Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза

Авторы патента:

МАККЕРРЕЧЕР Даррен (GB)

ЭННЕКЭН Лоран Франсуа Андре (FR)

ПЛЕ Патрик (FR)

СТОУКС Элейн Софи Элизабет (GB)

C07D239/72 - хиназолины; гидрированные хиназолины

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/517 - орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

Владельцы патента RU 2262935:

АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается агента для получения лекарственного средства для достижения антиангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов действия, представляющего собой производное хиназолина формулы I, новых соединений формулы II, способа их получения, промежуточных продуктов для их получения, способа их получения, фармацевтической композиции, включающей соединения формулы II и способа лечения болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышением проницаемости сосудов. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 19 н. и 18 з.п. ф-лы, 20 табл.

Настоящее изобретение относится к производным хиназолина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, способам лечения болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью сосудов, с их применением в качестве лекарственных средств и их применением при получении лекарственных средств, используемых для достижения ангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов действия у теплокровных животных, таких как люди.

Обычный ангиогенез (развитие кровеносных сосудов) играет важную роль во множестве процессов, включая развитие эмбриона, заживление ран и несколько компонентов женской репродуктивной функции. Нежелательный или патологический ангиогенез связан с болезненными состояниями, включающими диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и плазмодиому (Fan et al., Trends Pharmacol.Sci, 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Предполагают, что изменение проницаемости сосудов играет роль как в обычных, так и в патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Идентифицировано несколько полипептидов, обладающих промотирующей рост эндотелиальных клеток активностью in vitro, включая кислотные и основные факторы роста фибробластов (aFGF&bFGF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Благодаря ограниченной экспрессии его рецепторов активность фактора роста VEGF, в противоположность таковой факторов FGF, является относительно специфичной в отношении эндотелиальных клеток. Недавние доказательства указывают, что VEGF представляет собой важный стимулятор как обычного, так и патологического ангиогенеза (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) и проницаемости сосудов (Connolly et al., 1989, J.Biol.Chem., 264: 20017-20024). Антагонизм VEGF действия путем секвестрации (изоляции) VEGF с антителом может привести с ингибированию роста опухоли (Kim et al., Nature 363: 841-844). Основной FGF (bFGF) представляет собой мощный стимулятор ангиогенеза (например, Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys.Res.Commun., 147: 876-880) и повышенные уровни факторов FGF были выявлены в сыворотке крови (Fujimoto et al., Biochem. Biophys.Res. Commun. 180: 386-392) и моче (Nguyen: et al., 1993, J.Natl.Cancer Inst. 85: 241-242) у пациентов, страдающих раком.

Рецепторные тирозинкиназы (RTKs) важны при передаче биохимических сигналов через плазменную мембрану клеток. Такие трансмембранные молекулы типично состоят из межклеточного лиганд-связывающего домена, связанного через сегмент в плазменной мембране с внутриклеточным тирозинкиназным доменом. Связывание лиганда с рецептором приводит к стимуляции рецептор-ассоциированной тирозинкиназной активности, которая ведет к фосфорилированию тирозиновых остатков как рецептора, так и других внутриклеточных молекул. Такие изменения в фосфорилировании тирозина инициируют сигнальный каскад, приводящий к множеству клеточных ответных реакций. К настоящему времени идентифицировано, по крайней мере, девятнадцать определенных подсемейств RTK, определенных гомологией последовательности аминокислот. Одно из данных подсемейств в настоящее время охватывает fms-подобный тирозинкиназный рецептор Flt или Flt1, киназный инсерционный доменсодержащий рецептор KDR (также упоминаемый как Flk-1), и другие fms-подобные тирозинкиназные рецепторы Flt4. Показано, что два из данных родственных RTK, Flt и KDR, связывают VEGF с высокой аффинностью (De vries et al., 1992, Science 255: 989-991); Terman et al., 1992, Biochem.Biophys.Res.Comm., 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с данными рецепторами, экспрессированными в гетерологичных клетках, связано с изменениями статуса фосфорилирования тирозина клеточных белков и кальциевыми потокам.

Задачей настоящего изобретения является разработка соединений, ингибирующих действие VEGF, что представляет собой ценное свойство при лечении болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью сосудов, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, плазмодиома, острая и хроническая нефропатия, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление, избыточное образование рубцов и спаек, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и глазные заболевания с пролиферацией сосудов сетчатки. Соединения настоящего изобретения обычно обладают более высокой эффективностью в отношении VEGF рецепторной тирозинкиназы, чем в отношении рецепторной тирозинкиназы эпидермального фактора роста (EGF). Соединения изобретения, которые были протестированы, обладают такой активностью в отношении VEGF рецепторной тирозинкиназы, что их можно использовать в количестве, достаточном для ингибирования VEGF рецепторной тирозинкиназы, при этом не проявляя существенной активности в отношении EGF рецепторной тирозинкиназы. Соединения настоящего изобретения обычно проявляют более высокую активность в отношении VEGF рецепторной тирозинкиназы, чем в отношении FGF R1 рецепторной тирозинкиназы. Соединения изобретения, которые были протестированы, обладают такой активностью в отношении VEGF рецепторной тирозинкиназы, что их можно использовать в количестве, достаточном для ингибирования VEGF рецепторной тирозинкиназы, при этом не проявляя существенной активности в отношении FGF R1 рецепторной тирозинкиназы.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I:

где кольцо С представляет 8, 9, 10, 12 или 13-членный бициклический или трициклический фрагмент, который может быть насыщенным или ненасыщенным, который может быть ароматическим или неароматическим и который необязательно может содержать 1-3 гетероатома независимо выбранных из О, N и S;

Z представляет -О-, -NH-, -S-, -СН₂- или простую связь;

n представляет целое число от 0 до 5;

m представляет целое число от 0 до 3;

R² представляет водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилсульфанил, -NR³R⁴(где R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет водород или С_1-3алкил) или R⁵X¹ (где X¹представляет простую связь, -О-, -СН₂-, -ОС(О)-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶C(O), -C(O)NR⁷, -SO₂NR⁸-, -NR⁹SO₂- или -NR¹⁰-(где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати двух групп:

1) водород, оксиранилС_1-4алкил или С_1-5алкил, который может быть незамещенным или который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, хлора, брома и амино;

2) С_1-5алкилХ²C(O)R¹¹ (где X² представляет -О- или -NR¹²-(где R¹² представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R¹¹ представляет C_1-3алкил, -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵ (где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет водород, С_1-5алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил));

3) С_1-5алкилХ³R¹⁶ (где X³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОС (О)-, -NR¹⁷C(O)-, -C(O)NR¹⁸-, -SO₂NR¹⁹-, -NR²⁰SO₂- или -NR²¹- (где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R¹⁶представляет водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6 членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил) амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди (С_1-4алкил) аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди (С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила));

4) С_1-5алкилХ⁴C_1-5алкилХ⁵R²² (где X⁴ и X⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²³C(O)-, -C(O)NR²⁴-, -SO₂NR²⁵-, -NR²⁶SO₂- или -NR²⁷- (где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R²²представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил);

5) R²⁸ (где R²⁸ представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил) амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди (С_1-4алкил) аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила));

6) С_1-5алкилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

7) С_2-5алкенилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

8} С_2-5алкинилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

9) R²⁹ (где R²⁹ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-3-гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанная пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать до 5 заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, C_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, C_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -С (O)NR³⁰R³¹, -NR³²C(O)R³³- (где R³⁰, R³¹, R³² и R³³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо представляет водород, С_1-4алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-4алкила));

10) С_1-5алкилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

11) С_2-5алкенилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

12) С_2-5алкинилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

13) С_1-5алкилХ⁶R²⁹ (где X⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁴C(O)-, -C(O)NR³⁵-, -SO₂NR³⁶-, -NR³⁷SO₂- или -NR³⁸-(где R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷ и R³⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

14) С_2-5алкенилХ⁷R²⁹ (где X⁷ представляет -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁹C(O)-, -C(O)NR⁴⁰-, -SO₂NR⁴¹-, -NR⁴²SO₂- или -NR⁴³-(где R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² и R⁴³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

15) С_2-5алкинилХ⁸R²⁹ (где X⁸ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁴C(O)-, -C(O)NR⁴⁵-, -SO₂NR⁴⁶-, -NR⁴⁷SO₂- или -NR⁴⁸-(где R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

16) С_1-4алкилХ⁹С_1-4алкилR²⁹ (где X⁹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁹C(O)-, -C(O)NR⁵⁰-, -SO₂NR⁵¹-, -NR⁵²SO₂- или -NR⁵³- (где R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² и R⁵³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹является таким, как определено ранее);

17) С_1-4алкилХ⁹C_1-4алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил) аминосульфонила;

19) С_2-5алкинил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

20) С_2-5алкенилХ⁹С_1-4алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

21) С_2-5алкинилХ⁹C_1-4алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее); и

22) С_1-4алкилR⁵⁴ (С_1-4алкил)_q(X⁹)_rR⁵⁵ (где X⁹ является таким, как определено ранее, q составляет 0 или 1, r составляет 0 или 1, а R⁵⁴ и R⁵⁵, каждый, независимо, выбирают из водорода, C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила и 5-6-членной насыщенной гетероциклической группы с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, С_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, С_1-4алкоксикарбонила, C_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил) амино, C_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, C_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила) при условии, что R⁵⁴ не может представлять водород);

и дополнительно, где любая C_1-5алкильная, С_2-5алкенильная или С_2-5алкинильная группа в R⁵X¹ может содержать один или несколько заместителей, выбранных из гидрокси, галогена и амино);

R¹ представляет водород, оксо, галоген, гидрокси, C_1-4алкокси, С_1-4алкил, С_1-4алкоксиметил, С_1-4алканоил, C_1-4галогеналкил, циано, амино, С_2-5алкенил, С_2-5алкинил, C_1-3алканоилокси, нитро, С_1-4алканоиламино, С_1-4алкоксикарбонил, С_1-4алкилсульфанил, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4алкилсульфонил, карбамоил, N-С_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, аминосульфонил, N-C_1-4алкиламиносульфонил, N,N-ди(С_1-4алкил) аминосульфонил, N-(С_1-4алкилсульфонил) амино, N-(C_1-4алкилсульфонил)-N-(С_1-4алкил) амино, N,N-ди(С_1-4алкилсульфонил) амино, С_3-7алкиленовую цепь, связанную с двумя кольцевыми атомами С, С_1-4алканоиламиноС_1-4алкил, карбокси или группу R⁵⁶X¹⁰ (где X¹⁰представляет простую связь, -О-, -CH₂-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁷C(O), -C(O)NR⁵⁸, -SO₂NR⁵⁹-, -NR⁶⁰SO₂- или -NR⁶¹-(где R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ и R⁶¹ каждый, независимо, представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁵⁶ выбирают из одной из следующих двадцати двух групп:

2) С_1-5алкилХ¹¹С(O)R⁶² (где X¹¹ представляет -О- или -NR⁶³- (где R⁶³ представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R⁶² представляет C_1-3алкил, -NR⁶⁴R⁶⁵ или -OR⁶⁶ (где R⁶⁴, R⁶⁵ и R⁶⁶, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет водород, С_1-5алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил));

3) С_1-5алкилХ¹²R⁶⁷ (где X¹² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОС(О)-, -NR⁶⁸C(O)-, -C(O)NR⁶⁹-, -SO₂NR⁷⁰-, -NR⁷¹SO₂- или -NR⁷²- (где R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ и R⁷², каждый, независимо, представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R⁶⁷представляет водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6 членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила));

4) С_1-5алкилХ¹³С_1-5алкилХ¹⁴R⁷³ (где X¹³ и X¹⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁷⁴C(O)-, -C(O)NR⁷⁵-, -SO₂NR⁷⁶-, -NR⁷⁷SO₂- или -NR⁷⁸- (где R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁶, R⁷⁷ и R⁷⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R⁷³ представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил);

5) R⁷⁹ (где R⁷⁹ представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет, 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила));

6) С_1-5алкилR⁷⁹ (где R⁷⁹ такой, как определено ранее);

7) С_2-5алкенилR⁷⁹ (где R⁷⁹ такой, как определено ранее);

8) С_2-5алкинилR⁷⁹ (где R⁷⁹ такой, как определено ранее);

9) R⁸⁰ (где R⁸⁰ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-3-гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанная пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать до 5 заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, C_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, C_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -С(O)NR⁸¹R⁸², -NR⁸³C(O)R⁸⁴- (где R⁸¹, R⁸², R⁸³ и R⁸⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо представляет водород, С_1-4алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-4алкила));

10) С_1-5алкилR⁸⁰ (где R⁸⁰ такой, как определено ранее);

11) С_2-5алкенилR⁸⁰ (где R⁸⁰ такой, как определено ранее);

12) С_2-5алкинилR⁸⁰ (где R⁸⁰ такой, как определено ранее);

13) С_1-5алкилХ¹⁵R⁸⁰ (где X¹⁵ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸⁵C(O)-, -C(O)NR⁸⁶-, -SO₂NR⁸⁷-, -NR⁸⁸SO₂- или -NR⁸⁹- (где R⁸⁵, R⁸⁶, R⁸⁷, R⁸⁸ и R⁸⁹, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁸⁰ является таким, как определено ранее);

14) С_2-5алкенилХ¹⁶R⁸⁰ (где X¹⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁹⁰C(O)-, -C(O)NR⁹¹-, -SO₂NR⁹²-, -NR⁹³SO₂- или -NR⁹⁴-(где R⁹⁰, R⁹¹, R⁹², R⁹³ и R⁹⁴, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁸⁰ является таким, как определено ранее);

15) С_2-5алкинилХ¹⁷R⁸⁰ (где X¹⁷ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁹⁵C(O)-, -C(O)NR⁹⁶-, -SO₂NR⁹⁷-, -NR⁹⁸SO₂- или -NR⁹⁹-(где R⁹⁵, R⁹⁶, R⁹⁷, R⁹⁸ и R⁹⁹, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁸⁰ является таким, как определено ранее);

16) С_1-4алкилХ¹⁸С_1-4алкилR⁸⁰ (где X¹⁸ представляет -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁰⁰C(O)-, -C(O)NR¹⁰¹-, -SO₂NR¹⁰²-, -NR¹⁰³SO₂- или -NR¹⁰⁴- (где R¹⁰⁰, R¹⁰¹, R¹⁰², R¹⁰³ и R¹⁰⁴, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁸⁰является таким, как определено ранее);

17) С_1-4алкилХ¹⁸С_1-4алкилR⁷⁹ (где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее);

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил) амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

20) C_2-5алкенилХ¹⁸C_1-4алкилR⁷⁹ (где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее);

21) С_2-5алкинилХ¹⁸С_1-4алкилR⁷⁹ (где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее); и

22) С_1-4алкилR¹⁰⁵(С_1-4алкил)_x(X¹⁸)_yR¹⁰⁶ (где X¹⁸ является таким, как определено ранее, х составляет 0 или 1, y составляет 0 или 1, а R¹⁰⁵ и R¹⁰⁶, каждый, независимо, выбирают из водорода, C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила и 5-6-членной насыщенной гетероциклической группы с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f((С_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила) при условии, что R¹⁰⁵ не может представлять водород);

и дополнительно, где любая С_1-5алкильная, С_2-5алкенильная или С_2-5алкинильная группа в R⁵⁶X¹⁰ может содержать один или несколько заместителей, выбранных из гидрокси, галогена и амино);

или его соли, или его пролекарственного средства, например, сложного эфира или амида, для получения лекарственного средства, предназначенного для достижения антиангиогенного действия и/или снижения проницаемости сосудов у теплокровных животных, таких как люди.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I:

где кольцо С представляет 9-10-членный бициклический фрагмент, который может быть насыщенным или ненасыщенным, который может быть ароматическим или неароматическим, и который необязательно может содержать 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;

Z представляет -О-, -NH-, -S-, -CH₂- или простую связь;

n представляет целое число от 0 до 5;

m представляет целое число от 0 до 3;

R² представляет водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилсульфанил, -NR³R⁴(где R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет водород или C_1-3алкил) или R⁵X¹ (где X¹представляет простую связь, -О-, -СН₂-, -ОС(О)-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶C(O), -C(O)NR⁷, -SO₂NR⁸-, -NR⁹SO₂- или -NR¹⁰-(где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати одной группы:

1) водород или С_1-5алкил, который может быть незамещенным или который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора и амино;

2) С_1-5алкилХ²С(O)R¹¹ (где X² представляет -О- или -NR¹²-(где R¹² представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и R¹¹ представляет C_1-3алкил, -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵ (где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет водород, С_1-5алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

6) С_1-5алкилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

7) С_2-5алкенилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

8) С_2-5алкинилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено ранее);

9) R²⁹ (где R²⁹ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-3-гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанная пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать до 5 заместителей у доступного атома углерода, выбранных из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, C_1-4алкиламино, С_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -C(O)NR³⁰R³¹, -NR³²C(O)R³³- (где R³⁰, R³¹, R³² и R³³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо представляет водород, С_1-4алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

10) С_1-5алкилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

11) С_2-5алкенилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

12) С_2-5алкинилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

13) С_1-5алкилХ⁶R²⁹ (где X⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁴C(O)-, -C(O)NR³⁵-, -SO₂NR³⁶-, -NR³⁷SO₂- или -NR³⁸-(где R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷ и R³⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

14) С_2-5алкенилХ⁷R²⁹ (где X⁷ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁹C(O)-, -C(O)NR⁴⁰-, -SO₂NR⁴¹-, -NR⁴²SO₂- или -NR⁴³-(где R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² и R⁴³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

15) C_2-5алкинилХ⁸R²⁹ (где X⁸ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁴C(O)-, -C(O)NR⁴⁵-, -SO₂NR⁴⁶-, -NR⁴⁷SO₂- или -NR⁴⁸-(где R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

16) С_1-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁹ (где X⁹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁹C(O)-, -C(O)NR⁵⁰-, -SO₂NR⁵¹-, -NR⁵²SO₂- или -NR⁵³- (где R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² и R⁵³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹является таким, как определено ранее);

17) С_1-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди (С_1-4алкил) амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил) аминосульфонила;

20) С_2-5алкенилХ⁹C_1-4алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

21) С_2-5алкинилХ⁹C_1-4алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

или его солей и пролекарственных средств, например сложных эфиров, амидов или сульфидов, для получения лекарственного средства, предназначенного для достижения антиангиогенного действия и/или снижения проницаемости сосудов у теплокровных животных, таких как люди.

Предпочтительно кольцо С представляет 9-10-членный ароматический бициклический фрагмент, который необязательно может содержать 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

Более предпочтительно кольцо С представляет 9-10-членный гетероароматический бициклический фрагмент, который содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В частности, кольцо С представляет 9-10-членный гетероароматический бициклический фрагмент, который содержит 1 или 2 атома азота.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения кольцо С представляет 9-членный гетероароматический бициклический фрагмент, который содержит 1 или 2 атома азота, например индолил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения кольцо С представляет 10-членный гетероароматический бициклический фрагмент, который содержит 1 или 2 атома азота, например хинолинил.

Конкретно, кольцо С представляет индолил или хинолинил.

Предпочтительно Z представляет -О-, -NH-, -S- или простую связь.

Более предпочтительно Z представляет -О-, -NH-, -S-. Преимущественно X¹⁰ представляет простую связь, -О-, -S-, -NR⁵⁷C(O)-, -NR⁶⁰SO₂- или -NR⁶¹- (где R⁵⁷, R⁶⁰ и R⁶¹, каждый, независимо представляет водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил.

Предпочтительно X¹⁰ представляет простую связь, -О-, -S-, -NR⁵⁷C(O)-, -NR⁶⁰SO₂- (где R⁵⁷ и R⁶⁰, каждый, независимо представляет водород или С_1-2алкил) или NH.

Более предпочтительно X¹⁰ представляет -О-, -S-, - NR⁵⁷C(O)- (где R⁵⁷ представляет водород или C_1-2алкил) или NH.

В частности, X¹⁰ представляет -О- или - NR⁵⁷C(O)- (где R⁵⁷представляет водород или С_1-2алкил), более конкретно -О- или -NHCO-, особенно -О-.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения X¹⁰представляет -О- или простую связь.

Преимущественно X¹² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶⁸C(O)-, -NR⁷¹SO₂- или -NR⁷²- (где R⁶⁸, R⁷¹ и R⁷², каждый, независимо представляет водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил.

Предпочтительно, X¹² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR⁷²- (где R⁷² представляет водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно X¹⁰ представляет -О- или -NR⁷²- (где R⁷² представляет водород или С_1-2алкил).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения X¹²представляет -О-, -SO₂-, -NR⁷¹SO₂- или -NR⁷²- (где R⁷¹ и R⁷², каждый, независимо представляет водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Преимущественно X¹⁸ представляет -О-, -S- или -NR¹⁰⁴- (где R¹⁰⁴ представляет водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно X¹⁸ представляет -О- или -NR¹⁰⁴- (где R¹⁰⁴представляет водород или С_1-2алкил).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения X¹⁸представляет -О-, -C(O)NR¹⁰¹- или -NR¹⁰⁴- (где R¹⁰¹ и R¹⁰⁴, каждый, независимо представляет водород или С_1-3алкил).

Преимущественно, R⁶⁷ представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, С_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)-аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила)

Предпочтительно R⁶⁷ представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкил-аминоС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила).

Более предпочтительно, R⁶⁷ представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(С_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди (C_1-3алкил) аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

В частности, R⁶⁷ представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

Предпочтительно, R⁷⁹ представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкил-аминоС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила).

Более предпочтительно, R⁷⁹ представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

В частности, R⁷⁹ представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

Преимущественно R¹⁰⁵ и R¹⁰⁶ каждый, независимо, представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила).

Предпочтительно, R¹⁰⁵ и R¹⁰⁶ каждый, независимо, выбирают из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, С_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила).

Более предпочтительно, R¹⁰⁵ и R¹⁰⁶ каждый, независимо, выбирают из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, С_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

В частности, R¹⁰⁵ и R¹⁰⁶ каждый, независимо, выбирают из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

Преимущественно, R¹ представляет оксо, галоген, гидрокси, С_1-4алкокси, С_1-4алкил, С_1-4алкоксиметил, С_1-4алканоил, C_1-4галогеналкил, циано, амино, С_2-5алкенил, С_2-5алкинил, C_1-3алканоилокси, нитро, С_1-4алканоиламино, С_1-4алкоксикарбонил, С_1-4алкилсульфанил, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4алкилсульфонил, карбамоил, N-С_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, аминосульфонил, N-С_1-4алкиламиносульфонил, N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, N-(С_1-4алкилсульфонил)амино, N-(C_1-4алкилсульфонил)-N-(С_1-2алкил)амино, N,N-ди(С_1-4алкилсульфонил) амино, С_3-7алкиленовую цепь, связанную с двумя кольцевыми атомами С, С_1-4алканоиламиноС_1-4алкил, карбокси или группу R⁵⁶X¹⁰ (где X¹⁰является таким, как определено ранее, а R⁵⁶ выбирают из одной из следующих девяти групп:

1) С_1-5алкилХ¹²R⁶⁷ (где Х¹² и R⁶⁷ являются такими, как определено ранее);

2) R⁷⁹ (где R⁷⁹ такой, как определено ранее);

3) С_1-5алкилR⁷⁹ (где R⁷⁹ такой, как определено ранее);

4) С_2-5алкенилR⁷⁹ (где R⁷⁹ такой, как определено ранее);

5) С_2-5алкинилR⁷⁹ (где R⁷⁹ такой, как определено ранее);

6) С_1-3алкилХ¹⁸С_1-3алкилR⁷⁹ (где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее);

7) С_2-5алкенилХ¹⁸С_1-4алкилR⁷⁹ (где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее);

8) C_2-5алкинилХ¹⁸C_1-4алкилR⁷⁹ (где Х¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее);

9) C_1-3алкилR¹⁰⁵(C_1-3алкил)_x(X¹⁸)_yR¹⁰⁶ (где X¹⁸, х, y, R¹⁰⁵ и R¹⁰⁶являются такими, как определено ранее;

и дополнительно, где любая C_1-3алкильная, С_2-5алкенильная или С_2-5алкинильная группа в R⁵⁶X¹⁰ может содержать один или несколько заместителей, выбранных из гидрокси, галогена и амино, при условии, что когда X¹⁰ представляет простую связь, R⁵⁶не является R⁷⁹).

Предпочтительно R¹ представляет оксо, галоген, гидрокси, C_1-2алкокси, С_1-2алкил, С_1-2алкоксиметил, С_2-3алканоил, C_1-2галогеналкил, циано, амино, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, С_2-3алканоилокси, нитро, С_2-3алканоиламино, С_1-2алкоксикарбонил, С_1-2алкилсульфанил, С_1-2алкилсульфинил, С_1-2алкилсульфонил, карбамоил, N-С_1-2алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-2алкил)карбамоил, аминосульфонил, N-С_1-2алкиламиносульфонил, N,N-ди(С_1-2алкил)аминосульфонил, N-(С_1-2алкилсульфонил)амино, N-(C_1-2алкилсульфонил)-N-(С_1-2алкил)амино или С_3-7алкиленовую цепь, связанную с двумя кольцевыми атомами С.

Более предпочтительно, R¹ представляет оксо, гидрокси, C_1-2алкоксиметил, амино, галоген, С_1-2алкил, С_1-2алкокси, трифторметил, циано, нитро, С_2-3алканоил.

В частности, R¹ представляет метил, этил, трифторметил или галоген.

Конкретно, R¹ представляет метил, фтор, хлор или бром, более конкретно, метил или фтор.

Предпочтительно, n представляет целое число от 0 до 3.

Более предпочтительно, n составляет 0, 1 или 2.

Предпочтительно, m представляет целое число от 0 до 2, более предпочтительно 1 или 2, наиболее предпочтительно 2.

Преимущественно, X¹ представляет простую связь, -О-, -S-, -NR⁶C(O)-, -NR⁹SO₂- или -NR¹⁰- (где R⁶, R⁹ и R¹⁰, каждый, независимо, представляет водород, С_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно, X¹ представляет простую связь, -О-, -S-, -NR⁶C(O)-, -NR⁹SO₂- (где R⁶ и R⁹, каждый, независимо, представляет водород или C_1-2алкил) или NH.

Более предпочтительно, X¹ представляет -О-, -S-, -NR⁶C(O)-(где R⁶ представляет водород или C_1-2алкил) или NH.

В частности, X¹ представляет -О- или - NR⁶C(O)- (где R⁶представляет водород или С_1-2алкил), более конкретно -О- или -NHCO-, особенно -О-.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения X¹представляет -О- или простую связь.

Преимущественно, X² представляет -О- или -NR¹²- (где R¹²представляет водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Преимущественно, X³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁷C(O)-, -NR²⁰SO₂- или -NR²¹- (где R¹⁷, R²⁰ и R²¹, каждый, независимо, представляет водород, С_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно, X³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²¹- (где R²¹ представляет водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно, X³ представляет -О- или -NR²¹- (где R²¹ представляет водород или С_1-2алкил).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения X³представляет -О-, -SO₂-, -NR²⁰SO₂- или -NR²¹- (где R²⁰ и R²¹, каждый, независимо, представляет водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Преимущественно, X⁴ и Х⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²⁷- (где R²⁷ представляет водород, C_1-3алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно, X⁴ и X⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет -О-, -S- или -NR²⁷- (где R²⁷ представляет водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно, X⁴ и X⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет -О- или -NH-.

Преимущественно, X⁶ представляет -О-, -S- или -NR³⁸- (где R³⁸ представляет водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно, X⁶ представляет -О- или -NR³⁸- (где R³⁸представляет водород или C_1-2алкил).

Преимущественно, X⁷ представляет -О-, -S- или -NR⁴³- (где R⁴³ представляет водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно, X⁷ представляет -О- или -NR⁴³- (где R⁴³представляет водород или C_1-2алкил).

Преимущественно, X⁸ представляет -О-, -S- или -NR⁴⁸- (где R⁴⁸ представляет водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно, X⁸ представляет -О- или -NR⁴⁸- (где R⁴⁸представляет водород или С_1-2алкил).

Преимущественно, X⁹ представляет -О-, -S- или -NR⁵³- (где R⁵³ представляет водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно, X⁹ представляет -О- или -NR⁵³- (где R⁵³представляет водород или С_1-2алкил).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения X⁹представляет -О-, -CO-NR⁵⁰- или -NR⁵³- (где R⁵⁰ и R⁵³, каждый, независимо, представляет водород или C_1-2алкил).

Обычно, R²⁸ представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, С_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила).

Преимущественно, R²⁸ представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R²⁸представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

В частности, R²⁸ представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила и С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предпочтительно R²⁸ представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила и C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила

Когда R²⁹ представляет 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, то она предпочтительно имеет 1 или 2 гетероатома, выбранные из О, N и S, среди которых более предпочтительно один представляет N и может быть замещенным, как определено ранее.

R²⁹ представляет, в частности, пиридоновую, фенильную, пиридильную, имидазолильную, тиазолильную, тиенильную, триазолильную или пиридазильную группу, указанная группа может быть замещена, как определено ранее, более конкретно, пиридоновую, пиридильную, имидазолильную, тиазолильную или триазолильную группу, особенно, пиридоновую, пиридильную, имидазолильную или триазолильную группу, указанная группа может быть замещена, как определено ранее.

В одном варианте осуществления R²⁹ представляет пиридоновую, фенильную или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, указанная группа предпочтительно может содержать до 2 заместителей, более предпочтительно до одного заместителя, выбранного из группы заместителей, определенных ранее.

При определении R²⁹ подходящим образом заместители выбирают из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, циано и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила).

При определении R²⁹ более подходящим образом заместители выбирают из хлора, фтора, метила, этила и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения при определении R²⁹ подходящим образом заместители выбирают из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси и циано, более подходящим образом заместители выбирают из хлора, фтора, метила и этила.

Преимущественно, R⁵⁴ и R⁵⁵ каждый, независимо, представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила).

Предпочтительно, R⁵⁴ и R⁵⁵, каждый, выбирают из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила).

Более предпочтительно, R⁵⁴ и R⁵⁵, каждый, выбирают из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

В частности, R⁵⁴ и R⁵⁵, каждый, выбирают из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

Более конкретно, R⁵⁴ и R⁵⁵, каждый, выбирают из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино или тиоморфолино, при этом указанная группа является незамещенной.

Обычно R² представляет гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, амино или R⁵X¹ [где X¹ является таким, как определено ранее, а R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати двух групп:

1) оксиранилС_1-4алкил или С_1-5алкил, который может быть незамещенным или который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из фтора, хлора и брома, или С_2-5алкил, который может быть незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси и амино;

2) С_2-3алкилХ²C(O)R¹¹ (где X² является таким, как определено ранее, a R¹¹ представляет C_1-3алкил, -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵ (где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет С_1-4алкил или C_1-2алкоксиэтил));

3) С_2-4алкилХ³R¹⁶ (где X³ является таким, как определено ранее, а R¹⁶ представляет водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6 членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и C_1-3алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, С_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, C_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, C_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила));

4) С_2-3алкилХ⁴С_2-3алкилХ⁵R²² (где X⁴ и X⁵ являются такими, как определено ранее, и R²² представляет водород или C_1-3алкил);

5) R²⁸ (где R²⁸ является таким, как определено ранее);

6) С_1-5алкилR¹⁰⁷ (где R¹⁰⁷ представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с С_1-5алкилом через атом углерода, и указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, С_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, C_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, C_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила)) или C_2-5алкилR¹⁰⁸ (где R¹⁰⁸ представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, среди которых одни представляет N, а другие могут быть выбраны независимо из O, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с C_2-5алкилом через атом азота, и указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, С_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, C_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(C_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила));

7) С_3-4алкенилR¹⁰⁹ (где R¹⁰⁹ представляет R¹⁰⁷ или R¹⁰⁸, как они определены ранее);

8) С_3-4алкинилR¹⁰⁹ (где R¹⁰⁹ представляет R¹⁰⁷ или R¹⁰⁸, как они определены ранее);

9) R²⁹ (где R²⁹ является таким, как определено ранее);

10) С_1-5алкилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

11) С_3-5алкенилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

12) С_3-5алкинилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

13) С_1-5алкилХ⁶R²⁹ (где X⁶ и R²⁹ такие, как определено ранее);

14) C_4-5алкенилХ⁷R²⁹ (где X⁷ и R²⁹ такие, как определено ранее);

15) С_4-5алкинилХ⁸R²⁹ (где X⁸ и R²⁹ такие, как определено ранее);

16) С_2-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁹ (где X⁹ и R²⁹ такие, как определено ранее);

17) С_2-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

20) С_2-5алкенилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

21) С_2-5алкинилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее); и

22) С_1-3алкилR⁵⁴(С_1-3алкил)_q(X⁹)_rR⁵⁵ (где X⁹, q, r, R⁵⁴ и R⁵⁵являются такими, как определено ранее);

и дополнительно, где любая С_1-5алкильная, С_2-5алкенильная или С_2-5алкинильная группа в R⁵X¹ может содержать один или несколько заместителей, выбранных из гидрокси, галогена и амино];

Преимущественно, R² представляет гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, амино или R⁵X¹ (где X¹ является таким, как определено ранее, а R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати двух групп:

1) С_1-4алкил, который может быть незамещенным или который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из фтора, хлора и брома, или С_2-5алкил, который может быть незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси и амино;

2) С_2-3алкилХ²C(О)R¹¹ (где X² является таким, как определено ранее, а R¹¹ представляет -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵ (где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет С_1-4алкил или С_1-2алкоксиэтил));

3) С_2-4алкилХ³R¹⁶ (где X³ является таким, как определено ранее, а R¹⁶ представляет группу, выбранную из C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолидинила, азетидинила и тетрагидропиранила, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-2алкокси, и указанные циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная, пиперазинильная, пиперидинильная, имидазолидинильная, азетидинильная и тетрагидропиранильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила));

4) C_2-3алкилХ⁴C_2-3алкилХ⁵R²² (где X⁴ и X⁵ являются такими, как определено ранее, и R²² представляет водород или C_1-3алкил);

5) R²⁸ (где R²⁸ является таким, как определено ранее);

6) С_1-4алкилR¹¹⁰ (где R¹¹⁰ представляет группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидин-1-ила, азетидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, указанная группа связана с С_1-5алкилом через атом углерода, и указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, С_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила)) или С_2-4алкилR¹¹¹ (где R¹¹¹представляет группу, выбранную из морфолино, тиоморфолино, азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и пиперидино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(С_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила));

7) С_3-4алкенилR¹¹² (где R¹¹² представляет R¹¹⁰ или R¹¹¹, как они определены ранее);

8) С_3-4алкинилR¹¹² (где R¹¹² представляет R¹¹⁰ или R¹¹¹, как они определены ранее);

9) R²⁹ (где R²⁹ является таким, как определено ранее);

10) С_1-4алкилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

11) 1-R²⁹проп-1-ен-3-ил или 1-R²⁹бут-2-ен-4-ил (где R²⁹такой, как определено ранее при условии, что когда R⁵представляет 1-R²⁹проп-1-ен-3-ил, R²⁹ связан с алкенильной группой через атом углерода);

12) 1-R²⁹проп-1-ин-3-ил или 1-R²⁹бут-2-ин-4-ил (где R²⁹такой, как определено ранее при условии, что когда R⁵представляет 1-R²⁹проп-1-ин-3-ил, R²⁹ связан с алкинильной группой через атом углерода);

13) С_1-5алкилХ⁶R²⁹ (где X⁶ и R²⁹ такие, как определено ранее);

14) 1-(R²⁹X⁷)бут-2-ен-4-ил (где X⁷ и R²⁹ такие, как определено ранее);

15) 1-(R²⁹X⁸)бут-2-ен-4-ил (где X⁸ и R²⁹ такие, как определено ранее);

16) С_2-3алкилХ⁹С_1-3алкилR²⁹ (где X⁹ и R²⁹ такие, как определено ранее);

17) С_2-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-3алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

19) С_2-5алкинил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил) амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил) аминосульфонила;

20) С_2-4алкенилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

21) С_2-4алкинилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее); и

22) C_1-3алкилR⁵⁴(C_1-3алкил)_q(X⁹)_rR⁵⁵ (где X⁹, q, r, R⁵⁴ и R⁵⁵являются такими, как определено ранее);

Предпочтительно, R² представляет гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, циано, амино или R⁵X¹ [где X¹ является таким, как определено ранее, а R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати групп:

1) C_1-3алкил, который может быть незамещенным или который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из фтора, хлора и брома, или С_2-3алкил, который может быть незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси и амино;

2) 2-(3,3-диметилуреидо)этил, 3-(3,3-диметилуреидо)пропил, 2-(3-метилуреидо)этил, 3-(3-метилуреидо)пропил, 2-уреидоэтил, 3-уреидопропил, 2-(N,N-диметилкарбамоилокси)этил, 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)пропил, 2-(N-метилкарбамоилокси)этил, 3-(N-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(карбамоилокси)пропил или 2-(N-метил-N-(бутоксикарбонил)амино)этил;

3) С_2-3алкилХ³R¹⁶ (где X³ является таким, как определено ранее, a R¹⁶ представляет группу, выбранную из C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азетидинила, имидазолидинила и тетрагидропиранила, указанная группа связана с X³ через атом углерода, и указанная C_1-3группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из гидрокси, галогена и С_1-2алкокси, и указанные циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная, пиперидинильная, пиперазинильная, азетидинильная, имидазолидинильная или тетрагидропиранильная группа может содержать один заместитель, выбранный из оксо, гидрокси, галогена, циано, С_1-2цианоалкила, C_1-2алкила, C_1-2гидроксиалкила, C_1-2алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, С_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, С_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино));

4) C_2-3алкилХ⁴C_2-3алкилХ⁵R²² (где X⁴ и X⁵ являются такими, как определено ранее, и R²² представляет водород или C_1-2алкил);

5) R²⁸ (где R²⁸ является таким, как определено ранее);

6) С_1-3алкилR¹¹⁰ (где R¹¹⁰ представляет группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, азетидинила, имидазолидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, указанная группа связана с C_1-3алкилом через атом углерода, и указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, С_1-2цианоалкила, С_1-2алкила, C_1-2гидроксиалкила, C_1-2алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, С_1-2алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, С_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино) или С_2-3алкилR¹¹¹ (где R¹¹¹представляет группу, выбранную из морфолино, тиоморфолино, азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и пиперидино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-2цианоалкила, С_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила, c_1-2алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-2алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD (где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила));

7) R²⁹ (где R²⁹ является таким, как определено ранее);

8) С_1-4алкилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

9) 1-R²⁹бут-2-ен-4-ил (где R²⁹ такой, как определено ранее)

10) 1-R²⁹бут-2-ин-4-ил (где R²⁹ такой, как определено ранее);

11) С_1-3алкилХ⁶R²⁹ (где X⁶ и R²⁹ такие, как определено ранее);

12) 1-(R²⁹Х⁷)бут-2-ен-4-ил (где X⁷ и R²⁹ такие, как определено ранее);

13) 1-(R²⁹Х⁸)бут-2-ен-4-ил (где X⁸ и R²⁹ такие, как определено ранее);

14) С_2-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁹ (где X⁹ и R²⁹ такие, как определено ранее);

15) C_2-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

16) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

17) С_2-5алкинил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил) амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

18) C_2-3алкенилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

19) С_2-3алкинилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее); и

20) C_1-3алкилR⁵⁴(C_1-3алкил)_q(X⁹)_rR⁵⁵ (где X⁹, q, r, R⁵⁴ и R⁵⁵являются такими, как определено ранее);

Более предпочтительно R² представляет гидрокси, C_1-3алкил, амино или R⁵X¹ - [где X¹ является таким, как определено ранее, а R⁵ представляет метил, этил, бензил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(этилсульфинил)этил, 2-(этилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(метиламино)этил, 3-(метиламино)пропил, 2-(этиламино)этил, 3-(этиламино)пропил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-(N,N-диэтиламино)этил, 3-(N,N-диэтиламино)пропил, 2-(N-метил-N-метилсульфониламино)этил, 3-(N-метил-N-метилсульфониламино) пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(метилпиперидино)этил, 3-(метил-пиперидино)пропил, 2-(этилпиперидино)этил, 3-(этилпиперидино)пропил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидино)этил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидино)пропил, 2-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)этил, 3-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)пропил, пиперидин-3-илметил, пиперидин-4-илметил, 2-(пиперидин-3-ил)этил, 2-(пиперидин-4-ил)этил, 3-(пиперидин-3-ил)пропил, 3-(пиперидин-4-ил)пропил, 2-(пиперидин-2-ил)этил, 3-(пиперидин-2-ил)пропил, (1-метилпиперидин-3-ил)метил, (1-метилпиперидин-4-ил)метил, (1-цианометилпиперидин-3-ил)метил, (1-цианометилпиперидин-4-ил)метил, 2-(метилпиперидин-3-ил)этил, 2-(метилпиперидин-4-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)этил, 3-(метилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(метилпиперидин-4-ил)пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-цианометил-пиперидин-4-ил)пропил, 2-(этилпиперидин-3-ил)этил, 2-(этилпиперидин-4-ил)этил, 3-(этилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(этилпиперидин-4-ил)пропил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)-метил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метоксиэтил) пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)пропил, (1-(2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-3-ил)метил, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метил-сульфонилэтил)пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метилсульфонил-этил)пиперидин-4-ил)пропил, 1-изопропилпиперидин-2-илметил, 1-изопропилпиперидин-3-илметил, 1-изопропилпиперидин-4-илметил, 2-(1-изопропилпиперидин-2-ил)этил, 2-(1-изопропилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил, 3-(1-изопропилпиперидин-2-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пропил, 2-(пиперидин-4-илокси)этил, 3-(пиперидин-4-илокси)пропил, 2-(1-(цианометил)пиперидин-4-илокси)этил, 3-(1-(цианометил)пиперидин-4-илокси)пропил, 2-(1-(2-цианоэтил)-пиперидин-4-илокси)этил, 3-(1-(2-цианоэтил)-пиперидин-4-илокси) пропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, (пирролидин-2-ил)метил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, 5(R)-(2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, (5S)-(2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)-этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-метилтиазол-4-илметил, 2-ацетамидотиазол-4-илметил, 1-метилимидазол-2-илметил, 2-(имидазол-1-ил)этил, 2-(2-метилимидазол-1-ил)этил, 2-(2-этилимидазол-1-ил)этил, 3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил, 3-(2-этилимидазол-1-ил)пропил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)этил, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил, 2-(1,2,4-триазол-4-ил)этил, 4-пиридилметил, 2-(4-пиридил)этил, 3-(4-пиридил)пропил, 2-(4-пиридилокси)этил, 2-(4-пиридиламино)этил, 2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)этил, 2-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)этил, 3-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(1,1-диоксотиоморфолино)этил, 3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 3-(метилсульфинил)пропил, 3-(метилсульфонил)пропил, 3-(этилсульфинил)пропил, 3-(этил-сульфонил)пропил, 2-(5-метил-1,2,4-триазол-1-ил)этил, морфолино, 2-((N-(1-метилимидазол-4-илсульфонил)-N-метил)-амино)этил, 2-((N-(3-морфолинопропил-сульфонил)-N-метил)-амино)этил, 2-((N-метил-N-4-пиридил)-амино)этил, 3-(4-оксидо-морфолино)пропил, 2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этил, 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пропил, 2-(2-морфолино-этокси)этил, 3-(2-морфолиноэтокси)пропил, 2-(тетрагидропиран-4-илокси)этил, 3-(тетрагидропиран-4-илокси)пропил, 2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)винил, 3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)-карбамоил)проп-2-ен-1-ил, 1-(2-пирролидинилэтил)-пиперидин-4-илметил, 1-(3-пирролидинилпропил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-пиперидинилэтил)пиперидин-4-илметил, 1-(3-пиперидинилпропил)-пиперидин-4-илметил, 1-(2-морфолиноэтил)-пиперидин-4-илметил, 1-(3-морфолинопропил)пиперидин-4-ил-метил, 1-(2-тиоморфолино-этил)пиперидин-4-илметил, 1-(3-тиоморфолинопропил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-азетидинилэтил)-пиперидин-4-илметил или 1-(3-азотидинилпропил)пиперидин-4-илметил, 3-морфолино-2-гидроксипропил, (2R)-3-морфолино-2-гидроксипропил, (2S)-3-морфолино-2-гидроксипропил, 3-пиперидино-2-гидроксипропил, (2R)-3-пиперидино-2-гидрокси-пропил, (2S)-3-пиперидино-2-гидроксипропил, 3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропил, (2R)-3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропил, (2S)-3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропил, 3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропил, (2S)-3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропил, 3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропил, (2S)-3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропил, 3-(изопропиламино)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(изопропиламино)-2-гидроксипропил, (2S)-3-(изопропиламино)-2-гидроксипропил, 3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропил или (2S)-3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропил].

В частности, R² представляет C_1-3алкил, амино или R⁵X¹-[где X¹ является таким, как определено ранее, а R⁵представляет этил, бензил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(этилсульфинил)этил, 2-(этилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(метиламино)этил, 3-(метиламино)пропил, 2-(этиламино) этил, 3-(этиламино)пропил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-(N,N-диэтиламино)этил, 3-(N,N-диэтиламино)пропил,2-(N-метил-N-метилсульфониламино)этил, 3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(метилпиперидино)этил, 3-(метилпиперидино)пропил, 2-(этилпиперидино)этил, 3-(этилпиперидино)-пропил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидино)этил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидино)пропил, 2-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)-этил, 3-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)пропил, пиперидин-3-илметил, пиперидин-4-илметил, 2-(пиперидин-3-ил)этил, 2-(пиперидин-4-ил)этил, 3-(пиперидин-3-ил)пропил, 3-(пиперидин-4-ил)пропил, 2-(пиперидин-2-ил)этил, 3-(пиперидин-2-ил)пропил, (1-метилпиперидин-3-ил)метил, (1-метилпиперидин-4-ил)метил, (1-цианометилпиперидин-3-ил)метил, (1-цианометилпиперидин-4-ил)метил, 2-(метилпиперидин-3-ил)этил, 2-(метилпиперидин-4-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)этил, 3-(метилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(метилпиперидин-4-ил)пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-3-ил) пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-4-ил)пропил, 2-(этилпиперидин-3-ил)этил, 2-(этилпиперидин-4-ил)этил, 3-(этилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(этилпиперидин-4-ил)пропил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метоксиэтил)-пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метоксиэтил)-пиперидин-4-ил)пропил, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)метил, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-4-ил)пропил, 1-изопропилпиперидин-2-илметил, 1-изопропилпиперидин-3-илметил, 1-изопропилпиперидин-4-илметил, 2-(1-изопропилпиперидин-2-ил)этил, 2-(1-изопропилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил, 3-(1-изопропил-пиперидин-2-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пропил, 2-(пиперидин-4-илокси)этил, 3-(пиперидин-4-илокси)пропил, 2-(1-(цианометил)-пиперидин-4-илокси)этил, 3-(1-(цианометил)пиперидин-4-илокси)-пропил, 2-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-илокси)этил, 3-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-илокси)пропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, (пирролидин-2-ил)метил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, 5(R)-(2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, (5S)-(2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-метилтиазол-4-илметил, 2-ацетамидотиазол-4-илметил, 1-метилимидазол-2-илметил, 2-(имидазол-1-ил)этил, 2-(2-метилимидазол-1-ил)этил, 2-(2-этилимидазол-1-ил)этил, 3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил, 3-(2-этилимидазол-1-ил)пропил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)этил, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил, 2-(1,2,4-триазол-4-ил)этил, 4-пиридилметил, 2-(4-пиридил)этил, 3-(4-пиридил)пропил, 2-(4-пиридилокси)этил, 2-(4-пиридиламино)этил, 2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)этил, 2-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)этил, 3-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(1,1-диоксотиоморфолино)этил, 3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 3-(метилсульфинил)пропил, 3-(метилсульфонил)пропил, 3-(этилсульфинил)пропил, 3-(этилсульфонил)пропил, 2-(5-метил-1,2,4-триазол-1-ил)этил, морфолино, 2-((N-(1-метилимидазол-4-илсульфонил)-N-метил)-амино)этил, 2-((N-(3-морфолинопропилсульфонил)-N-метил)-амино)этил, 2-((N-метил-N-4-пиридил)амино)этил, 3-(4-оксидоморфолино) пропил, 2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этил, 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пропил, 2-(2-морфолиноэтокси)этил, 3-(2-морфолиноэтокси)пропил, 2-(тетрагидропиран-4-илокси)этил, 3-(тетрагидропиран-4-илокси)пропил, 2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)винил, 3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)проп-2-ен-1-ил, 1-(2-пирролидинилэтил)-пиперидин-4-илметил, 1-(3-пирролидинил-пропил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-пиперидинилэтил)пиперидин-4-илметил, 1-(3-пиперидинилпропил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-морфолиноэтил)-пиперидин-4-илметил, 1-(3-морфолинопропил)-пиперидин-4-илметил, 1-(2-тиоморфолиноэтил)пиперидин-4-илметил, 1-(3-тиоморфолинопропил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-азетидинил-этил)пиперидин-4-илметил или 1-(3-азетидинилпропил)-пиперидин-4-илметил, 3-морфолино-2-гидроксипропил, (2R)-3-морфолино-2-гидроксипропил, (2S)-3-морфолино-2-гидроксипропил, 3-пиперидино-2-гидроксипропил, (2R)-3-пиперидино-2-гидроксипропил, (2S)-3-пиперидино-2-гидроксипропил, 3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропил, (2R)-3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропил, (2S)-3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропил, 3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(1-метил-пиперазин-4-ил)-2-гидроксипропил, (2S)-3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропил, 3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропил, (2S)-3-N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропил, 3-(изопропиламино)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(изопропиламино)-2-гидроксипропил, (2S)-3-(изопропиламино) -2-гидроксипропил, 3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропил или (2S)-3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропил].

Более конкретно, R² представляет С_1-3алкил, амино или R⁵X¹-[где X¹ является таким, как определено ранее, а R⁵представляет этил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)-этил, 2-(этилсульфонил)этил, 2-(этилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(метиламино)этил, 3-(метиламино)пропил, 2-(этиламино)этил, 3-(этиламино)пропил, 2-(N,N-диметиламино)-этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-(N,N-диэтиламино)этил, 3-(N,N-диэтиламино)пропил, 2-(N-метил-N-метилсульфониламино)-этил, 3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(метилпиперидино)этил, 3-(метилпиперидино)пропил, 2-(этилпиперидино)этил, 3-(этилпиперидино)пропил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидино)этил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидино)-пропил, 2-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)этил, 3-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)пропил, пиперидин-3-илметил, пиперидин-4-илметил, 2-(пиперидин-3-ил)этил, 2-(пиперидин-4-ил)этил, 3-(пиперидин-3-ил)пропил, 3-(пиперидин-4-ил)пропил, 2-(пиперидин-2-ил)этил, 3-(пиперидин-2-ил)пропил, (1-метилпиперидин-3-ил) метил, (1-метилпиперидин-4-ил) метил, (1-цианометилпиперидин-3-ил)метил, (1-цианометилпиперидин-4-ил)метил, 2-(метилпиперидин-3-ил)этил, 2-(метилпиперидин-4-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)этил, 3-(метилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(метилпиперидин-4-ил)пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-4-ил)пропил, 2-(этилпиперидин-3-ил)этил, 2-(этилпиперидин-4-ил)этил, 3-(этилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(этилпиперидин-4-ил)пропил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)пропил, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)метил, (1-(2-метилсульфонилэтил) пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)пропил, 1-изопропилпиперидин-2-илметил, 1-изопропилпиперидин-3-илметил, 1-изопропилпиперидин-4-илметил, 2-(1-изопропилпиперидин-2-ил)-этил, 2-(1-изопропилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил, 3-(1-изопропилпиперидин-2-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пропил, 2-(пиперидин-4-илокси)этил, 3-(пиперидин-4-илокси)-пропил, 2-(1-(цианометил)пиперидин-4-илокси)этил, 3-(1-(цианометил)пиперидин-4-илокси)пропил, 2-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-илокси)этил, 3-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-илокси)пропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-2-ил)метил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, 5(R)-(2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, (5S)-(2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)-этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)-пропил, 3-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)этил, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил, 2-(1,2,4-триазол-4-ил)этил, 4-пиридилметил, 2-(4-пиридил)этил, 3-(4-пиридил)пропил, 2-(4-пиридилокси)этил, 2-(4-пиридиламино)этил, 2- (4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)этил, 2-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)этил, 3-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(1,1-диоксотиоморфолино)этил, 3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 3-(метилсульфонил)пропил, 3-(метилсульфонил)пропил, 3-(этилсульфинил)пропил, 3-(этилсульфонил)-пропил, 2-(5-метил-1,2,4-триазол-1-ил)этил, морфолино, 2-((N-(3-морфолинопропилсульфонил)-N-метил)амино)этил, 2-((N-метил-N-4-пиридил)амино)этил, 3-(4-оксидоморфолино)пропил, 2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этил, 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пропил, 2-(2-морфолиноэтокси)этил, 3-(2-морфолиноэтокси)пропил, 2-(тетрагидропиран-4-илокси)этил, 3-(тетрагидропиран-4-илокси)пропил, 2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)-карбамоил)винил, 3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)проп-2-ен-1-ил, 1-(2-пирролидинилэтил)пиперидин-4-илметил, 1-(3-пирролидинилпропил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-пиперидинилэтил)пиперидинил-4-илметил, 1-(3-пиперидинилпропил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-морфолиноэтил)пиперидин-4-илметил, 1-(3-морфолинопропил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-тиоморфолиноэтил)-пиперидин-4-илметил, 1-(3-тиоморфолинопропил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-азетидинилэтил)пиперидин-4-илметил или 1-(3-азетидинилпропил)пиперидин-4-илметил, 3-морфолино-2-гидроксипропил, (2R)-3-морфолино-2-гидроксипропил, (2S)-3-морфолино-2-гидроксипропил, 3-пиперидино-2-гидроксипропил, (2R)-3-пиперидино-2-гидроксипропил, (2S)-3-пиперидино-2-гидроксипропил, 3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропил, (2R)-3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропил, (2S)-3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропил, 3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропил, (2S)-3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропил, 3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропил, (2S)-3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропил, 3-(изопропиламино)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(изопропиламино)-2-гидроксипропил, (2S)-3-(изопропиламино)-2-гидроксипропил, 3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропил, (2R)-3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропил или (2S)-3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропил].

В другом аспекте R² представляет этокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-(метилсульфинил)этокси, 2-(метилсульфонил)этокси, 2-(этилсульфинил)этокси, 2-(этилсульфонил)этокси, 2-(N,N-диметилсульфамоил)этокси, 2-(N-метилсульфамоил)этокси, 2-сульфамоилэтокси, 2-(метиламино)этокси, 3-(метиламино)пропокси, 2-(этиламино)этокси, 3-(этиламино)пропокси, 2-(N,N-диметиламино)этокси, 3-(N,N-диметиламино)пропокси, 2-(N,N-диэтиламино)этокси, 3-(N,N-диэтиламино)пропокси, 2-(N-метил-N-метилсульфониламино)этокси, 3-(N-метил-N-метилсульфониламино) пропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-(метилпиперидино)этокси, 3-(метилпиперидино) пропокси, 2-(этилпиперидино)этокси, 3-(этилпиперидино)пропокси, 2-((2-метоксиэтил)пиперидино)этокси, 3-((2-метоксиэтил)пиперидино)пропокси, 2-((2-метилсульфонил)-этилпиперидино)этокси, 3-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)пропокси, пиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 2-(пиперидин-3-ил)этокси, 2-(пиперидин-4-ил)этокси, 3-(пиперидин-3-ил)пропокси, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси, 2-(пиперидин-2-ил)этокси, 3-(пиперидин-2-ил)пропокси, (1-метилпиперидин-3-ил)метокси, (1-метилпиперидин-4-ил)метокси, (1-цианометилпиперидин-3-ил)метокси, (1-цианометилпиперидин-4-ил)метокси, 2-(метилпиперидин-3-ил)этокси, 2-(метилпиперидин-4-ил)этокси, 2-(1-цианометилпиперидин-3-ил)этокси, 2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)этокси, 3-(метилпиперидин-3-ил)пропокси, 3-(метилпиперидин-4-ил)пропокси, 3-(1-цианометилпиперидин-3-ил)пропокси, 3-(1-цианометилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-(этилпиперидин-3-ил)этокси, 2-(этилпиперидин-4-ил)этокси, 3-(этилпиперидин-3-ил)пропокси, 3-(этилпиперидин-4-ил)пропокси, ((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метокси, ((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метокси, 2-((2-метоксиэтил)-пиперидин-3-ил)этокси, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)этокси, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)пропокси, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)пропокси, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)метокси, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)этокси, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)этокси, 3-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)пропокси, 3-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)пропокси, 1-изопропилпиперидин-2-илметокси, 1-изопропилпиперидин-3-илметокси, 1-изопропилпиперидин-4-илметокси, 2-(1-изопропилпиперидин-2-ил)этокси, 2-(1-изопропилпиперидин-3-ил)этокси, 2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этокси, 3-(1-изопропилпиперидин-2-ил)пропокси, 3-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пропокси, 3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-(пиперидин-4-илокси)этокси, 3-(пиперидин-4-илокси)пропокси, 2-(1-(цианометил)пиперидин-4-илокси)этокси, 3-(1-(цианометил)пиперидин-4-илокси)пропокси, 2-(1-(2-циано-этил)пиперидин-4-илокси)этокси, 3-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-илокси)пропокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси, 3-(пиперазин-1-ил)пропокси, (пирролидин-2-ил)метокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, (2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метокси, 5(R)-(2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метокси, (5S)-(2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метокси, (1,3-диоксолан-2-ил)метокси, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси, 2-(2-метоксиэтиламино)этокси, 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этокси, 2-(2-гидроксиэтиламино)этокси, 3-(2-метоксиэтиламино)пропокси, 3-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пропокси, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропокси, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этокси, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)этокси, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси, 2-(1,2,4-триазол-4-ил)этокси, 4-пиридилметокси, 2-(4-пиридил)этокси, 3-(4-пиридил)пропокси, 2-(4-пиридилокси)этокси, 2-(4-пиридиламино)этокси, 2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)этокси, 2-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)этокси, 3-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)пропокси, 2-тиоморфолино-этокси, 3-тиоморфолинопропокси, 2-(1,1-диоксотиоморфолино)-этокси, 3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси, 2-(2-метоксиэтокси)этокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(метилсульфинил)пропокси, 3-(метилсульфонил)пропокси, 3-(этилсульфинил)пропокси, 3-(этилсульфонил)пропокси, 2-(5-метил-1,2,4-триазол-1-ил)этокси, 2-((N-(3-морфолинопропилсульфонил)-N-метил)амино)этокси, 2-((N-метил-N-4-пиридил)амино)этокси, 3-(4-оксидоморфолин)-пропокси, 2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этокси, 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пропокси, 2-(2-морфолиноэтокси)этокси, 3-(2-морфолиноэтокси)пропокси, 2-(тетрагидропиран-4-илокси)этокси, 3-(тетрагидропиран-4-илокси)пропокси, 2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)винил, 3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)проп-2-ен-1-илокси, 1-(2-пирролидинилэтил)-пиперидин-4-илметокси, 1-(3-пирролидинилпропил)пиперидин-4-илметокси, 1-(2-пиперидинилэтил)пиперидин-4-илметокси, 1-(3-пиперидинилпропил)пиперидин-4-илметокси, 1-(2-морфолиноэтил)-пиперидин-4-илметокси, 1-(3-морфолинопропил)пиперидин-4-илметокси, 1-(2-тиоморфолиноэтил)пиперидин-4-илметокси, 1-(3-тиоморфолинопропил) пиперидин-4-илметокси, 1-(2-азетидинилэтил)-пиперидин-4-илметокси или 1-(3-азетидинилпропил)пиперидин-4-илметокси, 3-морфолино-2-гидроксипропокси, (2R)-3-морфолино-2-гидроксипропокси, (2S)-3-морфолино-2-гидроксипропокси, 3-пиперидино-2-гидроксипропокси, (2R)-3-пиперидино-2-гидроксипропокси, (2S)-3-пиперидино-2-гидроксипропокси, 3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропокси, (2R)-3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропокси, (2S)-3-пирролидин-1-ил-2-гидроксипропокси, 3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропокси, (2R)-3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропокси, (2S)-3-(1-метилпиперазин-4-ил)-2-гидроксипропокси, 3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропокси, (2R)-3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропокси, (2S)-3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропокси, 3-(изопропиламино)-2-гидроксипропокси, (2R)-3-(изопропиламино)-2-гидроксипропокси, (2S)-3-(изопропиламино) -2-гидроксипропокси, 3-(N,N-диизопропил-амино)-2-гидроксипропокси, (2R)-3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропокси или (2S)-3-(N,N-диизопропиламино)-2-гидроксипропокси.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения подходящим образом R² представляет гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, циано, амино или R⁵X¹- [где X¹является таким, как определено ранее, а R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати одной групп:

1) С_1-5алкил, который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами фтора, или С_2-5алкил, который может быть незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси и амино;

2) С_2-3алкилХ²C(O)R¹¹ (где X² является таким, как определено ранее, а R¹¹ представляет C_1-3алкил, -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵ (где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил));

3) С_2-4алкилХ³R¹⁶ (где X³ является таким, как определено ранее, a R¹⁶ представляет водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, при этом указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и C_1-3алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси);

4) С_2-3алкилХ⁴C_2-3алкилХ⁵R²² (где X⁴ и X⁵ являются такими, как определено ранее, а R²² представляет водород или C_1-3алкил);

5) С_1-5алкилR¹²⁹ (где R¹²⁹ представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, при этом указанная гетероциклическая группа связана с С_1-5алкилом через атом углерода и указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, С_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, C_1-4-алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила и С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила) или С_2-5алкилR¹³⁰ (где R¹³⁰ представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, среди которых один является N, а другие выбирают независимо от О, S и N, указанная гетероциклическая группа связана с С_2-5алкилом через атом азота, и указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила и С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила);

6) С_3-4алкенилR¹³¹ (где R¹³¹ представляет R¹²⁹ или R¹³⁰, как они определены ранее);

7) С_3-4алкинилR¹³¹ (где R¹³¹ представляет R¹²⁹ или R¹³⁰, как они определены ранее);

8) R²⁹ (где R²⁹ является таким, как определено ранее);

9) С_1-5алкилR²⁹ (где R²⁹ является таким, как определено ранее);

10) С_3-5алкенилR²⁹ (где R²⁹ является таким, как определено ранее);

11) С_3-5алкинилR²⁹ (где R²⁹ является таким, как определено ранее);

12) С_1-5алкилХ⁶R²⁹ (где X⁶ и R²⁹ такие, как определено ранее);

13) C_4-5алкенилХ⁷R²⁹ (где X⁷ и R²⁹ такие, как определено ранее);

14) C_4-5алкинилХ⁸R²⁹ (где X⁸ и R²⁹ такие, как определено ранее);

15) С_2-3алкилХ⁹C_1-2алкилR²⁹ (где X⁹ и R²⁹ такие, как определено ранее);

16) R²⁸ (где R²⁸ является таким, как определено ранее);

17) С_2-3алкилХ⁹C_1-2алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

20) C_2-5алкенилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

21) C_2-5алкинилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее)].

Согласно другому аспекту настоящего изобретения преимущественно R² представляет гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, циано, амино или R⁵X¹ [где X¹ является таким, как определено ранее, а R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати одной групп:

1) С_1-4алкил, который может быть незамещенным или который может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора, или С_2-4алкил, который может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 группами, выбранными из гидрокси и амино;

2) C_2-3алкилХ²C(O)R¹¹ (где X² является таким, как определено ранее, а R¹¹ представляет -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵ (где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил));

3) С_2-4алкилХ³R¹⁶ (где X³ является таким, как определено ранее, a R¹⁶ представляет группу, выбранную из C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и тетрагидропиранила, указанная группа связана с X³ через атом углерода, и указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-2алкокси, и указанные циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная, или пиперидинильная группа может содержать один заместитель, выбранный из оксо, гидрокси, галогена, C_1-2алкила, C_1-2гидроксиалкила и С_1-2алкокси);

5) С_1-4алкилR¹³² (где R¹³² представляет группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, указанная группа связана с С_1-4алкилом через атом углерода, и указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила и С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила) или С_2-4алкилR¹³³ (где R¹³³ представляет группу, выбранную из морфолино, тиоморфолино, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и пиперидино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила);

6) С_3-4алкенилR¹³⁴ (где R¹³⁴ представляет R¹³² или R¹³³, как они определены ранее);

7) С_3-4алкинилR¹³⁴ (где R¹³⁴ представляет R¹³² или R¹³³, как они определены ранее);

8) R²⁹ (где R²⁹ является таким, как определено ранее);

9) C_1-4алкилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

10) 1-R²⁹проп-1-ен-3-ил или 1-R²⁹бут-2-ен-4-ил (где R²⁹такой, как определено ранее при условии, что когда R⁵представляет 1-R²⁹проп-1-ен-3-ил, R²⁹ связан с алкенильной группой через атом углерода);

11) 1-R²⁹проп-1-ин-3-ил или 1-R²⁹бут-2-ин-4-ил (где R²⁹такой, как определено ранее при условии, что когда R⁵представляет 1-R²⁹проп-1-ин-3-ил, R²⁹ связан с алкинильной группой через атом углерода);

12) С_1-5алкилХ⁶R²⁹ (где X⁶ и R²⁹ такие, как определено ранее);

13) 1-(R²⁹X⁷)бут-2-ен-4-ил (где X⁷ и R²⁹ такие, как определено ранее);

14) 1-(R²⁹X⁸)бут-2-ен-4-ил (где X⁸ и R²⁹ такие, как определено ранее);

15) С_2-3алкилХ⁹C_1-2алкилR²⁹ (где X⁹ и R²⁹ такие, как определено ранее);

16) R²⁸ (где R²⁸ является таким, как определено ранее);

17) С_2-3алкилХ⁹C_1-2алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, амино, C_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-C_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

19) С_2-5алкинил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, амино, C_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-C_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди (С_1-4алкил)аминосульфонила;

20) C_2-4алкенилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее); и

21) С_2-4алкинилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее)].

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предпочтительно R² представляет гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, циано, амино или R⁵X¹ [где X¹ является таким, как определено ранее, а R⁵ выбирают из одной из следующих девятнадцати групп:

1) C_1-3алкил, который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами фтора, или С_2-3алкил, который может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 группами, выбранными из гидрокси и амино;

2) 2-(3,3-диметилуреидо)этил, 3-(3,3-диметилуреидо)пропил, 2-(3-метилуреидо)этил, 3-(3-метилуреидо)пропил, 2-уреидоэтил, 3-уреидопропил, 2-(N,N-диметилкарбамоилокси)этил, 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)пропил, 2-(N-метилкарбамоил-окси)этил, 3-(N-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(карбамоилокси)этил, 3-(карбамоилокси)пропил;

3) С_2-3алкилХ³R¹⁶ (где X³ является таким, как определено ранее, a R¹⁶ представляет группу, выбранную из C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила, пиперидинила и тетрагидропиранила, указанная группа связана с X³ через атом углерода, и указанная C_1-3группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из гидрокси, галогена и С_1-2алкокси, и указанные циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа может содержать один заместитель, выбранный из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2алкила, C_1-2гидроксиалкила и C_1-2алкокси);

4) С_2-3алкилХ⁴C_2-3алкилХ⁵R²² (где X⁴ и X⁵ являются такими, как определено ранее, и R²² представляет водород или C_1-2алкил);

5) C_1-2алкилR¹³² (где R¹³² представляет группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, указанная группа связана с C_1-2алкилом через атом углерода, и указанная группа может содержать один заместитель, выбранный из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила и С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила), или C_2-3алкилR¹³³ (где R¹³³ представляет группу, выбранную из морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила и пирролидин-1-ила, указанная группа может содержать один или два заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила и С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила);

6) R²⁹ (где R²⁹ является таким, как определено ранее);

7) С_1-4алкилR²⁹ (где R²⁹ такой, как определено ранее);

8) 1-R²⁹бут-2-ен-4-ил (где R²⁹ такой, как определено ранее)

9) 1-R²⁹бут-2-ин-4-ил (где R²⁹ такой, как определено ранее);

10) С_1-5алкилХ⁶R²⁹ (где X⁶ и R²⁹ такие, как определено ранее);

11) 1-(R²⁹X⁷)бут-2-ен-4-ил (где X⁷ и R²⁹ такие, как определено ранее);

12) 1-(R²⁹X⁸)бут-2-ин-4-ил (где X⁸ и R²⁹ такие, как определено ранее);

13) этилХ⁹метилR²⁹ (где X⁹ и R²⁹ такие, как определено ранее);

14) R²⁸ (где R²⁸ является таким, как определено ранее);

15) этилХ⁹C_1-2алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

16) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, амино, C_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-C_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

17) С_2-5алкинил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, амино, C_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4 алкил)амино, аминосульфонила, N-C_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

18) C_2-3алкенилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где Х⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее);

19) C_2-3алкинилХ⁹C_1-3алкилR²⁸ (где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено ранее)].

