Производные пирролпиримидинона, способ получения и их применение




Владельцы патента RU 2263676:

ИН 2ДЖЕН КО., ЛТД. (KR)
СК КЕМИКАЛЗ КО., ЛТД. (KR)

Изобретение относится к новым производным пирролпиримидинона формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (специфического ФДЭ цГМФ(ФДЭ V), которые могут найти применение при лечении импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии и др. заболеваний. В формуле (1)

R1 представляет Н; C13-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора; R2 представляет Н; атом галогена; C16-алкил, необязательно замещенный ОН, C13-алкокси, C36-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора; C36-циклоалкил; R3 представляет C16-алкил, необязательно замещенный C36-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора; R4 представляет C16-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора; R5 представляет SO2NR6R7, NHSO2R8 или гетероциклил, такой как тетразолил; каждый R6 и R7 независимо представляет Н или C16-алкил, необязательно замещенный CO2H, или одним или несколькими атомами фтора; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют или моноциклическое кольцо, такое как имидазол, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и гомопиперазин, где указанная группа необязательно замещена R9; R8 представляет C16-алкил; R9 представляет C16-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, ОН, C13-алкокси, который необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора, NR11R12, C=NR13(NR14R15), или тетразольной группой, 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу;каждый R11 и R12 независимо представляет Н или C14-алкил; R13 представляет Н; каждый R14 и R15 независимо представляет Н. Изобретение также относится к промежуточным продуктам, способам получения соединений и к фармацевтическим композициям. 10 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Предпосылки создания изобретения

Область изобретения

Изобретение относится к ряду производных пирролпиримидинона формулы (1), к способам их получения, промежуточным продуктам, для их получения, к их применению в качестве лечебных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям,

где R1 представляет Н; C13-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, или C36-циклоалкил;

R2 представляет Н; атом галогена; C16-алкил, необязательно замещенный ОН, C13-алкокси, C36-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора; C36-циклоалкил;

C26-алкенил; или C26-алкинил;

R3 представляет Н; C16-алкил, необязательно замещенный ОН, C13-алкокси, C36-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора; C36-циклоалкил; C26-алкенил; или C26-алкинил; R4 представляет C16-алкил, необязательно замещенный C36-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора;

C26-алкенил; C26-алкинил; или C36-циклоалкил;

R5 представляет SO2NRбR7; NHSO2NR6R7; NHCOCONR6R7; NHSO2R8;

NHCOR8; или фенил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора или C13-алкилом;

каждый R6 и R7 независимо представляет Н или C16-алкил, необязательно замещенный ОН, CO2Н, C13-алкокси, C36-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют или моноциклическое кольцо, такое как имидазол, азириден (азиридин), азеридин (азетидин), пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и гомопиперазин, или бициклическое кольцо, такое как 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и 3,7-диазабицикло [3.3.0]октан, где указанная группа необязательно замещена R9;

R8 представляет C16-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора; или C37-циклоалкил;

R9 представляет C16-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, ОН, C13-алкокси, который необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора, CO2R10, NR11R12, C=NR13 (NR14R15), или тетразольной группой, которая необязательно замещена C13-алкилом; или одну или несколько азотосодержащих гетероарильных групп, которые необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора;

R10 представляет Н; или С14-алкил, необязательно замещенный ОН, NR11R12, одним или несколькими атомами фтора или азотосодержащим гетероциклическим кольцом, таким как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол и имидазол, где атом азота непосредственно связан с С14-алкилом;

каждый R11 и R12 независимо представляет Н или С14-алкил;

R13 представляет Н; С14-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора; или C36-циклоалкил;

каждый R14 и R15 независимо представляет Н или С14-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;

C36-циклоалкил; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидино, морфолино, пиперазинильную или гомопиперазинильную группу, где указанная группа необязательно замещена C13-алкилом.

Описание предшествующего уровня

В заявках на Европейский патент ЕР-А-0463756 и ЕР-А-0526004 раскрыты в качестве ингибиторов цГМФ ФДЭ некоторые пиразол[4,3-d]пиримидин-7-оны, полезные при лечении сердечно-сосудистых расстройств, таких как стенокардия, гипертония и сердечная недостаточность. В международной заявке WO 94/28902 раскрыто их использование для лечения импотенции.

Авторы данного изобретения недавно открыли ряд производных пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она в качестве ингибиторов ФДЭ V (заявки №KR 98-60436 и KR 99-7580). В данном изобретении получен новый ряд производных пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она в качестве ингибиторов ФДЭ V. Однако ни одно из соединений данного изобретения нигде конкретно не раскрыто.

Сущность изобретения

Соединения формулы (1) данного изобретения являются сильнодействующими и селективными ингибиторами специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин 3',5'-монофосфата (специфической ФДЭ цГМФ; ФДЭ V), являющимися полезными во множестве терапевтических областей, в которых, как предполагается, указанное ингибирование будет полезным, включая лечение импотенции (эректальной дисфункции мужчин), половой дисфункции женщин и различных сердечно-сосудистых расстройств, таких как стенокардия, гипертензия, сердечная недостаточность и атеросклероз.

Вследствие селективного ингибирования ФДЭ V, проявляемого соединениями данного изобретения, уровни цГМФ снижаются, что в свою очередь может вызвать увеличение полезной сосудорасширяющей, анти-вазоспастической, противотромбоцитной, противонейтрофильной, натриуретической и диуретической активности, а также потенцирование действий образованного из эндотелия расслабляющего фактора (EDRF), нитровазодилататоров, предсердного натриуретического фактора (ANF), мозгового натриуретического пептида (BNP), натриуретического пептида С-типа (CNP) и эндотелийзависимых расслабляющих средств, таких как брадикинин, ацетилхолин и 5-HT1.

Следовательно, соединения данного изобретения полезны при лечении ряда заболеваний, включающих импотенцию, половую дисфункцию женщин, стойкую, нестойкую и вариантную (Prinzmetal) стенокардию, гипертензию, легочную гипертензию, застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, атеросклероз, состояния с пониженной активностью кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной пластической операции на коронарных сосудах), заболевание периферических сосудов, сосудистые расстройства, такие как болезнь Рейно, воспалительные заболевания, удар, бронхит, хроническую астму, аллергическую астму, аллергический ринит, глаукому и заболевания, характеризующиеся расстройствами сократительной способности кишки (например, синдром раздраженной толстой кишки).

Подробное описание изобретения

Таким образом, данное изобретение в соответствии с первым аспектом включает соединения формулы (1),

где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как они определены выше, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты).

В вышеуказанном определении, если не указано иным образом, алкильные группы имеют три или более атомов углерода и могут иметь прямую или разветвленную цепь. Кроме того, алкенильные или алкинильные группы, имеющие четыре или более атомов углерода, или алкоксильные группы, имеющие три атома углерода, могут также иметь прямую или разветвленную цепь.

Соединения формулы (1) могут содержать один или несколько асимметрических центров и поэтому могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Понятно, что изобретение включает как смеси, так и отдельные изомеры соединений формулы (1). Кроме того, некоторые соединения формулы (1), которые содержат алкенильные группы, могут существовать в виде цис-или транс-изомеров. В любом случае изобретение включает как смеси, так и отдельные изомеры.

Соединения формулы (1) могут также существовать в таутомерных формах и изобретение включает как смеси, так и их отдельные таутомеры.

В изобретение также включены меченные радиоактивным изотопом производные соединений формулы (1), которые являются подходящими для биологических исследований.

Соединения формулы (1), в которых присутствуют один или более основных атомов азота, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, метансульфоновая, уксусная, лимонная, фумаровая, молочная, малеиновая, янтарная и винная кислоты.

Соединения формулы (1) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с ионами металлов, таких как щелочные металлы, например натрий и калий, или с ионом аммония.

Предпочтительная группа соединений формулы (1) представляет собой группу, где R1 представляет Н; метил или этил;

R2 представляет Н; метил или атом галогена;

R3 представляет С14-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;

R4 представляет этил, н-пропил или аллил;

R5 представляет SO2NR6R7 или NHSO2R8;

R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидино, пиперазинильную или гомопиперазинильную группу, где данная группа замещена R9;

R8 представляет метил;

R9 представляет C14-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, ОН, CO2R10 или тетразольной группой, которая необязательно замещена C13-алкилом; R10 представляет Н.

Особенно предпочтительная группа соединений формулы (1) представляет собой группу, где

R1 представляет метил или этил;

R2 представляет Н;

R3 представляет этил; н-пропил; 3-фторпропил или циклопропилметил;

R4 представляет этил или н-пропил;

R5 представляет SO2NR6R7 или NHSO2R8;

R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидино или пиперазинильную группу, где данная группа замещена R9;

R8 представляет метил; R9 представляет С14-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора или хлора, ОН, CO2R10 или тетразольной группой.

R10 представляет Н.

Особенно предпочтительные конкретные соединения изобретения включают:

2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-н-пропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил) -5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил) -5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-7-этил-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-7- (3-фторпропил) -5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

7-циклопропилметил-2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-этил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(5-(2-этокси-4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(гидроксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(гидроксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(5-(4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

5-метил-2-(2-н-пропокси-5-(4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он;

2-(2-этокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-он;

5-метил-2-(2-н-пропокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он и их физиологически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты).

В соответствии с другим аспектом данное изобретение включает способы получения соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей. Соединения формулы (1) могут быть получены из соединений формулы (2), (3) или (4):

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены выше, и Х представляет собой сульфонилгалогенид, циано- или аминогруппу, и Y представляет атом галогена, предпочтительно атом хлора. Реакцию связывания соединений формулы (2) с соединением формулы (5) (где R6 и R7 являются такими, как они определены выше) обычно осуществляют при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 1-24 часов в подходящем растворителе, таком как C13-алканол, дихлорметан, ДМФ или вода, с использованием избыточного количества соединения (5) или в присутствии органического третичного амина, предпочтительно триэтиламина, для удаления кислотного полупродукта. У соединений формулы (1), где R9 представляет C16-алкил, замещенный C=NR13 (NR14R15), цианогруппа в предшествующем соединении может быть превращена в амидиновую функциональную группу. Реакцию можно осуществлять обработкой цианосоединения насыщенным HCl газом в безводном спирте, таком как метанол и этанол, при температуре от ˜20°С до 0°С и последующей реакцией полученного промежуточного алкилимидата с соответствующим амином при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Реакцию аминовых соединений формулы (3) с соединением формулы (6), (7) или (8):

(где R8 является таким, как он определен выше и Y представляет атом галогена, предпочтительно атом хлора) обычно осуществляют при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 1-24 часов в инертном безводном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, с использованием избыточного количества соединения формулы (6), (7) или (8) в присутствии органического третичного амина, предпочтительно триэтиламина, для удаления кислотного полупродукта. Сульфонилгалогенид формулы (6), ангидрид карбоновой кислоты формулы (7) и ацилгалогенид формулы (8) являются или коммерчески доступными или могут быть легко получены общепринятыми способами синтеза.

Цианосоединения формулы (4) могут быть эффективно превращены в соответствующие производные тетразола взаимодействием с NaN3 в присутствии н-Bu3SnCl в качестве кислоты Льюиса при температуре кипения в безводном углеводородном растворителе, таком как толуол.

Соединения формул (2), (3) и (4) могут быть получены из соединений формулы (9), (10) и (11) соответственно:

(где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены выше, и Х представляет водород, нитро или бромидную группу) с использованием предшествующих методик.

Соединения формулы (2) могут быть получены из соединений формулы (9) с использованием известных способов введения сульфонилгалогенидной группы в ароматическое кольцо, например, когда галогенид представляет атом хлора, действием хлорсульфоновой кислоты при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 3-24 часов без растворителя.

Амины формулы (3) могут быть легко получены восстановлением соответствующих нитросоединений формулы (10) с использованием хорошо известных способов, таких как каталитическое гидрирование в спиртовом растворителе или восстановление хлоридом олова (II) и т.д.

Цианосоединения формулы (4) могут быть легко получены из бромидных соединений формулы (11) замещением бромида CuCN при 150-200°С в высококипящем растворителе, таком как 1-метил-2-пирролидинон.

Соединения формулы (9), (10) и (11) могут быть получены из соединений формулы (12), (13) и (14) соответственно:

(где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены выше, и Х представляет водород, нитро или бромидную группу) с использованием известных способов циклизации для образования пиримидинонового кольца.

Реакцию циклизации обычно осуществляют нагреванием при повышенной температуре, например 50-150°С, в присутствии кислоты или основания в подходящем растворителе, таком как водный C1-C4-алканол, вода, галогенированный углеводород или ацетонитрил. Так, например, циклизацию можно осуществить обработкой соединения формул (12)-(14) неорганическим или органическим основанием, таким как гидроксид натрия, карбонат калия или трет-бутоксид калия, в водно-спиртовой среде, предпочтительно трет-бутоксидом калия в трет-бутаноле при температуре от 60°С до температуры кипения.

Для получения соединений формулы (9) (где R1, R3 и R4 являются такими, как они определены выше, и R2 представляет галоген) введение атома галогена в соединения формулы (12) осуществляют до последующей циклизации. Галогенирование можно осуществлять с использованием соответствующих условий для каждого галогенида, например N-хлорсукцинимида (NCS) в галогенированном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре от -10°С до комнатной температуры для осуществления хлорирования, брома в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия при комнатной температуре для осуществления бромирования и иода с оксидом ртути (HgO) в углеводородном растворителе, таком как бензол, при температуре от 0°С до комнатной температуры для осуществления иодирования.

Соединения формул (12)-(14) могут быть получены из соединений формулы (15) и (16), (17) или (18) соответственно:

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены выше, Х представляет водород, нитро или бромидную группу и Y представляет гидроксильную группу или атом галогена, предпочтительно атом хлора.

Реакцию обычно осуществляют сначала превращением карбоновой кислоты формул (16)-(18) (Y=ОН) в соответствующий ацилхлорид с использованием избыточных количеств реагентов, хорошо известных из литературы, предпочтительно тионилхлорида или оксалилхлорида, в присутствии инертного растворителя, такого как дихлорметан или бензол, при температуре от комнатной до температуры кипения. Реакцию связывания с соединением формулы (15) обычно осуществляют с использованием избытка полученного ацилхлорида формул (16)-(18) (Y=Cl) в присутствии избытка органического третичного амина, такого как триэтиламин, действующего в качестве поглотителя кислотного полупродукта (HY), необязательно в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин (DMAP), в инертном безводном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 2-6 часов. Исходные соединения формул (16)-(18) (Y=OH) являются или коммерчески доступными или могут быть легко получены из соединения формулы (16) способами, известными в литературе. Так, например, нитросоединения формулы (17) могут быть эффективно получены из соединений формулы (16) с использованием способов, известных для нитрования ароматического кольца, и реакцию обычно осуществляют с использованием нитрата натрия или дымящей азотной кислоты в сильнокислой среде, такой как концентрированная серная кислота или трифторуксусная кислота, предпочтительно в трифторуксусной кислоте, при температуре от -10°С до комнатной температуры в течение 1-24 часов.

Соединения формулы (15) могут быть получены из соединений формулы (20) в две стадии:

(где R1, R2 и R3 являются такими, как они определены выше) превращением соединений формулы (20) в соответствующие амидные соединения формулы (19) и последующей циклизацией соединений формулы (19) для образования пирролового кольца. Образование амида можно осуществлять с использованием аммиака или в спиртовом растворителе, или в воде, предпочтительно в воде, при температуре от комнатной до 100°С, в присутствии цианида натрия в качестве катализатора или при его отсутствии.

Реакцию циклизации эффективно осуществляют нагреванием при повышенной температуре, например, при 50-150°С, в присутствии основания в подходящем растворителе, таком как водный C1-C4-алканол или ацетонитрил. Так, например, циклизацию можно осуществить обработкой соединения формулы (20) алкоксидным основанием, таким как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, в спиртовой среде, предпочтительно этоксидом натрия в этаноле при 60°С.

Соединения формулы (20) могут быть получены из соединений формулы (21) и (22):

где R1, R2 и R3 являются такими, как они определены выше. Реакцию конденсации между соединениями формулы (21) и (22) обычно осуществляют в смеси спирта и воды, предпочтительно в среде только метанола, в присутствии слабого основания, такого как ацетат натрия, при комнатной температуре в течение 1-3 дней. Соединения формулы (21) или коммерчески доступны, или могут быть легко получены из глицина с использованием хорошо известных из документов методов синтеза.

Соединения формулы (22) могут быть получены из соединений формулы (23) и (24):

где R2 и R3 являются такими, как они определены выше, и R представляет C1-C3-алкил.

Реакцию ацилирования соединений формулы (23) эффективно осуществляют захватом анионных частей соединений формулы (23) соединениями формулы (24) при температуре от -78°С до комнатной температуры. Образование анионного промежуточного продукта из соединений формулы (23) осуществляют действием сильного амидного основания, такого как амид натрия, гексаметилдисилазид щелочного металла (Li, Na или KHMDS), или диизопропиламид лития (LDA), предпочтительно LDA, в безводном эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре в диапазоне от -78°С до 0°С.

Соединения формулы (I) могут быть также получены циклизацией соединений формулы (25):

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены выше, и R16 представляет группу R5, которая определена выше, или предшественник группы R5.

Реакцию циклизации обычно осуществляют нагреванием при повышенной температуре, например, при 50-150°С, в присутствии кислоты или основания в подходящем растворителе, таком как водный C1-C4-алканол, вода, галогенированный углеводород или ацетонитрил. Таким образом, циклизацию можно осуществлять, например, обработкой соединения формулы (25) неорганическим или органическим основанием, таким как гидроксид натрия, карбонат калия или трет-бутоксид калия, в водно-спиртовой среде. Примерами R16, являющегося предшественником группы R5, являются такие, когда R5 содержит карбоновую кислоту, так как сложноэфирная группа формулы (25) может быть превращена в соответствующую карбоновую кислоту в щелочной среде, используемой при циклизации.

Соединения формулы (25) могут быть получены из соединений формулы (15) и (26):

где R1, R2, R3, R4 и R16 являются такими, как они определены выше, и Y представляет гидроксильную группу или атом галогена, предпочтительно атом хлора.

Реакцию обычно осуществляют сначала превращением карбоновой кислоты формулы (26) (Y=OH) в соответствующей ацилхлорид с использованием избыточных количеств реагентов, хорошо известных из литературы, предпочтительно тионилхлорида или оксалилхлорида, в присутствии инертного растворителя, такого как дихлорметан или бензол, или в его отсутствие при температуре от комнатной до температуры кипения. Реакцию связывания с соединением формулы (15) обычно осуществляют с использованием избытка полученного ацилхлорида (26) (Y=Cl) в присутствии избытка органического третичного амина, такого как триэтиламин, для осуществления поглощения кислотного полупродукта (HY), необязательно в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин (DMAP), в инертном безводном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 2-6 часов. Исходные соединения формулы (26) (Y=OH) могут быть легко получены из соединения формулы (16) (Х=Н, Y=OH) способами, известными в литературе.

Коммерчески недоступные амины формулы (5) могут быть получены общепринятыми методами синтеза в соответствии со способами, представленными в литературе, из легкодоступных исходных материалов с использованием стандартных реагентов и условий реакций.

Некоторые соединения формулы (5), (5а), где R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную или гомопиперазинильную группу, замещенную R9 (R9 является таким, как он определен выше), могут быть легко синтезированы из соединений формулы (27):

где Z представляет группу CF3, гидроксил или галоген, предпочтительно атом фтора, и Р представляет соответствующую защитную группу, например бензил, бензилоксикарбонил (Cbz) или трет-бутоксикарбонил (Boc).

Удаление бензильной или бензилоксикарбонильной (Cbz) группы у соединений формулы (27) можно осуществить в условиях гидрирования с использованием каталитического количества палладия-на-угле в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при комнатной температуре с получением соответствующего соединения формулы (5а). Отщепление трет-бутоксикарбонильной группы (Boc) у соединений формулы (27) можно осуществить в кислой среде с использованием водного раствора HCl или трифторуксусной кислоты в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при комнатной температуре, с получением соответствующей соли формулы (5а). Исходные соединения формулы (27) могут быть получены из 1-бензилпиперазина или из 1-трет-бутоксикарбонилгомопиперазина формулы (28) прямым N-алкилированием с использованием соответствующего алкилгалогенида, содержащего CF3, гидроксильную или галогеновую группу.

