Фосфолипидный гель
Изобретение относится к фосфолипидному гелю, стабилизированному от разжижения путем добавления четырех-, пяти- или шестиатомного спирта и/или сахара, а также к способу его изготовления. Гель пригоден для изготовления косметических или фармацевтических составов. Технический результат: получают фосфолипидный гель, который по сравнению с известными фосфолипидными гелями обладает более высокой стабильностью при нанесении на кожу, а также в присутствии введенного в него лекарственного вещества, буфера или соли. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 ил.
Область техники
Настоящее изобретение относится к фосфолипидному гелю и касается также косметических и фармацевтических рецептур, содержащих этот гель.
Уровень техники
Фосфолипидные гели известны из уровня техники. Эти гели представляют интерес как носители лекарственных веществ. Фосфолипид является при этом не только носителем активного вещества, но и управляет биосодержанием лекарственного вещества. Причина этого заключается в особом молекулярном строении фосфолипидов, способных образовывать двухслойные липосомы. Активное вещество лучше впитывается, поскольку фосфолипиды обеспечивают его более легкое поглощение клетками-мишенями.
Способ изготовления липосомных растворов, которые могут содержать фармакологическое активное вещество, раскрывается, например, в ЕР-В-0069307. При изготовлении этих растворов сначала получают липосомные гели, которые могут применяться, например, в качестве мазевой основы. Для предотвращения застудневания полученных липосомных растворов согласно ЕР-В-0069307 предлагается добавлять электролит, такой, например, как физиологическая буферная система или сахар.
Липосомный состав для медицинских или косметических целей, содержащий 0,5-10% фосфолипидов, 20-50% С2-4-спирта, 0-30% гликоля, не менее 20% воды и по меньшей мере одно активное вещество, раскрывается в WO 95/35095.
DE 19520659 раскрывает фармацевтическую композицию, которая наряду с активным веществом ацикловир имеет в своем составе 5-35 мас.% фосфолипида, 15-50 мас.% спирта и 79-0 мас.% воды, при этом спирт представляет собой двух- и/или трехатомный С2-5-спирт в отдельности или в смеси с этанолом, 1-пропанолом и/или 2-пропанолом.
Патент США №5820848 раскрывает гели, содержащие липосомы, при этом гели могут содержать короткоцепной спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или n-бутанол, или полиолы, такие как глицерин и этиленгликоль.
Недостатком известных из уровня техники фосфолипидных гелей является то, что при нанесении на кожу они легко разжижаются. Разжижение жгутика геля выражено тем сильнее, чем выше содержание пота на коже. Этот недостаток присущ, в частности, гелям, предназначенным для нанесения на слизистые оболочки. При использовании обычных фосфолипидных гелей пациенты часто ощущают разжижение и связанное с ним неприятное чувство увлажнения.
Кроме того, недостатком известных фосфолипидных гелей считается то, что они могут разжижаться уже в процессе врабатывания лекарственного вещества, буфера или соли, в частности тогда, когда вводятся легко растворимые вещества, такие как, например, дифенгидрамин HCl. В этих случаях композиции могут растекаться уже под действием собственного веса.
Такой эффект известен, например, из патента DE 4003783 A1. В нем раскрывается фосфолипидсодержащий гель, консервированный такими спиртами, как этанол или 2-пропанол. Согласно примерам 7 и 9-12 полученные гели разжижаются при добавлении буферного или солевого раствора.
Таким образом, задача предложенного изобретения заключается в создании фосфолипидного геля, который по сравнению с известными фосфолипидными гелями обладает более высокой стабильностью при нанесении на кожу, а также в присутствии введенного в него лекарственного вещества, буфера или соли.
Сущность изобретения.
Согласно изобретению было найдено, что эту проблему можно решить врабатыванием в фосфолипидный гель четырех-, пяти- или шестиатомного спирта и/или сахара.
Данное изобретение касается, таким образом, фосфолипидного геля, содержащего:
- 5-60 мас.% по меньшей мере одного фосфолипида;
- не менее 1 мас.% по меньшей мере одного двух- или трехатомного С2-4-спирта;
- 0,5-35 мас.% по меньшей мере одного четырех-, пяти- или шестиатомного спирта и/или по меньшей мере одного сахара;
- в случае необходимости одну или несколько добавок и воду как остальное до 100 мас.%, при этом данные в мас.% приведены соответственно по отношению ко всему гелю.
Фосфолипидная композиция в соответствии с изобретением содержит фосфолипиды предпочтительно природного происхождения. Особенно пригодны фосфолипиды растений, например лецитин соевых бобов. Фосфолипиды могут характеризоваться содержанием фосфатидилхолина, который представляет собой основной ингредиент фосфолипидов.
В принципе согласно изобретению могут использоваться гидрированные и/или не гидрированные фосфолипиды. В негидрированных фосфолипидах содержание фосфатидилхолина составляет по меньшей мере около 70 мас.% от фосфолипида, предпочтительно же содержание фосфатидилхолина составляет по меньшей мере около 75 мас.%. В гидрированных фосфолипидах содержание фосфатидилхолина составляет не менее около 90 мас.%.
Используемый согласно изобретению фосфолипид может также представлять собой смесь различных фосфолипидов и, в частности, смесь из фосфатидилхолина и лизофосфатидилхолина. В такой смеси весовое отношение фосфатидилхолина к лизофосфатидилхолину должно находиться в пределах от 97:3 до 40:60, при этом предпочтительными являются высокие доли фосфатидилхолина, составляющие не менее 75 мас.% (в не гидрированных фосфолипидах) и преимущественно не менее 90 мас.% (в гидрированных фосфолипидах) по отношению ко всему фосфолипиду.
