м, 1Н, CH₂); 2,34-2,40 (м, 4Н, СН₂-пиперазин); 2,49 (м, 1Н, CH₂); 2,71 (м, 1Н, CH₂); 2,80 (м, 1Н, CH₂); 3,08 (м, 1Н, CH₂); 3,28 (м, 1Н, CH₂); 3,41 (м, 4Н, CH₂-пиперазин); 3,46 (3, 2Н, CH₂); 3,93 (м, 1Н, -S-CH-); 6,54 (ушс, 2Н, NH₂); 6,77 (д, 1Н, аром., J=7,60 Гц); 6,82 (с, 1Н, аром.); 6,95 (д, 1Н, аром., J=7,60 Гц); 7,10 (м, 1Н, СН-тиофен); 7,26 (т, 1Н, аром., J=7,60 Гц); 7,63 (м, 1Н, СН-тиофен); 7,74 (м, 1Н, СН-тиофен).

Пример 5: 4-(4{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил) бутил]-1-пиперазинкарбоксамид:

Липоевую кислоту 0,206 г (1,0 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), ацетонитриле (5 мл) и триэтиламине (0,3 мл) в атмосфере аргона. Затем добавляли дифенилфосфорилазид (0,24 мл; 1,0 ммоль), температуру реакционной смеси поддерживали при 80°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, добавляли промежуточное соединение 1.В.4 (0,395 г; 1,0 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при 25°С смесь разбавляли 100 мл воды и перемешивание продолжали в течение дополнительных 30 минут. Продукт экстрагировали этилацетатом 3 раза по 25 мл. Органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку выполняли на колонке с силикагелем (элюент - 10% этанол в дихлорметане) с получением твердого продукта желтого цвета. В дальнейшем твердый продукт очищали перекристаллизацией из этанола с получением 0,25 г твердого вещества (выход 46,4%). Температура плавления: 201,1-201,8°С.

Пример 6: 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метилфенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид.

6.1. трет-бутил 4-(2-метил-4-нитрофенил)-1-пиперазинкарбоксилат

В безводном DMF (50 мл) в атмосфере аргона растворяли 4,65 г (3,10 ммоль) 2-фтор-3-нитротолуола, 6,71 г (3,60 ммоль) трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата и 10,4 г (7,50 ммоль) карбоната калия, температуру реакционной смеси поддерживали при 80°С в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, выливали в ледяную воду. Продукт экстрагировали этилацетатом 3 раза по 50 мл. Органический раствор сушили над сульфатом магния с последующим фильтрованием и концентрированием в вакууме. Очистку осуществляли кристаллизацией из диизопропилового эфира и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали изопентаном с получением, после высушивания, 5,9 г твердого продукта желтого цвета (выход 62%). Температура плавления: 121,8-123,4°С.

6.2. трет-бутил 4-(4-амино-2-метилфенил)-1-пиперазинкарбоксилат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.2, причем промежуточное соединение 1.B.1 заменяли на промежуточное соединение 6.1 и смесь дихлорметан/этанол заменяли на этанол с получением продукта в виде пены бежевого цвета, которая была достаточно чистой для ее использования на последующих стадиях (выход 98%).

MH⁺=292,20.

6.3. трет-бутил4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метилфенил)-1-пиперазинкарбоксилат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.3, причем промежуточное соединение 1.В.2 заменяли на промежуточное соединение 6.2. После очистки кристаллизацией из диэтилового эфира полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали дизопропиловым эфиром с получением, после высушивания, твердого продукта бледного желтовато-белого цвета (выход 71%). Температура плавления: 165°С.

6.4. гидрохлорид N'-[3-метил-4-(1-пиперазинил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамида

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.4, причем промежуточное соединение 1.В.3 заменяли на промежуточное соединение 6.3. В результате получали твердый продукт в виде пены белого цвета (выход 95%).

MH⁺=301,20.

6.5. 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метилфенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил}-1-пиперазинкарбоксамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения из примера 5, промежуточное соединение 1.В.4 заменяли на промежуточное соединение 6.4. В результате получали твердый продукт желтовато-белого цвета (выход 3%). Температура плавления: 193,3-194,6°С.