Другие соединения формулы (5), (5b), где R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную или пиперидиногруппу, замещенную R9, (R9 является таким, как он определен выше, и замещен 1Н-(тетразол-5-ильной) группой) могут быть легко синтезированы из соединений формулы (29):

где Х представляет метиновую группу или атом азота и Р представляет соответствующую защитную группу, например, предпочтительно трет-бутоксикарбонил (Boc).

Удаление трет-бутоксикарбонильной (Boc) и трифенилметильной (тритильной) групп у соединений формулы (29) можно осуществить одновременно в кислой среде с использованием водного раствора HCl или трифторуксусной кислоты в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре в присутствии избытка 1H-тетразола в качестве поглотителя карбокатиона с получением соответствующей соли формулы (5b).

Соединения формулы (29) могут быть получены из соединений формулы (30):

где X и Р являются такими, как они определены выше.

Превращение цианогруппы у соединения формулы (30) обычно осуществляют с использованием хлорида трибутилолова и азида натрия в углеводородном растворителе, предпочтительно толуоле, при температуре кипения с получением соответствующих тетразольных соединений формулы (29). Соединения формулы (30) легко получаются или из 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина формулы (31) прямым N-алкилированием соответствующим алкилгалогенидом, содержащим цианогруппу, или превращением гидроксильной функциональной группы соединения формулы (32) в цианогруппу с использованием хорошо описанных методик. Исходные соединения формулы (31) и (32) или коммерчески доступны или могут быть легко получены общепринятыми методами синтеза в соответствии со способами, представленными в литературе.

Полученные соединения данного изобретения, представленные формулами (1)-(5), (9)-(15) и (19)-(22) могут быть выделены и очищены соответствующими общепринятыми методами, такими как колоночная хроматография и перекристаллизация.

Соединения изобретения могут быть введены любым подходящим методом введения, например пероральным, трансбуккальным, подъязычным, ректальным, вагинальным, назальным, локальным или парентеральным введением, (включая внутривенное, внутримышечное, подкожное и внутрикоронарное).

Для введения человеку с целью лечения или профилактики вышеуказанных расстройств дозы соединения формулы (1) для перорального, трансбуккального или подъязычного введения обычно находятся в интервале 0,1-400 мг в день для взрослого пациента. со средним весом (70 кг). Таким образом, для типичного взрослого пациента отдельные таблетки или капсулы содержат 0,05-200 мг активного соединения в подходящем фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе и предназначены для введения в виде одной или многократных доз один или несколько раз в день. Дозы для парентерального введения обычно находятся в интервале 0,01-100 мг на единичную дозу. На практике точную схему приема лекарственного средства, которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента, определяет лечащий врач, и она будет изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозы являются примерными для среднего случая, но могут быть индивидуальные случаи, в которых могут быть необходимы более высокие или более низкие интервалы доз, которые также входят в объем данного изобретения.

Соединения формулы (1) могут быть введены человеку как таковые, но обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от способа введения и общепринятой фармацевтической практики. Так, например, соединение может быть введено перорально, трансбуккально или подъязычно в форме таблеток, содержащих эксипиенты, такие как крахмал или лактоза, или в форме капсул, или в форме шариков или как таковое или в смеси с эксипиентами, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих корригенты или красители. Такие жидкие препараты могут быть получены с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующий агент (например, метилцеллюлоза, полусинтетический глицерид, такой как витепсол, или смеси глицеридов, такие как смесь персикового масла и сложных эфиров ПЭГ-6 или смеси ПЭГ-8 и каприлового/капринового глицеридов). Соединение может быть также введено парентерально инъекцией, например внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрикоронарно. Для парентерального введения соединение лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или моносахариды, такие как маннит или глюкоза, для того, чтобы сделать раствор изотоническим по отношению к крови.

Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Изобретение также включает соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую их для использования для лечения импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний с пониженной активностью кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной пластической операции на коронарных сосудах), заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, воспалительных заболеваний, удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся расстройствами сократительной способности кишки (например, синдрома раздраженной толстой кишки).

Изобретение также включает применение соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей их, для производства лекарственного препарата для лечения импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний с пониженной активностью кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной пластической операции на коронарных сосудах), заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, воспалительных заболеваний, удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся расстройствами сократительной способности кишки (например, синдрома раздраженной толстой кишки). В соответствии с еще одним аспектом изобретение относится к способу лечения или профилактики импотенции, половой дисфункции, женщин, стойкой, нестойкой, вариантной (Prinzmetal) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний с пониженной активностью кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной пластической операции на коронарных сосудах) заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, воспалительных заболеваний, удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся расстройствами сократительной способности кишки (например, синдрома раздраженной толстой кишки) у млекопитающего (включая человека), который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей их.

Изобретение также включает раскрытые в данном описании любые новые промежуточные соединения формул (2)-(4), (9)-(15) и (25).

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение ниже иллюстрируется следующими подготовительными примерами и примерами, которые не следует рассматривать как примеры, ограничивающие объем изобретения.

Подготовительный пример 1

Получение 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-фтор-н-бутил) пиперазина (соединение формулы (27), где n=4, m=0, Z=F)

Смесь 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина (200 мг, 1,07 ммоль), 1-бром-4-фторпропана (170 мг, 1,13 ммоль) и бикарбоната натрия (680 мг, 8,06 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (ДМФ) (6 мл) перемешивали в течение ночи при 40-50°С и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат досуха выпаривали в вакууме с получением желтоватого масла. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (1% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (182 мг, 66%) в виде бледно-желтого масла.

ИК (чистый) 1700 (СО), 1176 (C-F) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6)δ 1,46 (с, 9Н, С(СН3)3), 1,58-1,78 (м, 4Н, NCH2CH2CH2CH2F), 2,35-2,42 (м, 6Н, 3NCH2), 3,43 (дд, J=5,4 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2BocNCH2), 4,46 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F); МС (FAB) M/Z 261 (МН+).

Подготовительный пример 2

Получение 1-(4-фтор-н-бутил)пиперазинтрифторуксусной кислоты (соединение формулы (5а), где n=4, m=0, Z=F)

Смесь 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-фтор-н-бутил)пиперазина (3,50 г, 10,74 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь досуха выпаривали в вакууме и полученный остаток растирали с Et2O с получением указанного в заголовке соединения (2,61 г, 87%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 108,5-109,5°С;

ИК (чистый) 1665 (С=O), 1118 (C-F) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS)δ 1,58-1,78 (м, 4Н, NCH2CH2CH2CH2F), 3,11 (т, J=6,9 Гц, NCH2CH2), 3,30-3,50 (м, 8Н, 2NCH2 и 2BocNCH2), 4,46 (дт, J=47,7 Гц, 5,4 Гц, 2Н, CH2CH2F); МС (FAB) м/z 161 (МН+).

Подготовительный пример 3

Получение 1-трет-бутоксикарбонил-4-(2-фторэтил) гомопиперазина (соединение формулы (27), где n=2, m=1, Z=F)

Смесь 1-трет-бутоксикарбонилгомопиперазина (800 мг, 3,99 ммоль), 1-бром-2-фторэтана (0,46 мл, 11,98 ммоль) и карбоната калия (1,10 г, 7,98 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали в течение ночи при 70°С и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали досуха в вакууме с получением желтоватого масла. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (30% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (653 мг, 67%) в виде бледно-желтого масла.

ИК (чистый) 1686 (С=O), 1163 (C-F) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS)δ 1,46 (с, 9Н, С(СН3)3), 1,78-1,90 (м, 2Н, NCH2CH2CH2N), 2,68-2,78 (м, 4Н, 2NCH2), 2,84 (дт, J=26,7 Гц, 5,1 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 3,40-3,54 (м, 4Н, 2BocNCH2), 4,53 (дт, J=47,7 Гц, 5,1 Гц, 2Н, NCH2CH2F); МС (FAB) м/z 247 (МН+).

Подготовительный пример 4

Получение дигидрохлорида 1-(2-фторэтил)гомопиперазина (соединение формулы (5а), где n=2, m=1, Z=F)

Смесь 1-трет-бутоксикарбонил-4-(2-фторэтил)гомопиперазина (550 мг, 2,23 ммоль) в 10% водном растворе хлористоводородной кислоты (2 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2-х часов и реакционную смесь выпаривали досуха в вакууме. Образованный остаток растирали со смесью Et2O/MeOH с получением указанного в заголовке соединения (475 мг, 97%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 185-186°С;

ИК (чистый) 1069 (C-F) см-1

1H ЯМР (ДМСО-d6)δ 2,06-2,14 (м, 2Н, NCH2CH2CH2N), 3,16-3,76 (м, 10Н, 5NCH2), 4,54 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 9,57 (шир.с, 1Н, NH+), 9,91 (шир.с, 1Н, NH+), 11,70 (шир.с, 1Н, NH+); MC (FAB) м/z 247 (МН+).

Подготовительный пример 5

Получение 1-трет-бутоксикарбонил-4-(3-фтор-н-пропил) гомопиперазина (соединение формулы (27), где n=3, m=1, Z=F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 3, с использованием 1-бром-3-фторпропана вместо 1-бром-2-фторэтана, выход: 76%.

ИК (чистый) 1700 (С=O), 1174 (C-F) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS)δ 1,46 (с, 9Н, С(СНз)з), 1,78-1,91 (м, 4Н, NCH2CH2CH2N и NCH2CH2CH2F), 2,58-2,68 (м, 4Н, 2NCH2), 2,61 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 3,40-3,52 (м, 4Н, 2BocNCH2), 4,50 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F); МС (FAB) м/z 261 (МН+).

Подготовительный пример 6

Получение дигидрохлорида 1-(3-фтор-н-пропил) гомопиперазина (соединение формулы (5а), где n=3, m=1, Z=F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 4, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-4-(3-фтор-н-пропил)гомопиперазина вместо 1-трет-бутоксикарбонил-4-(2-фторэтил)гомопиперазина, выход:

88%, т.пл. 194-195°С (Et2O/MeOH);

ИК (чистый) 1053 (C-F) см-1

1H ЯМР (ДМСО-d6)δ 2,06-2,14 (м, 4Н, NCH2CH2CH2N и NCH2CH2CH2F), 3,16-3,76 (м, 10Н, 5NCH2), 4,54 (дт, J=47,1 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 9,58 (шир.с, 1Н, NH+), 9,91 (шир.с, 1Н, NH+), 11,70 (шир.с, 1Н, NH+); МС (FAB) м/z 161 (МН+).

Подготовительный пример 7

Получение сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-М-метилглицина (соединение формулы (20), где R1=CH3, R2=H, R3=СН2CH2СН3)

Суспензию 2-цианопентаналя (33,12 г, 0,30 моль), гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина (62,39 г, 0,45 моль) и ацетата натрия (36,67 г, 0,45 моль) в МеОН (600 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа и смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Объединенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (1% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (47,02 г, 80%) в виде бледно-желтого масла.

ИК (чистый) 2180 (CN), 1745 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS)δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,30 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,45-1,57 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,03 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (с, 3Н, NCH3), 3,97 (с, 2Н, NCH2СО), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,12 (с, 1Н, СН);

МС (FAB) м/z 211 (МН+).

Подготовительный пример 8

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2-этилвинил)-N-метилглицина (соединение формулы (20), где R1=СН3, R2=H, R3=СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 2-цианомасляного альдегида и гидрохлорида сложного метилового эфира N-метилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 62%

ИК (чистый) 2184 (CN), 1751 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS)δ 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН3), 2,10 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН3), 3,12 (с, 3Н, NCH3), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 3,99 (с, 2Н, NCH2CO), 6,12 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 183 (МН+).

Подготовительный пример 9

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2-(3- фторпропил)винил)-N-метилглицина (соединение формулы (20), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 2-циано-5-фторпентаналя и гидрохлорида сложного метилового эфира N-метилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 73%

ИК (чистый) 2180 (CN), 1741 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS)δ 1,78-1,97 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,22 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,13 (с, 3Н, NCH3), 3,79 (с, 3Н, ОСН3), 4,01 (с, 2Н, NCH2CO), 4,48 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 6,28 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 215 (MH+).

Подготовительный пример 10

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2-(циклопропилметил)винил)-N-метилглицина (соединение формулы (20), где R1=CH3, R2=H, R3=циклопропилметил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 3-циклопропил-2-цианопропионового альдегида и гидрохлорида сложного метилового эфира N-метилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 70%

ИК (чистый) 2185 (CN), 1759 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS)δ 0,13-0,18 (м, 2Н, c-C3H5), 0,46-0,53 (м, 2Н, с-С3Н5), 0,79-0,93 (м, 1Н, с-С3Н5), 1,99 (д, J=6,9 Гц, 2Н, СНСН2), 3,13 (с, 3Н, NCH3), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 4,01 (с, 2Н, NCH2CO), 6,27 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 209 (МН+).

Подготовительный пример 11

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2-этилвинил)-N-этилглицина (соединение формулы (20), где R1=СН2СН3, R2=H, R3=СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 2-цианомасляного альдегида и гидрохлорида сложного метилового эфира N-этилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 51%

ИК (чистый) 2182 (CN), 1752 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,10 (д, J=7,5 Гц, 3Н, CH2CH2), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 2,10 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН3), 3,34 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 4,09 (с, 2Н, NCH2CO), 6,28 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 197 (МН+).

Подготовительный пример 12

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-этилглицина (соединение формулы (20), где R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного метилового эфира N-этилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 61%

ИК (чистый) 2179 (CN), 1750 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,44-1,57 (м, 2Н, СН2CH2СН3), 2,03 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,34 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 3,79 (с, 3Н, ОСН3), 4,10 (с, 2Н, NCH2CO), 6,25 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 211 (МН+).

Подготовительный пример 13

Получение сложного метилового эфира N-(2-циано-2- (3-фторпропил)винил)-N-этилглицина (соединение формулы (20), где R1=СН3СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 2-циано-5-фторпентаналя и гидрохлорида сложного метилового эфира N-этилглицина вместо 2-цианопентаналя и гидрохлорида сложного этилового эфира N-метилглицина, выход: 50%

ИК (чистый) 2177 (CN), 1743 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,78-1,96 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,22 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,35 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 3,79 (с, 3Н, ОСН3), 4,10 (с, 2Н, NCH2CO), 4,48 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 6,32 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 229 (МН+).

Подготовительный пример 14

Получение амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (соединение формулы (19), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3)

Суспензию сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (6,00 г, 28,53 ммоль) в 29% водном растворе аммиака (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали холодной водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3,20 г, 62%) в виде белого твердого вещества. Эфирный слой отделяли от фильтрата и водный слой затем экстрагировали 3% МеОН в CHCl3 (50 мл). Объединенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества (1,31 г, 25%), т.пл. 106-106,5°С;

ИК (чистый) 3375, 3188 (NH2), 2179 (CN), 1660, 1636 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,47-1,55 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,05 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2CH2СН3), 3,17 (с, 3Н, NCH3), 3,92 (с, 2Н, NCH2CO), 5,67 (шир.с, 1Н, CONH), 5,91 (шир.с, 1Н, CONH), 6,27 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 182 (МН+).

Подготовительный пример 15

Получение амида N-(2-циано-2-этилвинил)-N-метилглицина (соединение формулы (19), где R1=СН3, R2=H, R3=СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-этилвинил)-N-метилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина, выход: 81%, т.пл. 101-102°С (МеОН/СН2Cl2/простой эфир);

ИК (чистый) 3429, 3300 (NH), 2173 (CN), 1694, 1669 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН3), 2,11 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН3СН3), 3,16 (с, 3Н, NCH3), 3,92 (с, 2Н, NCH2CO), 5,90 (шир.с, 1Н, CONH), 5,99 (шир.с, 1Н, CONH), 6,29 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 168 (МН+).

Подготовительный пример 16

Получение амида N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N-метилглицина (соединение формулы (19), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2Cl2F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N-метилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина, выход: 70%; т.пл. 83,5-85°С (CH2Cl2/EtOAc (гексан);

ИК (чистый) 3346, 3173 (NH), 2183 (CN), 1653, 1633 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,89-1,99 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,23 (т, J=7,8 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,17 (с, 3Н, NCH3), 3,94 (с, 2Н, NCH2CO), 4,49 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 5,94 (шир.с, 2Н, CONH2), 6,35 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 180 (MH+-H2O).

Подготовительный пример 17

Получение амида N-(2-циано-2-(циклопропилметил)винил)-N-метилглицина (соединение формулы (19), где R1=СНз, R2=H, R3=циклопропилметил) Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-(циклопропилметил) винил)-N-метилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина, выход: 85%, т.пл. 100,5-102°С (СН2Cl2/простой эфир);

ИК (чистый) 3352, 3173 (NH), 2179 (CN), 1656, 1639 (С=O) см'1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,13-0,19 (м, 2Н, с-С3Н5), 0,48-0,56 (м, 2Н, с-С3Н5), 0,79-0,93 (м, 1Н, с-С3Н5), 2,00 (д, J=6,9 Гц, 2Н, СНСН2), 3,18 (с, 3Н, NCH3), 3,93 (с, 2Н, NCH2CO), 5,81 (шир.с, 1Н, CONH), 5,98 (шир.с, 1Н, CONH), 6,32 (с, 1Н, СН);

МС (FAB) м/z 194 (МН+).

Подготовительный пример 18

Получение амида N-(2-циано-2-этилвинил)-N-этилглицина (соединение формулы (19), где R1=СН2СН3, R2=H, R3=СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-этилвинил)-N-этилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина, выход: 77%, т.пл. 89-90°С (простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3386, 3186 (NH), 2178 (CN), 1664, 1634 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН3), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2CH3), 2,11 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН3), 3,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH3), 3,98 (с, 2Н, NCH2CO), 5,77 (шир.с, 1Н, CONH), 6,01 (шир.с, 1Н, CONH), 6,30 (с, 1Н, СН);

МС (FAB) м/z 182 (МН+).

Подготовительный пример 19

Получение амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-этилглицина (соединение формулы (19), где R1=СН2СН3, R2=H, R3=СН2СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-этилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 90%, т.пл. 71,5-73°С (простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3392, 3188 (NH2), 2174 (CN), 1675, 1633 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2CH3), 1,46-1,58 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,05 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 3,99 (с, 2Н, NCH2СО), 5,64 (шир.с, 1Н, CONH), 5,97 (шир.с, 1Н, CONH), 6,28 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 196 (МН+).

Подготовительный пример 20

Получение амида N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N-этилглицина (соединение формулы (19), где R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 14, с использованием сложного метилового эфира N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N- этилглицина вместо сложного этилового эфира N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина, выход: 86%, т.пл. 70-71°С (простой эфир/гексан)

ИК (чистый) 3324, 3198 (NH), 2177 (CN), 1684, 1617 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,79-1,97 (м, 2Н, СН2СН2СН2Г), 2,24 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,01 (с, 2Н, NCH2CO), 4,48 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 5,93 (шир.с, 2Н, CONH2, 6,35 (с, 1Н, СН); МС (FAB) м/z 214 (МН+).

Подготовительный пример 21

Получение 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3)

Раствор амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (8,26 г, 45,57 ммоль) в свежеполученном NaOEt в EtOH (0,5 М, 190 мл, 95,71 ммоль) нагревали при 60°С в течение 1,5 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем смесь гасили уксусной кислотой (5,4 мл). Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали СН2Cl2 (100 мл×3). Объединенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве СН2Cl2 и затем отверждали добавлением диэтилового эфира и гексана с получением указанного в заголовке соединения (7,64 г, 92%) в виде бледно-фиолетового твердого вещества; т.пл. 123-124°С;

ИК (чистый) 3353, 3181 (NH2), 1647 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,49-1,61 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,31 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,17 (шир.с, 2Н, NH2), 3,83 (с, 3Н, NCH3), 6,34 (шир.с, 2Н, CONH2), 6,37 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 182 (MH+).

Подготовительный пример 22

Получение 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-этилвинил)-N-метилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 79%, т.пл. 113,5-115°С (MeOH/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3373, 3180 (NH), 1653, 1611 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН3), 2,36 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН3), 3,18 (шир.с, 2Н, NH2), 3,83 (с, 3Н, NCH3), 6,35 (шир.с, 2Н, CONH2), 6,38 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 168 (МН+).

