Замещенные пиридины и пиридазины, обладающие способностью ингибировать ангиогенез
Изобретение относится к пиридинам и пиридазинам, обладающим способностью ингибировать ангиогенез и представляемые обобщенной структурной формулой (I), где цикл, содержащий A, B, D, E и L, означает фенил или азотсодержащий гетероцикл; группы X и Y могут представлять собой одно из множества определенных связывающих звеньев; R1 и R2 могут независимо представлять собой определенные заместители или совместно представлять собой образующий цикл мостик; цикл J может означать арильную, пиридильную или циклоалкильную группы и группы G могут представлять собой любой из множества определенных заместителей. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие эти вещества, и способы лечения млекопитающего, у которого наблюдается патологическое состояние, характеризующееся аномальными процессами ангиогенеза или возникновения повышенной проницаемости, с использованием этих веществ. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл.
(I)
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, состоящим из небольших гетероциклических молекул, а более конкретно к замещенным пиридинам и пиридазинам, обладающих способностью ингибировать ангиогенез.
Предшествующий уровень техники
Васкулогенез включает образование новых кровеносных сосудов из предшественников эндотелиальных клеток, или ангиобластов. Первые сосудистые структуры эмбриона формируются путем васкулогенеза. Ангиогенез включает развитие капилляров из имеющихся кровеносных сосудов и является основным механизмом, с помощью которого происходит васкуляризация таких органов, как мозг и почки. В то время как васкулогенез ограничивается эмбриональным развитием, ангиогенез может протекать и у взрослых, например, во время беременности, менструального цикла или заживления ран.
Одним главным регулятором ангиогенеза и васкулогенеза как при эмбриональном развитии, так и при заболеваниях, зависящих от ангиогенеза, является фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС, также называемый фактором сосудистой проницаемости, ФСП). ФРЭС представляет собой семейство изоформ митогенов, получающихся альтернативной сшивкой мРНК, которые существуют в гомодимерных формах. Рецептор ФРЭС РДК является высокоспецифичным по отношению к клеткам эндотелия сосудов (обзоры см. в работах: Farrara et at. Endocr. Rev., 1992, 13,18; Neufield et al. FASEB J., 1999,13, 9).
Экспрессия ФРЭС индуцируется при гипоксии (Shweiki et al. Nature, 1992, 359, 843), а также различными цитокинами и факторами роста, такими как интерлейкин-1, ин-терлейкин-6, фактор роста эпидермиса и трансформирующий фактор роста α и β.
К настоящему времени известно, что ФРЭС и представители семейства ФРЭС связываются с одним или большим количеством из трех рецепторов транспорта тирозинкиназы через мембраны (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995,129, 895), рецептором-1ФРЭС (также известным под названием fit-1 (fms-подобная тирозинкиназа-1)); рецептором-2 ФРЭС, также известным под названием рецептора, содержащего домен вставки киназы (РДК), мышиным аналогом РДК, известным под названием киназы-1 печени плода (flk-1), и рецептором-3 ФРЭС (также известным под названием fit-4). Показано, что РДК и fit-1 обладают разными характеристиками трансдукции сигнала (Waltenberger et al. J. Biol. Chem., 1994, 269, 26988; Park et al. Oncogene, 1995,10, 135). Таким образом, в интактных клетках РДК подвергается строго зависящему от лиганда фосфорилированию тирозина, тогда как fit-1 характеризуется более слабым откликом. Таким образом, связывание с РДК является обязательным условием получения полного спектра биологического отклика, опосредуемого ФРЭС.
In vivo ФРЭС играет главную роль в васкулогенезе и индуцирует ангиогенез и придает проницаемость кровеносным сосудам. Дерегулированная экспрессия ФРЭС способствует развитию ряда заболеваний, которые характеризуются аномальными процессами ангиогенеза и/или возникновения повышенной проницаемости. Поэтому регуляция каскада трансдукции сигналов, опосредуемых ФРЭС, предоставляет удобный способ контроля аномальных процессов ангиогенеза и/или возникновения повышенной проницаемости.
Ангиогенез считают совершенно необходимым для роста опухолей с размером более 1-2 мм. Кислород и питательные вещества могут поступать в клетки опухоли, меньшие указанного предельного размера, путем диффузии. Однако после достижения определенного размера дальнейший рост каждой опухоли зависит от ангиогенеза. Онкогенные клетки на гипоксических участках опухолей реагируют на стимуляцию путем продуцирования ФРЭС, который вызывает активацию покоящихся эндотелиальных клеток, что стимулирует образование новых кровеносных сосудов (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Кроме того, продуцирование ФРЭС на участках опухоли, на которых отсутствует ангиогенез, может протекать по пути трансдукции сигнала рефлекторно действующего раздражителя (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res., 1995, 55,4575). Исследования гибридизации in situ показали, что происходит продуцирование избыточного количества ФРЭС мРНК в самых различных опухолях человека, включая рак легких (Mattern et al. Вг. J. Cancer, 1996, 73, 931), щитовидной железы (Viglietto et al. Oncogene, 1995,11,1569), молочной железы (Brown et al. Human Pathol., 1995, 26, 86), желудочно-кишечного тракта (Brown et al. Cancer Res., 1993, 53,4727; Suzuki et al. Cancer Res., 1996, 56, 3004), почек и мочевого пузыря (Brown et al. Am. J. Pathol., 1993, 1431,1255), яичника (Olson et al. Cancer Res., 1994, 54,1255) и шейки матки (Guidi et al. J. Nat'l. Cancer Inst., 1995, 87,12137), а также ангиосаркому (Hashimoto et al. Lab. Invest., 1995, 73, 859) и некоторые внутричерепные опухоли (Plate et al. Nature, 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol, 1993, 2, 913; Viglietto et al. J. Clin. Invest., 1993, 91,153). Показано, что нейтрализация моноклональных антител против РДК эффективно приводит к блокированию ангиогенеза опухолей (Kim et al. Nature, 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ., 1995, 3, 315).
Чрезмерное продуцирование ФРЭС, например, происходящее в условиях экстремальной гипоксии, может привести к внутриглазному ангиогенезу, вызывающую гиперпролиферирование кровеносных сосудов, которое в конечном счете приводит к слепоте. Такой каскад явлений наблюдался для целого ряда типов ретинопатии, включая диабетическую ретинопатию, ишемическую закупорку вены сетчатки, ретинопатию при недоношенности (Aiello et al. New Engl. J. Med., 1994, 311,1480; Peer et al. Lab. Invest., 1995, 72, 638) и возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖ; см. Lopez et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1996, 37, 855).
При ревматоидном артрите (PA) разрастание сосудистого кератита может опосредоваться экспрессией ангиогенных факторов. Уровни иммунореактивного ФРЭС являются высокими в синовиальной жидкости пациентов, страдающих РА, тогда как уровни ФРЭС являются низкими в синовиальной жидкости пациентов, страдающих другими формами артрита с дегенеративным заболеванием суставов (Koch et al. J. Immunol., 1994, 152,4149). Показано, что ингибитор ангиогенеза AGM-170 предотвращает неоваскуляризацию суставов при моделируемом на крысах коллагеновом артрите (Peacock et al. J. Exper. Med., 1992,175,1135).
Также показано, что повышенная экспрессия ФРЭС может происходить при псориазе, а также при буллезных заболеваниях, сопровождающихся субэпидермальным образованием пузырей, таким как буллезный пемфигоид, многоформная эритема и герпетиформный дерматит (Brown et al. J. Invest. Dermatol, 1995, 104, 744).
Поскольку ингибирование трансдукции сигнала РДК приводит к ингибированию ангиогенеза и возникновению повышенной проницаемости, опосредуемых ФРЭС, ингибиторы РДК будут полезны для лечения заболеваний, характеризующихся аномальными процессами ангиогенеза и/или возникновения повышенной проницаемости, включая указанные выше заболевания.
Примеры фталазинов и других конденсированных пиридазинов, которые по структуре сходны с соединениями настоящей заявки, раскрыты в следующих патентах и заявках на патенты: WO 9835958 (Novartis), патенте США 5489741, патенте США 3753988, патенте США 3478028 и патенте Японии 03106875. Другие публикации по фталазинам: EI-Feky, S.A., Bayoumy, B.E., and Abd EI-Sami, Z.K., Egypt J. Chem. (1991), Volume Date 1990, 33 (2), 189 -197; Duhault, J., Gonnard, P., and Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49 (2), 177 0 190; and Holava, H.M. and Jr, Partyka, R.A., J. Med. Chem., (1969), 12,555 556. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, отличаются от описанных во всех приведенных выше ссылках и только в публикации Novartis описаны такие соединения в качестве ингибиторов ангиогенеза.
Как показано выше, соединения, которые ингибируют ангиогенез, используются при лечении различных патологических состояний и поэтому являются необходимыми. Такие вещества являются предметом настоящей заявки.
Краткое описание изобретения
В своем самом широком аспекте настоящее изобретение относится к совокупности трех наборов химических соединений или их приемлемых с фармацевтической точки зрения солей или пролекарственных препаратов, причем в объеме изобретения каждый набор перекрывается с остальными. Общая структурная формула соединений, относящихся ко всем трем наборам соединений, является одной и той же, однако следует отметить, что определения различных групп, входящих в общую структуру, для каждого набора немного различаются. Таким образом, указанные наборы химических соединений отличаются друг от друга, но перекрываются по своим объемам.
Первый набор соединений имеет общую структурную формулу:
где
R1 и R2
совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру
где
каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1;
Т3 означает S, О, CR4G1, C(R4) или NR3.
В приведенных выше субструктурах G1 означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низший алкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низший алкил)аминозамещенный алкил; N-(низший алканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенил низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низший алкил)аминозамещенную алкиламино-; N, N-ди-(низший алкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низший алканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; кар-боксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенил низший алкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; - OCON(R6)2; -NR3CO2R6; и -NR3CON(R6)2.
Группа R3 означает Н или низший алкил. R6 независимо выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоалкил; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный арил низший алкил, низший алкил-N(R3)2, и низший алкил-ОН.
В общей структурной формуле (I) R4 означает Н, галоген или низший алкил. Нижний индекс р равен 0,1 или 2 и Х выбран из группы, включающей О, S и NR3.
Соединительный фрагмент Y выбран из группы, включающей низший алкилен; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -О-; -S-; -NH-; -O-СН2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)СН2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2-; -(CR4 2)n-S(O)p-(5-членный гетероарил)-(CR4 2)s- и -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-. В последних двух соединительных группах Y n и s независимо равны 0 или целому числу 1-2. Заместитель G2 выбран из группы, включающей -CN, -CO2R3; -CON(R6)2 и -CH2(R6)2.
Z означает CR4 или N.
Для циклов А, В, D, Е и L количество возможных заместителей G3 в циклах указано нижним индексом q, который равен 0,1 или 2.
Замещающие фрагменты G3 представляют собой одновалентные или двухвалентные фрагменты, выбранные из группы, включающей: низший алкил; -NR3COR6; кар-боксизамещенный алкил; низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6); -NO2; -CN; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р (необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2 и двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3. В этом двухвалентном мостике каждый Т2 независимо означает N, СН или CG3(и Т3 означает S, О, CR4G3', C(R4)2; или NR3. G3' означает любой из определенных выше фрагментов G3, которые являются одновалентными, и концевая группа Т2 мостика связана с L, а Т3 связана с D, образуя 5-членный конденсированный цикл.
В цикле, представленном в левой части общей структурной формулы (I), А и D независимо означают N или СН; В и Е независимо означают N или СН; и L означает N или СН, при условиях, что а) общее количество атомов N в цикле, содержащем А, В, D, Е и L, равно 0, 1, 2 или 3; b) если L означает СН и q=0 или любой G3 означает одновалентный заместитель, то хотя бы один из А и D представляет собой атом N и с) если L означает СН и G3 означает двухвалентный мостик строения Т2= Т2-Т3, то А, В, D и Е также означают СН.
J означает цикл, выбранный из группы, включающей арил; пиридил и циклоалкил. Нижний индекс q' обозначает количество заместителей G4 в цикле J и равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
Возможные заместители G4 в цикле J представляют собой одновалентные или двухвалентные фрагменты, выбранные из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низший алкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низший алкил)аминозамещенный алкил; N-(низший алканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил;
цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; фенил низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низший алкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низший алкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низший алканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низший алкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенил низший алкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2(R6)2; -NRЗCON(R6)2; и образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики имеют структуру:
a)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4′; Т3 означает S, О, CR4G4′, C(R4)2 или NR3; G4'означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными, и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2 и Т3;
b)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; G4'(означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; при условии, что не более двух мостиковых атомов Т2 могут представлять собой N; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2; и
c)
где все Т4, Т5 и Т6 независимо означают О, S, CR4G4', C(R4)2 или NR3; G4'(означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными, и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т4 или Т5; при условиях, что:
i) если один Т4 означает О, S или NR3, то другой Т4 означает CR4G4'(или C(R4)2;
ii) мостик, включающий атомы Т5 и Т6, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N;
iii) в мостике, включающем атомы Т5 и Т6, если одна группа Т5 и одна группа Т6 представляют собой атомы О, или две группы Т6 представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода.
Если G4 означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR4 2)p-, и Х означает NR3, где R3 означает алкильный заместитель, то G4 и алкильный заместитель R3 при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(CR4 2)p'-, где р' равно 2, 3 или 4, при условии, что сумма р и р' равна 2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6 или 7-членного азотсодержащего цикла.
Дополнительными являются следующие условия: 1) в G1, G2, G3 и G4, если две группы R3 или R6 означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, 8 или NR3 с образованием N-содержащего гетероцикла с 5-7 атомами в цикле; и 2) если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший алкоксил, галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро-, амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и 3) если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидроксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее чем двумя атомами углерода.
Второй набор соединений обладает общей структурной формулой:
где
R1 и R2:
i) независимо означают Н или низший алкил;
ii) совместно образуют мостик строения
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;
iii) совместно образуют мостик строения
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;
iv) совместно образуют мостик строения
где один или два фрагмента Т1 цикла означают N, а остальные означают СН или CG1 и связывание осуществляется через концевые атомы углерода; или
v) совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру
где
каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1;
Т3 означает S, О, CR4G1, С(R4)2 или NR3.
В приведенных выше мостиковых субструктурах нижний индекс m равен 0 или целому числу 1-4, что показывает, что полученные конденсированные циклы необязательно могут содержать до четырех заместителей G1.
G1 означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил;-S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; и -NR3CON(R6)2.
Группа R3 означает Н или низший алкил. R6 независимо выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоалкил; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный арилнизшийалкил, низший алкил-N(R3)2, и низший алкил-ОН.
В общей структурной формуле (I) R4 означает Н, галоген или низший алкил; нижний индекс р равен 0,1 или 2 и Х выбран из группы, включающей О, S и NR3 .
Соединительный фрагмент Y выбран из группы, включающей низший алкилен; -СН2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -О-; -S-; -NH-; -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2-; -(CR4 2)n-S(O)p-(5-членный гетероарил)-(CR4 2)s и -(CR4 2)n-C(G2)(R4)(CR4 2)s-. В последних двух соединительных фрагментах Y нижние индексы n и s независимо равны 0 или целому числу 1-2. G2 выбран из группы, включающей -CN, -CO2R3; -CON(R6) и -CH2N(R6)2.
Z означает N или CR4.
Для циклов А, В, D, Е и L количество возможных заместителей G3 в циклах указано нижним индексом q, который равен 0,1 или 2.
Заместители G3 представляют собой одновалентные или двухвалентные фрагменты, выбранные из группы, включающей низший алкил; -NR3OR6; карбоксизамещенный алкил; низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -СО2Р6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2 и двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3. В этом двухвалентном мостике каждый Т2 независимо означает N, СН или CG3' и Т3 означает S, О, CR4G3', C(R4)2 или NR3. G3' означает любой из определенных выше фрагментов G3, которые являются одновалентными, а концевой Т2 связан с L, а Т3 связан с D, образуя 5-членный конденсированный цикл.
В цикле, представленном в левой части общей структурной формулы (I), А и D независимо означают СН; В и Е независимо означают СН; и L означает СН, при условии, что в образованном фенильном кольце заместителем G3 является указанный двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3.
J означает цикл, выбранный из группы, включающей арил; пиридил и циклоалкил. Нижний индекс q' обозначает количество заместителей G4 в цикле J и равен 0,1, 2, 3,4 или 5.
G4 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CH; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики обладают строением:
а)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; Т3 означает S, О, CR4G4', C(R4)2 или NR3; G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными, и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2 и Т3;
b)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; при условии, что не более двух мостиковых атомов Т2 могут представлять собой N; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2; и
с)
где все Т4, Т5 и Т6 независимо означают О, S, CR4G4', C(R4)2 или NR3; G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными, и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т4 или Т5; при условиях, что:
i) если один Т4 означает О, S или NR3, то другой Т4 означает CR4G4' (или C(R4)2,
ii) мостик, включающий атомы Т5 и Т6, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N;
iii) в мостике, включающем атомы Т5 и Т6, если одна группа Т5 и одна группа Т6 представляют собой атомы О, или две группы Т6 представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода.
Если G4 означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR4 2)p-, и Х означает NR3, где R3 означает алкильный заместитель, то G4 и алкильный заместитель R3 при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(CR4 2)p'- где р' равно 2, 3 или 4, при условии, что сумма р и р' равна 2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6 или 7-членного азотсодержащего цикла.
Дополнительными являются следующие условия: 1) в G1, G2, G3 и G4, если две группы R3 или R6 означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, S или NR3 с образованием N-содержащего гетероцикла с 5-7 атомами в цикле; и 2) если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший алкоксил. галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CONC(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро-. амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и 3) если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидроксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее чем двумя атомами углерода.
Третий набор соединений имеет общую структурную формулу:
где R1 и R2:
i) независимо означают Н или низший алкил;
ii) совместно образуют мостик строения
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;
iii) совместно образуют мостик строения
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;
iv) совместно образуют мостик строения
где один или два фрагмента Т1 цикла означают N, а остальные означают СН или CG1 и связывание осуществляется через концевые атомы углерода; или v) совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру
где
каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1;
Т3 означает S, О, CR4G1, C(R4)2 или NR3.
В приведенных выше мостиковых структурах нижний индекс m равен 0 или целому числу 1-4, что показывает, что полученные конденсированные циклы необязательно могут содержать до четырех заместителей G1.
G1 означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийал-коксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R8; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; и -NR3CON(R6)2.
Группа R3 означает Н или низший алкил. R6 независимо выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоалкил; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный арилнизшийалкил, низший алкил-N(R3)2, и низший алкил-ОН.
В общей структурной формуле (I) R4 означает Н, галоген или низший алкил; нижний индекс р равен 0,1 или 2 и Х выбран из группы, включающей О, S и NR3.
Соединительный фрагмент Y выбран из группы, включающей низший алкилен; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2NH-; -О-; -S-; -NH-; -O-CH2; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2-; -(CH4 2)n-S(O)p-(5-членный гетероарил)-(CR4 2)s- и -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-. В последних двух соединительных группах Y нижние индексы n и s независимо равны 0 или целому числу 1-2. G2 выбран из группы, включающей -CN, -CO2R3; -CON(R6)2 и -CH2N(R6)2.
Z означает CR4.
Для циклов А, В, D, Е и L количество возможных заместителей G3 в циклах указано нижним индексом q, который равен 0,1 или 2.