Пример 7: 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-3-метилфенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения из примера 6, 2-фтор-5-нитротолуол заменяли на 5-фтор-2-нитротолуол. В результате получали твердый продукт белого цвета (выход 16%). Температура плавления: 169,4-170,9°С.

Пример 8: 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксифенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения из примера 6, 2-фтор-5-нитробензол заменяли на 2-хлор-5-нитроанизол. В результате получали твердый продукт бледно-желтого цвета (выход 25%). Температура плавления: 185,6-186,3°С.

Пример 9: 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-3-метоксифенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения из примера 6, 2-фтор-5-нитротолуол заменяли на 5-хлор-2-нитроанизол. В результате получали вещество в виде пены бледно-желтого цвета (выход 4%).

MH⁺=520,20.

Пример 10: 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-цианофенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения из примера 6, 2-фтор-5-нитротолуол заменяли на 2-фтор-5-нитробензонитрил. В результате получали твердое вещество желтого цвета (выход 12%).

MH⁺=515.30.

Пример 11: 4-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид

11.1. трет-бутил 4-(3-нитробензил)-1-пиперазинкарбоксилат

В дихлорметане (100 мл) в атмосфере аргона растворяли 5,00 г (2,30 ммоль) 3-нитробромбензила и 4,53 г (2,40 ммоль) трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата, затем по каплям добавляли триэтиламин (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды до того, как смесь выливали в ледяную воду. Продукт экстрагировали дихлорметаном 3 раза по 150 мл. Органический раствор сушили над сульфатом магния с последующим фильтрованием и концентрированием в вакууме. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем (элюент - градиент, изменяющийся от чистого гептана до чистого этилацетата) с получением масла желтого цвета. После кристаллизации на холоду получали 6,2 г твердого вещества желтого цвета (выход 84%). Температура плавления: 85,5°С.

11.2. трет-бутил 4-(3-аминобензил)-1-пиперазинкарбоксилат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.А.2, промежуточное соединение 1.A.1 заменяли на промежуточное соединение 11.1. В результате получали масло желтого цвета, кристаллизация которого на холоду приводила к твердому веществу желтого цвета (выход 98%). Температура плавления: 102,3°С.

11.3. гидройодид трет-бутил 4-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-1-пиперазинкарбоксилата

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.3, промежуточное соединение 1.В.2 заменяли на промежуточное соединение 11.2. В результате получали твердое вещество белого цвета. Температура плавления: 161,4°С.

11.4. N'-[3-(1-пиперазинилметил) фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.4, промежуточное соединение 1.В.3 заменяли на промежуточное соединение 11.3. В результате получали гигроскопичное твердое вещество желтого цвета (выход 72%).

МН⁺=301,10

11.5 4-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил}-1-пиперазинкарбоксамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения из примера 5, промежуточное соединение 1.В.4 заменяли на промежуточное соединение 11.4. В результате получали твердое вещество бледно-желтого цвета (выход 2%). Температура плавления: 152,0-153,4°С.

Пример 12: N'-(3-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид

12.1. трет-бутил 4-(3-нитрофенил)-1-пиперазинкарбоксилат

В DMSO (60 мл) в атмосфере аргона растворяли 5,0 г (3,54 ммоль) 1-фтор-3-нитротолуола, 9,89 г (5,31 ммоль) трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата и 27,0 г (19,5 ммоль) карбоната калия, затем температуру реакционной смеси поддерживали при 100°С в течение 72 часов. Затем реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, затем выливали в ледяную воду. Продукт экстрагировали дихлорметаном 3 раза по 50 мл. Органический раствор сушили над сульфатом магния с последующим фильтрованием и концентрированием в вакууме. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем (элюент - смесь 70% гептана/30% этилацетата) с получением твердого вещества желтого цвета. Далее твердое вещество очищали перекристаллизацией из диизопропилового эфира с получением 4,5 г целевого продукта (выход 42,0%). Температура плавления: 82,0-92,0°С.