Известные фосфолипиды, обладающие указанными качествами, выпускаются, например, фирмой Наттерманн Фосфолипид ГмбХ под названием фосфолипон® 80 и фосфолипон® 90 Н. Фосфолипон® 80 содержит примерно 76% фосфатидилхолина и около 3% лизофосфатидилхолина. Фосфолипон® 90 Н - гидрированный фосфатидилхолин - содержит не менее 90% фосфатидилхолина и максимально 4% лизофосфатидилхолина. Фосфолипон® 80 выпускается также в виде 75%-ного раствора в этаноле (NAT 8539) и в виде 60%-ного раствора в пропиленгликоле (NAT 8450). Однако для предложенного согласно изобретению геля могут использоваться фосфолипиды и других производителей.
В одном из вариантов выполнения применяются гидрированные фосфолипиды. Преимущество этого варианта состоит в том, что количество добавляемых фосфолипидов может быть уменьшено. Так, например, около 20% не гидрированных фосфолипидов могут быть заменены примерно на 10% гидрированных фосфолипидов, что дает экономию затрат.
Содержание фосфолипидов в геле должно находиться в пределах от 5 до 60 мас.%. Ниже 5% гелеобразование невозможно, а выше 60% получить приемлемый гель уже не удается. Содержание фосфолипида в заявленном геле составляет предпочтительно 5-35 мас.% и особенно предпочтительно - 15-25 мас.%.
Гель в соответствии с изобретением содержит в качестве следующего компонента не менее 1 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.%, по меньшей мере одного двухатомного или трехатомного С2-4-спирта. При более высоких концентрациях этот спирт действует как консервант. Кроме того, указанный спирт действует как растворитель фосфолипида и может также служить агентом растворения для активного вещества. Далее этот компонент может служить в качестве усилителя пенетрации. Наконец, может быть увеличена и влажность кожи. В качестве двухатомного спирта пригоден, в частности, пропандиол, причем особенно предпочтительным оказался пропиленгликоль (1-2-пропандиол). В качестве трехатомного спирта можно, например, использовать глицероль. Гель может содержать также смеси этих разных спиртов.
Содержание двух- или трехатомного С2-4-спирта в предложенном геле можно варьировать в широком диапазоне. Предпочтительным является содержание 1-40 мас.%, особенно предпочтительным 15-30 мас.%. Если в качестве спиртового компонента используется только пропиленгликоль, то содержание пропиленгликоля в геле предпочтительно должно составлять от 25 до 30 мас.%. Если же в качестве спиртового компонента используется только глицероль, то содержание глицероля в геле должно находиться в пределах от 20 до 30 мас.%. Однако в заявленном геле могут также содержаться смеси например из 15-30 мас.% пропиленгликоля и 0-10 мас.%, в частности 2,5-7,5 мас.%, глицероля.
В качестве существенного компонента, снижающего склонность фосфолипидного геля к разжижению, заявленный гель содержит 0,5-35 мас.% по меньшей мере одного четырех-, пяти- или шестиатомного спирта или сахара. Под понятием "сахар" согласно изобретению подразумеваются моно-, ди- и/или олигосахариды. Указанные четырех-, пяти- или шестиатомные спирты представляют собой предпочтительно сахароспирты (Zuckeralkohole - многоатомные, близкие углеводам спирты, образующиеся при восстановлении моносахаридов). Для этих целей пригодны, например, глюкоза, фруктоза, сахароза, трехалоза, ксилитол, мальтитол, инозитол, сорбитол и маннитол. Могут применяться также и смеси указанных добавок, а именно смеси из различных спиртов и/или различных сахаров, как, например, смесь сорбитола и глюкозы.
Для снижения склонности фосфолипидного геля к разжижению содержание многоатомного спирта или сахара в композиции может варьироваться в широком диапазоне. Используемое количество зависит, например, от присутствия других консервантов, разжижающего действия лекарственного вещества, присутствующего в случае необходимости, и вида применяемого при необходимости буфера, а также иных имеющихся добавок. Кроме того, содержание многоатомного спирта или сахара должно согласоваться с предусмотренным применением предложенного геля. Если предложенный согласно изобретению гель предназначен, например, для нанесения на слизистые оболочки носа, то необходимо учитывать, что в носу, с одной стороны, существует повышенная влажность, а с другой стороны, имеются соли, которые как электролиты способствуют разжижению геля. Если же заявленный гель должен наноситься, например, только на сухую кожу, то разжижающее действие снижается за счет меньшего содержания влаги и соли на коже. Содержание спирта, сахара или сахароспирта в геле может быть приведено в соответствие с указанными требованиями. В отношении гелей, которые могут входить в контакт с желудочно-кишечным трактом, например, гелей для губ и/или слизистых оболочек рта, необходимо учитывать, что определенные сахара имеют сладкий вкус. С другой стороны, предпочтительным может быть отказ от применения сахаров, если гель должен быть пригодным и для диабетиков. В этом случае предпочтение отдается сахароспиртам.
Как оказалось, предпочтительным является содержание многоатомного спирта или сахара в диапазоне от 2 до 20 мас.% и, в частности от 2,5 до 10 мас.%.