Заместители G3 представляют собой одновалентные или двухвалентные фрагменты, выбранные из группы, включающей -NR3COR6; карбоксизамещенный алкил; низший апкоксикарбонилзамещенный алкил; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)p(необязательно замещенный гетероарилалкил); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2 и двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3. В этом двухвалентном мостике каждый Т2 независимо означает N, СН или CG3' и Т3 означает S, О, CR4G3', C(R4)2 или NR3, G3' означает любой из определенных выше фрагментов G3, которые являются одновалентными, а концевой Т2 связан с L, а Т3 связан с D, образуя 5-членный конденсированный цикл.
В цикле, представленном в левой части общей структурной формулы (I), А и D независимо означают N или СН; В и Е независимо означают N или СН; и L означает N или СН, при условиях, что а) общее количество атомов N в цикле, содержащем А, В, D, Е и L, равно 0, 1, 2 или 3; b) если L означает СН и любой G3 означает одновалентный заместитель, то хотя бы один из А и D представляет собой атом N и с) если L означает СН и G3 означает двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3, то А, В, D и Е также означают СН.
J означает цикл, выбранный из группы, включающей арил; пиридил и циклоалкил. Нижний индекс q' обозначает количество заместителей G4 в цикле J и равен 0,1, 2, 3, 4 или 5.
G4 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NRЗCON(R6)2; и образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики обладают строением:
а)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; Т3 означает S, О, C R4G4', C(R4)2 или NR3; G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными, и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2 и Т3;
b)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4′; G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; при условии, что не более двух мостиковых атомов Т2 могут представлять собой N; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2; и
с)
где все Т4, Т5 и Т6 независимо означают О, S, CR4G4′, C(R4)2; или NR3; G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными, и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т4 или Т5; при условиях, что:
i) если один Т4 означает О, S или NR3, то другой Т4 означает CR4G4'(или C(R4)2
ii) мостик, включающий атомы Т5 и Т6, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N;
iii) в мостике, включающем атомы Т5 и Т6, если одна группа Т5 и одна группа Т6 представляют собой атомы О, или две группы Т6 представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода.
Если G4 означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR4 2)p-, и Х означает NR3, где R3 означает алкильный заместитель, то G4 и алкильный заместитель R3 при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры (CR4 2)p′-, где р' равно 2, 3 или 4, при условии, что сумма р' и р' равна 2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6- или 7-членного азотсодержащего цикла.
Дополнительными являются следующие условия: 1) в G1, G2, G3 и G4, если две группы R3 или R6 означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, S или NR3 с образованием N-содержащего гетероцикла с 5-7 атомами в цикле; и 2) если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил) замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший апкоксил, галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро-, амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и 3) если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидроксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее чем двумя атомами углерода.
В объем настоящего изобретения также входят приемлемые с фармацевтической точки зрения соли этих соединений, а также обычно используемые пролекарственные препараты из этих соединений, такие как O-ацилпроизводные соединений, соответствующих настоящему изобретению, которые содержат гидроксильные группы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или большее количество соединений, соответствующих настоящему изобретению, или их соли, или пролекарственные препараты в приемлемом с фармацевтической точки зрения носителе.
Настоящее изобретение также относится к способу использования этих веществ для лечения млекопитающего, у которого наблюдается патологическое состояние, характеризующееся аномальными процессами ангиогенеза или возникновения повышенной проницаемости, включающему введение этому млекопитающему количества соединения, соответствующего настоящему изобретению, или его соли, или пролекарственного препарата, которое эффективно для лечения этого состояния.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения:
Прилагательное "низший" означает радикал, содержащий максимально до 7 атомов включительно, в частности, максимально до 5 атомов углерода включительно, причем указанные радикалы являются линейными или разветвленными с одним или множеством разветвлений.
"Алкил" означает углеводородный радикал, максимально до 12 атомов углерода включительно, который может являться линейным или разветвленным с одним или множеством разветвлений. Предпочтительно, чтобы апкил являлся низшим алкилом.
Если для обозначения соединений, солей и т.п. используется множественное число, это также означает одно соединение, соль и т.п.
Асимметрический атом углерода может находится в (R)-, (S) или (R, S)-конфигурации, предпочтительно в (R)-или (S)-конфигурации. Заместители по двойной связи или циклу могут находиться в цис(=Z-) или транс(=Е-) форме. Таким образом, соединение может присутствовать в виде смеси изомеров или в виде чистых изомеров, предпочтительно в виде энантиомерно чистых диастереоизомеров и обладать цис-или транс-конфигурациями двойных связей.
Низший алкилен Y может являться линейным или разветвленным, но предпочтительно линейным, преимущественно представляющим собой метилен (-СН2), этилен (-СН2-СН2), триметилен (-CH2-CH2-CH2) или тетраметилен (-CH2CH2CH2CH2). Если Y является низшим алкиленом, то наиболее предпочтительно, чтобы он представлял собой метилен.
"Арил" означает ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, такой как фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил.
"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, но предпочтительно фтор, хлор или бром.
"Пиридил" означает 1-, 2 или 3-пиридил, но предпочтительно 2 или 3-пиридил.
"Циклоалкил" означает насыщенный карбоцикл, который содержит от 3 до 12 атомов углерода, но предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода.
"Циклоалкенил" означает нереакционноспособный и неароматический ненасыщенный карбоцикл, который содержит от 3 до 12 атомов углерода, но предпочтительно - от 3 до 8 атомов углерода и до трех двойных связей. Специалистам в данной области техники хорошо известно, что циклоалкенильные группы, которые отличаются от ароматических соединений отсутствием только одной двойной связи, такие как циклогексадиен, не являются в достаточной степени нереакционноспособными, чтобы являться приемлемыми лекарственными веществами, и поэтому их использование в качестве заместителей не входит в объем настоящего изобретения.
Циклоалкильные и циклоалкенильные группы могут включать точки разветвления, так что они могут содержать в качестве заместителей алкильные или алкенильные группы. Примерами таких разветвленных циклических групп являются 3,4-диметилциклопентил, 4-аллилциклогексил и 3-этилциклопент-3-енил.
Предпочтительно, чтобы соли представляли собой приемлемые с фармацевтической точки зрения соли соединений формулы I, такие как, например, молекулярные соли кислот, предпочтительно органических и неорганических кислот, образованных соединениями формулы I, содержащими основной атом азота. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, кислоты галогенов, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые и сульфаминовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, 2-гидроксимасляная кислота, глюконовая кислота, глюкозомоно-карбоновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, пробковая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, глутаровая кислота, галактаровая кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, N-метилглицин, ацетиламиноуксусная кислота, N-ацетиласпарагин или N-ацетилцистеин, пировиноградная кислота, ацетоуксусная кислота, фосфосерин, 2 или 3-глицерофосфорная кислота.
В определении Y бирадикал "-(5-членный гетероарил)-" означает 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S и N, причем количество атомов N равно 0-3, а количество каждого из атомов О и S равно 0-1, и присоединенный к атому серы атомом углерода, а к -(CR4 2)s-атомами С или N. Примеры таких бирадикалов включают
В определении G1, G2, G3 и G4 указано, что, если две группы R3 или R6 присоединены к одному и тому же атому N, то они могут объединиться в гетероцикл, содержащий 5-7 атомов. Примерами таких гетероциклов, содержащих атом N, к которому они присоединены, являются:
"Гетероциклический радикал" или "гетероцикл" означает 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной и незамещенной или содержать заместители, предпочтительно низший алкил, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил или трет-бутил.
Если указано, что арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно замещены, то в этом кольце может находиться до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно-или ди(низший алкил)замещенную амино, низший алканоиламиногруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, такой как трифторметил, гидроксил, низший алкоксил, галогенированный низший алкоксил, такой как трифторметоксил, галогенированный низший алкилтиоил, такой как трифторметилтиоил, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро-, амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо-и цианогруппу.
В цикле, присоединенном к Y, элементы циклов А, В, D, Е и L могут представлять собой N или СН и следует понимать, что необязательные заместители должны присоединяться к атому углерода, а не к атому азота, и что если у данного атома углерода имеется заместитель G3, то группа G3 заменяет атом Н, который должен находиться у атома углерода при отсутствии группы G3.
Примерами цикла J вместе с двумя соседними фрагментами G4, которые совместно образуют второй конденсированный цикл, являются:
"Гетероарил" означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую всего от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, а остальные представляют собой атомы углерода. Предпочтительно, чтобы гетероарил представлял собой моноциклическую систему, содержащую всего 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы.
"Алкенил" означает ненасыщенный радикал, содержащий максимально до 12 атомов углерода, который может являться линейным или разветвленным с одним или множеством разветвлений и содержит до 3 двойных связей. Предпочтительно, чтобы алкенил представлял собой низший алкенил, содержащий до 2 двойных связей.
"Алканоил" означает алкилкарбонил, а предпочтительно низший алкилкарбонил.
Галогенированный низший алкил, галогенированный низший алкоксил и галогенированный низший алкилтиоил являются заместителями, в которых алкильные фрагменты полностью или частично замещены на галогены, предпочтительно на хлор и/или фтор, а наиболее предпочтительно на фтор. Примерами таких заместителей являются трифторметил, трифторметоксил, трифторметилтиоил, 1,1,2,2-тетрафторэтоксил, дихлорметил, фторметил и дифторметил.
Если название заместителя приведено в виде строки фрагментов, такой как "фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенная алкиламиногруппа", следует понимать, что местом присоединения является последний фрагмент этой строки (в данном случае аминогруппа), а остальные фрагменты этой строки соединены друг с другом в той последовательности, в какой они перечислены в строке. Таким образом, пример, "фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенная алкиламиногруппа", означает:
Если название заместителя приведено в виде строки фрагментов со связью в начале (обычно изображаемой в виде дефиса), такой как "-S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил)", следует понимать, что местом присоединения является первый атом этой строки (в данном случае S, или сера), а остальные фрагменты этой строки соединены друг с другом в той последовательности, в какой они перечислены в строке. Таким образом, пример, -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил)", означает:
Следует понимать, что самый левый участок во всех вариантах соединительного фрагмента Y соединен с циклом, содержащим А, В, D, Е и L, и что самый правый участок соединительного фрагмента соединен с пиридазиновым фрагментом общих формул. Таким образом, примеры использования соединительного фрагмента "-СН2O-" или соединительного фрагмента "-О-СН2-" представлены в следующих соединениях, соответствующих настоящему изобретению:
В общей структурной формуле (I) предпочтительными и наиболее предпочтительными группами являются следующие.
R1 и R2 предпочтительно:
i) совместно образуют мостик строения
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;
ii) совместно образуют мостик строения
где один или два фрагмента Т1 цикла означают N, а остальные означают СН и связывание осуществляется через концевые атомы углерода; или
iii) совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру
где
каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1;
Т3 означает S, О, СН2 или NR3; и
при условии, что, если Т3 означает О или S, то хотя бы один Т2 означает СН или CG1.
Наиболее предпочтительно, чтобы любая группа G1 находилась у неконцевого атома мостика. Наиболее предпочтительно, чтобы в мостике в iii) концевой Т2 означал N или СН, неконцевой Т2 означал СН или CG1 и Т3 означал S или О.
Предпочтительно, чтобы нижний индекс m равнялся 0 или целому числу 1-2 и предпочтительно, чтобы заместители G1 были выбраны из группы, включающей -N(R6)2; -NR6OR6; галоген; низший алкил; гидроксизамещенный алкил; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -NO2; -CN; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; необязательно замещенный гетероарилалкоксил; и -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил). Наиболее предпочтительно, чтобы m равнялся O и G1 являлся заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -N(R6)2; -NR3OR6; галоген; -OR6, где R6 означает низший алкил; NO2; необязательно замещенный гетероарилоксил и необязательно замещенный гетероарилалкилоксил.
Если R6 означает алкильную группу, то предпочтительно, чтобы она представляла собой низший алкил. Предпочтительно, чтобы группа R4 означала Н, предпочтительно, чтобы р равнялся 0 или 1 и предпочтительно, чтобы Х означал NR3.
Предпочтительно, чтобы в соединительном фрагменте Y нижние индексы n и s равнялись 0 или 1, более предпочтительно 0. Предпочтительно, чтобы Y был выбран из группы, включающей низший алкилен; -СН2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -S-; -NH-; -(CR4 2)n-S(O)p-5-членный гетероарил)-(CR4 2)s-и-(CR4 2)n-С(G2)(R4)- (CR4 2)s- и -O-СН2-. Более предпочтительно, чтобы Y был выбран из группы, включающей -СН2-O-; -CH2-NH-; -S-; -NH-; -(CR4 2)n- S(O)p-(5-членный гетероарил) (CR4 2)s- и -O-СН2-.
Предпочтительно, чтобы в цикле, представленном в левой части структуры (I), A, D, В и Е означали СН, a L означал N или СН, при условии, что, если L означает N, то предпочтительно, чтобы все заместители G3 являлись одновалентными, а если L означает СН, то предпочтительно, чтобы все заместители G3 являлись двухвалентными.
Предпочтительно, чтобы заместители G3 были выбраны из группы, включающей одновалентные фрагменты: низший алкил; -NR3COR6; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -CO2R6; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -CN; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); и двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3, где Т2 означает N или СН. Предпочтительно, чтобы Т3 означал S, О, CR4 2H2 или NR3.
Наиболее предпочтительно, чтобы G3 были выбраны из группы, включающей одновалентные фрагменты: низший алкил; -NR3OR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; и двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3, где Т2 означает N или СН. Наиболее предпочтительно, чтобы Т3 означал S, О, СН2 или NR3.
Наиболее предпочтительно, чтобы нижний индекс q, который обозначает количество заместителей G3, равнялся 1.
Предпочтительно, чтобы цикл J означал бензольный цикл и предпочтительно, чтобы нижний индекс q′, который обозначает количество заместителей G4 в бензольном цикле, равнялся 0,1, 2 или 3. Наиболее предпочтительно, чтобы нижний индекс q' равнялся 1 или 2.
Предпочтительно, чтобы фрагменты G4 были выбраны из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; галогензамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил), а также образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики обладают строением:
а)
где каждый Т2 независимо означает N или СН; Т3 означает S или О и связывание с бензольным циклом происходит по концевым атомам Т2 и Т3;
b)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; при условии, что не более двух мостиковых атомов Т2 могут представлять собой N; и связывание с бензольным циклом происходит по концевым атомам Т2; и
с)
где все Т5 и Т6 независимо означают О, S или CH2; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т5; при условиях, что:
i) мостик, включающий атомы Т5 и Т6, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N;
ii) в мостике, включающем атомы Т5 и Т6, если одна группа Т5 и одна группа Т6 представляют собой атомы О, или две группы Т6 представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода.
Предпочтительно, чтобы алкильные группы, образующие весь фрагмент G4 или его часть, представляли собой низший алкил.
Если G4 означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR4 2)p-, и Х означает NR3, где R3 означает алкильный заместитель, то G4 и алкильный заместитель R3 при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(СН2)р'-, где предпочтительно, чтобы р' равнялось 2 или 3, при условии, что сумма р и р' равна 2 или 3, что приводит к образованию 5-, или 6-членного азотсодержащего цикла. Наиболее предпочтительно, чтобы сумма р' и р' равнялась 2, что приводит к образованию 5-членного цикла.
Наиболее предпочтительно, чтобы в G1, G2, G3 и G4, если две группы R3 или R6 означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могли быть связаны с помощью связи, О, S или NR3 с образованием N-содержащего гетероцикла с 5-6 атомами в цикле.
Предпочтительно, чтобы, если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце могло быть до 2 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший алкоксил, галогенированный низший алкилтиоил, -CH2OR3, нитро- и цианогруппу.
Способ, соответствующий настоящему изобретению, предназначен для использования при лечении опосредуемых ФРЭС состояний у людей и других млекопитающих.
Соединения можно вводить перорально, дермально, парентерально, путем инъекции, путем ингаляции или в виде аэрозоля, или сублингвально, ректально или вагинально в виде дозировочных композиций. Термин "вводить путем инъекции" включает внутривенную, внутрисуставную, внутримышечную, подкожную и парентеральную инъекции, а также использование методик вливания. Дермальное введение может включать местное нанесение или чрескожное введение. Одно или большее количество соединений может присутствовать совместно с одним или большим количеством нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей и при необходимости других активных компонентов.
Композиции, предназначенные для перорального введения, можно изготовить в соответствии с любым способом, известным в области изготовления фармацевтических композиций. Для того, чтобы получить приятные на вкус препараты, такие композиции могут содержать один или большее количество реагентов, выбранных из группы, включающей разбавители, подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты.
Таблетки содержат активный компонент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для изготовления таблеток. Этими наполнителями могут являться, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие реагенты, например кукурузный крахмал и альгиновую кислоту; и связывающие реагенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк. Таблетки могут не содержать покрытия или с помощью известных способов на них может быть нанесено покрытие, замедляющее распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивающее замедленное действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать замедляющее вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилстеарат. Эти композиции также можно приготовить в твердой форме с быстрым высвобождением.
Композиции, предназначенные для перорального приема, также могут выпускаться в виде капсул из твердого желатина, в которых активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде капсул из мягкого желатина, в которых активный компонент смешан с водой или маслом, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Также можно использовать водные суспензии, содержащие активные вещества в смеси с наполнителями, пригодными для приготовления водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие реагенты, например натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натриевую соль альгината, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и камедь акации; диспергирующие или смачивающие реагенты, которые могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами, обладающими длинной цепью, например гексадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами жирных кислот и ангидридов гексита, такие как полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или большее количество консервантов, например этил-или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или большее количество красящих добавок, один или большее количество вкусовых добавок и один или большее количество подсластителей, таких как сахароза и сахарин.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водных суспензий путем прибавления воды, содержат активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим реагентом, суспендирующим реагентом и одним или большим количеством консервантов. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих реагентов и суспендирующих реагентов приведены выше. Также могут присутствовать добавочные наполнители, например подсластители, вкусовые и окрашивающие добавки.
Эти соединения также могут находиться в виде неводных жидких композиций, например масляных суспензий, которые можно приготовить путем суспендирования активных компонентов в растительном масле, например оливковом масле, кунжутном масле или арахисовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загущающие реагенты, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятных на вкус композиций, предназначенных для перорального приема, можно прибавлять подсластители, такие как указанные выше, и вкусовые добавки. Этим композициям можно придавать способность к длительному хранению путем прибавления антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота. Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, также могут представлять собой эмульсии типа масло-в-воде. Масляной фазой может являться растительное масло, например арахисовое масло или оливковое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгирующими реагентами могут являться природные камеди, например камедь акации и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например лецитин сои, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и вкусовые добавки.
Сиропы и эликсиры можно готовить с добавлением подсластителей, например глицерина, пропиленгликоля, сорбита и сахарозы. Такие композиции также могут содержать успокоительные вещества, консерванты и вкусовые и красящие добавки.
Эти соединения также можно вводить в виде суппозиториев, предназначенных для ректального или вагинального введения лекарственного препарата. Эти композиции можно готовить путем смешивания лекарственного препарата с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной или вагинальной температуре, и по этой причине расплавляется в прямой кишке или влагалище, выделяя лекарственный препарат. К таким веществам относятся масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также можно вводить чрескожно с использованием способов, известных специалистам в данной области техники (см., например: Chien, "Transdennal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc.; Lipp et al. WO 94/04157 от 3 марта 1994 г.). Например, раствор или суспензию соединения формулы I в подходящем летучем растворителе, необязательно содержащую реагенты, увеличивающие проницаемость, можно объединить с дополнительными добавками, известными специалистам в данной области техники, такими как матричные материалы и бактерициды. После стерилизации полученную смесь с помощью известных способов можно изготовить в виде дозировочных форм. Кроме того, путем обработки с помощью эмульгирующего реагента и воды из раствора или суспензии соединения формулы I можно приготовить лосьон или мазь. Подходящие растворители, предназначенные для приготовления систем чрескожного введения, известны специалистам в данной области техники и включают низшие спирты, такие как этанол и изопропиловый спирт, низшие кетоны, такие как ацетон, сложные эфиры низших карбоновых кислот, такие как этилацетат, полярные простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, низшие углеводороды, такие как гексан, циклогексан и бензол, и галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, трихлортрифторэтан и трихлорфторэтан. Подходящие растворители также могут представлять собой смеси одного или большего количества веществ, выбранных из группы, включающей низшие спирты, низшие кетоны, сложные эфиры низших карбоновых кислот, полярные простые эфиры, низшие углеводороды, галогенированные углеводороды.