12.2 трет-бутил 4-(3-аминофенил)-1-пиперазинкарбоксилат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.2, промежуточное соединение 1.B.1 заменяли на промежуточное соединение 12.1 и смесь дихлорметан/этанол заменяли на смесь дихлорметан/THF (50/50). После очистки кристаллизацией из диизопропилового эфира получали твердое вещество белого цвета (выход 25%).

Температура плавления: 218,0°С.

12.3 трет-бутил 4-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден}амино}фенил)-1-пиперазинкарбоксилат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.3, промежуточное соединение 1.В.2 заменяли промежуточным соединением 12.2. В результате получали твердое вещество бледно-желтого цвета (выход 58%). Температура плавления: 150,0°С.

12.4 гидрохлорид N'-[3-(1-пиперазинил)фенил}-2-тиофенкарбоксимидамида

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.4, промежуточное соединение 1.В.3 заменяли на промежуточное соединение 12.3. В результате получали твердое вещество желтовато-бежевого цвета (выход 88%). Температура плавления: 141,4°С.

12.5 N'-[3-{4-[5-(1,2-дитиолак-3-ил)пентаноил}-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.A.1, нитрофенилпиперазин заменяли на промежуточное соединение 12.4. В результате получали целевой продукт в виде пены светло-желтого цвета (выход 63%).

MH⁺=475,20.

Пример 13: трет-бутил 5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}бензилкарбамат

13.1. 2-(4-бензил-1-пиперазинил)-5-нитробензонитрил

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 6.1, 2-фтор-5-нитротолуол заменяли на 2-фтор-5-нитробензонитрил и трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат заменяли на 1-бензилпиперазин. В результате получали твердое вещество бледного коричневато-желтого цвета (выход 89%). Температура плавления: 124,0°С.

13.2. [2-(4-бензил-1-пиперазинил)-5-нитрофенил]метанамин

В безводном THF (40 мл) в атмосфере аргона растворяли 3,90 г (1,21 ммоль) промежуточного соединения 13.1 и по каплям добавляли раствор диборана (1М раствор в THF; 24,2 мл; 2,42 ммоль) перед кипячением смеси с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем добавляли метанол (5 мл) и перемешивали. Затем через реакционную смесь барботировали газообразный HCl. После выпаривания смеси досуха остаток разбавляли водой (50 мл), раствор подщелачивали бикарбонатом натрия (10%) и экстрагировали дихлорметаном (3 раза по 100 мл). Органический раствор затем сушили над сульфатом магния с последующим фильтрованием и концентрированием в вакууме. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем (элюент - дихлорметан, содержащий 5% этанола) с получением масла коричневого цвета (выход 42,0%).

MH⁺=327,20.

13.3. трет-бутил 2-(4-бензил-1-пиперазинил)-5-нитробензилкарбамат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.B.1, 1-(4-нитрофенил)пиперазин заменяли на промежуточное соединение 13.2 и триэтиламин заменяли на диизопропилэтиламин. После очистки на колонке с силикагелем (элюент - дихлорметан, содержащий 5% этанола) получали масло желтого цвета (выход 91,0%).

МН⁺=427,20.

13.4 трет-бутил 5-амино-2-(1-пиперазинил)бензилкарбамат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.2, промежуточное соединение 1.B.1 заменяли промежуточным соединением 13.3 и смесь дихлорметан/этанол заменяли на смесь дихлорметан/THF. В результате получали вещество в виде пены белого цвета, которое было достаточно чистым для его использования на следующей стадии (выход 95%).

МН⁺=307,20.

13.5. трет-бутил 5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(1-пиперазинил)бензилкарбамат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.3, промежуточное соединение 1.В.2 заменяли на промежуточное соединение 13.4, к реакционной смеси добавляли два эквивалента безводного пиридина. После обработки получали вещество в виде пены желтого цвета, которое было достаточно чистым для его использования на следующей стадии (выход 49%).

МН⁺=416,20.

13.6 трет-бутил 5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}бензилкарбамат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.A.1, нитрофенилпиперазин заменяли на промежуточное соединение 13.5. В результате получали ожидаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (выход 45%). Температура плавления: 162,4-164,0°С.