Если предложенный гель предназначен для использования в качестве фармацевтической композиции, то он дополнительно включает одно или несколько фармацевтических активных веществ. Особенно пригоден заявленный гель для активных веществ, хорошо растворимых в воде, так как они, как правило, уже при врабатывании приводят к разжижению обычных гелей. Предпочтителен предложенный гель и для плохо растворимых или нерастворимых фармацевтических активных веществ, поскольку он проявляет свое антиразжижающее действие при нанесении, например, на кожу или слизистую оболочку.
Фармацевтическое активное вещество может быть, например, выбрано из группы, включающей противовоспалительные средства, нестероидальные антиревматические средства, кортикоиды, пептиды, гормоны, энзимы, нуклеиновые кислоты, виростатические средства, витамины, местно-анестезирующие средства, противогрибковые средства, антибиотики, антипсориазные средства, средства, улучшающие кровоснабжение, α-симпатикомиметические средства и ринологические средства. Предпочтительно в заявленный гель могут врабатываться виростатические средства, особенно ацикловир, кортикоиды, гормоны и, в частности, пептиды.
В качестве фармацевтических активных веществ следует, например, назвать ацикловир, гепарин, диклофенак, гидрокортизон, ксилометазолин, циклоспорин, дифенгидрамин, кальцитонин и индометацин или их фармацевтически приемлемая соль. Одно из преимуществ предложенного согласно изобретению состава состоит в том, что без проблем могут быть вработаны не только активные вещества, но и фармацевтически приемлемые соли.
Предложенная композиция фосфолипидного геля позволяет также осуществлять местное применение таких лекарственных средств, которые невозможно принимать орально и нужно было бы вводить парентерально. При этом речь идет о таких активных веществах как, например, инсулин, который можно принимать, например, через слизистую оболочку носа.
С помощью предложенных в соответствии с изобретением фосфолипидных гелей возможно также вводить вакцины, гормоны или нуклеиновые кислоты (предпочтительно для вакцинации). Заявленные гели благодаря фосфолипидам обеспечивают хорошее проникновение через кожу. Поэтому фосфолипидный гель согласно изобретению позволяет осуществлять неинвазивную форму применения лекарственных средств, которые не могут быть введены орально, таких, в частности, как пептиды или нуклеиновые кислоты (например для вакцинации). Гелевая структура, которая может быть получена посредством предложенных фосфолипидных гелей, дает, например, возможность наносить гелевый состав на слизистые оболочки носа таким образом, чтобы активное вещество хорошо проникало через слизистую оболочку.
Вместо фармацевтических активных веществ или в дополнение к ним заявленный гель может также содержать косметически действующие компоненты. Для примера можно назвать витамины, светозащитные фильтры или α-гидроксикислоты.
В качестве еще одного компонента предложенный гель может содержать до 10 мас.% по меньшей мере одного спирта, выбранного из группы этанол, 1-пропанол и 2-пропанол. Однако эти одноатомные спирты врабатывают в гель только дополнительно к вышеуказанным двух- и трехатомным спиртам.
Существенное преимущество заявленного геля заключается в том, что за счет стабилизации фосфолипидного геля присутствующим многоатомным спиртом и/или сахаром в композицию может быть введена буферная система, не вызывая разжижения геля. При этом буфер должен выбираться таким образом, чтобы он имел большую буферную емкость в пределах оптимального значения стабильности фосфатидилхолина. Оптимальное значение стабильности фосфатидилхолина составляет около 6,5 рН, так что буфер должен иметь большую буферную емкость в диапазоне от 5,5 до 8,0 рН, предпочтительно около 6,5 рН. Благодаря буферности геля в пределах оптимального значения стабильности фосфатидилхолина можно увеличить стойкость геля при хранении. Это объясняется замедлением гидролиза фосфатидилхолина в лизофосфатидилхолин. Например, в небуферном геле снижение содержания фосфатидилхолина составило по прошествии двадцати пяти недель при 41°С 58%. А в BISTRIS-буферном геле, в остальном одинаковом по рецептуре, снижение составило по истечении 36 недель при 41°С только 44%.
В качестве буфера пригодными оказались, в частности, BISTRIS (2-(бис(2-гидроксиэтилимино)-2-гидроксиметил)-1-3-пропандиол) (показатель буферности 6,5), фосфатный буфер (буферный диапазон вторичного фосфата примерно 6,2-8,2), водород карбонатный буфер (буферный диапазон примерно 5,4-6,9), малеинатный буфер (буферный диапазон примерно 6,0-6,8), TRIS: (трисгидроксиметиламинометан), MOPS: (3-[N-морфолино]пропансульфокислота) и HEPES: (N-[2-гидроксиэтил]пиперазин- N'[2-этансульфокислота]). За счет своего показателя буферности, равного 6,5, BISTRIS оказался особенно предпочтительным.
Количество добавляемого буфера не является особенно критическим, но должно обеспечивать достаточное буферное действие. Особенно пригодной является, например, концентрация буфера BISTRIS в геле, равная около 0,075М (1,57 мас.%).
При желании заданный водородный показатель рН в геле можно устанавливать также путем добавления кислоты или щелочи, например NaOH.
Предложенный согласно изобретению гель может содержать и другие добавки, такие, например, как консерванты, красители, улучшители запаха и улучшители вкуса. Улучшители вкуса могут играть роль особенно тогда, когда сами по себе вещества не очень приятны на вкус. Фосфолипиды, получаемые из соевых бобов, отчасти также воспринимаются как неприятные во вкусовом отношении.
В отличии от других гелевых составов заявленная полутвердая композиция фосфолипидного геля предпочтительно не содержит других загустителей, эмульгаторов, задатчиков консистенции или других желирующих веществ в обычном смысле. В частности, предпочтительно, чтобы гель не содержал таких дополнительных желирующих веществ, как акрилаты, производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, желатин и альгинаты.