Подходящие материалы, увеличивающие проницаемость, предназначенные для приготовления систем чрескожного введения, известны специалистам в данной области техники и включают, например, одноосновные и многоосновные спирты, такие как этанол, пропиленгликоль и бензиловый спирт, насыщенные и ненасыщенные жирные спирты с 8-18 атомами углерода, такие как лауриловый спирт и цетиловый спирт, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты с 8-18 атомами углерода, такие как стеариновая кислота, сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, содержащие до 24 атомов углерода, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, втор-бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый или моноглицериновый сложные эфиры уксусной кислоты, капроновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты, и сложные диэфиры насыщенных и ненасыщенных дикарбоновых кислот, содержащие всего до 24 атомов углерода, такие как диизопропиладипат, диизобутиладипат, диизопропилсебакат, диизопропилмалеат и диизопропилфумарат. Дополнительные материалы, увеличивающие проницаемость, включают фосфатидильные производные, такие как лецитин и цефалин, терпены, амиды, кетоны, мочевины и их производные и простые эфиры, такие как диметилизосорбид и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Подходящие композиции, увеличивающие проницаемость, также могут включать смеси одного или более веществ, выбранных из группы, включающей одноосновные и многоосновные спирты, насыщенные и ненасыщенные жирные спирты с 8-18 атомами углерода, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты с 8-18 атомами углерода, сложные эфиры насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, содержащие до 24 атомов углерода, сложные диэфиры насыщенных и ненасыщенных дикарбоновых кислот, содержащие всего до 24 атомов углерода, фосфатидильные производные, терпены, амиды, кетоны, мочевины и их производные и простые эфиры.
Подходящие связующие вещества, предназначенные для приготовления систем чрескожного введения, известны специалистам в данной области техники и включают полиакрилаты, силиконы, полиуретаны, блок-полимеры, бутадиен-стирольные сополимеры и натуральный и синтетические каучуки. В качестве матричных компонентов также можно использовать простые эфиры целлюлозы, замещенные полиэтилены и силикаты. Для повышения вязкости матрицы можно прибавить дополнительные добавки, такие как вязкие смолы или масла.
Для всех режимов применения, раскрытых в настоящем изобретении для соединений формулы I, предпочтительно, чтобы суточная пероральная доза составляла от 0,01 до 200 мг/(кг полной массы тела). Предпочтительно, чтобы суточная доза при введении путем инъекции, включая внутривенную, внутримышечную, подкожную и парентеральную инъекции, а также при использовании процедур вливания, составляла от 0,01 до 200 мг/(кг полной массы тела). Предпочтительно, чтобы суточная ректальная доза составляла от 0,01 до 200 мг/(кг полной массы тела). Предпочтительно, чтобы суточная вагинальная доза составляла от 0,01 до 200 мг/(кг полной массы тела). Предпочтительно, чтобы суточная доза при местном нанесении составляла от 0,1 до 200 мг при нанесении от одного до четырех раз в сутки. Предпочтительно, чтобы концентрация при чрескожном введении была такой, чтобы поддерживать суточную дозу равной от 0,01 до 200 мг/кг. Предпочтительно, чтобы суточная ингаляционная доза составляла от 0,01 до 10 мг/(кг полной массы тела).
Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что конкретный способ введения будет зависеть от различных факторов, каждый из которых обычным образом принимается во внимание лечащим врачом. Однако также должно быть понятно и то, что конкретная доза для каждого пациента будет зависеть от множества факторов, включая (но не ограничиваясь только ими) активность конкретного используемого соединения, возраст пациента, массу тела пациента, общее состояние здоровья пациента, пол пациента, пищевой рацион пациента, время приема, путь введения, скорость выведения, сочетание лекарственных препаратов и тяжесть патологического состояния, подвергающегося лечению. Кроме того, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что оптимальный курс лечения, т.е. способ введения и суточное количество доз соединения формулы I или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, принимаемых в течение определенного количества дней, должны установить специалисты в данной области техники с использованием обычных методов испытаний лечения.
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ СИНТЕЗА
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть получены с помощью известных химических реакций и процедур. Тем не менее, представленные ниже общие методики синтеза приведены, чтобы помочь читателю в синтезе ингибиторов РДК, а более подробные конкретные примеры приведены ниже в экспериментальном разделе, где описаны практические примеры.
В этих методиках все переменные группы описаны с помощью родовых названий, если они специально не определены ниже. Если в данной структуре переменная группа или заместитель, обозначенная символом (т.е. R3, R4, R6, G1, G2, G3 или G4), используется более одного раза, следует понимать, что каждая из этих групп или заместителей может независимо принимать любые значения из диапазона определения соответствующего символа. Как определено выше, соединения, соответствующие настоящему изобретению, содержат циклические фрагменты, каждый из которых независимо может содержать от 0 до 5 заместителей G1, G3 или G4, которые не определены, как Н. Следует отметить, что в отличие от этого на приведенных ниже общих схемах заместители G1, G3 и G4 используются таким образом, как если бы их определение включало Н, чтобы показать, в каких положениях этих структур могут находиться такие заместители G1, G3 и G4, и упростить чертежи. Однако такое нестандартное использование не подразумевает каких-либо изменений в определении G1, G3 и G4. Таким образом, только на приведенных ниже схемах общих методик G1, G3 и G4 они могут означать Н в дополнение структурам, указанным в определениях G1, G3 и G4.
В рамках этих общих методик переменная M эквивалентна фрагменту
в котором любая переменная группа и заместитель могут независимо меняться в пределах определений, приведенных выше для этого символа.
В рамках этих общих методик переменная Q1 эквивалентна фрагменту
в котором L и N и любая другая переменная группа и заместитель могут независимо меняться в пределах определений, приведенных выше для этого символа.
В рамках этих общих методик переменная Q2 эквивалентна фрагменту
в котором любая переменная группа и заместитель могут независимо меняться в пределах определений, приведенных выше для этого символа.
Следует понимать, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, с каждой заявленной необязательной функциональной группой нельзя получить с помощью каждой из приведенных ниже методик. В пределах объема каждой методики используются необязательные заместители, которые стабильны в условиях проведения реакции, или функциональные группы, которые могут участвовать в реакции и которые при необходимости представлены в защищенной форме, и удаление соответствующих защитных групп выполняется на соответствующих стадиях способами, известными специалистам в данной области техники.
Общая методика А Соединения формулы I-A, в которых X, М, Q1 и Q2 являются такими, как определено выше, Y означает -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -О-, -S или -NH и R1 и R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-членный ароматический гетероцикл, hal означает галоген (Cl, Br, F или I, предпочтительно Cl, Br или F), обычно получают в соответствии с последовательностью реакций, приведенной ниже под названием Методика А. Таким образом, специалист в данной области техники может получить гетероцикл формулы II, в которой R означает низший алкил, в соответствии с опубликованной процедурой, указанной в справочной таблице. В случаях тиофен-2,3-дикарбоновой кислоты (строка 1 таблицы) и пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты (строка 10 таблицы) карбоновые кислоты превращают в метиловые или этиловые эфиры путем обработки соответствующим спиртом и катализатором неорганической кислотой (обычно серной кислотой) при кипячении с обратным холодильником. Для получения промежуточного продукта III диэфир формулы II обрабатывают гидразингидратом (конкретные условия проведения реакции см. в работе Robba, M.; Le Guen, Y., Bull. Soc. Chem. Fr., 1970 124317). Соединение III обрабатывают галогенирующим реагентом, таким как оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора, пентабромид фосфора или пентахлорид фосфора, и получают дигалогенидный промежуточный продукт IV. Дихлоридный или дибромидный промежуточные продукты можно превратить в дифторидный промежуточный продукт (при необходимости) по реакции с фторидом водорода. При использовании на последующих стадиях йодсодержащих реагентов, таких как йодид калия или тетрабутиламмониййодид, в реакционных смесях без выделения чистого вещества образуется йодидный промежуточный продукт. Дигалогенидный промежуточный продукт IV обрабатывают нуклеофильным реагентом формулы V при кипячении с обратным холодильником со спиртом или другим подходящим растворителем, таким как тетрагидрофуран (ТГФ), диметоксиэтан (ДМЭ), диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО) и т.п., и получают промежуточный продукт формулы VI. Такую конденсацию также можно провести в расплаве без растворителя и можно катализировать кислотами, такими как HCI, или основаниями, такими как триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). Соединение формулы VI вводят в реакцию с соединениями формулы VII в подходящем апротонном растворителе, таком как ДМСО, ДМФ, или без растворителя, часто в присутствии основного катализатора, такого как ДБУ или CsCO4, или краун-эфира, такого как 18-краун-6, при температурах обычно в диапазоне от комнатной до температуры флегмы с получением соединения формулы I-A, соответствующего настоящему изобретению. Специалист в данной области техники должен понимать, что природа исходных соединений будет определять выбор подходящих растворителей, катализатора (если он используется) и температуры. Промежуточные продукты формулы V и VII часто имеются в продаже или легко могут быть получены по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Получение VII, в котором Y означает -CH2-O-, a Q2 означает 4-пиридил, содержащий в качестве заместителя 2-аминокарбонильную группу (2-CONH2), в частности, описано в работе Martin, I., et al. Acta Chem. Scand. 1995 49 230.
Методика А
Общая методика В Соединения формулы 1-В, в которых М, Х и Q2 являются такими, как определено выше, Y означает -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -О-, -S или -NH-, легко получают так, как это показано в методике В. В соответствии с процедурой, описанной в литературе (Tomisawa and Wang, Chem. Pharm. Bull., 21,1973, 2607, 2612), изокарбостирил VIII вводят в реакцию с PBr5 в расплаве и получают 1,4-дибромизохинолин IX. Промежуточный продукт IX обрабатывают нуклеофильным реагентом формулы V при кипячении со спиртом с обратным холодильником и получают промежуточный продукт формулы X. Такую конденсацию также можно провести в расплаве без растворителя и можно катализировать кислотами, такими как HCI, или основаниями, такими как триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). Соединение формулы Х вводят в реакцию с соединением формулы VII в подходящем апротонном растворителе, таком как ДМСО, ДМФ, или без растворителя, часто с использованием основного катализатора, такого как ДБУ или CsCO4, при повышенной температуре и получают соответствующее настоящему изобретению соединение формулы I-B. Эта методика является наиболее подходящей, когда Y означает -CH2-S или -S-.
Методика В
Общая методика С - Соединения формулы I-C, в которых М, X, R1, R2, m и Q2 являются такими, как определено выше, легко получают с помощью последовательности реакций, описанной в методике С. В этой методике предпочтительно, чтобы m равнялось 0, a R1 и R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывали бензольный цикл или 5-членный ароматический гетероцикл. Исходное вещество XI или имеется в продаже, или специалист в данной области техники получает его так, как это указано в приведенной ниже справочной таблице. Исходное вещество XI вводят в реакцию с мочевиной или аммиаком, обычно при повышенных температуре и давлении (в случае аммиака), и получают имид XII. Имид вводят в реакцию с альдегидом XIII в уксусной кислоте и пиперидине при кипячении с обратным холодильником и получают промежуточный продукт XIV. Реакция XIV с борогидридом натрия в метаноле или других подходящих растворителях в соответствии с общей методикой, описанной I.W. Elliott and Y. Takekoshi {J. Heterocycl. Chem. 1976,13, 597), дает промежуточный продукт XV. Обработка XV подходящим галогенирующим реагентом, таким как POCl3, POBr3, PCl2, PBr5 или тионилхлорид, дает галогенидный промежуточный продукт XVI, который вводят в реакцию с нуклеофильным реагентом формулы V при кипячении со спиртом с обратным холодильником и получают соответствующее настоящему изобретению соединение формулы I-C. Такую конденсацию также можно провести в расплаве без растворителя и можно катализировать кислотами, такими как HCI, или основаниями, такими как триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). Альтернативно, реагент V можно сконденсировать с промежуточным продуктом XV путем нагревания этих двух компонентов с P2O5 в расплаве и получить соединение структуры I-C. Эта последняя методика особенно эффективна, если Х означает аминное соединительное звено.
Методика С
| СПРАВОЧНАЯ ТАБЛИЦА ПО ПОЛУЧЕНИЮ ИСХОДНЫХ ВЕЩЕСТВ | |
 | Имеется в продаже. |
 | Имеется в продаже. |
 | D.E. Ames and 0. Riubeiro, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11975 1390. |
 | J.R.Carson and S. Wong, J. Med. Chem. 1973,16,172. |
 | К. Yasuyuki, et. al., J. Org. Chem. 1986, 51,4150. |
 | Schneller, et. al., J. Med. Chem. 1978, 21, 990. |
 | R.K. Robins, et. al., J. Org. Chem. 1963, 28, 3041. |
 | P. Gupta, et. al., J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 59. |
 | R. В. Meyer, et. al., J. Heterocycl. Chem. 1980, 17,159. |
Общая методика D-Соединения формулы I-D-1, в которых R1, R2, R6, М, X, Y, G3 и Z являются такими, как определено выше, a q равно 0 или 1, легко получают с помощью последовательности реакций, описанной в методике D. По этой методике пиридинзамещенные пиридазины или пиридины (I-D-1) превращают в 2-аминокарбонильные функциональные производные пиридинов формулы (I-D-2) путем использования формамидов (XVII) в присутствии пероксида водорода и солей железа в соответствии с методикой, описанной в литературе (Minisci et al., Tetrahedron, 1985, 41, 4157). Эта методика дает наилучшие результаты, если R1 и R2 совместно образуют конденсированный ароматический гетероцикл или конденсированный ароматический карбоцикл. В тех случаях, когда Z означает СН и R1 и R2 не образуют конденсированный ароматический цикл, может образоваться изомерный побочный продукт, в котором Z означает CCONHR6, и, если он образовался, его удаляют из искомого продукта с помощью хроматографии.
Методика D
Общая методика Е - Соединения формулы I-Е-1 и I-E-2, в которых R1, R2, R6, М, X, Y, G3 и Z являются такими, как определено выше, a q равно 0 или 1 и R3 означает низший алкил, легко получают с помощью последовательности реакций, описанной в методике Е. По этой методике пиридинзамещенные пиридазины или пиридины (I-D-1) превращают в 2-аминокарбонильные функциональные производные пиридинов формулы (I-Е-1) путем использования моноалкилоксалатов (XVIII) в присутствии S2O8 2-, кислоты и каталитических количеств AgNO3 в соответствии с методикой, описанной в литературе (Сорра, F. et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057). Затем соединения формулы I-Е-1, в которых R3 означает Н, получают гидролизом сложного эфира с помощью основания, такого как гидроксид натрия, в смеси метанол/вода. Соединения формулы I-E-2, в которых группы R6 независимо являются такими, как определено выше, но в особенности включая такие соединения, в которых ни один из R6 не означает Н, легко получают из кислоты (I-Е-1, R3=Н) путем обработки амином XIX в присутствии связывающего реагента, такого как ДЦК (дициклогексилкарбодиимид). Эта методика дает наилучшие результаты, если R1 и R2 совместно образуют конденсированный ароматический гетероцикл или конденсированный ароматический карбоцикл. В тех случаях, когда Z означает СН и R1 и R2 не образуют конденсированный ароматический цикл, на первой стадии может образоваться изомерный побочный продукт, в котором Z означает CCO2R3, и, если он образовался, его удаляют из искомого продукта с помощью хроматографии.
Методика Е
Общая методика F - Соединения формулы I-F, в которых М, Q2 и Х являются такими, как определено выше, m является целым числом, равным 1-5, и R1 и R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-членный ароматический гетероцикл, можно получить с помощью последовательности реакций, описанной в методике F. Легко получаемую исходную гетероциклическую карбоновую кислоту XX вводят в реакцию с бутиллитием, а затем с диметилформамидом и получают альдегид структуры XXI. Реакция XXI с гидразином дает пиридазинон XXII. Обработка XXII подходящим галогенирующим реагентом, таким как POCl3, POBr3, PCI5, PBr5 или тионилхлоридом, дает галогенидный промежуточный продукт, который вводят в реакцию с нуклеофильным реагентом формулы V при кипячении со спиртом с обратным холодильником и получают промежуточное соединение формулы XXIII. Такую конденсацию также можно провести в расплаве без растворителя и можно катализировать кислотами, такими как HCI, или основаниями, такими как триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). Альтернативно, реагент V можно сконденсировать с промежуточным продуктом XXII путем нагревания этих двух компонентов с P2O5 в расплаве и получить XXIII. Эта последняя методика особенно эффективна, если Х означает аминное соединительное звено. Формилирование и алкилирование соединения Рейссерта XXIII с помощью галогенида XXIV проводят так, как это описано в общей методике, предложенной F.D. Popp, Heterocycles, 1980,14,1033, и получают промежуточный продукт структуры XXV. Последующая обработка XXV основанием дает соответствующие настоящему изобретению соединение I-F.
Методика F
Общая методика G - Соединения формулы 1-G, в которых М, Q2 и Х являются такими, как определено выше, m является целым числом, равным 1-4, и R1 и R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-членный ароматический гетероцикл, можно получить с помощью последовательности реакций, описанной в методике G. Альдегид XXI, полученный по методике F, можно восстановить борогидридом натрия и получить гидроксикислоту, которая превращается в лактон с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, например, с помощью толуолсульфонилхлорида получается лактон XXVI. Конденсация промежуточного продукта XXVI с альдегидом XIII в присутствии основания, такого как метоксид натрия, обычно в растворителе, таком как метанол, при кипячении с обратным холодильником дает промежуточный продукт структуры XXVII. Реакция XXVII с гидразином или, предпочтительно, с гидразингидратом при температуре 100 -150°С дает промежуточный продукт структуры XXVIII. Превращение промежуточного продукта XXVIII в соответствующее настоящему изобретению соединение структуры I-G проводится по процедурам, описанным в методике С, с использованием XXVIII вместо XV.
Методика G
Общая методика Н - Соединения формулы I-Н, в которых R1, R2, М, X, R6, q и G3 являются такими, как определено выше, легко получают с помощью последовательности реакций, описанной в методике Н. Таким образом, методики, описанные в работе Martin, I.; Anvelt, J.; Vares, L; Kuehn, I.; Claesson, A., Acta. Chem. Scand. 1995, 49, 230 232, или описанные выше методики D или Е с заменой I-D-1 на легко доступный сложный эфир пиридин-4-карбоновой кислоты XXX используют для превращения XXX в XXXI. Восстановление этого сложного эфира в соответствии с указанным выше описанием Martin, et al. после этого проводят с помощью мягкого восстанавливающего реагента, такого как NaBH4, так что амидный заместитель остается неизмененным, и получают спирт XXXII. Затем этот спирт нагревают с основанием, таким как ДБУ или CsCO4, с галогенпиридазином VI, полученным по методике А в безводной среде, и получают соответствующие настоящему изобретению соединение формулы I-H.