Согласно другому аспекту настоящего изобретения более предпочтительно R² представляет гидрокси, C_1-3алкил, амино или R⁵X¹ [где Х¹ является таким, как определено ранее, а R⁵представляет метил, этил, бензил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(метилпиперидино)этил, 3-(метилпиперидино)пропил, 2-(этил-пиперидино)этил, 3-(этилпиперидино)пропил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидино)этил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидино)пропил, 2-((2-метилсульфонил)этилпиперидино) этил, 3-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)пропил, пиперидин-3-илметил, пиперидин-4-илметил, 2-(пиперидин-3-ил)этил, 2-(пиперидин-4-ил)этил, 3-(пиперидин-3-ил)пропил, 3-(пиперидин-4-ил)пропил, (1-метилпиперидин-3-ил)метил, (1-метилпиперидин-4-ил)метил, (1-цианометилпиперидин-3-ил)метил, (1-цианометилпиперидин-4-ил)метил, 2-(метилпиперидин-3-ил)этил, 2-(метилпиперидин-4-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)этил, 3-(метилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(метилпиперидин-4-ил)пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-4-ил)пропил,2-(этилпиперидин-3-ил)этил,2-(этилпиперидин-4-ил)этил, 3-(этилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(этилпиперидин-4-ил)пропил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)пропил, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)метил, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)пропил, 1-изопропилпиперидин-2-илметил, 1-изопропилпиперидин-3-илметил, 1-изопропилпиперидин-4-илметил, 2-(1-изопропилпиперидин-2-ил)этил, 2-(1-изопропилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил, 3-(1-изопропилпиперидин-2-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, (пирролидин-2-ил)метил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил,(2-оксотетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-метилтиазол-4-илметил, 2-ацетамидотиазол-4-илметил, 1-метилимидазол-2-илметил, 2-(имидазол-1-ил)этил, 2-(2-метилимидазол-1-ил)этил, 2-(2-этилимидазол-1-ил)этил, 3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил, 3-(2-этилимидазол-1-ил)пропил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)этил, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил, 2-(1,2,4-триазол-4-ил)этил, 4-пиридилметил, 2-(4-пиридил)этил, 3-(4-пиридил)пропил, 2-(4-пиридилокси)этил, 2-(4-пиридиламино)этил, 2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)этил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(1,1-диоксотиоморфолино)этил, 3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 3-(метилсульфинил)пропил, 3-(метилсульфонил)пропил, 2-(5-метил-1,2,4-триазол-1-ил)этил, морфолино, 2-((N-(1-метилимидазол-4-илсульфонил)-N-метил)амино)этил, 2-((N-(3-морфолинопропилсульфонил)-N-метил)амино)этил, 2-((N-метил-N-4-пиридил)амино)этил, 3-(4-оксидоморфолино)пропил, 2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этил, 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пропил, 2-(2-морфолиноэтокси)этил, 3-(2-морфолиноэтокси)пропил, 2-(тетрагидропиран-4-илокси)этил, 3-(тетрагидропиран-4-илокси)пропил, 2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)винил или 3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)проп-2-ен-1-ил].

Согласно другому аспекту настоящего изобретения конкретно R² представляет C_1-3алкил, амино или R⁵X¹- [где X¹ является таким, как определено ранее, а R⁵ представляет этил, бензил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(метилпиперидино)этил, 3-(метилпиперидино)пропил, 2-(этилпиперидино)этил, 3-(этилпиперидино)пропил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидино)этил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидино)пропил, 2-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)этил, 3-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)пропил, пиперидин-3-илметил, пиперидин-4-илметил, 2-(пиперидин-3-ил)этил, 2-(пиперидин-4-ил)этил, 3-(пиперидин-3-ил)пропил, 3-(пиперидин-4-ил)пропил, (1-метилпиперидин-3-ил)метил, (1-метилпиперидин-4-ил)метил, (1-цианометил-пиперидин-3-ил)метил, (1-цианометилпиперидин-4-ил)метил, 2-(метилпиперидин-3-ил)этил, 2-(метилпиперидин-4-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)этил, 3-(метилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(метилпиперидин-4-ил)пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-4-ил)пропил, 2-(этилпиперидин-3-ил)этил, 2-(этилпиперидин-4-ил)этил, 3-(этилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(этилпиперидин-4-ил)пропил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)пропил, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)метил, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метилсульфонилэтил) пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метилсульфонилэтил) пиперидин-4-ил) пропил, 1-изопропил-пиперидин-2-илметил, 1-изопропилпиперидин-3-илметил, 1-изопропилпиперидин-4-илметил, 2-(1-изопропилпиперидин-2-ил)этил, 2-(1-изопропилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-изопропил-пиперидин-4-ил) этил, 3-(1-изопропилпиперидин-2-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин4-ил)пропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, (пирролидин-2-ил)метил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтил-амино)этил, 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)-пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-метилтиазол-4-илметил, 2-ацетамидотиазол-4-илметил, 1-метилимидазол-2-илметил, 2-(имидазол-1-ил)этил, 2-(2-метилимидазол-1-ил)этил, 2-(2-этилимидазол-1-ил)этил, 3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил, 3-(2-этилимидазол-1-ил)пропил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил, 2-(1,2,3-триазол-2-ил)этил, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил, 2-(1,2,4-триазол-4-ил)этил, 4-пиридилметил, 2-(4-пиридил)этил, 3-(4-пиридил)пропил, 2-(4-пиридилокси) этил, 2-(4-пиридиламино) этил, 2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил) этил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолино-пропил, 2-(1,1-диоксотиоморфолино)-этил, 3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 3-(метилсульфинил)пропил, 3-(метилсульфонил)-пропил, 2-(5-метил-1,2,4-триазол-1-ил)этил, морфолино, 2-((N-(1-метилимидазол-4-илсульфонил)-N-метил)амино)этил, 2-((N-(3-морфолинопропилсульфонил)-N-метил)амино)этил, 2-((N-метил-N-4-пиридил)амино)-этил, 3-(4-оксидоморфолино)пропил, 2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этил, 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пропил, 2-(2-морфолиноэтокси)этил, 3-(2-морфолиноэтокси)пропил, 2-(тетрагидропиран-4-илокси)этил, 3-(тетра-гидропиран-4-илокси)пропил, 2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)-карбамоил)винил или 3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-проп-2-ен-1-ил].

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более конкретно, R² представляет C_1-3алкил, амино или R⁵X¹- [где X¹является таким, как определено ранее, а R⁵ представляет этил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(метилпиперидино)этил, 3-(метилпиперидино)пропил, 2-(этилпиперидино)этил, 3-(этилпиперидино)пропил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидино)этил,3-((2-метоксиэтил)пиперидино)пропил, 2-((2-метилсульфонил)-этилпиперидино)этил, 3-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)-пропил, пиперидин-3-илметил, пиперидин-4-илметил, 2-(пиперидин-3-ил)этил, 2-(пиперидин-4-ил)этил, 3-(пиперидин-3-ил)пропил, 3-(пиперидин-4-ил)пропил, (1-метилпиперидин-3-ил)метил, (1-метилпиперидин-4-ил)метил, (1-цианометил-пиперидин-3-ил)метил, (1-цианометилпиперидин-4-ил)метил, 2-(метилпиперидин-3-ил)этил, 2-(метилпиперидин-4-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)этил, 3-(метилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(метилпиперидин-4-ил)пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-цианометилпиперидин-4-ил)пропил, 2-(этилпиперидин-3-ил)этил, 2-(этилпиперидин-4-ил)этил, 3-(этилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(этилпиперидин-4-ил)пропил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метил, ((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)пропил, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)метил, (1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метил, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)этил, 2-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)этил, 3-((2-метилсульфонилэтил)пиперидин-3-ил)пропил, 3-((2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-4-ил)пропил, 1-изопропилпиперидин-2-илметил, 1-изопропилпиперидин-3-илметил, 1-изопропилпиперидин-4-илметил, 2-(1-изопропилпиперидин-2-ил)этил, 2-(1-изопропилпиперидин-3-ил)этил, 2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил, 3-(1-изопропилпиперидин-2-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пропил, 3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, (пирролидин-2-ил)метил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил) метил, (1,3-диоксолан-2-ил) метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)-этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино) пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(1,1-диоксотиоморфолино)этил, 3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 3-(метилсульфинил)пропил, 3-(метилсульфонил)пропил, морфолино, 2-((N-(3-морфолинопропилсульфонил)-N-метил)амино)этил, 2-((N-метил-N-4-пиридил)-амино)этил, 3-(4-оксидоморфолино)пропил, 2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этил, 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этокси)пропил, 2-(2-морфолиноэтокси)этил, 3-(2-морфолиноэтокси)пропил, 2-(тетрагидропиран-4-илокси)этил, 3-(тетрагидропиран-4-илокси)пропил, 2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)винил или 3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-проп-2-ен-1-ил].

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения в другом аспекте R² представляет метокси, 2-метоксиэтокси, 2-(2-метоксиэтокси)этокси, 3-метоксипропокси, 2-метилсульфонилэтокси, 3-метилсульфонилпропокси, бензилокси, 2-(тетрагидропиран-4-илокси)этокси, 3-(тетрагидропиран-4-илокси)пропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-(имидазол-1-ил)этокси, 3-(имидазол-1-ил)пропокси 2-(1,1-диоксотиоморфолино)этокси, 3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этокси, 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропокси, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси, 2-((N-метил-N-4-пиридил)амино)этокси, 2-(N,N-диметиламино)этокси, 3-(N,N-диметиламино)пропокси, 2-(N-метоксиацетил-N-метиламино)этокси, 3-(N-метоксиацетил-N-метиламино)пропокси, 1-метилпиперидин-3-илметокси, 1-метилпиперидин-4-илметокси, (1-цианометилпиперидин-3-ил)метокси, (1-цианометилпиперидин-4-ил)метокси, 2-(1-цианометилпиперидин-3-ил)этокси, 2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)этокси, 3-(1-цианометилпиперидин-3-ил)пропокси, 3-(1-цианометилпиперидин-4-ил)пропокси, ((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метокси, ((2-метоксиэтил)-пиперидин-4-ил)метокси, 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этокси, 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-илокси, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси, (пирролидин-2-ил)метокси, 2-(пирролидин-1-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-этокси, (2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метокси, 2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-(метилпиперидино)этокси, 3-(метилпиперидино)пропокси, 2-(этилпиперидино)этокси, 3-(этилпиперидино)пропокси, 2-((2-метоксиэтил)пиперидино)этокси, 3-((2-метоксиэтил)пиперидино)пропокси, 1-(2-метил-сульфонилэтил)пиперидин-3-илметокси, 1-(2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-4-илметокси, 2-((2-метилсульфонил)этилпиперидино)-этокси, 3-((2-метилсульфонил) этилпиперидино)пропокси, пиперидин-3-илметокси, пиперидин-4-илметокси, 2-(пиперидин-3-ил)этокси, 2-(пиперидин-4-ил)этокси, 3-(пиперидин-3-ил)пропокси, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси, 2-(метилпиперидин-3-ил)этокси, 2-(метилпиперидин-4-ил)этокси, 3-(метилпиперидин-3-ил)пропокси, 3-(метилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-(этилпиперидин-3-ил)этокси, 2-(этилпиперидин-4-ил)этокси, 3-(этилпиперидин-3-ил)пропокси, 3-(этилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)этокси, 2-((2-метоксиэтил)-пиперидин-4-ил)этокси, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)-пропокси, 3-((2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)пропокси, 2-((2-метилсульфонилэтил) пиперидин-3-ил)этокси, 2-((2-метилсульфонилэтил) пиперидин-4-ил)этокси, 3-((2-метилсульфонилэтил) пиперидин-3-ил)пропокси, 3-((2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-4-ил)пропокси, 1-изопропилпиперидин-2-илметокси, 1-изопропилпиперидин-3-илметокси, 1-изопропилпиперидин-4-илметокси, 2-(1-изопропилпиперидин-2-ил)этокси, 2-(1-изопропилпиперидин-3-ил)этокси, 2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этокси, 3-(1-изопропилпиперидин-2-ил)пропокси, 3-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пропокси, 3-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пропокси, 2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этокси, 3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пропокси, 2-(2-морфолиноэтокси)этокси, 3-(2-морфолиноэтокси)пропокси, 2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)винил или 3-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)проп-2-ен-1-ил.

Когда один из заместителей R² представляет R⁵X¹, то заместитель R⁵X¹ предпочтительно присутствует в 6- или 7-положении хиназолинового кольца, более предпочтительно в 7-положении хиназолинового кольца.

Когда один из заместителей R² находится в 6-положении хиназолинового кольца, то он предпочтительно представляет водород, галоген, C_1-3алкил, трифторметил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилсульфанил или -NR³R⁴ (где R³ и R⁴ такие, как определено ранее).

Когда один из заместителей R² находится в 6-положении хиназолинового кольца, то более предпочтительно он представляет C_1-3алкокси, особенно метокси.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечено применение соединений формулы Ia:

[где

кольцо С, R¹, R², n и Z являются такими, как определено ранее, при условии, что R² не является водородом, и что Z не представляет CH₂ или простую связь; и

R^2a представляет водород, галоген, C_1-3алкил, трифторметил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилсульфанил, -NR^3aR^4a (где R^3a и R^4a, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет водород или C_1-3алкил) или R^5a(СН₂)zaX^1a (где R^5a представляет 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, при этом указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил) аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцо D (где f равно 0 или 1, g равно 0 и 1, а кольцо D представляет 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, при этом указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила), za представляет целое число от 0 до 4, а X^1a представляет простую связь, -О-, -СН₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, - NR^6aC(O)-, -C(O)NR^7a-, SO₂NR^8a-, -NR^9aSO₂-или -NR^10a- (где R^6a, R^7a, R^8a, R^9a и R^10a, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

и их солей и пролекарственных средств, например, сложных эфиров и амидов, для получения лекарственного средства, предназначенного для достижения антиангиогенного действия и/или снижения сосудистой проницаемости у теплокровных животных, таких как люди.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы Ia:

[где

кольцо С, R¹, R², n и Z являются такими, как определено ранее, при условии, что R² не является водородом, и что Z не представляет СН₂ или простую связь; и

и их солей и пролекарственных средств, например сложных эфиров и амидов, для получения лекарственного средства, предназначенного для достижения антиангиогенного действия и/или снижения сосудистой проницаемости у теплокровных животных, таких как люди.

Преимущественно, X^1a представляет -О-, -S-, - NR^6aC(O)-, -NR^9aSO₂- или -NR^10a- (где R^6a, R^9a и R^10a, каждый, независимо представляет водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно, X^1a представляет -О-, -S-, - NR^6aC(O)-, -NR^9aSO₂- (где R^6a и R^9a, каждый, независимо представляет водород или С_1-2алкил) или NH.

Более предпочтительно X^1a представляет -О-, -S-, -NR^6aC(O)- (где R^6a представляет водород или С_1-2алкил) или NH.

В частности, Х^1a представляет -О- или - NR^6aC(O)- (где R^6aпредставляет водород или С_1-2алкил), более конкретно -О- или -NHCO-, особенно -О-.

Предпочтительно za представляет целое число от 1 до 3.

Предпочтительно R^5a представляет группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и триоморфолино, при этом указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, С_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, С_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцо D (где f равно 0 или 1, g равно 0 и 1, а кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, при этом указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила).

Более предпочтительно R^5а представляет группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и триоморфолино, при этом указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, С_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцо D (где f равно 0 или 1, g равно 0 и 1, а кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

В частности, R^5a представляет пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, морфолино или тиоморфолино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцо D (где f равно 0 или 1, g равно 0 и 1, а кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, метилпиперазинила, пиперидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предпочтительно R^5a представляет группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, морфолино и триоморфолино, при этом указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила и C_1-2алкокси.

Преимущественно, R^2a представляет C_1-3алкил, C_1-3алкокси, амино или R^5a(CH₂)zaX^1a (где R^5a, X^1a и za являются такими, как определено ранее). Другим преимущественным значением R^2aявляется водород.

Предпочтительно, R^2a представляет метил, этил, метокси, этокси или R^5a(CH₂)zaX^1a (где R^5a, Х^1a и za являются такими, как определено ранее). Другим преимущественным значением R^2aявляется водород.

Более предпочтительно, R^2a представляет метил, этил, метокси, этокси или R^5a(CH₂)zaX^1a (где R^5a представляет группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, морфолино и тиоморфолино, при этом указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, C_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила и C_1-2алкокси, Х^1aпредставляет -О-, -S-, - NR^6aC(O)-, -NR^9aSO₂- (где R^6a и R^9a, каждый, независимо представляет водород или С_1-2алкил) или NH, а za представляет целое число от 1 до 3).

В частности, R^2a представляет метил, метокси или R^5a(CH₂)zaX^1a (где R^5a, X^1a и za являются такими, как определено ранее).

Более конкретно, R^2a представляет метокси.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечено применение соединений формулы Ib:

[где

кольцо С, R¹, R², R^2a и n являются такими, как определено ранее, при условии, что R² не является водородом, и

Zb представляет -О- или -S-; и

и их солей и пролекарственных средств, например, сложных эфиров, амидов и сульфидов, предпочтительно сложных эфиров и амидов, для получения лекарственного средства, предназначенного для достижения антиангиогенного действия и/или снижения сосудистой проницаемости у теплокровных животных, таких как люди.

Предпочтительно, Zb представляет -О-.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения разработаны соединения формулы II:

[где

кольцо С, R¹, R², R^2a, Zb и N являются такими, как определено ранее, при условии, что R² не принимает одного из следующих значений:

водород, замещенный или незамещенный С_1-5алкил, галоген или фенокси, и исключая соединения:

6,7-диметокси-4-(1-нафтилсульфанил)хиназолин, 6,7-диметокси-4-(2-нафтилсульфанил)хиназолин, 6,7-диметокси-4-(1-нафтилокси)хиназолин и 6,7-диметокси-4-(2-нафтилокси)-хиназолин;

и их соли и пролекарственные средства, например, сложные эфиры, амиды и сульфиды, предпочтительно сложные эфиры и амиды.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения разработаны соединения формулы IIb:

[где

кольцо С, R¹, R², R^2a, Zb и n являются такими, как определено ранее, при условии, что R² не принимает одного из следующих значений:

водород, замещенный или незамещенный C_1-5алкил, галоген, С_1-5алкокси, С_2-5алкенил, фенокси или фенилС_1-5алкокси;

Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(2-нафтилокси) хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси) хиназолин,

4-(4-хлорхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(4-метилхинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(4-метилхинолин-7-илокси)-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин,

6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин,

6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-(2-трифторметилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-4-(2-трифторметилиндол-5-илокси)хиназолин,

(R,S)-4-(3-фторхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)хиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-хиназолин,

7-(3-N,N-диметиламинопропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)хиназолин,

7-(2-(N,N-диэтиламино)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-4-(хинолин-7-илокси)-хиназолин,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-хиназолин,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-этокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-4-(6-трифторметил-индол-5-илокси)хиназолин,

7-(3-(метилсульфонил)пропокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

7-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)-4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин,

4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-3-илметокси)хиназолин,

7-(2-(N,N-диэтиламино)этокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(пиперидин-2-ил)-этокси)хиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-хиназолин,

4-(индол-6-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин,

7-(3-(этилсульфонил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин,

7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

7-(2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метиламино)-этокси)хиназолин и

7-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин;

и их соли, особенно гидрохлоридные соли, и их пролекарственные средства, например, сложные эфиры и амиды. Особенно предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:

6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-ил-пропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин,

7-((1-цианометил)пиперидин-4-илметокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-метилпиперидин-3-илметокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-пиперидино-этокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)этокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин,

6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин,

6-метокси-7-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-((2-(2-пирролидин-1-илэтил)карбамоил)винил)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метил-N-метилсульфониламино)этокси)хиназолин,

7-(2-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-илокси)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(пирролидин-ил)пропокси)хиназолин,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)хиназолин,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)хиназолин,

7-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин,

7-(3-(N,N-диэтиламино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин,

7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилокси)этокси)хиназолин,

4-(индол-6-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин,

7-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2-метил-индол-5-илокси)хиназолин,

7-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)-6-метокси-4-(2-метил-индол-5-илокси)хиназолин,

7-(2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

7-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

7-(3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(4-пиридилокси)-этокси)хиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин,

(2R)-6-метокси-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)хиназолин,

(5R)-6-метокси-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(2-оксопирролидин-5-илметокси)хиназолин,

4-(4-броминдол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пилеридинопропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолиы,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-((N,N-диизопропил)амино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-(2-морфолино-этил)пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(3-фтор-хинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидино-пропокси)хиназолин,

4-(3-фтор-хинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(1Н-пирроло[2,3-6]пиридин-5-илокси)хиназолин,

(2S)-6-метокси-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)хиназолин,

4-(6-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин и их соли, особенно их гидрохлоридные соли, и их пролекарственыне средства, например, сложные эфиры и амиды.

Еще более предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин,

4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин,

4-(6-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин,

4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин,

4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидино-пропокси)хиназолин,

4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин,

4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин,

4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин,

4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(1-метил-пиперидин-4-ил)этокси)хиназолин,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин и

4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(1-метил-пиперидин-4-ил)этокси)хиназолин и их соли, особенно гидрохлоридные соли, и пролекарственные средства, например, сложные эфиры и амиды.

Таким образом, предпочтительные соединения настоящего изобретения включают те, получение которых описано в примерах 23, 10, 5, 176, 7, 22, 13, 15, 177, 12, 35, 47, 44, 45, 157, 52, 62, 66, 75, 159, 87, 88, 89,167, 83, 97, 101, 108, 113, 114, 121, 124, 178, 162, 165, 150 и 166,

и их соли, особенно гидрохлоридные соли, и пролекарственные средства, например, сложные эфиры и амиды.

Таким образом, особенно предпочтительные соединения настоящего изобретения включают те, получение которых описано в примерах 2, 11, 34, 36, 186, 151, 57, 54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80, 82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 161, 147, 163, 164, 63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292, 293, 294, 301, 299, 279, 280, 305, 269, 246, 266, 267, 182, 321 и 250,

и их соли, особенно гидрохлоридные соли, и пролекарственные средства, например, сложные эфиры и амиды.

Таким образом, еще более особо предпочтительные соединения настоящего изобретения включают те, получение которых описано в примерах 9, 243, 251, 245, 247, 249, 240, 238, 237, 239, 241, 258 и 322,

и их соли, особенно гидрохлоридные соли, и пролекарственные средства, например, сложные эфиры и амиды.

В другом варианте осуществления предпочтительные соединения настоящего изобретения включают

6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-(хинолин-6-илокси)хиназолин,

(S)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-(1-нафтилокси)хиназолин,

4-(1Н-индазол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин,

6,7-диметокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-((2-пиперидин-1-ил)этокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилхинолин-7-илокси)-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилхинолин-7-илокси)-7-((1-(2-метил-сульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилхинолин-7-илокси)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

4-(2-хлор-1Н-бензимидазол-5-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

4-(2,4-диметилхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-((1-метил-пиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

4-(1H-индазол-6-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолино-пропокси)хиназолин,

4-(1,3-бензотиазол-6-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолино-пропокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси-4-(3-оксо-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-6-илокси)хиназолин,

7-гидрокси-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-илокси)-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(тетрагидропиран-4-илокси)этокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(1,2-цикло-гептанбензимидазол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-(хинолин-2-илокси)-хиназолин,

6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-(3-оксо-1,2-дигидро-3Н-индазол-1-ил)хиназолин,

4-(2,3-дигидро-1Н-индан-5-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метил-4-оксо-4Н-хромен-7-илокси)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

6-метокси-4-(4-метил-4Н-1,4-бензоксазин-6-илокси)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метил-4-оксо-4Н-хромен-7-илокси)-7-((3-пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-илокси)-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин,

7-бензилокси-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

4-(2,4-диметилхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-4-(2-трифторметилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилхинолин-7-илокси)-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-(хиназолин-7-илокси)-хиназолин,

6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-4-(3-оксо-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-6-илокси)хиназолин,

7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6,7-диметокси-4-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-илокси)-хиназолин,

и их соли, особенно гидрохлоридные соли, и пролекарственные средства, например сложные эфиры, амиды и сульфиды, предпочтительно сложные эфиры и амиды.

В другом варианте осуществления более предпочтительные соединения настоящего изобретения включают

6-метокси-4-(4-метилхинолин-7-илокси)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(хинолин-6-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-илокси)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин,

(R)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-4-(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-((1-(2-метил-сульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин,

4-(4-хлорхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-метилсульфонил-пропокси)хиназолин,

4-(7-гидрокси-2-нафтилокси)-6-метокси-7-(3-метил-сульфонилпропокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-4-(2-трифторметилиндол-5-илокси)хиназолин,

7-(2-(N,N-диметиламино)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-(2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-((1-метил-пиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин,

(S)-6-метокси-7-((2-оксо-тетрагидро-2Н-пирролидин-5-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

и их соли, особенно гидрохлоридные соли, и пролекарственные средства, например сложные эфиры, амиды и сульфиды, особенно сложные эфиры и амиды.

В другом варианте осуществления особенно предпочтительные соединения настоящего изобретения включают

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин,

4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-метилсульфонил-пропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)этокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-морфолино-пропокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(2-нафтилокси)хиназолин,

7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-(3-(1-метилпиперазин-4-ил)пропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

4-(4-хлорхинолин-7-илокси)-6-метоксм-7-(3-морфолино-пропокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(4-метилхинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)-хиназолин,

7-((1-цианометилпиперидин-4-ил)метокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(2-трифторметилиндол-5-илокси)хиназолин,

4-(3-фторхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-((1-метил-пиперидин-3-ил)метокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-морфолино-этокси)хиназолин,

6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

7-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)-6-метокси-4-(2-метил-индол-5-илокси)хиназолин,

7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(2-(1-метил-пиперазин-4-ил)этокси)этокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(2-морфолино-этокси)этокси)хиназолин,

6-метокси-4-(4-метилхинолин-7-илокси)-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин,

4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-хиназолин,

и их соли, особенно гидрохлоридные соли, и пролекарственные средства, например, сложные эфиры, амиды и сульфиды, особенно сложные эфиры и амиды.

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительные соединения включают

6-метокси-7-((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этилкарбамоил)винил)хиназолин,

4-(3-цианохинолин-7-илокси)-6-метокси-7-((1-метил-пиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(4-трифтор-метилхинолин-7-илокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-илокси)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

4-(3-карбамоилхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-((1-метил-пиперидин-4-ил)метокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(1-метил-пиперазин-4-ил)пропокси)хиназолин,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

Особенно предпочтительным соединением настоящего изобретения является 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин и его соли, особенно гидрохлоридные соли, и пролекарственные средства, например, сложные эфиры, амиды и сульфиды, особенно сложные эфиры и амиды.

Для исключения какого-либо сомнения следует понимать, что когда в данном описании группа охарактеризована как «ранее определенная» или «определенная ранее», то указанная группа охватывает первое при появлении и наиболее широкое определение, а также каждое и все предпочтительные определения данной группы.

В данном описании, если не указано другого, термин «алкил» включает как линейные, так и разветвленные алкильные группы, но ссылка на индивидуальные алкильные группы, такие как «пропил», являются конкретными только для варианта с линейной цепью. Аналогичное соглашение относится к другим общим терминам. Если не указано другого, термин «алкил» преимущественно относится к цепям с 1-6 атомами углерода, предпочтительно 1-4 атомами углерода. Термин «алкокси», как он использован в данном описании, если не указано другого, включает «алкил»-O-группы, где «алкил» такой, как определено ранее. Термин «арил» как он использован в данном описании, если не указано другого, включает ссылки на С_6-10арильные группы, которые могут, при желании, содержать один или несколько заместителей, выбранных из галогена, алкила, алкокси, нитро, трифторметила и циано (где алкил и алкокси такие, как определено ранее. Термин «арилокси», как он использован в данном описании, если не указано другого, включает «арил»-O-группы, где арил такой, как определено ранее. Термин «сульфонилокси», как он использован в данном описании, относится к алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси группами, в которых «алкил» и «арил» являются такими, как определено ранее. Термин «алканоил», как он использован в данном описании, если не указано другого, включает формил и алкилС=O группы, где «алкил» такой, как определено ранее, например, С₂алканоил представляет этаноил и относится к СН₃С=O, С₁алканоил представляет формил и относится к СНО. В данном описании, если не указано другого, термин «алкенил» включает как линейные, так и разветвленные алкенильные группы, но ссылки на индивидуальные алкенильные группы, такие как 2-бутенил, являются конкретными только для варианта с линейной цепью. Если не указано другого, термин «алкенил» преимущественно относится к цепям с 2-5 атомами углерода, предпочтительно с 3-4 атомами углерода. В данном описании, если не указано другого, термин «алкинил» включает как линейные, так и разветвленные алкинильные группы, но ссылки на индивидуальные алкенильные группы, такие как 2-бутинил, являются конкретными только для варианта с линейной цепью. Если не указано другого, термин «алкинил» преимущественно относится к цепям с 2-5 атомами углерода, предпочтительно с 3-4 атомами углерода. Если не указано другого, термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено ранее, которая содержит одну или несколько групп галогена, такой, например, как трифторметил.

Для предотвращения каких-либо сомнений, где R² принимает значение замещенного или незамещенного С_1-5алкила, R² выбирают из C_1-3алкила или из группы R⁵X¹, где X¹ представляет непосредственную связь или -CH₂-, и R⁵ представляет С_1-5алкил, который может быть незамещенным или который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, хлора, брома и амино.

В настоящем изобретении следует понимать, что соединение формулы I или его соль могут находиться в таутомерной форме и структурные формулы в описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Следует понимать, что изобретение охватывает любые таутомерные формы, которые ингибируют активность VEGF рецепторной тирозинкиназы, и не ограничено просто какой-либо одной таутомерной формой, использованной при изображении формулы. Изображение формул в рамках данного описания может представлять только одну из возможных таутомерных форм и следует понимать, что описание охватывает все возможные таутомерные формы изображенных соединений, а не только те формы, которые было возможно представить здесь графически.

Следует иметь в виду, что соединения формулы I или их соли могут иметь асимметрический атом углерода. Такой асимметрический атом углерода также включен в описанную выше таутомерию, и следует понимать, что настоящее изобретение включает любую хиральную форму (включая как чистые энантиомеры, скалемические и рацемические смеси), а также любую таутомерную форму, которая ингибирует активность VEGF рецепторной тирозинкиназы и не ограничивается просто какой-либо одной таутомерной формой или хиральной формой, использованной при изображении формул. Следует понимать, что изобретение охватывает все оптические изомеры и диастереомеры, которые ингибируют активность VEGF рецепторной тирозинкиназы. Кроме того, следует понимать, что названия хиральных соединений (R,S) означают любую скалемическую или рацемическую смесь, тогда как (R) и (S) означает энантиомеры. В отсутствие в названии обозначения (R,S), (R) или (S) следует понимать, что такое название относится к любой скалемической или рацемической смеси, где скалемическая смесь содержит R и S энантиомеры в любых относительных долях, а рацемическая смесь содержит R и S энантиомеры в осотношении 50:50.

Также следует понимать, что некоторые соединения формулы I и их соли могут существовать в сольватированной, а также в несольватированной формах, например, гидратированных формах. Следует понимать, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые ингибируют активность VEGF рецепторной тирозинкиназы.

Следует понимать, что когда X¹ представляет, например, группы формулы -NR⁶C(O)-, то атом азота, связанный с R⁶группой, присоединен к хиназолиновому кольцу, а карбонильная группа присоединена к R⁵, тогда как когда X¹ представляет, например, группу формулы -C(O)NR⁷-, то именно карбонильная группа присоединена к хиназолиновому кольцу, а атом азота, связанный с R⁷ группой, присоединен к R⁵. Аналогичное условие применяется для двух других атомов Х¹ связывающих групп, таких как -NR⁹SO₂- и SO₂NR⁸-. Когда X¹ представляет -NR¹⁰-, то тогда атом азота, связанный с R¹⁰ группой, присоединен к хиназолиновому кольцу и к R5. Аналогичное условие применяется для других групп. Дополнительно следует понимать, что когда X¹ представляет -NR¹⁰- и R¹⁰ представляет C_1-3алкоксиС_2-3алкил, то С_2-3алкильный фрагмент связан с атомом азота X¹, и аналогичное условие применяется для других групп.

Для исключения какого-либо сомнения следует понимать, что в соединении формулы I, когда R⁵, например, представляет группу формулы С_1-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁹, то терминальный C_1-3алкильный фрагмент связан с X¹, аналогично когда R⁵, например, представляет группу формулы С_2-5алкенилR²⁸, та С_2-5алкенильный фрагмент связан с X¹, и аналогичное условие применяется для других групп. Когда R⁵ представляет группу 1-R²⁹проп-1-ен-3-ил, то группа R²⁹ присоединена к первому атому углерода, и третий углерод связан с X¹, и аналогичное условие применяется для других групп.

Для исключения какого-либо сомнения следует понимать, что в соединении формулы I, когда R⁵, например, представляет R²⁸, а R²⁸ представляет пирролидинильное кольцо, содержащее группу -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD, то -О- или С_1-4алкил связаны с пирролидинильным кольцом, если f и g оба не являются 0, в последнем случае кольцо D связано с пирролидинильным кольцом, и аналогичное условие выполняется для других групп.

Для исключения какого-либо сомнения следует понимать, что когда R²⁹ имеет С_1-4аминоалкильный заместитель, то С_1-4алкильный фрагмент связан с R²⁹, тогда как когда R²⁹ содержит C_1-4алкиламино заместитель, то амино фрагмент связан с R²⁹, и аналогичное условие применяется для других групп.

Для исключения какого-либо сомнения следует понимать, что когда R²⁸ имеет С_1-4алкоксиС_1-4алкильный заместитель, то C_1-4алкильный фрагмент связан с R²⁸, и аналогичное условие применяется для других групп.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как определено ранее, а также их солям. Соли для применения в фармацевтических композициях будут представлять собой фармацевтически прие млемые соли, но другие соли могут использоваться для получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения могут включать, например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, как определено ранее, которые являются достаточно основными для образования таких солей. Такие кислотно-аддитивные включают, например, соли с неорганическими или органическими кислотами, дающими фармацевтически приемлемые анионы, такими как гидрогалогениды (особенно хлористоводородная или бромистоводородная кислота, среди которых хлористоводородная кислота является особенно предпочтительной) или с серной или фосфорной кислотой, или с трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, когда соединения формулы I являются достаточно кислыми, фармацевтически приемлемые соли могут образовываться с неорганическим или органическим основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион. Такие соли с неорганическими или органическими основаниями включают, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция или магния, соль аммония или, например, соль с метиламином, диметиламином, триэтиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.

Соединение формулы I или его соль и другие соединения изобретения (как определено в данном описании) могут быть получены любым способом, известным для применения при получении химически родственных соединений. Такие способы включают, например, те, которые проиллюстрированы в публикациях заявок на европейский патент №№052722, 0566226, 0602851 и 0635498. Такие способы также включают, например, твердофазный синтез. Такие способы обеспечивают дополнительную отличительную особенность данного изобретения и описаны далее. Необходимые исходные вещества могут быть получены стандартными способами органической химии. Получение таких исходных веществ описано в рамках прилагаемых неограничиваемых примеров. Альтернативно, необходимые исходные вещества могут быть получены способами, аналогичными проиллюстрированным, которые будут очевидны обычному специалисту в области органической химии.

Таким образом, следующие способы от (а) до (f) и (i) до (vi) составляют отличительные характеристики настоящего изобретения.

Синтез соединений формулы I

(а) Соединения формулы I и их соли могут быть получены взаимодействием соединения формулы III

(где R² и m являются такими, как определено ранее, a L¹представляет замещаемый фрагмент) с соединением формулы IV:

(где кольцо С, R¹, Z и n являются такими, как определено ранее) с получением соединений формулы I и их солей. Подходящий замещаемый фрагмент L¹, например, представляет галоген, алкокси (предпочтительно С_1-4алкокси), арилокси, алкилсульфанил, арилсульфанил, алкоксисульфанил или сульфонилокси группу, например, хлор, бром, метокси, фенокси, метилсульфанил, 2-метоксиэтилсульфанил, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилокси группу.

Взаимодействие преимущественно проводят в присутствии основания. Такое основание представляет, например, основание органический амин, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметипаминопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен, тетраметилгуанидин или, например, карбонат или гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия. Альтернативно, такое основание представляет, например, гидрид щелочного металла или амид щелочного металла или щелочноземельного металла, например, амид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, амид калия или бис(триметилсилил)амид калия. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Взаимодействие обычно осуществляют при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, предпочтительно в диапазоне от 20 до 90°С.

Когда желательно получить кислотную соль свободное основание может быть обработано кислотой, такой как гидрогалогенид, например, хлористый водород, серной кислотой, сульфоновой кислотой, например, метансульфоновой кислотой, или крабоновой кислотой, например, уксусной или лимонной кислотой, с использованием обычной методики.

(b) Получение тех соединений формулы I или их солей, в которых по крайней мере один R² представляет R⁵X¹, где R⁵является таким, как определено ранее, а Х¹ представляет -О-, -S-, -ОС(О)- или -NR¹⁰- (где R¹⁰ независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) может достигаться взаимодействием, обычно в присутствии основания (как определено ранее в способа (а)), соединения формулы V:

(где кольцо С, Z, R¹, R² и n являются такими, как определено ранее, Х¹ является таким, как определено ранее в данном разделе, a s представляет целое число от 0 до 2) с соединением формулы VI:

(где R⁵ и L¹ являются такими, как определено ранее), L¹представляет замещаемый фрагмент, например, галоген или сульфонилокси группу, такой как бром, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппу, или L¹ может быть генерировано in situ из спирта в стандартных условиях Мицунобу (Mitsunobu) ("Organic Reactions", John Wiley&Sons Inc., 1992, vol.42, chapter 2, David L.Hughes). Взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии основания (как определено ранее для способа (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено ранее для способа (а)), преимущественно при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, обычно примерно при 50°С.

(с) Соединения формулы I или их соли, в которых по крайней мере один R² представляет R⁵X¹, где R⁵ является таким, как определено ранее, а X¹ представляет -О-, -S-, -ОС(О)- или -NR¹⁰- (где R¹⁰ представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII:

с соединением формулы VIII:

(где L¹, R¹, R², R⁵, кольцо С, Z, n и s являются такими, как определено ранее, а X¹ является таким, как определено ранее в данном разделе).

Взаимодействие преимущественно проводят в присутствии основания (как определено ранее для способа (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено ранее для способа (а)), преимущественно при температуре в диапазоне, например от 10 до 150°С, обычно примерно при 100°С.

(а) Соединения формулы I или их соли, в которых по крайней мере один R² представляет R⁵X¹, где X¹ является таким, как определено ранее, а R⁵ представляет -С_1-5алкилR¹¹³, где R¹¹³выбирают из одной из следующих шести групп:

1) Х¹⁹С_1-3алкил (где X¹⁹ представляет -О-, -S-, -SO₂, -NR¹¹⁴C(O) или -NR¹¹⁵SO₂- (где R¹¹⁴ и R¹¹⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил);

2) NR¹¹⁶R¹¹⁷ (где R¹¹⁶ и R¹¹⁷, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил);

3) Х²⁰С_1-5алкилХ⁵R²² (где Х²⁰ представляет -О-, -S-, -SO₂, -NR¹¹⁸C(O), -NR¹¹⁹SO₂- или -NR¹²⁰- (где R¹¹⁸, R¹¹⁹ и R¹²⁰, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а X⁵ и R²² являются такими, как определено ранее);

4) R²⁸ (где R²⁸ является таким, как определено ранее);

5) X²¹R²⁹ (где X²¹ представляет -О-, -S-, -SO₂, -NR¹²¹C(O), -NR¹²²SO₂- или -NR¹²³- (где R¹²¹, R¹²² и R¹²³, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее); и

6) Х²²С_1-3алкилR²⁹ (где X²² представляет -О-, -S-, -SO₂, -NR¹²⁴C(O), -NR¹²⁵SO₂- или -NR¹²⁶- (где R¹²⁴, R¹²⁵ и R¹²⁶ каждый, независимо, представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), и R²⁹ является таким, как определено ранее);

и дополнительно R¹¹³ может быть выбран из следующих трех групп:

7) R²⁹ (где R²⁹ является таким, как определено ранее);

8) Х²²С_1-4алкилR²⁸ (где X²² и R²⁸ являются такими, как определено ранее); и

9) R⁵⁴(C_1-4алкил)_q(X⁹)_rR⁵⁵ (где q, r, X⁹, R⁵⁴ и R⁵⁵ являются такими, как определено ранее);

могут быть получены взаимодействием соединения формулы IX:

(где L¹, R¹, R², кольцо С, Z, n и s являются такими, как определено ранее),

с соединением формулы X:

(где R¹¹³ является таким, как определено ранее) с получением соединения формулы I или его соли. Взаимодействие преимущественно проводят в присутствии основания (как определено ранее для способа (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено ранее для способа (а)), преимущественно при температуре в диапазоне, например от 10 до 150°С, обычно примерно при 50°С.

Способы (а) и (b) являются предпочтительными по сравнению со способами (с) и (d).

Способ (а) является предпочтительным по сравнению со способами (b), (с) и (d).

(е) Получение тех соединений формулы I и их солей, где один или несколько заместителей (R²)_m представлено -NR¹²⁷R¹²⁸, где один (а другой представляет водород, или оба R¹²⁷ и R¹²⁸представляют C_1-3алкил, может быть осуществлено взаимодействием соединений формулы I, где заместитель (R²)_mпредставляет аминогруппу, и алкилирующего агента, предпочтительно в присутствии основания, как определено ранее. Такие алкилирующие агенты представляют собой C_1-3алкильные фрагменты, несущие замещаемый фрагмент, как определено ранее, такие как C_1-3алкилгалогениды, например, C_1-3алкил хлорид, бромид или иодид. Взаимодействие преимущественно проводят в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено ранее для способа (а)), преимущественно при температуре в диапазоне, например от 10 до 100°С, обычно при температуре окружающей среды. Получение соединений формулы I и их солей, где один или несколько заместителей R² представляет аминогруппу, может быть выполнено восстановлением соответствующего соединения формулы I, где заместитель(и) в соответствующем положении(ях) хиназолиновой группы представляет/представляют собой нитро группу(ы). Восстановление обычно может быть осуществлено так, как описано далее в способе (i). Получение соединений формулы I и их солей, где заместитель(и) в соответствующем положении(ях) хиназолиновой группы представляет/представляют описанными ранее и далее в настоящем описании в способах (а-d) и (i-v) с использованием соединения, выбранного из соединений формул (I-XXII), где заместитель(и) в соответствующем положении(ях) хиназолиновой группы представляет/представляют нитро группу(ы).

(f) Соединения формулы I и их соли, где X¹ представляет -SO- или -SO₂- могут быть получены окислением соответствующего соединения, в котором X¹ представляет -S-или -SO- (когда XI представляющий -SO₂ необходим в конечном продукте). Обычные условия окисления и реагенты для таких реакций хорошо известны квалифицированным химикам.

Синтез промежуточных соединений

(i) Соединения формулы III и их соли, в которых L¹представляет галоген, например, могут быть получены галогенированием соединения формулы XI:

где R² и m являются такими, как определено ранее)

Обычные галогенирующие агенты включают галогенангидриды неорганических кислот, например, хлористый тионил, хлорид фосфора(III), оксихлорид фосфора(V) и хлорид фосфора(V). Реакция галогенирования может быть осуществлена в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, такого как галогенированный растворитель, такой как хлористый метилен, трихлорметан или четыреххлористый углерод, или ароматический углеводородный растворитель, такой как бензол или толуол, или взаимодействие может быть осуществлено в отсутствие растворителя. Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне от 10 до 150°С, предпочтительно в диапазоне от 40 до 100°С.

Соединения формулы XI и их соли могут быть получено, например, взаимодействием соединения формулы XII:

(где R², s и L¹ являются такими, как определено ранее) с соединением формулы VIII, определенным ранее. Взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания (как определено ранее в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как определено ранее для способа (а)), преимущественно при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, обычно примерно при 100°С.

Соединения формулы XI и их соли, где по крайней мере один -SO₂-, -C(O), -OC(O)NR⁷-, -SO₂NR⁸- или -NR¹⁰- (где R⁷, R⁸ и R¹⁰, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) могут, например, быть получены взаимодействием соединения формулы XIII:

(где R² и s являются такими, как определено ранее, а X¹является таким, как определено ранее в данном разделе) с соединением формулы VI, определенным ранее. Взаимодействие, например, можно осуществлять так, как описано для способа (b) ранее. Пивалоилоксиметильная группа затем может быть отщеплена взаимодействием продукта с основанием таким как, например, водным аммиак, триэтиламин в воде, гидроксид или алкоксид щелочного металла или щелочноземельного металла, предпочтительно с водным аммиаком, водным гидроксидом натрия или водным гидроксидом калия, в полярном протонном растворителе, таком как спирт, например, метанол или этанол. Взаимодействие обычно осуществляют при температуре в диапазоне от 20 до 100°С, предпочтительно в диапазоне от 20 до 50°С.

Соединения формулы XI и их соли также могут быть получены циклизацией соединения формулы XIV:

(где R² и m являются такими, как определено ранее, а А¹представляет гидрокси, алкокси (предпочтительно С_1-4алкокси) или аминогруппу) с образованием при этом соединения формулы XI или его соли. Циклизацию можно проводить взаимодействием соединения формулы XIV, где А¹ представляет гидрокси или алкокси группу, с формамидом или его эквивалентом, эффективным для осуществления циклизации, при этом получают соединение формулы XI или его соль, такое как хлорид [3-диметиламино)-2-азапроп-2-енилиден]диметиламмония. Циклизацию обычно осуществляют в присутствии формамида в качестве растворителя или в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как простой эфир, например, 1,4-диоксан. Циклизацию обычно осуществляют при повышенной температуре, предпочтительно в диапазоне от 80 до 200°С. Соединения формулы XI также могут быть получены циклизацией соединения формулы XIV, где А¹ представляет аминогруппу, с муравьиной кислотой или ее эквивалентом, эффективным для осуществления циклизации, при этом получают соединение формулы XI или его соль. Эквиваленты муравьиной кислоты, эффективные для проведения циклизации, включают, например, три-C_1-4алкоксиметан, например, триэтоксиметан и триметоксиметан. Циклизацию обычно осуществляют в присутствии каталитического количества безводной кислоты, такой как сульфоновая кислота, например, п-толуолсульфоновой кислоты, и в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого, например, как галогенированный растворитель, такой как хлористый метилен, трихлорметан или четыреххлористый углерод, простой эфир, такой как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол. Циклизацию обычно осуществляют при температуре в диапазоне, например, от 10 до 100°С, предпочтительно в диапазоне от 20 до 50°С.

Соединения формулы XIV и их соли также могут быть получены, например, восстановлением нитрогруппы в соединении формулы XV:

(где R², m и А¹ являются такими, как определено ранее) с получением соединения формулы XIV, определенным ранее. Восстановление нитрогруппы обычно может быть выполнено любым из способов, известных для подобных превращений. Например, восстановление можно проводить при перемешивании раствора нитросоединения в атмосфере водорода при давлении от 1 до 4 разбавителя, как определено ранее, в присутствии металла, эффективного для катализа реакций гидрирования, такого как палладий или платина. Дополнительный восстанавливающий агент представляет собой, например, активированный металл, такой как активированное железо (получаемое, например, при промывании железного порошка разбавленным раствором кислоты, такой как соляная кислота). Так, например, восстановление можно осуществлять при нагревании нитросоединения в атмосфере водорода под давлением 2 атмосферы при присутствии активированного металла и в присутствии растворителя или разбавителя, такого как смесь воды и спирта, например, метанола или этанола, при температуре в диапазоне, например, от 50 до 150°С, обычно примерно при 70°С.

Соединения формулы XV и их соли также могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы XVI:

(где R², s, L¹ и А¹ являются такими, как определено ранее) с соединением формулы VIII, определенным ранее для получения соединения XV. Взаимодействие соединений формул XVI и VIII обычно проводят в условиях, описанных ранее для способа (с).

Соединения формулы XV и их соли, в которых по крайней мере один R² представляет R⁵X¹, и где Х¹ представляет -О-, -S-, -SO₂-, -С(O), -OC(O)NR⁷-, -SO₂NR⁸- или -NR¹⁰- (где R⁷, R⁸и R¹⁰, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) могут, например, быть получены взаимодействием соединения формулы XVII:

(где R², s и А¹ являются такими, как определено ранее, а X¹является таким, как определено ранее в данном разделе) с соединением формулы VI, определенным ранее, с получением соединения формулы XV, определенным ранее. Взаимодействие соединений формулы XVII и VI обычно проводят в условиях, описанных ранее для способа (b).

Соединения формулы III или их соли, в которых по крайней мере один R² представляет R⁵X¹, и где X¹ представляет -СН₂-, могут быть получены, например, как описано выше, из соединения формулы XV (где R² представляет -СН₃) или XIII (где НХ¹ представляет -СН₃) радикальным бромированием или хлорированием с получением -СН₂Br или -CH₂Cl группы, которые затем могут взаимодействовать с соединением формулы R⁵-H в стандартных условиях для подобных реакций замещения.

Соединения формулы III и их соли, в которых по крайней мере один R² представляет R⁵X¹, и где X¹ представляет простую связь, могут быть получены, например, как описано выше, из связь, могут быть получены, например, как описано выше, из соединения формулы XI, где R⁵ группа уже присутствует в промежуточных соединения (например, в соединении формулы XV), использованных для получения соединения формулы XI.

Соединения формулы III и их соли, в которых по крайней мере один R² представляет R⁵X¹, и где Х¹ представляет -NR⁶C(O)- или -NR⁹SO₂- могут быть получены, например, из соединения формулы XIII, в которой НХ¹ представляет -NHR⁶- или -NHR⁹- группу (полученную, например, из аминогруппы (позднее функционализированной, если необходимо) восстановлением нитрогруппы), которое взаимодействует с хлорангидридом кислоты или соединением сульфонилхлорида формул R⁵COCl или R⁵SO₂Cl.

Соединения формулы III и их соли, в которых по крайней мере один R² представляет R⁵X¹, и где X¹ представляет -О-, -S-, -SO₂-, -ОС(О), -OC(O)NR⁷, -SO₂NR⁸- или -NR¹⁰- (где R⁷, R⁸и R¹⁰, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) также могут, например, быть получены взаимодействием соединения формулы XVIII:

[где R² и s являются такими, как определено ранее, а X¹ является таким, как определено ранее в данном разделе, a L²представляет замещаемую защитную группу) с соединением формулы VI, как определено ранее, при этом получают соединение формулы III, в котором L¹ представлен L².

Обычно используют соединение формулы XVIII, в котором L²представляет феноксигруппу, которая, при желании, может иметь до 5 заместителей, предпочтительно до 2 заместителей, выбранных из галогена, нитро и циано. Взаимодействие подходящим образом можно осуществлять в условиях, описанных ранее для способа (b).

Соединения формулы XVIII и их соли могут быть, например, получены снятием защитных групп в соединении формулы XIX:

(где R², s и L² являются такими, как определено ранее, Р¹представляет защитную группу, а Х¹ является таким, как определено ранее в разделе, где описаны соединения формулы XVIII. Выбор защитной группы Р¹ находится в пределах стандартных знаний в области органической химии, например, это группы, включенные в обычные справочники, такие как "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene and R.G.Wuts, 2^nd Ed., Wiley 1991, включая N-сульфонильные производные (например, п-толуолсульфонил), карбаматы (например, трет-бутилкарбамат), N-алкильные производные (например, 2-хлорэтильное, бензильное) и аминоацетальные производные (например, бензилоксиметил). Удаление такой защитной группы может быть проведено любыми способами, известными для таких превращений, включая реакционные условия, указанные в стандартных справочниках, такие как указанный выше, или подобными способами. Снятие защиты можно проводить способами, хорошо известными в литературе, например, когда Р¹ представляет бензильную группу, снятие защиты можно проводить гидрогенолизом или обработкой трифторуксусной кислотой.

Одно соединение формулы III при желании может быть преобразовано в другое соединение формулы III, в котором фрагмент L¹ является другим. Таким образом, например, соединение формулы III, в котором L¹ отличается от галогена, например, представляет необязательно замещенный фенокси, может быть преобразовано в соединение формулы III, в котором L¹ представляет галоген, гидролизом соединения формулы III (в котором L¹ отличается от галогена) с получением определенного выше соединения формулы XI, с последующим введением галогена в соединение формулы XI, полученного таким образом, как описано выше, с получением соединения формулы III, в котором L¹ представляет галоген.

(ii) Соединения формулы IV и их соли, в которых кольцо С представляет индолил, может быть получено любыми способами, известными в данной области, такими, например, как описанные в "Indoles Part I", "Indoles Part II, 1972 John Wiley & Sons Ltd и "Indoles part III, 1979, John Wiley & Sons Ltd, под редакцией W.J.Houlihan.

Примеры получения индолов приведены далее в примерах, таких как примеры 48, 237, 242, 250 и 291.

Соединения формулы IV и их соли, в которых кольцо С представляет хинолинил, может быть получено любыми способами, известными в данной области, такими, например, как описанные в "The Chemistry of heterocyclic Compounds: Quinolines Parts I, II and III", 1982 (Interscience publications) John Wiley&Sons Ltd., под редакцией G.Jones и в "Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol.11 by A.R.Katritzky", 1984, Pergamon Press, под редакцией A.J.Boulton и A.McKillop.

(iii) соединения формулы V, определенные ранее, и их соли могут быть получены снятием защитных групп в соединении формулы XX:

(где кольцо С, Z, R¹, R², P¹, n и s являются такими, как определено ранее, а Х¹ является таким, как определено ранее в разделе, где описаны соединения формулы V) способом, например, таким, как описано выше в (i).

Соединения формулы XX и их соли могут быть получены взаимодействием соединений формул XIX и IV, определенных ранее, в условиях описанных ранее в (а), с получением соединения формулы XX или его соли.

(iv) Соединения формулы VII и их соли могут быть получены взаимодействием соединения формулы XXI:

(где кольцо R², s и каждый L¹ являются такими, как определено ранее, и L¹ в 4-положении и другой L¹ в дополнительном положении хиназолинового кольца могут быть одинаковыми или различными) с соединением формулы IV, определенным ранее, реакцию, например, осуществляют способом, описанным выше в (а).

(v) Соединения формулы IX, описанные ранее, и их соли, могут, например, быть получены взаимодействием соединений формулы V, определенных ранее, с соединениями формулы XXII:

(где L¹ является таким, как определено ранее) с получением соединений формулы IX или их солей. Реакция может быть проведена с помощью способа, описанного выше в (b).

(vi) Промежуточные соединения, где X¹ представляет -SO-или -SO₂-, могут быть получены окислением соответствующих соединений, в которых X¹ представляет -S- или -SO- (когда X¹представляющий -SO₂- требуется в конечном продукте). Подходящие условия окисления и реагенты для таких реакций хорошо известны специалистам в области химии.

Когда требуется фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I, она может быть получены, например, взаимодействием указанного соединения, например, с кислотой с использованием обычной методики, кислота при этом имеет фармацевтически приемлемый анион.

Многие определенные в данном описании промежуточные соединения, например, соединения, имеющие формулы V, VII, IX и XX являются новыми, и они обеспечивают дополнительный отличительный признак изобретения. Получение таких соединений осуществляют так, как описано в данном описании и/или способами, хорошо известными специалистам в области органической химии.

Необходима идентификация соединений, чья способность ингибировать активность тирозинкиназы, связанной с VEGF рецепторами, такими как Flt и/или KDR, и которые ингибируют ангиогенез и/или повышают проницаемость сосудов, и она составляет предмет настоящего изобретения, данные свойства могут быть оценены, например, с использованием одного или нескольких способов, указанных ниже:

(а) Тест ингибирования рецепторной тирозинкиназы in vitro.

Данный анализ определяет способность тестируемого соединения ингибировать активность тирозинкиназы. ДНК, кодирующие VEGF, FGF или EGF рецепторные цитоплазматические домены, могут быть получены общим генным синтезом (Edwards М., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) или клонированием. Они могут быть экспрессированы в подходящих экспрессирующих системах с получением полипептида с тирозинкиназной активностью. Например, было установлено, что VEGF, FGF и EGF рецепторные цитоплазматические домены, которые были получены экспрессией рекомбинантного белка в клетках насекомых, воспроизводят собственную тирозинкиназную активность. В случае VEGF рецептора Flt (присвоенный номер в Генном банке Х51602) 1,7 Кб ДНК-фрагмент, кодирующий большую часть цитоплазматического домена, комменсирующий с метионином 783 и включающий считывающий кодон, описанный Shibuya et al (Oncogene 1990, 5: 519-524), был выделен из кДНК и клонирован в замещающий вектор бакуловируса (например, pAcYM1 (смотри The Baculovirus Expression System: A laboratory Guide, L.A.King and R.D.Possee, Chapman and Hall, 1992) или рАс360 или pBluBacHis (доступный от Invitrogen Corporation). Данная рекомбинантная конструкция была со-трансфектирована в клетки насекомых (например, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) с вирусной ДНК (например, Pharmingen BaculoGold) для получения рекомбинантного бакуловируса. (Подробности способов сборки рекомбинантных молекул ДНК и получения и применения рекомбинантного бакуловируса могут быть найдены в стандартных справочниках, например, Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning - A laboratory Manual, 2^nd edition. Gold Spring Harbour Laboratory Press и O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H.Freeman and Co, New York.) Для других тирозинкиназ для использования в анализах цитоплазматические фрагменты, начиная от метионина 806 (KDR, присвоенный номер в Генном банке L04947), метионина 668 (EGF рецептор, присвоенный номер в Генном банке Х00588) и метионина 399 (FGF R1 рецептор, присвоенный номер в Генном банке Х51803), могут быть клонированы и экспрессированы аналогичным образом.

Для экспрессии cFlt тирозинкиназной активности клетки Sf21 инфицировали тромбоцит-несодержащим cFlt рекомбинантным вирусом при 3-кратной множественности инфицирования и собирали через 48 часов. Собранные клетки промывали ледяным холодным забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) (10 мМ фосфата натрия рН 7,4, 138 мМ хлорида натрия, 2,7 мМ хлорида калия), затем повторно суспендировали в ледяном холодном HNTG/PMSF (20 мМ hepes рН 7,5, 150 мМ хлорида натрия, 10% об./об. глицерина, 1% об./об. Triron X100, 1,5 мМ хлорида магния, 1 мМ этиленгликоль-бис(βаминоэтиловый простой эфир) N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), 1 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид); PMSF добавляли непосредственно перед применением из свежеприготовленного 100 мМ раствора в метаноле) с использованием 1 мл HNTG/PMSF на 10 миллионов клеток. Суспензию центрифугировали в течение 10 минут при 13000 об/мин при 4°С, супернатант (ферментный исходный материал) удаляли и хранили в аликвотах при -70°С. Каждую новую порцию ферментного исходного материала титровали в анализе путем разведения с ферментным разбавителем (100 мМ Hepes рН7,4, 0,2 мМ ортованадата натрия, 0,1% об./об. Triton Х100, 0,2 мМ дитиотреитола). Для типичной порции, ферментный исходный материал разбавляли 1 к 2000 в ферментном разбавителе и 50 мкл разбавленного фермента использовали для каждой лунки в анализе.

Исходный материал раствора субстрата готовили из статистического сополимера, содержащего тирозин, например, Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), хранившегося в виде исходного вещества 1 мг/ мл в PBS при -20°С и разбавлено 1 к 500 PBS для покрытия планшета.

За день перед анализом 100 мкл разбавленного раствора субстрата распределяли по всем лункам планшетов для анализа (96-луночные иммунопланшеты Nunc maxisorp), которые герметично закрывали и оставляли на ночь при 4°С.

В день анализа раствор субстрата отбрасывали и лунки планшета для анализа промывали один раз PBST (PBS, содержащий 0,05% об./об. Tween 20) и один раз 50 мМ Hepes рН 7,4.

Тестируемые соединения разбавляли 10% диметилсульфоксидом (ДМСО) и 25 мкл разбавленного соединения переносили в лунки промытого планшета для анализа. Лунки «общего» контроля содержали 10% ДМСО вместо соединения. Двадцать пять микролитров 40 мМ хлорида марганца(II), содержащего 8 мкМ аденозин-5'-трифосфата (АТФ), добавляли во все тестируемые лунки за исключением «слепых» контрольных лунок, которые содержали хлорид марганца(II) без АТФ. Для начала реакций 50 мкл свежеразведенного фермента добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. Жидкость затем отбрасывали и лунки дважды промывали PBST. Сто микролитров мышиного IgG анти-фосфотирозинового антитела (продукт 05-321 Upstate Biotechnology Inc.), разведенного 1 к 6000 PBST, содержащим 0,5% вес./об. бычьего сывороточного альбумина (БСА), добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре перед отбрасыванием жидкости и промыванием лунок дважды с помощью PBST. Добавляли сто микролитров связанного с пероксидазой хрена овечьего антимышиного Ig антитела (продукт NXA931 Amersham), разведенного 1 к 500 PBST, содержащим 0,5% вес./об. БСА, и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре перед отбрасыванием жидкости и промыванием лунок дважды с помощью PBST. В каждую лунку добавляли сто микролитров раствора 2,2'-азино-бис(3-этилбензтиазолин-6-сульфоновой кислоты) (ABTS), свежеприготовленного с использованием 50 мг таблетки ABST (Boehringer 1204 521) в 50 мл свежеприготовленного 50 мМ фосфат-цитратного буфера рН 5,0+0,03% пербората натрия (полученного из 1 капсулы фосфат-цитратного буфера с перборатом натрия (PCSB) (Sigma P4922) на 100 мл дистиллированной воды). Планшеты затем инкубировали в течение 20-60 минут при комнатной температуре, до тех пор пока значение оптической плотности лунок «общего» контроля, измеренное при 405 нм с использованием спектрофотометра планшетного ридера, не составило приблизительно 1,0. «Слепые» (без АТФ) и «общие» (без соединения) контрольные значения использовали для определения диапазона разведения тестируемого соединения, которое давало 50% ингибирования активности фермента.

(b) Анализ HUVEC пролиферации In Vitro

Данный анализ определяет способность тестируемого соединения ингибировать стимулированную фактором роста пролиферацию эндотелиальных клеток человеческой пупочной вены (HUVEC).

Клетки HUVEC выделяли в MCDB 131 (Gibco BRL) +7,5% об./об. телячьей околоплодной сыворотки (FCS) и помещали (при пассаже 2 к 8) в MCDB 131+2% об./об. FCS+3 мкг/ мл гепарина+1 мкг/ мл гидрокортизона, при концентрации 1000 клеток/лунку в 96-луночные планшеты. Через, как минимум, 4 часа в лунки дозировали подходящий фактор роста (т.е. VEGF 3 нг/ мл, EGF 3 нг/ мл или b-FGF 0,3 нг/ мл) и соединение. Культуры затем инкубировали в течение 4 дней при 37°С с 7,5% CO₂. На 4 день культуры обрабатывали 1 мкКюри/лунку тритиевым тимидином (продукт TRA61 Amersham) и инкубировали в течение 4 часов. Клетки собирали с использованием харвестера 96-луночного планшета (Tomtek) и затем анализировали на внедрение трития с помощью планшетного Бета-счетчика. Внедрение радиоактивности в клетки, выраженное в виде числа импульсов в минуту, использовали для измерения ингибирования соединениями стимулированной фактором роста пролиферации клеток.

(с) In vivo Модель заболевания плотной опухоли

Данный тест измеряет способность соединений ингибировать рост плотной опухоли.

CaLu-6 опухолевые ксенографты размещали в боковой стороне атимусных (бестимусных) самок мышей Swiss nu/nu посредством подкожной инъекции 1×10⁶ CaLu-6 клеток/мышь в 100 мкл 50% об./об. раствора Matrigel в несодержащей сыворотки культуральной среде. Через десять дней после введения клеточного импланта мышей делили на группы по 8-10 штук для достижения сопоставимого среднего объема. Опухоли измеряли с использованием штангенциркуля с нониусом и объемы подсчитывали как (l×w)×√(l×w)×(п/6), где l представляет наиболее длинный диаметр, а w представляет диаметр, перпендикулярный к наиболее длинному. Тестируемые соединения вводили перорально один раз в день в течение, как минимум, 21 дня, а контрольные животные получали только разбавитель соединения. Опухоли измеряли дважды в неделю. Уровень ингибирования роста рассчитывали при сравнении со средним объемом опухоли контрольной группы относительно группы обработки с использованием Т-критерия Стьюдента и/или Теста порядка сумм Mann-Whitney. Ингибирующее действие соединения обработки рассматривалось как значимое при р<0,05.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения разработана фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I, как определено ранее, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

Композиция может находиться в форме, подходящей для перорального введения, например, в виде таблетки или капсулы, для парентеральной инъекции (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузионную), например, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения, например в виде мази или крема или для ректального введения, например, в виде суппозитория. Обычно вышеуказанные композиции могут быть получены обычными способами с использованием общепринятых эксципиентов.

Композиции настоящего изобретения преимущественным образом существуют в виде единичной препаративной лекарственной формы. Соединение обычно будут вводить теплокровному животному в единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг на квадратный метр поверхности тела животного, то есть приблизительно 0,1-100 мг/кг. Намечается единичная доза в диапазоне, например, 1-100 мг/кг, предпочтительно 1-50 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Единичная препаративная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно будет содержать, например, 1-250 мг активного ингредиента.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически прие млемой соли, как определено ранее, для применения в способе лечения человека или животного с помощью терапии.

Авторами настоящего изобретения установлено, что соединения настоящего изобретения ингибируют активность VEGF рецепторной тирозинкиназы и, таким образом, представляют интерес в плане ангиогенного действия и/или своей способности вызывать снижение проницаемости сосудов.

Дополнительной отличительной особенностью настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обычно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства для обеспечения ангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов действия у теплокровного животного, такого как человек.

Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для использования с целью достижения ангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов действия у теплокровного животного, такого как человек.

Согласно дополнительной отличительной особенности изобретения разработан способ обеспечения ангиангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающих в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ранее.

Как указано выше, размер дозы, требуемой для терапевтического или профилактического лечения конкретного болезненного состояния, будет необходимым образом изменяться в зависимости от субъекта, подвергаемого лечению, пути введения и серьезности заболевания, подвергаемого лечению. Предпочтительно используют дневную дозу в диапазоне 1-50 мг/кг. Однако дневная доза будет необходимым образом изменяться в зависимости от субъекта, подвергаемого лечению, конкретного пути введения и серьезности заболевания, подвергаемого лечению. Соответственно оптимальная дозировка может быть определена практикующим врачом, который лечит любого конкретного пациента.

Ангиогенное и/или снижающее проницаемость сосудов лечение, определенное здесь ранее, может использоваться в виде отдельного курса лечения или может включать в дополнение к соединению изобретения одно или несколько других веществ и/или курсов лечения. Такое объединенное лечение может достигаться путем одновременного, последовательного или отдельного введения индивидуальных компонентов курса лечения. В области медицинской онкологии обычной практикой является применение сочетания различных видов лечения для лечения каждого пациента, страдающего раком. В медицинской онкологии другой компонент(ы) такого объединенного лечения в дополнение к антиангиогенному и/или снижающему проницаемость сосудов лекарственному препарату, определенному ранее, может представлять собой: хирургию, радиотерапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может охватывать три главные категории терапевтических агентов:

(i) другие антиангиогенные агенты, которые работают по другим механизмам, отличающимся от определенного ранее (например, линомид, ингибиторы интегрин αvβ3 функции, ангиостатин, разоксин, талидомид) и включая сосудистые целевые агенты (например, комбретастатин фосфат) и сосудоповреждающие агенты, описанные в публикации заявки на Международный патент №WO 99/02166, полное описание данного документа включено в настоящее описание в качестве ссылки (например, N-ацетилколхинол-O-фосфат));

(ii) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен), прогестогены (например, мегестрол ацетат) ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летразол, воразол, эксеместан), антипрогестогены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат), LHRH агонисты и антагонисты (например, гозерелин ацетат, лупролид), ингибиторы тестостерон 5α-дигидроредуктазы (например, финастерид), антиинвазионные агенты (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат и ингибиторы активаторной рецепторной функции урокиназного плазминогена) и ингибиторы функции фактора роста (такие факторы роста включают, например, тромбоцитарный фактор роста и гепатоцитный фактор роста, такие ингибиторы включают антитела факторов роста, антитела рецепторов факторов роста, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонинкиназы); и (iii) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, как используется в медицинской онкологии, такие как антиметаболиты (например, антифолаты, такие как метотрексат, фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, пуриновые и аденозиновые аналоги, цитозинарабинозид); антиопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как доксорубицин, дауномицин, эпирубицин и идарубицин, митомицин-С, дактиномицин, митрамицин); производные платины (например, цисплатин, карбоплатин); алкилирующие агенты (например, нитрогенмастард, мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, тиотепа); антимиотические агенты (например, алкалоиды винка, такие как винкристин и таксоиды, такие как таксол, таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и также иринотекан); также ферменты (например, аспарагиназа); и ингибиторы тимидилатсинтазы (например, ралтитрексед);

и дополнительные типы химиотерапевтических агентов включают:

(iv) модификаторы биологического ответа (например, интерферон); и

(v) антитела (например, эдреколомаб).