Подготовительный пример 23

Получение 4-амино-3-(3-фторпропил)-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N-метилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 66%, т.пл. 124-125,5°С (СН2Cl2/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3347, 3175 (NH), 1642, 1601 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,91-2,00 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,50 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,16 (шир.с, 2Н, NH2), 3,84 (с, 3Н, NCH3), 4,47 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 6,34 (шир.с, 2Н, CONH2), 6,40 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 200 (МН+).

Подготовительный пример 24

Получение 4-амино-3-циклопропилметил-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R1=СН3, R2=H, R3=циклопропилметил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-(циклопропилметил)винил)-N-метилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 73%, т.пл. 135-137°С (СН2Cl2/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3348, 3150 (NH), 1655 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,11-0,16 (м, 2Н, с-С3Н5), 0,48-0,54 (м, 2Н, с-С3Н5), 0,83-0,97 (м, 1Н, с-С3Н5), 2,30 (д, J=6,3 Гц, 2Н, CHCH2), 3,20 (шир.с, 2Н, NH2), 3,84 (с, 3Н, NCH3), 3,64 (шир.с, 2Н, CONH2), 6,47 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 193 (МН+).

Подготовительный пример 25

Получение 4-амино-1-этил-3-этилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-этилвинил)-N-метилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 89%, т.пл. 94°С разл. (СН2Cl2-г/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3367, 3178 (NH), 1608 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН3), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 2,37 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН3), 3,11 (шир.с, 2Н, NH2), 4,28 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 6,38 (шир.с, 2Н, CONH2), 6,47 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 182 (МН+).

Подготовительный пример 26

Получение 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R1=СН3СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-этилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 89%, т.пл.108,5-110°С (простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3366, 3183 (NH), 1628 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,49-1,62 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,32 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (шир.с, 2Н, NH2), 4,28 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 6,38 (шир.с, 2Н, CONH2), 6,46 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 196 (МН+).

Подготовительный пример 27

Получение 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-

карбоксамида (соединение формулы (15), где R1=СН2СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-2-(3-фторпропил)винил)-N-этилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 90%, т.пл. 94,5-96°С (СН2Cl2/простой эфир)

ИК (чистый) 3346, 3179 (NH), 1629 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2CH3), 1,82-2,00 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,51 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,14 (шир.с, 2Н, NH2), 4,28 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,47 (дт, J=47,4 Гц, 7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 6,38 (шир.с, 2Н, CONH2), 6,48 (с, 1Н, Н-2); МС (FAB) м/z 214 (МН+).

Подготовительный пример 28

Получение 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3)

К охлажденной смеси 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (3,00 г, 16,55 ммоль), DMAP (101 мг, 0,83 ммоль) и триэтиламина (4,6 мл, 33,00 ммоль) в СН2Cl2 (30 мл) в течение 10 минут добавляли по каплям 2-этоксибензоилхлорид в СН2Cl2 (30 мл) и реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 1N раствором HCl (100 мл) и экстрагировали 3% МеОН в CHCl3 (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества и неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (2% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (5,01 г, 92%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, т.пл. 166-167°С.

ИК (чистый) 3334, 3149 (NH), 1668, 1641 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,47-1,59 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,52 (т, J=6,6 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,34 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2СН2СН3), 3,85 (с, 3Н, NCH3), 4,29 (к, J=6,6 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 6,52 (с, 1Н, Н-2), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,51 (ддд, J=8,4 Гц, 7,2 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,37 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 330 (МН+).

Подготовительный пример 29

Получение 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=СН2СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 2-н-пропоксибензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида; выход:

91%, т.пл. 136-137°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3338, 3159 (NH), 1646 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,47-1,57 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,85-1,95 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН3СН2СН3), 3,85 (с, 3Н, NCH3), 4,18 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,52 (с, 1Н, Н-2), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,12 (тд, J=8,1 Гц, 0,9 Гц, 1Н, Н-5'), 7,48-7,54 (м, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=8,1 Гц, 2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 9,36 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 344 (МН+).

Подготовительный пример 30

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=СН3, R2=H, R3=СН2СН3, R4=СН2СН3, R16=4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)

К смеси 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида (125 мг, 0,74 ммоль), 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты (279 мг, 0,74 ммоль), НОВТ (151 мг, 1,12 ммоль) и DMAP (18 мг, 0,15 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) при комнатной температуре в течение 5 минут в атмосфере азота медленно добавляли EDC (214 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. В вакууме удаляли пиридин и полученный остаток разбавляли насыщенным раствором соли (100 мл). Осуществляли экстракцию 5% МеОН в CHCl3 (2х100 мл) и объединенный органический слой сушили (MdSO4) и фильтровали. Фильтрат досуха выпаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества и неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 2% МеОН в CHCl3, затем 3% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 80%) в виде желтоватого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CH2Cl2/MeOH/гексан; т.пл. 182,5-183°С;

ИК (чистый) 3353 (NH), 1648 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН3), 1,58 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,72-1,90 (м, 2Н, CH2CH2F), 2,39 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН3), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,53 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,05 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,85 (с, 3Н, NCH3), 4,37 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,42 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 6,54 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,64 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,19 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 524 (MH+).

Подготовительный пример 31

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-(3-фторпропил)-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F, R4=CH2CH3, R16=4- (3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-3-(3-фторпропил)-1-метилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 86%, т.пл. 169-171°С (СН2Cl2/гексан);

ИК (чистый) 3352 (NH), 1647 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,57 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,72-1,98 (м, 4Н, 2CH2CH2F), 2,47 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,46-2,60 (м, 6Н, CH2CH2CH2F и 2NCH2), 3,06 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 3,86 (с, 3Н, NCH3), 4,37 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,42 (дт, J=47,4 Гц, 5,1 Гц, 4Н, 2CH2CH2F), 6,56 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,20 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 556 (МН+).

Подготовительный пример 32

Получение 3-циклопропилметил-4-(2-этокси-5-(4- (3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-метилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=СН3, R2=H, R3=циклопропилметил, R4=СН2СН3, R16=4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-3-циклопропилметил-1-метилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 91%, т.пл. 198-199°С (СН2Cl2/простой эфир);

ИК (чистый) 3359, 3288 (NH), 1642 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,09-0,14 (м, 2Н, с-С3Н5), 0,45-0,51 (м, 2Н, с-С3Н5), 0,83-0,97 (м, 1Н, с-С3Н5), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,73-1,90 (м, 2Н, CH2CH2F), 2,29 (д, J=6,9 Гц, 2Н, СНСН2), 2,47 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,07 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,87 (с, 3Н, NCH3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 6,66 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,90 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,64 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 550 (МН+).

Подготовительный пример 33

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-этилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=CH2СН3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2СН3, R16=4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-этилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход:

68%, т.пл. 203-204°С (СН2Cl2/простой эфир);

ИК (чистый) 3346 (NH), 1646 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН3), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2CH3), 1,58 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,72-1,89 (м, 2Н, CH2CH2F), 2,39 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН3), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2CH2F), 2,53 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,06 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 6,61 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,64 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 538 (МН+).

Подготовительный пример 34

Получение 4-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) бензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=CH2СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3, R16=4-этилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты;

выход: 87%, т.пл. 157,5-158, 5°С (СН2Cl2/EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый 3366 (NH), 1644 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2NCH2СН3), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,48-1,61 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,34 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н, СН2NCH2СН3), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,07 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,60 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,90 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,66 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН+).

Подготовительный пример 35

Получение 4-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=CH2СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3, R16=4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5- (4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты;

выход: 64%, т.пл. 174-175°С (СН2Cl2/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3313 (NH), 1646 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,00 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН3)2), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,48-1,61 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,34 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,60 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,63-2,71 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3,05 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,26 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,60 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,17 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 534 (МН+).

Подготовительный пример 36

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=СН2СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3, R16=4- (3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 91%, т.пл. 176-176,5°С (СН2Cl2/простой эфир);

ИК (чистый) 3358 (NH), 1649 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СНз), 1,48-1,61 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,58 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,72-1,89 (м, 2Н, NCH2CH2CH2F), 2,34 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2CH2F), 2,53 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,07 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,44 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 6,60 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,65 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,17 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) M/Z 552 (МН+).

Подготовительный пример 37

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=CH2СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3, R16=4-(2-гидроксиэтилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты;

выход 92%, т.пл. 184-185°С (СН2Cl2/простой эфир);

ИК (чистый) 3349 (NH), 1650 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS)δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,49-1,61 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,58 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,34 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2OH), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,09 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2OH), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH3), 4,39 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,61 (с, 1Н, Н-2), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,91 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 536 (МН+).

Подготовительный пример 38

Получение 4-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) бензамидо-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=СН2СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3F, R4=CH2CH3, R16=4-этилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты;

выход: 87%, т.пл. 151-152°С (СН2Cl2/EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3354 (NH), 1664 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS)δ 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CH2NCH2CH3), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CHNCH2CH3), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,81-1,98 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CH2NCH2CH3), 2,49-2,54 (м, 6Н, CH2CH2CH2F и 2NCH2), 3,07 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CHNCH2CH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,90 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,64 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,19 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 538 (MH+).

Подготовительный пример 39

Получение 4- (5- (4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=СН2СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3F, R4=CH2CH2CH3, R16=4-этилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-

5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты;

выход: 77%, т.пл. 155-156°С (EtOAc/простой эфир/гексан);

ИКС (чистый) 3361 (NH), 1641 (С=O), 1163 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS)δ 1,03 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2NCH2СН3), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CH2NCH2CH3), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CHNCH2СН3), 1,80-2,01 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и ОСН2СН2СН3), 2,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н, СН2NCH2СН3), 2,48-2,55 (м, 6Н, CH2CH2CH2F и 2NCH2), 3,07 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CHNCH2СН3), 4,43 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, СН2СН2СН2F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,63 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (MH+).

Подготовительный пример 40

Получение 4-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F, R4=CH2CH3, R16=4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход: 80%, т.пл. 168-169°С (EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3353 (NH), 1648 (С=O), 1177 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН3)2), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,81-1,99 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,52 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,60 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,63-2,71 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3,05 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 6,63 (С, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,63 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,19 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 552 (МН+).

Подготовительный пример 41

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F, R4=CH2CH3, R16=4- (3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход 85%, т.пл. 165-166°С (EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3354 (NH), 1648 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,72-1,98 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и NCH2CH2CH2F), 2,45-2,55 (м, 8Н, 2NCH2, CH2CH2CH2F и NCH2CH2CH2F), 3,07 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 4Н, CH2CH2CH2F и NCH2CH2CH3F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,63 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,19 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 570 (МН+).

Подготовительный пример 42

Получение 4-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-З-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F, R4=CH2CH2CH3, R16=4-(3-фторпропил) пиперазин-1- илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход: 83%, т.пл. 162,5-163,5°С (CH2Cl2/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3359 (NH), 1651 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,72-2,02 (м, 6Н, ОСН2СН2СН3, CH2CH2CH2F и NCH2CH2CH2F), 2,45-2,58 (м, 8Н, 2NCH2, CH2CH2CH2F и NCH2CH2CH2F), 3,07 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,43 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 4Н, CH2CH2CH2F и NCH2CH2CH2F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,63 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 584 (МН+).

Подготовительный пример 43

Получение 4-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F, R4=CH2CH3, R16=4- (2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил) бензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход: 81%;

ИК (чистый) 3355 (NH), 1662 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,57 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,81-1,98 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,52 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 2,60 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,08 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,58 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, СН2СН2СН2F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,63 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 554 (МН+).

Подготовительный пример 44

Получение 4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил) пиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2CH2CH2F, R4=CH2CH2CH3, R16=4- (2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида и 5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход: 65%

ИК (чистый) 3355 (NH), 1669 (С=O), 1165 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,80-2,02 (м, 4Н, СН2СН2СН3 и CH2CH2CH2F), 2,51 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,56 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,09 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,26 (к, J=6,6 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,44 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, СН2СН2СН2F), 6,63 (с, 1Н, Н-2), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,18 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 568 (МН+).

Подготовительный пример 45

Получение 4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (25), где R1=СН2СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2СН3, R16=4- (2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 30, с использованием 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензойной кислоты вместо 4-амино-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида и 2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензойной кислоты; выход: 83%, т.пл. 128-129°С (CH2Cl2/Et2O);

ИК (чистый) 3359 (NH), 1653 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,48-1,60 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,90-2,02 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,56 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2O), 2,62 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,09 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2OH), 4,27 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,27 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 6,61 (с, 1Н, Н-2), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,90 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,16 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 550 (МН+).

Подготовительный пример 46

Получение 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2СН3)

Суспензию 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (5,01 г, 15,21 ммоль) и NaOH (3,04 г, 76,05 ммоль) в смеси воды (50 мл) и МеОН (100 мл) нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в вакууме удаляли МеОН. Полученный водный слой подкисляли до рН примерно 9-10 1N водным раствором HCl и экстрагировали 2% МеОН в CHCl3 (2×300 мл). Объединенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха в вакууме с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 1% МеОН в CHCl3, затем 2% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (3,62 г, 77%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CHCl3/Et2O/гексан; т.пл. 128,5-129°С;

ИК (чистый) 3319 (NH), 1675 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,59 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,81 (м, 2Н, СН2CH2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2CH2СН3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,27 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,86 (с, 1Н, Н-2), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,41 (ддд, J=8,4 Гц, 7,2 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-4'), 8,49 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,91 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 312 (МН+).

Подготовительный пример 47

Получение 5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2СН2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 46, с использованием 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида;

выход: 94%, т.пл. 108-108, 5°С (CHCl3/Et2О/гексан);

ИК (чистый) 3326 (NH), 1684 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,01 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2CH2СН3), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,70-1,82 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,94-2,05 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,16 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,86 (с, 1Н, Н-2), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,12 (т, J=7,2 Гц, 1Н, Н-5'), 7,41 (ддд, J=8,1 Гц, 7,2 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-4'), 8,50 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,94 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 326 (МН+).

Подготовительный пример 48

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=СН2СН3)

К перемешиваемой и охлаждаемой на бане со льдом хлорсульфоновой кислоте (6 мл) в атмосфере азота добавляли порциями 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он (1,51 г, 4,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 1 часа. Затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение еще 1 часа при комнатной температуре. Полученную смесь переносили по каплям в хорошо перемешанную смесь CHCl3 (50 мл) и льда (50 г) и экстрагировали 5% МеОН в CHCl3 (2×100 мл). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении с получением требуемого сульфонилхлорида в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт отверждали растворением в CHCl3 (20 мл), последующим разбавлением диэтиловым эфиром (30 мл) и гексаном (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CHCl3/Et2O/гексан; т.пл. 164,5-166°С, разл.

ИК (чистый) 3341 (NH), 1693 (С=O), 1174 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CH2CH2CH3), 1,66 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,42 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,92 (с, 1Н, Н-2), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,08 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,13 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 392 (MH+-H2O).

Подготовительный пример 49

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R1=СН3, R2=H, RЗ=CH2CH2CH3, R4=СН2СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

94%, т.пл. 136°С разл. (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1665 (С=O), 1174 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,12 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,76 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СНз), 6,93 (с, 1Н, Н-2), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,07 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,11 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 424 (МН+).

Подготовительный пример 50

Получение 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 2-(2-фторэтокси)бензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида;

выход: 67%, т.пл. 132-132,5°С (этилацетат/гексан);

ИК (чистый) 3344, 3164 (NH), 1664, 1640 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,49-1,62 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2СН2СН3), 3,85 (с, 3Н, NCH3), 4,38-4,51 (м, 2Н, OCH2CH2F), 4,72-4,91 (м, 2Н, ОСН2СН2F), 6,52 (с, 1Н, Н-2), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,17 (тд, J=8,1 Гц, 1,2 Гц, 1Н, Н-5'), 7,50-7,56 (м, 1Н, Н-4'), 8,28 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,11 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 348 (МН+).

Подготовительный пример 51

Получение 2-(2-(2-фторэтокси)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол-[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2F)

Суспензию 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-З-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (1,60 г, 4,60 ммоль) и трет-бутоксида калия (1,03 г, 9,21 ммоль) в трет-ВиОН (25 мл) нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (25 мл) и в вакууме удаляли трет-ВиОН. Полученный водный слой подкисляли примерно до рН 5-6 1N водным раствором HCl и экстрагировали 5% МеОН в CHCl3 (2х100 мл). Объединенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха в вакууме с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (1% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, 82%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, т.пл. 116-117°С;

ИК (чистый) 3348 (NH), 1676 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,70-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2СН2СН3), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,36-4,48 (м, 2Н, OCH2CH2F), 4,77-4,96 (м, 2Н, ОСН2СН2F), 6,86 (с, 1Н, Н-2), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,17 (тд, J=8,1 Гц, 0,9 Гц, 1Н, Н-5'), 7,39-7,46 (м, 1Н, Н-4'), 8,44 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,60 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 330 (МН+).

Подготовительный пример 52

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-(2-фторэтокси)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2F)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 2-(2-(2-фторэтокси)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

85%, т.пл. 156,5-157,5°С (этилацетат/гексан);

ИК (чистый) 3344 (NH), 1680 (С=O), 1174 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,70-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,51-4,63 (м, 2Н, OCH2CH2F), 4,84-5,02 (м, 2Н, OCH2CH2F), 6,92 (с, 1Н, Н-2), 7,23 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,10 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 9,09 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,46 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 428 (МН+).

Подготовительный пример 53

Получение сложного этилового эфира N-(2-циано-1-метил-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (соединение формулы (20), где R1=R2=CH3, R3=СН2CH2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 7, с использованием 3-циано-2-гексанона вместо 2-цианопентаналя; выход: 55%

ИК (чистый) 2181 (CN), 1743 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,46-1,58 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,90 (с, 3Н, СН3), 2,14 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (с, 3Н, NCH1), 4,05 (с, 2Н, NCH2CO), 4,22 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3)-Z изомер и 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,52-1,65 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,11 (д, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,19 (с, 3Н, СН3), 2,90 (с, 3Н, NCH3), 3,80 (с, 2Н, NCH2CO), 4,21 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3)-Е изомер;

МС (FAB) м/z 225 (МН+).

Подготовительный пример 54

Получение амида N-(2-циано-1-метил-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (соединение формулы (19), где R1=R2=СН3, R3=н пропил)

Суспензию сложного этилового эфира N-(2-циано-1-метил-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина (2,03 г, 9,05 ммоль) в 29% водном растворе аммиака (13 мл) и МеОН (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и водный слой экстрагировали CHCl3 (40 мл х3). Объединенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. Образованный остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: смесь этилацетат/гексан 1:1, содержащая 1% Et3N, затем 5% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (1,03 г, 56%) в виде желтоватого масла.

ИК (чистый) 3323, 3208 (NH), 2180 (CN), 1670 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2CH2СН3), 1,48-1,61 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,84 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2CH2СНз), 1,93 (с, 3Н, СН3), 3,04 (с, 3Н, NCH3), 3,79 (с, 2Н, NCH2CO), 5,67 (шир.с, 1Н, NH), 6,34 (шир.с, 1Н, NH)-Z изомер и 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,45-1,58 (м, 2Н, CH2СН2СН3), 2,15 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,20 (с, 3Н, СН3), 2,86 (с, 3Н, NCH3), 3,66 (с, 2Н, NCH2CO), 5,76 (шир.с, 1Н, NH), 6,19 (шир.с, 1Н, NH)-E изомер; МС (FAB) м/z 196 (MH+).

Подготовительный пример 55

Получение 4-амино-1,2-диметил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (15), где R1=R2=CH3, R3=СН2СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 21, с использованием амида N-(2-циано-1-метил-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина вместо амида N-(2-циано-2-н-пропилвинил)-N-метилглицина; выход: 34%, т.пл. 135°С разл. (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3357, 3171 (NH2), 1639 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,39-1,51 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,11 (с, 3Н, СН3), 2,31 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,23 (шир.с, 2Н, NH2), 3,78 (с, 3Н, NCH3), 6,16 (шир.с, 2Н, CONH2); МС (FAB) м/z 196 (МН+).