Методика Н
Общая методика I - Соответствующие настоящему изобретению соединения формулы I-I, в которых R1, R2, М, X, R6, q и G3 являются такими, как определено выше, и W означает связь или -CH2-, легко получают с помощью последовательности реакций, описанной в методике I. Эта методика является особенно подходящей, если q равно 1 и XXXIII означает 4-хлорпиридин. Альтернативно, в этой методике можно использовать другие 4-галогенпиридины, такие как 4-фторпиридин или 4-бромпиридин. Таким образом, легко получаемые 4-галогенпиридины XXXIII превращают в промежуточные продукты формулы XXXIV с использованием общих методик D или Е с заменой I-D-1 на 4-галогенпиридин. Реакция XXXIV с гидросульфидом калия или натрия дает тиол, обладающий формулой XXXV. Альтернативно, спиртовую группу промежуточного продукта XXXII, полученного по методике Н, превращают в отщепляющуюся группу по реакции с метансульфонилхлоридом и подходящим основанием, такие как триэтиламин, на холоде, так чтобы сводилось к минимуму образованием полимерного вещества, и образовавшийся промежуточный продукт вводят в реакцию с гидросульфидом калия или натрия с получением тиола, обладающего формулой XXXVI. Тиол формулы XXXV или формулы XXXVI вводят в реакцию с промежуточным продуктом VI, полученным по методике А, и подходящим основанием, таким как диизопропилэтиламин или CsCO4, в ДМФ или другом подходящем безводном растворителе или в отсутствии растворителя с получением I-D-9.
Методика I
Общая методика J - Соответствующие настоящему изобретению соединения формулы I-J-1 или I-J-2, в которых R1, R2, М, X, W и G3 являются такими, как определено выше, и содержат в своей структуре сульфоксидный или сульфонный фрагмент, легко получают с помощью последовательности реакций, описанной в методике J. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, которые содержат тиоэфирную группу в качестве части заместителя G1, G3 или G4 или в качестве части Y, как это показано в типичной структуре I-I в методике I, можно превратить в соответствующие настоящему изобретению соединения, содержащие сульфоксидный фрагмент, такие как I-J-1, путем обработки одним эквивалентом м-хлорпербензойной кислоты (МХПБК) в метиленхлориде или хлороформе (МХПБК, Synth. Commun., 26,10,1913-1920,1996) или путем обработки перйодатом натрия в смеси метанол/вода при температуре от 0°С до комнатной (J. Org. Спет., 58, 25, 6996 7000,1993). Ожидаемые побочные продукты, представляющие собой смесь различных N-оксидов и сульфона I-J-2, можно удалить с помощью хроматографии. Сульфон I-J-2 получают путем прибавления дополнительного количества МХПБК или, предпочтительно, путем использования перманганата калия в смеси уксусная кислота/вода (Eur. Med. Chem. Ther., 21,1, 5 8,1986), или путем использования пероксида водорода в уксусной кислоте (Chem. Heterocycl. Compd., 15,1085-1088, 1979). В случаях, когда нежелательные N-оксиды являются продуктами, образующимися в больших количествах, их можно превратить обратно в необходимые сульфоксиды или сульфоны путем гидрирования в смеси этанол/уксусная кислота с помощью катализаторов из палладия на угле (Yakugaku Zassi, 69, 545 548,1949, Chem.Abstr.1950, 4474).
Методика J
Общая методика К - Соответствующие настоящему изобретению соединения формулы I-К, в которых R1, R2, М, Х и Q1 являются такими, как определено выше, легко получают с помощью последовательности реакций, описанной в методике К. Специалист в данной области техники получает исходное вещество структуры XXXVII способами, известными в литературе. Например, XXXVII, в котором R1 и R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 2,3-замещенный тиофен, фуран, пиррол, цикпопентадиенил, оксазол или тиазол, получают с использованием общей схемы синтеза, приведенной в J. Org. Chem. 1981, 46, 211, и с проведением гидролиза первоначально образующегося трет-бутильного сложного эфира с помощью трифторуксусной кислоты. Исходный пиразол можно получить путем реакции 2-оксо-3-пентин-1,5-диоевой кислоты (J. Chem. Phys. 1974, 60,1597) с диазометаном. Исходное вещество, в котором R1 и R2 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил, получают по методикам работы Cymerman-Craig et al., Aust. J. Chem. 1956, 9, 222, 225. Соединения формулы XXXVII, в которых R1 и R2означают низший алкил, легко получают в соответствии с методиками, приведенными в патенте СН 482415 (Chem. Abstr. 120261 u, 1970). Неочищенную дикарбоновую кислоту формулы XXXVII затем обрабатывают гидразином и получают пиридазинон XXXVIII (условия проведения реакции подробно описаны в работе Vaughn, W. R.; Baird, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1314). Пиридазинон XXXVIII обрабатывают хлорирующим реагентом, таким как оксихлорид фосфора, и получают промежуточное дихлорпроизводное, которое путем обработки водой подвергают гидролизу с получением хлорпиридазина XXXIX. Хлорзамещенную кислоту XXXIX обрабатывают нуклеофильным реагентом формулы V в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, или при отсутствии растворителя. Полученную кислоту ХХХХ восстанавливают с помощью восстановительного реагента, такого как BF3 ТГФ, в соответствии с методикой, предложенной Tilley, J. W.; Coffen, D. L.; Schaer, В. H.; Lind, J. J. Org. Chem. 1987, 52, 2469. Полученный спирт XXXXI вводят в реакцию с основанием и необязательно замещенным 4-галогенпиридилом, необязательно замещенным 4-галогенпиримидилом или необязательно замещенным 4-галогенпиридазилом (XXXXII) и получают соответствующее настоящему изобретению соединение формулы I-K (конкретные условия проведения реакции см. в работе Barlow, J. J.; Block, М. H.; Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L.; Main, В. G.; Nicholson, S. J. Org. Chem. 1992, 57, 5158).
Методика К
Общая методика L - Соответствующие настоящему изобретению соединения формулы I-L, в которых R1, R2, М, Х и Q1 являются такими, как определено выше, легко получают с помощью последовательности реакций, описанной в методике L. Таким образом, спирт формулы XXXXI, полученный по методике К, вводят в реакцию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, а затем с гидросульфидом калия или натрия и получают тиол XXXXIII. Затем тиол вводят в реакцию с 4-галогенпиридином XXXXII, полученным по методике К, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и получают соответствующие настоящему изобретению соединение I-К. Альтернативно, XXXXI превращают в галогенированный промежуточный продукт формулы XXXXIV способами, известными специалистам в данной области техники, и галогенид вводят в реакцию с тиолом XXXXV и получают I-К. Промежуточный продукт XXXXIV также можно превратить в промежуточный продукт XXXXIII путем обработки с помощью KHS или NaHS. Реагенты XXXXV или имеются в продаже, например, 4-меркаптопиридин, или специалист в данной области техники может его получить, например, по описанной выше методике I.
Методика L
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
Обозначения в спектра ЯМР: s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квадруплет, m - мультиплет, b - широкий.
Пример 1: Получение 1-(4хлорфениламино)-4-пиридилтио)-изохинолина
Стадия 1: Получение промежуточного продукта А: Смесь 2,90 г, 19,07 ммоль изокарбостирила и 14,40 г, 33,68 ммоль пентабромида фосфора сплавляют при 140°С. Расплав превращается в красную жидкость и примерно через 10 мин реакционная смесь затвердевает и ее охлаждают. Реакционную смесь измельчают и высыпают в ледяную воду. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе. Масса 5,50 г, выход 96%, т. пл. 94-96°. Rf=0,66 в 40% растворе этилацетата в гексанах.
Стадия 2: Смесь 1,00 г, 3,49 ммоль 1,4-дибромизохинолина (промежуточный продукт А), полученного на стадии 1, с 4-хлоранилином сплавляют при 140°С. Реакционная смесь превращается в темно-красную жидкость и примерно через 10 мин реакционная смесь затвердевает и готова для последующей обработки. Реакционную смесь измельчают и растирают со смесью метанол/ТГФ, 50/50, затем фильтруют и сушат на воздухе без дополнительной очистки. Масса 0,75 г, выход 64,4%, т. пл. 260-263°. Rf=0,58 в 40% растворе этилацетата в гексанах.
Стадия 3: Смесь 0,05 г, 0,1498 ммоль 1-(4-хлоранилин)-4-бромизохинолина с 0,02 г, 0,18 ммоль 4-меркаптопиридина сплавляют 140°С в течение примерно 10 мин. Полученную реакционную смесь очищают через пластинку с отверстиями размером 1000 мкм с использованием 5% раствора метанола в гексанах в качестве растворителя. Масса 0,0103 г, выход 19%, т. пл. 192 -195°. Rf=0,50 в 40% растворе этилацетата в гексанах.
Пример 2: Получение 1-(индан-5-иламино)-4-(4-пиридилтио)-изохинолина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 1, но с заменой 4-хлоранилина на 5-аминоиндан на стадии 2. Т. пл. 100 -103°, ТСХ (тонкослойная хроматография) Rf=0,40 (40% раствор этилацетата в гексанах).
Пример 3: Получение 1-(бензотиазол-5-иламино)-4-(4-пиридилтио)-изохинолина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 1, но с заменой 4-хлоранилина на 6-аминобензотиазол на стадии 2. ТСХ Rf=0,36 (5% метанол/метиленхлорид); МС (масс-спектроскопия)=387.
Пример 4: Получение 1-(4-хлорфениламино)-4-(4-пиридилметил)-изохинолина
Стадия 1: Смесь гомофталимида (770 мг, 4,78 ммоль), 4-пиридинкарбоксальдегида (0,469 мл, 4,78 ммоль) и пиперидина (0,5 мл) в уксусной кислоте (25 мл) 1 ч кипятят с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают водой (4х10 мл), сушат в вакууме и получают 920 мг (3,67 ммоль, выход 77%) смеси Z- и Е-изомеров приведенного выше соединения. В 1H ЯМР (ДМСО-d6) в области ароматических соединений наблюдаются сложные сигналы протонов, обусловленные наличием Z- и Е-изомеров. МС ЭР (электрораспыление) 251 (М+Н)+, 252 (М+2Н)+.
Стадия 2: К суспензии исходного вещества (1,70 г, 6,8 ммоль) в метаноле (250 мл) при 0°С медленно прибавляют борогидрид натрия (3,0 г, 79 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют для удаления растворителя. К остатку прибавляют воду со льдом (100 мл) и с помощью 2 н. раствора HCI доводят рН до 2. Перемешивают 10 мин, прибавляют 2 н. раствор NaOH, пока рН раствора не станет равным примерно 11. Полученный раствор экстрагируют с помощью CH2Cl2 (4 × 100 мл). Органические слои собирают, сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (1:10 об./об. метанол дихлорметан) и получают 400 мг искомого соединения в виде твердого вещества (1,70 ммоль, выход 25%). 1H ЯМР (МеОН-d4) 8,33-8,39 (m, 4H), 7,50-7,68 (m, 3H), 7,30-7,31 (m, 2Н), 7,14 (s, 1Н), 4,15 (s, 2H); МС ЭР 237 (М+Н)+, 238 (М+2Н)+; ТСХ (1:10 об./об. метанол дихлорметан) Rf=0,40.
Стадия 3: Смесь 4-хлоранилина (178 мг, 1,40 ммоль), пентаоксида фосфора (396 мг, 1,40 ммоль) и триэтиламингидрохлорида (193 мг, 1,40 ммоль) нагревают до 200°С в атмосфере аргона и перемешивают 1,5 ч до получения однородного расплава. К расплаву прибавляют исходное вещество (82 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 200°С. Полученную черную твердую массу охлаждают до 100°С. Прибавляют метанол (5 мл) и воду (10 мл) и реакционную смесь обрабатывают ультразвуком, пока черная масса не станет растворимой. Прибавляют дихлорметан (40 мл) и для доведения рН смеси до 10 прибавляют концентрированный раствор аммиака (примерно 2 мл). Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Очистка на пластине для препаративной ТСХ (1: 10 об./об. метанол дихлорметан) дает 26 мг (0,08 ммоль, выход 22%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (МеОН-d4) 8,37 (d, J=7,8 Гц, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,55-7,77 (m, 5H), 7,27-7,33 (m, 4H), 4,31 (s, 2H); МС ЭР 346 (М+Н)+; ТСХ (1:10 об./об. метанол дихлорметан) Rf=0,45.
Пример 5: Получение 1-(бензотиазол-6-иламино)-4-(4-пиридилметил)-изохинолина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 4, но с заменой 4-хлоранилина на 6-аминобензотиазол на стадии 3. 1H ЯМР (MeOH-d4) 9,08 (s, 1H), 8,37 8,59 (m, 4H), 7,79-8,01 (m, 2H), 7,60-7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H); МС ЭР 369 (М+Н)+; ТСХ (1:4 об./об. гексан -этилацетат) Rf=0,20.
Пример 6: Получение 1-(индан-5-иламино)-4-(4-пиридилметил)-изохинолина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 4, но с заменой 4-хлоранилина на 6-аминоиндан на стадии 3. 1HЯМР (MeOH-d4) 8,35 (m, 3Н), 7,46-7,77 (m, 5H), 7,15-7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87-2,90 (m, 4H), 2,05-2,10 (m, 2H); МС ЭР 352 (М+Н)+ ТСХ (1: 4 об./об. гексан этилацетат) Rf=0,25.
Пример 7: Получение 1-(3-фтор-4-метилфениламино)-4-(4-пиридилметил)-изохинолина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 4, но с заменой 4-хлоранилина на 3-фтор-4-метиланилин на стадии 3. 1Н ЯМР (MeOH-d4) 8,34 (d, 3Н), 7.87 (s, 1H), 7,54-7,69 (m, 4H), 7,10-7,31 (m, 4H), 2,22 (s, 3Н); МС ЭР 344 (М+Н)+; ТСХ (1: 4 об./об. гексан этилацетат) Rf=0,20.
Пример 8: Получение 4-(4-хлорфениламино)-7-(4-пиридилметокси)-тиено[2,3-d]пиридазина
Стадия 1: К сухой 3-горлой круглодонной колбе объемом 2 л присоединяют механическую мешалку и капельную воронку. В колбу в атмосфере аргона помещают 2-тиофенкарбоновую кислоту (25 г, 195 ммоль) и безводный ТГФ (500 мл). Смесь охлаждают до -78°С в бане с твердой углекислотой и изопропанолом и перемешивают 30 мин. В течение 30 мин по каплям прибавляют н-бутиллитий в гексанах (2,5 M, 172 мл). Реакционную смесь еще 1 ч перемешивают при -78°С, а затем помещают в атмосферу сухого диоксида углерода. После прибавления диоксида углерода реакционная смесь загустевает. Реакционную смесь еще 1 ч выдерживают при -78°С, а затем нагревают до -10°С. Реакцию останавливают с помощью 2 н. HCI (213 мл) и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (3×200 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4) и концентрируют на роторном испарителе. Коричневое твердое вещество кристаллизуют из горячего изопропанола и в течение ночи сушат в вакууме. Получают искомую тиофен-2,3-дикарбоновую кислоту (27,3 г, 159 ммоль; выход 82%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 7,69 (d, J=1,5, 1), 7,38 (d, J=4,8, 1); МС ЭР (M+H)+=173; ТСХ (хлороформ МеОН вода, 6: 4:1); Rf=0,74.
Стадия 1А: Для получения этого же продукта альтернативно на стадии 1 следует вместо 2-тиофенкарбоновой кислоты использовать 3-тиофенкарбоновую кислоту.
Стадия 2: К круглодонной колбе объемом 1 л присоединяют обратный холодильник и в нее помещают перемешивающий стержень. В колбу помещают продукт, полученный на стадии 1 (62 г, 360 ммоль), в МеОН (500 мл) и каталитическое количество H2SO4 (˜5 мл). Реакционную смесь 24 ч кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют на роторном испарителе. Коричневую смесь очищают с помощью хроматографии на силикагеле (гексан EtOAc, градиентный режим от 80:20 до 60:40). Получают искомый диметилтиофен-2,3-дикарбоксилат (21,2 г, 106 ммоль; выход 31%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) 7,93 (d, J=4,8,1), 7,35 (d, J=4,8, 1), 3,8 (d, J=1, 6); МС ЭР (М+Н)+=201; ТСХ (гексан EtOAc, 70: 30); Rf=0,48.
Стадия 3: К круглодонной колбе объемом 250 мл присоединяют обратный холодильник и в нее помещают перемешивающий стержень. В колбу помещают продукт, полученный на стадии 2 (16 г, 80 ммоль), гидразингидрат (6,6 мл, 213 ммоль) и EtOH (77 мл) и 2,5 ч кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют на роторном испарителе. Прибавляют воду (50 мл) и фильтрат отделяют от нерастворимых твердых веществ. Водный слой концентрируют на роторном испарителе и получают бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество в течение ночи сушат в вакуумном шкафу при 50°С. Получают искомый тиено-[2,3-а]пиридазин-4,7-дион (12 г, 71 ммоль; выход 89%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) 7,85 (d, J=5,1,1), 7,42 (d, J=5,1,1); МС ЭР (М+Н)+=169; ТСХ (дихлорметан МеОН, 60:40); Rf=0,58.
Стадия 4: Получение промежуточного продукта В: К круглодонной колбе объемом 250 мл присоединяют обратный холодильник и в нее помещают перемешивающий стержень. В колбу помещают продукт, полученный на стадии 3 (2,5 г, 14,8 ммоль), оксихлорид фосфора (45 мл, 481 ммоль) и пиридин (4,57 мл, 55 ммоль) и 2,5 ч кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Смесь разделяют и водный слой экстрагируют хлороформом (4 × 75 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4) и концентрируют на роторном испарителе, получая темно-желтое твердое вещество. Получают искомый 4,7-дихлортиено[2,3]пиридазин (промежуточный продукт В; 1,5 г, 7,3 ммоль; выход 49%); т. пл. 260-263°С. 1H ЯМР (ДМСО-d6) 8,55 (d, J=5,7,1), 7,80 (d, J=5,1, 1); МС ЭР (М+Н)+=206; ТСХ (гексан EtOAc, 70: 30); R,=0,56. См. также Robba, M.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1967,4220 4235.
Стадия 5: К круглодонной колбе объемом 250 мл присоединяют обратный холодильник и в нее помещают перемешивающий стержень. В колбу помещают продукт, полученный на стадии 4 (7,65 г, 37,3 ммоль), 4 хлоранилин (4,76 г, 37,3 ммоль) в EtOH (75 мл). Смесь 3 ч кипятят с обратным холодильником. Через 3 ч из реакционной смеси выпадает осадок оранжевого твердого вещества. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают гексаном. Получают искомый 7-хлор-4-(4-хлорфениламино)-тиено[2,3-d]пиридазин (6,5 г, 21,9 ммоль; выход 60%); т. пл. 139-142°С; МС ЭР (М+Н)+=297; ТСХ (гексан EtOAc, 60:40); Rf=0,48.
Стадия 6: К круглодонной колбе объемом 150 мл присоединяют обратный холодильник и в нее помещают перемешивающий стержень. В колбу помещают продукт, полученный на стадии 5 (0,33 г, 1,1 ммоль), 4-пиридинкарбинол (1,2 г, 11,2 ммоль) в ДБУ (2,5 мл, 16,7 ммоль) и смесь 24 ч нагревают при 125°С. К горячей реакционной смеси прибавляют EtOAc (10 мл) и затем реакционную смесь выливают в воду (10 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (3×10 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO4) и концентрируют на роторном испарителе. Полученную смесь очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол-ацетон, (90:5:5) и получают бледно-желтое твердое вещество. Получают искомое соединение (0,03 г, 0,08 ммоль; выход 7,3%); т. пл. 203 -205°С, с разложением; МС ЭР (М+Н)+=369; ТСХ (дихлорметан-метанол-ацетон, 95:2,5:2,5); Rf=0,56.