Например, такое объединенное лечение может достигаться посредством одновременного, последовательного или отдельного введения соединения формулы I, как определено ранее, и сосудистого целевого агента, описанного в WO 99/02166, такого как N-ацетилколхинол-О-фосфат (пример 1 в WO 99/02166).

Как указано выше, соединения, определенные в настоящем изобретении, представляют интерес благодаря их антиангиогенному и/или снижающему проницаемость сосудов действиям. Ожидается, что такие соединения изобретения будут полезны при широком диапазоне болезненных состояний, включая рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркому Капоши, плазмодиому, острую и хроническую нефропатию, атерому, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление, избыточное рубцевание и спайкообразование, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и глазные заболевания с пролиферацией сосудов сетчатки. В частности, ожидается, что такие соединения изобретения будут замедлять преимущественно рост первичных и повторных плотных опухолей, например, прямой кишки, молочной железы, простаты, легких и кожи. Более конкретно, ожидается, что такие соединения согласно изобретению будут ингибировать рост тех первичных и повторных плотных опухолей, которые связаны с VEGF, особенно тех опухолей, рост и распространение которых в значительной мере зависят от VEGF, включая, например, некоторые опухоли прямой кишки, молочной железы, простаты, легкого, женских наружных половых органов и кожи.

В дополнение к их применению в лекарственной медицине, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также полезны в качестве фармакологических инструментов для развития и стандартизации in vitro и in vivo тест-систем для оценки действия ингибиторов активности VEGF рецепторной тирозинкиназы на лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши как составной части поиска новых терапевтических агентов.

Следует понимать, что термин «простой эфир», использованный везде в данном описании, относится к диэтиловому эфиру.

Изобретение далее будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых, если не указано другого:

(i) упаривания проводили с использованием роторного испарителя в вакууме и процедуру обработки проводили после удаления остаточных твердых веществ, таких как осушающие агенты, фильтрованием;

(ii) операции осуществляли при температуре окружающей среды, то есть в диапазоне 18-25°С и в атмосфере инертного газа, такого как аргон;

(iii) колоночную хроматографию (флэш-способом) или жидкостную хроматографию среднего давления (СДЖХ) проводили на диоксиде кремния Merck Kieselgel (Art. 9385) или диоксиде кремния с обращенной фазой Merck Lichroprep RP-18 (Art.9303), полученным от Е.Merck, Darmstadt, Германия;

(iv) выходы приведены только для иллюстрации и не являются максимально доступными;

(v) температуры плавления не корректировали и определяли с использованием автоматического устройства для определения температуры плавления Mettler SP62, устройства с масляной баней или устройства с горячим столиком Koffer;

(vi) структуры конечных продуктов формулы I подтверждены методом ядерного (обычно протонного) магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектральными способами; химические сдвиги для протонного магнитного резонанса измеряли в шкале дельта и мультиплетность пиков указывали следующим образом: с синглет; g - дублет, т - триплет, м - мультиплет, ушир. - уширенный, кв - квартет, квин - квинтет.

(vii) промежуточные соединения обычно полностью не охарактеризовывали и их чистоту оценивали тонкослойной хроматографией (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), инфракрасным или ЯМР-анализом;

(viii) ВЭЖХ проводили в 2 различных условиях:

1) на колонке TSK Gel super ODS 2 мкМ 4,6 мм ×5 см, элюируя градиентом метанола в воде (содержащей 1% уксусной кислоты) от 20 до 100% в течение 5 минут. Скорость потока 1,4 мл/минуту. Обнаружение: УФ при 254 нм и выявление светорассеяния;

2) на колонке TSK Gel super ODS 2 мкМ 4,6 мм ×5 см, элюируя градиентом метанола в воде (содержащей 1% уксусной кислоты) от 0 до 100% в течение 7 минут. Скорость потока 1,4 мл/минуту. Обнаружение: УФ при 254 нм и выявление светорассеяния;

(ix) петролейный эфир относится к фракции, кипящей между 40-60°С

(х) использованы следующие сокращения:

ДМФ - N,N-диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

ТФУК - трифторуксусная кислота

NMP - 1-метил-2-пирролидинон

ТГФ - тетрагидрофуран

ГМДС - 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан

ВЭЖХ RT - время удерживания по ВЭЖХ

DEAD - диэтилазодикарбоксилат

ДМА - диметилацетамид

DMAP - 4-диметиламинопиридин

Пример 1

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолина (225 мг, 0,67 ммоль), карбоната калия (106 мг, 0,77 ммоль) и 6-гидроксихинолина (112 мг, 0,77 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1М водным раствором гидроксида натрия (40 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Сырое (неочищенное) твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (2 мл) и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток растирали с простым эфиром, собирали фильтрованием и сушили, получая 6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-(хинолин-6-илокси)хиназолин (163 мг, 55%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,98 (м, 2Н); 2,40 (м,4Н); 2,48 (т, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 4,00 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,58 (м, 1Н); 7,62(с, 1Н); 7,74 (дд, 1Н); 7,92 (д, 1Н); 8,10 (д,1Н); 8,38 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,92 (м, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 447 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 65,9	Н 5,7	N 12,4
C₂₅H₂₆N₄O₄ 0,5H₂O	Вычислено	С 65,9	Н 6,0	N 12,3%

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 2-амино-4-бензилокси-5-метоксибензамида (10 г, 0,04 моль), (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149), и реагента Голда (Gold) (7,4 г, 0,05 моль) в диоксане (100 мл) перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли ацетат натрия (3,02 г, 0,037 моль) и уксусную кислоту (1,65 мл, 0,029 моль) и нагревали смесь дополнительно в течение 3 часов. Летучие компоненты удаляли упариванием, добавляли к остатку воду, твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили. Перекристаллизация из уксусной кислоты давала 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (8,7 г 84%).

7-Бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (35 г, 124 ммоль) суспендировали в хлористом тиониле (440 мл) и ДМФ (1,75 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Хлористый тионил упаривали в вакууме и остаток три раза подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток растворяли в NMP (250 мл), получая раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина.

Фенол (29,05 г, 309 ммоль) растворяли в NMP (210 мл), добавляли порциями при охлаждении гидрид натрия (11,025 г, 60% дисперсия в минеральном масле) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Вязкую суспензию разбавляли NMP (180 мл) и перемешивали в течение ночи. Добавляли раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина и суспензию перемешивали при 100°С в течение 2,5 часов. Суспензию оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и выливали в воду (1,5 л) при интенсивном перемешивании. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором соли и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Фильтрат упаривали в вакууме, затем растирали с простым эфиром, получая 7-бензилокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (87,8 г, 83%) в виде бледно-кремового твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 4,09(с, 3H); 5,34(с, 2Н); 7,42(м, 12Н); 7,63(с, 1Н)

Масс-спектр (ESI):359 (МН)⁺

7-Бензилокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (36,95 г, 105,5 ммоль) суспендировали в ТФУК (420 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и упаривали в вакууме. Остаток перемешивали механически в воде, затем подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и перемешивали в течение ночи. Воду декантировали и твердое вещество суспендировали в ацетоне. После перемешивания белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетоном и сушили, получая 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (26,61 г, 96%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,97 (с, 3H); 7,22 (с, 1Н); 7,30 (м, 3H); 7,47 (т, 2Н); 7,56 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 10,70 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 269 (МН)⁺

Морфолин (52,2 мл, 600 ммоль) и 1-бром-3-хлорпропан (30 мл, 300 ммоль) растворяли в сухом толуоле (180 мл) и нагревали при 70°С в течение 3 часов. Твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали в вакууме. Полученное масло декантировали от дополнительного твердого осадка и масло перегоняли в вакууме, получая 1-хлор-3-морфолинпропан (37,91 г, 77%) в виде масла.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,85 (м, 2Н); 2,30 (т, 4Н); 2,38 (т, 2Н); 3,53 (т, 4Н); 3,65 (т, 2Н)

Масс-спектр (ESI): 164 (MH)⁺

7-Гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (25,27 г, 0,1 моль) и 1-хлор-3-морфолинпропан (18,48 г, 0,11 моль) помещали в ДМФ (750 мл) и добавляли карбонат калия (39,1 г, 0,33 моль). Суспензию нагревали при 90°С в течение 3 часов, затем оставляли охлаждаться. Суспензию фильтровали и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с этилацетатом и 6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-феноксихиназолин (31,4 г, 84%) собирали фильтрованием в виде желтого кристаллического твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,97 (м, 2Н); 2,39 (т, 4Н); 2,47 (т, 2Н); 3,58 (т, 4Н); 3,95(с, 3H); 4,23 (т, 2Н); 7,31 (м, 3H); 7,36 (с, 1Н); 7,49 (т, 2Н); 7,55 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 396 (МН)⁺

6-Метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-феноксихиназолин (33,08 г, 84 ммоль) растворяли в 6М водной хлористоводородной кислоте (800 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь декантировали и концентрировали до объема 250 мл, затем подщелачивали (рН 9) насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия.

Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4×400 мл), органический слой отделяли и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Твердое вещество растирали с этилацетатом, получая 6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (23,9 г, 89%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,91 (м, 2Н); 2,34 (т, 4Н); 2,42 (т, 2Н); 3,56 (т, 4Н); 3,85(с, 3H); 4,12 (т, 2Н); 7,11 (с, 1Н); 7,42 (с, 1H); 7,96 (с, 1Н); 12,01 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 320 (MH)⁺

6-Метокси-7-(3-морфолинпропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (23,9 г, 75 ммоль) суспендировали в хлористом тиониле (210 мл) и ДМФ (1,8 мл), затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Хлористый тионил удаляли упариванием в вакууме и остаток три раза подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток помещали в воду и подщелачивали (рН 8) насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4×400 мл), органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (MgSO₄). После фильтрования органический слой концентрировали в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое растирали с этилацетатом, получая 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолин (17,39 г, 52%) в виде бледно-кремового твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,10-2,16 (м, 2Н); 2,48 (ушир. с, 4Н); 2,57 (т, 2Н); 3,73 (т, 4Н); 4,05 (с, 3H); 4,29 (т, 2Н); 7,36 (с, 1H); 7,39 (с, 1H); 8,86 (с, 1H)

Масс-спектр-ESI: 337 [MH⁺]

Пример 2

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолина (225 мг, 0,67 ммоль), (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1), карбоната калия (106 мг, 0,77 ммоль) и 7-гидроксихинолина (112 мг, 0,77 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1М водным раствором гидроксида натрия (40 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Сырое твердое вещество собирали фильтрованием, промывая водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (2 мл) и фильтровали через фазоотделяющуго бумагу. Фильтрат упаривали в вакууме, получая твердый остаток, который растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили получая 6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (116 мг, 39%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,98 (м, 2Н); 2,39 (м, 4Н); 2,48 (т, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 4,00 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,58 (м, 2Н); 7,62 (с, 1Н); 7,92 (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 8,44 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,92 (м, 1Н)

Масс-спектр(ESI):447(МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,6	Н 5,7	N 12,4
C₂₅H₂₆N₄O₄ 0,5H₂O	Вычислено	С 66,6	Н 5,9	N 12,4%

Пример 3

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолина (225 мг, 0,67 ммоль), (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1), карбоната калия (106 мг, 0,77 ммоль) и 1-нафтола (111 мг, 0,77 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов, затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1М водным раствором гидроксида натрия (40 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой. Органические экстракты сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (95/5), получая твердое вещество, которое растирали с эфиром, фильтровали и сушили, получая 6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-(1-нафтилокси)хиназолин (194 мг, 65%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,98 (м, 2Н); 2,39 (м, 4Н); 2,48 (т, 2Н); 3,59 (м, 4Н); 4,00 (с, 3H); 4,26 (т, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,48 (м, 2Н); 7,58 (м, 2Н); 7,74 (с, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 7,92 (д, 1Н); 8,03 (д, 1Н); 8,42 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 446 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 69,9	Н 6,2	N 9,4
C₂₆H₂₇N₃O₄	Вычислено	С 70,1	Н 6,1	N 9,4%

Пример 4

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолина (225 мг, 0,67 ммоль), (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1), карбоната калия (106 мг, 0,77 ммоль) и 7-гидрокси-4-метилхинолина (122 мг, 0,77 ммоль), (Chem. Berich, 1967, 100, 2077), в ДМФ (7,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов, затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1М водным раствором гидроксида натрия (40 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких минут.

Сырое твердое вещество собирали фильтрованием, промывая водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (2 мл) и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Фильтрат упаривали в вакууме, получая твердый остаток, который растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили, получая 6-метокси-4-(4-метилхинолин-7-илокси)-7-(3-морфолинпропокси)-хиназолин (175 мг, 57%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,98 (м, 2Н); 2,39 (м, 4Н); 2,48 (т, 2Н); 2,71 (с, 3H); 3,59 (м, 4Н); 4,00 (с, 3H); 4,26 (т, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,41 (м, 1Н); 7,61 (дд, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,20 (д, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 8,78 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 461 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 67,1	Н 5,9	N 12,1
С₂₆Н₂₈N₄O₄ 0,2Н₂О	Вычислено	С 67,3	Н 6,2	N 12,1%

Пример 5

Смесь 4-хлор-7-(3-(1,1-диоксотиоморфолин)пропокси)-6-метоксихиназолина (220 мг, 0,57 ммоль), карбоната калия (106 мг, 0,77 ммоль) и 7-гидроксихинолина (111 мг, 0,76 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов, а затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1М водным раствором гидроксида натрия (40 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Сырое твердое вещество собирали фильтрованием, промывая водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (2 мл) и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Фильтрат упаривали в вакууме, получая твердый остаток, который растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили, получая 7-(3-(1,1-диоксотиоморфолин)пропокси)-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (205 мг, 73%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,98 (м, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 2,92 (м, 4Н); 3,10 (м, 4Н); 4,00 (с, 3H); 4,28 (т, 2Н); 7,42 (с, 1Н); 7,58 (м, 2Н); 7,64 (с, 1Н); 7,92 (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 8,44(д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,92 (м, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 495 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 60,0	Н 5,0	N 11,1
С₂₅Н₂₆N₄O₅S 0,25 Н₂O	Вычислено	С 60,2	Н 5,4	N 11,2%

Исходное вещество получали следующим образом.

7-Бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (20,3 г, 124 ммоль), (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1) помещали в хлористый тионил (440 мл) и ДМФ (1,75 мл), а затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Хлористый тионил упаривали в вакууме и остаток три раза подвергали азеотропной отгонке с толуолом, получая 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин.

Смесь неочищенного 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина, карбоната калия (50 г, 362 ммоль) и 4-хлор-2-фторфенола (8,8 мл, 83 ммоль) в ДМФ (500 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов, а затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (2 л) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Сырое (неочищенное) твердое вещество собирали фильтрованием, промывая водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат обрабатывали для обесцвечивания активированным углем, кипятили в течение нескольких минут, затем фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат фильтровали через фазоотделяющую бумагу и затем упаривали в вакууме, получая твердый остаток, который растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили, получая 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолин (23,2 г, 76%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,98 (с, 3H); 5,34 (с, 2Н); 7,42 (м, 9Н); 7,69 (дд, 1Н); 8,55(с, 1Н)

Масс-спектр(ESI): 411(MH)⁺

7-Бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолин (1,4 г, 3,4 ммоль) суспендировали в ТФУК (15 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли толуол и летучие компоненты удаляли упариванием в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром, а затем с ацетоном. Осадок собирали фильтрованием и сушили получая 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (21,8 г). Соединение использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,97 (с, 3H); 7,22 (с, 1Н); 7,39 (д, 1Н); 7,53 (м, 2Н); 7,67 (дд, 1Н); 8,46 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 321 (MH)⁺

Смесь 3-амино-1-пропанола (650 мкл, 8,4 ммоль) и винилсульфона (1 г, 8,4 ммоль) нагревали при 110°С в течение 45 минут. Смесь оставляли охлаждаться и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (95/5), получая 3-(1,1-диоксотиоморфолин)-1-пропанол (800 мг, 90%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,7-1,8 (м, 2Н); 2,73 (т, 2Н); 3,06 (ушир. с, 8Н); 3,25 (с, 1Н); 3,78 (т, 2Н)

Масс-спектр - ESI: 194 [МН]⁺

4-(4-Хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (5,0 г, 15,6 ммоль) суспендировали в дихлорметане (150 мл) и добавляли трибутилфосфин (11,1 мл, 44,6 ммоль) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 30 минут. К данной смеси добавляли 3-(1,1-диоксотиоморфолин)-1-пропанол (4,2 г, 21,8 ммоль), после чего добавляли порциями 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (11,7 г, 46,4 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем разбавляли простым эфиром (300 мл) и осадок удаляли фильтрованием. Остаток хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95/5). Соответствующие фракции объединяли и упаривали, получая твердое вещество, которое растирали с этилацетатом, фильтровали и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-(3-(1,1-диокситиоморфолин)пропокси)-6-метоксихиназолин (5,4 г, 70%). Данное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,86 (м, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 2,92 (м, 4Н); 3,08 (м, 4Н); 3,97 (с, 3H); 4,26 (т, 2Н); 7,40 (м, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 7,68 (дд, 1Н); 8,54 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 496 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 52,7	Н 4,4	N 8,3
С₂₂Н₂₃N₃ClFO₅S 0,25 Н₂O	Вычислено	С 52,8	Н 4,7	N 8,4%

4-(4-Хлор-2-фторфенокси)-7-(3-(1,1-диоксотиоморфолин)-пропокси)-6-метоксихиназолин (3,5 г, 7 ммоль) растворяли в 2М водной хлористоводородной кислоте (56 мл) и нагревали при 95°С в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали в растворе твердым гидрокарбонатом натрия, получая густую пасту, которую разбавляли водой и фильтровали. Твердое вещество переносили в колбу и дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом, получая сухое твердое вещество. Твердое вещество хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95/5). Соответствующие фракции объединяли и упаривали, получая 7-(3-(1,1-диоксотиоморфолин)пропокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (2,26 г, 87%) в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр (ESI): 368 (MH)⁺

7-(3-(1,1-Диоксотиоморфолин)пропокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,2 г, 11,4 ммоль) суспендировали в хлористом тиониле (45 мл) и ДМФ (0,1 мл), затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Остаток разбавляли толуолом, хлористый тионил упаривали в вакууме, остаток затем трижды подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток помещали в воду и подщелачивали (рН 8) насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (х4), органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, затем фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Органический слой концентрировали в вакууме, получая оранжевое твердое вещество. Твердое вещество подвергали флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном и метанолом (95/5). Соответствующие фракции объединяли и упаривали, получая твердое вещество, которое растирали с простым эфиром, затем фильтровали и сушили получая 4-хлор-7-(3-(1,1-диоксотиоморфолин)пропокси)-6-метоксихиназолин (2,27 г, 52%).

Масс-спектр (ESI): 386 (МН)⁺

Пример 6

6,7-Диметокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (290 мг, 1,4 ммоль) суспендировали в хлористом тиониле (5 мл) и ДМФ (2 капли) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Хлористый тионил упаривали в вакууме и остаток трижды подвергали азеотропной отгонке с толуолом, получая 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин. Смесь сырого 4-хлор-6,7-диметокси-хиназолина, карбоната калия (970 мг, 7 ммоль) и 7-гидроксихинолина (235 мг, 1,62 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали 1М водным раствором гидроксида натрия и перемешивали при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (х4) и органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом и затем перекристаллизовывали из горячего этилацетата, получая 6,7-диметокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (110 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,00 (с, 3H); 4,00 (с, 3H); 7,40 (с, 1Н); 7,59 (м, 3H); 7,92 (д, 1Н); 8,08 (д, 1Н); 8,42 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,92 (дд, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 334 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 68,2	Н 4,3	N 12,5
С₁₉Н₁₅N₃О₃	Вычислено	С 68,5	Н 4,5	N 12,6%

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 4,5-диметоксиантраниловой кислоты (19,7 г) и формамида (10 мл) перемешивали и нагревали при 190°С в течение 5 часов. Смесь оставляли охлаждаться до примерно 80°С и добавляли воду (50 мл). Затем смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 6,7-диметокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (3,65 г).

Пример 7

Смесь (R,S)-4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)хиназолина (183 мг, 0,57 ммоль), карбоната калия (106 мг, 0,77 ммоль) и 7-гидроксихинолина (111 мг, 0,77 ммоль) в ДМФ (7 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1М водным раствором гидроксида натрия (30 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Сырое твердое вещество собирали фильтрованием, промывая водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (2 мл) и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Фильтрат упаривали в вакууме, получая твердый остаток, который растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили получая скалемическую смесь 6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина (149 мг, 61%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,10 (м, 1Н); 1,51 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н); 1,85 (м, 3H); 2,09 (м, 1Н); 2,15 (с, 3H); 2,62 (м, 1Н); 2,82 (м, 1Н), 3,99 (с, 3H); 4,09 (д, 2Н); 7,38 (с, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,63 (с, 1Н); 7,91 (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 8,44 (д, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,93 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 431 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 68,7	Н 5,7	N 12,8
C₂₅H₂₆N₄O₃ 0.3Н₂О	Вычислено	С 68,9	Н 6,2	N 12,8%

Исходное вещество получали следующим образом.

(R)-Этилнепекотат (5,7 г, 365 ммоль) (полученный оптическим разделением этилнепекотата обработкой L(+)-винной кислотой, как описано в J. Org. Chem., 1991, (56), 1168) растворяли в 38,5% водном растворе формальдегида (45 мл) и муравьиной кислоты (90 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь оставляли охлаждаться и добавляли по каплям к охлажденному насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия. Смесь доводили до рН 12 добавлением гидроксида натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли упариванием, получая (R)-этил 1-метилпиперидин-3-карбоксилат (4,51 г, 73%) в виде бесцветного масла.

Масс-спектр-ESI: 172[МН]⁺

Раствор (R)-этил 1-метилпиперидин-3-карбоксилата (5,69 г, 33 ммоль) в простом эфире (20 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору литийалюминийгидрида (36,6 мл 1М раствора в ТГФ, 36,6 ммоль) в простом эфире (85 мл), охлажденному для поддержания реакционной температуры 20°С. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды и затем добавляли воду (1,4 мл), 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл) и затем воду (4,3 мл). Нерастворимые компоненты удаляли фильтрованием, а летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием, получая (R)-(1-метилпиперидин-3-ил)метанол (4,02 г, 94%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,06 (кв, 1H); 1,51-1,94 (м, 5Н); 2,04 (с, 3H); 2,34 (ушир. с, 1H); 2,62 (м, 1H); 2,78 (д, 1H); 3,49 (м, 1H); 3,59 (м, 1H)

Масс-спектр - ESI: 130 [(MH)⁺]

4-(4-Хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (12,1 г, 36 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 5), суспендировали в дихлорметане(375 мл) и обрабатывали трифенилфосфином (29,6 г, 113 ммоль), затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. (1-Метилпиперидин-3-ил)метанол (8,25 г, 63,8 ммоль) и (R)-(1-метилпиперидин-3-ил)метанол (1,46 г, 11,3 ммоль), (CAS 205194-11-2), дающий R:S (57,5:42,5 по данным хиральной ВЭЖХ), (9,7 г, 75 ммоль) растворяли в дихлорметане (75 мл) и добавляли к суспензии. Порциями добавляли диэтилазодикарбоксилат (17,7 мл, 75 ммоль) с использованием шприца и затем смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Остаток концентрировали в вакууме, затем хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан/метанол/аммиак (93/6/1). Соответствующие фракции объединяли и упаривали, получая масло. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили получая (R,S)-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)хиназолин (8,7 г, 53%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,11 (м, 1Н); 1,50 (м, 1Н); 1,58-1,98 (м, 4Н); 2,09 (м, 1Н); 2,15 (с, 3H); 2,62 (д, 1Н); 2,81 (д, 1Н); 3,95 (с, 3H); 4,09 (д, 2Н); 7,39 (м, 2Н); 7,55(м, 2Н); 7,67 (д, 1Н); 8,53 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 432 (MH)⁺

(R,S)-4-(4-Хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)хиназолин (8,7 г, 20 ммоль) растворяли в 2М водной хлористоводородной (соляной) кислоте (150 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1.5 часов. Реакционную смесь концентрировали, затем подщелачивали (рН 9) насыщенным водным раствором аммиака (0,88). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4×400 мл) и органические экстракты фильтровали через фазоотделяющую бумагу, затем упаривали в вакууме. Твердое вещество растирали с простым эфиром, получая (R,S)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,05 г, 66%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,05 (м, 1Н); 1,40-1,95 (м, 5Н); 2,02 (м, 1Н); 2,14 (с, 3H); 2,59 (д, 1Н); 2,78 (д, 1Н); 3,85 (с, 3H); 3,95 (д, 2Н); 7,09 (с, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 12,00 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 304 (MH)⁺

(R,S)-6-Метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (2,72 г, 8,9 ммоль) суспендировали в хлористом тиониле (90 мл) и ДМФ (0,5 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 45 минут. Хлористый тионил упаривали в вакууме и остаток трижды подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток помещали в воду и подщелачивали (рН8) насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (4×400 мл). Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (MgSO₄). После фильтрования органические экстракты концентрировали в вакууме, затем сушили в течение ночи при 40°С в вакууме, получая (R,S)-4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)-метокси)хиназолин (2,62 г, 91%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,10 (м, 1Н); 1,42-1,96 (м, 5Н); 2,09 (м, 1Н); 2,15 (с, 3H); 2,60 (д, 1Н); 2,80 (д, 1Н); 3,98 (с, 3H); 4,10 (д, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 8,84 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 322 (МН)⁺

Пример 8

(R,S)-6-Метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (полученный, как описано в примере 7), хроматографировали на колонке с хиральным носителем Chiral CEL OD (250 мм ×4,6 мм), (торговая марка Daicel Chemical Industries Ltd), с использованием смеси изогексан/этанол/триэтиламин/ТФУК (80/20/0,5/0,25). Фракции, соответствующие S (время удерживания 12,55) и R (время удерживания 15,88) энантиомерам, объединяли по отдельности и обрабатывали следующим образом.

Раствор упаривали в вакууме, получая жидкость. Ее обрабатывали 5М водным раствором гидроксида натрия (15 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, затем насыщенным раствором соли и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Фильтрат упаривали, получая (S)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (50 мг). Такой же способ использовали для получения (R)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина (71 мг).

Пример 9

Суспензию 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (0,13 г, 0,4 ммоль), 5-гидрокси-2-метилиндола (74 мг, 0,5 ммоль) и карбоната калия (83 мг, 0,6 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду (20 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(пирролидин-1-ил)-пропокси)хиназолин (80 мг, 46%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃CO₂D) 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,05-2,2(м, 2Н); 2,25-2,4 (м, 2Н); 2,43 (с, 3H); 3,05-3,2 (м, 2Н); 3,35-3,5 (м, 2Н); 3,65-3,75 (м, 2Н); 4,12 (с, 3H); 4,35-4,5 (т, 2Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,42 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 9,15 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 433 (MH)⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 4-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты (8,4 г, 50 ммоль), 3-(пирролидин-1-ил)пропилхлорида (14,75 г, 0,1 моль) (J.Am.Chem.Soc., 1955, 77, 2272), карбоната калия (13,8 г, 0,1 моль) и иодида калия (1,66 г, 10 ммоль) в ДМФ (150 мл) перемешивали и нагревали при 100°С в течение 3 часов. Смесь оставляли охлаждаться и нерастворимые компоненты удаляли фильтрованием, а летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием. Остаток растворяли в этаноле (75 мл), добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (75 мл) и смесь нагревали при 90°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали упариванием, подкисляли концентрированной соляной кислотой, промывали простым эфиром и затем подвергали очистке на колонке Diaion (торговая марка Mitsubishi) со смолой HP20SS, элюируя водой, а затем градиентно метанолом (от 0 до 25%) в разбавленной соляной кислоте (рН 2,2). Метанол удаляли упариваниеми, водный остаток сушили вымораживанием, получая гидрохлорид 3-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-бензойной кислоты (12,2 г, 77%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃CO₂D) 2,2 (м, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,5 (д, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 3,82 (с, 3H); 4,05 (д, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 7,07 (д, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 7,59 (д, 1Н)

Масс-спектр - EI: 279 [М]⁺

Дымящую азотную кислоту (2,4 мл, 57,9 ммоль) добавляли медленно при 0°С к раствору гидрохлорида 3-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)бензойной кислоты (12,11 г, 38,17 ммоль) в ТФУК (40 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. ТФУК удаляли упариванием и к остатку добавляли смесь лед/вода и удаляли растворитель упариванием. Твердый остаток растворяли в разбавленной соляной кислоте (рН 2,2), выливали на колонку Diaion (торговая марка Mitsubishi) со смолой HP20SS и элюировали метанолом (градиент от 0 до 50%) в воде. Концентрирование фракций упариванием давало осадок, который собирали фильтрованием и сушили в вакууме над пятьюокисью фосфора, получая гидрохлорид 5-метокси-2-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)бензойной кислоты (12,1 г, 90%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, ТФУК) 1,8-1,9 (м, 2Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,1-2,2 (м, 2Н); 3,0-3,1 (м, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,6-3,7 (м, 2Н); 3,95 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н)

Раствор гидрохлорида 5-метокси-2-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)бензойной кислоты (9,63 г, 24 ммоль) в хлористом тиониле (20 мл) и ДМФ (50 мкл) нагревали при 45°С в течение 1,5 часов. Избыток хлористого тионила удаляли упариванием с использованием азеотропной отгонки с толуолом (х2). Полученное твердое вещество суспендировали в ТГФ (250 мл) и хлористом метилене (100 мл) и через смесь в течение 30 минут барботировали аммиак и смесь перемешивали дополнительно в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли упариванием, остаток растворяли в воде и наносили на колонку Diaion (торговая марка Mitsubishi) со смолой HP20SS и элюировали смесью вода /метанол (100/0 до 95/5). Растворитель удаляли упариванием из фракций, содержащих продукт, остаток растворяли в минимальном количестве метанола и раствор разбавляли простым эфиром. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 5-метокси-2-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)бензамид (7,23 г, 73%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃CO₂D) 1,85-1,95 (м, 2Н); 2-2,1 (м, 2Н); 2,15-2,25 (м, 2Н); 3,0-3,1 (м, 2Н); 3,31 (т, 2Н); 3,62 (т, 2Н); 3,93 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 7,16 (с, 1Н); 7,60 (с, 1Н)

Масс-спектр - EI: 323 [М]⁺

К суспензии 5-метокси-2-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)бензамида (1,5 г, 4,64 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (5 мл) и смесь нагревали при 50°С получая раствор. Порциями добавляли порошок железа (1,3 г, 23,2 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться, нерастворимые компоненты удаляли фильтрованием через диатомовую землю и летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием. Остаток очищали на колонке Diaion (торговая марка Mitsubishi) со смолой HP20SS, элюируя водой, а затем разбавленной соляной кислотой (рН 2). Фракции, содержащие продукт, концентрировали упариванием и полученный осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме над пятьюокисью фосфора, получая гидрохлорид 2-амино-5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)бензамида (1,44 г, 85%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃CO₂D) 1,9 (ушир. с, 2Н); 2,05 (ушир. с, 2Н); 2,2 (ушир. с, 2Н); 3,05 (ушир. с, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,61(ушир.с, 2Н); 3,8 (с, 3H); 4,11 (т, 2Н); 7,05 (с, 1Н); 7,53 (С, 1Н)

Масс-спектр - EI: 293 [М]⁺

Смесь гидрохлорида 2-амино-5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)бензамида (5,92 г, 16,2 ммоль) и реагента Голда (3,5 г, 21,4 ммоль) в диоксане (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (0,7 мл) и ацетат натрия (1,33 г) и нагревали при кипении с обратным холодильником дополнительно в течение 5 часов. Смесь оставляли охлаждаться и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растворяли в воде, доводили до рН 8 2М водным раствором гидроксида натрия и очищали на колонке Diaion (торговая марка Mitsubishi) со смолой HP20SS, элюируя метанолом (градиент 0-50%) в воде. Фракции, содержащие продукт, концентрировали упариванием и затем сушили вымораживанием, получая 4-гидрокси-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (4,55 г, 83%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃CO₂D) 1,9 (м, 2Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,2-2,3 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 3,34 (т, 2Н); 3,6-3,7 (ушир. с, 2Н); 3,94 (с, 3H); 4,27 (т, 2Н); 7,31 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 9,02 (с, 1Н)

Смесь 4-гидрокси-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (1,7 г, 5 ммоль) и хлористого тионила (25 мл), содержащую ДМФ (0,2 мл), нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток хлористого тионила удаляли упариванием с использованием азеотропной отгонки с толуолом (х2). Остаток суспендировали в простом эфире и добавляли к смеси 10%-ный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли упариванием, получая 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (1,94 г, количественно).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,8 (ушир.с, 4Н); 2,17(м, 2Н); 2,6 (ушир.с, 4Н); 2,7 (т, 2Н); 4,05(с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 8,86 (с, 1Н)

Масс-спектр - ESI: 322 [МН]⁺

Пример 10

Суспензию 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолина (74 мг, 0,23 ммоль), карбоната калия (48 мг, 0,35 ммоль) и 7-гидроксихинолина (40,6 мг, 0,28 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) нагревали при 100°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь перемешивали в течение 10 часов при температуре окружающей среды и затем в течение ночи при 5°С. После разбавления хлористым метиленом (5 мл) смесь выливали на колонку с диоксидом кремния и элюировали смесью с повышающимся градиентом метанол/хлористый метилен (10/90, 20/80), после чего смесью аммиак/метанол (5%) в хлористом метилене (25/75), получая после удаления летучих компонентов упариванием и сушки в вакууме 6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (82 мг, 88%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,75-1,9 (м, 3H); 1,9-2,05 (м, 2Н); 2,12 (с, 3H); 2,8-2,9 (д, 2Н); 4,5 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (дд, 1Н); 7,62 (дд, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 431 [МН]⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

К раствору этил 4-пиперидинкарбоксилата (30 г, 0,19 моль) в этилацетате (150 мл), охлажденному до 5°С добавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (41,7 г, 0,19 моль) в этилацетате (75 мл) при поддержании температуры в диапазоне 0-5°С. После перемешивания в течение 48 часов при температуре окружающей среды смесь выливали в воду (300 мл). Органический слой отделяли, промывали последовательно водой (200 мл), 0,1М водной соляной кислотой (200 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), сушили (MdSO₄) и упаривали, получая этил 4-(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин)карбоксилат (48 г, 98%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,25 (т, 3H); 1,45 (с, 9Н); 1,55-1,70 (м, 2Н); 1,8-2,0 (д, 2Н); 2,35-2,5 (м, 1Н); 2,7-2,95 (т, 2Н); 3,9-4,1 (ушир.с, 2Н); 4,15 (кв, 2H)

К раствору этил 4-(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин)карбоксилата (48 г, 0,19 моль) в сухом ТГФ (180 мл), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям 1М раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (133 мл, 0,133 моль). После перемешивания при 0°С в течение 2 часов, добавляли воду (30 мл), затем добавляли 2М раствор гидроксида натрия (10 мл). Осадок отфильтровывали через диатомовую землю и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 4-гидроксиметил-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин (36,3 г, 89%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,05-1,2 (м, 2H); 1,35-1,55 (м, 10Н); 1,6-1,8 (м, 2H); 2,6-2,8 (т, 2H); 3,4-3,6 (т, 2H); 4,0-4,2 (ушир.с, 2H)

Масс-спектр (EI): 215 [М]⁺

К раствору 4-гидроксиметил-1-трет-бутоксикарбонилпиперидина (52,5 г, 0,244 моль) в трет-бутилметиловом эфире (525 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (42,4 г, 0,378 моль). После перемешивания в течение 15 минут при температуре окружающей среды, смесь охлаждали до 5°С и добавляли по каплям в течение 2 часов раствор толуолсульфонилхлорида (62,8 г, 0,33 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (525 мл), поддерживая температуру при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды добавляли петролейный эфир ether (1 л). Осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяли в простом эфире и промывали последовательно 0,5 М водной соляной кислотой (2×500 мл), водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 4-(4-метилфенилсульфонилоксиметил)-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин (76,7 г, 85%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,0-1,2 (м, 2Н); 1,45 (с, 9Н); 1,65 (д, 2Н); 1,75-1,9 (м, 2Н); 2,45 (с, 3H); 2,55-2,75 (м, 2Н); 3,85 (д, 1Н); 4,0-4,2 (ушир.с, 2Н); 7,35 (д, 2Н); 7,8 (д, 2Н)

Масс-спектр (ESI): 392 [MNa]⁺

К суспензии этил 3-метокси-4-гидроксибензоата (19,6г, 0,1 моль) и карбоната калия (28 г, 0,2 моль) в сухом ДМФ (200 мл) добавляли 4-(4-метилфенилсульфонилоксиметил)-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин (40 г, 0,11 моль). После перемешивания при 95°С в течение 2,5 часов смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между водой и смесью этилацетат/простой эфир. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Полученное масло кристаллизовали из петролейного эфира и суспензию хранили в течение ночи (при 5°С). Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали петролейным эфиром и сушили в вакууме, получая этил 3-метокси-4-(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)бензоат (35 г, 89%). Т.пл. 81-83°С.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,2-1,35 (м, 2Н); 1,4 (т, 3H); 1,48 (с, 9Н); 1,8-1,9 (д, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,75 (т, 2Н); 3,9 (д, 2Н); 3,95 (с, 3H); 4,05-4,25 (ушир.с, 2Н); 4,35 (кв, 2Н); 6,85 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,65 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 416 [MNa]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 63,4	Н 8,0	N 3,5
C₂₁H₃₁NO₆ 0,3H₂O	Вычислено	С 63,2	H 8,0	N 3,5%

К раствору этил 3-метокси-4-(1-трет-бутилокси-карбонилпиперидин-4-илметокси)бензоата (35 г, 89 ммоль) в муравьиной кислоте (35 мл) добавляли формальдегид (12 М, 37% в воде, 35 мл, 420 ммоль). После перемешивания при 95°С в течение 3 часов летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растворяли в хлористом метилене и добавляли 3М хлористый водород в простом эфире (40 мл, 120 ммоль). После разбавления простым эфиром смесь растирали до образования твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили в вакууме в течение ночи при 50°С, получая этил 3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоат (30,6 г, колич.).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,29 (т, 3H); 1,5-1,7 (м, 2Н); 1,95 (д, 2Н); 2,0-2,15 (ушир.с, 1Н); 2,72 (с, 3H); 2,9-3,1 (м, 2Н); 3,35-3,5 (ушир.с, 2Н); 3,85 (с, 3H); 3,9-4,05 (ушир.с, 2Н); 4,3 (кв, 2Н); 7,1 (д, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 7,6 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 308 [МН]⁺

Раствор этил 3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-бензоата (30,6 г, 89 ммоль) в хлористом метилене (75 мл) охлаждали до 0-5°С, добавляли ТФУК (37,5 мл) с последующим прибавлением по каплям в течение 15 минут раствора дымящей 24 М азотной кислоты (7,42 мл, 178 ммоль) в хлористом метилене (15 мл). По завершении добавления раствор оставляли нагреваться и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток растворяли в хлористом метилене (50 мл). Раствор охлаждали до 0-5°С и добавляли простой эфир. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме при 50°С. Твердое вещество растворяли в хлористом метилене (500 мл) и добавляли 3М хлористый водород в простом эфире (30 мл) с последующим добавлением простого эфира (500 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме при 50°С, получая этил 3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-6-нитробензоат (28,4 г, 82%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3 (т, 3H); 1,45-1,65 (м, 2Н); 1,75-2,1 (м, 3H); 2,75 (с, 3H); 2,9-3,05 (м, 2Н); 3,4-3,5 (д, 2Н); 3,95 (с, 3H); 4,05 (д, 2Н); 4,3 (кв, 2Н); 7,32 (с, 1Н); 7,66(с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 353 [MH]⁺

Суспензию этил 3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-6-нитробензоата (3,89 г, 10 ммоль) в метаноле (80 мл), содержащую 10% платину на активированном угле (50% сырая) (389 мг), гидрировали при давлении 1,8 атмосфер до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в воде (30 мл) и доводили до рН 10 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь разбавляли смесью этилацетат/простой эфир (1/1) и органический слой отделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали смесью этилацетат/простой эфир и органические слои объединяли. Органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Полученное твердое вещество растирали в смеси простой эфир/петролейный эфир, фильтровали, промывали петролейным эфиром и сушили в вакууме при 60°С, получая этил 6-амино-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоат (2,58 г, 80%).

Т.пл. 111-112°С

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,35 (т, 3H); 1,4-1,5 (м, 2Н); 1,85 (м, 3H); 1,95 (т, 2Н); 2,29 (с, 3H); 2,9 (д, 2Н); 3,8 (с, 3H); 3,85 (д, 2Н); 4,3 (кв, 2Н); 5,55 (ушир.с, 2Н); 6,13 (с, 1Н); 7,33 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 323 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 62,8	Н 8,5	N 8,3
C₁₇H₂₆N₂O₄ 0,2H₂O	Вычислено	С 62,6	H 8,2	N 8,6%

Раствор этил 6-амино-3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)бензоата (16,1 г, 50 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (160 мл), содержащий формамидинацетат (5,2 г, 50 ммоль) нагревали при 115°С в течение 2 часов. Порциями каждые 30 минут в течение 4 часов добавляли формамидинацетат (10,4 г, 100 ммоль). После последнего добавления нагревание продолжали в течение 30 минут. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме. Твердое вещество растворяли в этаноле (100 мл) и хлористом метилене (50 мл). Осадок удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали до конечного объема 100 мл. Суспензию охлаждали до 5°С и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали холодным этанолом, затем простым эфиром и сушили в вакууме в течение ночи при 60°С, получая 6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (12,7 г, 7,0%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆ ) 1,25-1,4 (м, 2Н); 1,75 (д, 2Н); 1,9 (т, 1Н); 1,9 (с, 3H); 2,16 (с, 2Н); 2,8 (д, 2Н); 3,9 (с, 3H); 4,0 (д, 2Н); 7,11 (с, 1Н); 7,44 (с, 1Н); 7,97 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 304 [МН]⁺

Раствор 6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,8 г, 9,24 ммоль) в хлористом тиониле (28 мл), содержащий ДМФ (280 мкл), нагревали при кипении с обратным холодильником при 85°С в течение 1 часа. После охлаждения летучие компоненты удаляли упариванием. Осадок растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в хлористом метилене и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (2,9 г, 98%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,75-1,9 (м, 3H); 2,0 (т, 1Н); 2,25 (с, 3H); 2,85 (д, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,12 (д, 2Н); 7,41 (с, 1Н); 7,46 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 322 [МН]⁺

Пример 11

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил) -метокси)хиназолин (0,13 г, 0,4 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 5-гидрокси-2-метилиндолом (74 мг, 0,5 моль), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (137 мг, 79%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,7-1,95 (м, 5Н); 2,15 (с, 3H); 2,4 (с, 3H); 2,8 (д, 2Н); 3,98 (с, 3H); 4,05 (д, 2Н); 6,14 (с, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,29 (с, 1Н); 7,32(д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 433 [МН]⁺

Пример 12

К раствору 4-хлор-6-метокси-7-((1-(2-метил-сульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси)хиназолина (115 мг, 0,28 ммоль) и 7-гидроксихинолина (50 мг, 0,33 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли карбонат калия (60 мг, 0,42 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°С. После охлаждения и удаления летучих компонентов упариванием остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/хлористый метилен/метанол (1/1/0, после чего 40/50/10 и 0/9/1). После удаления летучих компонентов упариванием остаток растирали с пентаном, фильтровали и сушили в вакууме, получая 6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (110 мг, 76%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,75-1,9 (м, 3H); 2,05 (т, 2Н); 2,72 (т, 2Н); 2,95 (д, 2Н); 3,05 (с, 3H); 3,35-3,45 (м, 2Н); 4,00 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 7,41 (с, 1Н); 7,57 (дд, 1Н); 7,62 (дд, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,93 (с, 1Н); 8,12 (д, 1Н); 8,45 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,95 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 523 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 61,3	Н 6,0	N 10,6
С₂₇Н₃₀N₄O₅S 0,4Н₂О	Вычислено	С 61,2	Н 5,9	N 10,6%

Исходное вещество получали следующим образом.

Гидрид натрия (1,44 г 60%-ной суспензии в минеральном масле, 36 ммоль) добавляли порциями в течение 20 минут к раствору 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (8,46 г, 30 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1) в ДМФ (70 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Добавляли по каплям хлорметилпивалат (5,65 г, 37,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и выливали в смесь лед/вода (400 мл) и 2 М соляная кислота (4 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли упариванием. Остаток растирали со смесью простого эфира и петролейного эфира, твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме получая 7-бензилокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (10 г, 84%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,11 (с, 9Н); 3,89 (с, 3H); 5,3 (с, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,27(с, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 7,47 (т, 2Н); 7,49 (д, 2Н); 7,51 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н)

Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (7 г, 17,7 ммоль) и катализатора 10%-ного палладия-на-угле (700 мг) в этилацетате (250 мл), ДМФ (50 мл), метаноле (50 мл) и уксусной кислоте (0,7 мл) перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 40 минут. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель удаляли из фильтрата упариванием. Остаток растирали с простым эфиром, собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,36 г, 80%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,1 (с, 9Н); 3,89 (с, 3H); 5,89 (с, 2Н); 7,0 (с, 1Н); 7,48(с, 1Н); 8,5(с, 1Н)

Суспензию 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (6,12 г, 20 ммоль), карбоната калия (5,52 г, 40 ммоль) в ДМФ (60 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Добавляли 4-(4-метилфенилсульфонилоксиметил)-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин (8,86 г, 24 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь выливали в смесь вода/лед (400 мл, 1/1), содержащую 2М соляную кислоту (10 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме над пятьюокисью фосфора. Твердое вещество растирали в смеси простой эфир/пентан (1/1), собирали фильтрованием и сушили получая 6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-7-((1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)метокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (7,9 г, 78,5%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,1 (с, 9Н); 1,1-1,3 (м, 2Н); 1,42 (с, 9Н); 1,73 (д, 2Н); 1,93-2,1 (ушир.с, 1Н); 2,65-2,9 (ушир.с, 2Н); 3,9(с, 3H); 3,9-4,1 (м, 4Н); 5,9 (с, 2Н); 7,2(с, 1Н); 7,5(с, 1Н); 8,35 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 526 [MNa]⁺

Раствор 6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-7-((1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)метокси)-3, 4-дигидрохиназолин-4-она (7,9 г, 16 ммоль) в хлористом метилене (80 мл), содержащий 5,5 М хлористый водород в изопропаноле (80 мл), перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Добавляли простой эфир и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили в вакууме при 60°С, получая гидрохлорид 6-метокси-7-((пиперидин-4-ил)метокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (6,9 г, 100%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃CO₂D) 1,15 (с, 9Н); 1,5-1,7 (м, 2Н); 2,0 (д, 2Н); 2,2-2,3 (ушир.с, 1Н); 3,0 (т, 2Н); 3,4 (д, 2Н); 3,94 (с, 3H); 4,15 (д, 2Н); 5,97 (с, 2Н); 7,3 (с, 1Н); 7,6 (С, 1Н); 8,65(с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 404 [МН]⁺

К раствору гидрохлорида 6-метокси-7-((пиперидин-4-ил)метокси)-3-((пивалоилокси}метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (0,88 г, 2 ммоль) и триэтиламина (0,3 мл, 2,1 ммоль) в метаноле (10 мл) и хлористом метилене (10 мл) добавляли карбонат калия (280 мг, 2 ммоль) и метилвинилсульфон (0,4 мл, 2,1 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-((пивалоилокси)-метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (0,55 г, 54%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,09 (с, 9Н); 1,25-1,4 (м, 2Н); 1,7-1,9 (м, 3H); 2,0 (т, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 2,95 (д, 2Н); 3,02 (с, 3H); 3,25-3,45 (м, 2Н); 3,9 (с, 3H); 4,0 (д, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,49 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 510 [МН]⁺

К суспензии 6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил) -пиперидин-4-ил)метокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (90 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 2М водный гидроксид натрия (180 мкл, 0,35 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды смесь доводили до pH10 2M соляной кислотой. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой, затем простым эфиром и сушили в вакууме при 60°С, получая 6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси)-3,4-дигидро-хиназолин-4-он (55 мг, 79%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,2-1,4 (м, 2Н); 1,7-1,85 (м, 3H); 2,0 (т, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 2,9 (д, 2Н); 3,02 (с, 3H); 3,3-3,5 (м, 2Н); 3,9 (с, 3H); 4,0 (д, 2Н); 7,11 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,97 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 396 [МН]⁺

Раствор 6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (335 мг, 0,85 ммоль) в хлористом тиониле (5 мл), содержащий ДМФ (50 мкл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток растирали с простым эфиром и фильтровали. Твердое вещество суспендировали в хлористом метилене и добавляли гидрокарбонат натрия. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая 4-хлор-6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонил-этил)пиперидин-4-илметоксихиназолин (335 мг, 95%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,25-1,45 (м, 2Н); 1,75-1,90 (м, 3H); 2,0 (т, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 2,92 (д, 2Н); 3,03 (с, 3H); 3,2-3,35 (м, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н).

Масс-спектр (ESI): 414 [МН]⁺

Пример 13

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 10, 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (130 мг, 0,4 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 4-метил-7-гидроксихинолином (80 мг, 0,5 моль) (Chem. Berich., 1967, 100, 2077), получая 6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(4-метилхинолин-7-илокси)хиназолин (160 мг, 90%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,7-1,95 (м, 3H); 1,9 (т, 2Н); 2,17 (с, 3H); 2,74 (с, 3H); 2,8 (д, 2Н); 4,07 (д, 2Н); 4,1 (д, 2Н); 7,4 (м, 2Н); 7,65 (дд, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,21 (д, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,78 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 445 [МН]⁺

Пример 14

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-4-ил)метокси)хиназолина (115 мг, 0,28 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 12), 5-гидрокси-2-метилиндола (50 мг, 0,33 ммоль) и карбоната калия (60 мг, 0,42 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали хроматографией, элюируя смесью этилацетат/хлористый метилен (1/1), затем смесью метанол/этилацетат/хлористый метилен (1/4/5 и 1/0/9), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-((1-(2-метилсульфонил-этил)пиперидин-4-ил)метокси)-хиназолин (60 мг, 41%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,75-1,92 (м, 3H); 2,02 (т, 2Н); 2,4 (с, 3H); 2,7 (т, 2Н); 2,95 (д, 2Н); 3,05 (с, 3H); 4,0 (с, 3H); 4,05 (д, 2Н); 6,15 (с, 1Н); 6,85 (дд, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 525 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 60,7	Н 6,2	N 10,5
С₂₇Н₂₁O₅S 0,5Н₂О	Вычислено	С 60,8	Н 6,2	N 10,5%

Пример 15

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (0,13 г, 0,4 моль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 7-гидрокси-4-метилхинолином (80 мг, 0,5 моль) (Chem. Berich., 1967, 100, 2077), получая 6-метокси-4-(4-метилхинолин-7-илокси)-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (155 мг, 87%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,7 (ушир.с, 4Н); 2,05 (м, 2Н); 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,6 (т, 2Н); 2,75 (с, 3H); 4,02 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 7,41 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 8,25 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,8 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 445 [МН]⁺

Пример 16

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (0,13 г, 0,4 моль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-олом (95 мг, 0,5 ммоль), (IZV. ACAD. NAVK, SSSR, Ser. Khim, 1981, 9, 2008), получая 6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-илокси)хиназолин (90 мг, 47%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,23 (с, 6Н); 1,7 (ушир.с, 4Н); 1,85 (с, 3H); 2,0 (м, 2Н); 2,45 (ушир.с, 4Н); 2,57 (т, 2Н); 3,95 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 5,35 (с, 1Н); 5,9 (с, 1Н); 6,5 (д, 1Н); 6,8 (дд, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 7,32 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 475 [МН]⁺

Пример 17

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (0,13 г, 0,4 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-олом (95 мг, 0,5 ммоль), (IZV.ACAD.NAVK, SSSR, Ser. Khim, 1981, 9, 2008), получая 6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-илокси)хиназолин (140 мг, 74%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,15 (с, 6Н); 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,7-2,0 (м, 8Н); 2,16 (с, 3H); 2,65-2,85 (д, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,05 (д, 2Н); 5,35 (с, 1Н); 5,9 (с, 1Н); 6,5 (д, 1Н); 6,80 (д, 1Н); 6,82 (с, 1Н); 7,33 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 475 [MH]⁺

Пример 18

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)-метокси)хиназолин (0,13 г, 0,4 моль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 2,4-диметил-7-гидроксихинолином (87 мг, 0,5 ммоль) (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016), получая 4-(2,4-диметилхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (61 мг, 33%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,7-1,95 (м, 5Н); 2,2 (с, 3H); 2,65 (с, 3H); 2,7 (с, 3H); 2,75-2,9 (ушир.д, 2Н); 4,05 (С, 3H); 4,1 (д, 2Н); 7,3 (с, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,65 (с, 1H); 7,8 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,55 (с, 1H).

Масс-спектр (ESI): 459 [МН]⁺

Пример 19

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)-метокси)хиназолин (0,13 г, 0,4 моль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 6-гидрокси-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-3-оном (83 мг, 0,5 моль) (J. Chem. Soc., С, 1971, 2696), получая 6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(3-оксо-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-6-илокси)хиназолин (158 мг, 88%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,25-1,45 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1H); 1,9 (т, 2Н); 2,2 (с, 3H); 2,8 (д, 2Н); 3,97 (с, 3H); 4,05 (д, 2Н); 4,65 (с, 2Н); 6,8 (с, 1H); 6,85 (д, 1H); 7,05 (д, 1H); 7,35 (с, 1H); 7,52 (с, 1H); 8,55 (с, 1H)

Масс-спектр (ESI): 451 [МН]⁺

Пример 20

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 9, 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)-пропокси)-хиназолин (0,13 г, 0,4 моль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9), подвергали взаимодействию с 6-гидрокси-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-3-оном (83 мг, 0,5 моль) (J.Chem.Soc., С, 1971, 2696), получая 6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(3-оксо-2Н-4Н-1,4-бензоксазин-6-илокси)хиназолин (170 мг, 94%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃CO₂D) 1,8-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,2-2,3 (м, 2Н); 3,0-3,2 (м, 2Н); 3,4 (т, 2Н); 3,6-3,75 (м, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,35 (т, 2Н); 4,65 (с, 2Н); 6,85 (с, 1Н); 6,9 (д, 1Н); 7,1 (д, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н)

Масс-спектр(ESI):451 [МН]⁺

Пример 21

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 10, 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)-метокси)хиназолин (74 мг, 0,23 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 6-гидроксихинолином (41 мг, 0,28 моль), получая 6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(хинолин-6-илокси)хиназолин (89 мг, 94%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,9 (т, 2Н); 1,8-1,9 (м, 1Н); 2,2 (с, 3H); 2,82 (д, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (дд, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,75(д, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,4(д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,95 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI):431 [МН]⁺

Пример 22

К 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолину (250 мг, 0,74 ммоль), (полученному, как описано для исходного вещества в примере 1) в виде суспензии в ДМФ (4 мл) последовательно добавляли 4-хлор-7-гидроксихинолин (133 мг, 0,74 ммоль) и карбонат калия (153 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 1 час добавляли еще 4-хлор-7-гидроксихинолин (27 мг, 0,15 ммоль) и нагревание дополнительно продолжали в течение 30 минут. Продукт выпадал в осадок при охлаждении смеси до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой, продукт собирали фильтрованием и дополнительно промывали водой. Сухое твердое вещество растирали с простым эфиром и фильтровали, получая 4-(4-хлорхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (166 мг, 47%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃CO₂D) 2,3 (м, 2Н); 3,2 (м, 2Н); 3,4 (м, 2Н); 3,5 (м, 2Н); 3,7 (м, 2Н); 4,0 (м, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,4 (м, 2Н); 7,55 (с, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,90 (дд, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,45 (д, 1Н); 8,80 (с, 1Н); 9,05 (д, 1Н).

Масс-спектр-ESI: 481 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 61,8	Н 5,1	N 11,5
С₂₅Н₂₅ClN₄O₄	Вычислено	С 62,4	Н 5,2	N 11,7%

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 7-бензилокси-4-хлорхинолина (17 г, 56 ммоль) (Konishi et al., WO 96/11187) в ТФУК (170 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и промывали простым эфиром. Твердое вещество суспендировали в водном растворе гидрокарбоната натрия (5,5 г, 65 ммоль в 200 мл воды) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут.

Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в течение ночи в вакууме над пятьюокисью фосфора, получая 4-хлор-7-гидроксихинолин (9,85 г, 98%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 7,37 (с, 1Н); 7,39 (д, 1Н); 7,62 (д, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,8 (д, 1Н)

Масс-спектр-EI: m/z 179 [М]⁺

Пример 23

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)-метокси)хиназолина (74 мг, 0,23 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10) и 2-гидроксинафталина (40 мг, 0,28 ммоль) в ДМФ (1,5 мл), содержащий карбонат калия (48 мг, 0,35 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 3,5 часов. После охлаждения добавляли хлористый метилен (4,5 мл) и смесь выливали на колонку с диоксидом кремния (SiO₂ Isolute®) и элюировали, последовательно, хлористым метиленом, смесью хлористый метилен/метанол (9/1), смесью хлористый метилен/метанол/3М аммиак в метаноле (75/20/5). Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая 6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(2-нафтилокси)хиназолин (80 мг, 83%).

Масс-спектр - ESI: 430 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,35-1,45 (м, 2Н), 1,8 (д, 2Н), 2,0 (т, 1Н), 2,2 (с, 3H), 2,85 (д, 2Н), 3,3-3,4 (м, 2Н), 4,02 (с, 3H), 4,1 (д, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,5 (дд, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,65 (с, 1H), 7,88 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н), 8,1 (д, 1H), 8,55 (с, 1Н)

Пример 24

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (74 мг, 0,23 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1) и 3,4-(метилендиокси)анилина (53 мг, 0,24 ммоль) в растворе изопропанола (3,5 мл), содержащего 5,5М хлористый водород в изопропаноле (42 мкл) нагревали в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь охлаждали до 0°С и выдерживали при данной температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили в вакууме, получая 4-(1,3-бензодиоксол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (82 мг, 76%).

Масс-спектр - ESI: 439 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,3-2,4 (м, 2Н), 3,05-3,2 (м,2Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 3,5 (д, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,05 (с, 3H), 4,32 (т, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,02 (д, 1H), 7,1 (дд, 1H), 7,3 (с, 1H), 7,4 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,8 (с, 1H)

Примеры 25-29

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 24, 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин, (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1), использовали для синтеза соединений, описанных далее в таблице 1, как подробно уточняется в примечаниях а)-е) к таблице 1.

Таблица I
Пример №	Вес (мг)	Выход %	Масс-спектр-ESI [МН]⁺	Примечание	R
25	104	90	435,1	а	1-Н-индазол-6-ил
26	102	89	435,1	b	1-Н-индазол-5-ил
27	99	84	452	с	1,3-бензотиазол-6-ил
28	108	91	466	d	2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил
29	102	95	435,1	е	2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил

Примечания а) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (74 мг) подвергали взаимодействию с 6-амино-индазолом (32 мг), получая 4-(1-Н-индазол-6-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,3-2,4 (м, 2Н), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,52 (д, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,05 (с, 3H), 4,32 (т, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,85 (д,1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н)

b) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (74 мг) подвергали взаимодействию с 5-аминоиндазолом (32 мг), получая 4-(1-Н-индазол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолино-пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,3-2,4 (м, 2Н), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,25-3,3 (м, 2Н), 3,45-3,55 (м, 2Н), 3,8-3,9 (м, 2Н), 3,9-4,02 (м, 2Н), 4,05 (с, 3H), 4,32 (т, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 8,05(с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н)

c) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (74 мг) подвергали взаимодействию с 6-аминотиазолом (36 мг), получая 4-(1,3-бензотиазол-6-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,3-2,4 (м, 2Н), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,08 (с, 3H), 4,32 (т, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н)

d) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (74 мг) подвергали взаимодействию с 6-амино-2-метилтиазолом (57 мг), получая 6-метокси-4-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-иламино)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,3-2,4 (м, 2Н), 2,85 (с, 3H), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 3,4-3,5 (м, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,05 (с,3H), 4,35 (т, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,75 (дд,1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н)

e) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (74 мг) подвергали взаимодействию с 5-аминоинданом (32 мг), получая 4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,08 (м, 2Н), 2,3-2,4 (м, 2Н), 2,9 (м, 4Н), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,5 (д, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,05 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н)

Пример 30

Суспензию 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (130 мг, 0,4 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10), 7-гидрокси-2-метилхромона (88 мг, 0,5 ммоль) (Bull. Soc. Chim. Fr., 1995, 132, 233) и карбоната калия (83 мг, 0,6 ммоль) нагревали при 100°С в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с простым эфиром, собирали фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метил-4-оксо-4Н-хромен-7-илокси)-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (170 мг, 92%).

Масс-спектр - ESI: 462 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,75-1,95 (м, 5Н); 2,2 (с, 3H), 2,42 (с, 3H); 4,0 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 6,3 (с, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,61 (с, 1Н)

Примеры 31-33

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 30, получали соединения, описанные далее в таблице II и подробно охарактеризованные в примечаниях а)-с) к таблице II.

Таблица II
Пример №	Вес (мг)	Выход %	Масс-спектр-[МН]+	Примечание	Q	R
31	180	85	451	а	1-метилпиперидин-4-илметокси	4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-илокси
32	160	87	462	b	3-пирролидин-1-илпропокси	2-метил-4-оксо-4Н-хромен-7-илокси
33	100	56	451	с	3-пирролидин-1-илпропокси	4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-илокси

а) 4-Хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хиназолин (130 мг) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 3,4-дигидро-4-метил-Н-1,4-бензоксазин-6-олом (83 мг) (J. Org. Chem., 1971, 36 (1)), получая 6-метокси-4-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-илокси)-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,6-1,75 (м, 2Н); 1,9-2,3 (м, 5Н); 2,8 (с, 3H); 2,9 (с, 3H); 3,0-3,15 (м,2Н); 3,3 (br с, 2Н); 3,5-3,6 (д, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,2 (д, 2Н); 4,3 (т, 2Н); 6,55 (м, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 6,8 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 9,15 (с, 1Н)

b) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (130 мг) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 7-гидрокси-2-метилхромоном (88 мг) (Bull.Soc.Chim.Fr., 1995, 132, 233). После охлаждения добавляли воду (20 мл) и осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме над пятьюокисью фосфора при 60°С, получая 6-метокси-4-(2-метил-4-оксо-4Н-хромен-7-илокси)-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,8-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,2-2,3 (м, 2Н); 2,4 (с, 3H); 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,3-3,4 (м, 2Н); 3,6-3,7 (м, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,35 (т, 2Н); 6,3 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,72 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,75 (с, 1Н)

с) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (130 мг) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-6-олом (83 мг) (J.Org.Chem., 1971, 36(1)), получая 6-метокси-4-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-илокси)-7-(6-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,85-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,25-2,35 (м, 2Н); 2,83 (с, 3H); 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,4 (т, 2Н); 3,7 (br м, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 4,4 (т, 2Н); 6,52 (д, 1Н); 6,7 (с, 1Н); 6,8 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 9,1 (с, 1Н)

Пример 34

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-хиназолина (110 мг, 0,34 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10) и 5-гидроксииндола (55 мг, 0,41 ммоль) в ДМФ (1,5 мл), содержащий карбонат калия (70 мг, 0,51 ммоль) нагревали при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения добавляли воду и осадок собирали фильтрованием, промывали водой, затем простым эфиром и сушили в вакууме над пятьюокисью фосфора, получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (90 мг, 64%).

Масс-спектр - ESI: 419 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,35-1,5 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,95 (т, 2Н); 1,7-2,0 (м, 1Н);2,2 (с, 3H); 2,85 (д, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,0 (д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,4-7,5 (м, 3H); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 67,4	Н 6,5	N 13,1
С₂₄Н₂₆N₄O₃ 0,5H₂O	Вычислено	С 67,4	Н 6,4	N 13,1%

Пример 35

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 34, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (110 мг, 0,34 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 2,3-диметил-5-гидроксииндолом (66 мг, 0,41 ммоль), (Arch.Pharm. 1972, 305, 159). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью метанол/хлористый метилен (1/9), затем 3М аммиаком в смеси метанол/метанол/хлористый метилен (5/15/80), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-ил-метокси)хиназолин (60 мг, 40%).

Масс-спектр - ESI: 447 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,2-1,4 (м, 2Н); 1,7 (д, 2Н); 1,8 (т, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1Н); 2,05 (с, 3H); 2,12 (с, 3H); 2,25 (с, 3H); 2,75 (д, 2Н); 3,9 (с, 3H); 4,0 (д, 2Н); 6,8 (д, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 68,6	Н 6,9	N 12,5
С₂₆Н₃₀N₄О₃ 0,4Н₂О	Вычислено	С 68,8	Н 6,8	N 12,4%

Пример 36

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 34, 4-хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-хиназолин (110 мг, 0,34 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 5-гидроксииндолом (55 мг, 0,41 ммоль). Сырой продукт очищали хроматографией на оксиде алюминия, элюируя смесью метанол/этилацетат/хлористый метилен (5/45/50), получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (70 мг, 50%).

Масс-спектр-ESI: 419 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,1 (м, 2Н); 2,3 (т, 2Н); 3,0-3,15 (м, 2Н); 3,4 (т, 2Н); 3,6-3,75 (м, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,4 (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,85 (с, 1Н); 9,11 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 63,7	Н 6,4	N 12,1
C₂₄H₂₆N₄O₃ 1,9Н₂О	Вычислено	С 63,7	Н 6,6	N 12,4%

Пример 37

Суспензию 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (100 мг, 0,31 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10) и 5-амино-2,3-диметилиндола (55 мг, 0,34 ммоль) в изопропаноле (6 мл), содержащую 5,5М хлористый водород в изопропаноле (60 мкл) нагревали в течение 30 минут при 70°С. После охлаждения твердое вещество собирали фильтрованием, промывали изопропанолом, затем простым эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (118 мг, 74%).

Масс-спектр - ESI: 446 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆): 1,8-1,9 (м, 2Н); 2,0 (д, 2Н); 2,1-2,2 (м, 1Н); 2,16 (с, 3H); 2,33 (с, 3H); 2,75 (br с, 3H); 2,95-3,05 (м, 2Н); 3,5 (д, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,07 (д, 2Н); 7,25 (д, 1Н); 7,4 (д,1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 10,0 (ушир.с, 1Н); 10,9(с, 1Н); 11,25 (ушир.с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 58,5	Н 6,8	N 12,9
C₂₆H₃₁N₅O₂ 1H₂O 1,9HCl	Вычислено	С 58,6	H 6,6	N 13,1%

Пример 38

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 37, 4-хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-хиназолин (100 мг, 0,31 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 5-амино-2,3-диметилиндолом (55 мг, 0,34 ммоль), получая гидрохлорид 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолина (114 мг, 72%).

Масс-спектр - ESI: 446 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,85-2,0 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 2Н); 2,1 (с, 3H); 2,2 (с, 3H); 2,25-2,35 (м, 2Н); 2,35 (с, 3H); 3,0-3,15 (м, 2Н); 3,32-3,42 (м, 2Н); 3,6-3,7 (м, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 7,2 (д, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,57 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,8 (с,1Н).

Элементный анализ:	Найдено	С 58,8	Н 7,0	N 12,5
С₂₆Н₃₁N₅О 1,9Н₂О 1,9HCl 0,1 изопропанол	Вычислено	С 58,6	Н 7,1	N 12,9

Пример 39

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 38, 4-хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (100 мг, 0,31 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 5-амино-2-метилиндолом (50 мг, 0,34 ммоль), получая гидрохлорид 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)-7-(3-пирролидин-1-ил-пропокси)хиназолина (138 мг, 89%).