Подготовительный пример 56

Получение 1,2-диметил-4-(2-этоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=R2=СН3, R3=CH2CH2CH3, R4=СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 4-амино-1,2-диметил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 73%, т.пл. 171,5°С разл. (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3348, 3148 (NH), 1649 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,38-1,49 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,51 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,17 (с, 3Н, СН3), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2СН2СН3), 3,77 (с, 3Н, NCH3), 4,29 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,14 (м, 1Н, Н-5'), 7,47-7,53 (м, 1Н, Н-41), S,29 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,37 (шир.с, 1Н, NH);

МС (FAB) м/z 344 (MH+).

Подготовительный пример 57

Получение 1,2-диметил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=R2=СН3, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 4-амино-1,2-диметил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 2-н-пропоксибензоилхлорида вместо 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида и 2-этоксибензоилхлорида; выход:

69%, т.пл. 188-189°С (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3344, 3155 (NH), 1643 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,36-1,49 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,84-1,95 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,17 (с, 3Н, СН3), 2,32 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,77 (с, 3Н, NCH3), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,11 (тд, J=7,8 Гц, 1,2 Гц, 1H, H-5'), 7,50 (ддд, J=8,4 Гц, 7,8 Гц, 1,8 Гц, 1H, H-4'). 8,29 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, H-6'), 9,35 (шир.с, 1H, NH); MC (FAB) м/z 358 (МН+).

Подготовительный пример 58

Получение 5,6-диметил-2-(2-этоксифенил)-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=R2=СН3, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 1,2-диметил-4-(2-этоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 94%, т.пл. 130°С разл. (CHCl3/Et2О/гексан);

ИК (чистый) 3175 (NH), 1653 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,59 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,62-1,73 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,30 (с, 3Н, СН3), 2,69 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,03 (с, 3Н, NCH3), 4,27 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H, Н-3'), 7,12 (тд, J=7,8 Гц, 0,9 Гц, 1H, H-5'), 7,37-7,43 (м, 1H, Н-4'), 8,49 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1H, H-6'), 10,85 (шир.с, 1H, NH); MC (FAB) м/z 326 (МН+).

Подготовительный пример 59

Получение 5,6-диметил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=R2=CH3, R3=СН2СН2СН3, R4=CH2СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 1,2-диметил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 97%, т.пл. 112-112,5°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3334 (NH), 1683 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,63-1,75 (м, 2Н, CH2CH2CH3), 1,94-2,06 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,30 (с, 3Н, СН3), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,03 (с, 3Н, NCH3), 4,16 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,12 (тд, J=7,8 Гц, 1,2 Гц, 1Н, Н-5'), 7,40 (ддд, J=8,4 Гц, 7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-4'), 8,50 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,89 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 340 (МН+).

Подготовительный пример 60

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R1=R2=CH3, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 5,6-диметил-2-(2-этоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она, выход: 98% (неочищенный)

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2CH2СН3), 1,66 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,64-1,71 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,32 (с, 3Н, СН3), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,41 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,06 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 9,15 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,50 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 424 (МН+).

Подготовительный пример 61

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R1=R2=CH3, R3=СН2СН2СН3, R4=СН2СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 5,6-диметил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

100% (неочищенный)

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,64-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,00-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,33 (с, 3Н, СН3), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,07 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH).

Подготовительный пример 62

Получение 2-хлор-4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=СН3, R2=Cl, R3=CH2CH2СН3, R4=СН2СН3)

К перемешиваемому раствору 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (1,02 г, 3,09 ммоль) в СН2Cl2 (35 мл) при -20°С добавляли N-хлорсукцинимид (0,54 г, 4,04 ммоль) и смесь перемешивали при -10°С в течение 1 часа. После стояния в течение ночи в холодильнике (примерно при -12°С) реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 7 часов. Реакционную смесь гасили добавлением разбавленного водного раствора Na2S2О3 (3 мл) и воды (40 мл) и затем полученную смесь экстрагировали CHCl3 (20 мл х4). Объединенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и фильтрат досуха выпаривали в вакууме с получением маслянистого желтого остатка. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: смесь этилацетат/CHCl3 1:3, затем смесь этилацетат/CHCl3 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г, 64%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, т.пл. 136,5-137°С;

ИК (чистый) 3451, 3333 (NH), 1672, 1657 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,43-1,55 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,52 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,38 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,83 (с, 3Н, NCH3), 4,30 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,10-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,49-7,55 (м, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,40 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 364 (МН+).

Подготовительный пример 63

Получение 2-хлор-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=СН3, R2=Cl, R3=CH2CH2СН3, R4=СН2СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 61, с использованием 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 82%, т.пл. 139-140°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИКС (чистый) 3333, 3155 (NH), 1650 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,42-1,54 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,85-1,96 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,37 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,84 (с, 3Н, NCH3), 4,18 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,13 (т, J=7,8 Гц, 1Н, Н-5'), 7,49-7,55 (м, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,39 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 378 (МН+).

Подготовительный пример 64

Получение 6-хлор-2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=СН3, R2=Cl, RЗ=CH2CH2CH3, R4=CH2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 2-хлор-4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 70%, т.пл. 145,5-146°С (этилацетат/гексан);

ИК (чистый) 3309 (NH), 1678 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,59 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,81 (м, 2Н, СН2CH2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,27 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,10-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,39-7,45 (м, 1Н, Н-4'), 8,49 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 11,00 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 346 (МН+).

Подготовительный пример 65

Получение 6-хлор-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=СН3, R2=Cl, R3=CH2CH2CH3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 2-хлор-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 91%, т.пл. 117-117,5°С (Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3315 (NH), 1687 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,95-2,06 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,73 (т, J=7,5 Гц,+ 2Н, СН2СН2СН3), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,17 (т, J=6, 6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,13 (тд, J=8,1 Гц, 1,2 Гц, 1Н, Н-5'), 7,40-7,46 (м, 1Н, Н-4'), 8,50 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 11,03 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 360 (МН+).

Подготовительный пример 66

Получение 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где R1=СН3, R2=Y=Cl, R3=СН2СН2СН3, R4=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 6-хлор-2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил- 7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 96%, т.пл. 164°С разл. (Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3343 (NH), 1691 (С=O), 1175 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,66 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,42 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,08 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 426 (MH+-H2O).

Подготовительный пример 67

Получение 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где R1=СН3, R2=Y=Cl, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 6-хлор-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 78%, т.пл. 172,5°С разл. (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1703 (С=O), 1182 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,82 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,99-2,13 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,31 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,09 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,13 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,40 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 440 (MH+-H2O).

Подготовительный пример 68

Получение 2-бром-4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=СН3, R2=Br, RЗ=CH2CH2CH3, R4=CH2CH3)

К перемешиваемому раствору 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (636 мг, 1,93 ммоль) и ацетата натрия (238 мг, 2,90 ммоль) в уксусной кислоте (13 мл) при комнатной температуре в течение 10 минут добавляли по каплям бром (119 мкл, 2,32 ммоль) в уксусной кислоте (6,5 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали Et2O (10 мл х4). Объединенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и фильтрат досуха выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 1% МеОН в CHCl3, затем 3% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (544 мг, 69%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CHCl3/Et2O/гексан; т.пл. 152,5-153, 5°С.

ИК (чистый) 3453, 3192 (NH), 1663, 1644 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,43-1,58 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,51 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,38 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2CH2СН3), 3,86 (с, 3Н, NCH3), 4,30 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,04 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,14 (м, 1Н, Н-5'), 7,48-7,54 (м, 1Н, Н-4'), 8,28 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,37 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 408 (МН+).

Подготовительный пример 69

Получение 2-бром-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=СН3, R2=Br, R3=СН2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 68, с использованием 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 85%, т.пл. 142-143°С (CHCl3/Et2О/гексан); ИК (чистый) 3332, 3149 (NH), 1648 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2CH2СН3), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,42-1,58 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,84-1,96 (м, 2Н, ОСН2CH2СН3), 2,37 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,86 (с, 3Н, NCH3), 4,18 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,12 (тд, J=8,1 Гц, 0,9 Гц, 1Н, Н-5'), 7,49-7,55 (м, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,41 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 422 (МН+).

Подготовительный пример 70

Получение 6-бром-2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=СН3, R2=Br, RЗ=CH2CH2CH3, R4=СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 2-бром-4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 100%, т.пл. 152,5-153°С (этилацетат/гексан);

ИК (чистый) 3311 (NH), 1679 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,59 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,69-1,81 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,28 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,39-7,45 (м, 1Н, Н-4'), 8,49 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 311 (MH+-Br).

Подготовительный пример 71

Получение 6-бром-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=СН3, R2=Br, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 2-бром-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 90%, т.пл. 110-112°С (Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3195 (NH), 1665 (C=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,68-1,81 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,94-2,06 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,09 (С, 3Н, NCH3), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,13 (тд, J=8,1 Гц, 0,9 Гц, 1Н, Н-5'), 7,40-7,46 (м, 1Н, Н-4'), 8,50 (дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 11,02 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 404 (МН+).

Подготовительный пример 72

Получение 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R1=СН3, R2=Br, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 6-бром-2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

91%, т.пл. 191-192°С (Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3331 (NH), 1696 (C=O), 1178 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,66 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2СН2СН3), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,42 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,08 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4), 9,12 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 470, 472 (MH+)H2O).

Подготовительный пример 73

Получение 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R1=СН3, R2=Br, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 6-бром-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 84%, т.пл. 178°С разл. (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3325 (NH), 1691 (С=O), 1178 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,00-2,12 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,30 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,22 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3')г 8,08 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 9,14 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 484, 486 (M+-H2O).

Подготовительный пример 74

Получение 4-(2-этоксибензамидо)-2-иод-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=СН3, R2=Br, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3)

К перемешиваемому раствору 4- (2-этоксибензамидо)-1-метил-З-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (1,10 г, 3,34 ммоль) в бензоле (30 мл) при 0°С добавляли порциями иод (0,93 г, 3,67 ммоль) и оксид ртути (0,62 г, 2,84 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2-х часов при 0°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), один раз промывали разбавленным водным раствором Na2S2O3 (100 мл) и затем водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и фильтрат досуха выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали ЖХСД на силикагеле (20% этилацетат в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (1,51 г, 99%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, т.пл. 157,5-158°С.

ИК (чистый) 3338, 3186 (NH), 1660 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,42-1,54 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,52 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,37 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,87 (с, 3Н, NCH3), 4,30 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1Н, Н-3'), 7,10-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,49-7,55 (м, 1Н, Н-4'), 8,29 (дд, J=7,8 Гц, 2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 9,43 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 456 (МН+).

Подготовительный пример 75

Получение 2-иод-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (12), где R1=СН3, R2=I, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 74, с использованием 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 82%, т.пл. 169,5-170°С (этилацетат/гексан);

ИК (чистый) 3340, 3146 (NH), 1642 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2CH2СН3), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,40-1,53 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,84-1,96 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,36 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,86 (с, 3Н, NCH3), 4,18 (т, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,09-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,52 (ддд, J=8,4 Гц, 7,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-4'), 8,28 (дд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 9,42 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 470 (МН+).

Подготовительный пример 76

Получение 2-(2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5- дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=СН3, R2=I, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 4-(2-этоксибензамидо)-2-иод-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 81%, т.пл. 178-178,5°С (Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3309 (NH), 1667 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,60 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,28 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,13 (тд, J=8,4 Гц, 1,2 Гц, 1Н, Н-5'), 7,39-7,45 (м, 1Н, Н-4 '), 8,49 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,96 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 438 (МН+).

Подготовительный пример 77

Получение 6-иод-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (9), где R1=СН3, R2=I, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 2-иод-1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 98%, т.пл. 141-142°С (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3320 (NH), 1678 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,94-2,06 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,10-7,15 (м, 1Н, Н-5'), 7,40-7,45 (м, 1Н, Н-4'), 8,50 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н, Н-6'), 10,98 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 452 (МН+).

Подготовительный пример 78

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она, соединение формулы (2), где Y=Cl, R1=СН3, R2=I, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 2-(2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

75%, т.пл. 197°С разл. (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3327 (NH), 1670 (С=O), 1174 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,66 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,74 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,42 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,08 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 9,13 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,58 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 518 (MH+-H2O).

Подготовительный пример 79

Получение 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-З3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (2), где Y=Cl, R1=СН3, R2=I, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 48, с использованием 6-иод-5-метил-2-(2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

93%, т.пл. 177°С разл. (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3323 (NH), 1679 (С=O), 1175 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,00-2,12 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,74 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,30 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,08 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 9,14 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 532 (МН+2О).

Подготовительный пример 80

Получение 2-(5-(4-цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(цианометил)пиперидин-1-ил)

К смеси 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3, 5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (200 мг, 0,49 ммоль) и 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты (139 мг, 0,59 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) на бане со льдом добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,46 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 2-х часов. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и образованный маслянистый остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: смесь этилацетат/гексан 4:1, затем 2% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (217 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из EtOH/CHCl3; т.пл. 217,5-218°С;

ИК (чистый) 3325 (NH), 2246 (CN), 1691 (С=O), 1164 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН=3), 1,42-1,68 (м, 3Н, СН и 2СНах). 1,61 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,84-1,93 (м, 2Н, 2NCHeq), 2,29 (д, J=6,6 Гц, 2Н, CH2CN), 2,40 (тд, J=11,7 Гц, 2,1 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,91 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 498 (МН+).

Подготовительный пример 81

Получение 2-(5-(4-цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(цианометил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 96%, т.пл. 194-194,5°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3304 (NH), 2245 (CN), 1691 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2CH2CH3), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,41-1,59 (м, 2Н, 2СНах), 1,60-1,80 (м, 3Н, СН и СН2СН2СН3), 1,89 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н, CHeq), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,29 (д, J=6,6 Гц, 2Н, CH2CN), 2,40 (тд, J=12,0 Гц, 2,4 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,91 (шир.д, J=12,0 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 512 (МН+).

Подготовительный пример 82

Получение 2-(5-(4-(2-цианоэтил)-пиперидин-1-илсульфонил) -2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 4-(2-цианоэтил)пиперидинтрифторуксусной кислоты вместо 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 76%, т.пл. 225-225,5°С (EtOH/CHCl3);

ИК (чистый) 3325 (NH), 2243 (CN), 1692 (С=O), 1162 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,28-1,46 (м, 3Н, СН и 2NCHах), 1,57-1,79 (м, 6Н, СН2СН2СН3, CH2CH2CN и 2CHeq), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН3СН3), 2,33-2,39 (м, 4Н, CH2CH2CN и 2NCHax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,87 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'). 7,81 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 512 (МН+).

Подготовительный пример 83

Получение 2-(5-(4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-илсульфонил)- 2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 2-(5- хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 4-(2-цианоэтил) пиперидинтрифторуксусной кислоты вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 96%, т.пл. 179-179,5°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3330 (NH), 2243 (CN), 1692 (С=O), 1165 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,30-1,42 (м, 2Н, 2СНах), 1,57-1,79 (м, 7Н, СН2СН2CH3, СН2СН2СН3 и 2NCHeq), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3) 2,33-2,39 (м, 2Н, 2NCHax), 2,35 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2CH2CN3), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,87 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 526 (МН+).

Подготовительный пример 84

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(этоксикарбонилметил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина вместо 4-(цианометил) пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 74%, т.пл. 146-147°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3316 (NH), 1738, 1695 (С=O), 1161 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2CH2CH3), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CO2CH2CH3), 1,31-1,46 (м, 2Н, 2NCHах), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,80 (м, 5Н, СН, CH2CH2CH3 и 2CHeq), 2,21 (д, J=6,6 Гц, 2Н, CH2CO2), 2,39 (тд, J=11,7 Гц, 2,1 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,83 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,09 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CO2СН2СН3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 545 (МН+).

Подготовительный пример 85

Получение 2-(5-(4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3;

NR6R7 представляет 4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 93%, т.пл. 147,5-148°С (EtOAc/CHCl3);

ИК (чистый) 3335 (NH), 1732, 1669 (С=O), 1163 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,22 (т, J=6,9 Гц, 3Н, CO2СН2СН3), 1,25-1,46 (м, 2Н, 2СНах), 1,66-1,85 (м, 5Н, СН, СН2СН2СН3 и 2CHeq), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,21 (д, J=6,6 Гц, 2Н, СН2СО2), 2,33-2,45 (м, 2Н, 2NCHax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,83 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,09 (к, J=6,9 Гц, 2Н, CO2СН2СН3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 559 (МН+).

Подготовительный пример 86

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-этоксикарбонилэтил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидина вместо 4-(цианометил) пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 77%, т.пл. 139,5-140°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3322 (NH), 1734, 1694 (С=O), 1162 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,17-1,44 (м, 3Н, СН и 2СНax), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СО2СН2СН3), 1,52-1,68 (м, 2Н, СН2СН2CO2), 1,63 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,69-1,80 (м, 4Н, СН2СН2СН3 и 2CHeq), 2,27 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2CO2), 2,33 (шир.т, J=11,4 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,83 (шир.т, J=11,4 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,08 (С, 3Н, NCH3), 4,09 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CO2СН2СН3), 4,35 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 559 (МН+).

Подготовительный пример 87

Получение 2-(5-(4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3;

NR6R7 представляет 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 80%, т.пл. 134-135°С (EtOAc/CHCl3);

ИК (чистый) 3335, 3300 (NH), 1735, 1688 (С=O), 1163 95 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CH2CH2CH3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CO2СН2СН3), 1,21-1,40 (м, 3Н, СН и 2СНах). 1,49-1,62 (м, 2Н, СН2СН2CO2), 1,67-1,80 (м, 4Н, СН2СН2СН3 и 2CHeq), 1,98-2,08 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,27 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2CO2), 2,29-2,38 (м, 2Н, 2NCHax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,83 (шир.д, J=12,6 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,082 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CO2СН2СН3), 4,083 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 573 (МН+).

Подготовительный пример 88

Получение 2-(5-((S)-1-безилоксикарбонил-2-метилпропил) аминосульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет ((3-1-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)амино)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием гидрохлорида сложного L-валинбензилового эфира вместо 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 79%, т.пл. 103-104°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3327 (NH), 1741, 1674 (С=O), 1164 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,86 (т, J=6,9 Гц, 3Н, СНСН3), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3Н, СНСН3), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,61 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,76 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,05-2,21 (м, 1Н, СН(СН3)2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,87 (дд, J=9,9 Гц, 5,1 Гц, 1Н, NCHCO2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,89 (с, 2Н, OCH2CH3), 5,27 (д, J=9,9 Гц, 1Н, SO2NH), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,10-7,26 (м, 5Н, ArH), 7,84 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,92 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 581 (МН+).

Подготовительный пример 89

Получение 2-(5-((S)-1-бензилоксикарбонил-2-метилпропил) аминосульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет ((3)-1-бензилоксикарбонил-2-метилпропил) амино)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 80, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида сложного L-валинбензилового эфира вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 4-(цианометил)пиперидинтрифторуксусной кислоты; выход: 82%, т.пл. 126-127°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1741, 1675 (С=O), 1165 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,86 (т, J=6,9 Гц, 3Н, СНСН3), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3Н, СНСН3), 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,69-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,14 (м, 3Н, ОСН2CH2СН3 и СН(СН3)2), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,88 (дд, J=9,9 Гц, 5,1 Гц, 1Н, NCHCO2), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,19 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,89 (с, 2Н, OCH2Ph), 5,19 (1, J=9,9 Гц, 1Н, SO2NH), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,11-7,33 (м, 5Н, ArH), 7,85 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,95 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 595 (МН+).

Подготовительный пример 90

Получение 4-(2-этокси-5-нитробензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (13), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 2-этокси-5-нитробензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида;

выход: 96%, т.пл. 227-227,5°С (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3447, 3299 (NH), 1657, 1639 (SO), 1341, 1288 (NO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,46-1,57 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,60 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2CH2СН3), 3,85 (с, 3Н, NCH3), 4,42 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,54 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 8,39 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 9,13 (шир.с, 1Н, NH), 9,16 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 375 (МН+).

Подготовительный пример 91

Получение 4-(5-нитро-2-н-пропоксибензамидо)-1-метил-3-н- пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (13), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 5-нитро-2-н-пропоксибензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида; выход: 94%, т.пл. 224-224,5°С (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3388, 3186 (NH), 1659, 1639 (С=O), 1341, 1277 (NO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,47-1,59 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,91-2,03 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,32 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,85 (с, 3Н, NCH3), 4,30 (т, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,54 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,39 (дд, J=8,7 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 9,12 (шир.с, 1Н, NH), 9,16 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 389 (МН+).