Пример 9: Получение 4-(4-хлорфениламино)-7-(4-пиридилметокси)-фуро[2,3-d]пиридазина
Стадия 1: В сухую 3-горлую колбу объемом 3 л, снабженную капельной воронкой, патрубком для подачи аргона и механической мешалкой, помещают н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 196 мл, 491 ммоль). Смесь разбавляют сухим ТГФ (500 мл) и охлаждают до -78°С. По каплям прибавляют 2-фуранкарбоновую кислоту (25 г, 223 ммоль) в виде раствора в ТГФ (500 мл). Смесь перемешивают 1,5 ч, а затем в течение 1 ч через реакционную смесь продувают сухой диоксид углерода. Постепенно нагревают до -10°С и затем полученную густую белую взвесь обрабатывают водным раствором HCI (2 н., 446 мл). Два слоя разделяют и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (3 × 300 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая неочищенную фуран-2,3-дикарбоновую кислоту в виде оранжевого твердого вещества (44 г), которую используют без дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 МГц, d6-ацетон) δ 7,06 (d, J=1,7,1), 7,97 (d, J=1,7,1), 10,7 (bs, 2H); ТСХ (CHCl3/МеОН/Н2O 6:4:1); Rf=0,56.
Стадия 2: К сухой круглодонной колбе объемом 500 мл присоединяют патрубок для подачи аргона и в нее помещают перемешивающий стержень. В колбу помещают неочищенную кислоту, полученную на стадии 1 (44 г) и растворенную в МеОН (250 мл). К реакционной смеси порциями прибавляют хлортриметилсилан (80 мл, 630 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15,5 ч раствор концентрируют до получения масла и прибавляют диоксид кремния (5 г). Смесь суспендируют в МеОН (100 мл) и удаление летучих веществ повторяют еще два раза. Остаток вводят непосредственно в верхнюю часть хроматографической колонки и элюируют смесью гексаны/EtOAc 60:40, получая диметилфуран-2,3-дикарбоксилат в виде оранжевого масла (38 г, суммарный выход стадии 1 и стадии 2 равен 93%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,81 (s, 3), 6,71 (d, J=2,8, 1), 7,46 (d, J=2,8,1); ТСХ (гексаны/EtOAc 60:40); Rf=0,46.
Стадия 3: В круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную патрубком для подачи аргона, перемешивающим стержнем и обратным холодильником, помещают ди-метилфуран-2,3-дикарбоксилат (44 г, 236 ммоль), растворенный в EtOH (250 мл). К раствору прибавляют гидразингидрат (55% N2H4, 40 мл, 3,0 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. В течение 5,5 ч медленно осаждается желтое твердое вещество и по истечении этого времени смесь охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и получают желтую пасту, которую суспендируют в воде и отфильтровывают. Желтое твердое вещество промывают водой и переносят в круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную патрубком для подачи аргона, обратным холодильником и перемешивающим стержнем. Твердое вещество суспендируют в водном растворе HCl (2 н., 200 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником. После кипячения в течение 4 ч оранжевую взвесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Твердое вещество тщательно промывают водой и сушат в вакууме, получая 4,7-диоксо[2,3-d]фторпиридазин в виде оранжевого твердого вещества (21,5 г, 60%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,00 (d, J=2,1,1Н), 8,19 (d, J=2,1,1H), 11,7 (bs, 2Н).
Стадия 4: Получение промежуточного продукта С: К круглодонной колбе объемом 1 л присоединяют обратный холодильник, патрубок для подачи аргона и в нее помещают перемешивающий стержень. Фуран, полученный на стадии 3 (15,5 г, 102 ммоль), прибавляют к смеси оксихлорида фосфора (300 мл) и пиридина (30 мл) и полученную оранжевую суспензию кипятят с обратным холодильником. После кипячения реакционной смеси в течение 4 ч летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток выливают на лед и водную смесь экстрагируют с помощью CHCl3 (4 × 250 мл). Объединенные органические слои промывают физиологическим раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют, получая 4,7-дихлор[2,3-d]фторпиридазин (промежуточный продукт С, 11,3 г, 59%) в виде оранжево-красного твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки. ТСХ (гексаны/EtOAc 60:40); Rf=0,352. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,40 (d, J=2, 0, 1), 8,63 (d, J=2, 0, 1).
Стадия 5: В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную перемешивающим стержнем, патрубком для подачи аргона и обратным холодильником, помещают продукт, полученный на стадии 4 (1,50 г, 7,98 ммоль), растворенный в этаноле (100 мл). К этой смеси прибавляют хлоранилин (1,02 г, 7,98 ммоль) и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником. После кипячения в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе. Неочищенное оранжевое твердое вещество вводят непосредственно в верхнюю часть хроматографической колонки и элюируют смесью CH2Cl2/MeOH 97:3, получая смесь 4-MgSO-7-[N-(4-хлорфенил)-амино]-[2,3]фуропиридазина и 7-хлор-4-[N-(4-хлорфенил)-амино]-[2,3-d]фуропиридазина в виде желтого порошка (1,2 г, 55%). ТСХ (CH2Cl2/MeOH 97: 3); Rf=0,7; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ, содержащийся в большем количестве изомер (А) 7,40 (d, J=8,9,2), 7.45 (d, J=8,9, 2), 7,87 (d, J=9,2, 2), 8,34 (d, J=2,0, 1), 9,62 (s, 1); содержащийся в меньшем количестве изомер (В) 7,28 (d, J=2,0, 1), 7,40 (d, J=8,9, 2), 7,87 (d, J=9,2, 2), 8,48 (d, J=2,1, 1), 9,88 (s, 1).
Стадия 6: К круглодонной колбе объемом 25 мл присоединяют патрубок для подачи аргона, обратный холодильник и в нее помещают перемешивающий стержень. Продукт, полученный на стадии 5 (400 мг, 1,4 ммоль), смешивают с 4-пиридинкарбинолом (782 мг, 7,17 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (2,5 мл, 16,7 ммоль) и взвесь нагревают до 125°С. После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь охлаждают, вводят непосредственно в верхнюю часть флэш-колонки и элюируют смесью CH2Cl2/MeOH 95: 5. Полученное желтое масло повторно хроматографируют при тех же условиях и получают искомое соединение в виде части смеси трех компонентов. Разделение с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (колонка C18, СН3CN/H2О градиентный режим от 10: 90 до 100: 0) дает искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (13,7 мг, 3%). ТСХ (CH2Cl2/MeOH 95:5) Rf=0,19; т. пл. 198°С; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl2) δ 5,60 (s, 2), 6.6 (d, J=2,1,1), 7,18-7,20 (m, 2), 7,35-7,43 (m, 6), 7,66 (d, J=2,1,1), 8,54 (d, J=5,6, 2).
Стадии 5А и 6А: Альтернативно 4,7-дибром[2,3-d]фуропиридазин (промежуточный продукт G, указанный ниже) используют для получения искомого соединения, осуществляя стадию 5, но используя дибромированный промежуточный продукт вместо дихлорированного. Стадию 6А проводят путем сплавления двух компонентов в присутствии CsCO4, а не 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. Неочищенный продукт очищают так, как это описано выше.
Промежуточные продукты от D до G: Получение других бициклических 4,5-конденсированных-3,6-дигалогенпиридазинов
Используют общую методику Примера 9, стадии 2-4, заменяя фуран-2,3-дикарбоновую кислоту на подходящую гетероциклическую дикарбоновую кислоту, и получают замещенные дихлорпиридазины от D до G, представленные в приведенной ниже таблице. Дибромфуропиридазин G получают, проводя стадии 2-3 Примера 9 и затем проводя стадию 4' следующим образом: к 0,50 г (3,287 ммоль) продукта, полученного на стадии 3, прибавляют 2,83 г (6,57 ммоль) пентабромида фосфора.
Эту смесь нагревают до 125°С. При температуре около 115°С реакционная смесь плавится и повторно затвердевает до того, когда ее температура достигнет 125°С. Реакционную смесь охлаждают и твердый остаток измельчают и высыпают в ледяную воду. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Масса=0,75 г (выход 82%). В некоторых случаях, как это показывают приведенные ссылки, дихлорпиридазины являются известными веществами. Все эти дигалогенпроизводные гетероциклов можно использовать для получения заявленных соединений, соответствующих настоящему изобретению.
| Таблица | ||
| D |  | Получено в соответствии с методиками, приведенными в работе: Robba, M.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 263, 1966, 1385-1387. 1H ЯМР (ДМСО-d6) 9,94 (s, 1); МС ЭР (М+Н)+=207. |
| Е |  | Получено: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) 8685 (s, 1); МС ЭР (М+Н)+=189. |
| F |  | Можно получить с использованием методик, приведенных в работе: Robba, M., et al.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1957,4220 4235. |
| G |  | TCX Rf=0,76 (5% МеОН/метиленхлорид). |
Промежуточный продукт Н: Получение (2-метиламинокарбонил-4-пиридил)-метанола
Стадия 1: Перемешиваемый раствор этилизоникотината (250 мл, 1,64 моль) и концентрированной серной кислоты (92 мл, 1,64 моль) в N-метилформамиде (2,0 л) охлаждают до 0°С в бане со льдом. Прибавляют гептагидрат сульфата железа(II) (22,8 г 0,0812 моль, размолотый пестиком в ступке), а затем по каплям прибавляют 30% водный раствор пероксида водорода (56 мл, 0,492 моль). При поддерживании температуры реакционной смеси ниже 22°С еще четыре раза прибавляют сульфата железа(II) и пероксид водорода. После перемешивания реакционной смеси в течение тридцати минут прибавляют раствор цитрата натрия (2 л, 1 М) (рН полученной смеси составляет около 5). Смесь экстрагируют дихлорметаном (1 л, 2×500 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×500 мл), 5% водным раствором бикарбоната натрия (3×100 мл) и физиологическим раствором (500 мл). Полученный органический раствор затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Неочищенное твердое вещество растирают с гексанами, фильтруют, промывают гексанами и сушат в вакууме, получая 270,35 г (79,2%) пастельно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): δ 8,9 (d, 1Н), 8,3 (m, 1H), 8,0 (dd, 1Н), 4,4 (q, 2H), 2,8 (d, 3H), 1,3 (t, 3H).
Стадия 2: К механически перемешиваемой взвеси продукта, полученного на стадии 1 (51,60 г, 0,248 моль), в EtOH (1,3 л) прибавляют борогидрид натрия (18,7 г, 0,495 моль). Реакционную смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакцию в полученном растворе осторожно останавливают путем прибавления насыщенного водного раствора гидрохлорида аммония (2 л). Во время остановки реакции наблюдается выделение газа. Полученную смесь подщелачивают концентрированным раствором гидроксида аммония (200 мл) до рН9. Затем экстрагируют с помощью EtOAc (8×400 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая промежуточный продукт Н в виде прозрачного светло-желтого масла (36,6 г, выход 89%). 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): δ 8,74 (q, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 5,53 (t, 1H), 4,60 (d, 2H), 2,81 (d, 3H): MC m/z 167 [М+Н]+.
Промежуточные продукты от 1 до N: Общая методика получения [2-(N-замещенных)-аминокарбонил-4-пиридил]-метанольных промежуточных продуктов
При 0°С к раствору амина 2 (3 экв.) в бензоле прибавляют триметилалюминий (3 экв.). Наблюдается выделение газа и затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 1 ч (Lipton, M. F. et al. Org. Synth. Coil. Vol. 6,1988, 492 или Levin, J. I. et al. Synth. Comm., 1982,12, 989). Известный карбинол 1 (1 экв., Hadri, A. E., Leclerc, G. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 631) прибавляют к алюминиевому реагенту и смесь 1 ч кипятят с обратным холодильником. Реакцию останавливают водой и реакционную смесь концентрируют. Неочищенный продукт обычно очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (20/1 EtOAc/МеОН) и получают соединение 3. Состав конечного продукта обычно подтверждают с помощью ЖХ/МС (ЖХ - жидкостная хроматография) и ЯМР спектроскопии.
| Пример | Использованный амин 2 | Характеристики соединения 3 |
| I |  | (М+Н)+ 223; Rf=0,17 (100% EtOAc) |
| J |  | (М+Н)+ 181; Rf=0,2 (9:1 EtOAc/МеОН) |
| К |  | (М+Н)+ 224; Rf=0,14 (1:1 EtOAc/CH2Cl2) |
| L |  | (М+Н)+ 193; Rf=0,58 (100% EtOAc) |
| М |  | (М+Н)+ 311; Rf=0,34 (3/2 EtOAc/гексан) |
| N |  | (М+H)+ 181; Rf=0,46 (100% EtOAc) |
| *Вместо бензола в качестве растворителя используют СН2Cl2. |
Пример 10: Получение 4-(4-хлорфениламино)-7-(2-аминокарбонил-4-пиридилметокси)-тиено[2,3-d]пиридазина
К 3-горлой круглодонной колбе объемом 25 мл присоединяют термометр и в нее помещают перемешивающий стержень. В колбу помещают продукт, полученный в Примере 8 (0,475 г, 1,29 ммоль), гептагидрат сульфата железа (0,179 г, 0,64 ммоль), формамид (11,15 мл, 281 ммоль) и концентрированную H2SO4 (0,14 мл). Смесь 30 мин перемешивают при комнатной температуре и в это время к смеси по каплям прибавляют Н2O2 (0,2 мл, 6,44 ммоль). Реакционную смесь еще 1 ч перемешивают при комнатной температуре и затем в течение 30 мин нагревают до 55°С. Реакционную смесь 3 ч выдерживают при этой температуре, а затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси прибавляют водный раствор цитрата натрия (0,27 М, 1 мл) и затем слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (4×5 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO4) и концентрируют на роторном испарителе. Полученное твердое вещество растворяют в горячем ацетоне и фильтрованием отделяют от оставшихся твердых веществ. Затем фильтрат концентрируют на роторном испарителе, остаток растворяют в горячем МеОН и белое твердое вещество собирают путем фильтрования. Получают искомое соединение (0,014 г, 0,034 ммоль; выход 2,7%); т. пл.=233°С; МС ЭР (М+Н)+=412. ТСХ (дихлорметан-метанол-ацетон, 95: 2,5: 2,5); Rf=0,20.
Пример 11: Получение 4-(4-хлорфениламино)-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)-тиено[2,3-d]пиридазина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 10, но с заменой формамида на метилформамид. 1H ЯМР (ДМСО-d6) 8,80 (d, 1), 8,62 (d, 1), 8,31 (d, 1), 8,09 (d, 2), 7,86 (d, 2), 7,65 (d, 1), 7,35 (d, 2), 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3); МС ЭР (М+Н)+=426. Rf (95/2,5/2,5, дихлорметан/МеОН/ацетон)=0,469.
Пример 12: Получение 1-(4-хлорфениламино)-4-(2-аминокарбонил-4-пиридилметил)-изохинолина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 10, но с заменой продукта Примера 8 на продукт Примера 4. Неочищенный продукт очищают с помощью пластинки для препаративной ТСХ (1:4 об./об. гексан-этилацетат, выход 19%) и получают искомое соединение в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (MeOH-d4) 8,42 (d, 1Н), 8,34 (d, 1H), 7,94 (s, 1H),7,88 (s, 1H), 7,55-7,76 (m, 5H), 7,26-7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H); МС ЭР 389 (М+Н)+ ТСХ (1: 4 об./об. гексан-этилацетат) Rf=0,44.
Пример 13: Получение 1-(4-хлорфениламино)-4-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметил)-изохинолина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 11, но с заменой продукта Примера 8 на продукт Примера 4. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (2: 3 об./об. гексан этилацетат, выход 20%) и получают искомое соединение в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (МеОН-d4) 8,42 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,55-7,77 (m, 5H), 7,28-7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 2,89 (s, 3H); МС ЭР 403 (М+Н)+; ТСХ (2:3 об./об. гексан-этилацетат) Rf=0,30.
Примеры 14 и 15: Получение 4-(4-хлорфениламино)-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)-фуро[2,3-d]пиридазина и 4-(4-хлорфениламино)-2-метиламинокарбонил-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)-фуро[2,3-d]пиридазина
К суспензии конечного продукта, полученного в Примере 9 (19,20 г, 54,4 ммоль), в N-метилформамиде (200 мл) и дистиллированной воде (20 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляют концентрированную H2SO4 (2,9 мл, 54,4 ммоль). Смесь перемешивают, пока она не превратится в прозрачный раствор. К этому раствору одной порцией прибавляют FeSO4·7H2O (1,51 г, 5,43 ммоль), а затем прибавляют гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту (ГОСК, 1,84 г, 16,3 ммоль). Прибавление FeSO4.7H2O и ГОСК повторяют 11 раз с 10-минутными интервалами. Анализ с помощью ВЭЖХ свидетельствует об израсходовании большей части исходного вещества. Реакционную смесь охлаждают в бане со льдом. При энергичном перемешивании прибавляют раствор цитрата натрия (600 мл, 1М, 600 ммоль). Полученную суспензию энергично перемешивают еще 10 мин. Твердое вещество собирают путем фильтрования, промывают водой (3 × 100 мл) и 16 ч сушат в вакууме при 50°С. Неочищенный продукт (21 г) очищают путем фильтрования через слой силикагеля, элюируя с помощью 5% СН3ОН/СН2Cl2. Полученные 3,7 г продукта перекристаллизовывают из СН3CN (125 мл, кипятят в течение 1,5 ч). Твердое вещество собирают путем фильтрования, промывают с помощью CH3CN (2×15 мл) и 16 ч сушат в вакууме при 50°С. Конечный продукт (4-(4-хлорфениламино)-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)-фуро[2,3-d]пиридазин) представляет собой светло-желтое твердое вещество (3,38 г, 15,2%). Т. пл. 223-224°С.
Главный побочный продукт выделяют с помощью указанного выше фильтрования через слой силикагеля. Структуру побочного продукта (4-(4-хлорфениламино)-2-метиламинокарбонил-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)-фуро[2,3-а]пиридазина) характеризуют с помощью 1H ЯМР, двумерного ЯМР, элементного анализа и МС. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): δ 9,32 (br s, 1H), 8.93 (q, 1H), 8,79 (q, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,91 (m, 3Н), 7,70 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,76 (br s, 2Н), 2,81 (d, 6H). MC m/z 467 [M+H]+.
Пример 14А: Получение 4-(4-хлорфениламино)-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)-фуро[2,3-d]пиридазина-Методика 2
К смеси промежуточного продукта, полученного в Примере 9, стадия 5 (10,0 г, 35,7 ммоль), промежуточного продукта Н (12,4 г, 74,6 ммоль) и 18-краун-6 (0,42 г, 1,59 ммоль) в толуоле (100 мл) одной порцией при комнатной температуре прибавляют порошкообразный КОН (4,4 г, 85%, 66,7 ммоль). Затем реакционную смесь при энергичном перемешивании нагревают до 85±2°С. Реакционную смесь энергично перемешивают при этой температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры толуольный слой декантируют и к смолистому остатку прибавляют воду (100 мл). Полученную смесь энергично перемешивают, пока она не превратится в текучую суспензию. Твердые вещества собирают путем фильтрования, промывают водой (2×10 мл) и 16 ч сушат в вакууме при 45°С. Желто-коричневое твердое вещество суспендируют в ацетонитриле (70 мл) и суспендию 2 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества собирают путем фильтрования, промывают небольшим количеством ацетонитрила и в течение ночи сушат в вакууме при 45°С. Искомое соединение выделяют с выходом 46% (6,73 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 16: Получение 4-(4-хлорфениламино)-7-(2-аминокарбонил-4-пиридилметокси)-фуро[2,3-d]пиридазина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 14, но с заменой N-метилформамида на формамид. Реакцию проводят с использованием 500 мг конечного продукта, полученного в Примере 9, и пропорциональных количеств растворителей и реагентов. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ на колонке 75 × 30 см С18 с использованием линейного градиентного режима элюирования от 10 до 100% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты со скоростью 10 мл/мин в течение 10 мин и получают 18 мг искомого соединения в виде желтого твердого вещества: ВЭЖХ (колонка 50 × 4,6 мм YMC CombiScreen® C18 с использованием линейного градиентного режима элюирования от 10 до 100% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты со скоростью 3 мл/мин в течение 5 мин, УФ детектирование при 254 нм) 2,35 мин пик; МС ЭР 396 (М+Н)+.