Наряду с названными компонентами предложенный гель содержит воду как остальное до 100 мас.%. Для фармацевтических композиций необходимо применять очищенную воду согласно фармакопее.
Предложенный согласно изобретению гель пригоден, в частности, для изготовления косметических или фармацевтических составов. Количество врабатываемого с этой целью в фосфолипидный гель косметического или лекарственного вещества может варьироваться в широких пределах и зависит от этого вещества. Специалист может легко определить подходящие концентрации в зависимости, например, от эффективности активного вещества и назначения получаемого геля. Ацикловир, например, может врабатываться в композицию в количестве около 5 мас.%, дифенилгидрамин HCl - в количестве около 1 мас.%, гидрокортизон - в количестве около 0,25-1 мас.%, гепарин Na - в количестве 60.000 м.е. и кальцитонин - в количестве 100 000 м.е. Другие возможные активные вещества и их количества приведены в примерах.
Предпочтительная согласно изобретению базовая рецептура для фармацевтических композиций включает около 23,5 мас.% фосфолипида, около 22,5 мас.% пропиленгликоля, около 5 мас.% этанола, около 2,5 мас.% сорбитола, концентрацию BISTRIS в количестве 1,57 мас.%, подходящее количество активного вещества и остальное - воду до 100%.
Предложенные в соответствии с изобретением косметические и фармацевтические композиции пригодны для нанесения на кожу или слизистую оболочку, например на кожу губ или на слизистые оболочки рта. Предпочтительно же предложенные составы, содержащие фосфолипидный гель, могут наноситься также на слизистые оболочки носа. Здесь вызываемый согласно изобретению эффект подавления разжижения геля особенно благоприятен, поскольку в носу, с одной стороны, присутствует влажность, а с другой стороны, имеются соли, которые способны как электролиты в случае обычных гелей приводить к их усиленному разжижению.
Заявленные фосфолипидные гели могут использоваться и для других слизистых оболочек. При соответствующей косметической или фармацевтической рецептуре речь может идти, например, о губном, носовом, глазном геле, вагинальном или анальном геле, таком как геморроидальный гель или же гель для лечения трещин заднего прохода.
Предложенные фосфолипидные гели предназначаются в первую очередь для людей. Однако в ветеринарно-медицинских целях, например, возможно применение указанных фосфолипидных гелей и для животных, в частности, для лечения собак, кошек или лошадей.
Заявленный гель и заявленная косметическая или фармацевтическая рецептура могут изготовляться путем смешения компонентов под вакуумом или в атмосфере инертного газа. Смешение компонентов и гелеобразование может осуществляться обычными способами, известными из уровня техники. При этом предпочтительно отсутствие кислорода, что достигается при работе в условиях вакуума или в атмосфере инертного газа.
Предложенный в соответствии с изобретением гель предпочтительно представляет собой гель полутвердой консистенции. Консистенцию геля можно определять ротационным вискозиметром. Для данного изобретения и, в частности, в последующих примерах применялся ротационный вискозиметр (RheoStress RS 150) фирмы ХААКЕ. Измерения проводились при 20,0°С с помощью измерительных пластинок диаметром 35 мм. Измерительный зазор составлял 0,5 мм. Измерения производились как измерения колебаний с заданием напряжения сдвига при постоянной частоте (1,0 Гц). Для этого пробу помещали в измерительный зазор, сообщали измерительному элементу колебательное движение (задание колебаний) и измеряли функцию отклика пробы. Точное описание этого метода содержится в публикации фирмы ХААКЕ "Характеристика контактных клеев (системы PSA)", автор Д. Айдман.
В этом способе измерения модуль аккумуляции G' как часть энергии нагружения, которая может упруго накапливаться системой, модуль потерь G" как часть энергии нагружения, которая необратимо преобразуется системой в вязкое течение, и угол δ потерь как запаздывание по фазе между заданием колебаний и функцией отклика могут определяться в зависимости от напряжения сдвига τ.
Предел текучести вещества или состава определен не точно. Одна из возможностей определения предела текучести представляется в вышеописанном измерении колебаний. При малых амплитудах (напряжение сдвига т ниже предела текучести) угол δ потерь вещества не зависит от τ (вязкоупругая область). Под влиянием более высокого напряжения сдвига угол 5 потерь сильно возрастает, что позволяет говорить скорее о реологических свойствах. Критическое значение напряжения сдвига при переходе от линейно-вязкоупругой к вязкой области можно интерпретировать как предел текучести (см. Х.-М. Петри "Определение предела текучести пищевых продуктов"). Это значение может быть считано из графика, в котором угол δ потерь нанесен относительно напряжения сдвига τ, в зоне перехода полученной кривой из ее практически горизонтальной части в более крутую часть.
Повышенный предел текучести, то есть более высокое значение критического напряжения сдвига, подтверждает повышенную устойчивость измеряемой пробы к разжижению. В качественном отношении такая повышенная устойчивость явствует также из увеличения максимального модуля аккумуляции G' при нанесении G' относительно τ.