Подготовительный пример 92

Получение 2-(2-этокси-5-нитрофенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (10), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 4-(2-этокси-5-нитробензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 77%, т.пл. 211-211,5°С (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3327 (NH), 1684 (С=O), 1341, 1268 (NO3) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН2CH2СН3), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,27 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,23 (с, 1Н, Н-2), 7,36 (д, J=9,3 Гц, 1Н, Н-3'), 8,35 (дд, J=9,3 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 8,43 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'), 11,75 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 357 (МН+).

Подготовительный пример 93

Получение 5-метил-2-(5-нитро-2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (10), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 1-метил-4-(5-нитро-2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 95%, т.пл. 181,5°С разл. (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3324 (NH), 1689 (С=O), 1345, 1273 (NO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2CH2CH3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,68-1,82 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,91-2,12 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,28 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3)), 6,91 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=9,3 Гц, 1Н, Н-3'), 8,30 (дд, J=9,3 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 9,36 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 371 (МН+).

Подготовительный пример 94

Получение 2-(5-амино-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (3), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3)

Смесь 2-(2-этокси-5-нитрофенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (443 мг, 1,21 ммоль) и 5% Pd/C (43 мг) в ТГФ (10 мл) и EtOH (10 мл) три раза продували водородом и энергично перемешивали в атмосфере водорода (1 атм, баллон) при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. Образованный желтый остаток очищали ЖХСД на силикагеле (1% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (388 мг, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси EtOAc/гексан;

т.пл. 165,5-166°С;

ИК (чистый) 3542, 3329, 3297 (NH), 1647 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,53 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,16 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,76 (дд, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 6,85 (с, 1Н, Н-2), 6,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,85 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 327 (МН+).

Подготовительный пример 95

Получение 2-(5-амино-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (3), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 94, с использованием 5-метил-2-(5-нитро-2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-нитрофенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она; выход: 63%, т.пл. 94-96,5°С (CHCl2/MeOH/Et2O);

ИК (чистый) 3505, 3439, 3312 (NH), 1676 (С=O) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,84-2,03 (м, 4Н, СН2СН2СН3 и ОСН2СН2СН3), 2,84 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,20 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,22 (с, 3Н, NCH3), 5,13 (шир.с, 2Н, NH2), 6,94 (дд, J=8,7 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,44 (с, 1Н, Н-2), 7,45 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'), 11,57 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 341 (МН+).

Подготовительный пример 96

Получение 4-(5-бром-2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (14), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 5-бром-2-этоксибензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида;

выход: 98%, т.пл. 158-159°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3445, 3174 (NH), 1656 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,47-1,59 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,52 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,32 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,85 (с, 3Н, NCH3), 4,27 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,52 (с, 1Н, Н-2), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,59 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,40 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,28 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 391 (MH+-H2O).

Подготовительный пример 97

Получение 4-(5-бром-2-н-пропоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида (соединение формулы (14), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 28, с использованием 5-бром-2-н-пропоксибензоилхлорида вместо 2-этоксибензоилхлорида; выход: 89%, т.пл. 148-150°С (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3315, 3174 (NH), 1659, 1642 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,46-1,56 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,85-1,97 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,31 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,84 (с, 3Н, NCH3), 4,16 (т, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,53 (с, 1Н, Н-2), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,59 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,40 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 9,28 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 405 (MH+-H2O).

Подготовительный пример 98

Получение 2-(5-бром-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (11), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 4-(5-бром-2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 80%, т.пл. 151,5-152° (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3318 (NH), 1690 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,59 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,87 (с, 1Н, Н-2), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,49 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,59 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,79 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 390 (М+).

Подготовительный пример 99

Получение 2-(5-бром-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (11), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 51, с использованием 4-(5-бром-2-н-пропоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-(2-фторэтокси)бензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида; выход: 76%, т.пл. 118-119°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3324 (NH), 1696 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2CH2СН3), 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,93-2,05 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,14 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,50 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,60 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,82 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 404 (М4).

Подготовительный пример 100

Получение 2-(5-циано-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (4), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3)

Смесь 2-(5-бром-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (560 мг, 1,43 ммоль) и цианида меди (I) (2,57 г, 28,7 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл) нагревали при 190°С в течение 5 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в охлажденную на бане со льдом смесь 29% водного раствора аммиака (70 мл) и воды (140 мл) и полученную темно-синюю суспензию перемешивали в течение 1 часа на бане со льдом. Смесь экстрагировали CHCl3 (80 мл×3), объединенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный остаток отверждали с использованием смеси Et2О/гексан и полученное твердое вещество очищали ЖХСД на силикагеле (1% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (376 мг, 78%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из CHCl3/Et2O; т.пл. 232,5-233°С;

ИК (чистый) 3329 (NH), 2228 (CN), 1692 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,90 (с, 1Н, Н-2), 7,09 (д, J-8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,69 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 337 (МН+).

Подготовительный пример 101

Получение 2-(5-циано-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (4), где R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH2CH3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике подготовительного примера 100, с использованием 2-(5-бром-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-бром-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 84%, т.пл. 179-180,5° (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3333 (NH), 2225 (CN), 1689 (С=O) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,09 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,73 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,90 (с, 1Н, Н-2), 7,10 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,69 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,83 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1H, NH); MC (FAB) m/z 351 (MH+).

Пример 1

Получение 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=Br, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

К смеси 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (170 мг, 0,41 ммоль) и 1-метилпиперазина (69 мкл, 0,62 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) или EtOH (10 мл) добавляли триэтиламин (115 мкл, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1-12 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и полученный желтый остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 2% МеОН в CHCl3, затем 3% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (161 мг, 82%) в виде желтоватого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси EtOAc/гексан, т.пл. 220,5-221°С;

ИК (чистый) 3334 (NH), 1678 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2CH2СН3), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,27 (с, 3Н, NCH3), 2,49 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,88 (с, 1H, H-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1H, H-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1H, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1H, Н-6'), 10,60 (шир.с, 1H, NH); МС (FAB) м/z 474 (МН+).

Пример 2

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

К раствору 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (77 мг, 0,16 ммоль) в безводном СН2Cl2 (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 1М эфирный раствор HCl (180 мкл, 0,18 ммоль) и раствор перемешивали в течение примерно 10 минут. Реакционную смесь медленно выливали в безводный простой эфир (50 мл) и полученный желтый осадок собирали фильтрацией. Отфильтрованное твердое вещество растворяли в Н2O (20 мл), фильтровали через мембранный фильтр (0,45 мкм) и фильтрат сушили вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 95%) в виде не совсем белого хлопьевидного твердого вещества; т.пл. 131,5°С разл.;

ИК (чистый) 3334 (NH), 1686 (С=O), 1163 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН2CH2СН3), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,66-2,83 (шир.с, 5Н, NCH3 и 2SO2NCHax), 3,05-3,22 (м, 2Н, 2SO2NCHeq), 3,35-3,54 (м, 2Н, 2 +HNCHax), 3,72-3,88 (м, 2Н, 2 +HNCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,23 (с, 1Н, Н-2), 7,41 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,86 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 7,97 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,58 (шир.с, 1Н, NH+), 11,75 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 3

Получение 2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 81%, т.пл. 183-183,5°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3297 (NH), 1695 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2CH2СН3), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,07 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,27 (с, 3Н, NCH3), 2,49 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 488 (MH+).

Пример 4

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3;

NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 93%, т.пл. 124,5°С разл.,

ИК (чистый) 3348 (NH), 1680 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,57-1,70 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,70-1,81 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,75 (с, 3Н, NCH3), 2,76-2,80 (м, 2Н, 2SO2NCHax). 3,08-3,22 (м, 2Н, 2SO2NCHeq), 3,35-3,50 (м, 2Н, 2 +HNCHax), 3,81 (шир.д, J=12,3 Гц, 2Н, 2 +HNCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,14 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,24 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,93 (шир.с, 1Н, NH^, 11,76 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 5

Получение 2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-этилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-этилпиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 89%, т.пл. 200-200,5°С (CHCl3/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3332 (NH), 1680 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,40 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 488 (МН+).

Пример 6

Получение 2-(2-этокси-5-(4-н-пропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-н-пропилпиперазин-1-ил) Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-н-пропилпиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 76%, т.пл. 202,5°С разл. (CHCl3/Et2О/гексан);

ИК (чистый) 3332 (NH), 1677 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н, NCH2CH2CH3), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,37-1,50 (м, 2Н, NCH2СН2СН3), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,64-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,28 (дд, J=7,8 Гц, 7,5 Гц, 2Н, NCH2СН2СН3), 2,52 (дд, J=4,8 Гц, 3,9 Гц, 2Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (дд, J=4,8 Гц, 3,9 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 502 (МН+).

Пример 7

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-н-пропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=Br, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-н-пропилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси)-5-(4-н-пропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5- дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 98%, т.пл. 232,5°С разл.

ИК (чистый) 3334 (NH), 1686 (С=O), 1163 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,87 (т, J=7,5 Гц, 3Н, NCH2СН2СН3), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,56-1,72 (м, 4Н, СН2СН2СН3 и NCH2CH2), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,82 (шир.дд, J=12,3 Гц, 11,7 Гц 2Н, 2SO2NCHax), 2,94-3,07 (м, 2Н, NCH2CH2CH3), 3,05-3,17 (м, 2Н, 2SO2NCHeq), 3,47-3,58 (м, 2Н, 2 +HNCHax), 3,79 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 +HNCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,25 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH*), 11,82 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 8

Получение 2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-изопропилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-изопропилпиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 87%, т.пл. 241,5°С разл. (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3333 (NH), 1680, 1672 (С=O), 1177 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,990 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 0,993 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН3)2)г 1.63 (т, J=6,9 Гц, ЗН, ОСН2СН3), 1,67-1,77 (м, 2Н, CH2СН2СН3), 2,60 (дд, J=4,8 Гц, 4,5Гц, 4Н, NCH2), 2,61-2,68 (м, 1Н, СН(СН3)2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,09 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH2), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 502 (MH+).

Пример 9

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=Br, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-изопропилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

98%, т.пл. 244,5°С разл.;

ИК (чистый) 3336 (NH), 1684 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,23 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН3)2), 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,57-1,72 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,76-2,88 (м, 2Н, 2SO2NCHax), 3,07-3,19 (м, 2Н, 2SO2NCHeq), 3,30-3,56 (м, 3Н, СН(СН3)2 и 2 +HNCHax), 2,82 (шир.д, J=12,3 Гц, 2Н, 2 +HNCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,24 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,88 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,99 (д, J-2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,38 (шир.с, 1Н, NH+), 11,78 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 10

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 92%, т.пл. 204,5-205°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3335 (NH), 1678 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,66-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,62-2,75 (м, 8Н, NCH2CH2F, 2NCH2 и СН2СН2СН3), 3,13 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,49 (ддд, J=47,4 Гц, 5,1 Гц, 4,5 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 506 (МН+).

Пример 11

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро- 4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

99%, т.пл. 76°С разл.;

ИК (чистый) 3333 (NH), 1684 (С=O), 1164 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, CH2СН2СН3), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,74-2,91 (м, 2Н, 2SO2NCHax), 3,18-3,33 (м, 2Н, 2SO2NCHeq), 3,47-3,68 (м, 4Н, NCH2CH2F и 2 +HNCHax), 3,73-3,87 (м, 2Н, 2 +HNCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,85 (шир.д, J=47,1 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,25 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,14 (шир.с, 1Н, NH+, 11,87 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 12

Получение 2-(5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина;

выход: 82%, т.пл. 158-159°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3339 (NH), 1673 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,62-2,75 (м, 8Н, NCH2CH2F, 2NCH2 и СН2СН2СН3), 3,13 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (т, J=6,5 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,99 (ддд, J=47,7 Гц, 5,1 Гц, 4,5 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН+).

Пример 13

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(2-фторэтил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н- пропил-3, 5-дигидро-4Н-пиррол[3, 2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

99%, т.пл. 107°С разл.;

ИК (чистый) 3351 (NH), 1677 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,70-1,80 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,74-2,88 (м, 2Н, 2SO2NCHax), 3,17-3,34 (м, 2Н, 2SO2NCHeq), 3,46-3,68 (м, 4Н, NCH2CH2F и 2 +HNCHax), 3,73-3,87 (м, 2Н, 2 +HNCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,15 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,84 (шир.д, J=48,0 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,24 (с, 1Н, Н-2), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,03 (шир.с, 1Н, NH+), 11,80 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 14

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(3-фторпропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 85%, т.пл. 217,5-218°С (EtOAc/CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3333 (NH), 1676 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2CH2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,69-1,89 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и СН2СН2СН3), 2,47 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,43 (дт, J=46,8 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 520 (МН+).

Пример 15

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-этил-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Смесь 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида (270 мг, 0,52 ммоль) и трет-BuOK (244 мг, 2,16 ммоль) в безводном трет-BuOH (10 мл) нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха в вакууме. Полученный остаток разбавляли водой (20 мл), подкисляли до рН приблизительно 8 1N водным раствором HCl и экстрагировали СН2Cl2 (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха в вакууме с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали ЖХСД на силикагеле (3% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (247 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CH2Cl2/EtOAc/гексан; т.пл. 193-194°С;

ИК (чистый) 3328 (NH), 1670 (С=O), 1165 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,32 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН3), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,71-1,89 (м, 2Н, CH2CH2F), 2,47 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,77 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН3), 3,10 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 6,90 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 506 (МН+).

Пример 16

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-(3-фторпропил)-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SONR6R7, R1=СН3, R2=H, R3=CH2CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-(3-фторпропил)-1-метилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 87%, т.пл. 225°С разл. (СН2Cl2/простой эфир);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1680 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,71-1,88 (м, 2Н, NCH2CH2CH2F), 2,03-2,23 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,86 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,10 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,41 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, NCH2CH2CH2F), 4,52 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 6,92 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 538 (МН+).

Пример 17

Получение 7-циклопропилметил-2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1 = СНз, R2 =H, R3-циклопропилметил, R4=CH2CHз; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 3-циклопропилметил-4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-метилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 92%, т.пл. 223-224,50C (СН2Cl2/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3328 (NH), 1685 (C=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,27-0,32 (м, 2Н, с-С3Н5), 0,49-0,55 (м, 2Н, с-С3Н5), 0,98-1,12 (м, 1Н, с-С3Н5), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,70-1,89 (м, 2Н, CH2CH2F), 2,47 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,65 (д, J=6,9 Гц, 2Н, СНСН2), 3,10 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 532 (МН+).

Пример 18

Получение 2- (2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-этил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-этилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 87%, т.пл. 182-182,5°C (СН2Cl2/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3334 (NH), 1681 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН3), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,71-1,89 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,78 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН3), 3,08 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, СН2СН2СН2F), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 6,98 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН+).

Пример 19

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-З-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 95%, т.пл. 163-164°С (EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3332 (NH), 1671 (С=O), 1174 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,40 (к, J=7,2 Гц, 2Н, СН2NCH2СН3), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (к, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 6,69 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 502 (МН+).

Пример 20

Получение 2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-изопропилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-З-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида, выход: 90%, т.пл. 179,5-180°С (СН2Cl2/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3331 (NH), 1678 (С=O), 1174 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,00 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН3)2), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2CH3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,60 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,65-2,74 (м, 1Н, СН(СН3)2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,09 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 6,96 (с, 1Н, Н-2), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 516 (МН+).

Пример 21

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-З-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 93%, т.пл. 187-188°С (СН2Cl2/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3334 (NH), 1676 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,89 (м, 4Н, СН2СН2СН3 и CH2CH2CH2F), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, СН2СН2СН2F), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 6,97 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (МН+).

Пример 22

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-З-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 93%, т.пл. 159-160,5°С (EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3324 (NH), 1688 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,81 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2OH), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2OH), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 6,97 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 518 (МН+).

Пример 23

Получение 2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) фенил) -5-этил-7- (3-фторпропил) -3, 5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-этилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил) пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 93%, т.пл. 161-162°С (EtOAc/простой эфир/гексан);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1680 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН3NCH2СН3), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2NCH2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,06-2,22 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2NCH2CH3), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CHNCH2СН3), 4,52 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,71 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН+).

Пример 24

Получение 2-(5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-этилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил) пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 92%, т.пл. 137-138°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3320 (NH), 1688 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3Н, OCH2NCH2CH3), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2NCH2СН3), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, CHNCH2СН3), 1,99-2,23 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и ОС2NCH2СН3), 2,40 (к, J=7,2 Гц, 2Н, СН2NCH2СН3), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,24 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2NCH2СН3), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, CHNCH2СН3), 4,52 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 6,99 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,73 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 552 (МН+).

Пример 25

Получение 2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-изопропилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 82%, т.пл. 182-182,5°С (СН2Cl2/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1677 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,98 (т, J=6,6 Гц, 6Н, СН(СН3)2), 1/49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,04-2,23 (м, 2Н, СН2СН2СН3F), 2,60 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,62-2,71 (м, 1Н, СН(СН3)2), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,09 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,52 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 6,99 (с, 1Н, Н-2), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д. J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,70 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (МН+).

Пример 26

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 93%, т.пл. 194-194,5°С (CH2Cl2/EtOAc/простой эфир);

ИК (чистый) 3330 (NH), 1682 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,71-1,89 (м, 2Н, NCH2CH2CH2F), 2,05-2,23 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2CH2F), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,10 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,43 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, NCH2CH2CH2F), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,52 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,70 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 552 (МН+).

Пример 27

Получение бисульфата 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5- дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил) пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 10% этанольного раствора H2SO4 вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1N эфирного раствора HCl; выход: 95%, т.пл. 90,5-91°С;

ИК (чистый) 3330 (NH), 1717 (С=O), 1162 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,37 (т, J=7,1 Гц, 6Н, NCH2СН3 и ОСН2СН3), 1,91-2,12 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и NCH2CH2CH2F), 2,55-2,67 (м, 2Н, NCH2CH2CH2F), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,14-3,28 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 3,52-3,63 (м, 2Н, 2 +HNCHax), 3,75-3,86 (м, 2Н, 2 +HNCHeq), 4,25 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,51 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 4Н, CH2CH2CH2F и NCH2CH2CH2F), 7,39 (с, 1Н, Н-2), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,88 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,22 (шир.с, 1Н, NH), 10,86 (шир.с, 1Н, NH+).

Пример 28

Получение 2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 94%, т.пл. 143-144°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3318 (NH), 1687 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,71-1,88 (м, 2Н, NCH2CH2CH2F), 1,99-2,23 (м, 4Н, СН2СН2СН2F и ОСН2СН2СНз), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2CH2F), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,10 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, NCH2CH2CH2F), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH3), 4,52 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, СН2СН2СН3F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,74 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 566 (МН+).

Пример 29

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 86%, т.пл. 164-165°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3526 (ОН), 3322 (NH), 1694 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,06-2,23 (м, 2Н, CH2CH2CH3F), 2,54 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,45 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,53 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,71 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 536 (МН+).

Пример 30

Получение 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-(3-фторпропил)пиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 82%, т.пл. 162-163°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3526 (ОН), 3325 (NH), 1685 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH3СН3), 2,00-2,23 (м, 4Н, СН2СН2СН3 и CH2CH2CH2F), 2,35 (шир.с, 1Н, ОН), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 2,62 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2CH2F), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH2СН2ОН), 4,26 (т, J=6,6 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 4,53 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2 CH2F), 7,00 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,75 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 550 (МН+).

Пример 31

Получение 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 15, с использованием 4-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксибензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиррол-5-карбоксамида вместо 4-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-этил-1-метилпиррол-5-карбоксамида; выход: 87%, т.пл. 159,5-160,5°С (EtOAc/Et2O)

ИК (чистый) 3519 (ОН), 3330 (NH), 1684 (С=O), 1164 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, NCH2СН3), 1,68-1,81 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,99-2,11 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,30 (шир.с, 1Н, ОН), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,46 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 6,97 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,70 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 532 (МН+).