Пример 17: Получение 4-(4-хлорфениламино)-7-(бензотиазол-6-иламино)-тиено[2,3-d]пиридазина
К дихлориду, полученному в Примере 8, стадия 4 (1,00 г, 4,90 ммоль), прибавляют п-хлоранилин (622 мг, 4,90 ммоль) и абсолютный этиловый спирт (10,0 мл). Смесь 2 ч кипятят с обратным холодильником при 95°С, а затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся желтый осадок (2) отфильтровывают и промывают изопропиловым спиртом, 4,0 н. раствором КОН, Н2O и затем гексаном. Затем фильтрат (2) смешивают с 6-аминобензотиазолом (883 мг, 5,88 ммоль) в 10 мл н-бутанола и в течение ночи нагревают при 150°С. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, а затем растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток последовательно обрабатывают 4,0 н. водным раствором КОН и экстрагируют дихлорметаном (50 мл), сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 95% дихлорметан/метанол в качестве элюента. Структуру чистого искомого соединения подтверждают с помощью ЖХ/МС и ЯМР: ТСХ (30% EtOAc/гексаны) Rf (3)=0,20; 1H ЯМР (ДМСО) δ 7,2 (dd, 3Н), 7,38 (dd, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); ЖХ/МС m/z 410, ВУ (время удерживания)=4,21 мин.
Пример 18: Получение 4-(индан-5-иламино)-7-(бензотиазол-6-иламино)-тиено[2,3-d]пиридазина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 17, но с заменой 4-хлоранилина на 5-аминоиндан. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 30% этилацетат/гексан в качестве элюента. Структуру чистого искомого соединения подтверждают с помощью ЖХ/МС и ЯМР: ТСХ (30% EtOAc/гексаны) Rf (3)=0,20; 1H ЯМР (ДМСО) δ 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,7 (d, 2H), 9,1 (d, 2H); ЖХ/МС m/z 414. ВУ=4,43 мин.
Пример 19: Получение 4-(5-броминдолин-1-ил)-7-(4-пиридилметокси)-фуро[2,3-d]пиридазина
4,7-Дихлор[2,3-d]фуропиридазин, полученный в Примере 9, стадия 4 (95 мг, 0,50 ммоль), и 5-броминдолин (100 мг, 0,50 ммоль) 2 ч нагревают с обратным холодильником с 60 мл абсолютного этанола при 95°С. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают изопропиловым спиртом, 4,0 н. раствором КОН, H2О и гексаном, а затем сушат. Получают промежуточный продукт чистоты примерно 95% (ВУ=4,72, (М+Н)+ 350), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 4-Пиридилкарбинол (28 мг, 0,26 ммоль) и гидрид натрия (60%, 50 мг, 1,25 ммоль) 20 мин перемешивают в 20 мл безводного тетрагидрофурана при 0°С в атмосфере аргона, а затем прибавляют 44 мг указанного выше промежуточного продукта (0,13 ммоль). Реакционную смесь 2 ч перемешивают при 0°С, а затем температуре дают повыситься до комнатной. Смесь перемешивают еще 12 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в 50 мл дихлорметана и промывают раствором К2СО3 и Н2O. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью ТСХ (Rf=0,3) на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/метанол (95: 5) в качестве элюента. Структуру чистого искомого соединения подтверждают с помощью ЖХ/МС и ЯМР: 1H ЯМР (CDCl3) δ 3,20 (m, 2H), 4,30 4,50 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,9-8,0 (m, 6H), 860 (m. 2H); ЖХ/МС (М+Н)+ 423, ВУ=4,49 мин.
Пример 20: Получение 4-(4-метоксифениламино)-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)-фуро[2,3-d]пиридазина
К суспензии 4,7-дихлор[2,3-d]фуропиридазина, полученного в Примере 9, стадия 4 (400 мг, 2,12 ммоль, 1 экв.), и п-анизидина (п-МеОС6Н4NH2) (260 мг, 2,12 ммоль, 1 экв.) в ДМЭ (5 мл) прибавляют воду (1 мл). Полученный раствор 48 ч нагревают при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры коричневый осадок удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт в виде коричневого твердого вещества. Растирание коричневого твердого вещества с CH2Cl2 дает 292 мг (50%) промежуточного продукта 4-(4-метоксифениламино)-7-хлорфтор[2,3-d]пиридазина, структуру которого подтверждают с помощью ЖХ/МС и ЯМР. Суспензию этого промежуточного продукта (292 мг, 1,06 ммоль, 1 экв.), (2-метиламинокарбонил-4-пиридил)-метанола (промежуточный продукт Н, 529 мг, 3,18 ммоль, 3 экв.) и 18-краун-6 (42 мг, 0,16 ммоль, 15 мол. %) в толуоле (4 мл) 20 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем прибавляют КОН (178 мг, 3,18 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь 36 ч нагревают при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют воду (10 мл) и смесь энергично перемешивают, пока не образуется белая суспензия. Суспензию фильтруют и промывают водой и диэтиловым эфиром и получают 125 мг (29%) искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества: (М+Н)4 406; Rf=0,50 (100% EtOAc).
Пример 21: Получение 4-(4-метоксифениламино)-7-(4-пиридилметокси)-фуро[2,3-d]пиридазина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 20, но с заменой (2-метиламинокарбонил-4-пиридил)-метанола на 4-пиридилметанол. Чистый продукт выделяют с помощью хроматографии на флэш-колонке: (М+Н)+ 349; Rf=0,3 (95: 5 СН2Cl2/СН3ОН).
Пример 22: Получение 4-(4-метоксифениламино)-7-(2-аминокарбонил-4-пиридилметокси)-фуро[2,3-d]пиридазина
Для получения искомого соединения применяют методику, использованную для получения в Примере 16, но с заменой продукта, полученного в Примере 9, на продукт, полученный в Примере 21. Реакцию проводят с использованием 250 мг исходного вещества и пропорциональных количеств растворителей и реагентов. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ на колонке 75 × 30 мм С18 с использованием линейного градиентного режима элюирования от 10 до 100% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты со скоростью 10 мл/мин в течение 10 мин и получают 16 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества: ВЭЖХ (колонка 50 × 4,6 мм YMC CombiScreen® C18 с использованием линейного градиентного режима элюирования от 10 до 100% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты со скоростью 3 мл/мин в течение 5 мин, УФ детектирование при 254 нм) 1,98 мин пик; МС ЭР 392 (М+Н)+.
Примеры 23-80: Получение соответствующих настоящему изобретению соединений по методикам А-1, А-2 и А-3
Методика А-1: Равные количества эквивалентов дихлорида (1) и M-NH2 2 ч кипятят с обратным холодильником при 95°С с подходящим количеством абсолютного этанола. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и образовавшийся осадок (2) отфильтровывают и последовательно промывают изопропиловым спиртом, 4,0 н. раствором КОН, Н2О и гексаном, а затем сушат. Затем при 150°С в течение 10 ч проводят реакцию фильтрата (2) с 1,2 эквивалентами Q-NH2 в подходящем количестве н-бутилового спирта. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 4,0 н. водным раствором КОН и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (MgSO4) и выпаривают. Неочищенный продукт (3) очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) или флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/метанол (95:5) в качестве элюента. Структуру конечного продукта подтверждают с помощью ЖХ/МС и/или ЯМР. Соответствующие настоящему изобретению соединения Примеров 23-25,48 и 76-80, которые представлены ниже в таблице, получают по методике А-1.
Методика А-2: Один эквивалент дихлорида (1) и 2,2 эквивалента M-NH2 10 ч кипятят с обратным холодильником при 150°С с подходящим количеством н-бутанола. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и образовавшийся осадок (4) отфильтровывают и последовательно промывают изопропиловым спиртом, 4,0 н. раствором КОН, Н2O и гексаном, а затем сушат. Неочищенный продукт (4) очищают с помощью препаративной ТСХ или флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/метанол (95:5) в качестве элюента. Структуру конечного продукта подтверждают с помощью ЖХ/МС и/или ЯМР. Соответствующие настоящему изобретению соединения Примеров 26-33 и 75, которые представлены ниже в таблице, получают по методике А-2.
Методика А-3: Один эквивалент дихлорида (1) и один эквивалент M-NH2 суспендируют в ДМЭ (0,3 М) и прибавляют воду до образования раствора. Реакционную смесь 48 ч нагревают при 65°С. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают с помощью ДМЭ с получением промежуточного продукта (2), структуру которого подтверждают с помощью ЖХ/МС и ЯМР. В некоторых случаях промежуточный продукт (2) дополнительно очищают с помощью препаративной ТСХ или промывают другими растворителями. Суспензию (2) (1 экв.), карбинола (3) (3 экв.) и 18-краун-6 (10 мол.%) в толуоле (0,3 М) 10 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем прибавляют КОН (3 экв.) и реакционную смесь 24 ч нагревают при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют воду и смесь энергично перемешивают до образования суспензии. Суспензию фильтруют и промывают и получают искомый продукт (4). В некоторых Примерах для дополнительной очистки конечных продуктов используют препаративную ТСХ и/или промывку другими растворителями. Конечные продукты характеризуют с помощью ЖХ/МС и ЯМР спектроскопии. Структуру конечного продукта подтверждают с помощью ЖХ/МС и/или ЯМР. Соответствующие настоящему изобретению соединения Примеров 34-47,49 74 и 81-82D, которые представлены ниже в таблице, получают по методике А-3.
Соединения, которые получают по аналогичным методикам А-1, А-2 или А-3
*Все соединения, приведенные в этой таблице, можно охарактеризовать с помощью ВЭЖХ масс-спектроскопии с электрораспылением положительных ионов (ВЭЖХ ЭР-МС, условия указаны ниже). Кроме этого, некоторые соединения охарактеризованы с помощью ТСХ на пластинах с силикагелем и приведены значения Rf и растворители. Для других примеров, представленных в этой таблице, приведены времена удерживания для ВЭЖХ; aВЭЖХ масс-спектроскопию с электрораспылением (ВЭЖХ ЭР-МС) проводят с использованием прибора для ВЭЖХ Hewlett-Packard 1100, снабженного четверным насосом, детектором с изменяющейся длиной волны, колонкой YMC Pro C18 2,0 мм × 23 мм и масс-спектрометром с ионной ловушкой и ионизацией электрораспылением Finnigan LCQ. Для ВЭЖХ используют элюирование в градиентном режиме от 90% А до 95% В в течение 4 мин. Буферный раствор А включает 98% воды, 2% ацетонитрила и 0,02% ТФК (трифторуксусная кислота). Буферный раствор В включает 98% ацетонитрила, 2% воды и 0,018% ТФК. Спектры сканируют в диапазоне 140-1200 ат. ед. массы с переменным временем ионов в соответствии с количеством ионов в источнике. bВ дополнение к эксперименту ВЭЖХ ЭР-МС проводят анализ с помощью ВЭЖХ с детектированием по УФ пику при следующих условиях: колонка 50×4,6 мм YMC CombiScreen® C18 с использованием линейного градиентного режима элюирования от 10 до 100% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты со скоростью 3 мл/мин в течение 5 мин, УФ детектирование при 254 нм. cПродукт очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке C18 с использованием градиентного режима элюирования смесью вода/ацетонитрил с добавлением трифторуксусной кислоты, так чтобы при выпаривании чистого продукта оставался трифторацетат. dКак указано, на стадии 2 методики А-1 вместо амина используют 4-пиридилметанол; eПолучение 5-амино-2,3-дигидробензофурана см. в работе Mitchell, H., Leblanc, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 682 687. fСсылка, в которой описано получение известного промежуточного продукта спирта с защитной трет-бутилдиметилсилильной группой (TBS): Parsons, A. F., Pettifer, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1998, 651.
Удаление защитной группы от
проводят следующим образом:
При комнатной температуре к раствору спирта с защитной группой в ТГФ (0,05 M) прибавляют три эквивалента 1,0 M раствора тетрабутиламмонийфторида в ТГФ.
Реакционную смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре, а затем реакцию останавливают водой и экстрагируют с помощью EtOAc.
Примеры 83-92: Получение изохинолинов по методике В-1
Методика В-1: Дибромизохинолин (5, 29 мг, 0,1 ммоль), полученный в Примере 1, стадия 1, и M-NH2 (0,2 ммоль) 36 ч нагревают при 90°С в 1 мл н-бутанола во флаконе объемом 8 мл. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Во флакон прибавляют 4-меркаптопиридин (23 мг, 0,2 ммоль) и карбонат цезия (67 мг, 0,2 ммоль). Смесь нагревают 1 ч при 180°С и дают ей охладиться до комнатной температуры. Во флакон прибавляют метанол (2 мл) и смесь 10 мин обрабатывают ультразвуком и фильтруют. Метанольный раствор реакционной смеси собирают и выпаривают при пониженном давлении. Образование продукта подтверждают с помощью ЖХ/МС. Соответствующие настоящему изобретению соединения Примеров 83-92, которые представлены ниже в таблице, получают по методике В-1.
Соединения, которые получают по методике В-1
*ВЭЖХ масс-спектроскопия с электрораспылением (ВЭЖХ ЭР-МС) проводят с использованием прибора для ВЭЖХ Hewlett-Packard 1100, снабженного четверным насосом, детектором с изменяющейся длиной волны, колонкой YMC Pro C18 2,0 мм × 23 мм и масс-спектрометром с ионной ловушкой и ионизацией электрораспылением Finnigan LCQ. Для ВЭЖХ используют элюирование в градиентном режиме от 90% А до 95% В в течение 4 мин. Буферный раствор А включает 98% воды, 2% ацетонитрила и 0,02% ТФК. Буферный раствор В включает 98% ацетонитрила, 2% воды и 0,018% ТФК. Спектры сканируют в диапазоне 140-1200 ат. ед. массы с переменным временем ионов в соответствии с количеством ионов в источнике.
Примеры 93-105: Получение новых фталазиновых соединений, соответствующих настоящему изобретению, по аналогичным методикам синтеза
Для получения соответствующих настоящему изобретению новых фталимидных соединений 93-105 из 1,4-дихлорфталазина (методику его получения см. в патенте WO 98/35958, выданном компании Novartis 11.02.98), а не из дихлорпроизводных гетероциклических пиридазинов совместно с подходящими бициклическими и замещенными анилинами используют методики А-1 или А-2, указанные в таблице.
Новые фталазины, которые получают по методикам А-1 или А-2
*ВЭЖХ масс-спектроскопия с электрораспылением (ВЭЖХ ЭР-МС) проводят с использованием прибора для ВЭЖХ Hewlett-Packard 1100, снабженного четверным насосом, детектором с изменяющейся длиной волны, колонкой YMC Pro C18 2,0 мм × 23 мм и масс-спектрометром с ионной ловушкой и ионизацией электрораспылением Finnigan LCQ. Для ВЭЖХ используют элюирование в градиентном режиме от 90% А до 95% В в течение 4 мин. Буферный раствор А включает 98% воды, 2% ацетонитрила и 0,02% ТФК. Буферный раствор В включает 98% ацетонитрила, 2% воды и 0,018% ТФК. Спектры сканируют в диапазоне 140-1200 ат. ед. массы с переменным временем ионов в соответствии с количеством ионов в источнике.
Примеры 106-114: Получение солей соединений Примера 14
Продукт, полученный в Примере 14 (1,50 г, 3,66 ммоль), перемешивают в виде взвеси в метаноле (20 мл) и по каплям быстро прибавляют раствор гидрата толуолсульфоновой кислоты (0,701 г, 3,67 ммоль) в метаноле (5 мл плюс 5 мл для промывки). Все материалы растворяются в течение 5 мин с образованием желтого раствора. Прибавляют безводный эфир (30 мл) и перемешивание продолжают еще 5 мин, пока не начнет образовываться твердый осадок. Полученную смесь в течение 45 мин при перемешивании охлаждают в бане из воды со льдом и затем твердое искомое вещество (пример 104) собирают путем фильтрования, промывают эфиром и сушат при 55°С в вакуумном сушильном шкафу, пока анализ с помощью ЯМР не укажет на отсутствие растворителей (1,5 ч). Другие соединения получают аналогичным образом с использованием различных кислот вместо толуолсульфоновой кислоты. Масштабирование и использование меньшего количества метанола на первой стадии обычно приводит к более быстрому осаждению солей и для содействия кристаллизации соответствующих солей вместо эфира используют разные растворители в соответствии с указаниями в таблице. В некоторых случаях сначала удаляют метанол путем выпаривания в вакууме. Для окончательной сушки в зависимости от качества материала и конкретной использованной кислоты необходимо от 1,5 ч до нескольких суток.
Полученные соли соединений Примера 14
*Выделяют соль, содержащую две молекулы НС1, а не соль состава 1:1. Это происходит даже если использовать менее 2 эквивалентов кислоты.
Биологические методики и данные исследований in vitro
Анализ РДК: Домен цитозольной киназы РДК-киназы экспрессируют в клетках Sf9 насекомых в виде фьюжн-белка 6His. Фьюжн-белок домена РДК-киназы очищают на хелатной колонке Ni++. Планшеты с 96 лунками для ферментного иммуносорбентного анализа покрывают 5 мкг poly(Glu;Tyr1) (Sigma Chemical Co., St Louis, МО) в 100 мкл буферного раствора HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота) (20 мМ HEPES, рН 7,5,150 мМ NaCl, 0,02% Thimerosal) при 4° и выдерживают в течение ночи. Перед использованием планшеты промывают с помощью HEPES, NaCl буферного раствора и планшеты блокируют с помощью 1% бычьего сывороточного альбумина, 0,1% Tween 20 в HEPES, NaCl буферного раствора.
Исследуемые соединения подвергают последовательному разведению в 100% ДМСО от 4 мМ до 0,12 мМ с использованием полулогарифмической схемы разведения. Эти разведения дополнительно в 20 раз разбавляют водой и получают растворы соединений в 5% ДМСО. После помещения в лунки 85 мкл буферного раствора для анализа (20 мМ HEPES, рН 7,5,100 мМ KCl, 10 мМ MgCl2, 3 мМ MnCl2, 0,05% глицерина, 0,005% Triton X-100,1 мМ меркаптоэтанола с добавлением или без добавления 3,3 мкМ АТФ), прибавляют 5 мкл разведенных соединений, так что конечный анализируемый объем составляет 100 мкл. Конечные концентрации составляют от 10 мкМ до 0,3 нМ в 0,25% ДМСО. Анализ инициируют путем добавления 10 мкл (3 нг) домена РДК-киназы.
Образцы инкубируют с исследуемым соединением или только раствором при осторожном перемешивании в течение 60 мин. Лунки промывают и выполняют пробу на фосфотирозины (ФТ) с помощью антифосфотирозина (анти-ФТ), mAb клон 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Комплексы ФТ/анти-ФТ детектируют с помощью конъюгата пероксидазы хрена с антителом к мышиному IgG (Amersham International plc, Buckindhamshire, England). Фосфотирозин количественно определяют путем инкубации со 100 мкл раствора 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell Component 1 субстрат пероксидазы). Развитие окраски останавливают путем прибавления 100 мкл 1% останавливающего раствора на основе HCI (Kirkegaard and Perry, TMB Component 1 останавливающий раствор).