Ориентиром для оценки разжижения может служить классификация, согласно которой косметическое молочко имеет предел текучести при критическом напряжении сдвига меньше 10 Па, лосьон - предел текучести при критическом напряжении сдвига от 10 до 20 Па и крем - предел текучести при критическом напряжении сдвига обычно больше 100 Па. Заявленный гель имеет предел текучести при критическом напряжении сдвига преимущественно выше 20 Па, предпочтительно же - в пределах от 20 до 200 Па. Как показывает опыт, гели с пределом текучести при критическом напряжении сдвига приблизительно ниже 20 Па начинают течь под действием собственного веса. Под полутвердыми гелями в данном случае понимаются, в частности, такие гели, которые не текут под действием собственного веса.
Следует, однако, подчеркнуть, что описанное выше критическое напряжение сдвига на пределе текучести заявленных гелей для данного изобретения как абсолютная величина имеет второстепенное значение, поскольку она существенно зависит от метода определения. Кроме того, в соответствии с изобретением гораздо более существенным является то, что гель, содержащий сахар или спирт, по сравнению с обычными, то есть не содержащими сахар или спирт, гелями обладает более высокой устойчивостью к разжижению. Этот эффект выявляется благодаря относительному повышению критического напряжения сдвига на пределе текучести или относительному увеличению максимального модуля аккумуляции G' по сравнению с обычными гелями.
Предложенные согласно изобретению фосфолипидные гели отличаются, в частности, устойчивостью их консистенции к врабатыванию добавок, таких как лекарственные вещества или буферы, а также стойкостью при их нанесении на кожу или слизистую оболочку. Консистенция гелей настолько стабилизирована, что при врабатывании добавок сохраняется полутвердое состояние. Сохраняются, кроме того, свойства растираемости при нанесении на кожу или слизистую оболочку.
Фиг. 1А показывает зависимость угла δ потерь от напряжения сдвига τ для известного геля при добавлении NaCl. В одном случае не применяли NaCl 
, затем применяли 0,2% NaCl 
, применяли 0,4% NaCl 
и применяли 0,8% NaCl 
. На фиг. 1А видно, что напряжение сдвига т изменяется с увеличением концентрации соли.
Фиг. 1В показывает зависимость модуля аккумуляции G' от напряжения сдвига τ для известного геля при добавлении NaCl. Здесь при проведении опыта в одном случае не применяли NaCl 
, затем применяли 0,2% NaCl (О), применяли 0,4% NaCl 
и применяли 0,8% NaCl 
. На фиг. 1В видно, что максимальный модуль аккумуляции G' уменьшается с увеличением концентрации соли.
Фиг. 2А показывает зависимость угла δ потерь от напряжения сдвига τ для известного геля, в который добавляли различные количества NaCl. Символы соответствуют символам на фигуре 1А.
Фиг. 2В показывает, что в предложенном согласно изобретению геле параметры при добавлении NaCl почти не изменяются. Значения символов на фигуре 2В соответствуют значениям на фигуре 1В. То, что при добавлении NaCl параметры почти не изменяются, свидетельствует о преимуществах заявленного геля.
Фиг. 3 показывает зависимость угла δ потерь (закрытые символы) и модуля аккумуляции G' (открытые символы) от напряжения сдвига τ для известного геля с буфером BISTRIS или без него.
Фиг. 4 показывает зависимость угла δ потерь (закрытые символы) и модуля аккумуляции G' (открытые символы) от напряжения сдвига τ для заявленного геля с буфером BISTRIS или без него.
Изобретение более подробно поясняется нижеследующими примерами, не ограничиваясь ими.
Пример 1.
В этом примере изготавливаются различные гели согласно изобретению, содержащие лекарственные вещества. Примеры 1.1-1.4 показывают, что в предложенную композицию могут быть введены различные лекарственные вещества с разными свойствами растворимости и с разными концентрациями.
Были изготовлены гели следующих составов (данные в мас.% и в других единицах):
Пример 1.1.
| Ацикловир | 5,0% |
| Негидрированный лецитин | 23,5% |
| Пропиленгликоль | 20,0% |
| Этанол | 10,0% |
| Сорбитол | 2,5% |
| Фосфатный буфер | 0,05М |
| Вода остальное | до 100,0% |
Пример 1.2.
| Дифенилгидрамин HCl | 1,0% |
| Не гидрированный лецитин | 20,0% |
| Пропиленгликоль | 22,5% |
| Этанол | 5,0% |
| Маннитол | 5,0% |
| Вода остальное | до 100,0% |
Пример 1.3.
| Гидрокортизон | 0,25% |
| Негидрированный лецитин | 25,0% |
| Пропиленгликоль | 27,5% |
| Трехалоз | 10,0% |
| BISTRIS | 0,075M |
| Вода остальное | до 100,0% |
Пример 1.4.
| Кальцитонин | 100000 м.е. |
| Негидрированный лецитин | 18,0 г |
| Пропиленгликоль | 25,0 г |
| Глицероль | 5,0 г |
| Сахароза | 6,0 г |
| Вода остальное | до 100,0 г |
Ацикловир является веществом, трудно растворимым в воде.
Гидрофенгидрамин HCl представляет собой гидрофильное вещество, которое, будучи солью, очень хорошо растворяется в воде. Гидрокортизон - это липофильное вещество, которое растворяется в липофильных растворителях лучше, чем в воде. Кальцитонин представляет собой гидрофильный, растворимый в воде протеин.
Этот пример показывает, что предложенные согласно изобретению фосфолипидные гели могут сохраняться при добавлении лекарственных веществ с очень разными свойствами растворимости.
Пример 2.
Нижеследующая таблица 1 содержит перечень составов других гелей согласно изобретению. Эти гели наряду с предпочтительной основной рецептурой содержат различные лекарственные вещества в разных концентрациях. Данные о количестве отдельных компонентов указаны в мас.% по отношению к общему составу.