Масс-спектр - ESI: 432 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,8-1,9 (м, 2Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,15-2,35 (м, 2Н); 2,4 (с, 3H); 3,0-3,1 (м, 2Н); 3,2-3,3 (м, 2Н); 3,5-3,6 (м, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,32 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,3 (м,2Н); 7,65 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 10,75 (ушир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н); 11,25 (ушир.с,1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 58,9	Н 6,6	N 13,5
C₂₅H₂₉N₅O₂ 2,2HCl 0,1 изопропанол	Вычислено	С 58,7	Н 6,2	N 13,5%

Пример 40

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолина (100 мг, 0,31 шлоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9) и 7-гидрокси-2,4-диметилхинолина (64 мг, 0,36 ммоль) (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016) в ДМФ (3 мл), содержащую карбонат калия (86 мг, 0,62 ммоль) нагревали при 90°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь выливали на колонку с диокисдом кремния и элюировали смесью 2,5 М аммиак в метаноле/хлористый метилен (5/95), получая 4-(2,4-диметилхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (50 мг, 35%).

Масс-спектр - ESI: 459 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,8 (ушир.с, 4Н); 2,2 (м, 4Н); 2,55 (ушир.с, 4Н); 2,7 (2с, 6Н); 2,68 (м, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7:6 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,05 (д, 1Н); 8,6 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 70,4	Н 7,1	N 12,1
С₂₇Н₃₀N₄O₃ 0,2диэтиловый эфир	Вычислено	С 70,5	Н 6,8	N 1,8%

Пример 41

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 37, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (50 мг, 0,155 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 5-амино-2-метилиндолом (0,171 ммоль), получая гидрохлорид 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)-7-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)хиназолина (72 мг, колич.).

Масс-спектр - ESI: 432 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,5-1,7 (м, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,1-2,2 (м, 1Н); 2,45 (с, 3H); 2,8 (с, 3H); 3,05 (т, 2Н); 3,5 (д, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 7,2 (д, 25 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 53,9	Н 6,8	N 12,4
C₂₅H₂₉N₅O₂ 2,6Н₂О 2,07HCl	Вычислено	С 54,2	Н 6,6	N 12,6%

Пример 42

Суспензию 4-хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолина (100 мг, 0,31 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9) и 7-гидрокси-2-метилхинолина (54 мг, 0,34 ммоль) (J. Med. Chem, 1998, 41, 4062) в ДМФ (3 мл), содержащую карбонат калия (86 мг, 0,62 ммоль) нагревали при 90°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с минимальным количеством простого эфира, собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метилхинолин-7-илокси)-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (95 мг, 69%).

Масс-спектр - ESI: 445 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,8 (ушир.с, 4Н); 2,2 (м, 2Н); 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,7 (т, 2Н); 2,8 (с, 3H); 4,1 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 7,3 (д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н); 8,6 (с, 1Н)

Пример 43

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 42, 4-хлор-6-метокси-7-(1-(2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-4-илметокси)хиназолин (156 мг, 0,38 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 12) подвергали взаимодействию с 7-гидрокси-2-метилхинолином (66 мг, 0,4 ммоль) (J. Med. Chem., 1998, 41, 4062), получая 6-метокси-7-(1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2-метилхинолин-7-илокси)хиназолин (166 мг, 82%).

Масс-спектр - ESI: 537 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,75-1,95 (м, 3H); 1,95-2,15 (м, 2Н); 2,7 (с, 3H); 2,7-2,8 (м, 2Н); 2,9-3,0 (м, 2Н); 3,05 (с, 3H); 3,2-3,35 (м, 2Н), 4,02 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,05 (д, 1Н); 8,35 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	C 62,2	Н 6,3	N 10,4
C₂₈H₃₂N₄O₅S 0,35эфир 0,2ДМФ	Вычислено	С 62,4	Н 6,4	N 10,2%

Пример 44

Суспензию 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (50 мг, 0,155 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10), и 5-гидрокси-2-трифторметилиндола (34 мг, 0,17 ммоль) в ДМФ (1,5 мл), содержащую карбонат калия (43 мг, 0,31 ммоль), нагревали при 90°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью метанол/этилацетат/хлористый метилен (10/50/40), затем 2,5М аммиак в метаноле/этилацетат/хлористый метилен (10/50/40), получая 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-(2-трифторметилиндол-5-илокси)хиназолин (35 мг, 48%).

Масс-спектр - ESI: 487 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,25-1,4 (м, 2Н); 1,75 (д, 2Н); 1,8 (т, 2Н); 1,7-2,0 (м, 1Н); 2,2 (с, 3H); 2,75 (д, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 7,0 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 12,5 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 60,2	Н 5,8	N 10,9
С₂₅Н₂₅F₃N₄O₃ 0,7Н₂O 0,2эфир	Вычислено	С 60,3	Н 5,6	N 10,9%

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 1,1-диметилэтилового эфира (4-метокси-2-метилфенил)карбамовой кислоты (2 г, 8,43 ммоль) (J. Med. Chem, 1996, 39, 5119) в сухом ТГФ (25 мл) охлаждали до -40°С и добавляли втор-бутиллитий (15 мл, 19,5 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут при данной температуре добавляли порциями N-метил-N-метокситрифторацетамид (1,32 г, 8,43 ммоль) в ТГФ (20 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 часа при -40°С и затем смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь выливали в смесь простой эфир/1М соляная кислота. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Сырой остаток (1,4 г) растворяли в хлористом метилене (8 мл) и добавляли ТФУК (1,5 мл). После перемешивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме. Сырой продукт распределяли между хлористым метиленом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью простой эфир/петролейный эфир (1/9), получая 5-метокси-2-трифторметилиндол (845 мг, 47% по 3 стадиям).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 3,83 (с, 3H), 6,82 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 8,15 (ушир.с, 1Н)

Раствор 5-метокси-2-трифторметилиндола (800 мг, 3,7 ммоль) в хлористом метилене (6 мл) охлаждали до -15°С и добавляли порциями 1М раствор трехбромистого бора в хлористом метилене (7,44 мл, 7,4 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 45 минут. После охлаждения до 0°С добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (25 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир. После удаления летучих компонентов упариванием твердое вещество растирали с пентаном, собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 5-гидрокси-2-трифторметилиндол (290 мг, 39%).

Масс-спектр - EI: 201 [М.]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 4,64 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6/92 (дд, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 8,3 (ушир.с,1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 53,3	Н 2,9	N 6,8
С₉Н₆F₃NO 0,1Н₂О	Вычислено	С 53,3	Н 3,1	N 6,9%

Пример 45

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 44, 4-хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (100 г, 0,3 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 5-гидрокси-2-трифторметилиндолом (75 мг, 0,37 ммоль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 44), получая 6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-4-(2-трифторметилиндол-5-илокси)хиназолин (105 мг, 70%).

Масс-спектр-ESI:487[МН]+

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,8 (м, 4Н); 2,1-2,3 (м, 2Н); 2,55 (ушир.с, 4Н); 2,7 (т, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 6,95 (с, 1Н); 7,2 (дд, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,6 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 61,7	Н 5,5	N 11,5
C₂₅H₂₅F₃N₄O₃	Вычислено	C 61,7	H 5,2	N 11,5%

Пример 46

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 42, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (100 мг, 0,31 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 7-гидрокси-2-метилхинолином (54 мг, 0,34 ммоль) (J.Med.Chem., 1998, 41, 4062), получая 6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-(2-метилхинолин-7-илокси)хиназолин (86 мг, 63%).

Масс-спектр - ESI: 445 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,4-1,6 (м, 2Н); 1,95 (д, 2Н); 2,05 (т, 2Н); 1,9-2,1 (м, 1Н); 2,35 (с, 3H); 2,8 (с, 3H); 2,95 (д, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,15 (д, 2Н); 7,3 (м, 2Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,9 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н); 8,6 (с, 1Н).

Элементный анализ:	Найдено	С 69,7	Н 6,5	N 12,8
C₂₆H₂₈N₄O₃ 0,2Н₂O	Вычислено	С 69,7	Н 6,4	N 12,5%

Пример 47

Суспензию 4-хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолина (110 мг, 0,34 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9), и 2,3-диметил-5-гидроксииндола (66 мг, 0,41 ммоль), (Arch.Pharm., 1972, 305,159), в ДМФ (1,5 мл), содержащую карбонат калия (70 мг, 0,51 ммоль), нагревали при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения остаток очищали хроматографией, элюируя смесью метанол/хлористый метилен (1/9), затем 2,5М аммиак в метаноле/метанол/хлористый метилен (5/10/85), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (50 мг, 33%).

Масс-спектр - ESI: 447 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,9-2,0 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 2Н); 2,15 (с, 3H); 2,3-2,4 (м, 2Н); 2,4 (с, 3H), 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,35-3,45 (т, 2Н); 3,7 (ушир.с, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,4 (т, 2Н); 6,95 (д, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 9,15 (с, 1Н).

Элементный анализ:	Найдено	С 67,7	Н 6,8	N 12,2
C₂₆H₃₀N₄O₃ 0,8H₂O	Вычислено	С 67,8	H 6,9	N 12,2%

Пример 48

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 32, 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин (1 г, 3,33 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1) подвергали взаимодействию с 5-гидрокси-2-метилиндолом (0,59 г, 4 ммоль), получая 7-бензилокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хииазолин (1,25 г, 91%).

Масс-спектр - ESI: 412 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H); 4,0 (с, 3H); 5,35 (с, 2Н); 6,15 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 7,2-7,6 (м, 9Н); 8,5 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 72,2	Н 5,1	N 10,2
C₂₅H₂₁N₃O₂ 0,2H₂O	Вычислено	С 72,3	H 5,2	N 10,1%

Исходное вещество может быть получено следующим образом.

Раствор трехбромистого бора (32,5 мл, 341 ммоль) в хлористом метилене (60 мл) добавляли порциями к раствору 5-метокси-2-метилиндола (25 г, 155 ммоль) в хлористом метилене (250 мл), охлажденному до -45°С. После перемешивания в течение 15 минут при -30°С смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Порциями добавляли хлористый метилен (300 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли порциями воду и смесь доводили до рН 6 4н. гидроксидом натрия. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали хлористым метиленом и органические слои объединяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/хлористый метилен (1/9, затем 15/85), получая 5-гидрокси-2-метилиндол (21,2 г, 93%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,35 (с, 3H); 5,95 (с, 1Н); 6,5 (дд, 1Н); 6,7 (с, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Пример 49

Раствор 7-бензилокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (0,2 г, 0,5 ммоль) (полученного, как описано в примере 48) в смеси хлористого метилена (5 мл) и ДМФ (2 мл), содержащий 10% палладий-на-угле (50 мг) обрабатывали водородом при давлении 1,8 атмосферы в течение 2 часов. Суспензию фильтровали и катализатор промывали метанолом, а затем хлористым метиленом. Летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием. Остаток растирали с водой. Полученное твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме над пятьюокисью фосфора при 60°С, получая 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (140 мг, 89%).

Масс-спектр - ESI: 322 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H); 4,0 (с, 3H); 6,15 (с, 1Н); 6,9 (д, 1Н); 7,2 (с, 1Н);7,25 (с, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н)

Пример 50

Суспензию 4-хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолина (150 мг, 0,45 ммоль) и 5-гидрокси-2-трифторметилиндола (109 мг, 0,54 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 44) в ДМФ (1,5 мл), содержащую карбонат калия (94 мг, 0,67 ммоль), нагревали при 100°С в течение 1 часа. После охлаждения осадок собирали фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-4-(2-трифтор-метилиндол-5-илокси)хиназолин (195 мг, 87%).

Масс-спектр - ESI: 496 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 2,25-2,4 (м, 2Н), 3,1 (с, 3H), 3,35 (т, 2Н), 4,1 (с, 3H), 4,4 (т, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н),7,5 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н).

Масс-спектр - ESI: 496 [MH]⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 3-(метилтио)-1-пропанола (5,3 г, 50 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли к раствору OXONE (торговая марка E.I. du Pont de Nemours & Co., Jnc), (30 г) в воде (150 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество удаляли фильтрованием и метанол удаляли из фильтрата упариванием. Водный остаток насыщали хлоридом натрия и экстрагировали хлористым метиленом (4×25 мл). Водный остаток затем насыщали хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом (4×25 мл). Экстракты объединяли, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли упариванием, получая 3-(метилсульфонил)-1-пропанол (610 мг, 9%) в виде масла.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,10(м, 2Н); 2,96(с, 3H); 3,20(т, 2Н); 3,80(т, 2Н)

Масс-спектр - ESI: 139 [MH]⁺

Альтернативно, 3-(метилсульфонил)-1-пропанол может быть получен следующим образом. м-Хлорпероксибензойную кислоту (67%, 25 г, 97,2 ммоль) добавляли порциями к 3-(метилтио-1-пропанолу (5 мл, 48,6 ммоль) в виде раствора в дихлорметане. Некоторое количество м-хлорбензойной кислоты, выпавшее в осадок, удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали и остаток очищали над оксидом алюминия, используя первоначально дихлорметан (100%), затем смесь дихлорметан/метанол (95/5), получая 3-(метилсульфонил)-1-пропанол (4,18 г, 62%) в виде масла.

Трифенилфосфин (8,9 г, 35,2 ммоль) добавляли к суспензии 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидро-хиназолин-4-она (6г, 19,6 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 12) в хлористом метилене (150 мл). После этого осуществляли добавление порциями 3-(метилсульфонил)-1-пропанола (3,5 г, 25,4 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (5,55 мл, 35,2 ммоль). Реакция завершалась, когда реакционная смесь становилась гомогенной. Добавляли диоксид кремния и летучие компоненты удаляли упариванием. Свободно текучий порошок помещали в верхнюю часть предварительно уравновешенной этилацетатом (100%) колонки для флэш-хроматографии. Элюирование осуществляли с использованием этилацетата (100%), затем смеси хлористый метилен/этилацетат/метанол (60/35/5). Летучие компоненты удаляли упариванием, получая 6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидро-хиназолин-4-он (7,58 г, 91%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,2 (с, 9Н); 2,4-2,5 (м, 2Н); 3,0 (с, 3H); 3,25-3,35 (т, 2Н); 5,95 (с, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н)

6-Метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-3-((пивалоилокси)-метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (7 г, 17 ммоль) суспендировали в метаноле и добавляли при непрерывном перемешивании 2М гидроксид натрия (3,3 мл, 6,6 ммоль). Реакционная смесь становилась гомогенной через 15 минут. Еще через 45 минут добавляли воду (7 мл) и реакционную смесь доводили до pH 10 2 M соляной кислотой. Осадок (белое твердое вещество) собирали фильтрованием, промывали водой и сушили над пятьюокисью фосфора в вакууме, получая 6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (5 г, 90%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,2-2,3 (м, 2Н); 3,05 (с, 3H); 3,35 (т, 2Н); 3,9 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,0 (с, 1Н).

6-Метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (3,6 г, 11,5 ммоль) суспендировали в хлористом тиониле (40 мл), добавляли в атмосфере аргона ДМФ (1,8 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Хлористый тионил удаляли с помощью нескольких азеотропных перегонок с использованием толуола. твердый остаток суспендировали в смеси лед/вода и добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия для доведения рН смеси до рН7. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакуумном эксикаторе над пятьюокисью фосфора, получая 4-хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси) хиназолин (3,35 г, 88%).

Примеры 51-52

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 50, 4-хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин (полученный, как описано для исходного вещества в примере 50) подвергали взаимодействию с подходящим фенолом, получая соединения, описанные в таблице III:

a) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин (150 мг, 0,45 ммоль) подвергали взаимодействию с 7-гидрокси-2-метилхинолином (86,6 мг, 0,54 ммоль), (J.Med.Chem., 1998, 41, 4062). После охлаждения добавляли воду и осадок собирали фильтрованием, промывали водой, затем простым эфиром и сушили в вакууме, получая 6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-4-(2-метилхинолин-7-илокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 2,2-2,35 (м, 2Н); 2,95 (с, 3H), 3,1 (с, 3H), 3,35 (м, 2Н), 4,05 (с, 3H), 4,4 (т, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н)

b) С использованием способа, аналогичного описанному в примечании а), 4-хлор-6-метокси-7-(3-(метилсульфонил)-пропокси)хиназолин (150 мг, 0,45 ммоль) подвергали взаимодействию с 5-гидроксииндолом (72,4 мг, 0,54 ммоль), получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,2-2,35 (м, 2Н), 3,1 (с, 3H), 3,3-3,4 {т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,4 25 (т, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,4-7,5 (м, 3H), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 11,25 (с, 1Н).

Пример 53

0,5М Трифенилфосфин в хлористом метилене и диизопропилазодикарбоксилат (150 мкл, 0,75 ммоль) добавляли порциями к суспензии 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (112 мг, 0,35 ммоль) (полученного, как описано в примере 49) и N,N-диметилэтаноламина (62 мг, 0,7 ммоль) в хлористом метилене (2 мл). После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды реакционную смесь выливали на колонку isolute® (10 г диоксида кремния) и элюировали смесью этилацетат/хлористый метилен (1/1), затем метанол/этилацетат/хлористый метилен (10/40/50), метанол/хлористый метилен (10/90) и 3М аммиак в метанол/метанол/хлористый метилен (5/15/80). После удаления летучих компонентов упариванием остаток растворяли в минимальном количестве хлористого метилена (примерно 3 мл) и добавляли простой эфир и петролейный эфир (примерно 10 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме получая, 7-(2-(N,N-диметиламино)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (52 мг, 38%).

Масс-спектр - ESI: 393 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,25 (с, 6Н), 2,4 (с, 3H), 2,75 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (Д, 1Н), 7,4 (с, 1H), 7,6 (с, 1H), 7,5 (с, 1H)

Примеры 54-56

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 53, подходящие спирты приводили во взаимодействие с 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолином (полученным, как описано в примере 49), в аналогичных соотношениях, получая соединения, описанные в таблице IV:

Таблица IV
Пример №	Вес (мг)	Выход,%	Масс-спектр-ESI	R	Примечание
54	25	17	419	2-пирролидин-1-илэтокси	а
55	112	74	433	1-метилпиперидин-3-илметокси	b
56	115	72	456	2-(Н-метил-Н-(4-пиридил)амино)этокси	с

а)7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназилин подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пирролидином (81 мг), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,65-1,8 (м, 4Н), 2,4 (с, 3H), 2,6 (ушир.с, 4Н), 2,9 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (Д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

b)7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 1-метил-3-пиперидинеметанолом (90 мг), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-метилпиперидин-3-илметокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,45-2,2 (м, 7Н), 2,18 (с, 3H), 2,4 (с, 3H), 2,6 (ушир.д, 1Н), 2,85 (ушир.д, 1Н), 4,0 (с, 3H), 4,1 (д, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н),

c) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 2-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)этанолом (106 мг), (ЕР 0359389), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H), 3,1 (с, 3H), 3,9 (т, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,4 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,15 (д,2Н), 8,5 (с, 1Н)

Примеры 57-66

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 53, за исключением того, что не требуется аммиак в метаноле в процессе колоночной хроматографии, подходящие спирты приводили во взаимодействие с 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолином (полученным, как описано в примере 49) в аналогичных пропорциях, получая соединения, описанные в таблице V:

Таблица V
Пример N	Вес (мг)	Выход %	Масс-спектр-ESI [MH]⁺	R	Примечание
57	115	76	435	2-морфолиноэтокси	а
58	64	42	433	2-пиперидиноэтокси	b
59	66	43	437	2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этокси	с
60	118	75	449	3-морфолинопропокси	d
61	101	68	424	2-(2-метоксиэтокси)этокси	е
62	81	57	407	3-(N,N-диметиламино)пропокси	f
63	160	92	497	3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси	g
64	121	83	417	2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этокси	h
65	38	22	492	2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этокси	i
66	80	48	479	2-(2-морфолиноэтокси)этокси	j

а)7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 4-(2-гидроксиэтил)морфолином (92 мг), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H), 2,5-2,7 (м, 4Н), 2,8 (т, 2Н), 3,6 (т, 4Н), 4,0 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

b)7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пиперидином (90 мг), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-пиперидинэтокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,45 (м, 2Н), 1,4-1,6 (м, 4Н), 2,4 (с, 3H), 2,4-2,5 (м, 4Н), 2,75 (т, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

c)7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этанолом (93 мг), получая 6-метокси-7-(2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,35 (с, 3H), 2,4 (с, 3H), 2,65 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 3,25 (с, 3H), 3,45 (т, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 2-(метиламино)этанола (5,4 г, 72 ммоль), 2-бромэтилметилового простого эфира (10 г, 72 ммоль) и триэтиламина (10 мл, 12 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток растирали с простым эфиром. Эфирный слой отделяли и упаривали, получая 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этанол (3 г, 31%).

Масс-спектр-EI: 134 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,35 (с, 3H); 2,6 (т, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 3,35 (с, 3H); 3,5 (т, 2Н); 3,6 (т, 2Н)

d) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 4-(З-гидроксипропил)морфолином (102 мг), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,4 (с, 3H), 2,45 (т, 2Н), 2,45-2,6 (с, 4Н), 3,6 (т, 4Н), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,6 (с,1Н), 8,5 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Морфолин (94 г, 1,08 моль) добавляли по каплям к раствору 3-бром-1-пропанола (75 г, 0,54 моль) в толуоле (750 мл) и реакционную смесь затем нагревали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и выпавшее в осадок твердое вещество удаляли фильтрованием. Летучие компоненты удаляли из фильтрата и полученное желтое масло очищали перегонкой при 0,4-0,7 мм Hg, получая 4-(3-гидроксипропил)морфолин (40 г, 50%) в виде бесцветного масла. Т.кип.68-70°С (˜0,5 мм Hg).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,65-1,78 (м, 2Н); 2,50 (т, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 3,68 (т, 4Н); 3,78 (т, 2Н); 4,90 (ушир.д,1Н)

e) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 2-(2-метоксиэтокси)этанолом (84 мг), получая 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-4- (2-метилиндол-5-илокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,42 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,5 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,32 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

f) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 3-(N,N-диметиламино)пропанолом (72 мг), получая 7-(3-N,N-диметиламинопропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆): 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 2,4 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 4,22 (т, 20 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н)

g) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 3-(1,1-диоксотиоморфолино)-1-пропанолом (135 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 5), получая 7-(3-(1,1-диоксо-тиоморфолин)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,38 (с, 3H), 2,65 (т, 2Н), 2,9 (ушир.с, 4Н), 3,1 (ушир.с, 4Н), 3,96 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н)

h) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанолом (79 мг) (Ann.Phar.Fr., 1977, 35, 503-508), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин,

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,42 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 4,62 (м, 2Н), 4,75 (м, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н)

i) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этанолом (132 мг) (Arzneim.Forsch., 1966, 16, 1557-1560), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,2-2,6 (м, 10Н), 2,4 (с, 3H), 3,65 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,03 (с, 3H), 4,35 (м, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

j) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин подвергали взаимодействию с 2-(2-морфолиноэтокси)этанолом (123 мг), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(2-морфолиноэтокси)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,40 (с, 3H), 2,4-2,5 (м, 4Н), 2,4-2,6 (м, 2Н), 3,55 (т, 4Н), 3,6 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 3,97 (ушир. с, 3H), 4,15 (ушир. с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

2-(2-Хлорэтокси)этанол (1,25 г, 10 ммоль) добавляли к смеси морфолина (2,58 г, 30 ммоль) и карбоната калия (5,5 г, 40 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов и затем перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Нерастворимые компоненты удаляли фильтрованием, а летучие компоненты удаляли фильтрат упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией элюируя смесью хлористый метилен/метанол (95/5, затем 90/10 и затем 80/20), получая 2-(2-морфолиноэтокси)этанол (600 мг, 34%).

Масс-спектр-(EI): 175 [М.]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,5(ушир.с, 4Н); 2,59(т, 2Н); 3,6-3,85(м, 10Н).

Пример 67

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (100 мг, 0,29 ммоль), 5-гидрокси-2-метилиндола (53 мг, 0,36 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 48) и карбоната калия (62 мг, 0,44 ммоль) в ДМФ (2 мл) нагревали при 85°С в течение 3 часов с последующим нагреванием при 95°С в течение 2 часов. После охлаждения добавляли смесь лед/вода (15 мл) и осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (95/5), затем хлористый метилен/метанол/3М аммиак в метаноле (95/3/2), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (71 мг, 54%).

Масс-спектр - ESI: 447 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,35-1,4 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 4Н), 1,92-2,0 (м, 2Н), 2,3-2,4 (м, 4Н), 2,40 (с, 3H), 2,4-2,5 (м, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,22 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Диэтилазодикарбоксилат (3,9 мл, 24,5 ммоль) добавляли порциями к суспензии 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5 г, 16,3 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 12), 3-бром-1-пропанола (2,21 мл, 24,5 ммоль) и трифенилфосфина (6,42 г, 24,5 ммоль) в хлористом метилене (50 мл). После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя хлористым метиленом, затем смесью хлористый метилен/метанол (95/5), получая 7-(3-бромпропокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (6 г, 86%).

Масс-спектр - ESI: 427-429 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,12 (с, 9Н), 2,32 (т, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,9 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 5,9 (с, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 50,1	Н 5,4	N 6,4
C₁₈H₂₃BrN₂O₅. 0,2Н,0	Вычислено	С 50,2	Н 5,5	N 6,5%

Раствор 7-(3-бромпропокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)-метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,89 г, 6,78 ммоль) в пиперидине (10 мл) нагревали при 100°С в течение 1 часа. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме, Остаток растворяли в хлористом метилене и промывали насыщенным хлоридом аммония и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток сушили в вакууме, получая 6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (2,4 г, 83%).

Масс-спектр - ESI: 432 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,15 (с, 9Н), 1,35-1,5 (м, 1Н), 1,6-1,8 (м, 3H), 1,8-1,9 (д, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,95 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 5,94 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н).

Раствор 6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3, 4-дигидрохиназолин-4-она (2,35 г, 5,45 ммоль) в 7М аммиаке в метаноле (50 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и промывали простым эфиром, затем смесью простой эфир/хлористый метилен (1/1) и сушили в вакууме, получая 6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-3, 4-дигидрохиназолин-4-он (1,65 г, 95%).

Масс-спектр-ESI: 318 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,4 (м, 2Н), 1,4-1,55 (м, 4Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 2,35 (ушир.с, 4Н), 2,4 (т, 2Н), 3,9 (с, 3H), 4,15 (т, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 63,5	Н 7,4	N 13,1
C₁₇H₂₃N₃O₃.0,2 H₂O	Вычислено	С 63,6	H 7,4	N 13,0%

Раствор 6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,5 г, 4,7 ммоль) в хлористом тиониле (15 мл), содержащий ДМФ (1,5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Твердое вещество распределяли между хлористым метиленом и гидрокарбонатом натрия. Водный слой доводили до pH 10 6 M водным гидроксидом натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (1,21 г, 76%).

Масс-спектр - ESI: 336 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,35-1,45 (м, 2Н), 1,5-1,6 (м, 4Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,4 (ушир.с, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,29 (т, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н).

Пример 68

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 67, 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (100 мг) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 67) подвергали взаимодействию с 5-гидроксииндолом (48 мг, 0,36 ммоль), получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси) хиназолин (57 мг, 45%).

Масс-спектр - ESI: 433 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,4 (ушир.с, 2Н), 1,45-1,6 (ушир.с, 4Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,4 (ушир.с, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,49 (С, 1Н)

Пример 69

Раствор 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (161 мг, 0,5 ммоль) (полученного, как описано в примере 49), 4-(4-метилфенилсульфонилоксиметил)-1-трет-бутоксикарбонилпиперидина (222 мг, 0,6 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10) и карбоната калия (188 мг, 1 моль) в ДМФ (1,6 мл) нагревали при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения добавляли воду. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме над пятьюокисью фосфора при 60°С. Твердое вещество растирали с петролейным эфиром, собирали фильтрованием, промывали смесью простой эфир/петролейный эфир (1/1) и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (200 мг, 77%).

Масс-спектр - ESI: 541 [MNa]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,1-1,3 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н), 1,8 (д, 2Н), 1,95-2,1 (м, 1Н), 2,4 (с, 1Н), 2,7-2,85 (ушир.с, 2Н), 3,95 (с, 3H), 4,05 (д, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н)

Пример 70

Раствор 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (155 мг, 0,3 ммоль) (полученного, как описано в примере 69) в хлористом метилене (5 мл), содержащий ТФУК (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток обрабатывали водой и доводили до рН 12 2 М гидроксидом натрия. Смесь экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/этилацетат/метанол (5/4/1), затем хлористый метилен/метанол (9/1) и 3 М аммиак в метаноле/метанол/хлористый метилен (5/15/80). После удаления растворителя упариванием остаток растворяли в минимальном количестве хлористого метилен, добавляли простой эфир, а затем петролейный эфир. Осадок собирали фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (120 мг, 96%).

Масс-спектр - ESI: 419 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,5-1,7 (м, 2Н), 2,05 (ушир.д, 2Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 2,4 (с, 3H), 3,05 (т, 2Н), 3,4 (д, 2Н), 4,09 (с, 3H), 4,25 (д, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н).

Пример 71

К раствору 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина (726 мг, 1,74 ммоль) (полученного, как описано в примере 70) в смеси хлористый метилен (15 мл) и метанол (15 мл) добавляли метоксиацетальдегид (368 мг, 3,47 моль) (свежеперегнанный), а затем триацетоксиборгидрид натрия (552 мг, 2,6 моль). После перемешивания в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между хлористым метиленом и водой Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (80/20). После удаления растворителя, остаток растирали с простым эфиром, собирали фильтрованием, промывали с простым эфиром и сушили в вакууме при 60°С, получая 6-метокси-7-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (392 мг, 47%).

Масс-спектр - ESI 477 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,05 (ушир.д, 2Н), 2,15-2,3 (м, 1Н), 2,4 (с, 3H), 3,05 (т, 2Н), 3,3 (ушир.с, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,58 (д, 2Н), 3,65 (ушир.с, 2Н), 4,05 (с, 3H), 4,18 (д, 2Н), 6,2 (с, 0,5 Н (частичный обмен)), 6,92 (дд, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,55 (с,1Н), 7,8 (с,1Н), 9,15 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 68,0	Н 6,8	N 11,8
C₂₇H₃₂N₄O₄	Вычислено	С 68,1	Н 6,8	N 11,8%

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 1,1,2-триметоксиэтана (90 г, 750 ммоль) в воде (570 мл), содержащий 12 н. соляную кислоту (3,75 мл) перемешивали при 40°С в течение 1,5 часов. После охлаждения добавляли твердый хлорид натрия и смесь экстрагировали простым эфиром. Органический слой сушили (MgSO₄). Органический слой перегоняли и собирали фракцию от 70-90°С, получая метоксиацетальдегид (20,3 г), который использовали непосредственно на следующей стадии.

Пример 72

Дйфенилфосфорилазид (83 мг, 0,3 ммоль) добавляли порциями к раствору 7-(2-карбоксивинил)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси) хиназолина (75 мг, 0,2 ммоль), триэтиламина (40 мг, 0,4 ммоль) и 1-(2-аминоэтил)пирролидина (46 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (1,5 мл). После перемешивания в течение 5 часов при температуре окружающей среды смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (9/1), затем хлористый метилен/3М аммиак в метаноле (9/1). После удаления растворителя твердое вещество растирали с простым эфиром, собирали фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-((2-(2-пирролидин-1-илэтил) карбамоил)винил)хиназолин (25 мг, 26%).

Масс-спектр - ESI: 472 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,48 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 3,65 (ушир.с, 2Н), 4,11 (с, 3H), 6,18 (с, 0,5Н, частичный обмен), 6,95 (дд, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (338 мг, 1,2 ммоль) добавляли к суспензии 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (320 мг, 1 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 5) в хлористом метилене (2 мл), содержащей пиридин (2 мл) и охлажденной до 5°С. По завершении добавления смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа.

После удаления летучие компоненты упаривали, остаток распределяли между смесью этилацетат/простой эфир и вода. Органический слой отделяли, промывали 0,5 М соляной кислотой, затем водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(трифторметилсульфонилокси) хиназолин (400 мг, 88%).

Масс-спектр - ESI: 453-455 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,15 (с, 3H), 7,5 (д, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н)

К раствору 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-трифторметилсульфонилокси)хиназолина (136 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (33 мг, 0,33 ммоль) и трет-бутилакрилат (77 мг, 0,6 ммоль) с последующим добавлением дифенилпропилфосфина (3,4 мг, 0,008 ммоль) и ацетата палладия(II) (1,7 мг, 0,0075 ммоль). По завершении добавления реакционную колбу продували аргоном. Смесь перемешивали при 80-85°С в течение 6 часов. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой доводили до рН 6 2 М соляной кислотой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя хлористым метиленом, затем смесью хлористый метилен/простой эфир (95/5). После удаления растворителя в вакууме твердое вещество растирали со смесью пентан/простой эфир, собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(2-(трет-бутоксикарбонил)-винил)хиназолин (63 мг, 49%).

Масс-спектр-ESI: 431 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,51 (с, 9Н), 4,07 (с, 3H), 6,87 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 61,1	Н 4,8	N 6,6
С₂₂Н₂₀ClFN₂О₃	Вычислено	С 61,3	Н 4,7	N 6,5%

Раствор 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(2-(трет-бутоксикрабонил)винил)хиназолина (581 мг, 1,31 ммоль) в смеси хлористый метилен/ТФУК (2,5 мл/2,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. После удаления летучих компонентов в вакууме остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой доводили до рН3 0,5М гидроксидом натрия. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 7-(2-карбоксивинил)-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолин (430 мг, 85%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,08 (с, 3H), 6,9 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н)

К суспензии 7-(2-карбоксивинил)-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолина (105 мг, 0,28 ммоль) и 5-гидрокси-2-метилиндола (82 мг, 0,56 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 48) в ДМСО (1,5 мл) добавляли 1М ГМДС натрия в ТГФ (0,84 мл 8,4 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой доводили до рН3 2М соляной кислотой. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (95/5, затем 90/10 и 70/30), получая 7-(2-карбоксивинил)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (75 мг, 71%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 6,15 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н).

Пример 73

Суспензию 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (321 мг, 1 ммоль) (полученного, как описано в примере 49), 1-бром-3-хлорпропана (120 мкл, 1,2 ммоль) и карбоната калия (359 мг, 2,6 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После добавления воды осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили над пятьюокисью фосфор при 60°С, получая 7-(3-хлорпропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (280 мг, 70%).

Масс-спектр - ESI: 398 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,2-2,35 (м, 2Н), 2,4 (с, 3H), 3,85 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,32 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

Пример 74

Раствор 1-(3-хлорпропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (150 мг, 0,38 ммоль) (полученного, как описано в примере 73) в 1-метилпиперазине (2 мл) нагревали при 100° С в течение 2 часов. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и 5%-ным водным гидрокарбонатом натрия. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на колонке Isolute, элюируя смесью метанол/этилацетат/хлористый метилен (1/4/5, затем 1/9/0) и 3М аммиак в метаноле/метанол/хлористый метилен (5/10/80). После удаления растворитель в вакууме твердое вещество растворяли в минимальном количестве хлористого метилена и добавляли смесь простой эфир/петролейный эфир. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин (55 мг, 32%).

Масс-спектр - ESI: 462 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD, 60°С) 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,4 (с, 3H), 2,9 (с, 3H), 3,4-3,5 (м, 4Н), 3,5-3,8 (м, 6Н), 4,07 (с, 3H), 4,4 (т, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н)

Пример 75

Трифенилфосфин (262 мг, 1 ммоль) и N,N-диэтилэтаноламин (88 мг, 0,75 ммоль) добавляли к суспензии 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (160 мг, 0,5 ммоль) (полученного, как описано в примере 49) в хлористом метилене (5 мл) с последующим добавлением порциями диэтилазодикарбоксилата (165 мкл, 1 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (95/5), затем хлористый метилен/3М аммиак в метаноле (90/10), получая 7-(2-(N,N-диэтиламино)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (147 мг, 70%).

Масс-спектр-ESI: 421 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,0 (т, 6Н), 2,41 (с, 3H), 2,6 (кв, 4Н), 2,8 (т, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,24 (т, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 66,2	Н 6,9	N 13,1
С₂₄Н₂₈N₄O₃ 0,8Н₂О	Вычислено	С 66,3	Н 6,9	N 12,9%

Пример 76

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 75, 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (321 мг, 1 ммоль) (полученный, как описано в примере 49), подвергали взаимодействию с 2-((1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)этанолом (294 мг, 1,2 ммоль), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-((1-трет-бутоксикрабонил)пиперидин-4-илокси)этокси)хиназолин (420 мг, 76%).

Масс-спектр - ESI: 549 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,4 (с, 9Н), 1,3-1,5 (м, 2Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,38 (с, 3H), 3,0 (ушир.т, 2Н), 3,5-3,7 (м, 3H), 3,85 (м, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

трет-Бутоксикарбонилангидрид (1,52 г, 7 ммоль) в ацетоне (3,5 мл) добавляли к раствору 4,4-(этилендиокси)пиперидина (1 г, 7 ммоль) в смеси ацетон/трихлорметан (3,5 мл/3,5 мл), охлажденному до 0°С. После перемешивания в течение 4 часов при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растворяли в простом эфире и эфирный раствор промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 4,4-(этилендиокси)-1-трет-бутоксикарбонилпиперидин (1,7 г, колич.).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃): 1,46 (с, 9Н), 1,65 (т, 4Н), 3,5 (т, 4Н), 3,97 (с, 4Н)

К раствору 4,4-(этилендиокси)-1-трет-бутоксикарбонил-пиперидина (100 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (1,4 мл), охлажденному до 0°С, добавляли свежеперегнанный эфират трехфтористого бора (0,52 мкл, 0,41 ммоль), а затем цианоборгидрид натрия (38 мг, 0,6 ммоль). После перемешивания в течение 6 часов при температуре окружающей среды добавляли эфират трехфтористого бора (52 мкл) и цианоборгидрид натрия (26 мг, 0,41 ммоль). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды смесь распределяли между этилацетатом и 2 М гидроксидом натрия. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (95/5), затем хлористый метилен/метанол/3 М аммиак в метаноле (80/15/5), получая 2-((1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)этанол (42 мг, 42%).

Масс-спектр - ESI: 268 [MNa]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,48 (с, 9Н), 1,5-1,6 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,0 (т, 1Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 3,57 (т, 2Н), 3,7-3,9 (м, 4Н)

Пример 77

Раствор 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-((1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси)этокси)хиназолина (379 мг, 0,69 ммоль) (полученного, как описано в примере 76) в хлористом метилене (7 мл), содержащий ТФУК (2,5 мл), перемешивали в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды. После удаления летучих компонентов в вакууме остаток распределяли между этилацетатом и водой. Для доведения рН водного слоя до примерно рН 10 добавляли твердый гидрокарбонат натрия и 2 н. гидроксид натрия. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси) хиназолин (164 мг, 53%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,2-1,4 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,47 (с, 3H), 2,4-2,5 (м, 2Н), 2,9-3,0 (д, 2Н), 3,3-3,5 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,35 (с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 448 [М]⁺

Пример 78

Раствор 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (193 мг, 0,6 ммоль) (полученного, как описано в примере 49), 4-(2-гидроксиэтокси)пиридина (166 мг, 1,2 ммоль) (J.Chem.Soc., Perkin II, 1987, 1867) в хлористом метилене (5 мл), содержащий трифенилфосфин (330 мг, 1,26 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (255 мг, 1,26 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали, растирали с простым эфиром, затем с этилацетатом и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(4-пиридилокси) этокси)хиназолин (142 мг, 54%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,40 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 4,52 (т, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,41 (д, 2Н), 8,5 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 443 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,6	Н 5,0	N 12,5
С₂₅Н₂₂N₄O₄ 0,12СН₂Cl₂	Вычислено	С 66,9	Н 5,0	N 12,4%

Пример 79

Суспензию 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино)этокси)хиназолина (148 мг, 0,31 ммоль) (полученного, как описано в примере 149) в хлористом метилене (4 мл), содержащую ТФУК (1 мл) перемешивали в течение 1 часа. После удаления летучих компонентов в вакууме, остаток подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток растворяли в хлористом метилене (3 мл) и добавляли триэтиламин (215 мкл, 1,5 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (48 мкл, 0,62 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды смесь распределяли между хлористым метиленом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/метанол (99/1, затем 97/3). После упаривания растворителя твердое вещество растирали с простым эфиром, отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метил-N-метилсульфониламино)этокси) хиназолин (54 мг, 38%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 3,0 (с, 3H), 3,62 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,38 (т, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 457 [МН]⁺

Пример 80

Раствор 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)хиназолина (76 мг, 0,17 ммоль) (полученного, как описано в примере 77) в акрилонитриле (0,5 мл), хлористом метилене (1 мл) и метаноле (1 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. После удаления летучих компонентов в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (98/2, затем 95/5 и 90/10). Остаток растирали с этилацетатом и простым эфиром. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 7-(2-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-илокси)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (73 мг, 86%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,4-1,55 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,4 (с, 3H), 2,55 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,7-2,8 (м, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 502 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 67,0	Н 6,2	N 14,0
C₂₈H₃₁N₅O₄	Вычислено	С 67,1	Н 6,2	N 14,0%

Пример 81

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолина (100 мг, 0,31 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9), 6-гидроксииндола (50 мг, 0,37 ммоль) и карбоната калия (64 мг, 0,466 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагревали при 95°С в течение 4 часов. После охлаждения смесь разбавляли хлористым метиленом и выливали на колонку с диоксидом кремния. Продукт элюировали хлористым метиленом, затем смесью хлористый метилен/метанол (80/20, затем 70/30 и 50/50). После удаления растворителя упариванием осадок растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(индол-6-илокси)-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (90 мг, 69%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,85 (ушир.с, 4Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,85-3,15 (м, 6Н), 4,01 (с, 3H), 4,32 (т, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,4 (с, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 419 [MH]⁺

Пример 82

Диизопропилазодикарбоксилат (146 мг, 0,72 ммоль) добавляли к раствору 7-гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (100 мг, 0,34 ммоль), трифенилфосфина (189 мг, 0,72 моль) и 3-пирролидинопропан-1-ола (89 мг, 0,686 ммоль) (J. Org. Спет., 1988, 53, 3164) в хлористом метилене (2,5 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/хлористый метилен (1/1), затем этилацетат/хлористый метилен/метанол (4/5/1), хлористый метилен/метанол (9/1) и 3 н. аммиак в метаноле/хлористый метилен (1/9). После удаления растворителя остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая 4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(пирролидин-ил)пропокси)хиназолин (49 мг, 35%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,2-2,32 (м, 2Н), 2,41 (с, 3H), 3,0-3,2 (м, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 4,35 (т, 2Н), 6,2 (с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 9,15 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 403 [MH]⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

К бензиловому спирту (10 мл, 96 ммоль) добавляли натрий (368 мг, 16 ммоль) и смесь нагревали при 148°С в течение 30 минут. Добавляли 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-он (656 мг, 4 ммоль) (J.Chem.Soc., Section В, 1967, 449) и смесь выдерживали при 148°С в течение 24 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, раствор выливали в воду (170 мл) и водную смесь доводили до рН 3 с помощью концентрированной соляной кислоты. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой, простым эфиром и сушили в вакууме, получая 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (890 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 267-269°С

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD) 5,32 (с, 2Н); 7,25 (д, 1Н); 7, 32-7, 52 (м, 6Н); 8,12 (д, 1Н); 8,99 (с, 1Н)

Масс-спектр - ESI: 252 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 71,4	Н 4,9	N 10,7
C₁₅H₁₂N₂O₂ 0,04Н₂O	Вычислено	С 71,2	Н 4,8	N 11,1

Смесь 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (11 г, 43,6 ммоль) и ДМФ (1 мл) в хлористом тиониле (100 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Избыток хлористого тионила удаляли упариванием, а остаток подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток распределяли межу хлористым метиленом и водой и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия до достижения рН водного слоя 9. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 7-бензилокси-4-хлорхиназолин (10,5 г, 89%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 5,4 (с, 2Н); 7,35-7,65 (м, 6Н); 8,2 (д, 1Н); 9,0 (с, 1Н)

Масс-спектр - ESI: 270 [МН]⁺

Раствор 7-бензилокси-4-хлорхиназолина (2 г, 7,4 ммоль), 5-гидрокси-2-метилиндола (1,3 г, 8,9 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 48) в ДМФ (20 мл), содержащий карбонат калия (1,53 г, 11,1 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь порциями выливали в смесь лед/вода. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в хлористом метилене и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат и хлористый метилен (1/1), получая 7-бензилокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (2,28 г, 81%).

Масс-спектр-ESI: 382 [МН]+

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,41 (с, 3H), 5,4 (с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,4-7,5 (м, 4Н), 7,55 (д, 2Н), 8,32 (д, 1Н), 8,6 (с, 1H).

К раствору 7-бензилокси-4-(2-метилииндол-5-илокси)хиназолина (1,75 г, 4,58 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляли 10% палладий-на-угле (200 мг), а затем формиат аммония (4,34 г, 69 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды смесь фильтровали. Фильтрат упаривали. Остаток растирали с водой, фильтровали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме, получая 7-гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (1,24 г, 93%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

Примеры 83-89

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 82, подходящие спирты приводили во взаимодействие с 7-гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолином (полученным, как описано для исходного вещества в примере 82), получая соединения, описанные ниже в таблице VI.

Таблица VI

Пример №	Вес (мг)	Выход, %	Масс-спектр -ESI [МН]⁺	R	Примечание
83	34	24	412		а
84	45	32	405		b
85	5	3	417		с
86	56	35	467		d
87	63	44	419		е
88	24	17	403		f
89	84	63	387		g

а) 7-Гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (100 мг) подвергали взаимодействию с 3-(метилсульфонил)-1-пропанолом (95 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 50), получая 7-(3-(метилсульфонил)пропокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,4 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 3,3-3,45 (м, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 6,2 (с, 1Н), 6,95 (дд,,1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (с; 1Н), 7,6 (дд, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 9,2 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 60,2	Н 5,3	N 10,6
C₂₁H₂₁N₃O₄S 0,4 ДМФ	Вычислено	С 60,5	Н 5,4	N 10,8%

b) 7-Гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (100 мг) подвергали взаимодействию с 4-(2-гидроксиэтил)морфолином (90 мг), получая 4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-морфолиноэтокси)-хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 2,4 (с, 3H), 3,1-3,3 (м, 2Н), 3,62 (д, 2Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,05 (д, 2Н), 4,7 (т, 2Н), 6,2 (с, 0,5 Н, частичный обмен), 6,95 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 9,15 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 67,2	Н 6,0	N 13,5
C₂₃H₂₄N₄O₃ 0,3 H₂O	Вычислено	С 67,4	Н 6,1	N 13,7

с) 7-Гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (100 мг) подвергали взаимодействию с 1-(3-гидроксипропил)пиперидином (98 мг), получая 4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,2-1,5 (м, 2Н), 1,6-1,8 (М, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,45 (с, 3H), 2,95 (т, 2Н), 3,25-3,3 (м, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 9,15 (с, 1Н)

d) 7-Гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (100 мг) подвергали взаимодействию с 3-(1,1-диоксотиоморфолино)-1-пропанолом (133 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 5), получая 4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино) пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,4 (с, 3H), 1,6-1,7 (м, 2Н), 2,9 (ушир.с, 4Н), 3,1 (ушир.с, 4Н), 4,25 (т, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н)

е) 7-Гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (100 мг) подвергали взаимодействию с 4-(3-гидроксипропил)морфолином (100 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 60), получая 4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,42 (с, 3H), 2,5 (т, 2Н), 2,55 (т, 4Н), 3,6 (т, 4Н), 4,3 (т, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 8,3 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 66,5	Н 6,2	N 12,7
С₂₄Н₂₆N₄О₃ 0,14 CH₂Cl₂ 0,7 H₂O	Вычислено	С 66,7	Н 6,4	N 13,0%

f) 7-Гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (100 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пиперидином (89 мг), получая 4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пиперидин-1-ил)этокси) хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,4-1,5 (ушир.с, 2Н), 1,5-1,7 (ушир.с, 4Н), 2,2 (с, 3H), 2,5-2,7 (ушир.с, 4Н), 2,8-3,0 (ушир.с, 2Н), 4,35 (ушир.с, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 69,0	Н 6,6	N 13,4
C₂₄H₂₆N₄O₂ 0,8 Н₂О	Вычислено	С 69,1	Н 6,7	N 13,4%

g) 7-Гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (100 мг) подвергали взаимодействию с 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-этанолом (78 мг) (Ann.Phar.Fr., 1977, 35, 503-508), получая 4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H), 4,6 (м, 2Н), 4,7 (м, 2Н), 6,15 (с, 1 Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,3 (д, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н)

Элементный анализ	Найдено	С 63,7	Н 4,8	N 21,5
C₂₁H₁₈N₆O₂ 0,5 H₂O	Вычислено	С 63,8	Н 4,8	N 21,3%

Пример 90

Раствор 7-гидрокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (423 мг, 1,45 моль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 82), трифенилфосфина (685 мг, 2,61 ммоль), 4-гидроксиметил-1-трет-бутоксикарбонилпиперидина (500 мг, 2,32 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10) и диизопропилазодикарбоксилата (528 мг, 2,61 ммоль) в хлористом метилене (18 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь затем выливали на колонку с диоксидом кремния и элюировали этилацетатом. После упаривания растворителя остаток растирали с простым эфиром, фильтровали, и сушили в вакууме, получая 7-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)-4-(2-метил-индол-5-илокси)хиназолин (478 мг, 68%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,4 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,85 (д, 2Н), 2,0-2,1 (м, 1Н), 2,42 (с, 3H), 2,7-2,9 (ушир.с, 2Н), 3,95-4,05 (м, 2Н), 4,1 (д, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,35-7,4 (м, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 489 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 68,7	Н 6,7	N 11,3
C₂₈H₂₁N₄O₄	Вычислено	С 68,8	Н 6,6	N 11,5

Пример 91

К суспензии 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-7-тидрокси-6-метоксихиназолина (124 мг, 0,32 ммоль) в хлористом метилене (2,5 мл) добавляли трифенилфосфин (179 мг, 0,628 ммоль), 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин (75 мг, 0,65 ммоль), затем порциями диизопропилазодикарбоксилат (134 мкл, 0,68 ммоль). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды смесь выливали на колонку с диоксидом кремния и элюировали смесью этилацетат/хлористый метилен (1/1), затем этилацетат/хлористый метилен/метанол (4/5/1), затем хлористый метилен/метанол (9/1). После удаления растворителя твердое вещество растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин (51 мг, 37%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,6-1,75 (м, 4Н), 2,12 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,52 (ушир.с, 4Н), 3,85 (т, 2Н), 3,93 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,8 (д, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

К раствору 2,3-диметил-5-метоксииндола (175 мг, 1 ммоль) (J.Chem.Soc. 1957, 3175-3180) в метилене (5 мл), охлажденному до -60°С добавляли по каплям трехбромистый бор (210 мкл, 2,2 ммоль). По завершении добавления смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду и рН доводили до 6 2 н. гидроксидом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой отделяли, промывали с насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали получая 2,3-диметил-5-гидроксииндол (124 мг, 77%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,1 (с, 3H); 2,3 (с, 3H); 6,5 (дд, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,0 (д, 1Н); 8,45 (с, 1Н)

В атмосфере азота к раствору 2,3-диметил-5-гидроксииндола (643 мг, 4 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли карбонат калия (690 мг, 5 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут при температуре окружающей среды добавляли 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин (1 г, 3,33 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 часов, затем 30 минут при 95°С. После охлаждения смесь выливали в воду (100 мл), охлажденную до 5°С. Осадок фильтровали, промывали водой, затем простым эфиром и сушили в вакууме получая, 7-бензилокси-4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (1,4 г, 95%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H); 2,35 (с, 3H); 4,02 (с, 3H); 5,4 (с, 2Н); 6,9 (дд, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,35-7,6 (м, 6Н); 7,65 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Раствор 7-бензилокси-4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (2 г, 4,7 ммоль) в ДМФ (120 мл), содержащий формиат аммония (11 г, 174 ммоль) и 10% палладий-на-угле (200 мг) перемешивали в течение 2,5 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, затем простым эфиром и сушили в вакууме при 50°С, получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (1,1 г, 69%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,1 (с, 3H); 2,32 (с, 3H); 3,97 (с, 3H); 7,85 (дд, 1Н); 7,2 (ушир., 2Н); 7,25 (д, 1Н); 7,58 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н)

Примеры 92-106

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 91, подходящий спирт подвергали взаимодействию с 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолином (полученным, как описано для исходного вещества в примере 91), получая соединения, описанные ниже в таблице VII

a) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (124 мг) подвергали взаимодействию с 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанолом (74 мг) (Ann. Phar. Fr., 1977, 35, 503-508), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,10 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 4,52 (м, 2Н), 4,55-4,65 (м, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н)

b) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (124 мг) подвергали взаимодействию с 2-(2-метоксиэтокси)этанолом (78 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,14 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,3 (с, 3H), 3,5 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,32 (т, 2Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с,1Н), 8,5 (с,1Н).

c) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с N,N-диэтилэтаноламином (68 мг), получая 7-(2-(N,N-диэтиламино)этокси)-4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,05 (т, 6Н), 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,6-2,7 (м, 4Н), 2,92 (ушир.с, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

d) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с N,N-диметилэтаноламином (52 мг), получая 7-(2-(N,N-диметиламино)этокси)-4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 9Н), 2,85 (ушир.с, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

e) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 4-(2-гидроксиэтил)морфолином (59 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,25-3,4 (м, 2Н), 3,65 (д, 2Н), 3,7-3,8 (м, 4Н), 4,0-4,1 (м, 2Н), 4,1 (с, 3H), 4,7 (т, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н).

f) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 3-(N,N-диметиламино)пропан-1-олом (60 мг), получая 7-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)-4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,15 (с, 3H), 2,2 (с, 6Н), 2,35 (с, 3H), 2,45 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

g) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидиноном (75 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,9-2,05 (м, 4Н), 2,15 (с, 3H), 2,25 (т, 2Н), 2,35 (с, 3H), 3,65 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

h) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 2-(2-гидроксиэтил) пиперидином (75 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,0-1,15 (м, 1Н), 1,25-1,4 (м, 2Н), 1,5 (ушир.с, 1Н), 1,65 (д, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,5 (д, 1Н), 2,6-2,7 (м, 1Н), 2,9-3,0 (м, 1Н), 4,0 (с, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

i) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2,5-дионом (83 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-7-(2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,12 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,68 (с, 4Н), 3,85 (т, 2Н), 3,95 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,88 (дд, 1Н),7,22 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н).

j) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 1-метил-3-пиперидинометанолом (75 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-3-илметокси)хиназолин.

k) 4-(2,3-Диметилиндоп-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 4-(3-гидроксипропил)морфолином (75 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 60), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси) хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,42 (ушир.с, 4Н), 2,5 (т, 2Н), 3,6 (м, 4Н), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с,1Н), 7,6 (с,1Н), 8,5 (с, 1Н).

1) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этанолом (77 мг), (полученным, как описано для исходного вещества в примере 59), получая 4-(2,3-димегилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этокси) хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 6Н), 2,65 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 3,25 (с, 3H), 3,45 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

m) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 3-(1,1-диоксотиоморфолино)-1-пропанолом (112 мг), (полученным, как описано для исходного вещества в примере 5), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,7 (т, 2Н), 2,95 (ушир.с, 4Н), 3,15 (ушир.с, 4Н), 4,0 (с, 3H), 4,29 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н).

n) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 2-(4-пиридилокси)этанолом (81 мг) (J.Chem.Soc., Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилокси)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 4,0 (с, 3H), 4,55 (м, 2Н), 4,6 (м, 2Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,42 (д, 2Н), 8,5 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н)

о) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (97 мг) подвергали взаимодействию с 3-(метилсульфонил)-1-пропанолом (80 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 50), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,15 (с, 3H), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,35 (с, 3H), 3,0 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д,1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н)

Пример 107

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 91, 7-гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с 2-(2-метоксиэтокси)этанолом (70 мг), получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)хиназолин (50 мг, 42%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,3 (с, 3H), 3,5 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,02 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,45 (ушир.с, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 410 [MH]⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (3 г, 10 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1), 5-гидроксииндола (1,46 г, 11 ммоль) в ДМФ (30 мл), содержащую карбонат калия (2,75 г, 20 ммоль), нагревали при 95°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь выливали в воду (100 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С над пятьюокисью фосфора. Твердое вещество растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 7-бензилокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (3,5 г, 88%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,02 (с, 3H), 5,4 (с, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,4-7,6 (м, 9Н), 7,65 (с, 1Н), 8,5 (С, 1Н), 11,23 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 398 [МН]⁺

Раствор 7-бензилокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (8 г, 20 ммоль) в ДМФ (50 мл) и хлористом метилене (100 мл), содержащий 10% палладий-на-угле (2 г) гидрировали при давлении 1,8 атмосферы до прекращения поглощения водорода. Раствор фильтровали, катализатор промывали ДМФ и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя хлористым метиленом, затем смесью хлористый метилен/метанол (95/5 и 90/10). После упаривания растворителя остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая 7-гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (2,7 г; 44%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,0 (с, 3H), 6,46 (с, 1Н),7,01 (дд, 1Н), 7,2(с, 1Н), 7,4-7,5(м, 3H), 7,6(с, 1Н), 8,41(с, 1Н)

Примеры 108-118

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 107, подходящий спирт подвергали взаимодействию с 7-гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолином (полученным, как описано для исходного вещества в примере 107), получая соединения, описанные ниже в таблице VIII,

r) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с N,N-диэтилэтаноламином (68 мг), получая 7-(2-(N,N-диэтиламино)этокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин.

s) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг подвергали взаимодействию с N,N-диметилэтаноламином (52 мг), получая 7-(2-N,N-диметиламино)этокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,3 (с, 6Н), 2,8 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,4-7,5 (м, 4Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

t) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с 3-(N,N-диметиламино)пропан-1-олом (60 мг), получая 7-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2,45 (т, 2Н), 4,02 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,35-7,4 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с,1Н)

u) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с (2S)-2-(гидроксиметил)-1-метилпирролидином (67 мг), получая (2S)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпирролидин-2-ил)хиназолин.

v) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с 3-(N,N-диэтиламино)-1-пропанолом (76 мг), получая 7-(3-(N,N-диэтиламино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,95 (т, 6Н), 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,5 (м, 4Н), 2,6 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,42-7,5 (м, 3H), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

w) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с 2-(2-гидроксиэтил)пиперидином (75 мг), получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(пиперидин-2-ил)этокси) хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,45-1,75 (м, 3H), 1,75-1,85 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, 1Н), 2,1-2,2 (м, 1Н), 2,25-2,35 (м, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 3,3-3,4 (м, 2Н), 4,1 (с, 3H), 4,4-4,5 (м, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,75 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н)

х) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пиперидином (75 мг), получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,1-1,3 (м, 1Н), 1,35-1,5 (м, 1Н), 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 3,1 (т, 2Н), 3,6 (д, 2Н), 3,65 (т,2Н), 4,1 (с, 3H), 4,7 (т, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,5-7,55 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,0 (м, 1Н)

u) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с 4-(3-гидроксипропил)морфолином (84 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 60), получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси) хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,4 (ушир.с, 4Н), 2,5 (т, 2Н), 3,6 (т, 4Н), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

z) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этанолом (77 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 59), получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,35 (с, 3H), 2,65 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 3,25 (с, 3H), 3,45 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,4-7,5 (м, 4Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

аа) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с 3-(1,1-диоксотиоморфолин)-1-пропанолом (112 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 5), получая 7-(3-(1,1-диоксотио-морфолин)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,0 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,9 (ушир.с, 4Н), 3,15 (ушир.с, 4Н), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,65 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

bb) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (89 мг) подвергали взаимодействию с 2-(4-пиридилокси)этанолом (81 мг), (J.Chem.Soc.,Perkin Transl., 2, 1987, 12, 1867), получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилокси)-этокси)хиназолин.

Пример 119

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (200 мг, 0,59 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), 6-гидроксииндола (96 мг, 0,715 ммоль) в ДМФ (3 мл), содержащий карбонат цезия (291 мг, 0,894 ммоль) нагревали при 90°С в течение 4 часов. После охлаждения смесь разбавляли водой, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (от 90/10, увеличивая до 50/50), получая 4-(индол-6-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (240 мг, 93%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,35-1,45 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 4Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,3-2,4 (м, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,22 (т, 2Н), 6,5 (с, IS), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,35-7,40 (м, 2Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 8,5 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 433 [МН]+

Элементный анализ:	Найдено	С 68,4	Н 6,4	N 12,8
С₂₅Н₂₈N₄O₃ 0,4 H₂O	Вычислено	С 68,3	Н 6,6	N 12,7%

Пример 120

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолина (200 мг, 0,6 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 50) и 6-гидроксииндола (97 мг, 0,73 ммоль) в ДМФ (3 мл), содержащий карбонат калия (125 мг, 0,91 ммоль), нагревали при 90°С в течение 2,5 часов. После охлаждения добавляли воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 4-(индол-6-илокси)-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин (130 мг, 50%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,2-2,35 (м, 2Н), 3,05 (с, 3H), 3,3 (м, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,4 (2с, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 428 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 56,2	Н 4,9	N 9,3
С₂₁Н₂₁N₃O₅S 1,1 H₂O	Вычислено	С 56,4	Н 5,2	N 9,4%

Пример 121

Используя способ, аналогичный описанному для примера 120, 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолин (200 мг, 0,59 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1) подвергали взаимодействию с 6-гидроксииндолом (95 мг, 0,71 ммоль), получая 4-(индол-6-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолин (155 мг, 60%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,4 (ушир.с, 4Н), 2,48 (т, 2Н), 3,6 (т, 4Н), 4,0 (с, 3H), 4,27 (т, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,4 (ушир.с, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 435 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 62,0	Н 6,2	N 12,1
C₂₄H₂₆N₄O₄ 1,6 Н₂O	Вычислено	С 62,2	Н 6,4	N 12,1%

Пример 122

Суспензию 7-(1-трет-бутоксикрабонилпиперидин-4-илметокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (150 мг, 0,31 ммоль) (полученного, как описано в примере 90) в хлористом метилене (2 мл) и ТФУК (1,5 мл) перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. После удаления летучих компонентов в вакууме остаток подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток распределяли между хлористым метиленом и водой и водный слой доводили до рН 11. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 4-(2-метилиндол-6-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (80 мг, 67%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,5-1,65 (м, 2Н), 2,0 (д, 2Н), 2,15-2,3 (м, 1Н), 2,4 (с, 3H), 2,95 (т, 2Н), 3,38 (д, 2Н), 4,2 (д, 2Н), 6,2 (с, 0,5Н, частичный обмен), 6,9 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 9,1 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 389 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	C 68,9	H 6,2	N 13,7
C₂₃H₂₄N₄O₂.0,2 H₂O.0,12 CH₂Cl₂	Вычислено	С 69,0	Н 6,2	N 13,9%

Пример 123

Используя способ, аналогичный описанному для примера 71, 4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (150 мг, 0,386 ммоль) (полученный, как описано в примере 122), подвергали взаимодействию с метоксиацетальдегидом (83 мг, 0,772 ммоль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 71), получая 7-(1-(2-метокси-этил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (80 мг, 46%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,42 (м, 2Н), 1,7-1,9 (м, 3H), 2,0 (т, 2Н), 2,4 (с, 3H), 2,48 (т, 2Н), 2,92 (д, 2Н), 3,22 (с, 3H), 3;42 (т, 2Н), 4,05 (д, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1H), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (с, 1H), 7,37 (д, 1Н), 8,28 (д, 1H), 8,6 (с, 1H)

Масс-спектр-ESI: 447 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 68,4	Н 6,7	N 12,2
C₂₆H₃₀N₄O₃ 0,5 H₂O	Вычислено	С 68,6	Н 6,9	N 12,3%

Пример 124

Диэтилазодикарбоксилат (117 мг, 0,67 ммоль) добавляли порциями к раствору 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (120 мг, 0,37 ммоль) (полученного, как описано в примере 49) и 3-(этилсульфонил)-1-пропанола (74 мг, 0,48 ммоль) в хлористом метилене (3,5 мл) и трифенилфосфину (176 мг, 0,67 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды остаток выливали на колонку с диокисдом кремния и элюировали смесью этилацетат/хлористый метилен (1/1), после чего смесью хлористый метилен/метанол (97/3, затем 95/5). После удаления растворителя в вакууме остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая 7-(3-(этилсульфонил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (93 мг, 55%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,25 (т, 3H), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,4 (с, 3H), 3,2 (кв, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 456 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 60,3	Н 5,6	N 9,2
С₂₃Н₂₅N₃O₅S	Вычислено	С 60,6	Н 5,5	N 9,2%

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор этилтиопропанола (1,2 г, 10 ммоль) в хлористом метилене (30 мл), содержащий 3-хлорпероксибензойную кислоту (5 г, 20 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Осадок отфильтровывали, промывали хлористым метиленом и фильтрат выливали на колонку с оксидом алюминия и элюировали хлористым метиленом, затем смесью хлористый метилен/метанол (95/5 и 90/10). После удаления растворителя остаток растворяли в хлористом метилене, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 3-(этилсульфонил)-1-пропанол (1,05 г, 69%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,25 (т, 3H), 1,75-1,9 (м, 2Н), 3,0-3,2 (м, 4Н), 3,5 (кв, 2Н), 4,7(т,1Н)

Масс-спектр-ESI: 153 [MH]⁺

Пример 125

Используя способ, аналогичный описанному для примера 124, 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (120 мг, 0,36 моль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 91) подвергали взаимодействию с 3-(этилсульфонил)-1-пропанолом (71 мг, 0,46 моль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 124), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-7-(3-этилсульфонилпропокси)-6-метоксихиназолин (96 мг, 57%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,25 (т, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,35 (с, 3H), 3,2 (кв, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 4,02 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,63 (с,1Н), 8,51 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 470 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 60,6	Н 6,0	N 8,8
С₂₄Н₂₇Н₃O₅S 0,4 H₂O	Вычислено	С 60,5	Н 5,9	N 8,8%

Пример 126

Используя способ, аналогичный описанному для примера 124, 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолмн (128 мг, 0,4 ммоль) (полученный, как описано в примере 49) подвергали взаимодействию с 4-(2-гидроксиэтил)-(1-трет-бутоксикарбонил) пиперидином (119 мг, 0,52 ммоль) в течение ночи, получая 7-(2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илэтокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (34 мг, 16%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,05-1,2 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,62-1,85 (м, 5Н), 2,42 (с, 3H), 2,62-2,82 (м, 2Н), 3,9-4,0 (м, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (С, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 533 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 67,8	Н 6,9	N 10,5
С₃₀Н₃₆Н₄O₅	Вычислено	С 67,7	Н 6,8	N 10,5%

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 4-(2-гидроксиэтил)пиридина (1,8 г, 14,6 моль) в уксусной кислоте (15 мл), содержащий оксид платины (200 мг), гидрировали в течение 20 часов под давлением 3,3-4 атмосферы. После фильтрования фильтрат упаривали и дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток растирали с 2 н. гидроксидом натрия и добавляли твердый гидроксид натрия для доведения рН до 13. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали хлористым метиленом и сушили в вакууме, получая 2-(пиперидин-4-ил)-1-этанол (860 мг, 46%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,3-1,5 (м, 4Н), 1,6-1,7 (м, 1Н), 1,7-1,9 (д, 2Н), 1,75 (т, 2Н), 3,25 (д, 2Н), 3,55 (т, 2Н)

Раствор 2-(пиперидин-4-ил)-1-этанола (830 мг, 6,4 ммоль) в ДМФ (5 мл), содержащий ангидрид третбутилдикарбоната (1,4 г, 6,4 моль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 часов. После удаления летучих компонентов в вакууме, остаток распределяли между простым эфиром и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 4-(2-гидроксиэтил)-(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин (1 г, 68%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,9-1,1 (м, 2Н), 1,3-1,6 (м, 3H), 1,4 (с, 9Н), 1,6 (д, 2Н), 2,5-2,8 (ушир.с, 2Н), 3,45 (дд, 2Н), 3,9 (д, 2Н), 4,35 (т, 1Н)

Пример 127

Используя способ, аналогичный описанному для примера 121, 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолин (160 мг, 0,47 моль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1) подвергали взаимодействию с 6-гидрокси-2-метилиндолом (84 мг, 0,57 моль), (Eur.J.Med.Chem., 1975, 10, 187), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-6-илокси)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (157 мг, 73%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,38 (с, 3H), 3,15 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,5 (д, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 4,0 (д, 2Н), 4,05 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 449 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,4	Н 6,4	N 12,4
C₂₅H₂₈N₄O₄ 0,2 H₂O	Вычислено	С 66,4	Н 6,3	N 12,4%

Пример 128

С использованием способа, аналогичного описанному для синтеза 4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)-хиназолина (полученного, как описано в примере 122), применяли 7-(2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (400 мг, 0,75 ммоль) (полученный, как описано в примере 126), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пиперидин-4-ил)-этокси)хиназолин (284 мг,87%),

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,3-1,5 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 5Н), 2,4.(с, 3H), 2,9 (т, 2Н), 3,3 (д, 2Н), 4,05 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,2 (с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 433 [MH]⁺

Пример 129

Диэтилазодикарбоксилат (65 мкл, 0,4 ммоль) добавляли порциями к суспензии 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (68 мг, 0,2 ммоль), трифенилфосфина (107 мг, 0,4 ммоль), (Е)-4-(пирролидин-1-ил) бут-2-ен-1-ола (40 мг, 0,28 ммоль) в ДМФ (0,4 мл) и дихлорметане (1,5 мл), охлажденной до 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали на колонку с диоксидом кремния и элюировали хлористым метиленом, а затем смесью хлористый метилен/метанол (98/2), после чего смесью хлористый метилен/3 н. аммиак в метаноле (95/5 и 90/10), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-((Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-илокси)хиназолин (51 мг, 55%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,6-1,7 (м, 4Н), 2,15 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 2,4 (ушир.с, 4Н), 3,1 (д, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,7 (д, 2Н), 5,8-6,0 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,55 (С, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 458 [MH]⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

Хлористый тионил (9,3 мл, 128 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 2-бутин-1,4-диола (10г, 116 ммоль) в толуоле (15 мл) и пиридине (10,3 мл), охлажденному до 0°С. Смесь перемешивали в течение 3,5 часов при температуре окружающей среды и затем выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали простым эфиром, органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/простой эфир (7/3), получая 4-хлорбут-2-ин-1-ол (4,74 г, 39%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,68 (т, 1Н); 4,18 (д, 2Н); 4,33 (д, 2Н)

Пирролидин (7,8 мл, 94 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-хлорбут-2-ин-1-ола (4,74 г, 45 ммоль) в толуоле (40 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 1 часа. Летучие компоненты удаляли упариванием и остаток очищали хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (96/4), получая 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-ол (4,3 г, 69%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,82 (т, 4Н); 2, 63 (т, 4Н); 3,44(т, 2Н), 4,29(т, 2Н)

Раствор 4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-ола (4,3 г, 31 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям к суспензии литийалюминийгидрида (2,35 г, 62 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 5°С и добавляли по каплям 2 М водный раствор гидроксида натрия (28 мл). Полученную суспензию фильтровали и летучие компоненты удаляли из фильтрат упариванием. Остаток растворяли в смеси хлористый метилен/этилацетат, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (97/3), получая (Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-ол (3,09 г, 70%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,82 (м, 4Н); 2,61 (м, 4Н); 3,17 (м, 2Н); 4,13 (с, 2Н); 5,84 (м, 2Н)

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-бензилоксихиназолина (7 г, 23 ммоль), (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1) и 5-амино-2,3-диметилиндола (4,5 г, 28 ммоль) в изопропаноле (90 мл), содержащий 6,2 н. хлористый водород в изопропаноле (380 мкл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь растирали с простым эфиром и твердое вещество отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 7-бензилокси-4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (10,5 г, колич.).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,16 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 4,0 (с, 3H), 5,34 (с, 2Н), 7,2 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,35-7,55 (м, 7Н), 8,2 (с, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 425 [МН]⁺

Формиат аммония (20 г, 326 ммоль) и 10% палладий-на-угле (1г) добавляли к раствору 7-бензилокси-4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метоксихиназолина (10 г, 22 ммоль) в ДМФ (100 мл) и метаноле (300 мл). После перемешивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды добавляли водный аммиак (120 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом и простым эфиром и отфильтровывали, сушили в вакууме и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью метанол/хлористый метилен (5/95, затем 10/90), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (5,5 г, 75%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,2 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 7,0 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 10,2 (ушир.с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 335 [MH]⁺

Примеры 130-145

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 129, 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 129) подвергали взаимодействию с подходящим спиртом, получая соединения, описанные в таблице IX.

а) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-(5-метил-[1,2,4]-триазол-1-ил)пропан-1-олом (40 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-(5-метил-1Н-[1,2,4]-триазол-1-ил)пропокси)хиназолин.

Исходное вещество получали следующим образом.

В атмосфере аргона 1,2,4-триазол (13,8 г, 200 ммоль) добавляли к раствору этоксида натрия (свежеприготовленному из натрия (4,6 г) и этанола (250 мл). После завершения растворения добавляли по каплям 3-бромпропан-1-ол (18 мл, 200 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов и твердое вещество отфильтровывали и промывали этанолом. Фильтрат упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (9/1), получая 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ол (22,8 г, 90%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃): 2,12 (м, 2Н); 2,6 (ушир.с, 1Н); 3,65 (т, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 7,95 (с, 1Н); 8,1 (с, 1Н)

К раствору 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ола (7 г, 55 ммоль) в ДМФ (70 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (9,1 г, 60 ммоль), затем ДМАР (336 мг, 2,7 ммоль), после чего имидазол (4,5 г, 66 ммоль). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и смесью этилацетат/простой эфир. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/простой эфир (6/4), получая 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан (11,1 г, 84%).

Масс-спектр-EI: 242 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 0,25 (с, 6Н); 0,9 (с, 9Н); 2,05 (м, 2Н); 3,52 (т, 2Н); 4,25 (т, 2Н); 7,9 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н)

К раствору 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1,2,4-триазол-1-ил) пропана (7 г, 29 ммоль) в ДМФ (100 мл), охлажденному до -70°С добавляли 2,5 М н-бутиллитий (17,4 мл) в течение 45 минут. После перемешивания в течение 90 минут при -70°С, добавляли йодистый метил (3,6 мл, 58 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Затем смесь разбавляли простым эфиром и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водным тиосульфатом натрия, затем насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(5-метил-[1,2,4]-триазол-1-ил)пропан (7,3 г, 98%).

Масс-спектр-EI: 256 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 0,25 (с, 6Н); 0,85 (с, 9Н); 2,0 (с, 2Н); 2,4 (с, 3H); 3,52 (т, 2Н); 4,15(т,2Н); 7,72(с,1Н)

К раствору фторида аммония (10,4 г, 280 ммоль) в метаноле (110 мл) добавляли раствор 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(5-метил-[1,2,4]-триазол-1-ил)пропан (7,2 г, 28 ммоль) в метаноле (30 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4,5 часов. После охлаждения добавляли диоксид кремния (100 г) и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток вносили на колонку с диоксидом кремния и элюировали смесью хлористый метилен/этилацетат (1/1), затем хлористый метилен/метанол (9/1), получая 3-(5-метил-[1,2,4]-триазол-1-ил)-пропан-1-ол (3,65 г, 92%).

MS-ESI: 142 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,05 (м, 2Н); 2,5 (с, 3H); 3,62 (т, 2Н); 4,25 (т, 2Н); 7,8 (с, 1Н)

b) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этанолом (38 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 59), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(N-(2-метоксмэтил)-N-метиламино)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 6Н), 2,65 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 3,25 (с, 3H), 3,45 (т, 2Н), 3,95 (с, 3H), 4,2 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)

c) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) приводили во взаимодействие с 2-(1-метилимидазол-2-ил)этанолом (36 мг), (ЕР 06751112 A1), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-ил)этокси) хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 3,2 (т, 2Н), 3,7 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,45 (т, 2Н), 6,8 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)

d) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(3-гидроксипропил)-4-метилпиперазином (45 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,15 (2s, 6H), 2,0-2,9 (м, 8Н), 2,32 (с, 3H), 2,45 (т, 2Н), 3,95 (с, 3H), 4,2 (т, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

3-Бромпропан-1-ол (20 мл, 20 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-метилпиперазина (29 мл, 26 ммоль) в этаноле (200 мл). Добавляли карбонат калия (83 г, 60 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и упаривали. Остаток перегоняли при примерно 60-70°С под давлением примерно 0,2 мм Hg, получая 1-(3-гидроксипропил)-4-метилпиперазин (17 г, 53%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,72 (м, 2Н); 2,3 (с, 3H); 2,2-2,8 (м, 8Н); 2,6 (т, 2Н); 3,8 (т, 2Н); 5,3 (ушир.с, 1Н)

e) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) приводили во взаимодействие с 3-(1,1-диоксотиоморфолин)-1-пропанолом (55 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 5), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-(1,1-диоксотио-морфолин)пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,5 (с, 9Н), 2,65 (т, 2Н), 2,9 (ушир.с, 4Н), 3,15 (ушир.с, 4Н), 3,95 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,0 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,2 30 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н)

f) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) приводили во взаимодействие с 2-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)этанолом (43 мг), (ЕР 0359389), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(4-пиридил)амино) этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 3,85 (т, 2Н), 3,95 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 6,7 (д, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н)

g) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фуранметанолом (28 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-фурилметокси)хиназолин.

h) 4-(2,3-Диметилиндол-5-илмино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-N,N-диметилэтаноламином (25 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(N,N-диметиламино)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,25 (с, 6Н), 2,32 (с, 3H), 2,72 (т, 2Н), 3,95 (с, 3H), 4,2 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н)

i) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пирролидином (33 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,65-1,75 (м, 4Н), 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,55-2,65 (м, 4Н), 2,9 (т, 2Н), 3,95 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)

j) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с монометиловым простым эфиром триэтиленгликоля (47 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)хиназолин.

k) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-этанолом (46 мг), получая 7-(2-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)этокси)-4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,7 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 2,05-2,1 (м, 2Н), 2,1 (с, 3H), 2,6 (с, 3H), 3,42 (д, 2Н), 3,57 (д, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,22 (т, 2Н), 4,7 (т, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,0 (дд, 1H), 8,17 (д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,45 (с, 1H), 9,6 (с, 1H), 10,95 (с, 1H)

l) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил) пиперидином (37 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,45 (м, 2Н), 1,45-1,6 (м, 4Н), 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,45 (ушир.с, 4Н), 2,75 (т, 2Н), 3,95 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 7,15 (с, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,3 (дд, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 9,4 (с, 1H), 10,62 (с, 1H)

m) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-1мдрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-(N-метил-N-(пиридазин-4-ил)амино)этанолом (44 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(пиридазин-4-ил)амино)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 3,1 (с, 3H), 3,9 (с, 3H), 3,95 (т, 2Н), 4,35 (т, 2Н), 6,85 (дд, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,28 (дд, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,9 (д, 1H), 9,4 (с, 1H), 10,62 (с, 1H)

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 4-бром-3,6-дихлорпиридазина (1,11 г 5 ммоль), (J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1974, 696), и 2-(метиламино)этанола (0,75 г, 10 ммоль) в изопропаноле (10 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель удаляли упариванием, остаток распределяли между хлористым метиленом и водой и водный слой доводили до рН 9 твердым карбонатом калия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли упариванием. Остаток растирали с простым эфиром, собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 2-(N-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-N-метиламино)этанол (1 г, 90%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,1 (ушир.с, 1Н); 3,09 (с, 3H); 3,71 (т, 2Н); 3,93 (т, 2Н); 6,8 (с, 1Н)

Масс-спектр - ESI: 221 [МН]⁺

Смесь 2-(N-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-N-метиламино)этанола (444 мг, 2 ммоль) и в качестве катализатора 10% палладия-на-угле (150 мг) в этаноле (15 мл), метаноле (5 мл) и водном аммиаке (15 мл) перемешивали под давлением водорода в 3 атмосферы в течение 4 часов. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель удаляли из фильтрата упариванием. Остаток растворяли в хлористом метилене, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель удаляли из фильтрата упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (95/5, затем 90/10). Очищенный продукт растирали с петролейным эфиром, твердый продукт собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 2-(N-метил-N-(пиридазин-4-ил)амино)этанол (275 мг, 91%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 3,06 (с, 3H); 3,57 (т, 2Н); 3,89 (т, 2Н); 6,52 (дд, 1Н); 8,48 (д, 1Н); 8,54 (д, 1Н)

Масс-спектр-ESL 153 [MH]⁺

n) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-(2-морфолинэтокси)этанолом (50 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(2-морфолинэтокси)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,18 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,35-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,5 (м, 2Н), 3,5-3,55 (м, 4Н), 3,65 (т, 2Н), 3,8-3,85 (м, 2Н), 3,95 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

2-(2-Хлорэтокси)этанол (1,25 г, 10 ммоль) добавляли к смеси морфолина (2,58 г, 30 ммоль) и карбоната калия (5,5 г, 40 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов и затем перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Нерастворимые компоненты удаляли фильтрованием и летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (95/5, после чего 90/10 и затем 80/20), получая 2-(2-морфолинэтокси)этанол (600 мг, 34%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,59 (т, 2Н); 3,6-3,85 (м, 10Н)

Масс-спектр-(EI): 175[M]⁺

о) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-(2-гидроксиэтил)пиридином (35 мг), получая 4-(2,3-лиметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(3-пиридил)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 3,15 (т, 2Н), 3,95 (с, 3H), 4,4 (т, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н)

р) 4-(2,3-Диметилиндол-5-иламино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (68 мг, 0,2 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(3-гидроксипропил)пирролидин-2-оном (41 мг), получая 4-(2,3-диметилиндол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,9-2,05 (м, 4Н), 2,12 (с, 3H), 2,15-2,3 (м, 2Н), 2,6 (с, 3H), 3,3-3,45 (м, 4Н), 4,0 (с, 3H), 4,15 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,0 (дд, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н).

Пример 146

Используя способ, аналогичный описанному для примера 121, 4-хлор-6-метокси-7-(3-пирролидинопропокси)хиназолин (150 мг, 0,47 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 6-гидрокси-2-метилиндолом (83 мг, 0,56 моль), (Eur.J.Med.Chem., 1975, 10, 187), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-6-илокси)-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (170 мг, 85%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,65-1,8 (м, 4Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,12 (с, 3H), 2,5 (ушир.с, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,27 (т, 2Н), 6,2 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н),7,2 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 433 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 68,3	Н 6,4	N 12,8
C₂₅H₂₈N₄O₃ 0,4 Н₂O	Вычислено	С 68,3	Н 6,6	N 12,7%

Пример 147

С использованием способа, описанного в примере 123, применяли 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)хиназолин (120 мг, 0,28 ммоль), получая 7-(2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (55 мг, 40%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,15-1,3 (м, 2Н), 1,4-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,8 (м, 4Н), 1,95 (т, 2Н), 2,4 (с, 3H), 2,42 (т, 2Н), 2,85 (д, 2Н), 3,25 (с, 3H), 3,42 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,22 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н).

Масс-спектр-ESI: 491 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 65,3	Н 7,1	N 10,9
C₂₈H₃₄N₄O₄ 1,3 Н₂О	Вычислено	С 65,4	Н 7,2	N 10,9%

Пример 148

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 120 OR 121 PER PP, 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолин (160 мг, 0,48 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1) подвергали взаимодействию с 1,2-диметил-5-гидроксииндолом (92 мг, 0,57 моль) (Tetrahedron 1994, 50, 13433), получая 4-(1,2-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолин (163 мг, 74%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,4 (ушир.с, 4Н), 2,45 (с, 3H), 2,5 (т, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 3,75 (с, 3H), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 463 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 67,2	Н 6,5	N 12,1
C₂₆H₃₀N₄O₄	Вычислено	С 67,5	Н 6,5	N 12,1%

Пример 149

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 124, 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (2,3 г, 7,16 ммоль), (полученный, как описано в примере 49) подвергали взаимодействию с (N-метил-N-трет-бутоксикарбонил)этаноламином (1,51 г, 8,6 ммоль), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино)этокси)хиназолин (1,93 г, 56%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,4 (с, 9Н), 2,4 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 3,65 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,35 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,8 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с,1Н).

Масс-спектр-ESI: 479 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 65,0	Н 6,4	N 11,7
C₂₆H₃₀N₄O₅S	Вычислено	С 65,3	Н 6,3	N 11,7%

Пример 150

Раствор 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино)этокси)хиназолина (550 мг, 1,15 ммоль) (полученного, как описано в примере 149) в хлористом метилене (10 мл) содержащем ТФУК (12 мл) перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. После удаления летучих компонентов в вакууме остаток распределяли между хлористым метиленом и гидрокарбонатом натрия. рН водного слоя доводили до 11 2 н. гидроксидом натрия. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метиламино)этокси)-хиназолин (356 мг, 82%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H), 2,5 (с, 3H), 2,9 (т, 2Н), 4,0 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 11,0 (С, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 379 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,6	Н 5,8	N 14,2
C₂₁H₂₂N₄O₃ 0,7 Н₂О	Вычислено	С 64,5	Н 6,0	N 14,3%

Пример 151

Смесь 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина (419 мг, 1 ммоль) (полученного, как описано в примере 70) в ДМФ (6 мл), содержащем хлорацетонитрил (114 мг, 1,5 ммоль), карбонат калия (346 мг, 2,5 ммоль) и иодид калия (50 мг, 0,3 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь выливали в воду и осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя хлористым метиленом, затем смесью хлористый метилен/метанол (98/2 и 95/5). После удаления растворителя в вакууме остаток растирали с простым эфиром, отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 7-((1-цианометил)пиперидин-4-илметокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (304 мг, 66%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,05-2,2 (д, 2Н), 2,2-2,3 (м, 1Н), 2,45 (с, 3H), 3,2 (т, 2Н), 3,65 (д, 2Н), 4,1 (с, 3H), 4,22 (д, 2Н), 4,6 (с, 2Н), 6,2 (с, 0,5Н, частичный обмен), 6,9 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 458 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 67,6	Н 6,1	N 15,2
C₂₆H₂₇N₅O₃ 0,2 H₂O	Вычислено	С 67,7	Н 6,0	N 15,2%

Пример 152

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолина (360 мг, 1,00 ммоль), карбоната калия (215 мг, 1,56 ммоль) и 5-гидроксииндола (147 мг, 1,10 ммоль) в ДМФ (8,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя метанолом (от 2,5 до 5%) в дихлорметане. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата, отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолин (77 мг, 17%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,07 (м, 2Н), 2,78 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 3,25 (т, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,23 (т, 2Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,41 (м, 3H), 7,59 (д, 1Н), 8,48 (с,1Н) и 11,17 (с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 457 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 57,5	Н 5,3	N 12,0
C₂₂H₂₄N₄O₄S	Вычислено	С 57,9	Н 5,3	N 12,3%

Исходное вещество получали следующим образом.

С использованием способа, аналогичного описанному для синтеза исходного вещества в примере 5, 4-(4-бром-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин получали аналогично 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолину, используя 4-бром-2-фторфенол вместо 4-хлор-2-фторфенола.

Смесь 4-(4-бром-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (9,64 г, 26,4 ммоль) и трифенилфосфина (20,9 г, 79,8 ммоль) в дихлорметане (240 мл) перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Добавляли 3-(N-трет-бутоксикарбонил)пропаноламин (6,26 г, 35,8 ммоль), затем добавляли диэтилазодикарбоксилат (12,4 мл, 13,7г, 78,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель затем удаляли упариванием и остаток помещали в ацетонитрил (250 мл). Раствор до половины первоначального объема и охлаждали. Полученное кристаллическое твердое вещество отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили, получая 4-(4-бром-2-фторфенокси)-7-(3-(N-трет-бутоксикарбониламино)пропокси)-6-метоксихиназолин (10,0 г, 73%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,37 (с, 9Н), 1,94 (т, 2Н), 3,13 (кв, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,21 (т, 2Н), 6,89 (ушир.с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,43-7,53 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н) и 8,55 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 522 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 52,1	Н 4,7	N 7,9
С₂₃Н₂₅N₃BrFO₅	Вычислено	С 52,3	Н 4,9	N 8,0%

4-(4-Бром-2-фторфенокси)-7-(3-(N-трет-бутоксикрабониламино)пропокси)-6-метоксихиназолин (5,46 г, 10,5 ммоль) помещали в трифторуксусную кислоту (75 мл) и нагревали при 85°С в течение 1,5 часов. Раствор оставляли охлаждаться и избыток трифторуксусной кислоты удаляли упариванием. Остаток затем обрабатывали водным раствором аммиака (0,88), экстрагировали дихлорметаном (3х150 мл) и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Растворитель удаляли упариванием, получая 7-(3-аминопропокси)-4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолин (4,42 г, 100%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,87 (м, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,26 (т, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н) и 8,55 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 422 (МН)⁺

Раствор 7-(3-аминопропокси)-4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-метокси-хиназолина (2,71 г, 6,4 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 0,80 г, 7,9 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывали раствором метансульфонилхлорида (0,53 мл, 0,79 г, 6,9 ммоль) в дихлорметан (10 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 18 часов. Затем дихлорметан удаляли упариванием и добавляли ТГФ (4 мл). Полученный раствор обрабатывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (до рН 8), перемешивали интенсивно в течение 30 минут и осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(3-(N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолин (2,98 г, 93%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,01 (м, 2Н), 2,90 (с, 3H), 3,15 (т, 2Н), 3,96 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н) и 8,54 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 500/502 (MH)⁺

4-(4-Бром-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(3-(N-метилсульфонил-амино)пропокси)хиназолин (1,0 г, 2 ммоль) помещали в ДМФ (10 мл), обрабатывали гидридом натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,11 г, 2,7 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 30 минут. Добавляли йодистый метил (0,16 мл, 2,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Растворитель удаляли упариванием и остаток помещали в воду и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Органический раствор затем промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали досуха. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя метанолом (от 2,5 до 5%) в дихлорметане, получая 4-(4-бром-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолин (0,86 г, 83%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,06 (м, 2Н), 2,78 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 3,24 (т, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,23 (т, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н) и 8,54 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 514/516 (МН)⁺

4-(4-Бром-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолин (4,70 г, 9,1 ммоль) растворяли в 2 н. водном растворе соляной кислоты (85 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения раствор осторожно выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (до рН 8) и интенсивно перемешивали в течение 30 минут. Полученный осадок отфильтровывали и сушили. Осадок на фильтре затем помещали в виде суспензии в ацетоне, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая 6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино) пропокси)хиназолин-4-он (3,23 г, 88%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,02 (м, 2Н), 2,77 (с, 3H), 2,86 (с, 3H), 3,22 (т, 2Н), 3,86 (с, 3H), 4,13 (т, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н) и 12,02 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 342 (МН)⁺

6-Метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолин-4-он (2,24 г, 6,6 ммоль) помещали в хлористый тионил (25 мл) и обрабатывали ДМФ (5 капель). Полученный раствор затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа с последующим охлаждением до температуры окружающей среды. Избыток хлористого тионила удаляли упариванием с последующей азеотропной отгонкой с толуолом (3х). Остаток подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (до рН 8) и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический раствор промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали досуха, получая 4-хлор-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолин (1,90 г, 80%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,08 (м, 2Н), 2,78 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 3,24 (т, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,26 (т, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н) и 8,86 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 360 (MH)⁺

Пример 153

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метил-сульфониламино)пропокси)хиназолина (360 мг, 1,00 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 152), карбоната калия (215 мг, 1,56 ммоль) и 5-гидрокси-2-метилиндола (162 мг, 1,10 ммоль) в ДМФ (8,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя метанолом (от 2,5 до 5%) в дихлорметане. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата, отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолин (166 мг, 35%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,06 (м, 2Н), 2,38 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 3,24 (т, 2Н), 3,96 (с, 3H), 4,21 (т, 2Н), 6,11 (ушир.с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) и 10,98 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 471 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 58,3	Н 5,6	N 11,7
C₂₃H₂₆N₄O₅S	Вычислено	С 58,7	Н 5,6	N 11,9%

Пример 154

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино) пропокси)хиназолина (150 мг, 0,42 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 152), карбоната калия (90 мг, 0,63 ммоль) и 7-гидроксихинолина (67 мг, 0,46 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли упариванием и остаток помещали в 2 н. водный раствор гидроксида натрия. Осадок отфильтровывали, сушили, помещали в дихлорметан и раствор фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Фильтрат затем упаривали досуха. Полученное твердое вещество перекристаллиэовывали из ацетонитрила, отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, получая 6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (122 мг, 63%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,09 (м, 2Н), 2,79 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 3,26 (т, 2Н), 3,99 (с, 3H), 4,26 (т, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н) и 8,93 (дд, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 469 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 58,6	Н 5,1	N 11,9
C₂₃H₂₄N₄O₅S	Вычислено	С 59,0	Н 5,2	N 12,0%

Пример 155

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолина (150 мг, 0,42 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 152), карбоната калия (90 мг, 0,63 ммоль) и 7-гидрокси-4-метилхинолина (71 мг, 0,46 ммоль) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) в ДМФ (5,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворитель, ДМФ, удаляли упариванием и остаток помещали в 2 н. водный раствор гидроксида натрия. Осадок отфильтровывали, сушили, помещали в дихлорметан и затем фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Раствор затем упаривали досуха. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила, отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, получая 6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)-4-(4-метилхинолин-7-илокси)хиназолин (84 мг, 42%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,09 (м, 2Н), 2,71 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 3,25 (т, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н) и 8,76 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 483 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 59,1	Н 5,3	N 11,5
C₂₄H₂₆N₄O₅S	Вычислено	С 59,1	Н 5,0	N 12,0%

Пример 156

Смесь (R,S)-4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)хиназолина (90 мг, 0,28 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 7), карбоната калия (60 мг, 0,44 ммоль) и 7-гидрокси-4-трифторметилхинолина (65 мг, 0,31 ммоль) (полученного, как указано в Ukr.Khim.Zh. (Russ. Ed), Vol.59, No.4, pp.408-411, 1993) в ДМФ (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 6 часов и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворитель, ДМФ, удаляли упариванием, остаток помещали в смесь метанол/дихлорметан (1/1) и предварительно адсорбировали на диоксиде кремния. Сырую смесь очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (95/5/1) и продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая (R,S)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(4-трифторметилхинолин-7-илокси)хиназолин (58 мг, 42%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, 100°С) 1,24 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 2,24 (с, 3H), 2,64 (дт, 1Н), 2,84 (дд, 1Н), 4,05 (с, 3H), 4,18 (д, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 10 8,59 (с, 1Н) и 9,16 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 499 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 62,2	Н 5,1	N 11,0
С₂₆Н₂₅N₄F₃О₃	Вычислено	С 62,6	Н 5,1	N 11,2%

Пример 157

Смесь (R,S)-4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси) хиназолина (150 мг, 0,46 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 7), карбоната калия (106 мг, 0,77 ммоль) и 3-фтор-7-гидроксихинолина (119 мг, 0,73 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли упариванием и остаток обрабатывали 1,0 н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл), затем оставляли перемешиваться в течение 30 минут. Сырое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Растворитель удаляли упариванием и твердый остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая (R,S)-4-(3-фторхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)хиназолин (83 мг, 40%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,11 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 1,84 (м, 3H), 2,10 (м, 1Н), 2,15 (с, 3H), 2,62 (д, 1Н), 2,83 (д, 1Н), 4,00 (с, 3H), 4,08 (д, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,54 (с, 1Н) и 8,97 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 449 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,2	Н 5,6	N 12,3
С₂₅Н₂₅N₄FO₃ 0,2 Н₂O	Вычислено	С 66,4	Н 5,7	N 12,4%

Исходное вещество, 3-фтор-7-гидроксихинолин, получали следующим образом.

3-Фтор-7-метоксихинол-2(Н)-он (300 мг, 1,55 ммоль) (полученный, как описано в Tetrahedron, Vol.52, No.9, рр, 3223-3228, 1996) растворяли в хлористом тиониле (3 мл), обрабатывали ДМФ (1 капля) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Избыток хлористого тионила удаляли упариванием и остаток подвергали азеотропной отгонке с толуолом (3х). Остаток подщелачивали до рН 8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Органический раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили (MgSO₄) и упаривали досуха, получая 2-хлор-3-фтор-7-метоксихинолин (320 мг, 97%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 3,95 (с, 3H), 7,25 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н) и 7,78 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 212 (MH)⁺

Смесь 2-хлор-3-фтор-7-метоксихинолина (310 мг, 1,47 ммоль), триэтиламина (310 мг, 0,4 мл, 3,07 ммоль) и 10% палладия на активированном угле (50 мг) в сухом этаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере газообразного водорода при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Затем смесь фильтровали через целит. Целит промывали метанолом и растворитель удаляли упариванием из объединенных фильтратов. Сырое вещество очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10%-ным эгилацетатом в изогексане, получая 3-фтор-7-метоксихинолин (130 мг, 54%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 3,96 (с, 3H), 7,24 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н) и 8,76 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 178 (MH)⁺

3-Фтор-7-метоксихинолин (130 мг, 0,74 ммоль) помещали в дихлорметан (2 мл) в атмосфере азота и обрабатывали трехбромистым бором (4 мл 1,0 М раствора в дихлорметане). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре окружающей среды с последующим гашением реакции с помощью медленного добавления избытка метанола. Раствор перемешивали дополнительно в течение 2 часов и упаривали досуха, получая 3-фтор-7-гидроксихинолин, который использовали без дополнительной очистки.

Масс-спектр (ESI): 164 (MH)⁺

Пример 158

Смесь (R,S)-4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)хиназолина (240 мг, 0,75 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 7), карбоната калия (160 мг, 1,16 ммоль) и 3-фтор-7-гидрокси-2-метилхинолина (150 мг, 0,85 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли упариванием, остаток затем обрабатывали водой и 1,0 н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл), оставляя затем перемешиваться в течение 30 минут. Сырое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Растворитель удаляли упариванием, получая а твердый остаток, который перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая 4-(3-фтор-2-метилхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси) хиназолин (71 мг, 21%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,11 (м, 1Н), 1,68 (м, 5Н), 2,10 (м, 1Н), 2,20 (с, 3H), 2,64 (м, 4Н), 2,87 (д, 1Н), 3,98 (с, 3H), 4,09 (д, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н) и 8,53 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 463 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,4	Н 6,1	N 11,8
C₂₆H₂₇N₄FO₃. 0,4 Н₂O	Вычислено	С 66,5	Н 6,0	N 11,9%

Исходное вещество получали следующим образом.

2-Хлор-3-фтор-7-метоксихинолин (210 г, 1 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 157) в безводном ТГФ (1 мл) добавляли к смеси бромида меди(I) (570 мг, 4,0 ммоль) и метилмагнийбромида (3,0М раствор в диэтиловом эфире, 2,7 мл, 8 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С, оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и затем перемешивали дополнительно в течение 18 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и 5 н. водный раствор гидроксида натрия (рН 12) и продукт экстрагировали этилацетатом (3х). Органический раствор промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали досуха, получая 3-фтор-7-метокси-2-метилхинолин (0,17г, 91%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,70 (д, 3H), 3,94 (с, 3H), 7,17 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н) и 7,61 (м, 2Н)

Масс-спектр (ESI): 192 (MH)⁺

3-Фтор-7-метокси-2-метилхинолин (0,16 г, 0,85 ммоль) помещали в дихлорметан (4 мл) в атмосфере азота и обрабатывали раствором трехбромистого бора (4 мл 1,0М раствора в дихлорметане, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре окружающей среды с последующим медленным добавлением избытка метанола. Раствор перемешивали дополнительно в течение 2 часов и затем упаривали досуха, получая 3-фтор-7-гидрокси-2-метилхинолин, который использовали без дополнительной очистки.

Масс-спектр (ESI): 178 (МН)⁺

Пример 159

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (400 мг, 1,19 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (255 мг, 1,84 ммоль) и 7-гидроксихинолина (180 мг, 1,32 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 часов и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Полученную смесь обрабатывали 1,0 н. водным раствором гидроксида натрия (30 мл) и оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Сырое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Растворитель удаляли упариванием получая твердый остаток, который перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая 6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (0,27 г, 52%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,37 (м, 2Н), 1,5 1 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,32 (м, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,23 (т, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н) и 8,91 (дд, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 445 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 70,9	Н 6,3	N 12,7
С₂₆Н₂₈N₄O₃	Вычислено	С 70,3	Н 6,3	N 12,6%

Пример 160

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфонил-амино) пропокси)хиназолина (360 мг, 1,00 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 152), карбоната калия (215 мг, 1,56 ммоль) и 2,3-диметил-5-гидроксииндола (177 мг, 1,10 ммоль), (Arch. Pharm., 1972, 305, 159), в ДМФ (8,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя метанолом (2,5%) в дихлорметане. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси трет-бутилметиловый эфир/ацетонитрил, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, получая 4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолин (201 мг, 42%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,07 (м, 2Н), 2,12 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 3,25 (т, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,23 (т, 2Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) и 11,17 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 485 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 59,5	Н 5,8	N 11,4
C₂₄H₂₈N₄O₅S	Вычислено	С 59,5	Н 5,8	N 11,6%

Пример 161

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (322 мг, 1,00 ммоль) (полученного, как описано в примере 49), карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль) и эпибро мгидрин (274 мг, 2,00 ммоль) в ДМФ (7,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли упариванием и остаток помещали в дихлорметан (10 мл). Аликвоту (5 мл) данного раствора обрабатывали морфолином (48 мкл, 0,6 ммоль) и перемешивали в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли упариванием, обрабатывали водой и интенсивно перемешивали в течение 30 минут. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Полученное твердое вещество перемешивали в виде суспензии в ацетоне, отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая 7-(2-гидрокси-3-морфолинпропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (127 мг, 27%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,38 (с, 3H), 2,45 (м, 6Н), 3,57 (т, 4Н), 3,95 (с, 3H), 4,03-4,14 (м, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,37 (с, 1H), 7,57 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н) и 10,98 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 465 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 62,7	Н 5,9	N 11,5
C₂₅H₂₈N₄O₅ 0,7Н₂O	Вычислено	С 62,9	Н 6,2	N 11,7%

Пример 162

Смесь 7-(2,3-эпоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (100 мг, 0,27 ммоль) и пиперидина (79 мкл, 0,8 ммоль) в ДМФ (4 мл) нагревали при 70°С в течение 24 часов. Растворитель удаляли упариванием и остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая 7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (80 мг, 65%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,35 (м, 2Н), 1,51 (м, 4Н), 2,39 (м, 9Н), 3,96 (с, 3H), 4,08 (м, 2Н), 4,21 (дд, 1Н), 4,86 (ушир.с, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) и 10,98 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 464 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,2	Н 6,4	N 11,9
С₂₆Н₃₀N₄O₄ 0,4Н₂О	Вычислено	С 66,5	Н 6,6	N 11,9%

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (1,89 г, 5,90 ммоль) (полученного, как описано в примере 49), карбоната калия (2,43 г, 17,6 ммоль) и эпибромгидрина (1,61 г, 11,7 ммоль) в ДМФ (40 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Нерастворимое неорганическое вещество удаляли фильтрованием и растворитель удаляли упариванием. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали, промывали дополнительно диэтиловым эфиром и сушили, получая 7-(2,3-эпоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (1,97 г, 89%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,38 (с, 3H), 2,76 (м, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 3,43 (м,1Н), 3,97 (с, 3H), 4,04 (м, 1Н), 4,57 (дд, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) и 10,92 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 378 (MH)⁺

Пример 163

Смесь 7-(2,3-эпоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (100 мг, 0,27 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 162) и пирролидина (67 мкл, 0,8 ммоль) в ДМФ (4 мл) нагревали при 70°С в течение 24 часов. Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (100/8/1). Соответствующие фракции упаривали досуха, затем остаток обрабатывали небольшим количеством дихлорметана и сушили в высоком вакууме, получая 7-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-иилпропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (44 мг, 37%) в виде белого вспененного вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,69 (ушир.с, 4Н), 2,38 (с, 3H), 2,50 (м, 6Н), 3,97 (с, 3H), 4,07 (м, 2Н), 4,21 (дд, 1Н), 4,96 (ушир.с, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) и 10,98 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 450 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 65,5	Н 6,3	N 11,8
C₂₅H₂₈N₄O₄.0,4Н₂O	Вычислено	С 65,9	Н 6,4	N 12,3%

Пример 164

Смесь 7-(2,3-эпоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси) хиназолина (100 мг, 0,27 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 162) и диэтиламина (100 мкл, 0,8 ммоль) в ДМФ (4 мл) нагревали при 70°С в течение 24 часов. Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (100/8/1). Соответствующие фракции упаривали досуха, затем остаток обрабатывали небольшим количеством дихлорметана и сушили в высоком вакууме, получая 7-3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (55 мг, 46%) в виде белого вспененного вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,96 (т, 6Н), 2,38 (с, 3H), 2,52 (м, 6Н), 3,96 (с, 3H), 3,97 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,84 (ушир.с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) и 10,98 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 452 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,2	Н 6,7	N 12,4
C₂₅H₃₀N₄O₄	Вычислено	С 66,6	Н 6,7	N 12,4%

Пример 165

Смесь 7-(2,3-эпоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси) хиназолина (100 мг, 0,27 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 162) и N-метилпиперазина (200 мкл, 1,8 ммоль) в ДМФ (4 мл) нагревали при 70°С в течение 24 часов. Растворитель удаляли упариванием и остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая 7-(2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (41 мг, 32%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,11 (с, 3H), 2,29 (м, 4Н), 2,40 (с, 3H), 2,47 (м, 6Н), 3,96 (с, 3H), 4,07 (м, 2Н), 4,20 (дд, 1Н), 4,89 (д, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) и 10,98 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 479 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,4	Н 6,5	N 14,4
C₂₆H₃₁N₅O₄.0,3 H₂O	Вычислено	С 64,7	Н 6,6	N 14,5%

Пример 166

Смесь 7-(2,3-эпоксипропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси) хиназолина (100 мг, 0,27 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 162) и изопропиламина (100 мкл, 0,8 ммоль) в ДМФ (4 мл) нагревали при 70°С в течение 24 часов. Растворитель удаляли упариванием и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (100/8/1), получая 7-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)-пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (18 мг, 16%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,00 (д, 6Н), 2,40 (с, 3H), 2,56-2,78 (м, 3H), 3,97 (м, 4Н), 4,07-4,28 (м, 2Н), 5,04 (м, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,22-7,33 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) и 10,98 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 437 (МН)⁺

Пример 167

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (168 мг, 0,5 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (276 мг, 2,0 ммоль) и 5-гидрокси-6-трифторметилиндола (110 мг, 0,55 ммоль) и ДМА (4,0 мл) перемешивали при 95°С в течение 1,5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (89/10/1), получая частично очищенное масло. Данное масло дополнительно очищали высокоэффективной колоночной хроматографией на диоксиде кремния с октадецилсилановой обращенной фазой, элюируя смесью ацетонитрил/вода/ трифторуксусная кислота (60/39,8/0,2), получая масло, которое растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным.водным раствором гидрокарбоната натрия. Дихлорметановый слой упаривали, получая 6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-4-(6-трифторметилиндол-5-илокси)хиназолин (62 мг, 25%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,45 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 2,13 (м, 2Н), 2,44 (м, 4Н), 2,56 (м, 2Н), 4,04 (с, 3H), 4,27 (т, 2Н), 6,63 (ушир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н) и 8,60 (м, 2Н)

Масс-спектр (ESI): 501 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	C 62,0	H 5,6	N 10,6
С₂₆Н₂₇F₃N₄O₃.0,35 H₂O	Вычислено	С 61,6	Н 5,5	N 11,0%

Исходное вещество получали следующим образом.

Гидрид натрия (1,8 г, 60%-ная дисперсия в масле, 45 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору бензилового спирта (10,8 г, 100 ммоль) в ДМА (100 мл) при интенсивном перемешивании в атмосфере азота при температуре окружающей среды. После нагрева до 45°С в течение 30 минут смесь охлаждали до температуры окружающей среды и прибавляли ее по каплям к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-нитро-трифторметилбензола (11,3 г, 50 ммоль) в ДМА (30 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, затем подкисляли уксусной кислотой и упаривали получая, желтое твердое вещество. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой, затем сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток суспендировали в смеси гексана (70 мл) и диэтилового эфира (10 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали, получая 2-бензилокси-5-нитротрифторметилбензол (6,6 г, 49%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 5,33 (с, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 7,31-7,43 (м, 5Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,52 (д, 1Н)

трет-Бутоксид калия (3,94 г, 35,4 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (15 мл) и добавляли к нему в течение 30 минут, поддерживая температуру ниже -15°С, смесь 2-бензилокси-5-нитротрифторметилбензола (3,5 г, 16,1 ммоль) и 4-хлорфенилацетонитрила (2,96 г, 17,7 ммоль) в ДМФ (20 мл). Смесь перемешивали при -10°С в течение 1 часа, затем выливали в 1 М соляную кислоту (150 мл) и экстрагировали продукт дихлорметаном (2×100 мл). Органические экстракты сушили (MgSO₄) и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/гексан (1/1), получая 5-бензилокси-2-нитро-4-(трифторметил)фенилацетонитрил (5,2 г, 77%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 4,30 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,33-7,50 (м, 5Н) и 8,51 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 335 (М-Н)^-

5-Бензилокси-2-нитро-4-(трифторметил)фенилацетонитрил (2,22 г, 6,6 ммоль) растворяли в этаноле (45 мл), воде (5 мл) и уксусной кислоте (0,32 мл), затем гидрировали над 10% палладием-на-угле под давлением в 1 атмосферу в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая 5-гидрокси-6-трифторметилиндол (1,12 г, 84%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 4,48 (с, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 7,14 (с, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,57 (с, 1Н) и 8,20 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 200 (М-Н)^-

Пример 168

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (200 мг, 0,6 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (248 мг, 1,8 ммоль) и 5-гидрокси-6-метоксииндола (127 мг, 0,78 ммоль) в ДМА (4,0 мл) перемешивали при 95°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан /метанол/0,880 водный аммиак (89/10/1) и полученное масло растирали с диэтиловым эфиром, получая 4-(6-метоксииндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси) хиназолин (106 мг, 38%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,38 (м, 2Н), 1,47 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,32 (м, 4Н), 2,40 (м, 2Н), 3,66 (3H, с), 3,97 (с, 3H), 4,28 (т, 2Н), 6,35 (ушир.с, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,24 (т, 1H), 20 7,34 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,55 (с, 1H) и 8,41 (с, 1H)

Масс-спектр (ESI): 463 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 65,2	Н 6,8	N 11,2
С₂₆Н₃₀N₄O₄ 1,0 Н₂О 0,3 диэтиловый эфир	Вычислено	С 64,9	H 7,0	N 11,1%

Представляющий собой исходное вещество 5-гидрокси-6-метоксииндол получали следующим образом.

5-Бензилокси-6-метоксииндол (253 мг, 1,0 ммоль) гидрировали при давлении 1 атмосфера в метаноле (10 мл) с использованием 10% палладия-на-угле (50 мг) в течение 2 часов при 25°С. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, получая 5-гидрокси-6-метоксилиндол (141 мг, 87%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 3,92 (с, 3H), 5,40 (с, 1Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 7,13 (с,1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 162 (М-Н)^-

Пример 169

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (200 мг, 0,595 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (411 мг, 2,98 ммоль) и 4-гидроксииндола (103 мг, 0,774 ммоль) в ДМА (2,0 мл) перемешивали при 85°С в течение 3 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали, получая твердый остаток. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния при градиентном элюировании с использованием дихлорметана, содержащего 0%, 2%, 4%, 10% насыщенного аммиаком метанола, получая 4-(индол-4-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (131 мг, 51%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,39 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,98 (т, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,10 (т, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) и 11,29 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 433 (MH)⁺

Т.пл. 80-82°С

Пример 170

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (200 мг, 0,595 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (411 мг, 2,98 ммоль) и 3-гидроксикарбазола (142 мг, 0,774 ммоль) в ДМА (2,0 мл) перемешивали при 85°С в течение 3 часов, затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали, получая твердый остаток. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния при градиентном элюировании с использованием дихлорметана, содержащего 0%, 2%, 4%, 10% насыщенного аммиаком метанола, получая 4-(9Н-карбазол-3-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (212 мг, 74%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,39 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 2,35 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н) и 11,33 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 483 (MH)⁺

Пример 171

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (84 мг, 0,24 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (162 мг, 1,18 ммоль) и этил 7-хлор-5-гидроксииндоле-2-карбоксилата (62 мг, 0,26 ммоль) в ДМА. (2,0 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим 2,5%, 5%, 10% метанола, затем дихлорметаном с 2% аммиака, получая 4-(7-хлор-2-(этоксикарбонил)индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси) хиназолин (78 мг, 63%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,30 (т, 3H), 1,40 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,98 (т, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,40 (т, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 4,30 (кв, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) и 12,60 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 539 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 61,2	Н 5,9	N 10,3
C₂₈H₃₁ClN₄O₅ 0,5 Н₂O	Вычислено	С 61,4	Н 5,9	N 10,2%

Исходное вещество получали следующим образом.

2-Хлор-4-метоксианилин (2,719 г, 14 ммоль) добавляли к 8,0М водной соляной кислоте (15 мл) и суспензию охлаждали до -5°С. Нитрит натрия (1,063 г, 15,4 ммоль) добавляли в виде раствора в воде (3 мл). После добавления рН доводили до рН 4-5, добавляя ацетат натрия. В отдельной колбе этил-α-этил ацетоацетат (2,18 мл, 15,4 моль) в этаноле (15 мл) при -5°С обрабатывали гидроксидом калия (864 мг, 15,4 ммоль) в воде (3 мл), а затем льдом (4 г). Первоначально полученную соль диазония затем быстро прибавляли ко второму раствору и перемешивали при -5°С в течение 4 часов, оставляя затем нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл) и органические растворы сушили (MgSO₄), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая оранжевое масло. Данное масло растворяли в этаноле (35 мл) и колбу снабжали обратным холодильником. Затем добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (35 мл), что приводило к кипению реакционной смеси с обратным холодильником без внешнего нагрева. Раствор перемешивали в течение 1 часа, затем растворитель удаляли упариванием. Остаток помещали в воду, затем экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органический раствор промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали, получая коричневое масло. Сырое масло очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном и получая этил 7-хлор-5-метоксииндол-2-карбоксилат (125 мг, 4%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,40 (т, 3H), 3,98 (с, 3H), 4,40 (кв, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н) и 9,10 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 254 (МН)⁺

К раствору этил 7-хлор-5-метоксииндол-2-карбоксилата (82 мг, 0,323 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°С добавляли трехбромистый бор (1,07 мл 1,0М раствора в ДХМ, 1,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут, а затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Осторожно добавляли воду и рН доводили до рН 6-7, добавляя 2М гидроксид натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл) и органический раствор промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали, получая этил 7-хлор-5-гидроксииндол-2-карбоксилат (55 мг, 71%) в виде оранжевого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,38 (т, 3H), 4,35 (кв, 2Н),6,60 (д, 1Н), 6,95(д, 1Н), 7,10(д, 1Н), 9,80(с, 1Н) и 11,80 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 238 (MH)⁺

Пример 172

Смесь 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (1,5 г, 4,99 ммоль), (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1), карбоната калия (2,07 г, 15 ммоль) и 2,3-диметил-5-гидроксииндола (1,21 г, 7,5 ммоль), (Arch. Pharm., 1972, 305, 159), в ДМФ (75 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Твердый остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2,5%-ным метанолом в дихлорметане, получая 7-бензилокси-4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (976 мг, 46%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,10 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 5,30 (с, 2Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,40 (м, 6Н), 7,60 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) и 10,74 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 426 (MH)⁺

Пример 173

Смесь 7-бензилокси-4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (912 мг, 2,14 ммоль) (полученного, как описано в примере 172), ди-трет-бутилдикарбоната (1,871 г, 8,56 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (70 мг, 5 мол.%) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель затем упаривали и остаток растворяли в этилацетате. Органический раствор промывали дважды 2 н. соляной кислотой и затем насыщенным водным раствором соли. Затем органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали, получая 7-бензилокси-4-(1-трет-бутоксикарбонил-2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (1,108 г, 99%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,70 (с, 9Н), 2,08 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 4,10 (с, 3H), 5,35 (с, 2Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,38 (м, 6Н), 7,60 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н) и 8,60 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 526 (MH)⁺

Пример 174

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (225 мг, 0,67 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1), карбоната калия (106 мг, 0,77 ммоль) и 2-гидроксихинолина (111 мг, 0,76 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия (40 мл) и оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Реакционную смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5), получая твердое вещество, которое растирали с простым эфиром, отфильтровывали и сушили, получая 6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-(хинолин-2-илокси)-хиназолин (33 мг, 11%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,98 (м, 2Н), 2,38 (м, 4Н), 2,48 (т, 2Н), 3,58 (м, 4Н), 3,98 (с, 3H), 4,26 (т, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н) и 8,57 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 447 (М)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,8	Н 5,9	N 12,4
C₂₅H₂₆N₄O₄ 0,2 Н₂О	Вычислено	С 66,7	Н 5,9	N 12,4%

Пример 175

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолина (225 мг, 0,67 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1), карбоната калия (106 мг, 0,77 ммоль) и 5-гидроксихинолина (111 мг, 0,77 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1,0 н. водным раствором гидроксида натрия (40 мл) и оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе короткое время. Влажное твердое вещество растворяли в дихлорметане, фильтровали через фазоотделяющую бумагу и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили, получая 6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-(хинолин-5-илокси)хиназолин (178 мг, 59%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,98 (м, 2Н), 2,39 (м, 4Н), 2,48 (т, 2Н), 3,59 (т, 4Н), 4,01 (с, 3H), 4,28 (т, 2Н), 7,42, (с, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н) и 8,96 (м, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 447 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,2	Н 5,7	N 12,4
С₂₅Н₂₆N₄O₄ 0,4 Н₂О	Вычислено	С 66,2	Н 6,0	N 12,4%

Пример 176

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси) хиназолина (200 мг, 0,57 ммоль), карбоната калия (106 мг, 0,77 ммоль) и 7-гидроксихинолина (111 мг, 0,76 ммоль) в ДМФ (7 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1,0н водным раствором гидроксида натрия (40 мл) и оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Реакционную смесь 4 раза экстрагировали этилацетатом и органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли упариванием. Остаток растирали в смеси простой эфир/изогексан, фильтровали и сушили, получая 6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (102 мг, 39%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,96 (м, 2Н), 2,15 (с, 3H), 2,35 (м, 8Н), 2,46 (т, 2Н), 3,99 (с, 3H), 4,24 (т, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н) и 8,92 (м, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 460 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 67,2	Н 6,2	N 15,0
C₂₆H₂₉N₅O₃ 0,3 H₂O	Вычислено	С 67,2	Н 6,4	N 15,1%

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 1-(3-гидроксипропил)-4-метилпиперазина (2,4 г, 15 ммоль), (полученного, как описано для исходного вещества в примере 133), в дихлорметане (60 мл) обрабатывали триэтиламином (4,6 мл, 33 ммоль) и п-толуолсульфонилхлоридом (3,2 г, 17 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Фильтрат упаривали в вакууме, получая 3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил-4-толуолсульфонат в виде масла, которое закристаллизовывалось при стоянии (3,7 г, 78%).

Масс-спектр (ESI): 313 (МН)⁺

Смесь 2-амино-4-бензилокси-5-метоксибензамида (J. Med. Chem., 1977, vol.20, 146-149, 10 г, 0,04 моль) и реагента Голда (7,4 г, 0,05 моль) в диоксане (100 мл) перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли ацетат натрия (3,02 г, 0,037 моль) и уксусную кислоту (1,65 мл, 0,029 моль) и нагревали смесь дополнительно в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали, добавляли к остатку воду, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Перекристаллизация из уксусной кислоты давала 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (8,7 г, 84%).

Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,82 г, 0,01 моль), хлористого тионила (40 мл) и ДМФ (0,28 мл) перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь упаривали и подвергали азеотропной отгонке с толуолом, получая гидрохлорид 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (3,45 г).

4-Хлор-2-фтор-фенол (264 мг, 1,8 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (506 мг, 1,5 ммоль) в пиридине (8 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 45 минут. Растворитель удаляли упариванием и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 0,1М HCl, водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли упариванием. Твердый остаток растирали с петролейным эфиром и сырой продукт собирали фильтрованием и очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/простой эфир (9/1), получая 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолин (474 мг, 77%) в виде кремового твердого вещества.

Т.пл. 179-180°С

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,99 (с, 3H); 5,36 (с, 2Н); 7,35-7,5 (м, 4Н); 7,55-7,65 (м, 5Н); 7,72 (д, 1Н); 8,6 (с, 1Н)

Масс-спектр-ESI: 411 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	C 63,38	Н 4,07	N 6,78
C₂₂H₁₆ClFN₂O₃ 0,06Н₂О 0,05СН₂Cl₂	Вычислено	С 63,64	Н 3,93	N 6,73%

Раствор 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолина (451 мг, 1,1 ммоль) в ТФУК (4,5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь разбавляли толуолом и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с хлористым метиленом, собирали фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (320 мг, 90%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,0 (с, 3H); 7,27 (с, 1Н); 7,43 (дд, 1Н); 7,56 (т, 1Н); 7,57 (с, 1Н); 7,72 (дд, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Масс-спектр - ESI: 321 [MH]⁺

Смесь соли трифторуксусной кислоты и 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (3,2 г, 7,4 ммоль), карбоната калия (6,1 г, 44,2 ммоль) и 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил-4-толуолсульфоната (3,0 г, 9,6 ммоль) в ДМФ (60 мл) перемешивали при 90°С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливали в воду (700 мл) и экстрагировали 5 раз этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Этилацетатный раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая остаток, который очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (100/8/1). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая остаток, который растирали в простом эфире, фильтровали и сушили, получая 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин (1,64 г, 48%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,95 (м, 2Н), 2,14 (с, 3H), 2,35 (м, 8Н), 2,44 (т, 2Н), 3,96 (с, 3H), 4,22 (т, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н) и 8,55 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 461 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 59,6	Н 5,7	N 12,2
С₂₃Н₂₆ClFN₄O₄	Вычислено	С 59,9	Н 5,7	N 12,2%

4-(4-Хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин (2,6 г, 5,6 ммоль) обрабатывали 2,0 н. водной соляной кислотой (45 мл) и смесь перемешивали при 95°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали, подщелачивали добавлением твердого гидрокарбоната натрия и воду удаляли азеотропной отгонкой с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (50/8/1), получая 6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,8 г, 96%).

Масс-спектр (ESI): 333 (МН)⁺

6-Метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (2,15 г, 6,48 ммоль) суспендировали в хлористом тиониле (25 мл) и ДМФ (0,18 мл) и перемешивали, нагревая при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Хлористый тионил упаривали в вакууме и остаток дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Остаток помещали в воду, подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водный раствор экстрагировали 4 раза дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, затем фильтровали через фазоотделяющую бумагу. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (100/8/1), получая твердое вещество, которое растирали в небольшом количестве ацетона, фильтровали и сушили получая 4-хлор-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин (1,2 г, 53%). Данное соединение использовали без дополнительной очистки.

Масс-спектр (ESI): 351 (МН)⁺

Пример 177

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-хиназолина (200 мг, 0,64 ммоль), карбоната калия (102 мг, 0,74 ммоль) и 7-гидроксихинолина (107 мг, 0,74 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 100 °С в течение 5 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь выливали в воду, промывали дихлорметаном и экстрагировали дважды смесью 10/1 дихлорметан/метанол. Экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (100/8/1), получая масло, которое закристаллизовывалось при растирании с простым эфиром, давая 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (148 мг, 55%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,25 (с, 3H), 3,50 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 4,00 (с, 3H), 4,30 (т, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,50 (с, 1Н) и 8,90 (м, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 422 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 65,8	Н 5,2	N 10,0
C₂₃H₂₃N₃O₅	Вычислено	С 65,6	Н 5,5	N 10,0%

Исходное вещество получали следующим образом.

Диэтилазодикарбоксилат (864 мкл, 5,5 ммоль) добавляли по каплям к смеси 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,2 г, 3,9 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 12), трифенилфосфина (1,44 г, 5,5 ммоль) и 2-(2-метоксиэтокси)этанола (653 мкл, 5,5 ммоль) в хлористом метилене (70 мл), охлажденной до 0°С. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/хлористый метилен (50/50, затем 80/20). Очищенное твердое вещество суспендировали в простом эфире, собирали фильтрованием и сушили в вакууме получая 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3-((пивалоилокси) метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,70 г,100%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,13 (с, 9 Н); 3,26 (с, 3H); 3,5 (м, 2Н); 3,65 (м/ 2Н); 3,85 (м, 2Н); 3,91 (с, 3H); 4,3 (м, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н)

Насыщенный аммиаком метанол (20 мл) добавляли к раствору 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,26 г, 5,5 ммоль) в смеси этанола (40 мл) и хлористого метилена (15 мл). Смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре окружающей среды и дополнительно добавляли насыщенный аммиаком метанол (20 мл). Смесь перемешивали дополнительно в течение 24 часов при температуре окружающей среды и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток растирали с простым эфиром, собирали фильтрованием, сушили в вакууме, получая 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (975 мг, 78%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,25 (с, 3H); 3,45 (т, 2Н); 3,6 (т, 2Н); 3,8 (т, 2Н); 3,9 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,45(с, 1Н); 8,0 (с, 1Н)

Масс-спектр-El: 294 [М]⁺

Раствор 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (930 мг, 3,16 ммоль) в хлористом тиониле (15 мл) и ДМФ (150 мкл) нагревали при 60°С в течение 1,5 часов. Смесь оставляли охлаждаться и летучие компоненты удаляли упариванием и азеотропной отгонкой с толуолом. Остаток растворяли в хлористом метилене и добавляли 5%-ный водный раствор гидрокарбоната натрия до того момента, пока рН водного слоя не достигал 8. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя этилацетатом, получая 4-хлор-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)хиназолин (863 мг, 87%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,24 (с, 3H); 3,47 (м, 2Н); 3,62 (м, 2Н); 3,84 (т, 2Н); 4,01 (с, 3H); 4,25(т, 2Н); 7,41(с, 1Н); 7,49(с, 1Н); 8,88 (с, 1Н)

Пример 178

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (168 мг, 0,5 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (207 мг, 1,5 ммоль), 3-метил-5-гидроксииндола (88 мг, 0,6 ммоль), (Can. J. Chem., 1964, 42, 514) и ДМА (2,0 мл) продували газообразным азотом в течение 5 минут при 25°С. Данную смесь затем перемешивали при 100°С в течение 3 часов и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (90/10), получая 6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (155 мг, 69%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,37 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,21 (с, 3H), 2,34 (м, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 3,96 (с, 3H), 4,22 (т, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) и 10,82 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 447 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 68,2	Н 6,8	N 12,6
С₂₆Н₃₀N₄O₃ 0,5 H₂O	Вычислено	С 68,5	Н 6,8	N 12,3%

Пример 179

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 178, применяли 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси) хиназолин, (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9), получая 6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (154 мг, 79%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,68 (м, 4Н), 1,97 (м, 2Н), 2,22 (с, 3H), 2,43 (м, 4Н), 2,55 (т, 2Н), 3,96 (с, 3H), 4,22 (т, 2Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) и 10,82 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 433 (МН)⁺

Т.пл. 75-77°С

Пример 180

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 178, использовали 4-хлор-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин, получая 6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(2-пиперидиноэтокси) хиназолин (156 мг, 80%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,38 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 2,24 (с, 3H), 2,73 (т, 2Н), 3,96 (с, 3H), 4,28 (т, 2Н), 6,93 (дд, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н) и 10,82 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 433 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 67,0	Н 6,5	N 13,0
C₂₅H₂₈N₄O₃. 0,75 H₂O	Вычислено	С 67,3	Н 6,6	N 12,6%

Исходное вещество получали следующим образом.

Гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина (0,83 г, 4,5 ммоль) добавляли к 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (1,0г, 3,73 ммоль) (полученному, как описано для исходного вещества в примере 1) и карбонату калия (2,6 г, 18,8 ммоль) в ДМФ (30 мл) и смесь нагревали при 110°С в течение 2,5 часов и оставляли охлаждаться. Нерастворимые компоненты удаляли фильтрованием, а летучие компоненты удаляли из фильтрата упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (9/1), получая 6-метокси-4-фенокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин (1,2 г, 85%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,38 (м, 2Н); 1,50 (м, 4Н); 2,4-2,5 (м, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 3,95 (с, 3H); 4,27 (т, 2Н); 7,30 (м, 3H); 7,40 (с, 1Н); 7,46 (м, 2Н); 7,54 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н)

Масс-спектр - ESI: 380 [MH]⁺

Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (1,15 г, 3,0 ммоль) и 2 М соляной кислоты (20 мл) нагревали при 90°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться. Смесь нейтрализовали твердым гидрокарбонатом натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Органическую фазу отделяли, пропускали через фазоотделяющую бумагу и летучие компоненты удаляли упариванием, получая твердый продукт (230 мг). Водную фазу доводили до рН10, полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая вторую порцию продукта (220 мг). Продукты объединяли, получая 6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (450 мг, 50%).

Масс-спектр - ESI: 304 [MH]⁺

Смесь 6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (440 мг, 1,45 ммоль), хлористого тионила (15 мл) и ДМФ (3 капли) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем оставляли охлаждаться. Избыток хлористого тионила удаляли упариванием и остаток подвергали азеотропной отгонке с толуолом, получая сырой гидрохлорид 4-хлор-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (640 мг).

Гидрохлорид 4-хлор-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина суспендировали в хлористом метилене (10 мл) и насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия (5 мл), затем интенсивно перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды. Слои отделяли и органический слой сушили (MgSO₄), а затем упаривали получая, белое твердое вещество. Данное твердое вещество растирали с метанолом (2,5 мл), полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным метанол и сушили, получая 4-хлор-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин (0,36 г).

Пример 181

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 178, применяли 4-хлор-6-метокси-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино) пропокси)хиназолин (полученный, как описано для исходного вещества в примере 152), получая 6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(N-метил-N-метилсульфониламино)пропокси)хиназолин (104 мг, 49%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,08 (м, 2Н), 2,22 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 3,27 (т, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,22 (т, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,17 (с, 1Н,), 7,35 (м, 3H), 7,59 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) и 10,82 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 471 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 57,0	Н 5,6	N 11,4
C₂₃H₂₆F₄N₄O₅S 0,5 Н₂О	Вычислено	С 57,5	Н 5,7	N 11,7%

Пример 182

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (218 мг, 0,68 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9), 5-гидрокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (100 мг, 0,75 ммоль) и карбоната калия (280 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при 95°С в течение 6 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1,0 н. водным раствором гидроксида натрия и оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан/метанол/880 аммиак (100/8/1). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая белое твердое вещество. Данное вещество повторно хроматографировали на колонке с использованием смеси растворителей дихлорметан/метанол (4/1), получая белое твердое вещество, которое растирали с ацетоном, фильтровали и сушили, получая 6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)хиназолин (50 мг, 18%).

Т.пл. 184,0-185,5°С

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,70 (м, 4Н), 1,99 (м, 2Н), 2,46 (м, 4Н), 2,58 (т, 2Н), 4,00 (с, 3H), 4,26 (т, 2Н), 6,48 (т, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н) и 11,78 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 420 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 63,9	Н 5,9	N 16,1
С₂₃Н₂₅Н₅O₃ 0,7 H₂O	Вычислено	С 63,9	Н 6,2	N 16,2%

Исходное вещество получали следующим образом.

Суспензию 5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (210 мг, 1,42 ммоль) (Heterocycles 50, (2), 1065-1080, (1999)) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в инертной атмосфере, добавляли по каплям 1,0 М раствор трехбромистого бора в дихлорметане (4,3 мл, 4,3 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь доводили до рН 6 добавлением по каплям 5 н. водного гидроксида натрия и дополнительно разбавляли водой. Водный раствор экстрагировали несколько раз этилацетатом, экстракты объединяли, промывали водой, затем насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Растворитель этилацетат удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан/метанол (95/5), получая белое твердое вещество. Твердое вещество растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили, получая 5-гидрокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (108 мг, 57%).

Т.пл. 206-209°С

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 6,25 (с,1Н), 7,27 (с,1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 9,00 (с,1Н) и 11,20 (с,1Н)

Масс-спектр (ESI):135 (M)⁺

Пример 183

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (168 мг, 0,5 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (345 мг, 5,0 ммоль), 5-гидрокси-2-индолкарбоновой кислоты (106 мг, 0,6 ммоль) и ДМА (2,0 мл) продували током азота в течение 5 минут при 25°С. Данную смесь затем перемешивали при 100°С в течение 3 часов, оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали диоксиде кремния с октадецилсилановой обращенной фазой, элюируя смесью ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (с использованием градиента от 30/69,8/0,2 до 50/49,8/0,2) и продукт дополнительно очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (90/10), получая 4-(2-карбоксииндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (85 мг, 36%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,43 (м, 2Н), 1,56 (м, 4Н), 2,04 (м, 2Н), 2,59 (м, 6Н), 3,97 (с, 3H), 4,24 (т, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 8,48 (с,1Н) и 11,53 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 477 (МН)⁺

Пример 184

4-Хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин (0,15 г, 0,45 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 50), карбонат калия (94 мг, 0,68 ммоль) и 7-гидроксихинолин (79 мг, 0,54 ммоль) суспендировали в безводном ДМФ (1,5 мл) и нагревали при 90°С в течение ночи. Соединение осаждали добавлением воды. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме над пятью окисью фосфора, получая 6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (161 мг, 81%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,26 (м, 2Н); 3,08 (с, 3H); 3,35 (м, 2Н); 4,03 (с, 3H); 4,38 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 7,60 (м, 1Н); 7,65 (м, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,46 (д, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 8,95 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 440 [MH]⁺

Примеры 185-188

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 184, 4-хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)-хиназолин (0,15 г, 0,45 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 50) подвергали взаимодействию с подходящими фонолами, получая соединения, представленные в таблице X.

Таблица X
Пример №	Вес (мг)	Выход, %	Масс-спектр -ESI [MH]⁺	AR	Примечание
185	199	93	474		а
186	171	85	422		b
187	183	88	460		с
188	83	40	455		d

а) Использование 4-хлор-7-гидроксихинолина (96 мг) давало 4-(4-хлорхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,24 (м, 2Н); 3,04 (с, 3H); 3,35 (м, 2Н); 3,99 (с, 3H); 4,32 (м, 2Н); 7,42 (с, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 7,80 (д, 2Н); 8,04 (д, 1Н); 8,29 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,87 (д, 1Н)

b) Использование 5-гидрокси-2-метилиндола (80 мг) давало 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,24 (м, 2Н); 2,40 (с, 3H); 3,05 (с, 3H); 3,35 (м, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,32 (м, 2Н); 6,13 (с, 1Н); 6,88 (д, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,39 (с, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 8,50(с, 1Н)

c) Использование 5-гидрокси-2-метилбензотиазола (90 мг) давало 6-метокси-4-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-илокси)-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,24 (м, 2Н); 2,28 (с, 3H); 3,05 (с, 3H); 3,35 (м, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,32 (м, 2Н); 7,36 (д, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,87 (д, 1Н); 8,11 (д, 1Н); 8,53 (с, 1Н)

d) Использование 2,7-дигидроксинафталина (87 мг) давало 4-(7-гидрокси-2-нафтилдокси)-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,24 (м, 2Н); 3,05 (с, 3H); 3,35 (м, 2Н); 3,98 (с, 3H); 4,32 (м, 2Н); 7,06 (д, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 7,18 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,59 (м, 2Н); 7,85 (м, 2Н); 8,55 (д,1Н); 9,8 (ушир.с,1Н)

Пример 189

К части 2-хлор-5-гидроксибензимидазола (191 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли гидрид натрия (60 мг, 1,5 ммоль) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Через десять минут добавляли 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-ил)метоксихиназолин (200 мг, 0,62 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) и смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. Затем, поскольку было установлено, что реакция не дошла до конца, добавляли еще 2-хлор-5-гидроксибензимидазол (30 мг, 0,12 ммоль) и гидрид натрия (11 мг, 0,28 ммоль). Нагревание продолжали дополнительно в течение 1 часа. Обработка с использованием этилацетата и насыщенного водного раствора хлорида аммония с последующей сушкой органической фазы (MgSO₄) и упариванием растворителя давали сырой продукт, который адсорбировали на оксиде алюминия с использованием смеси дихлорметан/метанол и очищали флэш-хроматографией с использованием нейтрального оксида алюминия и смеси дихлорметан/метанол (98:2) в качестве элюента. Упаривание растворителя и растирание с простым эфиром давали 4-(2-хлор-1H-бензимидазол-6-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (46 мг, 16%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆ +ТФУК) 1,60 (м, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,15 (м, 1Н); 2,80 (с, 3H); 3,05 (м, 2Н); 3,55 (м, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,15 (д, 2Н); 7,20 (дд, 1Н); 7,50 (дд, 2Н); 7,65 (д, 1Н); 7,70 (с,1Н); 8,80 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 454 [MH]⁺

Исходное вещество синтезировали следующим образом.

