Антигенный препарат для профилактики сапа у людей и животных

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и касается антигенного препарата для профилактики сапа у людей и животных. Сущность изобретения: препарат содержит в качестве антигена инактивированную формалином суспензию глубинной культуры В.mallei, сорбированную на алюминия гидроксиде. Содержание компонентов в 1 см3 препарата: инактивированных клеток B.mallei - от 0,1 до 10 млрд, ионов алюминия - до 2,5 мг, формальдегида - не более 0,005%. Вакцинация проводится один раз в год, прочный иммунитет формируется к 7-14 сут. Преимущество изобретения заключается в повышении иммуногенности. 3 табл.

 

Изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим антигены, в частности к антигенным препаратам, и может быть использовано для профилактики сапа у людей и животных.

Известны попытки создания препарата на основе аттенуированных и рекомбинантных штаммов возбудителя сапа (см. Шантырь Н. Прививка сапа лягушкам // Арх. вет. наук. - 1902, №4. - С.756-781; Хороманский А. Бацилла сапа в организме голубя // Арх. вет. наук. - 1911, №2. - С.149-154; Конев Д.Ф. Из работ по изучению сапа // Труды совещания по бактериологии, по выработке мер против сапа... - 1912. - Вып.1. - С.73-79; Дедюлин А.В. К вопросу об иммунизации лошадей против сапа // В кн.: Сб. работ в память И.М.Садовского. - СПб, 1912. - С.80-86; Вышелесский С.Н., Маккавейский В.И. Дальнейшие исследования по сапу // Труды II съезда научных и практических вет.работников Украины. - Киев, 1927; Крылов В.Д. Ослабление вирулентности В.mallei // Практическая ветеринария. - 1929, №5. - С.432-440; Бакулин М.К. и соавт. Применение методов генетики для разработки вакцин против сапа и мелиоидоза // Материалы Российской научной конференции: Иммунология и специфическая профилактика особо опасных инфекций.

Саратов, 1993; Patent WO Number 2004006857 "GLAND-ERS/MELIODOSIS VACCINES").

Общим с заявляемым препаратом является использование в качестве основы для изготовления профилактического средства штаммов В.mallei с ослабленной вирулентностью.

Указанные препараты не могут быть использованы для профилактики сапа из-за их низкой иммуногенности и высокой частоты развития хронической формы данного заболевания у иммунизированных животных. Данное обстоятельство может быть обусловлено нестабильностью биологических свойств аттенуированных и рекомбинантных штаммов, часто наблюдаемой в процессе их поддержания, и способностью сапного микроба к L-трансформации под воздействием факторов иммунобиологической защиты макроорганизма.

Известно медикаментозное средство, предназначенное для предотвращения заболевания сапом у чувствительных к В.mallei млекопитающих, содержащее пориновый белок с молекулярной массой 37-40 кД, который выделен из наружной клеточной стенки сапного микроба (см. Патент RU №2052993 "Способ профилактики сапа").

Общим с заявляемым препаратом является использование в качестве иммуногена антигенного комплекса В.mallei, индуцирующего при введении у животных специфический иммунитет к возбудителю сапа.

Существенным недостатком указанного средства является его низкая иммуногенность, которая обуславливает необходимость многократной иммунизации золотистых хомячков для достижения желаемого защитного эффекта. Сложная схема выделения антигенного комплекса из клеточной стенки сапного микроба позволяет получать пориновые белки лишь в препаративных количествах. Это средство не может быть использовано для профилактики сапа у людей из-за отсутствия данных о его реактогенности и иммунологической безопасности на приматах и волонтерах. Известно лишь то, что препараты мембранного белка с молекулярной массой 37-40 кД не обладают токсическим действием в отношении золотистых хомячков в дозах 30 мг/кг массы животного.

Наиболее близким к заявляемому является препарат, известный в отечественной литературе как "анаморв Легру" (см. Legroux. Новый метод вакцинации при помощи анабактерий // La presse Medicale. - 1933, №6. - p.118-120). Он представляет собой лизированную в дистиллированной воде, инактивированную 0,3% формалином и прогреванием при 60°С культуру клеток возбудителя сапа. Известно, что препарат во многих случаях предохранял морских свинок и лошадей от заражения сапом. Реакция на введение "анаморва Легру" выражалась у людей в недомогании в течение 24-48 часов и покраснении места его инъекции.