Где PL - Фосфолипид (фосфолипид 80); PG - Пропиленгликоль; EtOH - Этанол.
Пример 3.
При врабатывании лекарственных веществ или добавок в фосфолипидные гели часто в композиции вводят электролиты. Кроме этого, при нанесении гелей на кожу, в частности на слизистую оболочку, в гелях растворяются такие электролиты, как соли из пота. Эти электролиты могут приводить к разжижению гелей.
Этот пример показывает действие солевой добавки на фосфолипидный гель с сорбитолом или без него. Базисная рецептура фосфолипидного геля имела следующий состав: 23,5 мас.% фосфолипида PL80, 22,5 мас.% пропиленгликоля, 5 мас.% этанола, 1,57 мас.% BISTRIS, остальное - вода.
В эту базисную рецептуру добавляли 0; 0,2; 0,4 и 0,8 мас.% NaCl и с помощью описанного выше в общих чертах измерения колебаний определяли для каждой (не заявляемой) рецептуры угол δ потерь и модуль аккумуляции G' в зависимости от напряжения сдвига τ. Результат этих измерений отражен на фигурах 1А и 1В. Видно, что критическое напряжение сдвига, то есть значение напряжения сдвига, при котором изображенные кривые из их практически горизонтального положения круто идут вверх, с увеличением концентрации соли снижается. Кроме того, с увеличением концентрации соли снижается максимальный модуль аккумуляции G'. Это показывает, что предел текучести гелей снижается при увеличении содержания соли и, тем самым, гели легче разжижаются при повышении концентрации соли.
На фигурах 2А и 2В показан результат такого же измерения, когда в базовую рецептуру добавляли соответственно 2,5 мас.% сорбитола и 0,2; 0,4 и 0,8 мас.% NaCl. Видно, что добавление сорбитола практически устраняет влияние электролитов на предел текучести и максимальный модуль аккумуляции G' геля.
Этот опыт показывает, что консистенция предложенных согласно изобретению гелей сохраняется, несмотря на добавление таких электролитов, как NaCl.
Аналогичные измерения проводились при добавлении различных лекарственных веществ, таких как ацикловир, гепарин Na и диклофенак Na, и различных сахароспиртов и сахаров, таких как глюкоза, сахароза, трехалоза, ксилитол и фруктоза, причем были получены сопоставимые результаты.
Пример 4.
В этом примере в базисную рецептуру, включающую 23,5 мас.% фосфолипида, 22,5 мас.% пропиленгликоля, 5,0 мас.% этанола и - как остальное - воду до 100,0 мас.%, при отсутствии или в присутствии сорбитола добавляли буфер и исследовали последствия такой добавки на склонность состава к разжижению.
В качестве буфера в рецептуру добавляли BISTRIS. Концентрация буфера составляла 1,57 мас.%.
Результат описанного выше способа измерения колебаний для свободных от сорбитола (незаявленных) гелей с BISTRIS или без него изображен на фигуре 3.
Видно, что уровень модуля аккумуляции G' в присутствии BISTRIS снижается также, как и критическое напряжение сдвига, которое является мерой предела текучести.
Результат измерения колебаний для предложенных согласно изобретению сорбитолсодержащих гелей с BISTRIS или без него отражен на фигуре 4. Видно, что снижения уровня модуля аккумуляции G' или критического напряжения сдвига не происходит. Измеренные формы кривых практически идентичны.
Этот пример показывает, что введение сорбитола в фосфолипидный гель практически устраняет склонность геля к разжижению при добавлении буфера. Это позволяет путем врабатывания буфера в фосфолипидный гель существенно повысить стабильность этого геля и, тем самым, его стойкость при хранении.
Пример 5.
В этом примере исследуется субъективное ощущение при местном нанесении фосфолипидных гелей согласно изобретению и фосфолипидных гелей, не относящихся к изобретению. Составы исследуемых гелей приведены в таблице 2, где составы А, В, D и F являются заявленными составами, а свободный от сорбитола состав С служит в качестве сравнительного состава, не относящегося к изобретению. В качестве дополнительного сравнительного состава в тест был включен обычный ацикловирный крем (состав Е).
| Таблица 2 | |||||
| А | В | С | D | F | |
| NAT 8450 PL90H Пропиленгликоль Глицероль Сорбитол Ацикловир | 20,0 7,5 20,0 - 5,0 5,0 | 20,0 - 30,0 7,5 10,0 5,0 | 20,0 - 20,0 12,5 - 5,0 | 5,0 7,5 30,0 - 10,0 5,0 | - 6,0 20,0 - 10,0 5,0 |
Где PL 90 Н - фосфолипон® 90 Н (гидрированный);
NAT 8450 - 60%-ный раствор фосфолипона 80 в пропиленгликоле.
Количественные данные в таблице 2 приведены в мас.% по отношению к общему составу, который дополнялся водой до 100 мас.%.
Исследование проводилось следующим образом. Перед началом опыта каждый испытуемый клинексом® протирал оба предплечья, а перед каждым нанесением - указательный палец. После каждого цикла нанесения (наносились все шесть основ) места нанесения обтирались клинексом®. В целом проводились три цикла. В каждом цикле испытуемый в один прием наносил жгутик длиной 1 см на внутреннюю сторону предплечья и растирал его указательным пальцем. На каждое предплечье наносились три композиции.
Диаметр растертой вдоль руки основы должен был составлять максимально 5 см. Отдельные места нанесения не должны были пересекаться.