Пример 14: N′-(3-(аминометил)-4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.4, промежуточное соединение 1.В.3 заменяли на соединение 13.6. В результате получали твердый продукт желтого цвета (выход 14%). Температура плавления: паста выше 106°С.

Пример 15: трет-бутил 3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил{1-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-4-пиперидинил}карбамат

15.1. N-(1-бензил-4-пиперидинил)-N-(3-нитробензил)амин

В колбу, содержащую 100 мл безводного метанола, в инертной атмосфере последовательно добавляли 5,04 г (3,33 ммоль) 3-нитробензальдегида и 7,48 мл (3,67 ммоль) 4-амино-1-бензилпиперидина. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов с получением имина, порциями добавляли 1,26 г (3,33 ммоль) NaBH₄. Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение дополнительных 24 часов до добавления 5 мл ледяной воды. Затем реакционную смесь экстрагировали дважды по 100 мл CH₂Cl₂. Органическую фазу последовательно промывали 50 мл воды, затем 50 мл водно-солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан, содержащий 5% этанола). В результате получали масло желтого цвета с выходом 85%.

MH⁺=316,20.

15.2. трет-бутил 1-бензил-4-пиперидинил(3-нитробензил)карбамат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.B.1, 1-(4-нитрофенил)пиперазин заменяли на промежуточное соединение 15.1. После обработки получали масло желтого цвета, который был достаточно чистым для использования его на следующей стадии (выход 99%).

МН⁺=426,30.

15.3 трет-бутил 3-аминобензил(4-пиперидинил)карбамат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.2, промежуточное соединение 1.B.1 заменяли промежуточным соединением 15.2 и смесь дихлорметан/этанол заменяли смесью дихлорметан/THF. В результате получали вещество в виде пены беловато-серого цвета, которое было достаточно чистым для использования его на следующей стадии (выход 63%).

МН⁺=306,30.

15.4 трет-бутил 3-{[амино(2-тиенил)метилиден}амино}бензил(4-пиперидинил)карбамат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.3, промежуточное соединение 1.В.2 заменяли на промежуточное соединение 15.3., к реакционной смеси добавляли два эквивалента безводного пиридина. После очистки на колонке с силикагелем (элюент: градиент, изменяющийся от чистого дихлорметана до дихлорметана, содержащего 10% этанола, содержащего следы аммиака) получали вещество в виде пены желтовато-белого цвета (выход 62%).

MH⁺=415,20.

15.5 трет-бутил 3-{[амино(2-тиенил)метилиден}амино}бензил{1-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил}-4-пиперидинил}карбамат

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.A.1, нитрофенилпиперазин заменяли на промежуточное соединение 15.4. В результате получали целевой продукт в виде пены желтоватого цвета (выход 28%).

МН⁺=603,20.

Пример 16: N′-{3-[({1-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-4-пиперидинил}амино)метил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.В.4, промежуточное соединение 1.В.3 заменяли на соединение 15.5. В результате получали твердое вещество белого цвета (выход 33%).

МН⁺=503,31.

Пример 17: N-[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)этил]-4-{[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]амино}бензамид

17.1. 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино}бензойная кислота

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.B.1, 1-(4-нитрофенил)пиперазин заменяли на 4-аминобензойную кислоту. В результате получали твердое вещество, которое было достаточно чистым для использования его на следующей стадии (выход 23%).

МН⁺=238.

17.2. 3,5-диметокси-2-({[2-(4-нитрофенил)этил}амино}метил)фенол

В колбу, содержащую 200 мл безводного метанола, в инертной атмосфере последовательно добавляли 9,0 г (49,4 ммоль) 4,6-диметоксисалицальдегида, 11,6 г (54,3 ммоль) гидрохлорида 4-нитрофенетиламина и 7,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение 15 часов перед добавлением порциями 2,1 г (55,5 ммоль) NaBH₄. Перемешивание продолжали в течение дополнительных 10 часов перед добавлением 10 мл воды. После четверти часа реакционную смесь экстрагировали СН₂Cl₂ дважды по 100 мл. Органическую фазу промывали последовательно 50 мл воды и 50 мл водно-солевого раствора с последующим высушиванием над сульфатом натрия, фильтрованием и концентрированием в вакууме. Затем остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/EtOH:20/1). В результате получали масло оранжевого цвета с выходом 58%.