Общим существенным признаком с заявляемым препаратом является использование в качестве антигена инактивированной бактериальной культуры возбудителя сапа.

Недостатком данного препарата является нестабильность свойств культуры возбудителя сапа, используемой для изготовления, ее низкая иммуногенность.

Указанные недостатки, обусловлены отсутствием методов контроля как готовой формы препарата, так и биологических свойств производственного штамма (данные о штамме в сообщении отсутствуют), схемы его поддержания, что, вероятно, являлось причиной нестабильности получаемых результатов и послужило основной причиной незавершенности этой работы (см. Legroux. Новый метод вакцинации при помощи анабактерий // La presse Medicale. - 1933, №6. - p.118-120).

Задачей изобретения является разработка высокоиммуногенного, низкореактогенного и иммунологически безопасного антигенного препарата для профилактики сапа у людей и животных.

Поставленная задача решается благодаря тому, что препарат содержит инактивированную формалином суспензию глубинной культуры В.mallei, сорбированную на алюминия гидроксиде при следующем соотношении компонентов в 1 см: инактивированных клеток В.mallei - от 0,1 до 10 млрд, ионов алюминия - до 2,5 мг, формальдегида - не более 0,005%.

Доза для иммунизации людей содержится в 0,5 мл предложенного антигенного препарата. Иммунизация проводится один раз в год, подкожно.

Сопоставляя значения показателей косвенных тестов и уровни защищенности против подкожного и аэрогенного заражения вирулентными культурами сапного микроба, определенные на экспериментальных животных, с динамикой показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у людей, можно экстраполировать, что напряженный иммунитет после однократного применения заявляемого препарата обеспечивает защиту от развития инфекции не менее чем 70% привитых. Иммунитет формируется к 7-14 суткам и сохраняется в течение 6 мес, а через 12 мес положительная сероконверсия сохраняется примерно у 25-35% вакцинированных.

Наряду с этим, защитный эффект поринового белка (прототип), изученного только на золотистых хомячках, достигался лишь с использованием сложной схемы многократного введения препарата. Данные о количественном выражении защитного действия "анаморва Легру" (аналог) ввиду незавершенности работы в литературе отсутствуют.

Между совокупностью существенных признаков заявляемого объекта и достигаемым техническим результатом существует причинно-следственная связь, а именно:

1. Развитие полноценного иммунитета против сапа достигается в заявленном решении использованием в качестве иммуногена инактивированного антигена, представляющего собой суспензию обработанной формалином глубинной культуры штамма 11, обладающего стабильными биологическими свойствами и не уступающего по иммуногенности инактивированным культурам высоковирулентного штамма Ц-5 В.mallei.

2. Низкая реактогенность, иммунологическая безопасность антигенного преперата обеспечиваются использованием в качестве производственного авирулентного штамма 11 В.mallei, который обладает специфической безвредностью и безопасностью для работающего с ним персонала, а также - использованием для его выращивания безбелковой синтетической питательной среды.

3. Длительные сроки формирования специфической невосприимчивости даже после однократного введения заявляемого антигенного препарата достигаются использованием в составе препарата адъюванта - гидроокиси алюминия.

Изобретение позволяет:

1. Повысить безопасность людей и животных в эпидемических очагах и при ухудшении санитарно-эпидемиологической обстановки по сапу, а также персонала, непосредственно работающего с В.mallei.

2. Проводить иммунизацию на фоне антибактериальной терапии сапа.

Антигенный препарат представляет собой гомогенную взвесь желтоватого цвета без посторонних примесей и хлопьев. При хранении на дне образуется осадок, легко разбивающийся при встряхивании.

Возможность осуществления заявляемого изобретения показана следующими примерами.

1. Получение антигенного препарата

Для изготовления препарата используют штамм 11 В.mallei из Федеральной коллекции стандартизованных микроорганизмов НИИМ МО РФ, регистрационный номер - КСМ-4-2.

Стандартизация антигенного препарата начинается с контроля указанного штамма, который характеризуется следующими признаками и свойствами.

Морфологические и тинкториальные свойства: грамотрицательные неподвижные полиморфные палочки.

Культуральные свойства: при выращивании на плотной питательной среде через 46-50 часов образует полупрозрачные S-колонии.

Биохимические свойства: ферментирует глюкозу, галактозу, глицерин с образованием кислоты без газа, сбраживает молоко.