Пример 32

Получение бисульфата 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

К раствору 2- (5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (140 мг, 0,26 ммоль) в безводном CH2Cl2 (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 10% этанольный раствор H2SO4 (177 мкл, 0,32 ммоль) и раствор перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь медленно вливали в безводный простой эфир (40 мл) и образованные белые осадки собирали фильтрацией;

выход: 92%, т.пл. 84,5°С разл. (CH2Cl2/Et2O);

ИК (чистый) 3338 (NH), 1716 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,58-1,71 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,70-1,82 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,66-2,82 (м, 2Н, 2SO2NCHax), 3,13-3,28 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,49-3,62 (м, 2Н, 2H+NCHax), 3,66-3,82 (м, 4Н, СН2СН2OH и 2H+NCHeq), 4,15 (т, J=6,3 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН2СН3), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH3), 7,34 (с, 1Н, Н-2), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,32 (шир.с, 1Н, NH+).

Пример 33

Получение. гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3, 5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

99%, т.пл. 123°С разл.

ИК (чистый) 3318 (NH), 1682 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,01-2,15 (м, 2Н, СН2СН2СН2F), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,81 (шир.т, J=13,2 Гц, 2Н, 2SO2NCHax), 3,08-3,24 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,49-3,67 (м, 2Н, 2 +HNCHax), 3,81 (шир.с, J=12,6 Гц, 2Н, 2 +HNCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH=3), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,51 (дт, J=46,8 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,25 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,88 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,92 (шир.с, 1Н, NH+), 11,83 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 34

Получение бисульфата 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3- фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 10% этанольного раствора H2SO4 вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1N эфирного раствора HCl; выход: 90%, т.пл. 82°С разл.

ИК (чистый) 3314 (NH), 1717 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,93-2,11 (м, 2Н, СН2СН2СН2F), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,56-2,74 (м, 2Н, 2SO2NCHax), 3,15-3,30 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,53-3,65 (м, 2Н, 2 +HNCHax), 3,75-3,88 (м, 2Н, 2 +HNCHeq), 4,00 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,51 (дт, J=47,4 Гц, 5,6 Гц, 2Н, СН2СН2F), 7,27 (с, 1Н, Н-2), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,30 (шир.с, 1Н, NH+).

Пример 35

Получение кислого фосфата 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 10% этанольного раствора Н3PO4 вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1N эфирного раствора HCl; выход: 91%, т.пл. 83°С разл.

ИК (чистый) 3311 (NH), 1662 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,57-1,70 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,67-1,84 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,41 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,50 (шир.с, 4Н, 2NCH2), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,93 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,22 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,41 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,72 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 36

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-онметансульфоновой кислоты (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 10% раствора СН3SO3Н/СН2Cl2 вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1N эфирного раствора HCl; выход: 90%, т.пл. 74°С разл.

ИК (чистый) 3321 (NH), 1683 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,93-2,11 (м, 2Н, СН2СН2СН2F), 2,33 (с, 3Н, СН3SO3), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,65 (шир.т, J=11,4 Гц, 2Н, 2SO2NCHax), 3,15-3,30 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,59 (шир.д, J=12,9 Гц, 2Н, 2 +HNCHax), 3,81 (шир.д, J=12,9 Гц, 2Н, 2 +HNCHeq), 4,00 (с, -3Н, NCH3), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,51 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,26 (с, 1Н, Н-2), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 9,34 (шир.с, 1Н, NH+).

Пример 37

Получение 2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил) -2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 90%, т.пл. 154-154,5°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3337 (NH), 1684 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,87 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и СН2СН2СН3), 2,03-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2СН3), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (МН+).

Пример 38

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 88%, т.пл. 105°С разл.;

ИК (чистый) 3318 (NH), 1685 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,70-1,80 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,00-2,17 (м, 2Н, CH2CH2CH2F), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,81 (шир.т, J=10,8 Гц, 2Н, 2SO2NCHax). 3,10-3,24 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,56 (шир.д, J=12,0 Гц, 2Н, 2 +HNCHax), 3,80 (шир.д, J=12,0 Гц, 2Н, 2 +HNCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,14 (к, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,51 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,24 (с, 1Н, Н-2), 7,43 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,85 (шир.с, 1Н, МН+), 11,75 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 39

Получение 2-(2-этокси-5-(4-((R)-3-фтор-2-метилпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-((R)З-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-((R)-3-фтор-2-метилпропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина, выход:

90%, т.пл. 212,5-213°С (CHCl3/Et2O);

[α]D16=-5,2°(с=2,0, CHCl3);

ИК (чистый) 3332 (NH), 1676 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,92 (т, J=6,6 Гц, 3Н, СНСН3), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,82-2,03 (м, 1Н, СНСН3), 2,16 (ддд, J=12,6 Гц, 6,6 Гц, 1,8 Гц, 1Н, NCH2CH), 2,33 (дд, J=12,6 Гц, 8,4 Гц, 1Н, NCH2CH), 2,45-2,58 (м, 4Н, NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,07-3,10 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,27 (ддд, J=47,4 Гц, 5,4 Гц, 2,7 Гц, 2Н, CHCH2F), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 534 (МН+).

Пример 40

Получение 2-(2-этокси-5-(4-((S)-3-фтор-2-метилпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4- ((3)-3-фтор-2-метилпропил) пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-((S)-3-фтор-2-метилпропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход:

90%, т.пл. 212,5-213°С (CHCl3/Et2O);

[α]D16=+5,2°(с=2,0, CHCl3);

ИК (чистый) 3332 (NH), 1676 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,92 (т, J=6,6 Гц, 3Н, СНСН3), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,82-2,03 (м, 1Н, СНСН3), 2,16 (ддд, J=12,6 Гц, 6,6 Гц, 1,8 Гц, 1Н, NCH2CH), 2,33 (дд, J=12,6 Гц, 8,4 Гц, 1Н, NCH2CH), 2,45-2,58 (м, 4Н, NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,07-3,10 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,27 (ддд, J=47,4 Гц, 5,4 Гц, 2.1 Гц, 2Н, CHCH2F), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 534 (МН+).

Пример 41

Получение 2-(5-(4-(1,3-дифторизопропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(1,3-дифторизопропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(1,3-дифторизопропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход:

75%, т.пл. 218,5-219°С (CHCl3/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3338 (NH), 1676 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,82 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,87-3,06 (м, 1Н, NCH), 3,10 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,56 (дд, J=48,0 Гц, 5,1 Гц, 4Н, 2CHCH2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 538 (МН+).

Пример 42

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(4-фторбутил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(4-фторбутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(4-фторбутил) пиперазинтрифторуксусной кислоты вместо 1-метилпиперазина;

выход: 53%, т.пл. 188-189°С (EtOAc/CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3326 (NH), 1678 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,50-1,70 (м, 4Н, CH2CH2CH2CH2F), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,37 (дд, J=7,5 Гц, 7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,53 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН3СН3), 2,40 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, СН=2СН2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 533 (MH+).

Пример 4 3

Получение 2-(5-(4-(4-фторбутил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(4-фторбутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(4-фторбутил)пиперазинтрифторуксусной кислоты вместо 2- (5-хлорсульфонил-2-этоксифенил) -5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 74%, т.пл. 162-163°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3335 (NH), 1683 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,50-1,94 (м, 6Н, CH2CH2CH2CH2F и СН2СН2СН3), 1,98-2,09 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,56 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,40 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 548 (МН+).

Пример 44

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 80%, т.пл. 243-243,5°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3337 (NH), 1676 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,77 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,96 (к, J=9,6 Гц, 2Н, СН2CF3), 3,13 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 542 (МН+).

Пример 45

Получение 2- (2-н-пропокси-5-(4- (2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2 NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 72%, т.пл. 189,5-190°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3315 (NH), 1681 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,77 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,96 (к, J=9,3 Гц, 2Н, СН2CF3), 3,13 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 556 (МН+).

Пример 46

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3,3,3-трифторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(3,3,3-трифторпропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 87%, т.пл. 219-220°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3339 (NH), 1684 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,14-2,30 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,56 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,60 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH2CH2CF3), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (т, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 556 (МН+).

Пример 47

Получение 2-(2-н-пропокси-5-(4-(3,3,З-трифторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, Rl=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3,3,3-трифторпропил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина, выход: 81%, т.пл. 177-178°С (EtOAc/Et2O);

ИК (чистый) 3339 (NH), 1676 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,14-2,30 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,56 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,60 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH2СН2CF3), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 570 (МН+).

Пример 48

Получение 2-(5-(4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 87%, т.пл. 226°С разл. (CHCls/Et2O);

ИК (чистый) 3335 (NH), 1678 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,62 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,72 (т, J=6,6 Гц, 2Н, NCH2CH2Cl), 3,12 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,51 (т, J=6,6 Гц, 2Н, CH2CH2Cl), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 522 (NH+).

Пример 49

Получение 2-(5-(4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-илсульфонил)- 2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин -4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(3-хлорпропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 94%, т.пл. 203°C разл. (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3333 (NH), 1679 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,83-1,91 (м, 2Н, СН2СН2СН2Cl), 2,49 (т, J=6,9 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,2 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,2 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,52 (т, J=6,6 Гц, 2Н, СН2СН2Cl), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 536 (М+).

Пример 50

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(3-хлорпропил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 99%, т.пл. 135°С разл.

ИК (чистый) 3338 (NH), 1682 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,58-1,70 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,10-2,19 (м, 2Н, СН2СН2СН2Cl), 2,58 (т, J=7,2 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,80 (шир.т, J=11,4 Гц, 2Н, 2SO2NCHax), 3,10-3,24 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,54-3,59 (м, 2Н, 2 +HNCHax), 3,71 (т, J=6,3 Гц, 2Н, CH3CH2Cl), 3,77-3,82 (м, 2Н, 2 +HNCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,25 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,88 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 7,99 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,83 (шир.с, 1Н, NH+).

Пример 51

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(2-гидроксиэтил) пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 99%, т.пл. 175°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3429, 3323 (NH и ОН), 1675 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,36 (шир.с, 1Н, ОН), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,58 (шир.т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,39 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 504 (МН+).

Пример 52

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

99%, т.пл. 96°С разл.;

ИК (чистый) 3327 (NH и ОН), 1679 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,58-1,74 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,91 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO2NCHax), 3,10-3,27 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,58 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 +HMCHах), 3,68-3,82 (м, 4Н, СН2СН2OH и 2 +HNCHeq), 4,00 (с, ЗН, МСНз), 4,10 (шир.с, 1Н, ОН), 4,23 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН3СН3), 7,26 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,88 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,60 (шир.с, 1Н, NH+, 11,95 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 53

Получение 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход:

98%, т.пл. 228°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3539, 3338 (NH и ОН), 1677 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,34 (шир.с, 1Н, ОН), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,57 (шир.с, 2Н, CH2CH2OH), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 518 (МН+).

Пример 54

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 99%, т.пл. 66,5°С разл.;

ИК (чистый) 3332 (NH и ОН), 1676 (С=О), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,56-1,80 (м, 4Н, СН2СН2СН3), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,91 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO2NCHax). 3,12-3,27 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,58 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 +HNCHax), 3,68-3,85 (м, 4Н, СН2СН2OH и 2 +HNCHeq), 4,00 (с, 3Н, NCH3), 4,15 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,66 (шир.с, 1Н, ОН), 7,28 (с, 1Н, Н-2), 7,44 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,85 (шир.с, 1Н, NH+), 12,01 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 55

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(3-гидроксипропил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход:

99%, т.пл. 180,5°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3460, 3331 (NH и ОН), 1677 (С=O), 1168 (SO2)см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,80 (м, 4Н, СН2СН2CH2ОН и СН2СН2СН3), 2,58-2,65 (м, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,09 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2ОН), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,26 (шир.с, 1Н, ОН), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'). 7,77 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, H-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) m/z 518 (MH+).

Пример 56

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил) пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5- (4- (3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

98%, т.пл. 81°С (разл.);

ИК (чистый) 3333 (NH и ОН), 1684 (С=O), 1163 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,58-1,76 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,78-1,90 (м, 2Н, СН2СН2СН2ОН), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,84 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO2NCHax), 3,04-3,20 (м, 4Н, NCH2СН3 и 2SO2NCHeq), 3,42 (т, J=6,3 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 3,52 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 +HMCHах), 3,80 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 +HNCHeq), 4,00 (с, 3Н, NCH3), 4,21 (шир.с, 1Н, ОН), 4,23 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,27 (с, 1Н, Н-2), 7,43 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,87 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,05 (шир.с, 1Н, NH+), 11,95 (шир.с, 1H, NH).

Пример 57

Получение 2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро- 4 Н-пиррол[3,2-d] пиримидин- 4 -она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(3-гидроксипропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход:

94%, т.пл. 162,5°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3484, 3302 (NH и ОН), 1669 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, OCH2СН2СН3, 1,64-1,80 (м, 4Н, CH2CH2CH2OH и СН2СН2СН3), 1,99-2,11 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,58-2,64 (м, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,08 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,26 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,28 (шир.с, 1Н, ОН), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,77 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 532 (МН+).

Пример 58

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(3-гидроксипропил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 99%, т.пл. 62,5°С разл.;

ИК (чистый) 3347, 3321 (NH и ОН), 1689 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,57-1,87 (м, 6Н, СН2СН2СН2ОН и 2СН2СН2СН3), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,89 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO2NCHax), 3,01-3,19 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,44 (т, J=6,0 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 3,52 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 +HNCHax), 3,79 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 +HNCHeq), 4,00 (с, 3Н, NCH3), 4,15 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,71 (шир.с, 1Н, ОН), 7,29 (с, 1Н, Н-2), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H, H-6'), 11,13 (шир.с, 1Н, NH+), 12,05 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 59

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(4-гидроксибутил) пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 72%, т.пл. 196,5°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3332 (NH и ОН), 1676 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,60-1,79 (м, 6Н, СН2СН2СН2СН2 и СН2СН2СН3), 2,41 (шир.с, 2Н, NCH2CH2), 2,60 (шир.т, J=4,8 Гц, 4Н, NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,13 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 3,49 (шир.с, 2Н, СН2СН2OH), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,78 (шир.с, 1Н, ОН), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,77 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1Н, H-6'), 10,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 532 (МН+).

Пример 60

Получение гидрохлорида 2-(2-этокси-5-(4-(4-гидроксибутил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксибутил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

98%, т.пл. 62°С разл.;

ИК (чистый) 3334 (NH и ОН), 1680 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,37-1,52 (м, 2Н, NCH2CH2CH2CH2), 1,58-1,80 (м, 4Н, NCH2CH2CH2CH2 и СН2СН2СН3), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,84 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO2NCHax), 3,00-3,18 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,39 (т, J=6,3 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 3,48 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 +HNCHax), 3,79 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2 +HNCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,22 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,26 (с, 1Н, Н-2), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,84 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4 '), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,02 (шир.с, 1Н, NH+), 11,84 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 61

Получение 2-(5-(4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(4-гидроксибутил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход:

61%, т.пл. 119°С разл. (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3469, 3300 (NH и ОН), 1670 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,60-1,79 (м, 6Н, СН2СН2СН2СН2 и СН2СН2СН3), 1,99-2,11 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,41 (шир.с, 2Н, NCH2CH2), 2,61 (шир.т, J=4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,13 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 3,49 (шир.с, 2Н, CH2CH2OH), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,83 (шир.с, 1Н, ОН), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,77 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,69 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 546 (МН+).

Пример 62

Получение гидрохлорида 2-(5-(4-(4-гидроксибутил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(4-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 2, с использованием 2-(5-(4-(4-гидроксибутил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 98%, т.пл. 58°С разл.;

ИК (чистый) 3333 (NH и ОН), 1679 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,36-1,45 (м, 2Н, NCH2CH2CH2CH2), 1,56-1,80 (м, 6Н, NCH2CH2CH2CH2 и 2СН2СН2СН3), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,89 (шир.т, J=11,7 Гц, 2Н, 2SO2NCHax), 3,00-3,18 (м, 4Н, NCH2CH2 и 2SO2NCHeq), 3,39 (т, J=6,3 Гц, 2Н, СН2СН2ОН), 3,51 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н, 2 +HNCHax), 3,80 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н, 2 +HNCHeq), 4,00 (с, 3Н, NCH3), 4,15 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,80 (шир.с, 1Н, 0Н), 7,29 (с, 1Н, Н-2), 7,44 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,89 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'),

11,14 (шир.С, 1Н, NH+), 12,12 (шир.с, 1Н, NH).

Пример 63

Получение 2-(2-(2-фторэтокси)-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-(2-фторэтокси)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 95%, т.пл. 165,5-166°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3357 (NH), 1678 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,69-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,63-2,76 (м, 6Н, NCH2CH2F и 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,14 (шир.дд, J=4,8 Гц, J=4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,40-4,59 (м, 4Н, OCH2CH2F и NCH2CH2F), 4,82-5,01 (м, 2Н, OCH2CH2F), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,40 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 524 (МН+).

Пример 64

Получение 2-(2-(2-фторэтокси)-5-(4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-(2-фторэтокси)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 95%, т.пл. 179-180°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3358 (NH), 1678 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,65-1,89 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и СН2СН2СН3), 2,48 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,52-2,58 (м, 4Н, NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,06-3,15 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,44 (дт, J=46,8 Гц, J=6,0 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 4,45-4,56 (м, 2Н, OCH2CH2F), 4,81-5,00 (м, 2Н, OCH2CH2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,83 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,81 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,39 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 538 (МН+).

Пример 65

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)гомопиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)гомопиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(2-фторэтил)гомопиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 92%, т.пл. 118-118,5°С (EtOAc/Et2O);

ИК (чистый) 3322 (NH), 1693 (С=O), 1147 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,79-1,97 (м, 2Н, NCH2CH2CH2N), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,80-2,95 (м, 6Н, NCH2CH2F и 2NCH2), 3,42-3,49 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,49 (дт, J=47,1 Гц, 5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,85 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН+).

Пример 66

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)гомопиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)гомопиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида 1-(3-фторпропил)гомопиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход:

74%, т.пл. 107-108°С (EtOAc/Et2O);

ИК (чистый) 3322 (NH), 1686 (C=O), 1148 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,72-1,79 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и СН2СН2СН3), 1,83-1,87 (м, 2Н, NCH2CH2CH2N), 2,61 (т, J=6,9 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,68-2,75 (м, 4Н, NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,43 (шир.дд, J=5,7 Гц, 5,4 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН2), 4,46 (дт, J=47,1 Гц, 5,7 Гц, 2Н, CH2CH2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,84 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (MH+).

Пример 67

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-(2-фторэтокси)этил) пиперазин-1-ильфонил)фенил-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин- 4 -она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-(2фторэтокси)этил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(2-(2-фторэтокси)этил) пиперазинтрифторуксусной кислоты вместо 1-метилпиперазина;

выход: 92%, т.пл. 167,5-169°С (MeOH/H2O);

ИК (чистый) 3325 (NH), 1679 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,59-2,63 (м, 6Н, NCH2CH2F и 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,09-3,13 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 3,57-3,72 (м, 4Н, 2OCH2СН2), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,42-4,60 (м, 2Н, OCH2CH2F), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 550 (МН+).

Пример 68

Получение 2-(5-(4-(трет-бутиламинокарбонилметил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил- 3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(трет-бутиламинокарбонилметил) пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(трет-бутиламинокарбонилметил)пиперазинтрифторуксусной кислоты вместо 1-метилпиперазина; выход: 69%, т.пл. 192,5-193°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3320 (NH), 1678 (С=O), 1167 (SO2) см-1;;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,29 (с, 9Н, 3СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,64-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,61 (шир.дд, J=5,4 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,90 (с, 2Н, СН2СО), 3,14 (шир.дд, J=5,4 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,61 (шир.с, 1Н, CONH), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,83 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 573 (МН+).

Пример 69

Получение 2-(5-(4-(трет-бутиламинокарбонилметил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, Rl=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(трет-бутиламинокарбонилметил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(трет-бутиламинокарбонилметил) пиперазинтрифторуксусной кислоты вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 68%, т.пл. 164,5-165,5°C (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3330, 3303 (NH), 1684 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,29 (с, 9Н, 3СН3), 1,68-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,08 (м, 2Н, ОСН2СН2СН2СН3), 2,58-2,63 (м, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,91 (с, 2Н, СН2СО), 3,12-3,17 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,63 (шир.с, 1Н, CONH), 6,90 (с, 1Н, Н-2), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,83 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 587 (МН+).