17.3. трет-бутил 2-гидрокси-4,6-диметоксибензил-[2-(4-нитрофенил)этил}карбамат

В смеси 100 мл дихлорметана и 9,2 мл триэтиламина растворяли 30,0 ммоль промежуточное соединение 17.2. Смесь охлаждали на бане со льдом перед добавлением несколькими порциями 7,2 г (33,0 ммоль) (Вос)₂О. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 12 часов и выливали в смесь воды со льдом. Органическую фазу декантировали, затем последовательно промывали 20 мл воды и 20 мл водно-солевого раствора. После высушивания над сульфатом натрия, последующего фильтрования, концентрирования в вакууме и растирания с изопропиловым эфиром получали твердое вещество белого цвета с выходом 60%. Температура плавления: 133,5-134,4°С.

17.4 трет-бутил 2-(4-аминофенил)этил(2-гидрокси-4,6-диметоксибензил)карбамат

Раствор промежуточного соединения 17.3 (20,2 ммоль) в 66 мл смеси дихлорметана, этилацетата и THF (1 мл/60 мл/5 мл), а также 1,0 г 10% Pd/C помещали в автоклав из нержавеющей стали, снабженный магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали под давлением водорода (1,5 бар) в течение 12 часов при температуре 20°С. Затем удаляли Pd/C фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате получали масло светло-желтого цвета с выходом 90%.

17.5 трет-бутил 2-(4-{[(амино(2-тиенил)метилиден}амино}фенил)этилкарбамат

Промежуточное соединение 17.4 (2,37 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (15 мл) и добавляли 1,014 г гидроиодида 3-метил-2-тиофентиокарбоксимида (3,56 ммоль) (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). После нагревания при 60°С в течение 15 часов реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. К остатку добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор NaHCO₃. После декантации органическую фазу последовательно промывали 50 мл насыщенного раствора МаНСО₃, водой и водно-солевым раствором.

Органический раствор сушили над сульфатом магния, далее фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Свободное основание затем растворяли в 30 мл дихлорметана и раствор охлаждали на бане со льдом перед добавлением по каплям 6,3 мл раствора 1 N HCl в безводном диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 15 часов при 25°С образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением, после высушивания, твердого вещества желтого цвета с выходом 79%. Температура плавления: 144°С.

17.6 N′-[4-(2-аминоэтил)фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид

Струю газообразного HCl барботировали при 0°С через раствор промежуточного соединения 17.5 (16,4 ммоль) в смеси (200 мл) эфир/этанол/ацетон/дихлорметан (1/1/1/1). Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды на ночь. Струю аргона пропускали через реакционную смесь и растворители выпаривали досуха. Остаток после выпаривания выливали в 100 мл холодного насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном 3 раза по 100 мл. Органическую фазу сушили над сульфатом магния с последующим фильтрованием и концентрированием в вакууме. Очистку осуществляли на колонке с силикагелем (элюент - гептан с 50% этилацетата, затем дихлорметан с 5% этанола) с получением твердого продукта белого цвета с выходом 79%. Температура плавления: 169,2-170,5°С.

17.7 4-амино-N-[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден}амино}фенил)этил]бензамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.A.1, (DL)-тиоктовую (липоевую) кислоту заменяли на промежуточное соединение 17.1 и нитрофенилпиперазин заменяли на промежуточное соединение 17.6. В результате получали ожидаемый продукт в виде пены белого цвета с выходом 35% (а также вторичный продукт трет-бутил 4-({[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)этил]амино}карбонил)фенилкарбамат в виде твердого вещества белого цвета с выходом 14%).

MH⁺=365,20.

17.8. N-[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)этил}-4-{[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]амино}бензамид

Используемая методика синтеза аналогична методике, описанной для соединения 1.A.1, нитрофенилпиперазин заменяли на промежуточное соединение 17.7. В результате получали целевой продукт в виде кристаллов бледно-желтого цвета (выход 17%).

MH⁺=553,10.