Серологические свойства: агглютинируется в реакции (РА) со стандартным образцом предприятия (СОП) сыворотки диагностической поливалентной сапной (см. Патент RU №2188035) до предельного ее титра.

Патогенные свойства: вирулентность, ЛД50 живых микробных клеток для золотистых хомячков, подкожно - более 1·109; вирулентность, ИД50 живых микробных клеток для морских свинок, подкожно - более 1·109; токсичность, ЛД50 живых микробных клеток для морских свинок, внутрибрюшинно через 36 часов после заражения - (5-7)·109.

Штамм 11 В.mallei культивируют на плотной питательной среде, а затем - в ферментере в жидкой питательной среде при 36-38°С в течение 72-96 ч.

Выращенную микробную культуру осветляют на сепараторе и проводят инактивацию микробной взвеси формалином в течение 20-30 сут при температуре 36-38°С.

Инактивированная взвесь представляет собой микробный полуфабрикат, который используется для приготовления антигенного препарата. В микробном полуфабрикате определяют: полноту инактивации и наличие посторонней микрофлоры путем микроскопии окрашенных по Граму мазков и высевов на питательные среды; концентрацию микробных клеток методом прямого подсчета в гемоцитометрических камерах; содержание антигенов в реакции диффузионной преципитации со стандартным образцом предприятия сыворотки диагностической сапной агглютинирующей кроличьей сухой; рН; концентрацию формальдегида. Микробный полуфабрикат должен отвечать следующим показателям качества:

не содержать контаминирующих агентов;

быть специфически стерильным, не содержать живых клеток производственного штамма;

содержать (0,1-10)·109 микробных клеток в 1,0 см3;

давать положительную реакцию агглютинации (не менее 3+) с СОП сыворотки диагностической сапной в разведении 1:25 в титре не ниже 1:32;

содержание формальдегида должно быть от 0,2 до 0,4%;

иметь рН от 6,3 до 7,0.

Нейтрализацию формальдегида проводят добавлением 30% раствора метабисульфита натрия, значение рН доводят 0,5Н раствором едкого натра.

К микробной взвеси добавляют гидрат окиси алюминия до конечной концентрации ионов алюминия до 2,5 мг в 1,0 см3. В антигеном препарате контролируют:

внешний вид;

подлинность в реакции диффузионной преципитации со стандартным образцом предприятия сыворотки диагностической сапной агглютинирующей кроличьей сухой;

рН по методике, изложенной в ГФ, XI, изд., вып.1, с.113;

герметизацию по методике, изложенной в МУК 4.1/4.2.588-96, с.63;

номинальный объем по методике, ГФ XI изд., вып.2, стр.141;

механические включения в соответствии с МУК 4.1/4.2.588-96, с.126;

общий азот по ФС 42-3874-99, с.7;

стерильность общую и специфическую по методике, изложенной в МУК 4.1/4.2.588-96, с.25;

токсичность в соответствии с методикой, изложенной в ГФ XI изд., вып.2, стр.182;

специфическую безопасность путем постановки биопробы на золотистых хомячках;

специфическую активность на морских свинках при их подкожном заражении;

содержание ионов алюминия по ФС 42-3874-99, с.7, условия анализа - по МУК 4.1/4.2.588-96, стр.110;

содержание формальдегида по ФС 42-3874-99, с.7.

Антигенный препарат должен отвечать следующим показателям качества:

иметь вид гомогенной взвеси желтоватого цвета без посторонних примесей и хлопьев, при хранении которой образуется прозрачная надосадочная жидкость и осадок, легко разбивающийся при встряхивании;

образовывать в РДП одну линию преципитации с СОП сыворотки диагностической поливалентной сапной в разведении 1:4 в титре не ниже 1:2;

иметь рН от 6,8 до 7,4;

быть герметичным;

иметь номинальный объем не менее 3,0 мл;

содержание общего азота не должно превышать 0,3 мг в 1,0 см3;

не должен содержать контаминирующих агентов и живых микробов В.mallei;

не должен образовывать некрозов, абсцессов, падения массы тела или гибели белых мышей и морских свинок в период наблюдения;

должен защищать не менее 70% морских свинок при заражении культурой В.mallei Ц-5 в дозе 10 ИД50 от заболевания или их гибели в период наблюдения;

концентрация ионов алюминия должна составлять до 2,5 мг в 1,0 см3;

остаточное содержание формальдегида не должно превышать 0,005%.