Оптические плотности определяют спектрофотометически при 450 нм с помощью считывающего устройства для планшета с 96 лунками, SpectraMax 250 (Molecular Devices). Из всех значений ОП (оптической плотности) вычитают фоновые значения ОП (без АТФ в образце) и ингибирование в процентах рассчитывают по уравнению:
Ингибирование, %={[ОП(контрольный раствор) ОП(с прибавлением соединения)] × 100}/[ ОП(контрольный раствор) ОП (без прибавления АТФ)].
Значения IC50 определяют с помощью программы метода наименьших квадратов с использованием зависимости концентрации соединения от ингибирования в процентах. Соединения, которые по данным этого анализа обладают значениями IC50 ≤ 100 нМ, включают соединения Примеров 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 78, 82В, 82С, 82D, 85, 88, 93, 96, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 и 112. Соединения, которые обладают значениями IC50, равными от 100 нМ до 1000 нМ, включают соединения Примеров 3, 5, 7, 21, 27, 28, 35, 36, 45, 46, 48, 50, 55, 58, 61, 64, 67, 76, 79, 82А, 89, 95, 99 и 100. Соединения, для которых измеренные значения IC50 > 1000 нМ, включают соединения Примеров 26, 29, 30, 31, 32, 33, 41, 77, 80, 81 и 94. Номера Примеров, не включенные в этот перечень, соответствуют соединениям, для которых можно предположить, что они малоактивны и обладают значениями IC50, превышающими 1 мкМ.
Изучение клеточного механизма ингибирование Фосфорилирования ЗТЗ РДК:
Клетки NIH3T3, экспрессирующие полноцепочечный рецептор РДК, выращивают в DMEM (модифицированной по способу Дульбекко среде Игла) (Life Technology, Inc., Grand Island, NY), к которой прибавляют 10% сыворотки новорожденных телят, немного глюкозы, 25 мМ/л пирувата натрия, пиридоксингидрохлорид и 0,2 мг/мл G418 (Life Technology, Inc., Grand Island, NY). Клетки хранят при 37°С в покрытых колла-геном-1 флаконах Т75 (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2.
Пятнадцать тысяч клеток помещают в каждую лунку покрытых коллагеном-1 планшетов, содержащих 96 лунок, в среду для выращивания DMEM. Через шесть часов лунки промывают и среду заменяют на DMEM без сыворотки. После культивирования в течение ночи для перевода клеток в состояние покоя среду заменяют на физиологический раствор с фосфатным буферным раствором Дульбекко (Life Technology, Inc., Grand Island, NY), содержащий 0,1% бычьего альбумина (Sigma Chemical Co., St Louis, МО). После прибавления к клеткам исследуемых соединений в различных концентрациях (0-300 нМ) в растворах с конечной концентрацией ДМСО, равной 1%, клетки 30 мин инкубируют при комнатной температуре. Затем клетки при комнатной температуре в течение 10 мин обрабатывают с помощью ФРЭС (30 нг/мл). После стимуляции с помощью ФРЭС буферный раствор удаляют и клетки в течение 30 мин при 4°С подвергают лизису путем прибавления 150 мкл экстракционного буферного раствора (50 мМ Tris [трис(гидроксиметиламино)метан], рН 7,8, к которому добавлено 10% глицерин, 50 мМ BGP (бета-глицерилфосфат), 2 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 10 мМ NaF, 0,5 мМ NaVO4 и 0,3% ТХ-100).
Для оценки фосфорилирования рецептора 100 мкл лизата каждых клеток прибавляют в лунки планшета для ферментного иммуносорбентного анализа, предварительно покрытые с помощью 300 нг антител С20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA). После 60 мин инкубации планшет промывают и выполняют пробу на фосфотирозины для связанного РДК с помощью анти-фосфотирозинового mAb клона 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Планшет промывают и лунки инкубируют с конъюгатом пероксидазы хрена с антителом к мышиному IgG (Amersham International plc, Buckindhamshire, England). Лунки промывают и количественное определение фосфотирозина проводят путем прибавления в каждую лунку по 100 мкл 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell Component 1 субстрат пероксидазы). Развитие окраски останавливают путем прибавления 100 мкл 1% останавливающего раствора на основе HCI (Kirkegaard and Perry, TMB Component 1 останавливающий раствор).
Оптические плотности определяют спектрофотометически при 450 нм с помощью считывающего устройства для планшета с 96 лунками (SpectraMax 250, Molecular Devices). Из всех значений ОП (оптической плотности) вычитают фоновые значения ОП (без ФРЭС в образце) и ингибирование в процентах рассчитывают по уравнению:
Ингибирование, %={[ОП(контрольный раствор ФРЭС) ОП(с прибавлением исследуемого соединения)] × 100}/[ ОП(контрольный раствор ФРЭС) ОП (без прибавления ФРЭС)].
Значения IC50 для некоторых типичных материалов определяют с помощью программы метода наименьших квадратов с использованием зависимости концентрации соединения от ингибирования в процентах. Соединения, которые по данным этого анализа обладают значениями IC50 ≤20 нМ, включают соединения Примеров 2, 6, 10, 11, 14, 23, 96, 101, 102, 103, 104, 105. Соединения, которые обладают значениями IC50, равными от 20 нМ до 50 нМ, включают соединения Примеров 1, 4, 8, 9, 12, 13, 17, 24, 93, 98. Соединения, которые обладают значениями IC50, равными от 50 нМ до 400 нМ, включают соединения Примеров 97, 99 и 100.
Модель ангиогенеза Matrigel®:
Приготовление макромолекулярных комплексов ферментов, формирующих поры в клеточной мембране Matrigel и фазы in vivo:
Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) представляет собой экстракт базальной мембраны опухоли мышей, в основном состоящий из ламинина, коллагена IV и гепарансульфатпротеогликана. Он поставляется в виде стерильной жидкости при 4°С, но при 37°С быстро образует твердый гель.
Жидкий Matrigel при 4°С смешивают с клетками опухоли человека SK-MEL2, которые подвергнуты трансфекции плазмидой, содержащей ген мышиного ФРЭС с селектируемым маркером. Клетки опухоли выращивают in vitro с искусственным отбором и клетки смешивают с холодным жидким Matrigel в соотношении 2×106 на 0,5 мл. С помощью иглы №25 0,5 мл имплантируют подкожно вблизи средней линии живота. Исследуемые соединения дозируют в виде растворов в этаноле/Cremaphor EL/физиологическом растворе (12,5%/12,5%/75%) по 30,100 и 300 мг/кг перорально один раз в сутки, начиная со дня имплантации. Мышей умерщвляют через 12 суток после имплантации и гранулы Matrigel извлекают для определения содержания гемоглобина.
Определение гемоглобина: Гранулы Matrigel при 4°С помещают в 4 объема (мас./об.) буферного раствора для лизиса (20 мм Tris, 1 мм ЭГТК (этиленгликоль-тетрауксусная кислота), 1 мм ЭДТК, 1% Triton X-100 [ЕМ Science, Gibbstown, N.J.] и полная смесь не содержащего ЭДТК ингибитора протеазы [Mannheim, Germany]) и гомогенизируют при 4°С. Гомогенизаты инкубируют на льду в течение 30 мин при встряхивании и центрифугируют при 14К × g в течение 30 мин при 4°С. Надосадочную жидкость переносят в охлажденные пробирки для микроцентрифуги и до определения содержания гемоглобина хранят при 4°С.
Мышиный гемоглобин (Sigma Chemical Co., St Louis, МО) суспендируют в обработанной в автоклаве воде (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD) в количестве 5 мг/мл. Получают калибровочную кривую для диапазона от 500 мкг/мл до 30 мкг/мл в буферном растворе для лизиса (см. выше). Количества, соответствующие калибровочной кривой, и образцы лизата по 5 мкл помещают каждый в две лунки стандартного планшета с 96 лунками, изготовленного из полистирола. С использованием набора для анализа гемоглобина в плазме Sigma Plasma Hemoglobin Kit (Sigma Chemical Co., St Louis, МО) субстрат ТМВ восстанавливают при комнатной температуре в 50 мл раствора уксусной кислоты. В каждую лунку при комнатной температуре прибавляют 100 мкл субстрата, а затем по 100 мкл раствора пероксида водорода. Планшет 10 мин инкубируют при комнатной температуре.
Оптические плотности определяют спектрофотометически при 600 нм с помощью считывающего устройства для планшета с 96 лунками SpectraMax 250 Microplate Spectrophotometer System (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Из всех значений оптической плотности вычитают фоновые значения для буферного раствора для лизиса.
Полное содержание гемоглобина в образце рассчитывают по следующему уравнению:
Полное содержание гемоглобина=(Объем пробы лизата) × (концентрация гемоглобина).
Из каждого значения содержания гемоглобина в образце Matrigel с клетками вычитают среднее полное содержание гемоглобина в образцах Matrigel без клеток. Ингибирование в процентах рассчитывают по следующему уравнению:
Ингибирование, %=[(Среднее полное содержание гемоглобина в лизатах опухолей, обработанных лекарственным препаратом) × 100]/(среднее полное содержание гемоглобина в лизатах необработанных опухолей).
Соединение Примера 8 при проведении этого анализа обнаруживает значительную активность при дозах 100 и 300 мг/кг перорально один раз в сутки с ингибированием > 60% полного содержания гемоглобина в образцах Matrigel, взятых от зараженных животных, по сравнению с контрольными животными, которым вводят только раствор. Другие типичные материалы в этой модели не исследовали.
Из рассмотрения этого описания или раскрытой здесь практической реализации настоящего изобретения специалисту в данной области техники будут очевидны другие варианты осуществления настоящего изобретения. Подразумевается, что настоящее описание и примеры рассматриваются только как иллюстративные, а истинный объем и сущность настоящего изобретения указаны в приведенной ниже формуле изобретения.
1. Соединение, имеющее общую структурную формулу
(I)
где R1 и R2 совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1;
Т3 означает S, О, CR4G1, C(R4)2 или NR3;
и где G1 означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей
-N(R6)2;
-NR3COR6;
галоген;
алкил;
циклоалкил;
низший алкенил;
низший циклоалкенил;
галогензамещенный алкил;
аминозамещенный алкил;
N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил;
гидроксизамещенный алкил;
цианозамещенный алкил;
карбоксизамещенный алкил;
низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
галогензамещенную алкиламино-;
аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-;
гидроксизамещенную алкиламино-;
цианозамещенную алкиламино-;
карбоксизамещенную алкиламино-;
низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу;
-OR6;
-SR6;
-S(O)R6;
-S(O)2R6;
галогенированный низший алкоксил;
галогенированный низший алкилтиоил;
галогенированный низший алкилсульфонил;
-OCOR6;
-COR6;
-CO2R6;
-CON(R6)2;
-CH2OR3;
-NO2;
-CN;
амидиновую;
гуанидиновую;
сульфогруппу;
-В(ОН)2;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин,пиридазин;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил;
-OCO2R3;
необязательно замещенный гетероарилалкил;
необязательно замещенный гетероарилоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы);
необязательно замещенный гетероарилалкоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил);
-СНО;
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6; и
-NR3CON(R6)2;
R3 означает Н или низший алкил;
R6 независимо выбран из группы, включающей
Н;
алкил;
циклоалкил;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил ; и
необязательно замещенный арилнизшийалкил;
низший алкил-N(R3)2; и
низший алкил-ОН;
R4 означает Н, галоген или низший алкил;
р равен 0,1 или 2;
X выбран из группы, включающей О, S и NR3;
Y выбран из группы, включающей
низший алкилен;
-СН2-O-;
-CH2-S-;
-CH2-NH-;
-О-;
-S-;
-NH-;
-(CR4 2)n-S(O)р-(5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из групп, включающей О, S, N, причем количество атомов N равно 0-3, а количество каждого из атомов О и S равно 0-1)-(CR4 2)s-;
-(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-;
где n и s независимо равны 0 или целому числу 1, 2; и
G2 выбран из группы, включающей -CN, -CO2R3; -CON(R6)2;
-O-СН2-;
-S(O)-;
-S(O)2-;
-SCH2-;
-S(O)CH2-;
-S(O)2CH2-;
-CH2S(O)-; и
-СН2S(O)2-;
Z означает N или CR4:
q равен 0, 1 или 2;
G3 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей:
низший алкил;
-NR3COR6;
карбоксизамещенный алкил;
низший алкоксикарбонилзамещенный алкил;
-OR6;
-SR6;
-S(O)R6;
-S(O)2R6;
-OCOR6;
-COR6;
-CO2R6;
-CH2OR3;
-CO(R6)2;
-S(O)2N(R6)2
-NO2;
-CN;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный гетероарилалкил;
необязательно замещенный гетероарилоксил;
S(O)р(необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы);
необязательно замещенный гетероарилалкоксил;
S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил);
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6;
-NR3CON(R6)2 и
двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3, где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG3 и Т3 означает S, О, CR4G3', С(R4)2 или NR3; где G3' означает любой из определенных выше фрагментов G3, которые являются одновалентными; и концевая группа Т2 мостика связана с L, а Т3 связана с D, образуя 5-членный конденсированный цикл;
А и D независимо означают N или СН;
В и Е независимо означают N или СН;
L означает N или СН; и при условиях, что
a) общее количество атомов N в цикле, содержащем А, В, D, Е и L, равно 0, 1, 2 или 3; и
b) если L означает СН и q=0 или любой G3 означает одновалентный заместитель, то хотя бы один из А и D представляет собой атом N; и
c) если L означает СН и G3 означает двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3, то А, В, D и Е также означают СН;
J означает цикл, выбранный из группы, включающей
арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
пиридил и
циклоалкил;
q' обозначает количество заместителей G4 в цикле J и равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и
G4 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей
-N(R6)2
-NR3COR6;
галоген;
алкил;
циклоалкил;
низший алкенил;
низший циклоалкенил;
галогензамещенный алкил;
аминозамещенный алкил;
N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил;
гидроксизамещенный алкил;
цианозамещенный алкил;
карбоксизамещенный алкил;
низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
галогензамещенную алкиламино-;
аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-;
гидроксизамещенную алкиламино-;
цианозамещенную алкиламино-;
карбоксизамещенную алкиламино-;
низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу;
-OR6;
-SR6;
-S(O)R6;
-S(O)2R6;
галогенированный низший алкоксил;
галогенированный низший алкилтиоил;
галогенированный низший алкилсульфонил;
-OCOR6;
-COR6;
-CO2R6;
-CON(R6)2
-CH2OR3;
-NO2;
-CN;
амидиновую;
гуанидиновую;
сульфогруппу;
-В(ОН)2;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
-OCO2R3;
необязательно замещенный гетероарилалкил;
необязательно замещенный гетероарилоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы);
необязательно замещенный гетероарилалкоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил);
-CHO;
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6;
-NR3CON(R6)2 и
образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики имеют структуру
а)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4';
Т3 означает S, О, CR4G4', C(R4)2 или NR3; где
G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и
связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2 и Т3;
b)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и
при условии, что не более двух мостиковых атомов Т2 могут представлять собой
N;
и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2; и
с)
где все Т4, Т5 и Т6 независимо означают О, S, CR4G4', C(R4)2 или NR3; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и
связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т4 или Т5;
при условиях, что
i) если один Т4 означает О, S или NR3, то другой Т4 означает CR4G4' или C(R4)2;
ii) мостик, включающий атомы Т5 и Т6, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N; и
iii) в мостике, включающем атомы Т5 и Т6, если одна группа Т5 и одна группа Т6 представляют собой атомы О, или две группы Т6 представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода;
если G4 означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR4 2)p-, и Х означает NR3, где R3 означает алкильный заместитель, то G4 и алкильный заместитель R3 при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(CH2)p'-, где р' равно 2, 3 или 4, при условии, что сумма р и р' равна 2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6- или 7-членного азотсодержащего цикла;
и с дополнительными условиями, заключающимися в том, что в G1, G2, G3 и G4, если две группы R3 или R6 означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, S или NR3 с образованием N-содержащего гетероцикла с 5 - 7 атомами в цикле;
если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший алкоксил, галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро-, амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и
если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидроксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее, чем двумя атомами углерода;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 и R2 совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1;
Т3 означает S, О, СН2 или NR3;
при условии, что, если Т3 означает О или S, то хотя бы один Т2 означает СН или CG1.
3. Фармацевтическая композиция с ингибирующей ангиогенез активностью, включающая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Способ лечения млекопитающего, у которого наблюдается состояние, характеризующееся аномальными процессами ангиогенеза или возникновения повышенной проницаемости, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п. 1, которое эффективно для лечения указанного состояния.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное состояние представляет собой рост опухоли; ретинопатию, включая диабетическую ретинопатию, ишемическую закупорку вены сетчатки, ретинопатию при недоношенности и возрастную дегенерацию желтого пятна; ревматоидный артрит; псориаз; или буллезное заболевание, сопровождающееся субэпидермальным образованием пузырей, включая буллезный пемфигоид, многоформную эритему и герпетиформный дерматит.