Пример 70

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(4-фторфенил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 95%, т.пл. 226-227°С (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3337 (NH), 1678 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,15-3,26 (м, 8Н, 4NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,80-6,84 (м, 2Н, ArH-2 и 6), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 6,91-6,97 (м, 2Н, ArH-3 и 5), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,84 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,90 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,63 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 554 (МН+).

Пример 71

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-пиридил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 1-(2-пиридил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 99%, т.пл. 203-204°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3334 (NH), 1673 (C=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,62 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,19 (дд, J=5,4 Гц, 5,1 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,66 (дд, J=5,4 Гц, 5,1 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,34 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,58 (д, J=8,7 Гц, 1Н, PyrH-3), 6,60-6,64 (м, 1Н, PyrH -5), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,45 (ддд, J=8,7 Гц, 1.2 Гц, 2,1 Гц, 1Н, PyrH -4), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,12-8,15 (м, 1Н, PyrH -6), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, H-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 537 (МН+).

Пример 72

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-пиримидил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, Rl=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-пиримидил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием дигидрохлорида 1-(2-пиримидил)пиперазина вместо 1-метилпиперазина; выход: 94%, т.пл. 200-201°С (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3329 (NH), 1679 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,62 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,14 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 3,96 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,34 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,48 (д, J=4,8 Гц, 1Н, PyrH -5), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,25 (д, J=4,8 Гц, 2Н, PyrH -4 и Н-6), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 538 (МН+).

Пример 7 3

Получение 5,6-диметил-2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 84%, т.пл. 232°С разл. (CHCl3/Et2O/гексан);

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,63 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,64-1,73 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,28 (с, 3Н, NCH3), 2,31 (с, 3Н, СН3), 2,51 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH3), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,11 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,59 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 488 (MH+).

Пример 7 4

Получение 5,6-диметил-2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она, выход: 82%, т.пл. 199,5-200°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3311 (NH), 1677 (С=O), 1175 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,61-1,73 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,09 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,26 (с, 3Н, NCH3), 2,31 (с, 3Н, СН3), 2,49 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,23 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 502 (МН+).

Пример 75

Получение 5,6-диметил-2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2- этоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 80%, т.пл. 194,5°С (CHCl3/Et2O /гексан);

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,94 (т. J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,65-1,74 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,31 (с, 3Н, СН3), 2,62-2,76 (м, 8Н, NCH2CH2F, 2NCH2 и СН2СН2СН3), 3,14 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, О СН2СН2СН3), 4,50 (дт, J=47,4 Гц, 4,5 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,59 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 520 (МН+).

Пример 76

Получение 5,6-диметил-2-(5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил- 3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 69%, т.пл. 191-192°С (CHCl3/Et2O /гексан);

ИК (чистый) 3308 (NH), 1681 (С=O), 1174 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,61-1,73 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,09 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,31 (с, 3Н, СНз), 2,62-2,75 (м, 8Н, NCH2CH2F, 2NCH2 и СН2СН2СН3), 3,11-3,15 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (к, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,49 (ддд, J=47,4 Гц, 4,8 Гц, 4,5 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 534 (МН+).

Пример 77

Получение 5,6-диметил-2-(5-(2-этокси-4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 72%, т.пл. 214,5°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3340 (NH), 1676 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,87 (м, 4Н, СН2СН2СН3F и СН2СН2СН3), 2,31 (с, 3Н, СН3), 2,43-2,62 (м, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,35 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,59 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 534 (МН+).

Пример 78

Получение 5,6-диметил-2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 86%, т.пл. 156-157°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3312 (NH), 1679 (С=O), 1174 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,61-1,89 (м, 4Н, СН2СН2СН2F и СН2СН2СН3), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,31 (с, 3Н, СН3), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, N2CH2), 2,54 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 548 (МН+).

Пример 79

Получение 5,6-диметил-2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход:

77%, т.пл.130-130,5°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3555, 3323 (NH и ОН), 1663 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,58-1,71 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,31 (с, 3Н, СН3), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,13 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,57 (шир.т, J=5,4 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,7 Гц. 1Н, Н-6'), 10,58 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 518 (МН+).

Пример 80 Получение 5,6-диметил-2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиридимин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, Rl=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она м 1-метилпиперазина, выход: 81%, т.пл. 202-202,5°C (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3402, 3313 (NH и ОН), 1662 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,60-1,73 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,09 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,31 (с, 3Н, СН3), 2,56 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,63 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,14 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,58 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 532 (МН+).

Пример 81

Получение 5,6-диметил-2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(3-гидроксипропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4 Н-пиррол [3, 2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина;

выход: 80%, т. пл. 209-209,5°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3346, 3320 (NH и ОН), 1680 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,61-1,79 (м, 4Н, СН2СН2СН2OH и СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,31 (с, 3Н, СН3), 2,65-2,83 (м, 6Н, NCH2СН2 и 2NCH2), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,22 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 3,73 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,76 (дд, J=8,7 Гц, 2,1 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 10,61 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 532 (МН+).

Пример 82

Получение 5,6-диметил-2-(5-(4-(3-гидроксипропил) пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5,6-диметил-7-н-пропил-33,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(3-гидроксипропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина;

выход: 54%, т.пл. 182-183°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3490, 3310 (NH и ОН), 1672 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,61-1,76 (м, 4Н, СН2СН2СН2OH и СН2СН2СН3), 1,99-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,31 (с, 3Н, СН3), 2,62-2,67 (м, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,07-3,13 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 4,04 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,77 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 546 (МН+).

Пример 83

Получение 6-хлор-2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она; выход: 97%, т.пл. 115-116°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3326 (NH), 1680 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,28 (с, 3Н, NCH3), 2,49-2,52 (м, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11-3,13 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,72 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 508 (МН+).

Пример 84

Получение 6-хлор-2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2- н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 97%, т.пл. 194-194,5°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3306 (NH), 1686 (С=O), 1175 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,99-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,27 (с, 3Н, NCH3), 2,49 (дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 2Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,74 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 522 (МН+).

Пример 85

Получение 6-хлор-2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 96%, т.пл. 222-223°С (CHCl3/Et2O/гексан)

ИК (чистый) 3330 (NH), 1674 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) w 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,62-2,75 (м, 6Н, NCH2CH2F и 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11-3,14 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,50 (тд, J=47,4 Гц, 4,5 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,70 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 540 (МН+).

Пример 86

Получение 6-хлор-2-(5-(4-(2-хлорэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-хлор-2-(5- хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 97%, т.пл. 184-184,5°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3313 (NH), 1687 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,99-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,62-2,75 (м, 8Н, NCH2CH2F, 2NCH2 и СН2СН2СН3), 3,10-3,15 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,49 (ддд, J=47,7 Гц, 5,1 Гц, 4,5 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,74 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 554 (МН+).

Пример 87

Получение 6-хлор-2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3- фторпропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 94%, т.пл. 181-182°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3336 (NH), 1681 (С=O), 1170 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,73-1,84 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и СН2СН2СН3), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54 (дд, J=5,4 Гц, 4,2 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (шир.дд, J=5,4 Гц, 4,2 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,43 (дт, J=47,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,71 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 554 (МН+).

Пример 88

Получение 6-хлор-2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 79%, т.пл. 179-180°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3315 (NH), 1690 (С=О), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,89 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и СН2СН2СН3), 1,99-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,75 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 568 (МН+).

Пример 89

Получение 6-хлор-2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(2-гидроксиэтил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 96%, т.пл. 201-201,5°С (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3553, 3327 (NH и ОН), 1677 (С=O), 1168 (SO2) см-11;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,77 (м, 4Н, СН2СН2СН3), 2,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,64 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,14 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,59 (к, J=5,4 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,71 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 538 (МН+).

Пример 90

Получение 6-хлор-2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(2-гидроксиэтил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 94%, т.пл. 194-195°С (CHCl3/Et2O/гексан); 187 ИК (чистый) 3452, 3318 (NH и ОН), 1687 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,99-2,11 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,32 (шир.с, 1Н, ОН), 2,55 (дд, J=5,4 Гц, 5,1 Гц, 4Н, NCH2CH2), 2,61 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,57-3,58 (м, 2Н, СН2СН2OH), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,26 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,83 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,75 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 552 (MH+).

Пример 91

Получение 6-хлор-2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, Rl=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(3-гидроксипропил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 98%, т.пл. 189-189,5°C (CHCl3/гексан); ИК (чистый) 3331 (NH и ОН), 1686 (СО), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 4Н, CH2CH2CH2OH и СН2СН2СН3), 2,64 (шир.с, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,72 (т, J=7,2 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 3,72 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,08 (с, 3, NCH3, 4,38 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3, 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,73 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 552 (МН+).

Пример 92

Получение 6-хлор-2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-хлор-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(3-гидроксипропил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 89%, т.пл. 192-193°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3419, 3313 (NH и ОН), 1688 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,64-1,79 (м, 4Н, CH2CH2CH2OH и СН2СН2СН3), 2,00-2,11 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,59-2,62 (м, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,04-3,12 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,27 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,77 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 566 (МН+).

Пример 93

Получение 6-бром-2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она; выход: 87%, т.пл. 202,5-203°С разл. (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3334 (NH), 1679 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,68-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,27 (с, 3Н, NCH3), 2,50 (дд, J=4,8 Гц, J=4,2 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,09-3,13 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,71 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) m/z 552, 554 (МН+).

Пример 94

Получение 6-бром-2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 92%, т.пл. 260°С разл. (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3300 (NH), 1683 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,66-1,78 (м, 4Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,28 (с, 3Н, NCH3), 2,51 (шир.с, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,73 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 566, 568 (МН+).

Пример 95

Получение 6-бром-2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 88%, т.пл. 208°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3328 (NH), 1678 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН3СН3), 1,69-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,64 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,62-2,77 (м, 4Н, NCH2CH2F и СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,09 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,49 (дт, J=47,7 Гц, 4,8 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,72 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 584, 586 (МН+).

Пример 96

Получение 6-бром-2-(5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1- илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 84%, т.пл. 195,5°С разл. (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3310 (NH), 1685 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,66-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,00-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,65 (шир.с, 4Н, 2NCH2), 2,70-2,76 (м, 2Н, NCH2CH2F), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,13 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,50 (дт, J=48,0 Гц, 6,0 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,73 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 598, 600 (MH+).

Пример 97

Получение 6-бром-2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 85%, т.пл. 198°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3324 (NH), 1678 (C=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,66-1,88 (м, 4Н, CH2CH2CH2F и СН2СН2СН3), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 2Н, 2SO2NCH2), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,71 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 598, 600 (МН+).

Пример 98

Получение 6-бром-2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 88%, т.пл. 187°С разл. (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3314 (NH), 1687 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,66-1,90 (м, 4Н, СН2СН2СН2F и СН2СН2СН3), 1,99-2,11 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,45-2,65 (м, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,44 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,73 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 612, 614 (МН+).

Пример 99

Получение 6-бром-2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-бром-2-(5- хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 90%, т.пл. 203,5-205°С разл. (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3565, 3327 (NH и ОН), 1677 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,67-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,60 (дд, J=4,8 Гц, 4,2 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,2 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,58 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,72 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 582, 584 (МН+).

Пример 100

Получение 6-бром-2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5- дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1- (2-гидроксиэтил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 87%, т.пл. 198,5°С разл. (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3453, 3312 (NH и ОН), 1687 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,66-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,01-2,11 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,57 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,63 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,13 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,58 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,26 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,83 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,74 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 596, 598 (МН+).

Пример 101

Получение 6-бром-2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро- 4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(3-гидроксипропил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 90%, т.пл. 197,5°С разл. (CHCl3/Et2O/гексан)

ИК (чистый) 3325 (NH и ОН), 1678 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,57-1,79 (м, 4Н, CH2CH2CH2OH и СН2СН2СН3), 1,65 (т, J=7,2 Гц, ЗН, ОСН2СН3), 2,51-2,67 (м, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,08 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,78 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,73 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 596, 598 (МН+).

Пример 102

Получение 6-бром-2-(5-4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 6-бром-2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(3-гидроксипропил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 90%, т.пл. 192°С разл. (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3423, 3313 (NH и ОН), 1684 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,66-1,78 (м, 4Н, СН2СН2СН2ОН и СН2СН2СН3), 1,99-2,09 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,55-2,70 (м, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,72 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (шир.с, 4Н, 2SO2NCH2), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,10 (с, 3Н, NCH3), 4,26 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,76 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 610, 612 (МН+).

Пример 103

Получение 2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил) фенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она; выход: 97%, т.пл. 197,5-198°С (EtOAc/Et2O);

ИК (чистый) 3325 (NH), 1679 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,65-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,28 (с, 3Н, NCH3), 2,48-2,53 (м, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,07-3,15 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 600 (МН+).

Пример 104

Получение 6-иод-2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-метилпиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она; выход: 99%, т.пл. 188-188,5°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3300 (NH), 1680 (С=O), 1173 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,65-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,27 (с, 3Н, NCH3), 2,49 (дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,11 (шир.дд, J=5,1 Гц, 4,8 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,70 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 614 (МН+).

Пример 105

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 96%, т.пл. 182,5-183°С (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3328 (NH), 1676 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,65-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,63-2,76 (м, 8Н, NCH2CH2F, СН2СН2СН3 и 2NCH2), 3,11-3,16 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,50 (дт, J=47,7 Гц, 4,5 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,66 (шир.С, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 632 (MH+).

Пример 106

Получение 2- (5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-OHa (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 96%, т.пл. 209,5-210°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3304 (NH), 1686 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,65-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,99-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,62-2,75 (м, 8Н, NCH2CH2F, СН2СН2СН3 и 2NCH2), 3,10-3,15 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,49 (ддд, J=47,7 Гц, 5,1 Гц, 4,5 Гц, 2Н, NCH2CH2F), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,70 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 646 (МН').

Пример 107

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 86%, т.пл. 202,5-203°С (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3324 (NH), 1679 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,64 (т, J=6,9 Гц, ЗН, ОСН2СН3), 1,66-1,88 (м, 4Н, NCH2CH2F и СН2СН2СН3), 2,50 (т, J=7,5 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54-2,58 (т, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,08-3,14 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,44 (дт, J=47,4 Гц, 5,7 Гц, 2Н, СН2СН2F), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,68 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 646 (МН+).

Пример 108

Получение 2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)- 2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-фторпропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и гидрохлорида 1-(3-фторпропил) пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[4,3-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 89%, т.пл. 204-204,5°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3310 (NH), 1685 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,65-1,89 (м, 4Н, СН2СН2СН2F и СН2СН2СН3), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,54 (дд, J=5,4 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,10 (шир.дд, J=5,4 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 4,43 (дт, J=47,1 Гц, 6,0 Гц, 2Н, CH2CH2F), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,70 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 660 (МН+).

Пример 109

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н- пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина;

выход: 99%, т.пл. 194-195°С (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3442, 3323 (NH и ОН), 1677 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,66-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,56 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,62 (дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=4,8 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,58 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,37 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,68 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 630 (МН+).

Пример 110

Получение 2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина;

выход: 97%, т.пл. 183-184°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3305 (NH и ОН), 1686 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3з), 1,66-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,99-2,11 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,31 (шир.с, 1Н, ОН), 2,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,61 (дд, J=5,4 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,12 (шир.дд, J=5,4 Гц, 4,5 Гц, 4Н, 2SO2NCH2), 3,57 (шир.т, J=5,4 Гц, 2Н, СН2СН2OH), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,26 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,83 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,71 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 644 (МН+).

Пример 111

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(3-гидроксипропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина;

выход: 96%, т.пл. 120-121°С (CHCl3/гексан);

ИК (чистый) 3341 (NH и ОН), 1678 (С=O), 1172 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,53-1,64 (м, 2Н, СН2СН2СН2OH), 1,63-1,76 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,65 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 2,62-2,74 (м, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,71 (т, J=7,2 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,07-3,15 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 3,71 (т, J=5,1 Гц, 2Н, СН2СН2ОН), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,38 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,68 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 644 (МН+).

Пример 112

Получение 2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-6-иод-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она и 1-(3-гидроксипропил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5- дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина;

выход: 89%, т.пл. 206-206, 5°С (CHCl3/Et2O/гексан)

ИК (чистый) 3423, 3310 (NH и ОН), 1683 (С=O), 1171 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,62-1,78 (м, 4Н, CH2CH2CH2OH и СН2СН2СН3), 1,99-2,11 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,58-2,63 (м, 6Н, NCH2CH2 и 2NCH2), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,03-3,12 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 2Н, CH2CH2OH), 4,11 (с, 3Н, NCH3), 4,26 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,72 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 658 (МН+).

Пример 113

Получение 2-(5-(4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-ил)

Смесь 2-(5-(4-(цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (217 мг, 0,44 ммоль) и никеля Ренея (1,5 г влажного, промытого Н2O и EtOH) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) три раза продували Н2 и энергично перемешивали в атмосфере водорода (1 атм, баллон) при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, хорошо промывали 10% МеОН в CHCl2 (20 мл) и фильтрат досуха выпаривали в вакууме с получением зеленого масла. Полученный остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 10% МеОН в CHCl3, затем 10% метанольным раствором 2N аммиака в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 84%) в виде желтого масла. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси EtOH/Et2O; т.пл. 60°С разл.;

ИК (чистый) 3335 (NH), 1685 (С=O), 1165 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,07-1,35 (м, 5Н, СНСН2 и 2СНах), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,57-1,70 (м, 4Н, СН2СН2СН3 и 2CHeq), 2,23 (шир.т, J=11,4 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,48-2,59 (м, 4Н, СН2СН2СН2 и СН2СН2СН3), 3,61 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н, 2NCHeq), 3,98 (с, 3Н, NCH3), 4,22 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 7,91 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 502 (МН+).

Пример 114

Получение 2-(5-(4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 113, с использованием 2-(5-(4-(цианометил) пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н- пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-(4-(цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 90%, т.пл. 145°С разл. (EtOH/Et2O);

ИК (чистый) 3304 (NH), 1673 (С=O), 1152 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,12-1,28 (м, 3Н, СНСН2), 1,60-1,79 (м, 8Н, 2СН2СН2СН3 и 2СН2), 2,17-2,28 (м, 2Н, 2NCHax), 2,44-2,53 (м, 2Н, CH2CH2NH2), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,63 (шир.д, J=10,5 Гц, 2Н, 2NCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,13 (т, J=6,0 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3')/ 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,92 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 516 (МН+).

Пример 115

Получение 2-(5-(4-(3-аминопропил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, Rl=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 113, с использованием 2-(5-(4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-(4-(цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 87%, т.пл. 55°С разл. (ТГФ/Et2O);

ИК (чистый) 3338 (NH), 1683 (С=O), 1162 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,05-1,20 (м, 5Н, СНСН2 и 2СНах), 1,27-1,41 (м, 2Н, СН2СН2СН2NH2), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,57-1,70 (м, 4Н, СН2СН2СН3 и 2CHeq), 2,16-2,29 (м, 2Н, 2NCHax), 2,47-2,59 (м, 4Н, СН2СН2СН2 и СН2СН2СН3), 3,62 (шир.д, J=11,2 Гц, 2Н, 2NCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,22 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 516 (МН+).

Пример 116

Получение 2-(5-(4-(3-аминопропил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 113, с использованием 2-(5-(4-(2-цианоэтил) пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-(4-(цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 79%, т.пл. 119-120°С (EtOH/Et2O);

ИК (чистый) 3308 (NH), 1690 (С=O), 1165 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,10-1,34 (м, 7Н, СН2СН2СН3 и 2СНах), 1,58-1,80 (м, 6Н, 2СН2СН2СН3 и 2CHeq), 2,21-2,28 (м, 2Н, 2NCHax), 2,43-2,52 (м, 2Н, CH2CH2NH2), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,63 (шир.д, J=10,8 Гц, 2Н, 2NCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,12 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,92 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'); МС (FAB) м/z 530 (МН+).