Все операции проводят с соблюдением правил асептики требований Санитарных правил СП 1.3.1285-03.

2. Специфическая активность заявляемого антигенного препарата и препаратов-аналогов

Сравнение специфической активности заявляемого антигенного препарата и препаратов-аналогов проводили в экспериментах на золотистых хомячках. Животных вакцинировали однократно, подкожно, по 0,2 мл разработанным препаратом и препаратами, приготовленными на основе штаммов Ц-5 и 5584 В.mallei из Федеральной коллекции стандартизованных микроорганизмов НИИМ МО РФ (регистрационные номера - КСМ-4-1 и КСМ-4-3, соответственно) по способу Легру (прототип). Для пориновых белков (аналог) использовали различные схемы введения, представленные в таблице 1. Через 15 суток после последней иммунизации животных инфицировали подкожно двухсуточной агаровой культурой высоковирулентного штамма Ц-5 возбудителя сапа, используемого для контроля иммунобиологических свойств антигенного препарата. Индекс резистентности (ИР) рассчитывали отношением величины ЛД50 для иммунизированных особей к величине ЛД50 контрольной (без введения препарата) группы животных. Результаты приведены в таблице 1.

Анализ данных, приведенных в таблице 1, показывает, что эффективность заявляемого антигенного препарата более чем в 1,5-2 раза превышает защитное действие препаратов, приготовленных по Legroux (прототип), а также выделенного из клеточной стенки сапного микроба (аналог), даже при многократном введении последнего.

Длительность и напряженность создаваемого иммунитета оценивали в экспериментах на морских свинках, иммунизированных заявляемым препаратом и препаратами-аналогами по схемам, представленным в таблице 2. Контрольное заражение животных культурой высоковирулентного штамма Ц-5 в дозе 10 ИД50 осуществляли подкожно через 15, 30, 60 и 90 сут после введения иммуногена.

Результаты экспериментов, приведенные в таблице 2, свидетельствуют о том, что заявляемый антигенный препарат способен создавать у экспериментальных животных определенный уровень устойчивости к заражению тест-штаммом, который стабильно сохраняется на протяжении 3 месяцев. В то же время, при вакцинации морских свинок препаратами, приготовленными по Легру, а также трехкратном введении пориновых белков у животных создается менее напряженный иммунитет к инфицированию сапным микробом, который имеет тенденцию к снижению уже в первые месяцы после подкожного введения.

3. Безвредность и реактогенность

Безвредность и реактогенность заявляемого антигенного препарата и препаратов-аналогов изучали в опыте "острой" токсичности на различных видах экспериментальных животных.

Все препараты вводили однократно: белым мышам - внутрибрюшинно, по 0,2 мл, золотистым хомячкам и морским свинкам - подкожно, по 1,0 мл, кроликам - внутривенно, по 5,0 мл в течение 20 секунд, приматам - подкожно, по 0,5 мл. Дозы белка, выделенного из наружной стенки сапного микроба, для данных видов животных составляли 1, 5 и 25 мг, соответственно. Оценку токсичности осуществляли по результатам наблюдений за поведением, температурой тела и массой животных в течение 7 сут после введения препарата.

Проведенные исследования свидетельствовали о том, что введение заявляемого препарата, пориновых белков и прототипа на основе штамма 5584 В.mallei не вызывает каких-либо изменений у экспериментальных животных, которые после иммунизации хорошо поедали корм и внешне не реагировали на иммунизацию.

Использование инактивированного препарата на основе штамма Ц-5 В.mallei приводило к снижению массы, повышению температуры тела, развитию абсцессов на месте его введения у отдельных особей, а также гибели до 30% мелких лабораторных животных. У 25% обезьян павианов гамадрилов и 60% кроликов иммунизация сопровождалась транзиторной температурной реакцией. Полученные данные свидетельствовали о токсичности анаморва Легру, приготовленного на основе штамма Ц-5.

Таким образом, сравнительными исследованиями установлено, что заявляемый антигенный препарат, наряду с препаратом-аналогом и прототипом, приготовленным на основе штамма 5584, является низкореактогенным.

Кроме того, в соответствии с требованиями руководящих документов, опредеделяющих порядок проведения доклинических испытаний новых МИБП, были оценены иммунологическая безопасность, "хроническая" токсичность, местное действие, пирогенность, влияние на гематологические показатели, ЦНС, детоксицирующую функцию печени антигенного препарата.