2-Хлор-5-метоксибензимидазол (0,3 г, 1,64 ммоль) суспендировали в дихлорметане (20 мл) в атмосфере аргона с последующим добавлением трехбромистого бора (233 мкл, 2,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Растворитель упаривали и полученный порошок добавляли порциями в метанол (30 мл). Добавляли диоксид кремния и растворитель упаривали. Полученный порошок помещали в верхнюю часть колонки с диоксидом кремния и продукт элюировали с использованием смеси дихлорметан/метанол (95/5). Упаривание растворителя и растирание в простом эфире давали 2-хлор-5-гидроксибензимидазол (440 мг, 99%).

Пример 190

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 189, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-ил)метоксихиназолин (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 5-гидрокси-2-метилбензимидазолом (200 мг, 0,62 ммоль) и после обработки и очистки на колонке ISOLUTE с 10 г диоксида кремния с использованием последовательно дихлорметана, смеси дихлорметан/метанол (95/5) и смеси дихлорметан/метанол, насыщенный аммиаком (95/5), получали 6-метокси-4-(2-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (68 мг, 25%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆ +ТФУК) 1,60 (м, 2Н); 2,10 (м, 2Н); 2,20 (м, 1Н); 2,80 (с, 3H); 2,85 (с, 3H); 3,05 (м, 2Н); 3,50 (м, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,15 (д, 2Н); 7,50 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,65 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 434 [MH]⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

Свободное основание дигидрохлорида 4-метокси-1,2-фенилендиамина (10 г) получали встряхиванием его со смесью этилацетата и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Затем органическую фазу затем промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄) и растворитель упаривали. Полученное темное масло (6,08 г, 50 ммоль) солюбилизировали в толуоле (60 мл) и добавляли поочередно п-толуолсульфоновую кислоту (60 мг) и триэтилортоацетат (9,15 мл, 50 ммоль). Смесь нагревали при 110°С до прекращения отгонки этанола. Оставшийся толуол удаляли с помощью роторного испарителя и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол (95/5). Полученное темное масло растирали с простым эфиром и твердое вещество собирали фильтрованием, получая 5-метокси-2-метилбензимидазол (4,15 г,51%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆+ТФУК) 2,75 (с, 3H); 3,85 (с, 3H); 7,15 (дд, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,70 (д,1Н)

С использованием способа, аналогичного описанному для получения 2-хлор-5-гидроксибензимидазола в примере 189, 5-метокси-2-метилбензимидазол (4,0 г, 25 ммоль) подвергали взаимодействию с трехбромистым бором (7 мл, 74 ммоль) в дихлорметане (150 мл), получая после обработки и очистки флэш-хроматографией с использованием смеси дихлорметан/метанол (90/10) 5-гидрокси-2-метилбензимидазол (4,4 г, 76%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,70 (с, 3H); 6,95 (дд, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н)

Пример 191

4-Хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (200 мг, 0,62 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) суспендировали в ДМФ (3 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 3-циано-7-гидроксихинолин (116 мг, 0,68 ммоль) и карбонат калия (129 мг, 0,93 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 90 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли дихлорметаном и выливали в верхнюю часть колонки с диоксидом кремния ISOLUTE. Элюирование осуществляли с использованием последовательно дихлорметана, смеси дихлорметан/метанол (95/5) и смеси дихлорметан/метанол, насыщенный аммиаком (95/5). Упаривание растворителя и растирание твердого вещества с простым эфиром давали 4-(3-цианохинолин-7-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)-метокси)хиназолин (244 мг, 86%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆ +ТФУК) 1,60 (м, 2Н); 2,10 (м, 3H); 2,85 (с, 3H); 3,05 (м, 2Н); 3,55 (м, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,20 (д, 2Н); 7,55 (с, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 7,85 (дд, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 9,20 (с, 1Н); 9,25 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 456 [МН]⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

м-Анизидин (50 г, 407 ммоль) и диэтилэтоксиметиленмалонат (102 г, 407 ммоль) нагревали при 60°С в течение 20 минут. Затем добавляли дифениловый эфир (270 мл) и температуру повышали до 240°С в течение 30 минут. Образующийся этанол отгоняли. Нагревание поддерживали при данной температуре в течение 1 часа, затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до 120°С, при данной температуре реакционную смесь разбавляли гептаном и оставляли на ночь при температуре окружающей среды. Коричневое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали метанолом и простым эфиром, получая этил 7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат (45 г, 45%). Данную реакцию повторяли дважды.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,25 (т, 3H); 3,85 (с, 3H); 4,20 (кв,2Н); 6,95 (д, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 8,05 (д, 1Н); 8,50 (с, 1Н)

К этил 7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилату (58 г, 235 ммоль) добавляли оксихлорид фосфора (88 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 45 минут в безводных условиях. После охлаждения до температуры окружающей среды оксихлорид фосфора упаривали и твердый остаток добавляли порциями к смеси аммиака (150 мл) и льда (200 г). Во время стадии гидролиза требовалось внешнее охлаждение, а также дополнительное добавление аммиака для поддержания pH около 8. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и концентрировали примерно до 300 мл. Добавляли пентан (400 мл) и образовавшийся осадок собирали фильтрованием. После сушки в вакууме получали 4-хлор-3-этоксикарбонил-7-метоксихинолин (45,5 г, 73%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,40 (т, 3H); 4,00 (с, 3H); 4,45 (кв, 2Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 8,30 (д, 1Н); 9,10 (с, 1Н)

4-Хлор-3-этоксикарбонил-7-метоксихинолин (43 г,162 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (250 мл) с 10% палладием-на-угле (1,5 г) и гидрировали при атмосферном давлении в течение 8 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и растворитель упаривали. Остаток разбавляли водой и рН доводили до 7-8 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме над пятьюокисью фосфора, получая 3-этоксикарбонил-7-метоксихинолин (33 г, 88%) в виде бежевого порошка.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,40 (т, 3H); 3,95 (с, 3H); 4,40 (кв, 2Н); 7,35 (дд, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 8,90 (д, 1Н); 9,25 (д, 1Н)

3-Этоксикарбонил-7-метоксихинолин (28 г, 120 ммоль) добавляли к метанольному раствору, насыщенному аммиаком. Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в стеклянном автоклаве в течение 2 недель, белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали метанолом и сушили в вакууме, получая 3-карбамоил-7-метоксихинолин (21 г, 86%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,95 (с, 3H); 7,35 (дд, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,60 (ушир.с, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 8,20 (ушир с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 9,25 (с, 1Н)

3-Карбамоил-7-метоксихинолин (4 г, 20 ммоль) суспендировали в безводном дихлорметане (60 мл)в атмосфере аргона. Добавляли безводный диметилсульфоксид (2,25 мл, 32 ммоль), смесь охлаждал до -78°С и добавляли по каплям в течение 1 часа раствор оксалилхлорида (2,08 мл, 24 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Через 15 минут после окончания прибавления добавляли по каплям триэтиламин (8,3 мл, 60 ммоль) и гетерогенную реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 1 часа при -78°С, затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Непрореагировавшее исходное вещество удаляли фильтрованием, фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄) и растворитель упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси дихлорметан/метанол (97/3). Полученное твердое вещество растирали с простым эфиром и получали после сушки в вакууме 3-циано-7-метоксихинолин (1,47 г, 40%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,00 (т, 3H); 7,40 (дд, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 9,10 (д, 1Н)

3-Циано-7-метоксихинолин (380 мг, 2,1 ммоль) суспендировали в бензоле (10 мл), добавляли треххлористый алюминий (826 мг, 6,2 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Добавляли дополнительно треххлористый алюминий (275 мг, 2,1 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником дополнительно в течение 2 часов. Растворитель упаривали, темно-зеленое твердое вещество добавляли ко льду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Было установлено, что твердое вещество содержит некоторые соли алюминия, которые удаляли следующим образом. Твердое вещество растворяли в дихлорметане (200 мл) и интенсивно перемешивали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия в течение 1 часа. Продукт собирали фильтрованием водной фазы и сушили над пятьюокисью фосфора в вакууме, получая 3-циано-7-гидроксихинолин (238 мг, 68%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 7,25 (д, 1Н); 7,30(д, 1Н); 7,95 (д, 1Н); 8,85 (д, 1Н); 9,00 (д, 1Н)

Пример 192

К 6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-((1-трет-бутокси-карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)окси)хиназолину (110 мг, 0,2 ммоль) в растворе в дихлорметане (3 мл) добавляли ТФУК (0,3 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Растворители упаривали и оставшееся масло разбавляли дихлорметаном и доводили рН до 9 с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) фильтровали и растворитель упаривали, получая 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илокси)хиназолин (84 мг, 93%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,95 (м, 2Н); 2,15 (м, 2Н); 2,45 (м, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 2,80 (т, 2Н); 3,35 (т, 2Н); 3,75 (м, 4Н); 3,90 (ушир.с, 1Н); 4,05 (с, 3H); 4,30 (т, 2Н); 6,55 (д, 1Н); 6,85 (м, 2Н); 7,30 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 8,65 (с, 1Н)

Масс-спектр(ESI):451 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	C 66,4	Н 6,9	N 12,4
C₂H₁N₁O₁; 1 HCl, 2Н₂O	Вычислено	С 66,7	Н 6,7	N 12,4%

Исходное вещество получали следующим образом.

6-Гидроксихинолин (1 г, 6,9 ммоль) растворяли в метаноле и гидрировали при давлении 3 атмосферы с использованием оксида платины (IV) (276 мг) в течение 24 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и растворитель упаривали. Твердое вещество промывали простым эфиром, получая 6-гидрокси-(1,2,3,4)-тетрагидрохинолин (698 мг, 68%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,75 (м, 2Н); 2,60 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 4,90 (ушир. с, 1Н); 6,30 (м,3H); 8,25 (ушир.с,1Н)

6-Гидрокси-(1,2,3,4)-тетрагидрохинолин (250 мг, 1,7 ммоль) суспендировали в ацетоне (1 мл) и трихлорметане (1 мл) в атмосфере аргона. Добавляли по каплям трет-бутоксикарбонил-ангидрид (365 мг, 1,7 ммоль) в виде раствора в ацетоне, с последующим добавлением ТГФ (2 мл) для способствования растворению. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, растворитель упаривали, остаток распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄), фильтровали и растворитель упаривали. Полученную смолу очищали флэш-хроматографией с использованием смеси дихлорметан/метанол (97/3) в качестве растворителя. Упаривание растворителя давало 6-гидрокси-4-(1-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (344 мг, 82%) в виде коричневого вспененного вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,50 (м, 9Н); 1,90 (м, 2Н); 2,70 (т, 2Н); 3,65 (т, 2Н); 4,75 (ушир.с, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,65 (дд, 1Н); 7,45 (д, 1Н)

6-Гидрокси-4-(1-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (82 мг, 0,32 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде в атмосфере аргона, содержащем карбонат калия (61 мг, 0,44 ммоль) и 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолин (100 мг, 0,35 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1). В течение 2 часов при 60°С не происходило никакой реакции. Добавляли гидрид натрия (12 мг, 0,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 90 минут. Охлажденную смесь выливали в воду и этилацетат. Органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием первоначально смеси дихлорметан/метанол (97/3) в качестве растворителя. Упаривание растворителя давало 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-((1-трет-бутокси-карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)окси)хиназолин (115 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,55 (с, 9Н); 1,95 (м, 2Н); 2,15 (м, 2Н); 2,50 (м, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,75 (м, 6Н); 4,05 (с, 3H); 4,30 (т, 2Н); 7,00 (м, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,80 (д, 1Н); 8,65 (с, 1Н)

Пример 193

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 192, 4-(1-трет-бутоксикарбонил-1,2,3-дигидроиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (169 мг, 0,32 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУК (1 мл) получая, после обработки и очистки, 4-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)окси-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (124 мг, 91%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,90 (ушир., 4Н); 2,30 (ушир., 2Н); 2,70 (ушир.д, 6Н); 3,10 (т, 2Н); 3,65 (т, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,30 (т, 2Н); 6,70 (д, 1Н); 6,80 (дд, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,55 (с, 4Н); 8,65 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 421 [MH]⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

5-Гидроксииндол (2 г, 15 ммоль) растворяли в метаноле (60 мл) в атмосфере аргона. Добавляли цианоборгидрид натрия (1,89 г, 30 ммоль) и эфират трехфтористого бора (4,2 мл, 33 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Добавляли аммиак для доведения рН до 10 и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические фазы промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси дихлорметан/метанол (95/5) в качестве растворителя. Упаривание растворителя давало 5-гидрокси-2,3-дигидро-1H-индол (1,45 г, 73%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆+ТФУК) 3,15 (т, 2Н); 3,70 (т, 2Н); 6,75 (дд, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 7,30 (д, 1Н)

5-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол (1,5 г, 11,1 ммоль) суспендировали в смеси ацетона (7 мл), трихлорметана (7 мл) и ТГФ(6 мл). Добавляли по каплям трет-бутоксикарбонилангидрид (2,42 30 г, 11 ммоль) в виде раствора в ТГФ (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, растворитель упаривали, остаток распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄), фильтровали и растворитель упаривали. Твердое вещество очищали флэш-хроматографией с использованием в качестве растворителя смеси дихлорметан/метанол (95/5). Упаривание растворителя давало 5-гидрокси-(1-трет-бутоксикарбонил)-2,3-дигидроиндол (2,28 г, 87%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 3,05 (т, 2Н); 3,95 (ушир.с, 2Н); 4,70 (ушир.с, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 6,65 (с, 1Н); 7,70 (ушир.с, 1Н)

Гидрид натрия (22 мг, 0,56 ммоль) суспендировали в безводном диметилформамиде в атмосфере аргона. 5-Гидрокси-(1-трет-бутоксикарбонил)-2,3-дигидроиндол (131 мг, 0,56 ммоль) добавляли с последующим добавлением через 10 минут 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (150 мг, 0,47 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 3 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄), фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием увеличения полярности смеси растворителей, начиная со смеси дихлорметан/метанол (90/10) и заканчивая смесью дихлорметан/метанол/метанол, насыщенный аммиаком (80/15/5). Упаривание растворителя давало 4-(1-трет-бутоксикарбонил-2,3-дигидроиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (178 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,60 (с, 9Н); 1,80 (м, 4Н); 2,20 (м, 2Н); 2,55 (м, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 4,05 (ушир.с, 5Н); 4,30 (т, 2Н); 7,00 (д, 1Н); 7,05 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,90 (ушир.с, 1Н); 8,60 (с, 1Н)

Пример 194

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 192, 4-(1-трет-бутоксикарбонил-2,3-дигидроиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (191 мг, 0,37 ммоль) подвергали взаимодействию с ТФУК (1 мл), получая после обработки и очистки 4-(2,3-дигидро-индол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (103 мг, 67%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,65 (м, 2Н); 2,00 (м, 3H); 2,25 (м, 2Н); 2,45 (с, 3H); 3,10 (м, 4Н); 3,65 (т, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,10 (д, 2Н); 6,70 (д, 1Н); 6,85 (дд, 1Н); 7,0 (с, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,55 (с,1Н); 8,60 (с, 1Н).

Масс-спектр (ESI): 421 [MH]⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 193, 4-хлор-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (150 мг, 0,47 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 5-гидрокси-(1-трет-бутоксикарбонил)-2,3-дигидроиндолом (132 мг, 0,56 ммоль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 193), получая после обработки и очистки 4-(1-трет-бутоксикарбонил-2,3-дигидроиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-хиназолин (197 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,50 (ушир.с, 11Н); 2,00 (м, 5Н); 2,30 (с, 3H); 2,90 (д, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 4,05 (ушир.с, 7Н); 7,05 (ушир.с, 2Н); 7,30 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,95 (ушир. с, 1Н); 8,60 (с, 1Н)

Пример 195

К суспензии 4-хлор-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (250 мг, 0,78 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 180) в ДМФ (10 мл) добавляли безводный карбонат калия (320 мг, 2,30 ммоль) и 7-гидроксихинолин (135 мг, 0,94 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником при 90°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и ацетоном и сушили с отсасыванием в вакууме, получая 6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (248 мг, 0,58 ммоль, 75%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: d_H (300 МГц, CDCl₃):1,5 (2Н, м; NCH₂CH₂CH₂), 1,6 (4Н, м; 2×NCH₂CH₂), 2,6 (4Н, т; 2×NCH₂); 2,9 (2Н, т; NCH₂), 4,1 (3H, с; ОСН₃), 4,3 (2Н, т; ОСН₃), 7,3 (1Н, с; ArH), 7,4 (1Н, дд; ArH), 7,5 (1Н, дд; ArH), 7,6 (1Н, с; ArH), 7,9 (1Н, д; ArH), 8,0 (1Н, д; ArH), 8,2 (1Н, д; ArH), 8,6 (1Н, с; ArH) и 8,9 (1Н, дд; ArH)

m/z (ESP+) 431 (МН⁺, 100%)

Пример 196

К суспензии 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (1,82 г, 6,1 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1) в ДМФ (50 мл) добавляли карбонат калия (2,50г, 18,1 ммоль) и 7-гидроксихинолин (1,06г, 7,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником при 90°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в 1 н. водный гидроксид натрия и полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с отсасыванием в вакууме. Дополнительная сушка в вакуумной печи давала 7-бензилокси-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (1,50 г, 3,7 ммоль, 60%) в виде кремового твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: d_H (300 МГц, ДМСОd₆) 4,0 (3H, с; ОСН₃, 5,4 (2Н, с; ОСН₃), 7,3-7,7 (9Н, м; 9×ArH), 7,9 (1Н, ушир. с; ArH), 8,1 (1Н, д; ArH), 8,4 (1Н, д; ArH), 8,5 (1Н, с; ArH) и 8,9 (1Н, д; ArH)

Пример 197

Раствор 7-бензилокси-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина (1,50 г, 3,70 ммоль) (полученный, как описано в примере 196) в трифторуксусной кислоте (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 150 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидроксида аммония. Полученный осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили с отсасыванием, получая 7-гидрокси-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (0,90 г, 2,82 ммоль, 76%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: d_H (300 МГц, ДМСОd₆) 4,0 (3H, с; ОСН₃), 7,1 (1Н, с; ArH), 7,3-7,4 (3H, м; 3×ArH), 7,9 (1Н, ушир. с; ArH), 8,1 (1Н, д; ArH), 8,4-8,5 (2Н, д; 2×ArH) и 8,9 (1Н, д; ArH)

m/z (ESP+) 320 (МН⁺, 100%)

Пример 198

К суспензии 7-гидрокси-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина (450 мг, 1,40 ммоль) (полученного, как описано в примере 197) в ДМФ (50 мл) добавляли безводный карбонат калия (773 мг, 5,60 ммоль) и 4-(2-гидроксиэтил)морфолин (335 мг, 1,80 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. ДМФ упаривали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и 1 н. водным гидроксидом натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растирали со смесью гексан/простой эфир, получая твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили с отсасыванием в вакууме, получая 6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (430 мг, 1,00 ммоль, 71%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: d_H (300 МГц, CDCl₃) 2,7 (4Н, т; 2×NCH₂); 3,0 (2Н, т; NCH₂), 3,7 (4Н, т; 2 х OCH₂), 4,1 (3H, с; OCHO₃), 4,4 (2Н, т; ОСН₂), 7,2 (1Н, с; ArH), 7,4 (1Н, дд; ArH), 7,5 (1Н, дд; ArH), 7,6 (1Н, с; ArH), 7,9 (1Н, д; ArH), 8,0 (1Н, ушир. с; ArH), 8,2 (1Н, Д; ArH), 8,6 (1Н, с; ArH) и 8,9 (1Н, дд; ArH)

m/z (ESP+) 433 (МН⁺, 100%)

Элементный анализ:	Найдено	С 65,0	Н 5,6	N 12,6
C₂₄H₂₄N₄O₄ 0,5H₂O	Вычислено	С 65,3	Н 5,7	N 12,7%

Пример 199

К раствору 7-гидрокси-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина (100 мг, 0,31 ммоль) (полученного, как описано в примере 197) и (S)-(+)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (101 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифенилфосфин (244 мг, 0,93 ммоль) и DEAD (0,15 мл, 162 мг, 0,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь помещали непосредственно на колонку с 2г ионообменной смолы SCX и элюировали дихлорметаном, затем смесью дихлорметан/метанол (4/1), затем смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (20/5/1). Подходящие фракции концентрировали в вакууме и остаток растирали с простым эфиром, получая твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили с отсасыванием в вакууме, получая (5S)-6-метокси-7-(5-оксо-пирролидин-2-илметокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолин (55 мг, 0,13 ммоль, 43%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: d_H (300 МГц, CDCl₃) 2,3-2,5 (4Н, м; 2 х пирролидинон-СН₂), 4,0-4,1 (4Н, м; пирролидинон-СН; ОСН₃), 4,2-4,3 (2Н, м; OCH₂), 6,1 (1Н, ушир.с; NH), 7,3 (1Н, с; ArH), 7,4 (1Н, дд; ArH), 7,5 (1Н, дд; ArH), 7,9 (1Н, д; ArH), 8,0 (1Н, ушир.с; ArH), 8,2 (1Н, д; ArH), 8,6 (1Н, с; ArH) и 8,9 (1H, дд; ArH)

m/z (ESP+) 417 (МН⁺, 100%)

Пример 200

К раствору 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (100 мг, 0,31 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9) в ДМФ (10 мл) добавляли карбонат калия (124 мг, 0,9 ммоль, 3 экв.), затем 2-гидроксикарбазол (66 мг, 0,36 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 часов. ДМФ удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане и помещали ионообменную колонку с 2 г SCX. Элюирование дихлорметаном, затем смесью 20% метанол/дихлорметан, затем 20% метанол/дихлорметан +3% гидроксида аммония давало сырой продукт в виде коричневого твердого вещества. Дополнительная очистка хроматографией на диоксиде кремния со связанным вытеснением при элюировании, начиная от дихлорметана до смеси 15% метанол/дихлорметан +1% гидроксид аммония, с последующим растиранием с простым эфиром давала 4-(9Н-карбазол-2-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (31 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: d_H (300 МГц, ДМСОd₆) 1,7 (4Н, м; 2×пирролидин-СН₂), 2,0 (2Н, т; OCH₂CH₂), 2,5 (4Н, м; 2×пирролидин-NCH₂), 2,6 (2Н, т; NCH₂), 4,0 (3H, с; ОСН₃), 4,2 (2Н, т; OCH₂), 7,1 (1Н, ушир.д; ArH), 7,2 (1Н, т; ArH), 7,3-7,4 (3H, м; 3×ArH), 7,5 (1Н,ушир.д; ArH), 7,6 (1H, с; ArH), 8,1-8,2 (2Н, м; 2.ArH), 8,5 (1H, с; ArH), 11,3 (1H, с; NH карбазола)

m/z (ESP+) 469 (МН⁺, 100%)

Пример 201

К раствору 7-гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолина (98 мг, 0,32 ммоль), 2-((N-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-N-метил)амино)этанола (107 мг, 0,48 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 142), трифенилфосфина (168 мг, 0,64 ммоль) в хлористом метилене (1 мл) и ДМФ (0,5 мл), охлажденному до 4°С добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата (101 мкл, 0,64 ммоль) в хлористом метилене (0,4 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов при 4°С и в течение ночи при температуре окружающей среды. Осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 7-(2-((N-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)-N-метил)амино)этокси)-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (72 мг, 44%).

Масс-спектр-ESI: 510-512 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,12 (с, 3H); 3,85 (с, 3H); 4,1 (т, 2Н); 4,45 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (5 г, 16,6 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1), 5-аминоиндола (2,4 г, 18,2 ммоль) в изопропаноле (60 мл), содержащем 5 н. хлористый водород в изопропаноле (260 мкл, 1,6 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме. Твердое вещество растирали с изопропанолом, отфильтровывали, промывали изопропанолом, а затем простым эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 7-бензилокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолина (6,9 г, 96%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,05 (с, 3H); 5,35 (с, 2Н); 6,5 (с, 1H); 7,3 (д, 1Н); 7,4-7,65 (м, 9Н); 7,8 (с, 1Н); 8,3 (с, 1H); 8,7 (с, 1H)

Раствор полученного гидрохлорида 7-бензилокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолина (10г, 23,1 ммоль) в метаноле (300 мл) и ДМФ (100 мл), содержащем формиат аммония (22 г, 347 ммоль) и 10% палладий-на-угле (1г) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Раствор фильтровали через целит и промывали ДМФ, после чего метанолом. Фильтрат упаривали. Остаток растворяли в водном аммиаке 2мМ (300 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, затем этилацетатом и простым эфиром и сушили в вакууме при 50°С в течение 2 дней. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью метанол/хлористый метилен (1/9). Летучие компоненты удаляли в вакууме и твердое вещество оставляли в вакууме при 70°С в течение 2 дней, получая 7-гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (6,8 г, 97%)

Масс-спектр-ESI: 307 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,98 (с, 3H); 6,42 (с, 1H); 7,0 (с, 1H); 7,3-7,45 (м, 3H); 7,85 (с, 2Н); 8,28 (с, 1H); 9,35 (с, 1H); 10,25 (ушир.с, 1H); 11,05 (с, 1H)

Примеры 202-204

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 201, 7-гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (полученный, как описано для исходного вещества в примере 201) использовали для синтеза соединений, описанных в таблице XI.

Таблица XI
Пример №	Вес (мг)	Выход, %	Масс-спектр - ESI [MH]⁺	Примечание	R
202	83	59	441	а
203	91	72	398	b
204	76	55	432	с

a) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин подвергали взаимодействию с 2-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)этанолом (73 мг), (ЕР 0359389), получая 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,08 (с, 3H); 3,9 (т, 2Н); 3,95 (с, 3H); 4,35 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 6,75 (д, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,4 (д, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,15 (д, 2Н); 8,38 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)

b) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин подвергали взаимодействию с 3-гидроксиметилпиридином (53 мг), получая 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-((3-пиридил)метокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,0 (с, 3H); 5,35 (с, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,3-7,55 (м, 5Н); 7,8-8,0 (м, 3H); 8,4 (с, 1Н); 8,6 (д, 1Н); 8,75-(с, 1Н); 9,5 (с, 1Н)

с) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин подвергали взаимодействию с 5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолом (69 мг), получая 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,45 (с, 3H); 3,32 (т, 2Н); 3,95 (с, 3H); 4,32 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,3-7,45 (м, 3H); 7,85 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)

Пример 205

К раствору 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолина (102 мг, 0,32 ммоль), 4-(3-гидроксипропил)морфолина (70 мг, 0,48 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 60), трифенилфосфина (168 мг, 0,64 ммоль) в хлористом метилене (1 мл) и ДМФ (0,5 мл), охлажденному до 4°С, добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата (101 мкл, 0,64 ммоль) в хлористом метилене (0,4 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов при 4°С и в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь выливали на колонку с диоксидом кремния (1ST равномерное элюирование ® 10 г диоксида кремния) и элюировали хлористым метиленом (15 мл), после чего 5%-ным метанолом в хлористом метилене (45 мл), затем 5%-ным метанолом (насыщенным аммиаком) в хлористом метилене (30 мл), затем 10%-ным метанолом (насыщенным аммиаком) в хлористом метилене (45 мл), затем 15%-ным метанолом (насыщенным аммиаком) в хлористом метилене (30 мл). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, упаривали, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)-7-(3-морфолино-пропокси)хиназолин (63 мг, 44%).

Масс-спектр-ESI: 448 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,0 (м, 2Н); 2,4 (с, 3H); 2,3-2,6 (м, 6Н); 3,6 (т, 4Н); 3,95 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 6,12 (с, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 7,3 (ушир. с, 2Н); 7,7 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 8,35 (с,1Н); 9,4 (с,1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 2-метил-5-нитроиндола (1 г, 5,7 ммоль) в этаноле (25 мл) и ТГФ (25 мл), содержащий 10% палладий-на-угле (128 мг), гидрировали до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали получая 5-амино-2-метилиндол (830 мг, колич.).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,3 (с, 3H): 4,3 (ушир. с, 2Н); 5,8 (с, 1Н); 6,35 (д, 1Н); 6,55 (с, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 10,35 (ушир.с, 1Н)

С использованием способа, аналогичного описанному для синтеза исходного вещества в примере 201, 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин (2 г, 6,6 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1), подвергали взаимодействию с 5-амино-2-метилиндолом (1,07 г, 7,3 ммоль), получая гидрохлорид 7-бензилокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин (2,9 г, колич.).

Масс-спектр-ESI: 411 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,41 (с, 3H); 4,01 (с, 3H); 5,33 (с, 2Н); 6,18 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,3-7,7 (м, 8Н); 8,3 (с, 1Н); 8,7 (с, 1Н); 11,1 (с, 1Н); 11,4 (с, 1Н)

С использованием способа, аналогичного описанному для синтеза исходного вещества в примере 201, гидрохлорид 7-бензилокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолина (2,87 г, 6,4 ммоль) подвергали взаимодействию с формиатом аммония (6 г, 9,6 ммоль), получая 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин (1,91 г, 93%).

Масс-спектр-ESI: 321 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H); 3,95 (с, 3H); 6,12 (с, 1Н); 7,0 (с, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 8,3(с, 1Н); 9,35(с, 1Н); 10,2(ушир. с, 1Н); 10,9 (с, 1Н)

Примеры 206-207

Используя способ, аналогичный описанному для примера 205, 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин (полученный, как описано для исходного вещества в примере 205) использовали для синтеза соединений, описанных в таблице XII.

Таблица XII
Пример №	Вес (мг)	Выход, %	Масс-спектр -ESI [MH]⁺	Примечание	R
206	65	41	496	а
207	62	45		b

a) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 3-(1,1-диоксотиоморфолино)-1-пропанолом (93 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 5), получая 7-(3-(1,1-диоксотиоморфолин) пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,0 (м, 2Н); 2,4 (с, 3H); 2,7 (т, 2Н); 2,95 (м, 4Н); 3,15 (м, 4Н); 3,95 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 6,15 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,28 (м, 2Н); 7,7 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,4 (с, 1Н)

b) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пиперидином (62 мг), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,4 (м, 2Н); 1,45-1,6 (м, 4Н); 2,42 (с, 3H); 2,45 (ушир.с, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 3,95 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,15 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,25 (ушир.с, 2Н); 7,7 (с, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,4 (с, 1Н)

Пример 208

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 205, 7-гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг, 0,32 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 201) подвергали взаимодействию с 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропан-1-олом (61 мг, 0,48 ммоль), получая 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропокси)хиназолин (56 мг, 42%).

Масс-спектр-ESI: 416 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (м, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 4,65 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 9,42 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 1,2,3-триазола (5 г, 72,4 ммоль) и этилакрилата (7,8 мл, 72,4 ммоль), содержащую пиридин (50 капель), нагревали при 90°С в течение 4 часов. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/простой эфир, получая этил (1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропаноат (8,96 г, 73%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,25 (т, 3H); 2,95 (т, 2Н); 4,15 (q, 2Н); 4,7 (т, 2Н); 7,65 (с, 1Н); 7,7(с, 1Н)

Раствор этил (1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропаноата (8,96 г, 53 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям к суспензии литийалюминийгидрида (3 г, 79 ммоль) в ТГФ (250 мл), охлажденной до 0°С. После перемешивания в течение 1 часа при 5°С смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 4 н. гидроксид натрия (30 мл). Смесь фильтровали и твердое вещество промывали ТГФ, затем этилацетатом. Фильтрат сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (94/6), получая 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропан-1-ол (6,2 г, 92%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃): 2,1-2,2 (м, 3H); 3,65 (м, 2Н); 4,6 (т, 2Н); 7,6 (с, 1Н); 7,72 (с, 1Н)

Примеры 209-216

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 208, 7-гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (полученный, как описано для исходного вещества в примере 201) использовали при синтезе соединений, описанных в таблице XIII.

Таблица XIII
Пример №	Вес (мг)	Выход, %	Масс-спектр -ESI [MH]⁺	Примечание	R
209	77	57	422	а
210	64	45	446	b
211	76	49	482	с
212	70	48	462	d
213	85	59	447	е
214	62	54	365	f
215	71	54	409	g
216	73	55	418	h

а) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино) этанолом (64 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 59), получая 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,35 (с, 3H); 2,68 (т, 2Н); 2,82 (т, 2Н); 3,25 (с, 3H); 3,5 (т, 2Н); 3,97 (с, 3H); 4,22 (т, 2Н), 6,45 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,3-7,45 (м, 3H); 7,88 (м, 2Н); 8,35 (с,1Н); 9,42 (с, 1Н)

b) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 1-(3-гидроксипропил)пирролидин-2,5-дионом (76 мг), получая 7-(3-(2,5-диоксо-пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,05 (м, 2Н); 2,65 (с, 3H); 3,6 (т, 2Н); 3,98 (с, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 7,3-7,45 (м, 3H); 8,7 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор пирролидин-2,5-диона (5 г, 50,5 ммоль) и 3-бромпропан-1-ола (6,85 мл, 76 ммоль) в ацетонитриле (80 мл), содержащий карбонат калия (14 г, 100 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в хлористом метилене и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (4/1). После упаривания летучих компонентов остаток перегоняли при 100-125°С при давлении примерно 0,1 мм Hg, получая 1-(3-гидроксипропил)пирролидин-2,5-дион (2,6 г, 34%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,8 (м, 2Н); 2,52 (т, 1Н); 2,78 (с, 4Н); 3,58 (кв, 2Н); 3,7 (т, 2Н)

c) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 3-(1,1-диоксотиоморфолин)-1-пропанолом (93 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 5), получая 7-(3-(1,1-диоксотиоморфолин)пропокси)-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,0 (м, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 2,95 (ушир с, 4Н); 3,15 (ушир. с, 4Н); 3,97 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,3-7,5 (м, 3H); 7,9 (2с, 2Н); 8,35 (с, 1Н); 9,42(с,1Н)

d) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил)пропан-1-олом (83 мг), получая 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил)пропокси) хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,22 (м, 2Н); 3,3 (м, 2Н); 3,65 (с, 3H); 3,95 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,3-7,45 (м, 3H); 7,88 (с, 1Н); 8,0 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 4-метил-4-Н-1,2,4-триазол-3-тиола (1,72 г, 15 ммоль) и 3-бромпропан-1-ола (1,39 г, 10 ммоль) в ДМФ (10 мл), содержащий карбонат калия (1,57 г, 14 ммоль), нагревали при 40°С в течение 30 минут. Затем смесь распределяли между насыщенным хлоридом аммония и этилацетатом. Водный слой упаривали досуха и остаток растирали с этилацетатом и хлористым метиленом. Суспензию фильтровали и фильтрат сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (9/1), получая 3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил)-пропан-1-ол (510 мг, 30%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,02 (м, 2Н); 3,45 (т, 2Н); 3,55 (с, 3H); 3,75 (т, 2Н); 8,15 (с, 1Н)

e) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 1-(3-гидроксипропил)-4-метилпиперазином (76 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 133), получая 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,0 (м, 2Н); 2,2 (с, 3H); 2,25-2,55 (м, 10Н); 4,0 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, 1Н); 7,88 (ушир. с, 2Н); 8,38 (с, 1Н); 9,42 (с, 1Н)

f) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 2-метоксиэтанолом (37 мг), получая 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,4 (с, 3H); 3,75 (т, 2Н); 3,98 (с, 3H); 4,38 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 9,5 (с, 1Н)

g) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 2-(2-метоксиэтокси)этанолом (58 мг), получая 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси) хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,3 (с, 3H); 3,5 (т, 2Н); 3,65 (т, 2Н); 3,85 (т, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,28 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,45 (д, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,35 (с,1Н); 9,45 (с, 1Н)

h) 7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пиперидином (62 мг), получая 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси) хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,6 (м, 6Н); 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,7 (т, 2Н); 3,98 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, 1Н); 7,9 (ушир. с, 2Н); 8,38 (с, 1Н); 9,42 (с,1Н)

Примеры 217-223

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 205, 7-гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метокси-хиназолин использовали для получения соединений, описанных в таблице XIV.

Исходное вещество получали следующим образом.

С использованием способа, аналогичного описанному для получения исходного вещества в примере 201, гидрировали 6-нитроиндол (500 мг, 3 ммоль), получая 6-аминоиндол (395 мг, колич.).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 6,41 (с, 1Н); 6,6 (дд, 1Н); 6,63 (с, 1Н); 7,0 (т, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,87 (ушир.с,1Н)

С использованием способа, аналогичного описанному для получения исходного вещества в примере 201, 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин (2,5 г, 8,3 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1) подвергали взаимодействию с 6-аминоиндолом (1,5г, 11,4 ммоль), получая гидрохлорид 7-бензилокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолина (3,18 г, 89%).

Масс-спектр-ESI: 397 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,02 (с, 3H); 5,35 (с, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,25 (дд, 1Н); 7,35-7,6 (м, 5Н); 7,63 (д, 1Н); 7,72 (с, 1Н); 8,3 (с, 1H); 8,75 (с, 1Н); 11,3 (ушир.с, 1Н)

С использованием способа, аналогичного описанному для получения исходного вещества в примере 201, гидрохлорид 7-бензилокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолина обрабатывали формиатом аммония (655 мг, 10,4 ммоль), получая 7-гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (162 мг, 76%).

Масс-спектр-ESI: 307 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,0 (с, 3H); 6,4 (с, 1Н); 7,0 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,5 (д, 1Н); 7,85 (с,1Н); 8,0 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н); 9,35 (с, 1Н); 11,05 (с, 1Н)

Таблица XIV
Пример №	Вес (мг)	Выход, %	Масс-спектр -ESI [MH]⁺	Примечание	R
217	46	35	416	а
218	57	37	482	b
219	37	25	462	с
220	38	29	418	d
221	10	7	418	е
222	94	61	483	f
223	56	44	398	g

а) 7-Гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропан-1-олом (61 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 208), получая 4-(индол-6-иламино)-6-метокси-7-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,42 (т, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 4,62 (т, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)

b) 7-Гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 3-(1,1-диоксотиоморфолин)-1-пропанолом (93 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 5), получая 7-(3-(1,1-диоксотиоморфолин) пропокси)-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,0 (м, 2Н); 2,7 (т, 2Н); 2,95 (ушир.с, 4Н); 3,12 (ушир. с, 4Н); 4,0 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 9,48 (с, 1Н)

c) 7-Гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил)пропан-1-олом (83 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 212), получая 4-(индол-6-иламино)-6-метокси-7-(3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил)пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,22 (т, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,6 (с, 3H); 4,0 (с, 3H); 4,28 (т, 2Н); 6,4 (с, 1Н); 7,18 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,53 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)

d) 7-Гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пиперидином (62 мг), получая 4-(индол-6-иламино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆ 1,3-1,6 (м, 6Н); 2,5 (ушир. с, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)

e) 7-Гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 1-(3-гидроксипропил)пирролидином (62 мг), получая 4-(индол-6-иламино)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин.

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор пирролидина (50 г, 0,7 моль) и 3-хлорпропан-1-ола (66,15 г, 0,7 моль) в ацетонитриле (1 л), содержащий карбонат калия (145 г, 1,05 моль), нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения смесь фильтровали, твердое вещество промывали ацетонитрилом и фильтрат упаривали. Остаток перегоняли примерно при 130°С при давлении около 70 мм Hg, получая 1-(3-гидроксипропил)пирролидин (62,1 г, 69%).

Масс-спектр-ESI: 130 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,6-1,8 (м, 6Н); 2,55 (ушир. с, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 3,85 (т, 2Н); 5,2-5,8 (ушир. с, 1Н)

f) 7-Гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 3-((N-(2,6-диметил-4-пиридил)-N-метил)амино)пропан-1-олом (93 мг), получая 7-(3-((N-(2,6-диметил-4-пиридил)-N-метил)амино)пропокси)-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,08 (м, 2Н); 2,22 (с, 6Н); 2,95 (с, 3H); 3,6 (т, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,15 (т, 2Н); 6,35 (с, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,3 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 9,45 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 4-хлор-2,6-диметилпиридина (2,12 г, 15 ммоль) и 3-(N-метиламино)-пропан-1-ола (4 г, 45 ммоль), содержащем 2 н. хлористый водород в простом эфире (10 капель) нагревали при 140°С в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой (10 мл) и выливали в суспензию MgSO₄ (125г) в этилацетате (200 мл). Смесь фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток растирали с простым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 3-((N-(2,6-диметил-4-пиридил)-N-метил)амино)пропан-1-ол (1,76 г, 61%).

Масс-спектр-EI: 194 [М]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,75-1,95 (м, 2Н); 2,4 (с, 6Н); 3,0 (с, 3H); 3,48 (т, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 6,25 (с, 2Н)

g) 7-Гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 3-гидроксиметилпиридином (53 мг), получая 4-(индол-6-иламино)-6-метокси-7-((3-пиридил)-метокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,02 (с, 3H); 5,35 (с, 2Н); 6,42 (с, 1Н); 7,22-7,4 (м, 3H); 7,5 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,97 (д, 1Н); 8,0 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,6 (д, 1Н); 8,78 (с,1Н); 9,5 (с,1Н)

Пример 224

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 208, 7-гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг, 0,32 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 201) подвергали взаимодействию с (Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-олом (68 мг, 0,48 ммоль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 129). После упаривания фракций, содержащих ожидаемый продукт, остаток растирали с изопропанолом (1 мл), содержащим 6,2 н. хлористый водород в изопропаноле (100 мкл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 10 минут добавляли простой эфир (500 мкл). Осадок фильтровали и промывали несколько раз простым эфиром, получая гидрохлорид 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-((Е)4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-илокси)хиназолина (14 мг, 10%).

Масс-спектр-ESI: 430 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,85-2,7 (ушир.с, 4Н); 2,95-3,1 (ушир.с, 2Н); 3,0 (м, 2Н); 3,4-3,5 (м, 2Н); 3,8 (д, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,8 (Д, 2Н); 6,0-6,3 (м, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,2-7,53 (м, 4Н); 7,75 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,8 (ушир.с, 1Н)

Пример 225

7-Гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин (полученный, как описано для исходного вещества в примере 201) обрабатывали следующим образом. После очистки и упаривания растворителя остаток растирали в растворе изопропанола (1 мл), содержащем 6,2 н. хлористый водород в изопропаноле (100 мкл). После перемешивания в течение 10 минут при температуре окружающей среды добавляли простой эфир (500 мкл). Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 7-гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолина.

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 224, гидрохлорид 7-гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолина использовали для получения соединений, описанных в таблице XV.

Таблица XV
Пример №	Вес (мг)	Выход, %	Масс-спектр -ESI [MH]⁺	Примечание	R
225	77	50	483	а

а) Гидрохлорид 7-гидрокси-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолина (98 мг) подвергали взаимодействию с 3-((N-(2,6-диметил-4-пиридил)-N-метил)амино)пропан-1-олом (93 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 222), получая 7-(3-((N-(2,6-диметил-4-пиридил)-N-метил)амино)пропокси)-4-(индол-5-иламино)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,2 (м, 2Н); 2,5 (ушир.с, 6Н); 3,2 (с, 3H); 3,8 (т, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,52 (с, 1Н); 6,75 (ушир.с, 1Н); 6,9 (ушир.с, 1Н); 7,35 (дд, 1Н); 7,45 (ушир. с, 2Н); 7,5 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н)

Пример 226

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 224, 7-гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (полученный, как описано для исходного вещества в примере 217) (98 мг, 0,32 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(3-гидроксипропил)морфолином (70 мг, 0,48 ммоль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 60), получая гидрохлорид 4-(индол-6-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолина (26 мг, 19%).

Масс-спектр-ESI: 434 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 2,35 (м, 2Н); 3,15 (м, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,52 (д, 2Н); 3,8 (т, 2Н); 4,0 (д, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 6,5 (с, 0,5 Н, частичный обмен); 7,3 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н)

Примеры 227-229

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 226, 7-гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (полученный, как описано для исходного вещества в примере 217) использовали для получения соединений, описанных в таблице XVI.

Таблица XVI
Пример №	Вес (мг)	Выход, %	Масс-спектр -ESI [МН]⁺	Примечание	R
227	24	17	441	а
228	14	10	430	b
229	15	10	447	с

a) 7-Гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 2-((N-метил-N-(4-пиридил))амино)этанолом (73 мг), (ЕР 0359389А1), получая гидрохлорид 4-(индол-6-иламино)-6-метокси-7-(2-((N-метил-N-(4-пиридил))амино)этокси)хиназолина.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,3 (с, 3H); 4,0 (с, 3H); 4,18 (т, 2Н); 4,45 (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,35-7,5 (м, 4Н); 7,62 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 8,3 (д, 2Н); 8,4 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н)

b) 7-Гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с (Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-олом (68 мг, 0,48 ммоль), (полученным, как описано для исходного вещества в примере 129), получая гидрохлорид 4-(индол-6-иламино)-6-метокси-7-((Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-илокси)хиназолина.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,8-2,1 (м, 4Н); 2,9-3,1 (м, 2Н); 3,4-3,5 (ушир.с, 2Н); 3,87 (д, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,9 (д, 2Н); 6,1 (м, 1Н); 6,3 (м, 1Н); 6,5 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,45 (м, 2Н); 7,65 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н)

с) 7-Гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг) подвергали взаимодействию с 1-(3-гидроксипропил)-4-метилпиперазином (76 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 133), получая гидрохлорид 4-(индол-6-иламино)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропокси)хиназолина

Пример 230

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 224, 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин (102 мг, 0,32 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 205) подвергали взаимодействию с 1-(3-гидроксипропил)-2-метилимидазолом (67 мг, 0,48 ммоль), (ЕР 0060696 А1), получая 6-метокси-7-(3-(2-метилимидазол-1-ил) пропокси)-4-(2-метилиндол-5-иламино) хиназолин (53 мг, 37%).

Масс-спектр-ESI: 443 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,42 (с, 3H); 2,62 (с, 3H); 4,03 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,6 (дд, 1Н); 7,65 (дд, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 8,35 (с, 1H); 8,75 (с, 1Н)

Примеры 231-235

Таблица XVII
Пример №	Вес (мг)	Выход, %	Масс-спектр -ESI [MH]⁺	Примечание	R
231	49	31	497	а
232	25	18	444	b
233	23	15	476	с
234	33	22	461	d
235	26	19	423	е

а) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин (102 мг) подвергали взаимодействию с 3-((N-(2,6-диметил-4-пиридил)-N-метил)амино)пропан-1-олом (93 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 222), получая 7-(3-((N-(2,6-диметил-4-пиридил)-N-метил)амино)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,2 (м, 2Н); 2,4 (с, 6Н); 2,45 (с, 3H); 3,15 (с, 3H); 3,75 (т, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 6,72 (ушир.с, 1Н); 6,85 (ушир.с, 1Н); 7,2 (дд, 1Н); 7,3-7,4 (м, 2Н); 7,62 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,7 (с, 1Н)

b) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино) хиназолин (102 мг) подвергали взаимодействию с (Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-олом (68 мг, 0,48 ммоль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 129), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)-7-((Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-илокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,8-2,1 (м, 4Н); 2,4 (с, 3H); 2,9-3,1 (м, 2Н); 3,4-3,6 (м, 2Н); 3,9 (д, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,9 (д, 2Н); 6,1 (м, 1Н); 6,2 (с, 1Н); 6,3 (д,т, 1Н); 7,2 (м, 1Н); 7,37 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,32 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н)

c) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин (102 мг) подвергали взаимодействию с 3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил)пропан-1-олом (83 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 212), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)-7-(3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил)пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,25 (м, 2Н); 2,45 (с, 3H); 3,35 (т, 2Н); 3,65 (с, 3H); 4,05 (с, 3H); 4,35 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,37 (д, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,25 (с, 1 Н); 8,75 (с,1Н); 8,9 (с, 1Н)

d) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин (103 мг) подвергали взаимодействию с 1-(3-гидроксипропил)-4-метилпиперазином (76 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 133), получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин.

e) 7-Гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин (102 мг) подвергали взаимодействию с 2-(2-метокси-этокси)этанолом получая 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)-этокси)-4-(2-метилиндол-5-иламино)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,45 (с, 3H); 3,28 (с, 3H); 3,5 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н); 3,9 (т, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,33 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,4 (м, 2Н); 7,63 (с, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,73 (с,1Н)

Пример 236

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-((1-цианометилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолина (200 мг, 0,58 ммоль) и 5-гидроксииндола (85 мг, 0,63 ммоль) в ДМФ (3 мл), содержащий карбонат цезия (282 мг, 0,86 ммоль), перемешивали при 90°С в течение 90 минут. После охлаждения смесь выливали в воду (25 мл). Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с обращенной фазой (kromasil ® Cl 8), элюируя смесью метанол/вода (1%-ная уксусная кислота) (1/1). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали, получая 7-((1-цианометил)пиперидин-4-илметокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (44 мг, 17%).

Масс-спектр-ESI: 444 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,7 (м, 2Н); 2,15 (д, 2Н); 2,2-2,35 (м, 1Н); 3,20 (т, 2Н); 3,65 (д, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,25 (д, 2Н); 4,62 (с, 2Н); 6,5 (с, 0,5Н, частичный обмен); 7,1 (дд, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 3H); 7,85 (с, 1Н); 9,1 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

К суспензии гидрохлорида 6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (34 г, 84 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 12) в воде, охлажденной до 0°С добавляли 1 н. гидроксид натрия до тех пор пока рН смеси не достигал рН 8. Раствор экстрагировали трихлорметаном и органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали, получая 6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (29 г).

К раствору 6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (28,9 г, 72 ммоль) и водного формальдегида 12 М (11,95 мл, 141 ммоль) в смеси метанол/ТГФ (1/1) (580 мл) добавляли порциями цианоборгидрид натрия (5,7 г, 16 ммоль). После перемешивания в течение 90 минут при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между хлористым метиленом и водой. Органический слой отделяли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растворяли в метаноле, насыщенном аммиаком (500 мл). Смесь перемешивали в течение 36 часов при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растирали со смесью простой эфир/хлористый метилен, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в хлористом тиониле (180 мл) и добавляли ДМФ (1,8 мл). После перемешивания при 80°С в течение 75 минут летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом и твердое вещество распределяли между хлористым метиленом и водой и рН водного слоя доводили до 9 2 н. гидроксидом натрия. Органический слой сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия, элюируя хлористым метиленом, затем смесью хлористый метилен/этилацетат (70/30, затем 50/50), затем этилацетатом и смесью этилацетат/метанол (80/20), получая 4-хлор-6-метокси-7((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (11,2 г) (идентичен исходному веществу, полученному в примере 10) и 4-хлор-6-метокси-7-((1-(цианометил)пиперидин-4-ил)-метокси)хиназолин (2,55 г).

Масс-спектр-ESI: 347 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,42 (м, 2Н); 1,85 (д, 2Н); 1,8-1,9 (м, 1Н); 2,2 (т, 2Н); 2,85 (д, 2Н); 3,75 (с, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,15(д, 2Н); 7,42 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н)

Пример 237

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)-метокси)хиназолина (2 г, 6,22 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10) и 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола (1,23 г, 7,46 ммоль) в ДМФ (30 мл), содержащий карбонат калия (1,28 г, 9,33 ммоль), перемешивали при 95°С в течение 2 часов. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью метанол/хлористый метилен (1/9), затем смесью метанол/метанол, насыщенный аммиаком/хлористый метилен (20/1/79, затем 20/5/75). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали. Твердое вещество растирали с метанолом, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (1,95 г, 69%).

Масс-спектр-ESI: 451 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,4 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1Н); 1,9 (т, 2Н); 2,2 (с, 3H); 2,45 (с, 3H); 2,8 (д, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,1 (Д, 2Н); 6,25 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	C 64,2	H 6,5	N 11,7%
С2₂₅Н₂₇FN₄O₃.0,91метанол 0,08CH₂Cl₂ 0,1H₂O	Вычислено	С 63,9	Н 6,4	N 11,5%

Исходное вещество получали следующим образом.

К раствору 2-фтор-4-нитроанизола (9,9 г, 58 ммоль) и 4-хлорфеноксиацетонитрила (10,7 г, 64 ммоль) в ДМФ (50 мл), охлажденному до -15°С, добавляли трет-бутоксид калия (14,3 г, 127 ммоль) в ДМФ (124 мл). После перемешивания в течение 30 минут при -15°С смесь выливали в охлажденную 1 н. соляную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. гидроксидом натрия, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя хлористым метиленом. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали. Остаток растворяли в этаноле (180 мл) и уксусной кислоте (24 мл), содержащих 10% палладий-на-угле (600 мг) и смесь гидрировали под давлением 3 атмосферы в течение 2 часов. Смесь фильтровали и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя хлористым метиленом, получая смесь 4-фтор-5-метоксииндола и 6-фтор-5-метоксииндол (5,64 г, 59%) в соотношении 1/2.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,85 (с, 3H); 6,38 (с, 1Н, 6-Fluoro); 6,45 (с, 1Н; 4-фтор); 6,9-7,4 (м, 3H)

Раствор 4-фтор-5-метоксииндола и 6-фтор-5-метоксииндола в соотношении 1/2 (496 мг, 3 ммоль), дитрет-бутилдикарбоната (720 мг, 3,3 ммоль) в ацетонитриле (12 мл), содержащем ДМАР (18 мг, 0,15 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 1 н. соляной кислотой, затем водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая смесь 4-фтор-5-метокси-1-трет-бутоксикарбонилиндола и 6-фтор-5-метокси-1-трет-бутокси-карбонилиндола в соотношении 1/2 (702 мг, 88%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,65 (с, 9Н); 3,9 (с, 3H); 6,6 (д, 1Н, 6-фтор); 6,72 (д, 1Н, 4-фтор); 7,2 (т, 1Н, 6-фтор); 7,4 (д, 1Н, 4-фтор); 7,62 (д, 1Н, 6-фтор); 7,68 (д, 1Н, 4-фтор); 7,78 (с, 1Н, 4-фтор); 7,85 (с, 1Н, 6-фтор)

К раствору 4-фтор-5-метокси-1-трет-бутоксикарбонилиндола и 6-фтор-5-метокси-1-трет-бутоксикарбонилиндола в соотношении 1/2 (8,1 г, 30,5 ммоль) в ТГФ (100 мл), охлажденному до -65°С добавляли трет-бутиллитий (1,7 М) (23 мл, 35,7 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов при -70°С, добавляли йодистый метил (8,66 г, 61 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Добавляли воду и смесь экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄), упаривали и непосредственно использовали на следующей стадии.

Сырой продукт растворяли в хлористом метилене (100 мл) и добавляли ТФУК (25 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и органический слой промывали 1 н. гидроксидом натрия, затем водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/ петролейный эфир (3/7), получая 6-фтор-5-метокси-2-метилиндол (1,6 г) и 4-фтор-5-метокси-2-метилиндол (0,8 г, 48%).

6-фтор-5-метокси-2-метилиндол:

Масс-спектр-ESI: 180[MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,35 (с, 3H); 3,8 (с, 3H); 6,05 (с, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 10,8 (с, 1Н)

4-фтор-5-метокси-2-метилиндол:

Масс-спектр-ESI: 180 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,35 (с, 3H); 3,8 (с, 3H); 6,15 (с, 1Н); 6,9 (т, 1Н); 7,05 (д,1Н); 11,0 (с,1Н)

К раствору 4-фтор-5-метокси-2-метилиндола (709 мг, 3,95 ммоль) в хлористом метилене (9 мл), охлажденному до -30°С, добавляли раствор трехбромистого бора (2,18 г, 8,7 ммоль) в хлористом метилене (1 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды смесь выливали в воду и разбавляли хлористым метиленом. рН водного слоя доводили до 6. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (3/7), получая 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндол (461 мг, 70%).

Масс-спектр-ESI: 166 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,35 (с, 3H); 6,05 (с, 1Н); 6,65 (дд, 1Н); 6,9 (д, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 10,9 (с, 1Н). ¹³С ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (д); 132 (д); 136 (д); 136,5; 142,5 (д)

Альтернативно, 4-фтор-5-гидрокси˜2-метилиндол, может быть получен следующим образом.

К суспензии гидрида натрия (5,42 г, 226 ммоль) (предварительно промытой пентаном) в ТГФ (100 мл), охлажденной до 10°С, добавляли этилацетоацетат (29,4 г, 226 ммоль) при поддержании температуры ниже 15°С. По завершении добавления смесь дополнительно перемешивали в течение 15 минут и охлаждали до 5°С. Добавляли раствор 1,2,3-трифтор-4-нитробензола (20 г, 113 ммоль) в ТГФ (150 мл) при поддержании температуры ниже 5°С. Смесь затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 24 часов. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и 2 н. водной соляной кислотой. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растворяли в концентрированной соляной кислоте (650 мл) и уксусной кислоте (600 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 15 часов. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между водным раствором гидрокарбоната натрия (5%) и этилацетатом. Органический слой промывали гидрокарбонатом натрия, водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (75/25), получая 3-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нитробензол (17,5 г, 72%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,4 (с, 3H); 4,25 (с, 2Н); 7,25 (дд, 1Н); 8,0 (дд, 1Н)

Раствор 3-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нитробензола (500 мг, 2,3 ммоль) в хлористом метилене (5 мл), содержащий монтмориллонит К10 (1 г) и триметилортоформиат (5 мл), перемешивали в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Твердое вещество отфильтровывали, промывали хлористым метиленом и фильтрат упаривали, получая 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропил)-4-нитробензол (534 мг, 88%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,2 (с, 3H); 3,2 (с, 6Н); 3,52 (с, 2Н); 7,18 (дд, 1Н); 7,6 (м, 1Н)

К раствору бензилового спирта (221 мг, 2,05 ммоль) в ДМД. (1,5 мл) добавляли 60%-ный гидрид натрия (82 мг, 2,05 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Добавляли раствор 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропил)-4-нитробензола (534 мг, 2,05 ммоль) в ДМА. (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли 1 н. соляной кислотой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали и остаток растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли 6 н. соляную кислоту (0,3 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды и растворители удаляли в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Твердое вещество растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 3-ацетилметил-1-бензилокси-2-фтор-4-нитробензол (350 мг, 56%),

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,35 (с, 3H); 4,25 (с, 2Н); 5,25 (с, 2Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,32-7,5 (м, 5Н); 8,0 (дд, 1Н)

Раствор 3-ацетилметил-1-бензилокси-2-фтор-4-нитробензола (300 мг, 0,99 ммоль) в этаноле (10 мл) и уксусной кислоте (1 мл), содержащий 10% палладий-на-угле (30 мг) гидрировали при давлении 2 атмосферы в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в этилацетате и органический слой промывали водным гидрокарбонатом натрия, насыщенным раствором соли и упаривали, получая 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндол. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (3/7), получая 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндол (63 мг, 30%). Аналитические данные такие, как указано выше.

Альтернативно, 4-фтор-5-метокси-2-метилиндол может быть получен следующим образом.

Раствор метоксида натрия (свежеприготовленный из натрия (1,71 г) и метанола (35 мл)) добавляли к раствору 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропил)-4-нитробензола (16,2 г, 62 ммоль) (полученного, как описано выше) в метаноле (200 мл), охлажденному до 5°С. Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 дней. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и 2 н. соляной кислотой (1 мл). Органический слой концентрировали до общего объема 100 мл и добавляли ТГФ (100 мл) и 6 н. соляную кислоту (25 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (3/7), получая 3-ацетилметил-2-фтор-1-метокси-4-нитробензол (12,7 г, 90%).

Масс-спектр-ESI: 250 [MNa]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,38 (с, 3H); 4,0 (с, 3H); 4,25 (с, 2Н); 7,0 (дд, 1Н); 8,05 (д, 1Н)

К раствору 3-ацетилметил-2-фтор-1-метокси-4-нитробензола (11,36 г, 50 ммоль) в ацетоне (200 мл) добавляли 4М водный ацетат аммония (700 мл), а затем по каплям раствор трихлорида титана (15% в воде, 340 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды и смесь экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали 0,5 н. водным гидроксидом натрия, затем водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя хлористым метиленом, получая 4-фтор-5-метокси-2-метилиндол (8,15 г, 90%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСО) 2,35 (с, 3H); 3,8 (с, 3H); 6,1 (с, 1Н); 6,85 (дд, 1Н); 7,02 (д, 1Н)

Расщепление 4-фтор-5-метокси-2-метилиндола трехбромистым бором, дающее 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндол, описано выше.

Пример 238

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 237, 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (1,65 г, 4,89 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 67) подвергали взаимодействию с 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндолом (970 мг, 5,88 ммоль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 237), получая 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (1,9 г, 83%).

Масс-спектр-ESI: 465 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,4 (ушир. с, 2Н); 1,5 (м, 4Н); 1,95 (м, 2Н); 2,25-2,5 (м, 6Н); 2,45 (с, 3H); 4,0 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,25 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н) 4,25 (т, 2Н); 6,25 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,15 (д, 1H); 7,4 (с, 1H); 7,6 (с, 1H); 8,5 (с, 1Н)

Пример 239

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 237, 4-хлор-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропокси)хиназолин (106 мг, 0,30 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 176) подвергали взаимодействию с 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндолом (60 мг, 0,36 ммоль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 237), получая 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропокси)хиназолин (100 мг, 70%).

Масс-спектр-ESI: 480 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,0 (т, 2Н); 2,15 (с, 3H); 2,45 (с, 3H); 2,2-2,6 (м, 10Н); 4,02 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,25 (с, 1H); 7,0 (дд, 1H); 7,18 (д, 1H); 7,4 (с, 1H); 7,62 (с, 1H); 8,5 (с, 1H)

Пример 240

С использованием способа, идентичного описанному в примере 237, 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролинид-1-ил)пропокси)хиназолин (2 г, 6,22 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндолом (1,23 г, 7,46 ммоль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 237), получая 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин 1,41 г, 50%).

Масс-спектр-ESI: 451 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,7 (ушир.с, 4Н); 2,0 (м, 2Н); 2,41 (с, 3H); 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,6 (т, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,25 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (с,1Н); 8,5(с,1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 63,3	Н 6,4	N 11,9
С₂₅Н₂₇FN₄O₃ 1,08Н₂O; 0,16 метанол	Вычислено	С 63,6	Н 6,3	N 11,8%

Пример 241

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)хиназолина (300 мг, 0,9 ммоль) и 4-фтор-5-гидроксииндола (162 мг, 1 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 242) в ДМФ (4,5 мл), содержащем карбонат калия (185 мг, 1,3 ммоль), перемешивали при 90°С в течение 1 часа. После охлаждения смесь фильтровали и твердое вещество промывали ДМФ. Фильтрат упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя хлористым метиленом, затем смесью метанол/хлористый метилен (1/99), затем смесью метанол, насыщенный аммиаком/хлористый метилен (2/98). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали. Твердое вещество растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(1-метил-пиперидин-4-ил)этокси)хиназолин (282 мг, 69%).

Масс-спектр-ESI: 451 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,2-1,3 (м, 2Н); 1,4-1,55 (м, 1Н); 1,7-1,9 (м, 6Н); 2,15 (с, 3H); 2,75 (д, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н),- 6,55 (с, 1Н); 7,1 (дд, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 11,5 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

К раствору 4-(2-гидроксиэтил)-(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидина (12,9 г, 56 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 126) в трет-бутилметиловом эфире (120 мл), содержащем 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (9,8 г, 87 ммоль), охлажденному до -5°С, добавляли по каплям раствор тозилхлорида (14,5 г, 76 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (120 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. По завершении добавления смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Смесь выливали в петролейный эфир (240 мл). Осадок отфильтровывали и промывали петролейным эфиром. Фильтрат упаривали и остаток растворяли в простом эфире. Эфирный слой промывали 0,5 н. соляной кислотой, затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая 4-(2-(4-метилфенилсульфонилокси)этил)-1-трет-бутоксикарбонилпиперидин (20,9 г, 97%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 0,95-1,05 (м, 4Н); 1,45 (с, 9Н); 1,4-1,6 (м, 3H); 2,45 (с, 3H); 2,62 (т, 2Н); 3,9-4,1 (м, 2Н); 4,1 (т, 2Н); 7,35 (д, 2Н); 7,8 (д, 2Н)

Суспензию 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (7 г, 23 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 12), 4-(2-(4-метилфенилсульфонилокси) этил)-1-трет-бутоксикарбонилпиперидина (11,4 г, 30 ммоль) в ДМФ (70 мл), содержащем карбонат калия (6,32 г, 46 ммоль), перемешивали при 100°С в течение 3 часов. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между простым эфиром и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Твердое вещество растирали с пентаном, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 7-(2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (10,5 г, 88%).

Масс-спектр-ESI: 540 [MNa]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,2 (с, 9Н); 1,15-1,25 (м, 2Н); 1,48 (с, 9Н); 1,65-1,75 (м, 1Н); 1,7 (д, 2Н); 1,9 (дд, 2Н); 2,72 (т, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,0-4,2 (м, 2Н); 4,2 (т, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 7,1 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н)

Раствор 7-(2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-этокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (10,5 г, 20 ммоль) в хлористом метилене (100 мл), содержащий ТФУК (25 мл), перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Добавляли воду (50 мл) и хлористый метилен (100 мл) и рН водного слоя доводили до 8 твердым гидрокарбонатом натрия. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром и твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 7-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (8,3 г, 100%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,2 (с, 9Н); 1,65 (м, 2Н); 1,9 (ушир.с, 2Н); 1,8-1,9 (м, 1Н); 2,0 (д, 2Н); 2,9 (т, 2Н); 3,45 (д, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 7,1 (с, 1Н); 7,65 (с,1Н); 8,2 (с,1Н)

К раствору 7-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (6 г, 14,4 ммоль) в метаноле (30 мл) и хлористом метилене (60 мл) добавляли 37%-ный водный формальдегид (2,2 мл; 28,9 ммоль), затем уксусную кислоту (990 мкл; 17,3 ммоль). Порциями добавляли триацетат боргидрида натрия (4,6 г, 21,6 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой (50 мл) и хлористым метиленом (50 мл). рН водного слоя доводили до 7, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Твердое вещество растирали с простым эфиром, отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,2 г, 68%).

Масс-спектр-ESI: 432 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,22 (с, 9Н); 1,68 (ушир. с, 3H); 1,9 (м, 4Н); 2,32 (ушир. с, 2Н); 2,52 (с, 3H); 3,18 (д, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,2 (т, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 7,1 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,2 (с,2Н)

Раствор 7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (4,2 г, 9,7 ммоль) в метаноле, насыщенном аммиаком (150 мл), перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток растирали с простым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (3,12 г, 100%).

Масс-спектр-ESI: 318 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3 (м, 2Н); 1,58 (ушир.с, 1Н); 1,72 (дд, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 2,4 (с, 3H); 2,2-2,45 (м, 2Н); 3,0 (ушир.с, 2Н); 3,85 (с, 3H); 4,15 (т, 2Н); 7,15 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 8,0 (с, 1Н)

Раствор 7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-3,4-дигидроксиназолин-4-она (3,1 г, 9,8 ммоль) в хлористом тиониле (40 мл), содержащем ДМФ (400 мкл), нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток распределяли между хлористым метиленом и водой и рН водного слоя доводили до 11 с помощью твердого гидрокарбоната натрия и водного аммиака. Органический слой отделяли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 4-хлор-6-метокси-7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)хиназолин (1, 83 г, 54%).

Масс-спектр-ESI: 336 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,4-1,7 (м, 3H); 1,8 (д, 2Н); 1,9 (дд, 2Н); 2,05 (т, 2Н); 2,35 (с, 3H); 2,95 (д, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 7,3 (с, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н)

Пример 242

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)-метокси)хиназолина (213 мг, 0,662 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10) и 6-фтор-5-гидроксииндола (120 мг, 0,794 ммоль) в ДМФ (3 мл), содержащий карбонат калия (137 мг, 0,994 ммоль), перемешивали при 95°С в течение 3,5 часов. После охлаждения смесь выливали в воду. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой. Твердое вещество растворяли в хлористом метилене. Органический слой сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растирали со смесью простой эфир/этилацетат и твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 4-(6-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (135 мг, 46%).