После каждого цикла нанесения основы испытуемых просили дать оценку растираемости при нанесении (консистенция, косметическое восприятие и т.д.), внешнему виду композиции (гипофилия/липофилия) и ощущению, остающемуся после нанесения (липкость, напряжение кожи и т.д.), и причислить композиции к определенному разряду по их популярности. Разряд 1 имел наилучшую оценку, разряд 6 - наихудшую.
Тест проводился с тринадцатью испытуемыми на предмет растираемости и гидро-/липофилии и одиннадцатью испытуемыми на предмет ощущения, остающегося после нанесения.
Подведение итогов осуществлялось по сумме разрядов (см. Л.Закс, Статистические методы, планирование и обработка данных, стр. 85ff). Для этого разряды, которые по каждому исследованному критерию (целевому критерию) были отнесены каждым испытуемым к определенному составу, суммировались (сумма разрядов) и сравнивались между собой. Более низкая сумма разрядов при сравнении свидетельствовала о большей популярности состава и наоборот.
Результаты этого исследования приведены в таблице 3. Для каждого состава A-F по каждому целевому критерию (I - растираемость, II - гидро-/липофилия, III - остающееся ощущение) указан разряд, установленный для этого критерия каждым испытуемым (1-13). Испытуемый 1, например, при оценке растираемости (целевой критерий I) отдал предпочтение составу С (разряд 1) и оценил состав Е как наихудший (разряд 6). Кроме того, в таблице для каждого состава и каждого целевого критерия указаны отклонения от стандарта (sdv), сумма разрядов (Т - сумма всех разрядов) и количество соответствующих испытуемых (j).
Для лучшей наглядности результаты, приведенные в таблице 3, еще раз указаны в следующей таблице 4, где они классифицированы по целевым критериям (Т - сумма разрядов, j - количество испытуемых).
Видно, что по субъективному восприятию растираемости композиции при нанесении, равно как и ее внешнего вида, предпочтение было оказано заявленным гелям (А, В, D и F), как в сравнении с гелем (С), свободным от сорбитола и не относящимся к изобретению, так и в сравнении с обычным кремом (Е). В отношении остающегося ощущения предпочтение хотя и было оказано гелю (F), предложенному согласно данному изобретению, но в целом картина была не единообразной.
Промышленная применимость.
Изобретение может быть легко реализовано на имеющемся современном технологическом оборудовании с использованием известных компонентов, необходимых для производства таких фосфолипидных гелей.
| Таблица 3 | ||||||||||||||||||
| Испытуемый | А | В | С | D | Е | F | ||||||||||||
| I | II | III | I | II | III | I | II | III | I | II | III | I | II | III | I | II | III | |
| 1 | 3 | 4 | 4 | 2 | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 | 4 | 2 | 3 | 6 | 6 | 6 | 5 | 5 | 5 |
| 2 | 3 | 6 | 4 | 4 | 6 | 3 | 2 | 2 | 5 | 5 | 1 | 1 | ||||||
| 3 | 4 | 6 | 4 | 3 | 5 | 1 | 1 | 4 | 3 | 2 | 2 | 5 | 6 | 3 | 2 | 5 | 1 | 6 |
| 4 | 3 | 4 | 4 | 2 | 2 | 2 | 5 | 5 | 5 | 4 | 3 | 3 | 6 | 6 | 6 | 1 | 1 | 1 |
| 5 | 4 | 6 | 6 | 3 | 4 | 3 | 2 | 2 | 4 | 6 | 5 | 5 | 5 | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| 6 | 1,5 | 2,5 | 2 | 1,5 | 2,5 | 3 | 4 | 5 | 1 | 6 | 4 | 6 | 5 | 6 | 5 | 3 | 1 | 4 |
| 7 | 1 | 1 | 5 | 2 | 2 | 6 | 6 | 6 | 4 | 3 | 5 | 1 | 5 | 3 | 3 | 4 | 4 | 2 |
| 8 | 2 | 2 | 2 | 5 | 3 | 6 | 4 | 6 | 4 | 3 | 5 | 5 | 6 | 4 | 1 | 1 | 1 | 3 |
| 9 | 3 | 1 | 5 | 4 | 2 | 3 | 5 | 5 | 2 | 1 | 3 | 4 | 6 | 4 | 6 | 2 | 6 | 1 |
| 10 | 2 | 2 | 4 | 3 | 5 | 4 | 3 | 5 | 6 | 6 | 1 | 1 | ||||||
| 11 | 4 | 3 | 6 | 2 | 2 | 5 | 3 | 6 | 3 | 1 | 1 | 2 | 5 | 4 | 1 | 6 | 5 | 4 |
| 12 | 6 | 2 | 4 | 1 | 6 | 1 | 2 | 5 | 5 | 3 | 4 | 6 | 4 | 3 | 3 | 5 | 1 | 2 |
| 13 | 4 | 6 | 5 | 5 | 5 | 4 | 3 | 4 | 3 | 2 | 3 | 6 | 6 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| sdv | 1,33 | 1,96 | 1,35 | 1,33 | 1,34 | 1,79 | 1,76 | 1,55 | 1,4 | 1,61 | 1,39 | 1,72 | 0,66 | 1,42 | 2,01 | 1,96 | 1,96 | 1,79 |
| Т | 40,5 | 46,5 | 47 | 38,5 | 43,5 | 36 | 47 | 56 | 35 | 40 | 44 | 46 | 71 | 55 | 37 | 36 | 29 | 30 |
| j | 13 | 13 | 11 | 11 | 13 | 11 | 13 | 13 | 11 | 13 | 13 | 11 | 13 | 13 | 11 | 13 | 13 | 11 |
| Таблица 4 | ||||||||||||||||||
| I. Растираемость | II. Гидро-/Липофилия | III. Остающееся ощущение | ||||||||||||||||
| A | B | C | D | E | F | A | B | C | D | E | F | A | B | C | D | E | F | |
| T | 40,5 | 38,5 | 47 | 40 | 71 | 36 | 45,5 | 43,5 | 56 | 44 | 55 | 29 | 47 | 36 | 35 | 46 | 37 | 30 |
| j | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 |
1. Фосфолипидный гель, содержащий 5-60 мас.% по меньшей мере одного фосфолипида, не менее 1 мас.% по меньшей мере одного двух- или трехатомного С2-4-спирта, 0,5-35 мас.% по меньшей мере одного четырех-, пяти- или шестиатомного спирта и/или по меньшей мере одного сахара, в случае необходимости одну или несколько добавок и воду как остальное до 100 мас.%, при этом данные в мас.% приведены соответственно по отношению ко всему гелю.