Результаты его лабораторно-экспериментального (доклинического) исследования свидетельствовали о доброкачественности течения иммунного процесса у различных видов экспериментальных животных и, следовательно, безопасности и низкой реактогенности этого препарата.

4. Прививочная схема у человека

Определение прививочной схемы заявляемого антигенного препарата осуществляли по принципу выбора минимальной дозы и кратности его введения, обеспечивающих формирование у привитых высокого уровня специфической защиты и не вызывающей повышенного числа поствакцинальных реакций. С этой целью испытывали три схемы введения препарата: однократно по 0,5 мл, однократно по 1,0 мл, двукратно по 0,5 мл (с интервалом 30 суток). В соответствии с "Программой..., утвержденной председателем комитета МИБП Минздрава России, антигенный препарат по указанным схемам вводили 21 добровольцу. Результаты исследования приведены в таблице 3.

Данные, приведенные в таблице 3, свидетельствуют о том, что предварительно выбранная величина прививочной дозы заявляемого антигенного препарата, обеспечивающая защиту не менее 70% модельных животных при их инфицировании В.mallei, достаточна для формирования специфического иммунитета у людей. Увеличение прививочной дозы или кратности введения препарата в два раза не сопровождалось существенным изменением показателей косвенных тестов. Кроме того, однократное введение заявляемого антигенного препарата по количеству общих и местных реакций было менее реактогенным в сравнении с другими схемами его применения.

Результаты Государственных испытаний антигенного препарата для профилактики сапа у людей и животных в дозе и по схеме, выбранных на стадии ограниченных клинических испытаний, подтвердили ее иммунологическую эффективность, иммунологическую безопасность и низкую реактогенность.

Таким образом, в результате проведенных исследований на добровольцах выбрана величина прививочной дозы заявляемого антигенного препарата для человека: однократно, подкожно, по 0,5 мл.

На основании полученных результатов специалистами ГИСК им. Л.А.Тарасовича было сделано заключение о целесообразности регистрации заявляемого препарата и утверждении всей нормативно-технической документации на данный препарат ("Регламента производства...", "Фармакопейной статьи предприятия", "Инструкции по применению").

Для производства антигенного препарата в НИИМ МО РФ оборудована аппаратурно-технологическая линия.

Препарат применяется следующим образом.

Вакцинацию проводят подкожно-шприцевым способом путем введения одной прививочной человеко-дозы антигенного препарата ((0,05-5)·109 микробных клеток) в объеме 0,5 см3 в область нижнего угла левой лопатки. Ревакцинацию (однократное введение антигенного препарата в объеме 0,5 см3 - (0,05-5)·109 микробных клеток), осуществляют через 1 год после предшествующей иммунизации.

Противопоказания:

беременность;

тяжелые анафилактические реакции (шок, ангионеврический отек гортани и др.);

аллергические реакции на компоненты антигенного препарата или на предшествующую прививку этим препаратом - прививки проводят не ранее 6 месяцев после реакции, по заключению аллерголога;

острые инфекционные и хронические неспецифические заболевания в период обострения - прививки проводят не ранее 1 месяца после выздоровления (ремиссии);

иммунодефицитные состояния.

Форма выпуска: по 3 мл в ампуле. Упаковка содержит 10 ампул.

Условия хранения и транспортировки, срок годности: препарат хранят и транспортируют в соответствии с Санитарными правилами (СП) 3.3.2.1228-03. Хранение - при температуре от 2 до 10°С. Транспортирование - при температуре (8±2)°С, допускается - при температуре (10-25)°С не более 10 суток. Препарат, подвергшийся замораживанию, применению не подлежит. Срок годности - 1 год. Срок хранения вскрытой ампулы - 24 часа при температуре от 0 до 8°С.