6. Соединение, имеющее общую структурную формулу
(I)
где R1 и R2
i) независимо означают Н или низший алкил;
ii) совместно образуют мостик строения
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;
iii) совместно образуют мостик строения
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;
совместно образуют мостик строения
где один или два фрагмента Т1 цикла означают N, а остальные означают СН или CG1 и связывание осуществляется через концевые атомы углерода; или v) совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1; и
Т3 означает S, О, CR4G1, C(R4)2 или NR3;
и где m равен 0 или целому числу 1 - 4; и
G1 означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей
-N(R6)2;
-NR3COR6;
галоген;
алкил;
циклоалкил;
низший алкенил;
низший циклоалкенил;
галогензамещенный алкил;
аминозамещенный алкил;
N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил;
гидроксизамещенный алкил;
цианозамещенный алкил;
карбоксизамещенный алкил;
низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
галогензамещенную алкиламино-;
аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-;
гидроксизамещенную алкиламино-;
цианзамещенную алкиламино-;
карбоксизамещенную алкиламино-;
низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу;
-OR6;
-SR6;
-S(O)R6;
-S(O)2R6;
галогенированный низший алкоксил;
галогенированный низший алкилтиоил;
галогенированный низший алкилсульфонил;
-OCOR6;
-COR6;
-CO2R6;
-CON(R6)2;
-CH2OR3;
-NO2;
-CN;
амидиновую;
гуанидиновую;
сульфогруппу;
-В(ОН)2;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил;
-OCO2R3;
необязательно замещенный гетероарилалкил;
необязательно замещенный гетероарилоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы);
необязательно замещенный гетероарилалкоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил);
-СНО;
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6 и
-NR3CON(R6)2
R3 означает Н или низший алкил;
R6 независимо выбран из группы, включающей
Н;
алкил;
циклоалкил;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
и
необязательно замещенный арилнизшийалкил;
низший алкил-N(R3)2; и
низший алкил-ОН;
R4 означает Н, галоген или низший алкил;
р равен 0,1 или 2;
Х выбран из группы, включающей О, S и NR3;
Y выбран из группы, включающей
низший алкилен;
-СН2-O-;
-CH2-S-;
-CH2-NH-;
-О-;
-S-;
-NH-;
-(CR4 2)n-S(O)р -(5-членный гетероарил)-(CR4 2)s-;
-(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-;
где n и s независимо равны 0 или целому числу 1 - 2; и
G2 выбран из группы, включающей -CN, -CO2R3; -CON(R6)2 и -CH2N(R6)2;
-O-CH2-;
-S(O)-;
-S(O)2-;
-SCH2-;
-S(O)CH2-;
-S(O)2СН2-;
-CH2S(O)-; и
-СН2S(O)2-;
Z означает N или CR4;
q равен 1 или 2;
G3 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей
низший алкил;
-NR3COR6;
карбоксизамещенный алкил;
низший алкоксикарбонилзамещенный алкил;
-OR6;
-SR6;
-S(O)R6;
-S(O)2R6;
-OCOR6;
-COR6;
-CO2R6;
-CH2OR3;
-CON(R6)2;
-S(O)2N(R6)2
-NO2;
-CN;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный гетероарилалкил;
необязательно замещенный гетероарилоксил:
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы);
необязательно замещенный гетероарилалкоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил);
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6;
-NR3CON(R6)2 и
двухвалентный мостик со структурой Т2=Т2-Т3, где
каждый Т2 независимо означает N, СН или CG3'; и Т3 означает S, О, CR4G3', C(R4)2 или NR3; где G3' означает любой из определенных выше фрагментов G3, которые являются одновалентными; и
концевая группа Т2 связана с L, а Т3 связана с D, образуя 5-членный конденсированный цикл;
А и D независимо означают СН;
В и Е независимо означают СН;
L означает СН; и при условии, что
в образованном фенильном кольце заместителем G3 является указанный двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3;
J означает цикл, выбранный из группы, включающей
арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
пиридил; и
циклоалкил;
q' обозначает количество заместителей G4 в цикле J и равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и G4 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей
-N(R6)2;
-NR3COR6;
галоген;
алкил;
циклоалкил;
низший алкенил;
низший циклоалкенил;
галогензамещенный алкил;
аминозамещенный алкил;
N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил;
гидроксизамещенный алкил;
цианозамещенный алкил;
карбоксизамещенный алкил;
низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
галогензамещенную алкиламино-;
аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-;
гидроксизамещенную алкиламино-;
цианозамещенную алкиламино-;
карбоксизамещенную алкиламино-;
низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу;
-OR6;
-SR6;
-S(O)R6;
-S(O)2R6;
галогенированный низший алкоксил;
галогенированный низший алкилтиоил;
галогенированный низший алкилсульфонил;
-OCOR6;
-COR6;
-CO2R6;
-CON(R6)2;
-CH2OR3;
-NO2;
-CN;
амидиновую;
гуанидиновую;
сульфогруппу;
-В(ОН)2;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
-OCO2R3;
необязательно замещенный гетероарилалкил;
необязательно замещенный гетероарилоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы);
необязательно замещенный гетероарилалкоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил);
-СНО;
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6
-NR3CON(R6)2 и
образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики имеют структуру
а)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4';
Т3 означает S, О, CR4G4', C(R4)2 или NR3; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2 и Т3;
b)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и
при условии, что не более двух мостиковых атомов Т2 могут представлять собой N;
и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2; и
с)
где все Т4, Т5 и Т6 независимо означают О, S, CR4G4', C(R4)2, или NR3; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т4 или Т5;
при условиях, что
i) если один Т4 означает О, S или NR3, то другой Т4 означает CR4G4' или C(R4)2;
ii) мостик, включающий атомы Т5 и Т6, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N; и
iii) в мостике, включающем атомы Т5 и Т6, если одна группа Т5 и одна группа Т6 представляют собой атомы О, или две группы Т6 представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода;
если G4 означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR4 2)p-, и Х означает NR3, где R3 означает алкильный заместитель, то G4 и алкильный заместитель R3 при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(СН2)p'-, где р' равно 2, 3 или 4, при условии, что сумма р и р' равна 2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6- или 7-членного азотсодержащего цикла;
и с дополнительными условиями, заключающимися в том, что
в G1, G2, G3 и G4, если две группы R3 или R6 означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, S или NR3 с образованием N-содержащего гетероцикла с 5 - 7 атомами в цикле;
если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший алкоксил, галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро-, амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и
если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидроксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее, чем двумя атомами углерода;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что, в цикле, содержащем А, В, D, Е и L и двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3, концевой Т2 означает N и фрагмент Т3 указанного мостика означает S, О, CR4 2 или NR3.
8. Фармацевтическая композиция с ингибирующей ангиогенез активностью, включающая соединение по п. 6 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения млекопитающего, у которого наблюдается состояние, характеризующееся аномальными процессами ангиогенеза или возникновения повышенной проницаемости, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п. 6, которое эффективно для лечения указанного состояния.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанное патологическое состояние представляет собой рост опухоли; ретинопатию, включая диабетическую ретинопатию, ишемическую закупорку вены сетчатки, ретинопатию при недоношенности и возрастную дегенерацию желтого пятна; ревматоидный артрит; псориаз или буллезное заболевание, сопровождающееся субэпидермальным образованием пузырей, включая буллезный пемфигоид, многоформную эритему и герпетиформный дерматит.
11. Соединение, имеющее общую структурную формулу
где R1 и R2
i) независимо означают Н или низший алкил;
ii) совместно образуют мостик строения
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;
iii) совместно образуют мостик строения
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;
iv) совместно образуют мостик строения
где один или два фрагмента Т1 цикла означают N, а остальные означают СН или CG1 и связывание осуществляется через концевые атомы углерода; или v) совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1; и
Т3 означает S, О, CR4G1, C(R4)2 или NR3;
и где
m равен 0 или целому числу 1 - 4; и
G1 означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей
-N(R6)2;
-NR3COR6;
галоген;
алкил;
циклоалкил;
низший алкенил;
низший циклоалкенил;
галогензамещенный алкил;
аминозамещенный алкил;
N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил;
гидроксизамещенный алкил;
цианозамещенный алкил;
карбоксизамещенный алкил;
низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
галогензамещенную алкиламино-;
аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-;
гидроксизамещенную алкиламино-;
цианзамещенную алкиламино-;
карбоксизамещенную алкиламино-;
низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу;
-OR6;
-SR6;
-S(O)R6;
-S(O)2R6;
галогенированный низший алкоксил;
галогенированный низший алкилтиоил;
галогенированный низший алкилсульфонил;
-OCOR6;
-COR6;
-CO2R6;
-CON(R6)2;
-CH2OR3;
-NO2;
-CN;
амидиновую;
гуанидиновую;
сульфогруппу;
-B(OH)2;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил;
-OCO2R3;
необязательно замещенный гетероарилалкил;
необязательно замещенный гетероарилоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарил);
необязательно замещенный гетероарилалкоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил);
-СНО;
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6 и
-NR3CON(R6)2 и
R3 означает Н или низший алкил:
R6 независимо выбран из группы, включающей
Н;
алкил;
циклоалкил;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
и
необязательно замещенный арилнизшийалкил;
низший алкил-N(R3)2; и
низший алкил-ОН;
R4 означает Н, галоген или низший алкил;
р равен 0, 1 или 2;
Х выбран из группы, включающей О, S и NR3;
Y выбран из группы, включающей
низший алкилен;
-CH2-O-;
-CH2-S-;
-CH2-NH-;
-О-;
-S-;
-NH-;
-(CR4 2)n-S(O)р -(5-членный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу)-(CR4 2)s-;
-(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-;
где n и s независимо равны 0 или целому числу 1 - 2; и
G2 выбран из группы, включающей -CN, -CO2R3; -CON(R6)2 и
-CH2N(R6)2;
-O-CH2-;
-S(O)-;
-S(O)2-;
-SCH2-;
-S(O)CH2-;
-S(O)2СН2-;
-CH2S(O)-; и
-CH2S(O)2-;
Z означает CR4;
q равен 1 или 2;
G3 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей:
-NR3COR6;
карбоксизамещенный алкил;
низший алкоксикарбонилзамещенный алкил;
-OR6;
-SR6;
-S(O)R6;
-S(O)2R6;
-OCOR6;
-COR6;
-CO2R6;
-CH2OR3;
-CON(R6)2
-S(O)2N(R6)2;
-NO2;
-CN;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный гетероарилалкил;
необязательно замещенный гетероарилоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы);
необязательно замещенный гетероарилалкоксил;
-S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил);
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6
-NR3CON(R6)2 и
двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3, где
каждый Т2 независимо означает N, СН или CG3'; и Т3 означает S, О, CR4G3', C(R4)2 или NR3; где G3' означает любой из определенных выше фрагментов G3, которые являются одновалентными; и
концевая группа Т2 связана с L, а Т3 связана с D, образуя 5-членный конденсированный цикл;
А и D независимо означают N или СН;
В и Е независимо означают N или СН;
L означает N или СН; и при условии, что
a) общее количество атомов N в цикле, содержащем А, В, D, Е и L, равно 0, 1, 2 или 3; и
b) если L означает СН и любой G3 означает одновалентный заместитель, то хотя бы один из А и D представляет собой атом N; и
c) если L означает СН и G3 означает двухвалентный мостик строения Т2=Т2-Т3, то А, В, D и Е также означают СН;
J означает цикл, выбранный из группы, включающей
арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
пиридил; и
циклоалкил;
q' обозначает количество заместителей G4 в цикле J и равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и
G4 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей
-N(R6)2;
-NR3COR6;
галоген;
алкил;
циклоалкил;
низший алкенил;
низший циклоалкенил;
галогензамещенный алкил;
аминозамещенный алкил;
N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил;
N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил;
гидроксизамещенный алкил;
цианозамещенный алкил;
карбоксизамещенный алкил;
низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил;
галогензамещенную алкиламино-;
аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-;
N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-;
гидроксизамещенную алкиламино-;
цианозамещенную алкиламино-;
карбоксизамещенную алкиламино-;
низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-;
фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу;
-OR6;
-SR6;
-S(О)R6;
-S(О)2R6;
галогенированный низший алкоксил;
галогенированный низший алкилтиоил;
галогенированный низший алкилсульфонил;
-OCOR6;
-COR6;
-CO2R6;
-CON(R6)2;
-CH2OR3;
-NO2;
-CN;
амидиновую;
гуанидиновую;
сульфогруппу;
-В(ОН)2;
необязательно замещенный арил, представляющий собой ароматический радикал с 6-14 атомами углерода, включая фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил;
необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, содержащую в сумме от 5 до 10 атомов, 1-4 из которых представляет собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую систему, содержащую в сумме 5 или 6 атомов, 1-3 из которых представляют собой гетероатомы;
необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент, представляющий собой 5-7-членную гетероциклическую систему с 1-3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, которая может являться ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, включая пиридил, пиримидил, фуранил, имидазолил, изохинолин, пиридазин;
-OCO2R3;
необязательно замещенный гетероарилалкил;
необязательно замещенный гетероарилоксил;
-S(О)р(необязательно замещенный гетероарил);
необязательно замещенный гетероарилалкоксил;
-S(О)р(необязательно замещенный гетероарилалкил);
-СНО;
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6
-NR3CON(R6)2 и
образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики имеют структуру:
a)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4';
Т3 означает S, О, CR4G4', C(R4)2 или NR3; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2 и Т3;
b)
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и
при условии, что не более двух мостиковых атомов Т2 могут представлять собой N;
и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2; и
с)
где все Т4, Т5 и Т6 независимо означают О, S, CR4G4', C(R4)2 или NR3; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т4 или Т5;
при условиях, что
i) если один Т4 означает О, S или NR3, то другой Т4 означает CR4G4' или C(R4)2
ii) мостик, включающий атомы Т5 и Т6, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N; и
iii) в мостике, включающем атомы Т5 и Т6, если одна группа Т5 и одна группа Т6 представляют собой атомы О, или две группы Т6 представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода;
если G4 означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR4 2)p-, и Х означает NR3, где R3 означает алкильный заместитель, то G4 и алкильный заместитель R3 при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(CH2)p'-, где р' равно 2, 3 или 4, при условии, что сумма р и р' равна 2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6- или 7-членного азотсодержащего цикла;
и с дополнительными условиями, заключающимися в том, что
в G1, G2, G3 и G4, если две группы R3 или R6 означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, S или NR3 с образованием N-содержащего гетероцикла с 5 - 7 атомами в цикле;
если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший алкоксил, галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2 -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро-, амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и
если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидроксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее, чем двумя атомами углерода;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что R4 означает Н.
13. Фармацевтическая композиция с ингибирующей ангиогенез активностью, включающая соединение по п. 11 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ лечения млекопитающего, у которого наблюдается состояние, характеризующееся аномальными процессами ангиогенеза или возникновения повышенной проницаемости, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п. 11, которое эффективно для лечения указанного состояния.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанное патологическое состояние представляет собой рост опухоли; ретинопатию, включая диабетическую ретинопатию, ишемическую закупорку вены сетчатки, ретинопатию при недоношенности и возрастную дегенерацию желтого пятна; ревматоидный артрит; псориаз или буллезное заболевание, сопровождающееся субэпидермальным образованием пузырей, включая буллезный пемфигоид, многоформную эритему и герпетиформный дерматит.
16. Соединение, выбранное из группы, включающей
N-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинилсульфанил)-1-изохинолинамин,
N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-(4-пиридинилсульфанил)-1-изохинолинамин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-4-(4-пиридинилсульфанил)-1-изохинолинамин,
N-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинилметил)-1-изохинолинамин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-4-(4-пиридинилметил)-1-изохинолинамин,
N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-(4-пиридинилметил)-1-N
изохинолинамин,
N-(3-фтор-4-метилфенил)-4-(4-пиридинилметил)-1-изохинолинамин,
N-(4-хлорфенил)-7-(4-пиридинилметокси)тиено[2,3-d]пиридазин-4-амин,
N-(4-хлорфенил)-7-(4-пиридинилметокси)фуро[2,3-d]пиридазин-4-амин,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-({1-[(4-хлорфенил)амино]-4-изохинолинил}метил)-2-пиридинкарбоксамид,
4-({1-[(4-хлорфенил)амино]-4-изохинолинил}метил)-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-2-пиридинкарбоксамид,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-{4-[(4-хлорфенил)амино]тиено[2,3--d]пиридазин-7-ил}амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-
иламино)тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил]амин,
4-(5-бром-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)-7-(4-
пиридинилметокси)фуро[2,3-d]пиридазин,
4-[({4-[(4-метоксифенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
N-(4-метоксифенил)-7-(4-пиридинилметокси)фуро[2,3-d]пиридазин-4-амин,
4-[({4-[(4-метоксифенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-2-пиридинкарбоксамид,
N7-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N4-(4-хлорфенил)тиено[2,3-d]пиридазин-4,7-диамин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил]амин,
N-(1H-индазол-5-ил)-N-[4-(1Н-индазол-5-иламино)тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил]амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-[4-(1,3-бензотиазол-6-иламино)фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил]амин,
4-[({4-[(4-метоксифенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(3-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-фторфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-бромфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
N-метил-4-[({4-[(4-метилфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-2-пиридинкарбоксамид,
N-метил-4-[({4-[(3-метилфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-2-пиридинкарбоксамид,
N-метил-4-{[(4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил)окси]метил}-2-пиридинкарбоксамид,
N-метил-4-{[(4-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил)окси]метил}-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(3-хлор-4-метоксифенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-({[4-({4-[ацетил(метил)амино]фенил}амино)фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил]окси}метил)-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
N-метил-4-{[(4-{[4-(4-морфолинил)фенил]амино}фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил)окси]метил}-2-пиридинкарбоксамид,
4[({4-[(3,4-дифторфенил)амино)фуро[3-пиридазин]-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)4-{4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}амин,
4-({[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил]окси}метил)-H-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(2-метоксифенил)амино]фуро[2,-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(3-метоксифенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-({[4-(1,3-бензодиоксол-5-иламино)фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил]окси}метил)-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(3,4-дихлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(3,5-диметилфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-({[4-(1Н-индазол-5-иламино)фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил]окси}метил)-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
N-(4-метоксифенил)-7-(4-пиридинилметокси)фуро[2,3-d]-пиридазин-4-амин,
4-[({4-[(4-гидроксифенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-{[7-(4-пиридинилметокси)фуро[2,3-d]пиридазин-4-ил]амино}фенол,
4-{[(4-анилинофуро[2,3-d]пиридазин-7-ил)окси]метил}-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(3-метокси-4-метилфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
N-(4-хлорфенил)-7-{[2-(4-морфолинилкарбонил)-4-пиридинил]метокси}фуро[2,3-d]пиридазинамин-4-амин,
N-метил-4-[({4-[(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-2-пиридинкарбоксамид,
4-({[4-(1,3-бензотиазол-6-иламино)фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил]окси}метил)-N-метил-2-пиридинкарбоксамидтрифторацетат,
{4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-2-пиридинил}метанол,
4-({[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-иламино)фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил]окси}метил)-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-({[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-иламино)тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил]окси}метил)-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-фторфенил)амино]тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
N-метил-4-[({4-[(3-метилфенил)амино]тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-метоксифенил)амино]тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
N-метил-4-{[(4-{[4-(трифторметокси)фенил]амино}тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил)окси]метил}-2-пиридинкарбоксамид,
N-метил-4-{[(4-{[4-(трифторметил)фенил]амино}тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил)окси]метил}-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-бромфенил)амино]тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-({[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил]окси}метил)-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
4-({[4-(1,3-бензодиоксол-5-иламино)тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил]окси}метил)-N-метил-2-пиридинкарбоксамид,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-[4-(1,3-бензотиазол-6-иламино)тиено[2,3-d]-пиридазин-7-ил]амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-{4-[(4-бромфенил)амино]тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил}амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-{4-[(2,4-диметилфенил)амино]тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил}амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-{4-[(3-фтор-4-метилфенил)амино]тиено[2,3-d]пиридазин-7-ил}амин,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-[2-(диметиламино)этил]-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-циклопропил-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-(2-гидроксиэтил)-2-пиридинкарбоксамид,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-этил-2-пиридинкарбоксамид,
N-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинилсульфанил)-1-изохинолинамин,
N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-(4-пиридинилсульфанил)-1-изохинолинамин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-4-(4-пиридинилсульфанил)-1-изохинолинамин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-[4-(1,3-бензотиазол-6-иламино)-1-фталазинил]амин,
N-(1Н-бензимидазол-6-ил)-N-{4-[(4-хлорфенил)амино]-1-фталазинил}амин,
N-(1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-N-{4-[(4-хлорфенил)амино]-1-фталазинил}амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-4-(5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-1-фталазинамин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-{4-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]-1-фталазинил}амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-(4-{[4-(1-пиперидинил)фенил]амино}-1-фталазинил)амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-[4-({4-[этил(изопропил)амино]фенил}амино)-1-фталазинил]амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-{4-[(3-бромфенил)амино]-1-фталазинил}амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-{4-[(4-изопропилфенил)амино]-1-фталазинил}амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-{4-[(3-метоксифенил)амино]-1-фталазинил}амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-{4-[(3-фтор-4-метилфенил)амино]-1-фталазинил}амин,
N-(1,3-бензотиазол-6-ил)-N-{4-[(4-хлорфенил)амино]-1-фталазинил}амин,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид 4-метилбензолсульфанат,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид 4-хлорбензолсульфонат,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамидметансульфонат,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид этансульфонатсульфонат,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид дигидрохлорид,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид гидробромид,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид сульфат,
4-[({4-[(4-хлорфекил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид нитрат,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид-2-гидроксиэтансульфонат,
4-[({4-[(4-хлорфенил)амино]фуро[2,3-d]пиридазин-7-ил}окси)метил]-N-метил-2-пиридинкарбоксамид бензолсульфонат.