2. Фосфолипидный гель по п.1, отличающийся тем, что сахар представляет собой моно-, ди- и/или олигосахарид.
3. Фосфолипидный гель по п.1 или 2, в котором фосфолипид содержит фосфатидилхолин в количестве не менее 70 мас.% по отношению к фосфолипиду.
4. Фосфолипидный гель по п.3, в котором фосфолипид является негидрированным фосфолипидом с содержанием фосфатидилхолина в количестве не менее 70 мас.% по отношению к фосфолипиду.
5. Фосфолипидный гель по п.4, в котором фосфолипид содержит смесь фосфатидилхолина и лизофосфатидилхолина и эта смесь включает не менее 75 мас.% фосфатидилхолина.
6. Фосфолипидный гель по п.1 или 2, в котором фосфолипид содержит гидрированный фосфолипид, включающий не менее 90 мас.% фосфатидилхолина.
7. Фосфолипидный гель по пп.1-6, содержащий 5-35 мас.%, преимущественно 15-25 мас.% по меньшей мере одного фосфолипида.
8. Фосфолипидный гель по пп.1-7, в котором двух- или трехатомный С2-4-спирт представляет собой пропандиол, в частности пропиленгликоль, глицероль или смесь этих спиртов.
9. Фосфолипидный гель по пп.1-8, содержащий 1-40 мас.%, преимущественно 15-40 мас.%, по меньшей мере одного двух- или трехатомного С2-4-спирта.
10. Фосфолипидный гель по п.9, содержащий 15-30 мас.% пропиленгликоля и 0-10 мас.%, в частности 2,5-7,5 мас.%, глицероля.
11. Фосфолипидный гель по пп.1-10, в котором четырех-, пяти- или шестиатомный спирт или сахар выбран из группы, включающей глюкозу, фруктозу, сахарозу, трехалозу, ксилитол, мальтитол, инозитол, сорбитол и маннитол.
12. Фосфолипидный гель по пп.1-11, содержащий 2-20 мас.%, в частности 2,5-10 мас.%, по меньшей мере одного четырех-, пяти- или шестиатомного спирта или сахара.
13. Фосфолипидный гель по пп.1-12, содержащий фармацевтическое активное вещество, выбранное из группы, включающей противовоспалительные средства, нестероидальные антиревматические средства, кортикоиды, пептиды, гормоны, энзимы, нуклеиновые кислоты, виростатические средства, витамины, местноанестезирующие средства, противогрибковые средства, антибиотики, средства, улучшающие кровоснабжение, α-симпатикомиметические средства, антипсориазные средства и ринологические средства.
14. Фосфолипидный гель по пп.1-13, содержащий фармацевтическое активное вещество, выбранное из группы, включающей ацикловир, гепарин, диклофенак, гидрокортизон, ксилометазолин, дифенгидрамин, калцитонин, циклоспорин, индометацин и инсулин.
15. Фосфолипидный гель по пп.1-14, содержащий до 10 мас.% по меньшей мере одного спирта, выбранного из группы, включающей этанол, 1-пропанол и 2-пропанол.
16. Фосфолипидный гель по пп.1-15, содержащий по меньшей мере один буфер с большой буферной емкостью в диапазоне от 5,5 до 8,0 рН, предпочтительно около 6,5 рН.
17. Фосфолипидный гель по п.16, в котором буфер выбран из группы, включающей BISTRIS, фосфатный буфер, водородкарбонатный буфер, малеинатный буфер, HEPES, TRIS и MOPS.
18. Фосфолипидный гель по пп.1-17, свободный от прочих загустителей, эмульгаторов, задатчиков консистенции и/или желирующих веществ.
19. Косметический состав, содержащий фосфолипидный гель по одному из пп.1-18.
20. Косметический состав по п.19 для местного нанесения.
21. Косметический состав по п.19, представляющий собой губной, носовой, глазной гель, вагинальный или анальный гель.
22. Фармацевтический состав, содержащий фосфолипидный гель по одному из пп.1-18.
23. Фармацевтический состав по п.22 для местного нанесения.
24. Фармацевтический состав по п.22, представляющий собой губной, носовой, глазной гель, вагинальный или анальный гель.
25. Способ изготовления фосфолипидного геля по одному из пп.1-18, или косметического по одному из пп.19-21, или фармацевтического состава по одному из пп.22-24, согласно которому гель изготовляют путем смешения компонентов под вакуумом или в атмосфере инертного газа.