Таблица 1

Сравнительная оценка специфической активности заявляемого антигенного препарата и препаратов-аналогов при иммунизации золотистых хомячков
Препарат, используемый для иммунизацииСпособ приготовления (выделения)Доза для иммунизацииКратность иммунизацииИндекс резистентности
Заявляемый антигенный препаратПо примеру 10,2 млОднократно12,5
Двукратно18,6
Трехкратно19,8
Пориновые белкиНа основе штамма Ц-5 В.mallei, по Новиковой О.Д., 19863 мгОднократно1,8
Двукратно3,0
Трехкратно5,8
Анаморв ЛегруНа основе штамма Ц-5 В.mallei, по Legroux, 19330, 2 млОднократно7,6
Двукратно13,4
Трехкратно14,4
На основе штамма 5584 В.mallei, по Legroux, 19330,2 млОднократно4,6
Двукратно7,8
Трехкратно8,6
Контроль-Препарат не вводили1
Примечания

1 Пориновые белки вводили с интервалом 21 сут;

2 Дозы пориновых белков стандартизовали по белку; анаморва Легру - по количеству инактивированных клеток в 1 мл препарата
Таблица 2

Результаты оценки напряженности и длительности иммунитета у морских свинок при иммунизации заявляемым антигенным препаратом и препаратами-аналогами
Препарат, используемый для иммунизацииСхема введения препаратаИнфицирование после иммунизации через... сутКоличество животныхЕ, %
всего в опытепогибло или инфицировано
ЗаявляемыйОднократно,1510280
антигенныйпо 0,2 мл3010370
препарат6010550
909456
ПориновыеТрехкратно,1510550
белкипо 3 мг с3010640
интервалом6010730
21 сут909811
Анаморв ЛегруОднократно,1510460
на основепо 0,2 мл3010640
штамма Ц-5609633
907529
Анаморв ЛегруОднократно,1510640
на основепо 0,2 мл3010730
штамма 5584609722
907614
КонтрольПрепарат1510100
не вводили3010100
6010100
90990

Таблица 3

Результаты определения показателей прямых и косвенных методов у людей, иммунизированных по различным схемам
Схема введения препаратаЗначение показателя косвенного метода...,
ИС РБТЛ, у.е.Содержание специфических антител в РПГА
Lg x (х - обратное значение титра)% сероконверсий
Однократно, по 0,5 мл1,72±0,120,94±0,3379
Однократно, по 1,0 мл1,59±0,120,76±0,3957
Двукратно, по 0,5 мл1,51±0,080,89±0,4971

Препарат для профилактики сапа у людей и животных, содержащий инактивированный антиген сапного микроба, отличающийся тем, что в качестве инактивированного антигена он содержит обработанную формалином суспензию глубинной культуры В.mallei, сорбированную на алюминия гидроксиде при следующем соотношении компонентов в 1 см3 препарата:

инактивированных клеток B.mallei - от 0,1 до 10 млрд;

ионов алюминия - до 2,5 мг;

формальдегида - не более 0,005%.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и касается способа получения капсульного антигена возбудителя мелиоидоза, обладающего антифагоцитарной активностью. .

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к медицине, в частности к микробиологии, и может быть использовано для определения титра специфических антител при остром и хроническом сапе в реакции непрямой гемагглютинации.

Изобретение относится к медицине, в частности к микробиологии и касается способов приготовления иммунных сывороток. .

Изобретение относится к ветеринарной биотехнологии, в частности, к средствам специфической профилактики псевдомоноза пушных зверей. .

Изобретение относится к ветеринарной иммунологии и диагностике и касается обнаружения противосыпных антител в сыворотке крови инфицированных животных. .

Изобретение относится к биотехнологии, в частности касается ассоциированной вакцины, применяемой для специфической профилактики вирусного энтерита, ботулизма, псевдомоноза и чумы плотоядных.
Изобретение относится к ветеринарной микробиологии, в частности к получению штаммов, используемых при изготовлении препаратов для профилактики и лечения псевдомоноза животных.
Изобретение относится к области медицины, а именно к микробиологии и иммунологии, и может быть использовано в производстве химической вакцины. .

Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано для лечения и профилактики заболевания, ассоциированного с инфекцией стрептококком или Гр+ бактерией.

Изобретение относится к медицине, в частности к микробиологии, и касается получения высокоактивного антигена из коксиелл Бернета для последующего его использования в диагностике лихорадки Ку.

Изобретение относится к биотехнологии и касается вакцины, применяемой в ветеринарной практике. .
Изобретение относится к медицине, в частности к лечению инфекционных заболеваний, и касается профилактики гриппа и ОРЗ. .

Изобретение относится к медицине и касается способа получения вакцины для лечения туберкулеза и других внутриклеточных инфекционных заболеваний и вакцины, полученной по этому способу
Наверх