Масс-спектр-ESI: 437 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,9 (т, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1Н); 2,17 (с, 3H); 2,8 (д, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 6,48 (ушир.с, 1Н); 7,38 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,42 (т, 1Н); 7,58 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 65,0	Н 5,8	N 12,7
C₂₄H₂₅FN₄O₃ 0,4 Н₂О	Вычислено	С 65,0	Н 5,9	N 12,6%

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 2-фтор-4-нитрофенола (15 г, 95,5 ммоль) и бромистого бензила (18 г, 105 ммоль) в ацетоне (125 мл), содержащую карбонат калия (26,5 г, 190 ммоль), нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляли и остаток распределяли между 2 н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли в вакууме. Твердое вещество растирали с петролейным эфиром, получая 2-фтор-4-нитро-бензилоксибензол (23 г, 97%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 5,3 (с, 2Н); 7,1 (т, 1Н); 7,35-7,55 (м, 5Н); 8,0 (м, 2Н)

К раствору трет-бутоксида калия (1,72 г, 15,4 ммоль) в ДМФ (15 мл), охлажденному до -30°С, добавляли по каплям раствор 2-фтор-4-нитро-бензилоксибензола (1,73 г, 7 ммоль) и 4-хлорфеноксиацетонитрила (1,29 г, 7,7 ммоль), поддерживая температуру ниже -25°С. По завершении добавления смесь перемешивали в течение 30 минут при -20°С и затем выливали в смесь холодной 1 н. соляной кислоты и простого эфира. Органический слой отделяли, промывали 1 н. гидроксидом натрия, затем водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄). Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/петролейный эфир (3/1), получая смесь 3-цианометил-2-фтор-4-нитробензилоксибензола и 5-цианометил-2-фтор-4-нитробензилоксибензола (1,2 г, 60%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,22 (с, 2Н, 3-цианометиловый изомер); 4,3 (с, 2Н, 5-цианометиловый изомер); 5,32 (с, 2Н, 5-цианометиловый изомер); 5,36 (с, 2Н, 3-цианометиловый изомер); 7,3-7,7 (м, 6Н); 8,1 (д, 1Н, 3-цианометиловый изомер); 8,2 (д, 1Н, 5-цианометиловый изомер).

Раствор смеси 3-цианометил-2-фтор-4-нитробензилоксибензола и 5-цианометил-2-фтор-4-нитробензилоксибензола (23 г, 80,4 ммоль) в этаноле (220 мл) и уксусной кислоте (30 мл), содержащий 10% палладий-на-угле (600 мг), гидрировали под давлением 3 атмосферы до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием оборудования Prochrom®, элюируя смесью хлористый метилен/петролейный эфир (20/80), получая 4-фтор-5-гидроксииндол (2,48 г) и 6-фтор-5-гидроксииндол (3,5 г).

4-фтор-5-гидроксииндол:

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 6,32 (с, 1Н); 6,75 (дд, 1Н); 7,0 (д, 1Н); 7,28 (дд, 1Н); 8,8 (ушир.с, 1Н); 11,05 (ушир.с, 1Н)

6-фтор-5-гидроксииндол:

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 6,25 (с, 1Н); 7,0 (д, 1Н); 7,12 (д, 1Н); 7,2 (дд, 1Н); 9,0 (ушир.с, 1Н)

Пример 243

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)-метокси)хиназолина (213 мг, 0,662 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10) и 4-фтор-5-гидроксииндола (120 мг, 0,794 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 242) в ДМФ (3 мл), содержащем карбонат калия (137 мг, 0,994 ммоль), перемешивали при 95°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растирали в холодном простом эфире. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (77 мг, 26%).

Масс-спектр - ESI: 437 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,9 (т, 2Н); 1,7-1,95 (м, 1Н); 2,2 (с, 3H); 2,8 (д, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 6,55 (с, 1Н); 7,1 (т, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,48 (т, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 64,8	Н 5,8	N 12,6
C₂₄H₂₅FN₄O₃. 0,4 H₂O	Вычислено	С 65,0	Н 5,9	N 12,6%

Пример 244

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина (282 мг, 0,662 ммоль), 6-фтор-5-гидроксииндола (120 мг, 0,794 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 242) в ДМФ (3 мл), содержащем карбонат калия (137 мг, 0,994 ммоль), нагревали при 95°С в течение 3 часов. После охлаждения остаток выливали в воду (12 мл) и рН доводили до 8. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали препаративной колоночной хроматографией на С¹⁸ диоксиде кремния, элюируя 60%-ным метанолом в водном карбонате аммония (2 г карбоната аммония/литр, насыщенный СО₂). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром и твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме, получая 4-(6-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропокси) хиназолин (147 мг, 48%).

Масс-спектр-ESI: 466 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 2,3-2,4 (м, 2Н); 3,0 (с, 3H); 3,2-3,9 (м, 8Н); 3,5 (т, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,4 (т, 2Н); 6,52 (д, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,82 (с, 1Н); 9,0 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 62,1	Н 6,4	N 14,2
C₂₅H₂₈FN₅O₃ 0,9 Н₂O	Вычислено	С 62,3	Н 6,2	N 14,5%

Исходное вещество получали следующим образом.

К суспензии 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (29 г, 94,7 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 12) в хлористом метилене (280 мл), охлажденной до 5°С, добавляли трифенилфосфин (37,1 г, 141,6 ммоль), а затем по каплям 3-бром-1-пропанол (12,8 мл, 141,6 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (2,4 мл, 141,6 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (98/2). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали и твердое вещество растирали с простым эфиром, отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 7-(3-бромпропокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)- 3,4-дигидрохиназолин-4-он (37,22 г, 92%).

Масс-спектр-ESI: 427-429 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,18 (с, 9Н); 2,32 (м, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 3,92 (с, 3H); 4,28 (т, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н)

Суспензию 7-(3-бромпропокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (36,7 г, 86 ммоль) в 1-метилпиперазине (370 мл) перемешивали при 100°С в течение 90 минут. После удаления летучих компонентов в вакууме остаток распределяли между хлористым метиленом и водным хлористым аммонием. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Твердое вещество растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропокси) -6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (31,9 г, 83%).

Масс-спектр-ESI: 447 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,15 (с, 9Н); 2,25(т, 2Н); 2,5(с, 3H); 3,45 (т, 2Н); 3,2-4,0 (м, 8Н); 3,9 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 7,22 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 8,6 (с, 1Н)

Суспензию 7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6-метокси-3-(пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (31,8 г, 71,3 ммоль) в метаноле, насыщенном аммиаком, перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Твердое вещество растирали с простым эфиром, содержащим примерно 10% хлористого метилена, фильтровали, промывали простым эфиром, содержащим примерно 10% хлористого метилена, и сушили в вакууме, получая 7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (22,63 г, 95%).

Масс-спектр-ESI: 333 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,92 (м, 2Н); 2,15 (с, 3H); 2,2-2,5 (м, 10Н); 3,88 (с, 3H); 4,15 (т, 2Н); 7,1 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,98 (с, 1Н)

Раствор 7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (22,6 г, 68 ммоль) в хлористом тиониле (300 мл), содержащий ДМФ (5 мл), нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом. Твердое вещество растворяли в хлористом метилене и добавляли воду. Смесь охлаждали до 0°С и рН водного слоя доводили до 7 твердьм гидрокарбонатом, а затем повышали до 10 6 н. гидроксидом натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄), фильтровали и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 4-хлор-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин (16,3 г, 68%).

Масс-спектр-ESI: 351-353 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,98 (т, 2Н); 2,18 (с, 3H); 2,45 (т, 2Н); 2,22-2,5 (м, 8Н); 4,05 (с, 3H); 4,28 (т, 2Н); 7,4 (с, 3H); 7,45 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н)

Пример 245

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 243, 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (213 мг, 0,662 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 6-фтор-5-гидроксииндолом (120 мг, 0,794 ммоль) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 242) в ДМФ (3 мл), содержащем карбонат калия (137 мг, 0,993 ммоль), получая 4-(6-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (154 мг, 53%).

Масс-спектр-ESI: 437 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,7-1,8 (м, 4Н); 2,0-2,1 (м, 2Н); 2,48 (ушир.с, 4Н); 2,6 (т, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (т, 1Н); 7,6 (д, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,52 (с,1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 65,4	Н 6,0	N 12,9
C₂₄H₂₅HN₄O₃ 0,2 H₂O	Вычислено	С 65,5	H 5,8	N 12,7%

Пример 246

К раствору 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина (500 мг, 1,2 ммоль) (полученного, как описано в примере 70) в метаноле (11,5 мл), содержащему иодид калия (99 мг, 0,6 ммоль), добавляли гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (134 мг, 0,72 ммоль), затем гидрокарбонат натрия (151 мг, 1,8 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при кипении с обратным холодильником добавляли гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (134 мг, 0,72 ммоль) и гидрокарбонат натрия (151 мг, 1,8 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при кипении с обратным холодильником смесь охлаждали и осадок отфильтровывали, промывали метанолом, затем водой и сушили над пятьюокисью фосфора, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-(2-морфолинэтил)пиперидин-4-илметокси)хиназолин (470 мг, 73%).

Масс-спектр-ESI: 532 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,45 (м, 2Н); 1,8 (д, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1Н); 2,0 (т, 2Н); 2,3-2,45 (м, 8Н); 2,4 (с, 3H); 2,95(д, 2Н); 3,6 (т, 4Н); 4,0 (с, 3H); 4,08 (д, 2Н); 6,18 (с, 1Н); 6,9 (дд, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 11,05 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 65,3	Н 7,1	N 12,6
С₃₀Н₃₇N₅O₄ 0,6 H₂O 0,6 Метанол	Вычислено	С 65,4	Н 7,3	N 12,5%

Пример 247

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (1,76 г, 5,47 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9), 4-фтор-5-гидроксииндола (0,992 г, 6,57 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 242) в ДМФ (25 мл), содержащем карбонат калия (1,14 г; 8,21 ммоль), нагревали при 95°С в течение 1 часа. После охлаждения смесь фильтровали и промывали ДМФ. Фильтрат упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью метанол/хлористый метилен (1/9), затем смесью метанол/хлористый метилен/метанол (содержащий аммиак) (16/80/4). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали. Остаток повторно очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентно смесью хлористый метилен/метанол (от 80/20 до 40/60). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали. Остаток растирали в холодном метаноле и твердое вещество отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (1,24 г, 52%).

Масс-спектр-ESI: 437 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,7 (ушир. с, 4Н); 2,0 (м, 2Н); 2,45 (ушир.с, 4Н); 2,6 (т, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,28 (т, 2Н); 6,58 (с, 1Н); 7,1 (т, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5 (т, 1Н); 7,65 (с,1Н); 8,52 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	C 65,3	H 5,9	N 12,6
C₂₄H₂₅FN₄O₃ 0,19 Метанол, 0,17 Н₂О	Вычислено	С 65,2	Н 5,9	N 12,6%

Пример 248

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (222 мг, 0,662 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67) и 6-фтор-5-гидроксииндола (120 мг, 0,794 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 242) в ДМФ (3 мл), содержащую карбонат калия (137 мг, 0,993 ммоль), нагревали при 95°С в течение 3,5 часов. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая 4-(6-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (139 мг, 46%).

Масс-спектр-ESI: 451 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,35-1,45 (м, 2Н); 1,45-1,6 (м, 4Н); 2,0 (м, 2Н); 2,35 (ушир. с, 4Н); 2,42 (т, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,42,(с, 1Н); 7,44 (т, 1Н); 7,6 (д, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Элементный анализ:

Найдено

С 65,9

Н 6,2

N 12,3

C₂₅H₂₇FN₄O₃ 0,3 H₂O

Вычислено

С 65,9

Н 6,1

N 12,3%

Пример 249

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 244, 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (407 мг, 1,21 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 67), 4-фтор-5-гидроксииндол (220 мг, 1,45 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 242) и карбонат калия (251 мг, 1,82 ммоль) в ДМФ (6 мл) нагревали при 95°С в течение 90 минут и очищали, получая 4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси) хиназолин (367 мг, 67%).

Масс-спектр-ESI: 451 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,35-1,45 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 2,0 (м, 2Н); 2,38 (ушир.с, 4Н); 2,45 (т, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,25 (т, 2Н); 6,55 (с, 1Н); 7,12 (дд, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 66,0	Н 6,2	N 12,4
C₂₅H₂₇FN₄O₃ 0,2 H₂O	Вычислено	С 66,1	Н 6,1	N 12,3%

Пример 250

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 248,4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (268 мг, 0,833 ммоль), (полученный, как описано для исходного вещества в примере 9) подвергали взаимодействию с 6-фтор-5-гидрокси-2-метилиндолом (165 мг, 1 ммоль) в ДМФ (3,5 мл), содержащем карбонат калия (173 мг, 1,25 ммоль), получая 4-(6-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (215 мг, 57%).

Масс-спектр-ESI: 451 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,65-1,8 (ушир.с, 4Н); 2,02 (м, 2Н); 2,4 (с, 3H); 2,48 (ушир.с, 4Н); 2,6 (т, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 6,18 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,6 (с,1Н); 8,5 (с,1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 65,6	Н 6,1	N 12,2
С₂₅Н₂₇FN₄O₃ 0,4 Н₂О	Вычислено	С 65,6	Н 6,1	N 12,2%

Исходное вещество получали следующим образом.

К раствору 6-фтор-5-метокси-2-метилиндола (1,23 г, 6,86 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 237) в хлористом метилене (15 мл), охлажденному до -30°С добавляли раствор трехбромистого бора (3,78 г, 15,1 ммоль) в хлористом метилене (2 мл). После перемешивания в течение 90 минут при температуре окружающей среды, смесь выливали на лед и разбавляли хлористым метиленом. рН водного слоя доводили до 6. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (8/2), получая 6-фтор-5-гидрокси-2-метилиндол (905 мг, 80%).

Масс-спектр-ESI: 166 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,3 (с, 3H); 5,95 (с, 1Н); 6,9 (д, 1Н); 7,0 (д, 1Н); 8,85 (с, 1Н); 10,6 (с,1Н) ¹³С ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 13,3; 97,4 (д); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (д); 135,6; 138,5 (д); 148,3 (д),

Пример 251

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина (232 мг, 0,662 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примерах 176 или 244) и 4-фтор-5-гидроксииндола (120 мг, 0,794 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 242) в ДМФ (3 мл), содержащую карбонат калия (137 мг, 1 ммоль), перемешивали при 95 °С в течение 3 часов. После охлаждения остаток выливали в воду (12 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой C₁₈, элюируя смесью метанол/карбонат аммония (2 г карбоната аммония/литр, насыщенный СО₂) (60/40, затем 70/30). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали. Остаток растворяли в этилацетат, сушили (MgSO₄) и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая 4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропокси)хиназолин (130 мг, 42%).

Масс-спектр-ESI: 466 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 2,3-2,4 (м, 2Н); 2,97 (с, 3H); 3,2-4,1 (м, 8Н); 3,5 (т, 2Н); 4,07 (с, 3H); 4,4 (т, 2Н); 6,6 (д, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,38 (д,1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,6 (с,1Н); 7,82 (с,1Н); 8,95 (с,1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 64,4	Н 6,1	N 15,0
C₂₅H₂₈FN₅O₃	Вычислено	С 64,5	Н 6,1	N 15,0%

Пример 252

Смесь 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина (600 мг, 1,43 ммоль) (полученного, как описано в примере 70) 1-(2-хлорэтил)пирролидина (292 мг, 1,72 ммоль) в метаноле (14 мл), содержащую карбонат натрия (262 мг, 4,3 ммоль) и иодид калия (48 мг, 0,29 ммоль) нагревали при 50°С в течение 20 часов. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на обращенном C₁₈ диоксиде кремния, элюируя смесью метанол/водный карбонат аммония (2 г карбоната аммония а литр, насыщенного CO₂) (60/40, затем 70/30). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром и твердое вещество отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-4-илметокси)хиназолин (102 мг, 20%).

Масс-спектр-ESI: 516 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3-1,5 (м, 2Н); 1,6-1,75 (м, 4Н); 1,8 (д, 2Н); 1,7-1,9 (м, 1Н); 1,95 (т, 2Н); 2,45 (с, 3H); 2,4-2,5 (м, 5Н); 2,95 (д, 2Н); 3,35 (д, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 6,18 (с, 1Н); 6,9 (д, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с,1Н); 11,05 (с,1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 68,6	Н 7,2	N 13,3
C₃₀H₃₇N₅O₃ 0,5 H₂O	Вычислено	С 68,7	Н 7,3	N 13,4%

Пример 253

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолина (110 мг, 0,325 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1) и 6-фтор-5-гидроксииндола (59 мг, 0,39 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 242) в ДМФ (1,8 мл), содержащую карбонат калия (67 мг, 0,487 ммоль), нагревали при 90°С в течение 2 часов. После охлаждения добавляли воду. Твердое вещество отделяли и растирали с метанолом. Добавляли воду и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 4-(6-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолин (55 мг, 41%).

Масс-спектр-ESI: 453 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,95-2,05 (м, 2Н); 2,45 (ушир.с, 4Н); 2,5 (т, 2Н); 3,62 (т, 4Н); 4,02 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,4 (д, 1H); 7,45 (с, 1Н); 7,47 (т, 1Н); 7,58 (д, 1H); 7,62 (с,1Н); 8,5 (с,1Н)

Элементный анализ:	Найдено	С 61,6	Н 5,5	N 11,9
C₂₄H₂₅FN₄O₄ 0,8 H₂O	Вычислено	С 61,7	Н 5,7	N 12,0%

Пример 254

К раствору 7-гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (183 мг, 0,6 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 107), трифенилфосфина (235 мг, 0,89 ммоль) и 4-(2-гидроксиэтил)морфолина (93 мг, 0,72 ммоль) в хлористом метилене (4 мл), охлажденному до 10°С, добавляли диэтилазодикарооксилат (140 мкл, 0,89 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 часов смесь оставляли на ночь при 5°С. Смесь выливали на колонку с диоксидом кремния и элюировали хлористым метиленом, затем смесью метанол/хлористый метилен (2/98), после чего смесью 3 н. аммиак в метаноле/хлористый метилен (2/98). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали, получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин (137 мг, 55%).

Масс-спектр-ESI: 421 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 3,30 (т, 2Н); 3,65 (д, 2Н); 3,7-3,8 (м, 4Н); 4,05 (д, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,7 (т, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,05 (дд, 1Н); 7,4-7,6 (м, 3H); 7,65 (с, 1Н); 7,82 (с,1Н); 9,0 (с,1Н)

Примеры 255-257

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 254, 7-гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (183 мг, 0,6 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 107) использовали для получения соединений, представленных в таблице XVIII.

а) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (183 мг, 0,6 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидрокси-этил)пирролидином (82 мг) получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,72 (ушир.с, 4Н); 2,6 (ушир.с, 4Н); 2,9 (т, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 6,48 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1H); 7,4-7,5 (м, 3H); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 11,3 (ушир.с, 1H)

b) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (183 мг, 0,6 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(2-гидроксиэтил)-1-метилпиперазин (103 мг) получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2- (4-метилпиперазин-1-ил) этокси) хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) CF₃COOD) 2,5 (с, 3H); 3,35 (т, 2Н); 3,65 (д, 2Н); 3,7-3,8 (м, 4Н); 4,05 (д, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,7 (т, 2Н); 7,05 (дд, 1H); 7,45 (с, 1H); 7,5-7,6 (м, 2Н); 7,65 (с, 1H); 7,82 (с, 1H); 9,0 (с, 1H)

Исходное вещество получали следующим образом.

2-Бромэтанол (2,36 г, 19 ммоль) добавляли по каплям к смеси 1-метилпиперазина (1,26 г, 13 ммоль) и карбоната калия (5,0 г, 36 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь оставляли охлаждаться и осадок удаляли фильтрованием и летучие растворители удаляли упариванием. Остаток обрабатывали смесью ацетон/хлористый метилен, нерастворимые компоненты удаляли фильтрованием и удаляли растворитель из фильтрата упариванием, получая 4-(2-гидроксиэтил)-1-метилпиперазин (870 мг, 48%) в виде светло-коричневого масла.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,18 (с, 3H); 2,3-2,7 (ушир.м, 8Н); 2,56 (т, 2Н); 3,61 (т, 2Н)

Масс-спектр - ESI: 145 [MH]⁺

c) 7-Гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (183 мг, 0,6 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-(3-гидроксипропил)-4-метилпиперазином (113 мг) (полученным, как описано для исходного вещества в примере 133), получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,15 (с, 3H); 2,3-2,4 (ушир. с, 4Н); 2,5-2,6 (м, 4Н); 2,8 (т, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,35 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,4-7,5 (м, 4Н); 7,62 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Пример 258

Раствор (2R)-7-(2-ацетокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси) -4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (570 мг, 1,12 ммоль) в метаноле, насыщенном аммиаком (7 мл), перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол, содержащий аммиак (приблизительно 3 н.), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (390 мг; 75%).

Масс-спектр-ESI: 467 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,85-2,0 (м, 2Н); 2,0-2,15 (м, 2Н); 2,42 (с, 3H); 3,15 (м, 2Н); 3,4 (д, 2Н); 3,65 (м, 2Н); 4,1 (с, 3H); 4,32 (д, 2Н); 4,4 (м, 1Н); 7,05 (дд, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 9,02 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Суспензию 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,2 г, 3,91 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 12) и 2-(R)-(-)-глицидилтозилата (1,25 г, 5,47 ммоль) в ДМФ (10 мл), содержащую карбонат калия (1,61 г, 11,7 ммоль), перемешивали при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения смесь фильтровали и твердое вещество промывали ДМА. Фильтрат упаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водным аммиаком. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали получая (2R)-7-(оксиран-2-илметокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,21 г, 85%).

Масс-спектр-ESI: 363 [МН]⁺¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,12 (с, 9Н); 2,75 (м, 1Н); 2,9 (т, 1Н); 3,4 (м, 1Н); 3,93 (с, 3H); 4,0 (дд, 1Н); 4,52 (дд, 1Н); 5,9 (с, 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н)

Раствор (2R)-7-(оксиран-2-илметокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,1 г, 3 ммоль) и пирролидина (216 мг, 3 ммоль) в трихлорметане (15 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 11 часов. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (85/15, затем 70/30) получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-3-((пивалоил-оксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,18 г, 90%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,15 (с, 9Н); 1,7 (ушир.с, 4Н); 2,48 (м, 1Н); 2,5 (ушир.с, 4Н); 2,65 (дд, 1Н); 3,9 (с, 3H); 4,0 (ушир. с, 1Н); 4,05 (дд, 1Н); 4,18 (дд, 1Н); 4,95 (ушир. с, 1Н); 5,9 (с, 2Н); 7,2 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 8,35 (с, 1Н)

Раствор (2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси) -6-метокси-3-пивалоилоксиметил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (778 мг, 1,8 ммоль) в метаноле, насыщенном аммиаком (20 мл), перемешивали в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром и остаток фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (800 мг, колич.)

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,92 (м, 2Н); 2,05 (м, 2Н); 3,15 (м, 2Н); 3,35 (д, 2Н); 3,62 (м, 2Н); 3,98 (с, 3H); 4,18 (д, 2Н); 4,32 (м, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 9,2 (с, 1Н)

Смесь (2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (803 мг, 2,51 ммоль) в уксусном ангидриде (1,2 мл, 12,5 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляли воду (360 мкл, 20 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 90 минут. Смесь распределяли между водным раствором гидрокарбоната натрия и хлористым метиленом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая (2R)-7-(2-ацетокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (595 мг, 65%).

Масс-спектр-ESI: 362 [MH]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,7 (ушир. с, 4Н); 2,05 (с, 3H); 2,5 (ушир. с, 4Н); 2,72 (м, 2Н); 3,9 (с, 3H); 4,3 (м, 2Н); 5,25 (м, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 8,0 (с, 1Н)

Раствор (2R)-7-(2-ацетокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (556 мг, 1,54 ммоль) в хлористом тиониле (6 мл), содержащем ДМФ (3 капли), нагревали при 80°С в течение 4 часов. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растворяли в хлористом метилене и органический слой промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая (2R)-7-(2-ацетокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин (530 мг, 90%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,7 (ушир. с, 4Н); 2,05 (с, 3H); 2,55 (ушир.с, 4Н); 2,75 (ушир.с, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,35-4,5 (м, 2Н); 5,3 (м, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н)

Суспензию (2R)-7-(2-ацетокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-хлор-6-метоксихиназолина (530 мг, 1,4 ммоль) и 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола (277 мг, 1,68 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 237) в ДМФ (8 мл), содержащую карбонат калия (290 мг, 2,1 ммоль), перемешивали при 90°С в течение 2 часов. После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (95/5), получая (2R)-7-(2-ацетокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (580 мг, 81%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,7 (ушир.с, 4Н); 2,05 (с, 3H); 2,4 (с, 3H); 2,52 (ушир.с, 4Н); 2,65-2,82 (м, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,4 (м, 2Н); 5,3 (м, 1Н); 6,25 (с, 1Н); 7,0 (дд, 1Н); 7,18 (д, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Пример 259

Раствор 4-хлор-6-метокси-7(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (61 мг, 0,19 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9) и 5-аминоиндола (30 мг, 0,23 ммоль) в изопропаноле (2 мл), содержащем 6,2 н. хлористый водород в изопропаноле (33 мкл), нагревали при 80°С в течение 6 часов. После охлаждения осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (80 мг, 72%).

Масс-спектр-ESI: 418 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 1,9 (м, 2Н); 2,05 (м, 2Н); 2,3 (м, 2Н); 3,1 (м, 2Н); 3,4 (т, 2Н); 3,65 (м, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,35 (т, 2Н); 6,5 (с, 0,5Н, частичный обмен); 7,3 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н)

Примеры 260-265

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 259, 5-аминоиндол (30 мг, 0,23 ммоль) использовали для синтеза соединений, описанных в таблице XIX.

а) 4-Хлор-6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (78 мг) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 12) подвергали взаимодействию с 5-аминоиндолом, получая гидрохлорид 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил)-пиперидин-4-ил)метокси)хиназолина.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,65-1,8 (м, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,2 (ушир. с, 1Н); 3,1 (ушир.с, 2Н); 3,2 (с, 3H); 3,5 (ушир.с, 2Н); 3,6 (д, 2Н); 3,8 (м, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,42 (м, 2Н); 7,5 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,7 (с, 1Н); 11,15 (ушир. с, 1Н); 11,32 (с,1Н), 11,5 (с,1Н).

b) 4-Хлор-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (61 мг) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 10) подвергали взаимодействию с 5-аминоиндолом, получая гидрохлорид 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолина.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,6-1,8 (м, 2Н); 2,02 (д, 2Н); 2,15 (ушир.с, 1Н); 2,75 (с, 3H); 3,0 (ушир.с, 2Н); 3,45 (д, 2Н); 4,02 (с, 3H); 4,1 (д, 2Н); 6,5 (с, 1Н); 7,3 (д, 1Н); 7,4 (м, 2Н); 7,5 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 8,7 (с, 1Н); 10,4 (ушир.с, 1Н); 11,3 (с, 1Н)

Присутствие второй формы пиперидинового кольца (вследствие эффекта протонирования) обнаруживается в ЯМР спектре в виде дублета при 4,3 м.д. (приблизительно 20% от исходного соединения)

c) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолин (64 мг) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 1) подвергали взаимодействию с 5-аминоиндолом, получая гидрохлорид 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-морфолин-пропокси)хиназолина.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆; CF₃COOD): 2,35 (м, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,57 (д, 2Н); 3,8 (м, 2Н); 4,02 (д, 2Н); 4,03 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 6,5 (д, 1Н); 7,3 (дд, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,78 (с, 1Н)

d) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолин (62 мг) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 50) подвергали взаимодействию с 5-аминоиндолом в присутствии 6,2 н. хлористого водорода в изопропаноле (4 мкл), получая гидрохлорид 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-метилсульфонилпропокси)хиназолина

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 2,2-2,4 (м, 2Н); 3,07 (с, 3H); 3,35 (т, 2Н); 4,05 (с, 3H); 4,35 (т, 2Н); 6,5 (д, 0,5 Н, частичный обмен); 7,2-7,35 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н)

e) 4-Хлор-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин (58 мг) подвергали взаимодействию с 5-аминоиндолом в присутствии 6,2 н. хлористого водорода в изопропаноле (4 мкл), получая гидрохлорид 4-(индол-5-иламино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 4,03 (с, 3H); 4,65 (т, 2Н); 4,8 (т, 2Н); 6,5 (д, 1Н, частичный обмен); 7,30 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 9,25 (с, 1Н)

Исходное вещество получали следующим образом.

Диэтилазодикарбоксилат (435 мг, 2,5 ммоль) добавляли по каплям к суспензии 7-гидрокси-6-метокси-3-((пивалоилокси)-метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (612 мг, 2 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 12), 2-(имидазол-1-ил)этанола (280 мг, 2,5 ммоль) (J. Med. Chem., 1993, 25 4052-4060) и трифенилфосфина (655 мг, 2,5 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) при 5°С. Смесь перемешивали в течение 10 минут при 5°С и затем 1 час при температуре окружающей среды. Смесь выливали непосредственно на колонку с диоксидом кремния и элюировали смесью хлористый метилен/метанол (95/5), получая 7-(2-(имидазол-1-ил)этокси) -6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (640 мг, 80%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,19 (с, 9Н); 3,98 (с, 3H); 4,34 (м, 2Н); 4,45 (м, 2Н); 5,94 (с, 2Н); 7,02 (с, 1Н); 7,07 (с, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 7,67 (с, 1Н); 8,17 (с, 1Н)

Масс-спектр - ESI: 423 [MNa]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 58,3	Н 6,4	N 13,9
C₂₀H₂₄N₄O₅ 0,7Н₂О	Вычислено	С 58,2	Н 6,2	N 13,6%

Раствор 7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (640 мг, 1,6 ммоль) в насыщенном метанольном аммиаке (10 мл) перемешивали в течение 15 часов при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли упариванием, твердое вещество растирали с простым эфиром, собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (412 мг, 90%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,89 (с, 3H); 4,4-4,5 (м, 4Н); 6,9 (с, 1Н); 7,16 (с, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 7,47 (с, 1Н); 7,7(с, 1Н); 7,99(с, 1Н)

Масс-спектр - ESI: 287 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 57,8	Н 5,2	N 19,3
С₁₄Н₁₄О₃ 0,3Н₂О	Вычислено	С 57,7	Н 5,1	N 19,2%

Смесь 7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-она (412 мг, 1,44 ммоль), хлористого тионила (5 мл) и ДМФ (0,2 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь разбавляли толуолом и летучие компоненты удаляли упариванием. Остаток суспендировали в хлористом метилене, охлаждали до 0°С и добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученный осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 4-хлор-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин (258 мг, 59%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 4,01 (с, 3H); 4,47 (м, 2Н); 4,53 (м, 2Н); 6,89 (с, 1 Н); 7,27 (с, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 7,49 (с, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н)

Масс-спектр - ESI: 327 [MNa]⁺

f) 4-Хлор-6-метокси-7-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропокси) хиназолин (61 мг) подвергали взаимодействию с 5-аминоиндолом в присутствии 6,2 н. хлористого водорода в изопропаноле (4 мкл), получая гидрохлорид 4-(индол-5-иламино)-6-метокси-7-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропокси)хиназолина.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆, CF₃COOD) 2,5 (м, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,3 (т, 2Н); 4,6 (т, 2Н); 6,52 (д, 0,5Н частичный обмен); 7,3 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 8,16 (с, 1Н); 8,66 (с, 1Н); 8,77 (с, 1Н); 9,43 (с, 1Н)

Пример 266

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (144 мг, 0,43 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (91 мг, 0,66 ммоль) и 3-фтор-7-гидроксихинолина (77 мг, 0,47 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 157) в ДМФ (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя смесью метанол/дихлорметан/водный аммиак (0,880) (5/100/1). Соответствующие фракции объединяли и упаривали досуха, получая 4-(3-фтор-хинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (87 мг, 44%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,37 (м, 2Н); 1,49 (м, 4Н); 1,96 (м, 2Н); 2,34 (м, 4Н); 2,43 (т, 2Н); 4,00 (с, 3H); 4,23 (т, 2Н); 7,38 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,69 (дд, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 8,12 (д, 1Н); 8,34 (дд, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,98 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 463 (MH)⁺

Пример 267

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (218 мг, 0,68 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9) карбоната калия (138 мг, 1,13 ммоль) и 3-фтор-7-гидроксихинолина (117 мг, 0,72 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 157) в ДМФ (4,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 часов и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток помещали в дихлорметан, промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили (MgSO₄). Органические фракции упаривали досуха и остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая 4-(3-фтор-хинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)-пропокси)хиназолин (86 мг, 28%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,90 (м, 2Н); 2,00 (м, 2Н); 2,27 (м, 2Н); 3,02 (м, 2Н); 3,32 (м, 2Н); 3,59 (м, 2Н); 4,00 (с, 3H); 4,33 (т, 2Н); 7,43 (с, 1Н); 7,62 (с, 1Н); 7,70 (дд, 1Н); 7,99 (д, 1Н); 8,11 (д, 1Н); 8,35 (дд, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,97 (д, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 449 (МН)⁺

Пример 268

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (280 мг, 0,87 ммоль) (полученного, как описано в примере 49), карбоната калия (370 мг, 2,68 ммоль) и 4-(1-метил-2-оксопиперидин-4-ил)метил-4-толуолсульфоната (260 мг, 0,87 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемешивали при 95°С в течение 4 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли ацетоном, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая остаток, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,88 аммиак (100/8/1).Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая масло, которое кристаллизовалось при растирании с диэтиловым эфиром, давая 6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-метил-2-оксо-пиперидин-4-илметокси)хиназолин (66 мг, 17%).

Т.пл. 250-251°С

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,66 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 2,40 (с, 3H), 2,50 (м, 2Н), 2,84 (с, 3H), 3,34 (м, 2Н), 3,99 (с, 3H), 4,12 (д, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) и 10,98 (ушир.с, 1Н).

Масс-спектр (ESI): 447 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,8	Н 5,9	N 12,4
C₂₅H₂₆N₄O₄ 0,2 Н₂O	Вычислено	С 66,7	Н 5, 9	N 12,5%

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 4-гидроксиметил-1-метил-2-пиперидона (120 мг, 0,84 ммоль), (Yakugaku Zasshi 88, (5), 573-582, (1968)) в дихлорметане обрабатывали триэтиламином (187 мг, 1,85 ммоль), затем п-толуолсульфонилхлоридом (176 мг, 0,92 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали последовательно водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Раствор в дихлорметане сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая темный маслянистый остаток. Его промывали несколько раз диэтиловым эфиром для удаления из продукта нерастворимых примесей, промывочные жидкости объединяли и упаривали в вакууме, получая 4-(1-метил-2-оксопиперидин-4-ил)метил-4-толуол сульфонат в виде светло-коричневого масла (130 мг, 52%). Данное вещество использовали без дополнительной очистки

Масс-спектр (ESI): 298 (MH)⁺ и примеси

Пример 269

Смесь (2R)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси) хиназолина (300 мг, 0,79 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,26 мл, 2,38 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 70° С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния при градиентном элюировании (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, дихлорметан/метанол/0,88 аммиак (100/8/1) и упаривали в вакууме, получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (344 мг, 91%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,10 (с, 3H), 2,4 (м, 13Н), 3,98 (с, 3H), 4,06 (м, 3H), 4,90 (ушир.с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,3 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 10,98 (ушир с, 1Н).

Масс-спектр (ESI): 478 (MH)⁺

Элементный анализ:

Найдено

С 61,3

Н 6,3

N 13,8

С₂₆Н₃₀N₄O₄ 0,2Н₂O.0,5 дихлорметан

Вычислено

С 61,9

Н 6,2

N 13,4%

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (300 мг, 0,93 ммоль) (полученного, как описано в примере 49), карбоната калия (385 мг, 2,79 ммоль) и (2R)-(-)-глицидилтозилата (426 мг, 2,79 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой затем сушили (MgSO₄), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая желтое твердое вещество. Данное вещество растирали с простым эфиром, отфильтровывали и сушили, получая (2R)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолин в виде желтого твердого вещества (185 мг, 53%)

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,40 (с, 3H), 2,75 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н); 3,40 (м, 1Н), 3,98 (с, 3H), 4,05 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,30 (м, 2Н) 7,40 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) и 10,98 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 378 (МН)⁺

Пример 270

Смесь (2R)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (300 мг, 0,79 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 269) и диэтиламина (0,25 мл, 2,38 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, дихлорметан/ метанол/0,88 аммиак (100/8/1)), получая (2R)-7-(3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (288 мг,81%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,95 (т, 6Н), 2,10 (с, 3H), 2,4 (м, 6Н), 3,98 (с, 3H), 4,14 (м, 3H), 4,84 (ушир.с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,3 (м, 3H), 7,58 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 10,98(ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 448 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,3	Н 6,6	N 12,0
C₂₅H₃₀N₄O₄ 0, 4дихлорметан	Вычислено	С 64,0	Н 6,4	N 11,6%

Пример 271

Смесь 7-бензилокси-6-метокиси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолина (7,76 г, 18,9 ммоль), формиата аммония (17,82 г, 282 ммоль) и 10% палладия-на-угле (800 мг) в ДМФ (350 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывали через целит и осадок на фильтре промывали ДМФ. Растворитель удаляли в вакууме и остаток в течение 2 часов перемешивали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Затем суспензию фильтровали, промывали водой и сушили, получая 7-гидрокси-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (5,49 г, 91%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,20 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,58 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) и 10,82 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 322 (МН)+

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (7,859 г, 26,1 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1), карбоната калия (18,03 г, 130 ммоль) и 5-гидрокси-3-метилиндола (5,00 г, 34,0 ммоль) (Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 3757) в ДМА (600 мл) перемешивали при 75°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Сырое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 2,5% метанол/97,5% дихлорметан, получая 7-бензилокси-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (7,791 г, 73%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,30 (с, 3H), 4,10 (с, 3H), 5,36 (с, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 7,43 (м, 8Н), 7,62 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), и 8,60 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 412 (MH)⁺

Пример 272

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолина (800 мг, 2,49 ммоль) (полученного, как описано в примере 271), карбоната калия (687 мг, 4,98 ммоль) и 1-хлор-3-морфолинпропана (448 мг, 2,74 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 1) в ДМФ (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, градиентное элюирование (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)) и продукт перекристаллизовывали из этанола, получая 6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(3-морфолинпропокси)хиназолин (570 мг, 51%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,98 (м, 2Н), 2,20 (с, 3H), 2,40 (т, 4Н), 2,50 (м, 2Н), 3,60 (т, 4Н), 3,98 (с, 3H), 4,20 (т, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), и 10,82 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 449 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,2	Н 6,0	N 11,8
C₂₅H₂₈N₄O₄ 0,7Н₂О 0,7этанол	Вычислено	С 64,2	Н 6,9	N 11,4

Пример 273

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолина (800 мг, 2,49 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 271), карбоната калия (1,031 г, 7,47 ммоль) и гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина (510 мг, 2,74 ммоль) в ДМФ (25 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, градиентное элюирование (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)) и продукт перекристаллизовывали из этанола, получая 6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин (510 мг, 47%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,20 (с, 3H), 2,55 (т, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 3,60 (т, 4Н), 3,98 (с, 3H), 4,30 (т, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), и 10,82 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 449 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,1	Н 6,3	N 12,2
C₂₄H₂₆N₄O₄ 0,4H₂O 0,8этанол	Вычислено	С 64,3	Н 6,1	N 11,7%

Пример 274

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолина (1/00 г, 3,11 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 271), карбоната калия (1,288 г, 9,33 ммоль) и 4-(4-метилфенилсульфонилоксиметил)-1-трет-бутоксикарбонилпиперидина (1,264 г, 3,42 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 10) в ДМФ (35 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, 5% метанол/95% дихлорметан и продукт перекристаллизовывали из этанола, получая 6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (1,011 г, 63%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,3 (м, 4Н), 1,42 (с, 9Н), 1,90 (д, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,28 (с, 3H), 2,80 (м, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,08 (д, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) и 10,82 (ушир. с, 1Н)

Масс-спектр(ESI): 519 (MH)⁺

Пример 275

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолина (600 мг, 1,87 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 271), карбоната калия (773 мг, 5,60 ммоль) и 3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокситоэилата (1,296 г, 3,74 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивали при 75°С в течение ночи и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, градиентное элюирование (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/ дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)) и продукт перекристаллизовывали из этанола, давая 7-(3-(1,1-диоксотиоморфолин)пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (525 мг, 56%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,98 (м, 2Н), 2,17 (с, 3H), 2,65 (т, 2Н), 2,90 (т, 4Н), 3,10 (т, 4Н), 3,98 (с, 3H), 4,25 (т, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), и 10,82 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 497 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 58,4	Н 5,5	N 11,1
C₂₅H₂₈N₄O₅S 0,8Н₂О	Вычислено	С 58,8	Н 5,8	N 11,0%

Пример 276

Смесь 6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметокси)хиназолина (1,290 г, 2,49 ммоль) (полученного, как описано в примере 274) в растворе 25% трифторуксусная кислота/75% дихлорметан (75 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворители затем удаляли в вакууме и темно-желтую смолу растирали с концентрированным аммиаком. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая 6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин (648 мг, 62%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,35 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,10 (с, 3H), 2,70 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,05 (д, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,34 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) и 10,82 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 419 (МН)⁺

Пример 277

Смесь 6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина (460 мг, 1,10 ммоль) (полученного, как описано в примере 276), триэтиламина (5 мл) и хлорацетонитрила (0,38 мл, 6,05 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)) и продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая 7-(1-цианометилпиперидин-4-илметокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (178 мг,35%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,40 (м, 2Н), 1,80 (м, 4Н), 2,20 (м, 4Н), 2,81 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,05 (д, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) и 10,83 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 458 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,3	Н 6,1	N 14,8
С₂₆Н₂₇N₅О₃ 0,7 Н₂О	Вычислено	С 66,4	Н 6,1	N 14,9%

Пример 278

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (1,35 г, 4,2 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 271), карбоната калия (1,74 г, 12,6 ммоль) и (2R)-(-)-глицидилтозилата (1,92 г, 8,4 ммоль) в ДМФ (25 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой затем сушили (MgSO₄), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая твердое вещество. Данное вещество растирали с простым эфиром и твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-ил-метокси)хиназолин (842 мг, 53%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,20 (с, 3H), 2,80 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,98 (с, 3H), 4,02 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н) 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 10 8,45 (с, 1Н) и 10,82 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 378 (МН)⁺

Пример 279

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (300 мг, 0,65 ммоль) (полученного, как описано в примере 278) и пиперидина (0,2 мл, 2,04 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, градиентное элюирование (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, 1% 0,880 насыщенного водного аммиака/10% метанол/89% дихлорметан), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (237 мг, 78%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,38 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 2,34 (м, 9Н), 3,98 (с, 3H), 4,16 (м, 3H), 4,85 (ушир.с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с,.1Н), 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 10,82 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 464 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,3	Н 6,6	N 12,1
С₂₆Н₃₀N₄O₄ 0,5метанол	Вычислено	С 66,5	Н 6,7	N 11,7%

Пример 280

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (300 мг, 0,65 ммоль) (полученного, как описано в примере 278) и пирролидина (0,17 мл, 2,04 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (257 мг, 88%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,65 (м, 4Н), 1,98 (м, 2Н), 2,20 (с, 3H), 2,50 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,17 (м, 3H), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 10,82 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 449 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,1	Н 6,4	N 12,6
C₂₅H₂₈N₄O₄ 1,0H₂O	Вычислено	С 64,4	Н 6,5	N 12,0%

Пример 281

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (350 мг, 0,93 ммоль) (полученного, как описано в примере 278) и 1-метилпиперазина (0,31 мл, 2,78 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (352 мг, 80%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,10 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,40 (м, 10Н), 3,98 (с, 3H), 4,13 (м, 3H), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 10,82 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 478 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 61,6	Н 6,4	N 14,4
С₂₆Н₃₁N₅O₄ 1,0Н₂О,0,25 Метанол	Вычислено	С 61,6	Н 6,8	N 13,9%

Пример 282

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (350 мг, 0,93 ммоль) (полученного, как описано в примере 278) и морфолина (0,24 мл, 2,78 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-морфолинпропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси) хиназолин (398 мг, 93%)

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,20 (с, 3H), 2,44 (м, 6Н), 3,48 (т, 4Н), 3,98 (с, 3H), 4,13 (м, 3H), 4,98 (ушир. с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 10,82 (ушир. с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 465 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 58,5	Н 6,0	N 11,2
C₂₅H₂₈N₄O₅ 2,5H₂O	Вычислено	С 58,9	Н 6,5	N 11,0%

Пример 283

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (350 мг, 0,93 ммоль) (полученного, как описано в примере 278) и 2,0 М диметиламина в этаноле (4,60 мл, 9,30 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-диметиламино-пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (308 мг, 78%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,10 (м, 9Н), 2,20 (м, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,13 (м, 3H), 4,98 (ушир. с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 10,82 (ушир. с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 423 (MH)⁺

Элементный анализ:

Найдено

С 65,5

Н 6,2

N 13,2

C₂₃H₂₀N₄O₄

Вычислено

С 65,4

Н 6,2

N 13,3%

Пример 284

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (350 мг, 0,93 ммоль) (полученного, как описано в примере 278) и диэтиламина (0,29 мл, 2,78 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-((N,N-диэтиламино) пропокси))-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси) хиназолин (338 мг, 81%)

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,95 (т, 6Н), 2,11 (с, 3H), 2,40 (м, 6Н), 3,98 (с, 3H), 4,13 (м, 3H), 4,84 (ушир.с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 10,82 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 451 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,4	Н 6,6	N 12,0
C₂₅H₃₀N₄O₄.1,0Н₂O	Вычислено	С 64,1	Н 6,9	N 12,0%

Пример 285

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (350 мг, 0,93 ммоль) (полученного, как описано в примере 278) и изопропиламина (0,29 мл, 4,65 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси) хиназолин (307 мг, 75%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,98 (д, 6Н), 2,20 (с, 3H), 2,55-2,80 (м, 3H), 3,98 (с, 3H), 4,02-4,20 (м, 3H), 4,98 (ушир. с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,30-7,40 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 10,82 (ушир. с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 437 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 63,3	Н 6,3	N 12,4
C₂₄H₂₈N₄O₄ 1,0Н₂O	Вычислено	С 63,4	Н 6,7	N 12,3%

Пример 286

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (350 мг, 0,93 ммоль) (полученного, как описано в примере 278), и диизопропиламина (0,78 мл, 5,58 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 130°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, метанол/дихлорметан/0,880 насыщенный водный аммиак (100/8/1)), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-((N,N-диизопропил)амино)пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (398 мг, 93%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,98 (д, 12Н), 2,20 (с, 3H), 2,72 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,11 (м, 3H), 6,98 (дд, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,35 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 10,82 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 479 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 65,4	Н 6,8	N 11,3
С₂₇Н₃₄N₄O₄ 0,8Н₂О	Вычислено	С 55,8	Н 7,2	N 11,4%

Пример 287

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (100 мг, 0,28 ммоль) (полученного, как описано в примере 278) и 4-(3-аминопропил)морфолина (0,12 мл, 0,84 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревали при 70°С в течение 3 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток помещали в дихлорметан. Эту смесь промывали водой, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, 20% метанольный аммиак (7М)/80% дихлорметан), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(3-морфолин-пропиламино)пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (67 мг, 46%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,28 (м, 2Н), 2,30 (т, 4Н), 2,56 (т, 2Н), 2,650 (м, 4Н), 3,55 (т, 4Н), 3,98 (с, 3H), 4,15 (м, 3H), 6,42 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с,1Н) и 11,19 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 508 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 59,7	Н 6,6	N 13,4
C₂₇H₃₃N₅O₅ 1,8H₂O	Вычислено	С 60,1	Н 6,8	N 13,0%

Пример 288

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (100 мг, 0,28 ммоль) (полученного, как описано в примере 278) и 1-(3-аминопропил)-4-метилпиперазина (132 мг, 0,84 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревали при 70°С в течение 3 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток помещали в дихлорметан. Эту смесь промывали водой, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, 20% метанольный аммиак (7М)/80% дихлорметан), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропиламино)пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (44 мг, 31%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,55 (м, 2Н), 2,10 (с, 3H), 2,30 (т, 8Н), 2,62 (м, 6Н), 3,98 (с, 3H), 4,12 (м, 3H), 6,42 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), и 11,19 (ушир.с,1H)

Масс-спектр (ESI): 521 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 61,3	Н 7,3	N 16,1
С₂₈Н₃₆Н₆O₄ 1,6Н₂O	Вычислено	С 61,2	Н 7,2	N 16,3%

Пример 289

Смесь (2R)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (70 мг, 0,19 ммоль) (полученного, как описано в примере 278) и 1-(3-аминопропил)пирролидина (74 мг, 0,58 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией с использованием градиентного элюирования (дихлорметан, 5% метанол/95% дихлорметан, 20% метанольный аммиак (7М)/80% дихлорметан), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(3-(пирролидин-1-ил)пропиламино)пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолин (64 мг, 68%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,60 (м, 6Н), 2,25 (м, 4Н), 2,60 (м, 4Н), 3,08 (м, 2Н), 3,98 (с, 3H), 4,12 (м, 3H), 6,42 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,34 (м, 4Н), 7,58 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н) и 11,80 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 492 (MH)⁺

Пример 290

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (380 мг, 1,13 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (469 мг, 3,4 ммоль), 4-бром-5-гидроксииндола (240 мг, 1,13 ммоль) и ДМА (4,0 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (95/5) получая масло. Данное масло дополнительно очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан/метанол (60/40), получая 4-(4-броминдол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (256 мг, 44%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,47 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 2,14 (м, 2Н), 2,44 (м, 4Н), 2,54 (т, 2Н), 4,08 (с, 3H), 4,27 (т, 2Н), 6,67 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,42 (д, 10 1Н), 7,69 (с, 1Н) 8,55 (ушир.с, 1Н) и 8,62 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 511, 513 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 58,2	Н 5,3	N 10,8
С₂₅Н₂₇BrN₄O₃ 0,25 H₂O	Вычислено	С 58,2	Н 5,4	N 10,9%

Исходное вещество получали следующим образом.

Этил 4-бром-5-гидроксииндол-2-карбоксилат (1,49 г, 5 ммоль) (Jnl. Org. Chem., 1984, 49, 4761) растворяли в этаноле (10 мл), добавляли воду (3,5 мл), гидроксид калия (840 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 1 часа, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали и остаток повторно растворяли в воде (25 мл). Добавляли 2М водную соляную кислоту до достижения значения рН реакционной смеси, равного 4, что приводило к образованию осадка, который отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 4-бром-5-метоксииндол-2-карбоновую кислоту (1,30 г, 96%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 3,83 (с, 3H), 6,90 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 11,88 (ушир. с,1Н) и 13,19 (ушир. с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 268, 270 (М-Н)

Смешивали вместе 4-бром-5-метоксииндол-2-карбоновую кислоту (1,25 г, 4,19 ммоль), хинолин (15 мл) и хромит меди (313 мг). Через смесь осторожно барботировали азот в течение 5 минут, затем смесь быстро нагревали до 245°С в атмосфере азота. Через 90 минут смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 2М водной соляной кислотой (60 мл). Этилацетатный слой фильтровали, фильтрат сушили (MgSO₄) и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/гексан (1/1), получая 4-бром-5-метоксииндол (635 мг, 60%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 3,94 (с, 3H), 6,55 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 8,18 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 224, 226 (М-Н)^-

Раствор 4-бром-5-метоксииндола (540 мг, 2,4 ммоль) в дихлорметане (12 мл) охлаждали до -40°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям трехбромистый бор (4,8 мл 1М раствора в дихлорметане, 4,8 ммоль) затем смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали 2М водной соляной кислотой (3 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая темное масло. Данное масло очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат (8/2), получая 4-бром-5-гидроксииндол (295 мг, 55%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 6,46 (м, 1H), 7,92 (д, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 8,80 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 210, 212 (М-Н)^-

Пример 291

Через смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (335 мг, 0,68 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (281,5 мг, 2,04 ммоль), 5-гидрокси-1-метилиндола (100 мг, 0,68 ммоль) и ДМА (4,0 мл) в течение 5 минут барботировали азот. Затем смесь перемешивали при 90°С в течение 4 часов в атмосфере азота и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали, растирая с метанолом, затем с водой, получая 6-метокси-4-(1-метилиндол-5-илокси)-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (148 мг, 49%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,38 (м, 2Н), 1,51 (м, 4Н), 1,93 (м, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,41 (т, 2Н), 3,83 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 4,24 (т, 2Н), 6,42 (д, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н) и 8,47 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 447 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 69,5	Н 6,8	N 12,5
С₂₆Н₃₀N₄О₃	Вычислено	С 69,9	Н 6,8	N 12,6%

Исходное вещество получали следующим образом.

Раствор 5-бензилокси-1-метилиндола (3,5 г, 15,7 ммоль) в этаноле (100 мл) гидрировали при температуре окружающей среды и давлении водорода 1 атмосфера в течение 4 часов с использованием в качестве катализатора 10% палладия-на-угле (0,5 г). Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан (10/90), получая 5-гидрокси-1-метилиндол (2,1 г, 97%).

Масс-спектр (ESI): 146 (М-Н)^-

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 3,74 (с, 3H), 4,50 (с, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 7,17 (д,1Н)

Пример 292

Смесь (2R)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (300 мг, 0,83 ммоль) и пирролидина (176 мг, 2,48 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 75°С в течение 3 часов в атмосфере азота и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном смесью дихлорметан/метанол (95/5), дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 98/2 до 90/10), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (326 мг, 87%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,80 (м, 4Н), 2,56 (м, 3H), 2,71 (м, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 4,04 (с, 3H), 4,23 (м, 3H), 6,59 (м, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,30 (ушир.с, 1Н) и 8,60 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 435 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 63,4	Н 5,9	N 12,3
С₂₄Н₂₆N₄O₄.1H₂O	Вычислено	С 63,7	Н 6,2	N 12,4%

Исходное вещество получали следующим образом.

Через смесь 7-гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (3,07 г, 10 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 107), карбоната калия (4,14 г, 30 ммоль) и (2R)-(-)-глицидилтозилата (4,57 г, 20 ммоль) в ДМА (35 мл) в течение 5 минут барботировали азот. Затем смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов в атмосфере азота и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния при градиентном элюировании смесью дихлорметан/метанол (от 100/0 до 95/5), получая (2R)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолин в виде желтого твердого вещества (1,92 г, 53%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,75 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,97 (с, 3H), 4,06 (м, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,40 (м, 4Н) 7,62 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 11,19 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 364 (MH)⁺

Пример 293

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 292, (2R)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолин (300 мг, 0,83 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 292) подвергали взаимодействию с морфолином (211 мг, 2,49 ммоль), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (338 мг, 85%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,48 (м, 2Н), 2,624 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 3,78 (м, 4Н), 4,04 (с, 3H), 4,24 (м, 3H), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,31 (ушир. с, 1Н) и 8,62 (с, 1Н).

Масс-спектр(ESI): 451 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 60,3	Н 5,9	N 12,3
C₂₄H₂₆N₄O₅ 1,5H₂O	Вычислено	С 60,4	Н 6,1	N 11,7%

Пример 294

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 292, (2R)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолин (300 мг, 0,83 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 292), подвергали взаимодействию с пиперидином (211 мг, 2,49 ммоль), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинпропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (325 мг, 86%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,47 (м, 2Н), 1,61 (м, 4Н), 2,39 (м, 2Н), 2,54 (д, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 4,04 (с, 3H), 4,24 (м, 3H), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н) и 8,60 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 449 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 65,9	Н 6,3	N 12,3
C₂₅H₂₈N₄O₄ 0,5Н₂О	Вычислено	С 65,6	Н 6,4	N 12,3%

Пример 295

Смесь (2R)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (300 мг, 0,83 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 292) и диметиламина (1,24 мл 2М раствора в ТГФ, 2,48 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 75°С в течение 3 часов в атмосфере азота, затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали растиранием с метанолом, получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-диметиламинопропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (265 мг, 63%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,21 (с, 6Н), 2,38 (м, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,073 (м, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 4,96 (д, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (м, 3H), 7,62 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) и 11,20 (ушир. с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 409 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 62,8	Н 5,8	N 13,2
C₂₂H₂₄N₄O₄ 0,7 H₂O	Вычислено	С 62,8	Н 6,1	N 13,3%

Пример 296

Смесь (2R)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (300 мг, 0,83 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 292) и диизопропиламина (1,35 мл, 9,7 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 19 часов в атмосфере азота, затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, смесью дихлорметан/метанол (95/5), дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 98/2 до 90/10), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-((N,N-диизопропил)амино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (343 мг, 86%)

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,08 (м, 12Н), 1,57 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 4,04 (с, 3H), 4,16 (м, 3H), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,32 (ушир. с, 1Н) и 8,61 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 465 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,8	Н 6,8	N 11,9
C₂₆H₃₂N₄O₄. 1,0H₂O	Вычислено	С 64,6	Н 7,0	N 11,6%

Пример 297

Смесь (2S)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (100 мг, 0,28 ммоль) и пирролидина (60 мг, 0,84 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 75°С 5 в течение 3 часов в атмосфере азота и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали на силикагеле, градиентное элюирование дихлорметаном, смесью дихлорметан/ метанол (95/5), дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 98/2 до 90/10), получая (2S)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (114 мг, 92%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,80 (м, 4Н), 2,56 (м, 3H), 2,71 (м, 2Н), 2,86 (м, 1Н), 4,04 (с, 3H), 4,23 (м, 3H), 6,59 (м, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,30 (ушир. с, 1Н) и 8,60 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 435 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,7	Н 6,0	N 12,6
C₂₄H₂₆N₄O₄ 0,5H₂O	Вычислено	С 64,9	Н 6,1	N 12,7%

Исходное вещество получали следующим образом. Азот барботировали через смесь 7-гидрокси-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (3,07 г, 10 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 107), карбоната калия (4,14 г, 30 ммоль) и (2S)-(+)-глицидилтозилата (4,57 г, 20 ммоль) в ДМА (35 мл) в течение 5 минут. Данную смесь затем перемешивали при 60°С в течение 2 часов в атмосфере азота и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния при градиентном элюировании смесью дихлорметан/метанол (от 100/0 до 95/5), получая после удаления растворителей в вакууме и растирания остатка с простым эфиром, (2S)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолин (1,88 г, 52%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,75 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,97 (с, 3H), 4,06 (м, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,46 (м, 4Н) 7,62 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н) и 11,19 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 364 (МН)⁺

Пример 298

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 297, (2S)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолин (100 мг, 0,28 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 297) подвергали взаимодействию с морфолином (73,2 мг, 0,84 ммоль), получая (2S)-7-(2-гидрокси-3-морфолинпропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (82 мг, 63%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,48 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 3,78 (м, 4Н), 4,04 (с, 3H), 4,29 (м, 3H), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,31 (ушир.с, 1Н) и 8,62 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 451 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 61,7	Н 5,7	N 11,8
C₂₄H₂₆N₄O₅.1,0 Н₂О	Вычислено	С 61,5	Н 6,0	N 12,0%

Пример 299

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 297, (2S)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолин (100 мг, 0,28 ммоль) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 297) подвергали взаимодействию с пиперидином (70 мг, 0,83 ммоль), получая (2S)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (93 мг, 73%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,47 (м, 2Н), 1,61 (м, 4Н), 2,39 (м, 2Н), 2,54 (д, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 4,04 (с, 3H), 4,29 (м, 3H), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1H), 7,29 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,62 (с, 1H), 8,28 (ушир.с, 1H) и 8,60 (с, 1H)

Масс-спектр (ESI): 449 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 65,8	Н 6,2	N 12,2
C₂₅H₂₈N₄O₄.0,5Н₂O	Вычислено	С 65,6	Н 6,4	N 12,3%

Пример 300

Смесь (2S)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (100 мг, 0,28 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 297) и диметиламина (0,42 мл 2М раствора в ТГФ, 0,84 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 75°С в течение 3 часов в атмосфере азота, а затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью растирания с метанолом, получая (2S)-7-(2-гидрокси-3-диметиламинопропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (100 мг, 85%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,21 (с, 6Н), 2,38 (м, 2Н), 3,97 (с, 3H), 4,083 (м, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 4,96 (д, 1Н), 6,43 (м, 1H), 6,97 (дд, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (м, 3H), 7,62 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) и 11,20 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 409 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 63,6	Н 6,0	N 13,3
C₂₂H₂₄N₄O₄.0.5Н₂O	Вычислено	С 63,3	Н 6,0	N 13,4%

Пример 301

Смесь (2S)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (100 мг, 0,28 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 297) и диизопропиламина (0,45 мл, 3,2 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 19 часов в атмосфере азота, а затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью дихлорметан/метанол (от 100/0 до 95/5), дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 98/2 до 90/10), получая (2S)-7-(2-гидрокси-3-((N,N-диизопропил)амино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (43 мг, 33%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,08 (м, 12Н), 1,57 (м, 1Н), 1,759 (м, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 4,04 (с, 3H), 4,16 (м, 3H), 6,58 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,32 (ушир.с, 1Н) и 8,61 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 465(МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 67,2	Н 7,0	N 11,9
C₂₆H₃₂N₄O₄	Вычислено	С 67,2	Н 6,9	N 12,1%

Пример 302

Смесь (2R)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (100 мг, 0,28 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 292) и изопропиламина (1,0 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 75°С в течение 18 часов в атмосфере азота, а затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, градиентное элюирование смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 100/0 до 90/10), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (82 мг, 68%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,98 (м, 6Н), 2,68 (м, 3H), 3,96 (м, 4Н), 4,13 (м, 2Н), 5,06 (ушир. с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,439 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) и 11,22 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 423(MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 63,6	Н 6,4	N 12,9
C₂₃H₂₆N₄O₄.0,6H₂O	Вычислено	С 63,8	Н 6,3	N 12,9%

Пример 303

Смесь (2S)-4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (100 мг, 0,28 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 297) и изопропиламина (1,0 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 75°С в течение 18 часов в атмосфере азота, а затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 100/0 до 90/10), получая (2S)-7-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (66 мг, 56%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,985 (м, 6Н), 2,68 (м, 3H), 3,96 (м, 4Н), 4,13 (м, 2Н), 5,06 (ушир.с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) и 11,22 (с, 1H)

Масс-спектр (ESI): 423 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 63,1	Н 6,3	N 12,7
С₂₃Н₂₆Н₄O₄.0,9Н₂O	Вычислено	С 63,0	Н 6,4	N 12,8%

Пример 304

Смесь (2S)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (250 мг, 0,66 ммоль) и пирролидина (1,5 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 75°С в течение 3 часов в атмосфере азота и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 100/0 до 90/10), получая (2S)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (106 мг, 36%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,60 (с, 4Н), 2,38 (с, 3H), 2,57 (м, 6Н), 4,11 (м, 6Н), 4,95 (д, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) и 11,00(с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 450 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 67,0	Н 6,5	N 12,0
C₂₅H₂₈N₄O₄.0,1H₂O	Вычислено	С 66,7	Н 6,3	N 12,4%

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина (300 мг, 0,93 ммоль) (полученного, как описано в примере 49), карбоната калия (385 мг, 2,79 ммоль) и (2S)-(-)-глицидилтозилата (426 мг, 2,79 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой затем сушили (MgSO₄), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая желтое твердое вещество. Его растирали с простым эфиром, отфильтровывали и сушили, получая (2S)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолин в в виде желтого твердого вещества (277 мг, 78%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,40 (с, 3H), 2,75 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,98 (с, 3H), 4,05 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 7,30 (м, 3H) 7,40 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) и 10,98 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 378 (MH)⁺

Пример 305

Смесь (2R)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (250 мг, 0,66 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 269) и пирролидина (1,5 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 75°С в течение 3 часов в атмосфере азота и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 100/0 до 90/10), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (165 мг, 55%).

Масс-спектр (ESI): 450 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,8	Н 6,3	N 12,4
C₂₅H₂₈N₄O₄.0,1Н₂O	Вычислено	С 66,7	Н 6,3	N 12,4%

Пример 306

Смесь (2S)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (250 мг, 0,66 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 304) и изопропиламин (1,5 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 75°С в течение 18 часов в атмосфере азота и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 100/0 до 90/10), получая (2S)-7-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (210 мг, 73%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,99 (д, 6Н), 2,39 (с, 3H), 2,66 (м, 3H), 4,07 (м, 6Н), 5,08 (д, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1H), 7,29 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н) и 11,03 (с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 437 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,3	Н 6,4	N 12,3
C₂₄H₂₈N₄O₄.0,5Н₂O	Вычислено	С 64,7	Н 6,6	N 12,6%

Пример 307

Смесь (2R)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (250 мг, 0,66 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 269) и изопропиламина (1,5 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 75°С в течение 18 часов в атмосфере азота, а затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 100/0 до 90/10), получая (2R)-7-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолин (243 мг, 84%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 0,99 (д, 6Н), 2,39 (с, 3H), 2,66 (м, 3H), 4,07 (м, 6Н), 5,08 (д, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н) и 11,03 (с,1Н)

Масс-спектр (ESI): 437 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,3	Н 6,5	N 12,3
C₂₅H₂₈N₄O₄.0,5Н₂O	Вычислено	С 64,7	Н 6,6	N 12,6%

Пример 308

Азот барботировали через смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолина (400 мг, 1,19 ммоль) (полученному, как описано для исходного вещества в примере 1), карбоната калия (476 мг, 3,45 ммоль), 5-гидрокси-1-метилиндол а (220 мг, 1,5 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 291) и ДМА (5,0 мл) в течение 5 минут. Смесь затем перемешивали при 90°С в течение 3 часов в атмосфере азота и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали растиранием с метанолом, получая 6-метокси-4-(1-метилиндол-5-илокси)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (312 мг, 59%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,13 (м, 2Н), 1,48 (т, 4Н), 1,57 (т, 2Н), 3,72 (т, 4Н), 3,84 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 4,3 (т, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 7,08-7,13 (м, 2Н), 7,32 (c, NH), 7,37 (с, 1Н), 7,47 (д, 1H), 7,62 (с, 1Н) 8,59 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 449 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,5	Н 6,4	N 12,3
C₂₅H₂₈N₄O₄.0,1H₂O	Вычислено	С 66,7	Н 6,3	N 12,4%

Пример 309

Азот барботировали через смесь 4-хлор-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (400 мг, 1,24 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 180), карбоната калия (500 мг, 3,62 ммоль), 5-гидрокси-1-метилиндола (231 мг, 1,57 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 291) и ДМА (5,0 мл) в течение 5 минут. Смесь затем перемешивали при 90°С в течение 3 часов в атмосфере азота и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали растиранием с метанолом, получая 6-метокси-4-(1-метилиндол-5-илокси)-7-(2-пиперидинопропокси)хиназолин (447 мг, 83%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,47 (м, 2Н), 1,64 (м, 4Н), 2,57 (т, 4Н) 2,94 (т, 2Н), 3,83 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 4,34 (т, 2Н), 6,49 (д, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,45 (д, 1 Н), 7,62 (с,1Н) 8,60 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 433 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 69,2	Н 6,7	N 12,7
C₂₅H₂₈N₄O₃	Вычислено	С 69,4	Н 6,5	N 13,0%

Пример 310

Азот барботировали через смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина (400 мг, 1,24 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 9), карбоната калия (500 мг, 3,62 ммоль), 5-гидрокси-1-метилиндола (231 мг, 1,57 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 291) и ДМА (5,0 мл) в течение 5 минут. Смесь затем перемешивали при 90°С в течение 3 часов в атмосфере азота и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, градиентное элюирование смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 100/0 до 90/10), получая 6-метокси-4-(1-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин (247 мг, 44%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,81 (м, 4Н), 2,18 (м, 2Н), 2,56 (м, 4Н), 2,69 (т, 2Н), 3,82 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 4,30 (т, 2Н), 6,45 (д, 1Н), 7,09 (дд, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,62 (с, 1Н) и 8,59 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 433 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,5	Н 6,3	N 12,4
C₂₅H₂₈N₄O₃.0,1дихлорметан+0,7 Н₂О	Вычислено	С 66,7	Н 6,6	N 12,4%

Пример 311

Азот барботировали через смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинпропокси)хиназолина (114 мг, 0,34 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), карбоната калия (141 мг, 1,02 ммоль), 5-гидрокси-4-нитроиндола (60,5 мг, 0,34 ммоль) и ДМА (8,5 мл) в течение 5 минут при температуре окружающей среды. Данную смесь затем перемешивали при 90°С в течение 4 часов в атмосфере азота и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования смесью дихлорметан/метанол (от 100/0 до 95/5), затем дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (95/5), получая частично очищенное масло. Данное масло дополнительно очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, градиентное элюирование смесью этилацетат /аммиак в метаноле (от 95/5 до 80/20), получая 6-метокси-(4-нитроиндол-5-илокси)-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (63 мг, 39%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,46 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 2,16 (м, 2Н), 2,43 (м, 4Н), 2,54 (т, 2Н), 3,85 (с, 3H), 4,33 (т, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н) и 9,09 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 478 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 62,5	Н 5,8	N 14,7
C₂₅H₂₇N₅O₅	Вычислено	С 62,9	Н 5,7	N 14,7%

Исходное вещество получали следующим образом.