Фармакологическое изучение продуктов согласно изобретению

Изучение действия на конститутивную нейрональную NO-синтазу мозжечка крысы

Ингибиторную способность продуктов согласно изобретению определяли путем измерения действия данных продуктов на превращение [³H]-аргинина в [³H]-цитруллин, катализируемое NO-синтазой, согласно модифицированному способу Bredt and Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990), 87, 682-685). Мозжечки крыс Sprague-Dawley (300 г - Charles River) быстро удаляли, разрезали при 4°С и гомогенизировали в объеме экстрагирующего буфера (HEPES 50 мМ, EDTA 1 мМ, рН 7,4, пепстатин А 10 мг/мл, лейпептин 10 мг/мл). Затем гомогенаты центрифугировали при 21000 g в течение 15 минут при 4°С. Эксперименты выполняли в стеклянных пробирках, в которые помещали 100 мкл инкубационного буфера, содержащего 100 мМ HEPES (рН 7,4), 2 мМ EDTA, 2,5 мМ CaCl₂, 2 мМ дитиотреитола, 2 мМ восстановленного NaDPH и 10 мкг/мл калмодулина. Затем добавляли 25 мкл раствора, содержащего 100 нМ [³H]-аргинина (удельная активность: 56,4 Ки/ммоль, Amersham) и 40 мкМ нерадиоактивного L-аргинина. Реакцию инициировали добавлением 50 мкл гомогената, конечный объем составлял 200 мкл (в качестве недостающих 25 мкл добавляли либо воду, либо испытуемый продукт). После 15 минут инкубации реакцию останавливали добавлением 2 мл стоп-буфера (20 мМ HEPES, рН 5,5, 2 мМ EDTA). После того, как пробы пропускали через колонку объемом 1 мл со смолой DOWEX, радиоактивность в пробах просчитывали с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра.

Соединения из примеров 1-6, 11, 12, 14 и 16, описанных выше, имели показатель IC₅₀ ниже чем 4,5 мкмоль.

Изучение влияния соединений на окислительный стресс, вызванный действием глутамата на клетки в культуре (НТ-22)

Ингибиторную активность продуктов согласно изобретению определяли путем измерения их способности защищать клетки клеточной линии гиппокампа мыши (НТ-22) от окислительного стресса, вызванного глутаматом. Биосинтез глютатиона, являющегося важным фактором в клеточной детоксикации свободных радикалов, требует активного транспорта цистина внутрь клетки. Глутамат, противодействуя проникновению цистина, вызывает снижение уровня глютатиона, что приводит к гибели клетки в результате окислительного стресса (Demerle-Pallardy, С. et al., J. Neurochem. (2000), 74, 2079-2086; Davis, J.B. and Maher, P., Brain Res. (1994), 652: 169-173; Murphy, Т.Н. et al., Neuron. (1989), 2: 1547-1558). Клетки выращивали при 37°С в модифицированной по способу Дюльбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки. Опыты проводили в 96-луночных планшетах, содержащих 5000 клеток на лунку. Глутамат (5 мМ) добавляли к среде, содержащей или не содержащей испытуемые продукты. Жизнеспособность клеток оценивали после 24 часов МТТ способом (Hansen, M.B. et al., J. Immunol. Processes (1989), 119: 203-210). Способность соединений защищать клетки от токсического действия глутамата оценивали исходя из показателя EC₅₀, рассчитанного относительно жизнеспособности клеток, которые не подвергали действию глутамата, принятую за 100% выживаемости.

Соединения из примеров 1, 2, 4, 5 и 7-11, описанных выше, имели показатель ЕС₅₀, ниже или равный 4 мкМ.