Смесь этил 5-метоксииндол-2-карбоксилата (8,15 г, 37,2 ммоль) (полученного способом, описанным в публикации Heterocycles, Vol.43, No.2, р.263-266), азотной кислоты, адсорбированной на силикагеле (24 г) и дихлорметана (150 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Дихлорметан удаляли в вакууме и продукт отмывали от силикагеля ацетоном. Ацетон упаривали в вакууме. Остаток опять обрабатывали азотной кислотой на диоксиде кремния (1 г), как указано выше, и повторяли процедуру обработки, получая этил 5-гидрокси-4-нитроиндол-2-карбоксилат (5,8 г, 59%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,33 (т, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,35 (кв, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н) и 12,45 (ушир. с, 1Н)

Этил 5-гидрокси-4-нитроиндол-2-карбоксилат (1,0 г, 3,8 ммоль) суспендировали в смеси этанола (20 мл) и воды (5 мл). Добавляли гидроксид калия (840 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 1 часа, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали в вакууме и остаток повторно растворяли в воде (25 мл). рН доводили до рН2 с использованием водной хлористоводородной кислоты (2М). Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 5-метокси-4-нитроиндол-2-карбоновую кислоту (790 мг). Ее использовали без дополнительной очистки.

Сырую 5-метокси-4-нитроиндол-2-карбоновую кислоту (720 мг, 3,05 ммоль), хинолин (9 мл) и хромит меди (180 мг) перемешивали совместно. Через смесь в течение 5 минут осторожно барботировали азот, затем смесь быстро нагревали до 225°С и перемешивали при данной температуре в течение 40 минут в атмосфере азота. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом (80 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат дважды экстрагировали водной хлористоводородной кислотой (2М) и затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Этилацетатный слой сушили (MgSO₄), упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, получая 5-метокси-4-нитроиндол (129 мг, 22%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 3,99 (с, 3H), 6,88 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,55 (д, 1Н) и 8,38 (ушир. с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 193 (MH)⁺

Раствор 5-метокси-4-нитроиндола (110 мг, 0,57 ммоль) в дихлорметане (12 мл) охлаждали до -30°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям трехбромистый бор (0,74 мл 1М раствора в дихлорметане, 0,74 ммоль), затем смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 5°С, разбавляли дихлорметаном (5 мл) и водой (10 мл). После перемешивания в течение 5 минут нерастворимое вещество отфильтровывали и слой дихлорметана отделяли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая темное масло, которое очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, получая 5-гидрокси-4-нитроиндол (68 мг, 67%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 6,95 (д, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7:43 (т, 1H), 7,63 (д, 1Н) и 11,60 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр(ESI): 177(М-Н)^-

Пример 312

6-Метокси-(4-нитроиндол-5-илокси)-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (45 мг 0,094 ммоль) (полученный, как описано в примере 311), этанол (20 мл) и 10% палладий-на-угле гидрировали при 45°С и давлении водорода 1 атмосфера в течение 3,5 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования смесью дихлорметан/аммиак в метаноле (7М) (от 100/0 до 95/5), получая 4-(4-амино-индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидино-пропокси)хиназолин (39 мг, 87%).

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,39(м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 2,43 (т, 2Н), 3,80 (с, 3H), 4,28 (т, 2Н), 4,84 (ушир. с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 8,45 (ушир. с, 1Н) и 8,98 (с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 448 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	C 64,0	H 6,4	N 14,1
C₂₅H₂₉N₅O₃. 0,3Н₂O+0,4 дихлорметан	Вычислено	С 63,6	Н 6,3	N 14,4%

Пример 313

Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина (227 мг, 0,68 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 67), 5-гидрокси-1Н-пирроло [2, 3-b] пиридина (100 мг, 0,75 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 182) и карбоната калия (350 мг, 2,5 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при 95°С в течение 6 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 1,0 н. водным раствором гидроксида натрия и оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе, получая сырой продукт. Его очищали колоночной хроматографией, элюируя первоначально смесью дихлорметан/метанол (85/15) для выделения менее полярной примеси и затем смесью дихлорметан/метанол/0,88 аммиак (100/8/1) для выделения целевого соединения. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая белое твердое вещество, которое растирали с ацетоном, отфильтровывали и сушили, получая 6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)хиназолин (58 мг, 20%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,38 (м, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,15 (м, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 3,99 (с, 3H), 4,22 (т, 2Н), 6,47 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н) и 11,76 (ушир.с, 1Н)

Масс-спектр (ESI): 434 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 63,9	Н 6,4	N 15,4
C₂₄H₂₇N₅O₃. 1,0 H₂O	Вычислено	С 63,8	Н 6,5	N 15,5%

Пример 314

К раствору 7-(3-бромпропокси)-4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (200 мг, 0,47 ммоль) в хлористом метилене добавляли 4-пиперидинопиперидин (237 мг, 1,41 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 1 часа. Добавляли дополнительную порцию 4-пиперидинопиперидина (100 мг, 0,59 ммоль) и реакционную смесь нагревали дополнительно в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией при элюировании, начиная от хлористого метилена до смеси 15% метанола/хлористый метилен (+1% гидроксида аммония). Продукт упаривали, растирали с простым эфиром и фильтровали, получая 4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-пиперидино)пиперидинопропокси)хиназолин (200 мг, 83%) в виде желтого вещества.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,48-2,18 (м, 19Н), 2,58 (т, 2Н), 3,06 (д, 2Н), 4,05 (с, 3H), 4,26 (т, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,30 (с,1Н), 8,59 (с, 1Н)

Масс-спектр: 516[МН]+

Исходное вещество получали следующим образом.

К раствору 7-гидрокси-4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (1 г, 3,2 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 107) в ДМФ (50 мл) добавляли порошкообразный карбонат калия (1,32 г, 9,6 ммоль) и 1,3-дибромпропан (6,43 г, 32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 часов. Неорганическое вещество отфильтровывали и затем удаляли ДМФ. Остаток распределяли между хлористым метиленом/водой. Органическую часть отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали, упаривали в вакууме и очищали флэш-хроматографией при элюировании, начиная от хлористого метилена до смеси 5% метанол/95% хлористый метилен. Продукт концентрировали в вакууме, растирали с простым эфиром и полученное твердое вещество отфильтровывали, получая 7-(3-бромпропокси)-4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метоксихиназолин (900 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,46-2,57 (м, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 4,08 (с, 3H), 4,38 (т, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н)

Масс-спектр: 428 [MH]⁺

Пример 315

К раствору 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)хиназолина (225 мг, 0,7 ммоль) (полученного, как описано в примере 49) в ДМФ добавляли порошкообразный карбонат калия (290 мг, 2,1 ммоль) и (5S)-5-(п-толуолсульфонилметил)-1-метил-2-пирролидинон (340 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 95°С в течение 5 часов. Неорганическое вещество отфильтровывали и ДМФ удаляли упариванием. Остаток затем очищали хроматографией при элюировании, начиная от хлористого метилена до смеси 12% метанол/88% хлористый метилен (+1% гидроксида аммония). Продукт упаривали, растирали с простым эфиром и отфильтровывали, получая (5S)-6-метокси-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(1-метил-2-оксопирролидин-5-илметокси)хиназолин (100 мг, 33%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,84-1,96 (м, 1Н), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,43-2,53 (м, 1Н), 2,80 (с, 3H), 3,98 (с, 4Н), 4,22 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 10 7,23 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 10,98 (ушир. с, 1Н)

Масс-спектр: 429 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 64,4	Н 5,4	N 12,6
C₂₄H₂₄N₄O₄ 0,8Н₂O	Вычислено	С 64,5	Н 5,8	N 12,5%

Исходное вещество получали следующим образом.

(5S)-5-(п-Толуолсульфонилметил)-2-пирролидинон (0,8 г, 3 ммоль) растворяли в сухом ТГФ и охлаждали до -70°С. Медленно добавляли диизопропиламид лития и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут перед добавлением йодистого метила (2 мл, избыток). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией при элюировании, начиная от хлористого метилена до смеси 5% метанол/95% хлористый метилен и продукт упаривали, получая (5S)-5-(п-толуолсульфонил-метил)-1-метил-2-пирролидинон (340 мг, 40%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 2,10-2,44 (м, 4Н), 2,48 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 3,30-3,54 (м, 1Н), 4,04 (дд, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н)

Масс-спектр: 284 [МН]⁺

Пример 316

К раствору 7-гидрокси-4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (600 мг, 1,95 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 107) в ДМФ (20 мл) добавляли порошкообразный карбонат калия (540 мг, 3,9 ммоль) и (5S)-5-(п-толуол-сульфонилметил)-2-пирролидинон (580 мг, 2,16 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 4 часов. Неорганическое вещество отфильтровывали и ДМФ удаляли упариванием. Остаток затем очищали хроматографией при элюировании, начиная от хлористого метилена до смеси 12% метанол/88% хлористый метилен (+1% гидроксида аммония. Продукт упаривали, растирали с простым эфиром и фильтровали, получая (5S)-4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-оксо-пирролидин-5-илметокси)хиназолин (240 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,87-2,48 (м, 4Н), 3,97 (с, 3H), 4,17 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,38-7,49 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н)

Масс-спектр: 405 [МН]⁺

Пример 317

К раствору 7-гидрокси-4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (800 мг, 2,6 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 107) в ДМФ (20 мл) добавляли порошкообразный карбонат калия (1,08 г, 7,8 ммоль) и (5R)-5-(п-толуолсульфонилметил)-2-пирролидинон (1,13 г, 4,2 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 90°С в течение 4 часов. Неорганическое вещество отфильтровывали и ДМФ удаляли упариванием. Остаток затем очищали хроматографией при элюировании, начиная от хлористого метилена до смеси 12% метанол/88% хлористый метилен (+1% гидроксида аммония). Небольшую порцию повторно хроматографировали с использованием того же градиента. Продукт упаривали, растирали с простым эфиром и фильтровали, получая (5R)-4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-оксопирролидин-5-илметокси)хиназолин (70 мг, 6,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,64-2,45 (м, 4Н), 3,78 (м, 1Н), 3,99 (с, 3H), 4,18 (т, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 6,97 (дд, 1H), 7,38 -7,48 (м, 3H), 7,60 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 11,18 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр: 405 [MH]⁺

Исходное вещество получали следующим образом.

К раствору (5R)-5-гидроксиметил-2-пирролидинона (5,0 г, 43 ммоль) в хлористом метилене (100 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (15,7 г, 129 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (9,0 г, 47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь затем промывали 1М соляной кислотой и органический слой отделяли. Затем его сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали получая (5R)-5-(п-толуол-сульфонилметил)-2-пирролидинон (10,3 г, 89%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (CDCl₃) 1,68-1,86 (м, 1Н), 2,16-2,38 (м, 3H), 2,48 (с, 3H), 3,86-3,96 (м, 2Н), 4,08 (дд, 1Н), 6,20 (ушир.с, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н)

Масс-спектр: 270 [МН]⁺

Пример 318

К суспензии 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)хиназолина (1,36 г, 4,24 ммоль) (полученного как описано в примере 49) в ДМФ (70 мл) добавляли карбонат калия (2,34 г, 17,0 ммоль, 4 экв.), затем (5R)-5-(п-толуол-сульфонилметил)-2-пирролидинон (1,25 г, 4,66 ммоль, 1,1 эквив.) (полученный, как описано для исходного вещества в примере 317) и полученную желтую суспензию нагревали при кипении с обратным холодильником. Через 4 часа оставалось некоторое количество исходного вещества и проводили дополнительное добавление (5R)-5-(п-толуолсульфонилметил)-2-пирролидинона (0,57 г, 2,12 ммоль, 0,5 эквив.). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником дополнительно в течение 2 часов, достигая израсходования исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, неорганический остаток отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, оставляя коричневое масло, которое очищали колоночной хроматографией (хлористый метилен/метанол, (от 100/0 до 90/10)), получая светло-коричневое масло. Растирание с простым эфиром давало густое мало, которое при хроматографическом элюировании давало желтое масло. Растирание данного масла с простым эфиром давало первоначальную порцию (5R)-6-метокси-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(2-оксопирролидин-5-илметокси) хиназолин (5 мг) в виде не совсем белого твердого вещества (примерно 90% чистота по ЯМР). Хроматография остатка (элюирование, как указано выше) с последующим растиранием с простым эфиром давала дополнительные порции (5R)-6-метокси-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(2-оксопирролидин-5-илметокси)хиназолина в виде белого твердого вещества (180 мг, >95% чистота по ЯМР) в виде не совсем белого твердого вещества (800 мг, примерно 95% чистота по ЯМР).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,8-2,2 (м, 5Н), 2,4 (с, 3H), 4,0 (ушир. с, 3H), 4,1-4,2 (м, 2Н), 6,1 (ушир. с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 11,0 (ушир.с,1Н)

Масс-спектр: 419 [МН]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 60,8	Н 5,3	N 12,1
C₂₃H₂₂N₄O₄ 2Н₂O	Вычислено	С 60,8	Н 5,7	N 12,3%

Пример 319

К раствору 7-гидрокси-6-метокси-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)хиназолина (4,8 г, 15,7 ммоль) (полученного, как описано в примере 49) в ДМФ (100 мл) добавляли карбонат калия (6,5 г, 47 ммоль) и 3-хлорпропилпиперидин (3,3 г, 20,4 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 4 часов. Неорганическое вещество отфильтровывали и ДМФ удаляли упариванием. Остаток затем очищали хроматографией при элюировании, начиная от хлористого метилена до смеси 10% метанола/90% хлористого метилена (+1% гидроксида аммония). Соответствующие фракции концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Добавляли гексан и осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали и остаток растирали с простым эфиром и фильтровали получая 6-метокси-4-(1-(3-пиперидинопропил)-1Н-индол-5-илокси)-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолин (170 мг, 1,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,38 (ушир.с, 4Н), 1,50 (ушир.с, 8Н), 1,92 (м, 4Н), 2,14-2,48 (м, 12Н), 3,98 (с, 3H), 4,24 (т, 4Н), 6,43 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,42 (с, 2Н), 7,53 (д,1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н)

Масс-спектр: 558 [MH]⁺

Пример 320

Смесь (2R)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (6,201 г, 16,4 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 269) и пиперидина (4,8 мл, 49/3 ммоль) в ДМФ (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали на силикагеле, элюируя дихлорметаном, смесью дихлорметан/метанол (95/5), затем смесью дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (89:10:1). Продукт затем перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая (2R)-6-метокси-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)хиназолин (3,33 г, 44%) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,35 (м, 2Н), 1,51 (м, 4Н), 2,30-2,40 (м, 9Н), 3,98 (с, 3H), 4,08 (м, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н) 7,30 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) и 10,98 (ушир.с)

Масс-спектр (ESI): 463 (МН)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,5	Н 9,6	N 12,0
C₂₆H₃₀N₄O₄. 0,4Н₂O	Вычислено	С 66,5	H 6,6	N 11,9%

Пример 321

Смесь (2S)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолина (175 мг 0,46 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 304) и пиперидина (0,14 мл, 1,39 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 часов и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали на силикагеле с использованием градиентного элюирования при элюировании дихлорметаном, смесью дихлорметан/метанол (95/5), затем дихлорметан/метанол/0,880 водный аммиак (89:10:1). Продукт затем перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая (2S)-6-метокси-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси) хиназолин (88 мг, 41%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Масс-спектр (ESI): 463 (MH)⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 66,2	Н 6,8	N 11,9
С₂₆H₃₀N₄O₄ 0,5Н₂O	Вычислено	С 66,2	Н 6,6	N 11,9%

Пример 322

Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)хиназолина (1,22 г, 3,65 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 241), 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола (723 мг, 4,38 ммоль) (полученного, как описано для исходного вещества в примере 237) в ДМФ (20 мл), содержащем карбонат калия (756 мг, 5,48 ммоль), перемешивали при 95°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (9/1), затем хлористый метилен/метанол/метанол, насыщенный аммиаком (90/5/5). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в смеси хлористый метилен/этилацетат и минимальном количестве метанола, фильтровали и летучие компоненты удаляли в вакууме. Твердое вещество растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме при 50°С, получая 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)хиназолин (1,06 г, 62%).

Масс-спектр-ESI: 465 [МН]⁺

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 1,1-1,3 (м, 2Н); 1,35-1,5 (м, 1Н); 1,6-1,9 (м, 6Н); 2,12 (с, 3H); 2,4 (с, 3H); 2,75 (д, 2Н); 3,95 (с, 3H); 4,22 (т, 2Н); 6,2 (с, 1Н); 6,95 (дд, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 8,5 (с, 1Н)

Пример 323

Гидрид натрия (71 мг, 1,8 ммоль) добавляли к 5-гидрокси-2-метилбензимидазолу (204 мг, 0,89 ммоль) в безводном ДМФ (2,5 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (200 мг, 0,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором соли, сушили (MgSO₄), добавляли диоксид кремния и растворитель упаривали. Полученный порошок помещали в верхнюю часть одноразовой колонки с диоксидом кремния (ISOLUTE) и продукт элюировали с использованием градиента смесью метанол/дихлорметан (3/97, 5/95, 8/92). Упаривание растворителя давало 6,7-диметокси-4-(2-метил-1Н-бензимидазол-6-илокси)хиназолин (145 мг, 48%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,50 (с, 3H); 3,95 (с, 3H); 4,0 (с, 3H); 7,05 (д, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,39 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7,60 (с,1Н); 8,50 (с,1Н)

Масс-спектр(ESI): 337 [MH]⁺

Пример 324

7-Гидроксихиназолин (87 мг, 0,6 ммоль) и карбонат калия (110 мг, 0,8 ммоль) добавляли к 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)хиназолину (180 мг, 0,53 ммоль) (полученному, как описано для исходного вещества в примере 1) в виде суспензии в ДМФ (3 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 90 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом, органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄) и растворитель упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиентного элюирования смесью метанол/дихлорметан (3/97, 4/96, 5/95). Упаривание растворителя и растирание твердого вещества с простым эфиром давали 6-метокси-7-(3-морфолинпропокси)-4-(хиназолин-7-илокси)хиназолин (197 мг, 83%).

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,01 (т, 2Н); 2,47 (м, 4Н); 2,49 (м, 2Н); 3,60 (м, 4Н); 4,01 (с, 3H); 4,29 (т, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7,80 (д, 1Н); 8,01 (д, 1Н); 8,32 (д, 1Н); 8,60 (с, 1Н); 9,34(с, 1Н); 9,69(с, 1Н)

Масс-спектр(ESI): 448 [MH]⁺

Элементный анализ:	Найдено	С 63,4	Н 5,7	N 15,6
C₂₄H₂₅N₅O₄; 0,4 Н₂О	Вычислено	С 63,4	Н 5,7	N 15,4%

Исходное вещество получали следующим образом.

Никель Ренея (примерно 200 мг) (предварительно промытый несколько раз этанолом) добавляли к раствору 7-гидрокси-4-тиометилхиназолина (400 мг, 2,08 ммоль), (Tet. Lett., 1999, 40, 3881) и раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляли никель Ренея (100 мг) добавляли и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником дополнительно в течение 1 часа. Смесь фильтровали, промывали этанолом и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен/метанол (97/3, затем 96/4), получая 7-гидроксихиназолин (62 мг, 20%).

Пример 325

С использованием способа, аналогичного описанному в примере 201, 7-гидрокси-4-(индол-6-иламино)-6-метоксихиназолин (98 мг, 0,32 ммоль), (полученный, как описано для исходного вещества в примере 217) подвергали взаимодействию с 5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолом (69 мг, 0,48 ммоль), получая 6-метокси-4-(индол-6-иламино)-7-(2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси)хиназолин (47 мг, 34%).

Масс-спектр-ESI:432 [МН]+

¹H ЯМР спектр: (ДМСОd₆) 2,4 (с, 3H); 3,3 (т, 2Н); 4,0 (с, 3H); 4,35 (т, 2Н); 6,45 (с, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,25-7,4 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,87 (с,1Н); 9,45 (с, 1Н)

Пример 326

Следующие примеры далее иллюстрируют фармацевтические дозированные лекарственные формы, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически прие млемую соль (далее соединение X), для лечения или профилактического применения у людей:

(a) Таблетка I	мг/таблетку
Соединение Х	100
Лактоза Ph.Eu	182,75
Кросскармелоза натрия	12,0
Паста кукурузного крахмала (5 вес./об.% пасты)	2,25
Стеарат магния	3,0
(b) Таблетка II	мг/таблетку
Соединение Х	50
Лактоза Ph.Eu	223,75
Кросскармелоза натрия	6,0
Кукурузный крахмал	15,0
Поливинилпирролидон (5 вес./об.% пасты)	2,25
Стеарат магния	3,0
(c) Таблетка III	мг/таблетку
Соединение Х	1,0
Лактоза Ph.Eu	93,25
Кросскармелоза натрия	4,0
Паста кукурузного крахмала (5 вес./об.% пасты)	0,75
Стеарат магния	1,0
(d) Капсула	мг/капсулу
Соединение Х	10
Лактоза Ph.Eu	488,5
Стеарат магния	1,5
(e) Инъекция I	(50 мг/мл)
Соединение Х	5,0 вес./об.%
1 н. Раствор гидроксида натрия	15,0 об./об.%
0,1 н. соляная кислота	(для доведения
	рН до 7,6)
Полиэтиленгликоль 400	5,5 вес./об.%
Вода для инъекций	до 100%
(f) Инъекция II	(10 мг/мл)
Соединение Х	1,0 вес./об.%
Фосфат натрия ВР	3,6 вес./об.%
1 н. Раствор гидроксида натрия	15,0 об./об.%
Вода для инъекций	до 100%
(g) Инъекция III	1 мг/мл,
	забуференный до
	рН6
Соединение Х	0,1 вес./об.%
Фосфат натрия ВР	2,26 вес./об.%
Лимонная кислота	0,38 вес./об.%
Полиэтиленгликоль 400	3,5 вес./об.%
Вода для инъекций	до 100%

Примечание

Вышеуказанные препаративные формы могут быть получены обычными способами, хорошо известными в области фармацевтики, например, путем смешения активного компонента с инертным носителем. Таблетки (а)-(с) могут быть покрыты растворимой в кишечнике оболочкой обычными способами, например, для получения покрытия ацетатфталатом целлюлозы.

Настоящая заявка включает 326 примеров, большинство из которых исследовано в одном или обоих исследованиях, раскрытых в описании, а именно в ферментном анализе - (a) in vitro тест на ингибирование рецепторной тирозинкиназы и (в) анализ HUVES пролиферации in vitro.

В таблице XX представлены данные, полученные в обоих этих исследованиях (для 318 примеров из 326, т.е. исследовано 97% соединений).

В таблице XX:

Колонка 1 - номер примера исследуемого соединения.

Ферментный анализ - результаты приведены как конкретное единичное значение или в микромолярном диапазоне, в котором находится IC₅₀ для каждого соединения, в частности, концентрация соединения, которая уменьшает активность фермента на 50% разницы между активностью в присутствии 2 мкМ аденозин-5'-трифосфата (АТР) и в его отсутствие:

Колонка 2 и 3 - представляет опытные данные, полученные в вышеуказанном ферментном анализе в отношении cFIt и cKDR соответственно;

Колонка 4 - представляет результаты ферментного анализа в отношении cEGFR, который является цитоплазмическим доменом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR);

HUVES анализ - результаты представлены как конкретное единичное значение или в микромолярном диапазоне, в котором находится IC₅₀ для каждого соединения, лежит, в частности, концентрация соединения, которая ингибирует пролиферацию, как измерено путем включения тритированного (меченного тритием) тимидина, эндотелиальных клеток человеческой пупочной вены (HUVES), на 50% разницы между стимулированной фактором роста пролиферацией и не стимулированной пролиферацией, которая имеет место во время анализа в отсутствии дозы с факторами роста.

Колонка 5 - показывает результаты испытаний HUVES анализа в отношении сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF);

Колонка 6 - представляет результаты HUVES анализа в отношении эпидермального фактора роста (EGF);

Колонка 7 - представляет «основную» концентрацию, которая относится к концентрации соединения, которая ингибирует включение стимулированного фактором роста тритированного тимидина до уровня включения тритированного тимидина ниже, чем наблюдалось с клетками не обработанных во время анализа ни фактором роста, ни соединением, что может показать неспецифическое действие соединения на синтез DNA.

Символ ˜ означает приблизительно; «sus» означает то, что соединение находится в суспензии.

In vitro данные представленные в Приложении 1 демонстрируют:

(а) в отношении ферментного анализа

i) данные указывают, что в основном все тестируемые соединения обладают активностью, а во многих случаях значительной активностью, in vitro как ингибиторов тирозинкиназной активности VEGF рецепторов KDR и/или Flt:

ii) соединения являются значительно менее активны in vitro в качестве ингибиторов тирозинкиназной активности EGF рецептора;

Эти данные согласуются с данными, приведенными в описании.

(в) HUVEC анализ позволяет сравнить соединения, которые проявляют активность в ферментном анализе, но данный анализ требует некоторой степени активности, для того чтобы получить значимые результаты. При более низкой степени ферментативной активности (например, IC₅₀ от 1-10 и выше) HUVEC анализ может оказаться слишком грубым, чтобы обеспечить значимые количественные данные; однако принимая во внимание этот фактор, и дополнительно к изложенному выше в (а) можно сделать следующие выводы:

i) данные указывают, что в основном все тестируемые соединения показывают очень хорошую активность в качестве in vitro ингибиторов включения VEGF-зависимого тимидина;

ii) данные указывают, что в основном все тестируемые соединения показывают меньшую активность в качестве in vitro ингибиторов включения EGF-зависимого тимидина.

1. Агент для получения лекарственного средства для достижения антиангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов действия у теплокровных животных, представляющий собой производное хиназолина общей формулы I:

где кольцо С представляет 8, 9, 10, 12 или 13-членный бициклический или трициклический фрагмент, который может быть насыщенным или ненасыщенным, который может быть ароматическим или неароматическим и который необязательно может содержать 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;

Z представляет -О-, -NH-, -S-, -СН₂- или простую связь;

n представляет целое число от 0 до 5;

m представляет целое число от 0 до 3;

R² представляет водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилсульфанил, -NR³R⁴, где R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет водород или C_1-3алкил, или R⁵X¹, где X¹представляет простую связь, -O-, -СН₂-, -ОС(О)-, -С(O)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶C(O), -C(O)NR⁷, -SO₂NR⁸-, -NR⁹SO₂- или -NR¹⁰-, где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати двух групп:

2) С_1-5алкилХ²С(O)R¹¹, где X² представляет -О- или -NR¹²-, где R¹² представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R¹¹ представляет C_1-3алкил, -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵, где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет водород, С_1-5алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил;

3) С_1-5алкилХ³R¹⁶, где X³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОС(О)-, -NR¹⁷C(O)-, -C(O)NR¹⁸-, -SO₂NR¹⁹-, -NR²⁰SO₂- или -NR²¹-, где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R¹⁶представляет водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6-членное насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3влкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцо D, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила;

4) С_1-5алкилХ⁴C_1-5алкилХ⁵R²², где X⁴ и X⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²³C(O)-, -C(O)NR²⁴-, -SO₂NR²⁵-, -NR²⁶SO₂-или -NR²⁷-, где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, а R²²представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил;

5) R²⁸, где R²⁸ представляет 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, связанную через углерод или азот, с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила;

6) С_1-5алкилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено в данном описании);

7) С_2-5алкенилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено в данном описании);

8) С_2-5алкинилR²⁸ (где R²⁸ такой, как определено в данном описании);

9) R²⁹, где R²⁹ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, связанную через углерод или азот, с 1-3-гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанная пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать до 5 заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, C_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, C_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -С(O)NR³⁰R³¹, -NR³²C(O)R³³-, где R³⁰, R³¹, R³² и R³³, которые могут быть одинаковыми или различными которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо представляет водород, C_1-4алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет, 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-4алкила;

10) С_1-5алкилR²⁹, где R²⁹ такой, как определено в. данном описании;

11) С_2-5алкенилR²⁹, где R²⁹ такой, как определено в данном описании;

12) С_2-5алкинилR²⁹, где R²⁹ такой, как определено в данном описании;

13) С_1-5алкилХ⁶R²⁹, где X⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁴C(O)-, -C(O)NR³⁵-, -SO₂NR³⁶-, -NR³⁷SO₂- или -NR³⁸-, где R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷ и R³⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R²⁹ является таким, как определено ранее;

14) С_2-5алкенилХ⁷R²⁹, где X⁷ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁹C(O)-, -C(O)NR⁴⁰-, -SO₂NR⁴¹-, -NR⁴²SO₂- или -NR⁴³-, где R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² и R⁴³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R²⁹ является таким, как определено в данном описании;

15) C_2-5алкинилХ⁸R²⁹, где X⁸ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁴С(О)-, -C(O)NR⁴⁵-, -SO₂NR⁴⁶-, -NR⁴⁷SO₂- или -NR⁴⁸-,где R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R²⁹ является таким, как определено в данном описании;

16) С_1-4алкилХ⁹С_1-4алкилR²⁹, где X⁹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁹C(O)-, -C(O)NR⁵⁰-, -SO₂NR⁵¹-, -NR⁵²SO₂- или -NR⁵³-, где R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² и R⁵³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R²⁹является таким, как определено в данном описании;

17) С_1-4алкилХ⁹C_1-4алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено в данном описании;

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил) амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил) аминосульфонила;

19) С_2-5алкинил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

20) C_2-5алкенилХ⁹C_1-4алкилR²⁸, где Х⁹ и R²⁸ являются такими, как определено в данном описании;

21) С_2-4алкинилХ⁹C_1-4алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено в данном описании; и

22) С_1-4алкилR⁵⁴ (C_1-4алкил)_q(X⁹)_rR⁵⁵, где X⁹ является таким, как определено в данном описании, q составляет 0 или 1, r составляет 0 или 1, а R⁵⁴ и R⁵⁵, каждый, независимо, выбирают из водорода, C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила и 4-6-членной насыщенной гетероциклической группы с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2-гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила, при условии, что R⁵⁴ не может представлять водород;

R¹ представляет водород, оксо, галоген, гидрокси, C_1-4алкокси, С_1-4алкил, С_1-4алкоксиметил, С_1-4алканоил, C_1-4галогеналкил, циано, амино, С_2-5алкенил, С_2-5алкинил, C_1-3алканоилокси, нитро, С_1-4алканоиламино, С_1-4алкоксикарбонил, С_1-4алкилсульфанил, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4алкилсульфонил, карбамоил, N-С_1-4алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-4алкил)карбамоил, аминосульфонил, N-С_1-4алкиламиносульфонил, N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, N-(С_1-4алкилсульфонил)амино, N-(C_1-4алкилсульфонил)-N-(С_1-4алкил)амино, N,N-ди(С_1-4алкилсульфонил)амино, С_3-7 алкиленовую цепь, связанную с двумя кольцевыми атомами С, С_1-4алканоиламиноС_1-4алкил., карбокси или группу R⁵⁶X¹⁰ (где X¹⁰представляет простую связь, -О-, -CH₂-, -ОС(О)-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵⁷C(O), -C(O)NR⁵⁸, -SO₂NR⁵⁹-, -NR⁶⁰SO₂- или -NR⁶¹-, где R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ и R⁶¹ каждый, независимо, представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R⁵⁶выбирают из одной из следующих двадцати двух групп:

2) С_1-5алкилХ¹¹(O)R⁶², где X¹¹ представляет -О- или -NR⁶³-, где R⁶³ представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R⁶² представляет C_1-3алкил, -NR⁶⁴R⁶⁵ или -OR⁶⁶, где R⁶⁴, R⁶⁵ и R⁶⁶, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет водород, С_1-5алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил;

3) С_1-5алкилХ¹²R⁶⁷, где X¹² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОС(О)-, -NR⁶⁸(O)-, -C(O)NR⁶⁹-, -SO₂NR⁷⁰-, -NR⁷¹SO₂- или -NR⁷²-, где R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ и R⁷², каждый, независимо, представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R⁶⁷представляет водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 4-6 членное насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила;

4) С_1-5алкилХ¹³С_1-5алкилХ¹⁴R⁷³, где X¹³ и X¹⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁷⁴C(O)-, -C(O)NR⁷⁵-, -SO₂NR⁷⁶-, -NR⁷⁷SO₂- или -NR⁷⁸- (где R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁶, R⁷⁷ и R⁷⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, а R⁷³ представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил;

5) R⁷⁹, где R⁷⁹ представляет 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, связанную через углерод или азот, с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет, 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила;

6) С_1-5алкилR⁷⁹, где R⁷⁹ такой, как определено ранее;

7) C_2-5алкенилR⁷⁹, где R⁷⁹ такой, как определено ранее;

8) С_2-5алкинилR⁷⁹, где R⁷⁹ такой, как определено ранее;

9) R⁸⁰, где R⁸⁰ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, связанную через углерод или азот, с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанная пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать до 5 заместителей выбранных из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, C_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, C_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -С(O)NR⁸¹R⁸², -NR⁸³C(O)R⁸⁴-, где R⁸¹, R⁸², R⁸³ и R⁸⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, независимо представляет водород, С_1-4алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и группы -(-O-)_f(C_1-4алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет, 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-4алкила;

10) С_1-5алкилR⁸⁰, где R⁸⁰ такой, как определено ранее;

11) С_2-5алкенилR⁸⁰, где R⁸⁰ такой, как определено ранее;

12) С_2-5алкинилR⁸⁰, где R⁸⁰ такой, как определено ранее;

13) С_1-5алкилХ¹⁵R⁸⁰, где X¹⁵ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁸⁵C(O)-, -C(O)NR⁸⁶-, -SO₂NR⁸⁷-, -NR⁸⁸SO₂- или -NR⁸⁹-, где R⁸⁵, R⁸⁶, R⁸⁷, R⁸⁸ и R⁸⁹, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R⁸⁰ является таким, как определено ранее;

14) С_2-5алкенилХ¹⁶R⁸⁰, где Х¹⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁹⁰С(O)-, -C(O)NR⁹¹-, -SO₂NR⁹²-, -NR⁹³SO₂- или -NR⁹⁴-, где R⁹⁰, R⁹¹, R⁹², R⁹³ и R⁹⁴, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R⁸⁰является таким, как определено ранее;

15) С_2-5алкинилХ¹⁷R⁸⁰, где X¹⁷ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁹⁵C(O)-, -C(O)NR⁹⁶-, -SO₂NR⁹⁷-, -NR⁹⁸SO₂- или -NR⁹⁹-, где R⁹⁵, R⁹⁶, R⁹⁷, R⁹⁸ и R⁹⁹, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R⁸⁰является таким, как определено ранее;

16) С_1-4алкилХ¹⁸С_1-4алкилR⁸⁰, где X¹⁸ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁰⁰C(O)-, -C(O)NR¹⁰¹-, -SO₂NR¹⁰²-, -NR¹⁰³SO₂-или -NR¹⁰⁴-, где R¹⁰⁰, R¹⁰¹, R¹⁰², R¹⁰³ и R¹⁰⁴, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3влкил, и R⁸⁰ является таким, как определено ранее;

17) C_1-4алкилХ¹⁸C_1-4алкилR⁷⁹, где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее;

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

20) С_2-5алкенилХ¹⁸С_1-4алкилR⁷⁹, где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее;

21) С_2-4алкинилХ¹⁸С_1-4алкилR⁷⁹, где X¹⁸ и R⁷⁹ являются такими, как определено ранее; и

22) С_1-4алкилR¹⁰⁵(С_1-4алкил)_x(X¹⁸)_yR¹⁰⁶, где X¹⁸ является таким, как определено ранее, х составляет 0 или 1, y составляет 0 или 1, а R¹⁰⁵ и R¹⁰⁶, каждый, независимо, выбирают из водорода, C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила и 4-6-членной насыщенной гетероциклической группы с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, C_1-4алкоксикарбонила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, С_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила, при условии, что R¹⁰⁵ не может представлять водород;

или его солей.

2. Агент по п.1 общей формулы I

Z представляет -О-, -NH-, -S-, -CH₂- или простую связь;

n представляет целое число от 0 до 5;

m представляет целое число от 0 до 3;

R² представляет водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилсульфанил, -NR³R⁴, где R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет водород или C_1-3алкил, или R⁵X¹, где Х¹представляет простую связь, -О-, -СН₂-, -ОС(О)-, -С(О)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶C(O), -C(O)NR⁷, -SO₂NR⁸-, -NR⁹SO₂- или -NR¹⁰-, где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый, независимо, представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати одной группы:

2) C_1-5алкилХ²C(O)R¹¹, где X² представляет -О- или -NR¹²-, где R¹² представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R¹¹ представляет C_1-3алкил, -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵, где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет водород, С_1-5алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил;

3) С_1-5алкилХ³R¹⁶, где X³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OC(O)-, -NR¹⁷C(O)-, -C(O)NR¹⁸-, -SO₂NR¹⁹-, NR²⁰SO₂- или -NR²¹-, где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R¹⁶представляет водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6 членное насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и указанная циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси;

4) С_1-5алкилХ⁴С_1-5алкилХ⁵R²², где X⁴ и X⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют, каждый, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²³C(O)-, -C(O)NR²⁴-, -SO₂NR²⁵-, -NR²⁶SO₂-или -NR²⁷- (где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, а R²²представляет водород или C_1-3алкил;

5) R²⁸, где R²⁸ представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, связанную через углерод или азот, с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, C_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила;

6) С_1-5алкилR²⁸, где R²⁸ такой, как определено в данном описании;

7) С_2-5алкенилR²⁸, где R²⁸ такой, как определено описании;

8) С_2-5алкинилR²⁸, где R²⁸ такой, как определено описании;

10) С_1-5алкилR²³, где R²⁹ такой, как определено в данном описании;

11) С_2-5алкенилR²⁹, где R²⁹ такой, как определено в данном описании;

12) С_2-5алкинилR²⁹, где R²⁹ такой, как определено в данном описании;

13) С_1-5алкилХ⁶R²⁹, где X⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁴С(О)-, -C(O)NR³⁵-, -SO₂NR³⁶-, -NR³⁷SO₂- или -NR³⁸-, где R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷ и R³⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R²⁹ является таким, как определено в данном описании;

14) С_2-5алкенилХ⁷R²⁹, где X⁷ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁹C(О)-, -C(O)NR⁴⁰-, -SO₂NR⁴¹-, -NR⁴²SO₂- или -NR⁴³-, где R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² и R⁴³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R²⁹ является таким, как определено в данном описании;

15) С_2-5алкинилХ⁸R²⁹, где X⁸ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁴C(O)-, -C(O)NR⁴⁵-, -SO₂NR⁴⁶-, -NR⁴⁷SO₂- или -NR⁴⁸-, где R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R²⁹ является таким, как определено в данном описании;

16) С_1-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁹, где X⁹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁹C(O)-, -C(O)NR⁵⁰-, -SO₂NR⁵¹-, -NR⁵²SO₂- или -NR⁵³-, где R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² и R⁵³, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R²⁹является таким, как определено в данном описании;

17) С_1-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено в данном описании;

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

20) C_2-5алкенилХ⁹C_1-4алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено в данном описании; и

21) C_2-5алкинилХ⁹C_1-4алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено в данном описании;

или его солей и пролекарственных средств, например, сложных эфиров, амидов или сульфидов.

3. Агент по п.1 где R²представляет гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, амино или R⁵X¹, где X¹ такой, как определено по п.1, а R⁵ выбирают из одной из следующих двадцати двух групп;

2) С_2-3алкилХ²C(O)R¹¹, где X² является таким, как определено по п.1, а R¹¹ представляет -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵, где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет С_1-4алкил или С_1-2алкоксиэтил;

3) С_2-4алкилХ³R¹⁶, где X³ является таким, как определено по п.1, а R¹⁶ представляет группу, выбранную из C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила и тетрагидропиранила, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-2алкокси, и указанные циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная, пиперазинильная, пиперидинильная, имидазолидинильная, азетидинильная и тетрагидропиранильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(С_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила;

4) C_2-3алкилХ⁴C_2-3алкилХ⁵R²², где X⁴ и X⁵ являются такими, как определено по п.1, и R²² представляет водород или C_1-3алкил;

5) R²⁸, где R²⁸ является таким, как определено по п.1;

6) С_1-5алкилR¹¹⁰, где R¹¹⁰ представляет группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидин-1-ила, азетидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, указанная группа связана с С_1-5алкилом через атом углерода, и указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, С_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(C_1-3алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила, или С_2-4алкилR¹¹¹, где R¹¹¹представляет группу, выбранную из морфолино, тиоморфолино, азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и пиперидино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, аэетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила;

7) С_3-4алкенилR¹¹², где R¹¹² представляет R¹¹⁰ или R¹¹¹, как определено в данном описании;

8) С_3-4алкинилR¹¹², где R¹¹² представляет R¹¹⁰ или R¹¹¹, как определено в данном описании;

9) R²⁹, где R²⁹ является таким, как определено по п.1;

10) С_1-4алкилR²⁹, где R²⁹ такой, как определено по п.1;

11) 1-R²⁹проп-1-ен-3-ил или 1-R²⁹бут-2-ен-4-ил, где R²⁹такой, как определено по п.1 при условии, что когда R⁵представляет 1-R²⁹проп-1-ен-3-ил, R²⁹ связан с алкенильной группой через атом углерода;

12) 1-R²⁹проп-1-ин-3-ил или 1-R²⁹бут-2-ин-4-ил, где R²⁹такой, как определено по п.1 при условии, что когда R⁵представляет 1-R²⁹проп-1-ин-3-ил, R²⁹ связан с алкинильной группой через атом углерода;

13) С_1-5алкилХ⁶R²⁹, где X⁶ и R²⁹ такие, как определено по п.1;

14) 1-(R²⁹X⁷)бут-2-ен-4-ил, где X⁷ и R²⁹ такие, как определено ранее;

15) 1-(R²⁹X⁸)бут-2-ин-4-ил, где X⁸ и R²⁹ такие, как определено по п.1;

16) C_2-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁹, где X⁹ и R²⁹ такие, как определено по п.1;

17) С_2-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено по п.1);

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

19) С_2-5алкинил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, С_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-С_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

20) С_2-4алкенилХ⁹C_1-3алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено по п.1;

21) C_2-4алкинилХ⁹C_1-3алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено по п.1; и

22) C_1-3алкилR⁵⁴(C_1-3алкил)_q(X⁹)_rR⁵⁵, где X⁹, q, r, R⁵⁴ и R⁵⁵являются такими, как определено по п.1;

4. Агент по любому из предшествующих пунктов, где Z представляет -О-, -NH- или -S-.

5. Агент по любому из предшествующих пунктов, где кольцо С представляет 9-10-членный гетероароматический бициклический фрагмент, который содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

6. Агент по любому из предшествующих пунктов, где R¹ представляет оксо, галоген, гидрокси, C_1-2алкокси, С_1-2алкил, С_1-2алкоксиметил, С_2-3алканоил, С_1-2галогеналкил, циано, амино, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, С_2-3алканоилокси, нитро, С_2-3алканоиламино, C_1-2алкоксикарбонил, С_1-2алкилсульфанил, С_1-2алкилсульфинил, C_1-2алкилсульфонил, карбамоил, N-С_1-2алкилкарбамоил, N,N-ди(С_1-2алкил)карбамоил, аминосульфонил, N-С_1-2алкиламиносульфонил, N,N-ди(C_1-2алкил)аминосульфонил, N-(С_1-2алкилсульфонил)амино, N-(C_1-2алкилсульфонил)-N-(C_1-2алкил)амино или С_3-7 алкиленовую цепь, связанную с двумя кольцевыми атомами С.

7. Агент по любому из предшествующих пунктов, где n равно 0, 1 или 2.

8. Агент по любому из предшествующих пунктов, где m равно 1 или 2.

9. Агент для получения лекарственного средства, ингибирующего действие VEGF у теплокровных животных, таких как человек, представляющий собой производное хиназолина общей формулы I как определено в п.1.

10. Соединение формулы II

где

кольцо С, R¹, R² и n являются такими, как определено по п.1, Zb представляет -О- или -S-, и R^2a представляет водород, галоген, C_1-3алкил, трифторметил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилсульфанил, -NR^3aR^4a, где R^3a и R^4a, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет водород или C_1-3алкил, или R^5a(CH₂)zaX^1a, где R^5a представляет 4-, 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, при этом указанная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, С_1-4цианоалкила, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила, С_1-4алкоксикарбонила, C_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил) амино, C_1-4алкиламиноС_1-4алкила, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкила, C_1-4алкиламиноС_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)аминоС_1-4алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет 4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, выбранными независимо из О, S и N, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из С_1-4алкила, za представляет целое число от 0 до 4, а X^1a представляет простую связь, -О-, -СН₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR^6aC(O)-, -C(O)NR^7a-, -SO₂NR^8a, -NR^9aSO₂- или -NR^10a-, где R^6a, R^7a, R^8a, R^9a и R^10a, каждый, независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил;

при условии, что R² не является водородом и исключая соединения:

6,7-диметокси-4-(1-нафтилсульфанил)хиназолин, 6,7-диметокси-4-(2-нафтилсульфанил)хиназолин, 6,7-диметокси-4-(1-нафтилокси)-хиназолин и 6,7-диметокси-4-(2-нафтилокси)хиназолин;

и его соль.

11. Соединение формулы II по п.10, где R² представляет гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, амино или R⁵X¹, где X¹ такой, как определено по п.1, а R⁵выбирают из одной из следующих двадцати двух групп:

2) С_2-3алкилХ²C(О) R¹¹, где X² является таким, как определено по п.1, a R¹¹ представляет -NR¹³R¹⁴ или -OR¹⁵, где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковые или различные, каждый представляет С_1-4алкил или С_1-2алкоксиэтил;

3) C_2-4алкилХ³R¹⁶, где X³ является таким, как определено по п.1, a R¹⁶ представляет группу, выбранную из C_1-3алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолидинила, азетидинила и тетрагидропиранила, указанная C_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена и С_1-2алкокси, и указанные циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная, пиперазинильная, пиперидинильная, имидазолидинильная, азетидинильная и тетрагидропиранильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-))_f(С_1-3алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила;

5) R²⁸, где R²⁸ является таким, как определено по п.1;

6) С_1-4алкилR¹¹⁰, где R¹¹⁰ представляет группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидин-1-ила, азетидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, указанная группа связана с С_1-4алкилом через атом углерода, и указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, С_1-2алкоксиС_1-3алкила, C_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(C_1-3алкил)амино, С_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(C_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, С_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-3алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила, или С_2-4алкилR¹¹¹-, где R¹¹¹представляет группу, выбранную из морфолино, тиоморфолино, азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и пиперидино, указанная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранные из оксо, гидрокси, галогена, циано, C_1-3цианоалкила, C_1-3алкила, C_1-3гидроксиалкила, C_1-3алкокси, C_1-2алкоксиС_1-3алкила, С_1-2алкилсульфонилС_1-3алкила, C_1-3алкоксикарбонила, C_1-3алкиламино, ди(С_1-3алкил)амино, C_1-3алкиламиноС_1-3алкила, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкила, C_1-3алкиламиноС_1-3алкокси, ди(С_1-3алкил)аминоС_1-3алкокси и группы -(-O-)_f(С_1-4алкил)_gкольцоD, где f представляет 0 или 1, g представляет 0 или 1, и кольцо D представляет гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, имидазолидинила, азетидинила, морфолино и тиоморфолино, указанная циклическая группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C_1-3алкила;

7) С_3-4алкенилR¹¹², где R¹¹² представляет R¹¹⁰ или R¹¹¹, как они определены в данном описании;

8) С_3-4алкинилR¹¹², где R¹¹² представляет R¹¹⁰ или R¹¹¹, как они определены в данном описании;

9) R²⁹, где R²⁹ является таким, как определено по п.1;

10) С_1-4алкилR²⁹, где R²⁹ такой, как определено по п.1;

13) С_1-5алкилХ⁶R²⁹, где X⁶ и R²⁹ такие, как определено по п.1;

14) 1-(R²⁹X⁷)бут-2-ен-4-ил, где X⁷ и R²⁹ такие, как определено по п.1;

15) 1-(R²⁹X⁸)бут-2-ин-4-ил, где X⁸ и R²⁹ такие, как определено по п.1;

16) С_2-3алкилХ⁹С_1-3алкилR²⁹, где X⁹ и R²⁹ такие, как определено по п.1;

17) C_2-3алкилХ⁹C_1-3алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено по п.1;

18) С_2-5алкенил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, C_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-C_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

19) С_2-5алкинил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими атомами фтора или одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, фтора, амино, C_1-4алкиламино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино, аминосульфонила, N-C_1-4алкиламиносульфонила и N,N-ди(С_1-4алкил)аминосульфонила;

20) C_2-4алкенилХ⁹C_1-3алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено по п.1;

21) C_2-4алкинилХ⁹C_1-3алкилR²⁸, где X⁹ и R²⁸ являются такими, как определено по п.1; и

22) С_1-3алкилR⁵⁴(C_1-3алкил)_q(X⁹)_rR⁵⁵, где X⁹, q, r, R⁵⁴ и R⁵⁵являются такими, как определено по п.1;

12. Соединение по любому из пп.10 и 11, где Zb представляет -О-.

13. Соединение по любому из пп.10, 11 и 12, где кольцо С представляет 9-10-членный гетероароматический бициклический фрагмент, который содержит 1-3 гетероатома, выбранные независимо из О, N и S.

14. Соединение по любому из пп.10, 11, 12 и 13, где R¹представляет оксо, галоген-, гидрокси, С_1-2алкокси, C_1-2алкил, С_1-2алкоксиметил, С_2-3алканоил, С_1-2галогеналкил, циано, амино, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, С_2-3алканоилокси, нитро, С_2-3алканоиламино, С_1-2алкоксикарбонил, С_1-2алкилсульфанил, C_1-2алкилсульфинил, С_1-2алкилсульфонил, карбамоил, N-C_1-2алкилкарбамоил, N,N-ди(C_1-3алкил)карбамоил, аминосульфонил, N-C_1-2алкиламиносульфонил, N,N-ди(C_1-2алкил)аминосульфонил, N-(C_1-2алкилсульфонил)амино, N-(С_1-2алкилсульфонил)-N-(C_1-2алкил)амино или С_3-7алкиленовую цепь, связанную с двумя кольцевыми атомами С.

15. Соединение по любому из пп.10, 11, 12, 13 и 14, где n равно 0, 1 или 2.

16. Соединение по п.10 формулы IIb:

где кольцо С, R¹, R² и n являются такими, как определено по п.1, Zb представляет -О-, и R^2a является таким, как определено по п.9 при условии, что R² не принимает одного из следующих значений:

водород, замещенный или незамещенный С_1-5алкил, галоген, С_1-5алкокси, С_2-5алкенил, фенокси или фенилС_1-5алкокси;

или его соль

17. Соединение по п.10, выбранное из:

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(2-нафтилокси)хиназолина,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина,

7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-6-метокси-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина,

6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина,

4-(4-хлорхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолино-пропокси)хиназолина,

6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-4-(4-метилхинолин-7-илокси)хиназолина,

6-метокси-4-(4-метилхинолин-7-илокси)-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина,

6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина,

6-метокси-7-((1-(2-метилсульфонилэтил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина,

4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолина,

6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-(2-трифтор-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-4-(2-трифторметил-индол-5-илокси)хиназолина,

(R,S)-4-(3-фторхинолин-7-илокси)-6-метокси-7-((1-метил-пиперидин-3-ил)метокси)хиназолина,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-метилсульфонил-пропокси)хиназолина,

7-(3-N,N-диметиламинопропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(2-морфолино-этокси)этокси)хиназолина,

7-(2-(N,N-диэтиламино)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-4-(хинолин-7-илокси)хиназолина,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолина,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-хиназолина,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолина,

6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-4-(6-трифтор-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

7-(3-(метилсульфонил)пропокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

7-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)-4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,

4-(2,3-диметилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-3-илметокси)хиназолина,

7-(2-(N,N-дмэтиламино)этокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)-хиназолина,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-хиназолина,

4-(индол-6-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолина,

7-(3-(этилсульфонил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)-7-(3-пиперидино-пропокси)хиназолина,

7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

7-(2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метиламино)-этокси)хиназолина и

7-(2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина

или его соли.

18.Соединение по п.9, выбранное из

6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-(хинолин-7-илокси)-хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолина,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси) хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-метилсульфонил-пропокси)хиназолина,

7-((1-цианометил)пиперидин-4-илметокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-морфолиноэтокси)-хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-метилпиперидин-3-илметокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-пиперидино-этокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метил-N-(4-пиридил)амино)этокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-морфолино-пропокси)хиназолина,

6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(2-(4-метил-пиперазин-1-ил)этокси)этокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-пиперидино-пропокси)хиназолина,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-хиназолина,

6-метокси-7-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-((2-(2-пирролидин-1-илэтил)карбамоил)винил)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(пиперидин-4-илокси)этокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(N-метил-N-метилсульфониламино)этокси)хиназолина,

7-(2-(1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-илокси)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(пирролидин-ил)пропокси)-хиназолина,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)-пропокси)хинаэолина,

4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(пиперидин-4-илметокси)-хиназолина,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)-этокси)хиназолина,

7-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,

7-(3-(N,N-диэтиламино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,

7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилокси)этокси) хиназолина,

4-(индол-6-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)-хиназолина,

7-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметокси)-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

7-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

7-(2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)этокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

7-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

7-(3-(N,N-диэтиламино)-2-гидроксипропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

7-(3-(1,1-диоксотиоморфолино)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(2-(4-пиридилокси)этокси)хиназолина,

4-(индол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолина,

(2R)-6-метокси-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(2-гидрокси-3-пилеридинопропокси)хиназолина,

(5R)-6-метокси-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(2-оксопирролидин-5-илметокси)хиназолина,

4-(4-броминдол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидино-пропокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-пиперидин-4-илметокси)хиназолина,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-морфолинопропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-((N,N-диизопропил)амино)пропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-4-(индол-5-илокси)-6-метоксихиназолина,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(3-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)хиназолина,

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(1-(2-морфолино-этил)пиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(3-фтор-хинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидино-пропокси)хиназолина,

4-(3-фтор-хинолин-7-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина,

6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(1Н-пирроло[2,3-6]пиридин-5-илокси)хиназолина,

(2S)-6-метокси-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-7-(2-гидрокси-3-пиперидинопропокси)хиназолина,

4-(6-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина

или его соли.

19. Соединение по п.10, выбранное из

6-метокси-4-(2-метилиндол-5-илокси)-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина,

4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолина,

4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,

4-(6-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина,

4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолина,

4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидино-пропокси)хиназолина,

4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин,

4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пиперидинопропокси)хиназолина,

4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолина,

4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолина,

4-(4-фториндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)хиназолина,

(2R)-7-(2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)хиназолина

или его соли.

20. Соединение по п.10 в форме фармацевтически приемлемой соли.

21. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, пригодное для получения лекарственного средства для продуцирования противоракового действия у теплокровного животного, такого, как человек.

22. Способ получения соединения по п.10 формулы II или его соли, включающий:

взаимодействие соединения формулы III

где R² и m являются такими, как определено по п.1, a L¹представляет замещаемый фрагмент) с соединением формулы IV:

где кольцо С, R¹, Z и n являются такими, как определено по п.1., и когда требуется соль соединения формулы II, полученное соединение формулы II обрабатывают кислотой или основанием с получением желаемой соли.

23. Способ получения соединения по п.10 формулы II или его соли, где, по крайней мере, один R² представляет R⁵X¹, где R⁵ является таким, как определено по п.1, а X¹ представляет -О-, -S-, -ОС (О)- или -NR¹⁰-, где R¹⁰ независимо представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, включающий взаимодействие соединения формулы V:

где кольцо С, Z, R¹, R² и n являются такими, как определено по п.1, X¹ является таким, как определено ранее в данном разделе, a s представляет целое число от 0 до 2, с соединением формулы VI:

где R⁵ определено по п.1, a L¹ такой, как определено в пункте 22, и когда требуется соль соединения формулы II, полученное соединение формулы II обрабатывают кислотой или основанием с получением желаемой соли.

24. Способ получения соединения по п.10 формулы II или его соли, где, по крайней мере, один R² представляет R⁵X¹, где R⁵ является таким, как определено ранее, а Х¹ представляет -О-, -S-, -ОС(О)- или -NR¹⁰-, где R¹⁰ представляет водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил, включающий взаимодействие соединения формулы VII:

с соединением формулы VIII:

где L¹, R¹, R², R⁵, кольцо С, Z и n являются такими, как определено по п.1, a L¹ как определен в п.22, s как определен в п.23 и X¹ являются такими, как определено в данном описании, и когда требуется соль соединения формулы II, полученное соединение формулы II обрабатывают кислотой или основанием с получением желаемой соли.

25. Способ получения соединения по п.10 формулы II или его соли, где, по крайней мере, один R² представляет R⁵Х¹, где X¹ является таким, как определено по п.1, а R⁵ представляет -С_1-5алкилR¹¹³, где R¹¹³ выбирают из одной из следующих девяти групп:

1) Х¹⁹С_1-3алкил, где X¹⁹ представляет -О-, -S-, -SO₂, -NR¹¹⁴C(O) или -NR¹¹⁵SO₂-, где R¹¹⁴ и R¹¹⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил;

2) NR¹¹⁶R¹¹⁷, где R¹¹⁶ и R¹¹⁷, которые могут быть одинаковыми

3) Х²⁰С_1-5алкилХ⁵R²², где X²⁰ представляет -О-, -S-, -SO₂, -NR¹¹⁸C(O), -NR¹¹⁹SO₂- или -NR¹²⁰-, где R¹¹⁸, R¹¹⁹ и R¹²⁰, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, а X⁵ и R²² являются такими, как определено по п.1;

4) R²⁸, где R²⁸ является таким, как определено по п.1;

5) X²¹R²⁹, где X²¹ представляет -О-, -S-, -SO₂, -NR¹²¹C(O), -NR¹²²SO₂- или -NR¹²³-, где R¹²¹, R¹²² и R¹²³, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R²⁹ является таким, как определено ранее; и

6) Х²²С_1-3алкилR²⁹, где X²² представляет -О-, -S-, -SO₂-, -NR¹²⁴C(O), -NR¹²⁵SO₂- или -NR¹²⁶-, где R¹²⁴, R¹²⁵ и R¹²⁶ каждый, независимо, представляет водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, и R²⁹ является таким, как определено по п.1;

7) R²⁹, где R²⁹ является таким, как определено по п.1;

8) Х²²С_1-4алкилR²⁸, где X²² и R²⁸ являются такими, как определено по п.1; и

9) R⁵⁴(C_1-4алкил)_q(X⁹)_rR⁵⁵, где q, r, X⁹, R⁵⁴ и R⁵⁵ являются такими, как определено по п.1; включающий взаимодействием соединения формулы IX:

где X¹, R¹, R², кольцо С, Z и n являются такими, как определено по п.1, a L¹ как определен в п.22 и s как определен в п.23,

с соединением формулы X:

где R¹¹³ является таким, как определено в данном описании, и когда требуется соль соединения формулы II, полученное соединение формулы II обрабатывают кислотой или основанием с получением желаемой соли.

26. Фармацевтическая композиция для продуцирования антиангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов действия у теплокровных животных, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль по п.10 в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

27. Способ лечения болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышением проницаемости сосудов у теплокровных животных, включающий введения указанному животному эффективного количества соединения формулы I, как определено по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

28. Соединение 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндол или его соль.

29. Соединение 4-фтор-5-гидроксииндол или его соль.

30. Соединение 6-фтор-5-гидрокси-2-метилиндол или его соль.

31. Соединение 6-фтор-5-гидроксииндол или его соль.

32. Способ получения 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола, включающий следующие стадии:

i) взаимодействие 2-фтор-4-нитроанизола с 4-хлорфеноксиацетонитрилом с получением смеси 4-фтор-5-метоксииндола и 6-фтор-5-метоксииндола;

ii) взаимодействие 4-фтор-5-метоксииндола и 6-фтор-5-метоксииндола с ди-трет.бутилдикарбонатом с получением смеси 4-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбонилиндола и 6-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбонилиндола;

iii) взаимодействие 4-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбонилиндола и 6-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбонилиндола с трет.бутиллитием с последующим снятием защиты с получением 4-фтор-5-метокси-2-метилиндола и 6-фтор-5-метокси-2-метилиндола;

iv) деалкилирование 4-фтор-5-метокси-2-метилиндола с получением 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола.

33. Способ получения 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола, включающий следующие стадии:

i) взаимодействие алкил или арилацетоацетата и 1,2,3-трифтор-4-нитробензола с получением 3-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нитробензола;

ii) взаимодействие 3-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нитробензол с орто-формиатом с получением 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропил)-4-нитробензола;

iii) взаимодействие бензилового спирта или замещенного, бензилового спирта, или этанола, или пропанола с гидридом натрия и 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропил)-4-нитробензолом с получением 3-ацетилметил-1-бензилокси-2-фтор-4-нитробензола; и

iv) гидрирование 3-ацетилметил-1-бензилокси-2-фтор-4-нитробензола с получением 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола.

34. Способ получения 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола, включающий следующие стадии:

iii) взаимодействие метоксида натрия с 1,2-дифтор-З-(2,2-диметоксипропил)-4-нитробензолом с получением 3-ацетилметил-2-фтор-1-метокси-4-нитробензола;

iv) взаимодействие 3-ацетилметил-2-фтор-1-метокси-4-нитробензола с трихлортитаном с получением 4-фтор-5-метокси-2-метилиндола; и

v) деалкилирование 4-фтор-5-метокси-2-метилиндола с получением 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола.

35. Способ получения 4-фтор-5-гидроксииндола, включающий следующие стадии:

i) взаимодействие 2-фтор-4-нитрофенола и бромистого бензила с получением 2-фтор-4-нитробензилоксибензола;

ii) взаимодействие 2-фтор-4-нитробензилоксибензола с 4-хлорфеноксиацетонитрилом с получением смеси 3-цианометил-2-фтор-4-нитробензилоксибензола и 5-цианометил-2-фтор-4-нитробензилоксибензола; и

iii) гидрирование смеси 3-цианометил-2-фтор-4-нитробензилоксибензола и 5-цианометил-2-фтор-4-нитробензилоксибензола с получением 4-фтор-5-гидроксииндола и 6-фтор-5-гидроксииндола с последующей хроматографией смеси и выделением целевого продукта.

36. Способ получения 6-фтор-5-гидроксииндола, включающий следующие стадии:

i) взаимодействие 2-фтор-4-нитрофенола и бромистого бензила с получением 2-фтор-4-нитробензилоксибензола;

37. Способ получения 6-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола, включающий следующие стадии:

iii) взаимодействие 4-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбонилиндола и б-фтор-5-метокси-1-трет.бутоксикарбонилиндола с трет.бутиллитием с последующим снятием защиты с получением 4-фтор-5-метокси-2-метилиндола и 6-фтор-5-метокси-2-метилиндола;

iv) деалкилирование 6-фтор-5-метокси-2-метилиндола с получением 6-фтор-5-гидрокси-2-метилиндола.

Изобретение относится к новым производным бензотиадиазолов, бензоксазолов и бензодиазинов формулы I в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые могут быть использованы в качестве анксиолитического средства при лечении любого состояния, которое связано с повышенным эндогенным уровнем CRF или при котором нарушается регуляция НРА (система гипоталамус - гипофиз), или различных болезней, которые вызваны CRF1 или проявлению которых способствует CRF1, такие как артрит, астма, аллергия, состояние тревоги, депрессии и т.д.

Производные хиназолина, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции, способ достижения антиангиогенного и/или эффекта снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровного животного // 2198879

Изобретение относится к производным хиназолина формулы I, где m является целым числом от 1 до 2; R1 представляет собой водород, нитро или С1-3алкокси; R2 представляет собой водород или нитро; R3 представляет собой гидрокси, галоген, С1-3алкил, C1-3алкокси, С1-3алканоилокси или циано; X1 представляет собой -О-, -S-, -SO- или -SO2-; R4 представляет собой одну из 13 групп, описанных в п.1 формулы изобретения.

4-гетероциклил-замещенные производные хиназолина, фармацевтическая композиция // 2137762

Производные амино гидроксикарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей или эфиров, фармацевтическая композиция // 2120447

Бициклические азотсодержащие производные или их соли с минеральными и органическими кислотами или основаниями, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2119481

Способ получения 6-хлор-4-фенилхиназолина // 1574602

Способ получения гетероциклических соединений или их солей // 1014476

Способ получения производных 2-(1н) -хиназолинона // 528871

Гидрогалогениды 3-метил-3,4-дигидро-4/3-индолил/ - хиназолина,обладающие гипертензивным действием,и способ их получения // 503867

Способ получения производных хиназолина1изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.предлагается основанный на известной реакции алкилирования хиназолннов способ получения производных хиназолина общей формулы icnh,n--r.примером галоида в формуле i могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; ci—с4-алкилов — метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и т/?ет-бутил; 5 ci—с4-алкоксильных групп — метокси-, эток- си-, н-пропокси-, изопронокси-, н-бутокси-, изобутоксии грег-бутоксигруппы; сз—се-циклоалкилов — циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, ди- 10 метилциклопронил и т. п. группы. когда спн2п группа — алкилен с 1—3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленовая, этиленовая, 1-метилэтиленовая, 2-метилэтиленовая и триметиленовая.где d — группаспособ получения соединений формулы 1 заключается в том, что 1-незамеш,енное производное хиназолина общей формулы п15нг; , :- ;-о "^ о ."^ -'.ri, r2 и rs каждый — водород, галоид, нитрогруппа, ci—с4-алкил, ci—сгалкоксил, с\—с4-алкилтиогруп'па, ci—с^алкилсульфогруппа, ci—с4-алкилсульфинильная группа, грифторметил;r4 — сз—сб-циклоалг-'ил;w — кислород или сера; п — о или целое число от 1 до 3.2025где ri, ra, d и w имеют вышеуказанные зна- 30 чения. // 419034

Система для нанесения на кожу аминолевулиновой кислоты // 2262930

Изобретение относится к медицине и представляет собой систему для нанесения на кожу аминолевулиновой кислоты. .

Иммобилизованная форма доксорубицина // 2262923

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации и онкологии. .

Таксаны, фармацевтические композиции, способ ингибирования // 2262506

Изобретение относится к новым таксанам общей формулы 1, где R2 - бензоилокси, R7 - OH, R9 - кето-, R10 - R10aCOO-, R10а - (С2-С6)-алкил, (С2-С 6)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкил или 5-6-членная гетероароматическая группа, где гетероатом - O, S или N; R14 - Н, Х3 - (С2-С 6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С 3-С6)-циклоалкил, фенил, возможно замещенный NO2, 5-6-членная гетероароматическая группа, где гетероатом - O, S или N; Х5 - COX10, -COOX10 ; Х10 - (С2-С6)-алкил, (С 2-С6)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкил, фенил или 5-6-членная гетероароматическая группа, где гетероатом - O, S, N; Ac - ацетил.

Производные индолил-3-глиоксиловой кислоты - соединения, обладающие противоопухолевой активностью, фармацевтическая композиция, противоопухолевое средство (варианты) // 2262339

Изобретение относится к применению N-замещенных индол-3-глиоксиламидов в качестве противоопухолевых средств. .

Замещенные пирролы // 2261862

Изобретение относится к новым замещенным пирролам формулы I где R1 и R1' независимо означают Н или (низш.)алкил, незамещенный или замещенный (низш.)алкокси; R2 означает Н, NO2, CN, галоген, (низш.)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или (низш.)алкокси; R 2' означает тиазолил, тиофенил, изотиазолил, фуранил, пиразолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, пиримидинил, незамещенный морфолинил, незамещенный пирролидинил, имидазолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, незамещенный пиперидинил или пиперазинил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, или этокси, замещенный имидазолилом, или его фармацевтически приемлемая соль.

Способ лечения больных с глиальной опухолью головного мозга // 2261740

Изобретение относится к области медицины, а именно к нейроонкологии. .

Способ лечения рака шейки матки // 2261706

Изобретение относится к медицине, а точнее к онкологии, и может быть использовано для лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки Т3МхМ0 стадии.

Замещенные 2н-пирано[2,3-с]пиридины, комбинаторная и фокусированная библиотеки // 2261251

Замещенные 7-сульфонил бензо[b][1,4]диазепины (варианты), способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция // 2261246

Изобретение относится к новым замещенным 7-сульфонил-бензо[b][1,4]диазепинам общей формулы 1, его фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам или гидратам, обладающим действием ингибитора протеинкиназы, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Новые аналоги витамина d // 2261244

Изобретение относится к новому соединению формулы I где X означает водород или гидрокси; R1 и R 2, которые могут быть одинаковыми или разными, означают водород, (C1-C4)алкил; R3 означает водород, метил, фтор или хлор, и к его способным гидролизоваться in vivo сложным эфирам с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования // 2260007

Изобретение относится к новым производным амида формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или in vivo расщепляемым сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, например воспалительных или аллергических заболеваний.