Производные липоевой кислоты формулы (I)а

в которой n представляет целое число от 0 до 4;

X-Y представляет -СО(СН₂)_r-, -СО-N(R₃)-(СН₂)_r- или -N(R₄)-CO-(CH₂)_r-;

X'-Y' представляет -(СН₃)_r, (СН₂)_r-N(R₃)-(СН₂)_r или -(СН₂)_r-СО-N(R₃)-(СН₂)_r-;

R₃ и R₄ независимо представляют каждый раз, когда они встречаются, атом водорода или алкоксикарбонильный радикал;

r независимо представляет каждый раз, когда встречается, целое число от 0 до 4;

Ω представляет пиперазинил, пиперидил или фенил;

Р представляет -(CH₂)_g-, g представляет целое число от 0 до 6, или Р также представляет радикал

в котором R₆, представляет атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, состоящий из 1-6 атомов углерода, или радикал -(CH₂)_n-Q', в котором Q' представляет амино, циано, алкоксикарбониламино, алкокси, алкиламино или диалкиламино, и n представляет целое число от 0 до 6;

А представляет радикал

в котором В представляет тиенил, фуранил или пирролил,

или соль продукта общей формулы (1)а.

2. Производное по п.1, являющееся одним из группы, включающей следующие соединения:

N'-(4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

N'-(4-{4-[2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

N'-[3-({4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}метил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

N'-[3-({4-[2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетил]-1-пиперазинил}метил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метилфенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-3-метилфенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксифенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-3-метоксифенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-цианофенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

4-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

N'-(3-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

трет-бутил 5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-иперазинил}бензилкарбамат;

N'-(3-(аминометил)-4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

трет-бутил 3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил{1-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-4-пиперидинил}карбамат;

N'-{3-[({1-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-4-пиперидинил}амино)метил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

N-[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)этил]-4-{[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]амино}бензамид,

или одной из их солей.

3. Производное по п.2, являющееся одним из группы, включающей следующие соединения:

N'-(4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

N'-(4-{4-[2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

N'-[3-({4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}метил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

N'-[3-({4-[2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетил]-1-пиперазинил}метил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид,

или одной из их солей.

4. Способ получения соединения общей формулы (I)а по п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II)

в которой n, X, Y, Q, X', Y' и Р имеют такие же значения, как в общей формуле (I)а, с соединением общей формулы (I.i)

в которой В имеет такое же значение, как в общей формуле (I)а, и L представляет отщепляемую группу, например радикал алкокси, алкилтио, сульфокислоты, галогенид, арилового спирта или тозильный радикал.

5. Способ получения производного формулы (I)а по п.1, в которой X-Y представляет -СО-N(R₃)-(СН₂)_r-, включающий взаимодействие кислоты общей формулы (I.vi)

,

в которой n имеет такое же значение, как в общей формуле (I)а пункта 1,

с амином общей формулы (X) или (Ха)

,

в которой r, R₃, Ω, Х' Y', Р и А имеют такое же значение, как в общей формуле (1)а пункта 1,

причем соединение общей формулы (Ха) является таким, что его Ω гетероцикл содержит атом азота.

6. Промежуточные соединения в синтезе, имеющие общие формулы (II), (III) и (IV), в качестве новых промышленных продуктов

в которых n представляет целое число от 0 до 4;

X-Y представляет -СО(СН₂)_r, -СО-N(R₃)-(СН₂)_r- или -N(R₄)-СО-(СН₂)_r-;

X'-Y' представляет -(CH₂)_r, (СН₂)_r-N(R₃)-(CH₂)_r- или -(CH₂)_r-CO-N(R₃)-(СН₂)_r-;

r независимо представляет каждый раз, когда встречается, целое число от 0 до 4;

Ω представляет пиперазинил, пиперидил или фенил;

Р представляет -(CH₂)_g-, g представляет целое число от 0 до 6, или Р также представляет радикал

в которых R₆ представляет атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, состоящий из 1-6 атомов углерода, или радикал -(CH₂)_n-Q', в котором Q' представляет амино, циано, алкоксикарбониламино, алкокси, алкиламино или диалкиламино, и n представляет целое число от 0 до 6; и

Gp представляет защитную группу типа карбамата.

7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая NO-синтазу, содержащая в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно производное по п.1 или 2 или фармацевтически приемлемую соль указанного производного.

Приоритет 16.03.2000, 00/03355, FR, пункт 1 В представляет тиенил; пункт 3.

Приоритет 21.09.2000, 00/12007, FR, пункт 1, за исключением В, представляет тиенил; пункты 2, 4, 5, 6 и 7.