Пример 117

Получение 2-(5-(4-(диметиламинометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 4-(диметиламинометил) пиперидинтрифторуксусной кислоты вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 92%, т.пл. 123,5°С разл. (MeOH/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3342 (NH), 1686 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,23-1,46 (м, 3Н, СН и 2СНах), 1,67-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,82 (шир.д, J=12,3 Гц, 2Н, 2CHeq), 1,97-2,13 (м, 4Н, ОСН2СН2СН3 и СН2N(СН3)2), 2,15 (с, 6Н, М(СН3)2), 2,35 (шир.т, J=12,3 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, СН2СН2СН3), 3,85 (шир.д, J=12,3 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,89 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,82 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 530 (МН+).

Пример 118

Получение 2-(5-(4-(2-диметиламино)этил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(диметиламино)этил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 4-(2-(диметиламино)этил) пиперидинтрифторуксусной кислоты вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 71%, т.пл. 160,5°С разл. (MeOH/EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3294 (NH), 1693 (С=O), 1163 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,26-1,41 (м, 5Н, CHCH2 и 2СНах), 1,60-1,78 (м, 4Н, СН2СН2СН3 и 2CHeq), 1,98-2,10 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,18 (с, 6Н, N(СН3)2)г 2,25 (т, J=7,5 Гц, 2Н, CH2CH2N), 2,35 (шир.т, J=11,4 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,81 (шир.д, J=12,0 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,89 (с, 1H, H-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1H, H-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1H, Н-4'), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1H, Н-6'), 10,67 (шир.с, 1H, NH); MC (FAB) м/z 544 (МН+).

Пример 119

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(гидроксикарбонил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(гидроксикарбонил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием изоникопетиновой кислоты вместо 1-метилпиперазина; выход: 96%, т.пл. 193-193,5°С (EtOAc/гексан);

ИК (чистый) 3334, 3104 (NH и CO2H), 1669 (С=O), 1164 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,56 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,65-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,78-1,86 (м, 2Н, 2СНах) 1,90-2,05 (м, 2Н, 2CHeq), 2,23-2,32 (м, 1H, CHCO2), 2,50-2,59 (м, 2Н, 2NCHax), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,67-3,73 (м, 2Н, 2NCHeq), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,30 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,92 (с, 1H, Н-2), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1H, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,1 Гц, 1H, Н-4'), 8,61 (д, J=2,1 Гц, 1H, Н-6'), 10,08 (шир.с, 1H, NH); MC (FAB) м/z 503 (МН+).

Пример 120

Получение 2-(5-(4-(гидроксикарбонил)пиперидин-1- илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(гидроксикарбонил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и изоникопетиновой кислоты вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход:

92%, т.пл. 155-155, 5°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3349, 3101 (NH и CO2H), 1691, 1654 (С=O), 1164 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,65-1,77 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,78-2,04 (м, 6Н, ОСН2СН2СН3 и 2CH2), 2,23-2,35 (м, 1Н, СНСО3), 2,53-2,60 (м, 2Н, 2NCHax), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,63-3,69 (м, 2Н, 2NCHeq), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,19 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,93 (с, 1Н, Н-2), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,56 (шир.с, 1Н, Н-6'), 11,08 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 517 (МН+).

Пример 121

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(гидроксикарбонилметил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(гидроксикарбонилметил)пиперидин-1-ил)

Суспензию 2-(2-этокси-5-(4-(этоксикарбонилметил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (146 мг, 0,28 ммоль) и 1N метанольного раствора КОН (0,70 мл, 0,70 ммоль) в смеси Н2О и EtOH (7 мл) 1:4 нагревали при 50°С в течение 2-5 часов и охлаждали до комнатной температуры. В вакууме удаляли этанол и смесь разбавляли Н2О (50 мл). Реакционную смесь подкисляли до рН с использованием 1N водного раствора HCl и экстрагировали 5% МеОН в CHCl3 (70 мл×2). Объединенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Полученный остаток очищали ЖХСД на силикагеле (5% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CHCl3/Et2О; т.пл. 138,5-139,5°С;

ИК (чистый) 3328, 3098 (NH и CO2H), 1685, 1661 (С=O), 1163 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,32-1,46 (м, 2Н, 2СНах), 1,56 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,65,-1,80 (м, 5Н, СН, 2CHeq и СН2СН2СН3), 2,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, СН2СО2), 2,37 (тд, J=12,0 Гц, 2,4 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,82 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,29 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,91 (с, 1Н, Н-2), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,02 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 517 (MH+).

Пример 122

Получение 2-(5-(4-(гидроксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(гидроксикарбонилметил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 121, с использованием 2-(5-(4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил) -5-метил-7-н-пропил-3, 5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-(этоксикарбонилметил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 89%, т.пл. 181,5-182°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3350 (NH и CO2H), 1720, 1658 (С=O), 1157 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,13 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,33-1,46 (м, 2Н, 2СНах), 1,65-1,83 (м, 5Н, СН, 2CHeq и СН2СН2СН3), 1,91-2,03 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,25 (д, J=6,6 Гц, 2Н, СН2CO2), 2,32-2,41 (м, 2Н, 2NCHax), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,82 (шир.д, J=11,1 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,19 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,91 (с, 1Н, Н-2), 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1H, H-4'), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1H, Н-6'), 10,98 (шир.с, 1H, NH); МС (FAB) м/z 531 (МН+).

Пример 123

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксикарбонилэтил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 121, с использованием 2-(2-этокси-5-(4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил) фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она; выход: 92%, т.пл. 129-130,5°С (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3114, 3044 (NH и CO2H), 1708, 1671 (С=O), 1164 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,17-1,40 (м, 3Н, СН и 2СНах), 1,56 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,48-1,64 (м, 2Н, CHCH2CH2), 1,65-1,79 (м, 4Н, 2CHeq и СН2СН2СН3), 2,30 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2CO2), 2,32 (шир.т, J=12,0 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,81 (шир.д, J=12,0 Гц, 2Н, 2NCHeq), 4,07 (с, 3Н, NCH3), 4,31 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,90 (с, 1H, Н-2), 7,10 (д, J=9,0 Гц, 1H, Н-3'), 7,78 (дд, J=9,0 Гц, 2,1 Гц, 1H, H-4'), 8,69 (д, J=2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 10,95 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 531 (МН+).

Пример 124

Получение 2-(5-(4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 121, с использованием 2-(5-(4-(2-этоксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил) -5-метил-7-н-пропил-3, 5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(2-этокси-5-(4-этоксикарбонилметил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 95%, т.пл. 182-183°С

(EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3112, 3039 (NH и CO2H), 1741, 1706, 1672 (C=O), 1163 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,23-1,30 (м, 3Н, СН и 2СНах), 1,48-1,63 (м, 2Н, CHCH2CH2), 1,69-1,78 (м, 4Н, 2CHeq и СН2СН2СН3), 1,97-2,04 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,32 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2CO2), 2,33-2,41 (м, 2Н, 2NCHax), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,78-3,84 (м, 2Н, 2NCHeq), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,22 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,90 (с, 1Н, Н-2), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,76 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 10,80 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 545 (MH+).

Пример 125

Получение 2-(5-(4-амидинометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(амидинометил)пиперидин-1-ил)

Суспензию 2-(5-(4-цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (327 мг, 0,44 ммоль) в безводном EtOH (30 мл) насыщали при -10°С в течение 30 минут безводным хлористоводородным газом и плотно закупоривали пробкой. Полученную прозрачную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 15-24 часов, после чего все летучие вещества полностью удаляли в вакууме. Неочищенное желтое твердое вещество растворяли в безводном МеОН (20 мл), насыщали безводным аммиаком при 0°С в течение 30 мин. и плотно закупоривали пробкой. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 15-24 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и образованный остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 10% МеОН в CHCl3, затем 20% метанольным раствором 2N аммиака в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (197 мг, 58%) в виде желтоватого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси EtOH/Et2O; т.пл. 168°С разл.

ИК (чистый) 3323, 3140 (NH), 1683 (С=O), 1163 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,23-1,32 (м, 2Н, 2СНах), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,57-1,74 (м, 5Н, СН, СН2СН2СН3 и 2CHeq), 2,25 (шир.с, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,30 (д, J=7,2 Гц, 2Н, СНСН2), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,66 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, 2NCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,22 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,23 (с, 1Н, Н-2), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,81 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,92 (д, J=2,1 Гц, 1Н, Н-6'), 8,62 (шир.с, 1,5Н, амидин NH), 8,95 (шир.с, 1,5Н, амидин NH), 11,68 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 515 (МН+).

Пример 126

Получение 2-(5-(4-(амидинометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(амидинометил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 125, с использованием 2-(5-(4-(цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-(4-(цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она; выход: 69%, т.пл. 181,50C разл. (EtOH/Et2O);

ИК (чистый) 3324, 3089 (NH), 1682 (С=O), 1164 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,21-1,32 (м, 2Н, 2СНах), 1,60-1,79 (м, 7Н, СН, 2СН2СН2СН3 и 2CHeq), 2,21-2,31 (м, 4Н, СНСН3 и NCHax), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,66 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н, 2NCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,13 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3),), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,92 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 8,57 (шир.с, 1,5Н, амидин NH), 8,93 (шир.с, 1,5Н, амидин NH), 11,63 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 529 (МН+).

Пример 127

Получение 2-(5-(4-(2-амидиноэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-амидиноэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 125, с использованием 2-(5-(4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-(4-цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 55%, т.пл. 186-186,5°С (EtOH/Et2O);

ИК (чистый) 3399, 3346, 3080 (NH), 1690 (С=O), 1157 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,15-1,25 (м, 2Н, 2СНах), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,50-1,75 (м, 7Н, CHCH2, СН2СН2СН3 и 2CHeq), 2,21-2,27 (м, 2Н, 2NCHax), 2,32-2,37 (м, 2Н, CH2CH2C(=NH)NH2) 2,57 (т, J=7,5 Гц, СН2СН2СН3), 3,63 (шир.д, J=10,8 Гц, 2Н, 2NCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,22 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,23 (с, 1Н, Н-2), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 8,55 (шир.с, 1,5Н, амидин NH), 8,93 (шир.с, 1,5Н, амидин NH), 11,68 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 529 (МН+).

Пример 128

Получение 2-(5-(4-(2-амидиноэтил)пиперидин-1илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-амидиноэтил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 125, с использованием 2-(5-(4-(2-цианоэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-(4-(цианометил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она, выход: 55%, т.пл. 135°С разл. (EtOH/Et2O);

ИК (чистый) 3331, 3070 (NH), 1685 (С=O), 1161 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,15-1,25 (м, 2Н, 2СНах). 1,49- 1,71 (м, 5Н, СНСН2 и СН2СН2СН3), 1,72-1,78 (м, 4Н, ОСН2СН2СН3 и 2CHeq), 2,20-2,27 (м, 2Н, 2NCHax), 2,32-2,37 (м, 2Н, CH2CH2C(=NH)NH2) 2,57 (т, J=7,5 Гц, СН2СН2СН3), 3,63 (шир.д, J=11,1 Гц, 2Н, 2NCHeq), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,12 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 8,57 (шир.с, 1,5Н, амидин NH), 8,94 (шир.с, 1,5Н, амидин NH), 11,64 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 543 (МН+).

Пример 129

Получение 2-(2-этокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=1H-тетразол-ил, R1=CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3)

Суспензию 2-(5-циано-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (150 мг, 0,45 ммоль), хлорида трибутилолова (133 мкл, 0,49 ммоль) и азида натрия (29 мг, 0,45 ммоль) в безводном толуоле (1,0 мл) нагревали при 120°С в течение 70 часов, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли 5% водным раствором NaOH (25 мл) и экстрагировали CHCl3 (15 мл×3). Органические слои отбрасывали, а водный слой подкисляли до рН 2 с использованием 10% водного раствора HCl. Полученный белый осадок собирали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CHCl3/МеОН/гексан, т.пл. 245°С разл.

ИК (чистый) 3325, 3023 (NH), 1666 (С=O) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,59-1,70 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,60 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,00 (с, 3Н, NCH3), 4,22 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,23 (с, 1Н, Н-2), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 8,12 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,69 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 380 (МН+).

Пример 130

Получение 5-метил-2-(2-н-пропокси-5-(1Н-тетразол-5-ил) фенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=1H-тетразол-ил, R1=CH3, R2=H, R3=СН2СН2СН3, R4=СН2СН2СН3)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 129, с использованием 2-(5-циано-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(5-циано-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 58%, т.пл. 250,5°С разл. (CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3324, 3023 (NH), 1671 (С=O) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,66-1,78 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,79-1,91 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,67 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,13 (с, 3Н, NCH3), 4,19 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,30 (с, 1H, H-2), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 1H, H-3'), 8,19 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1H, H-4'), 8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H, Н-6'), 11,70 (шир.с, 1H, NH); MC (FAB) м/z 394 (МН+).

Пример 131

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперазин-1-ил)

Смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-тритилтетразол-5-илметил)пиперазина (325 мг, 0,63 ммоль) и 1H-тетразола (222 мг, 3,17 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) обрабатывали при комнатной температуре в течение 2 часов 10% водным раствором HCl (1,2 мл), после чего ее полностью выпаривали досуха в вакууме. Полученные неочищенный 1-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперазин, 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-он (200 мг, 0,49 ммоль) и триэтиламин (0,44 мл, 3,17 ммоль) суспендировали в безводном EtOH (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1-2 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и сырой остаток очищали ЖХСД на силикагеле (0,5% АсОН/7% МеОН в CHCl3) с получением бледно-желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в 5% МеОН в CHCl3 (20 мл), промывали Н2О (20 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (265 мг, 99%) в виде желтоватого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CHCl3/MeOH/Et2O; т.пл. 188°С разл. (CHCl3/MeOH/Et2O);

ИК (чистый) 3319, 3104 (NH), 1667 (С=O), 1168 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,56-1,69 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,49-2,59 (м, 6Н, 2NCH2 и СН2СН2СН3), 2,91-2,98 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 3,87 (с, 2Н, NCH2N), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,23 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,71 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 542 (МН+).

Пример 132

Получение 2- (2-н-пропокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 131, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

выход: 86%, т.пл. 150°С разл. (CHCl3/MeOH/Et2O);

ИК (чистый) 3393, 3311 (NH), 1667 (С=O), 1163 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,56-1,68 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,69-1,81 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,49-2,58 (м, 6Н, 2NCH2 и СН2СН2СН3), 2,90-2,98 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 3,88 (с, 2Н, NCH2N), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,13 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,38 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,80 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'),

11,67 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 556 (МН+).

Пример 133

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил) пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 131, с использованием 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-(1-тритилтетразол-5-ил)этил)пиперазина вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-тритилтетразол-5-илметил) пиперазина; выход: 83%, т.пл. 231,5°С разл. (CHCl3/МеОН/Et2O);

ИК (чистый) 3317, 3245 (NH), 1687 (С=O), 1169 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,57-1,68 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,45-2,54 (м, 4Н, 2NCH2), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,68 (т, J=6,9 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,83-2,92 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 2,99 (т, J=6,9 Гц, 2Н, NCH2CH2), 3,98 (с, 3Н, NCH3), 4,21 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,35 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,68 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 556 (МН+).

Пример 134

Получение 5-метил-2-(2-н-пропокси-5-(4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 131, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-(1-тритилтетразол-5-ил)этил)пиперазина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-тритилтетразол-5-илметил)пиперазина; выход: 88%, т.пл. 181°С разл. (CHCl3/MeOH/Et2O);

ИК (чистый) 3317, 3173 (NH), 1678 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,57-1,69 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,68-1,80 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,49-2,52 (м, 4Н, 2NCH2), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 2,84-2,91 (м, 4Н, 2SO2NCH2), 3,00 (т, J=7,2 Гц, 2Н, NCH2CH2), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,12 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,64 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 570 (МН+).

Пример 135

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3, 2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперазин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 131, с использованием 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-тритилтетразол-5-илметил)пиперидина вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-тритилтетразол-5-илметил) пиперазина; выход: 83%, т.пл. 215-216°С разл. (CHCl3/MeOH/Et2O);

ИК (чистый) 3396, 3103 (NH), 1662 (С=O), 1166 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,22-1,33 (м, 2Н, 2СНах). 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,57-1,69 (м, 5Н, СН, 2CHeq и СН2СН2СН3), 2,27 (шир.т, J=11,1 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2Н, CHCH2), 3,64 (шир.д, J=12,0 Гц, 2Н, NCHeq), 3,98 (с, 3Н, NCH3), 4,22 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,66 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 541 (МН+).

Пример 136

Получение 5-метил-2-(2-н-пропокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-З,5-дигидро- 4 Н-пиррол[3,2-d] пиримидин- 4 -она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 131, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-тритилтетразол-5-илметил)пиперидина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-тритилтетразол-5-илметил)пиперазина; выход: 81%, т.пл. 231°С разл. (CHCl3/MeOH/Et2O);

ИК (чистый) 3313, 3109 (NH), 1665 (С=O), 1167 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,20-1,35 (м, 2Н, 2СНах), 1,58-1,80 (м, 7Н, СН, 2CHeq и 2СН2СН2СН3), 2,27 (шир.т, J=11,1 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2Н, СНСН2), 3,64 (шир.д, J=11,7 Гц, 2Н, NCHeq), 3,98 (с, 3Н, NCH3), 4,12 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4')7 7,91 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 11,62 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 555 (МН+).

Пример 137

Получение 2-(2-этокси-5-(4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил) пиперидин-1-илсульфонил)фенил-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 131, с использованием 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-(1-тритилтетразол-5-ил)этил)пиперидина вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-тритилтетразол-5-илметил) пиперазина; выход: 75%, т.пл. 192°С разл. (CHCl3/МеОН/Et2O);

ИК (чистый) 3327, 3227 (NH), 1690 (С=O), 1146 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,12-1,26 (м, 3Н, СН и 2СНах), 1,34 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,54-1,67 (м, 4Н, СН2СН2СН2, и СН2СН2СН3), 1,67-1,80 (м, 2Н, 2CHeq), 2,20 (шир.т, J=10,8 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,85 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СНСН2СН2), 3,63 (шир.д, J=10,5 Гц, 2Н, NCHeq), 3,98 (с, 3Н, NCH3), 4,21 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,21 (с, 1Н, Н-2), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,79 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 555 (МН+).

Пример 138

Получение 5-метил-2-(2-н-пропокси-5-(4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 131, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-(1-тритилтетразол-5-ил)этил)пиперидина вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(1-тритилтетразол-5-илметил)пиперазина; выход: 81%, т.пл. 145°С (CHCl3/MeOH/Et2O);

ИК (чистый) 3326, 3224 (NH), 1694 (С=O), 1144 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,86 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,02-1,24 (м, 3Н, СН и 2СНах), 1,47-1,62 (м, 4Н, СН2СН2СН2, и СН2СН2СН3), 1,60-1,78 (м, 4Н, ОСН2СН2СН3 и 2CHeq), 2,14 (шир.т, J=10,5 Гц, 2Н, 2NCHax), 2,51 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 2,74 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СНСН2СН2), 3,57 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н, NCHeq), 3,93 (с, 3Н, NCH3), 4,07 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,16 (с, 1Н, Н-2), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,74 (дд, J=9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 7,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,58 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 569 (МН+).

Пример 139

Получение 2-(5-(ди(2-фторэтил)аминосульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7-фторэтил)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием гидрохлорида бис(2-фторэтил)амина вместо 1-метилпиперазина, выход: 80%, т.пл. 210-210,5°С (MeOH/CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3320 (NH), 1694 (С=O), 1162 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,56-1,71 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,57 (т, J=7,5 Гц, СН2СН2СН3), 3,50 (дт, J=24,6 Гц, 5,1 Гц, 4Н, NCH2CH2F), 3,99 (с, 3Н, NCH3), 4,22 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 4,54 (дт, J=47,4 Гц, 5,1 Гц, 4Н, NCH2CH2F), 7,22 (с, 1Н, Н-2), 7,33 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,92 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,69 (шир.с, 1Н, NH); МС (FAB) м/z 483 (МН+).

Пример 140

Получение 2-(2-этокси-5-((S)-1-гидроксикарбонил-2-метилпропил)аминосульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет ((S)-1-гидроксикарбонил-2-метилпропил)амино)

Смесь 2-(5-((S)-1-бензилоксикарбонил-2-метилпропил) аминосульфонил)-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (190 мг, 0,33 ммоль) и 5% Pd/C (68 мг) в EtOH энергично перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм; баллон) при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат досуха выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 1% МеОН в CHCl3, затем 20% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (158 мг, 99%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси EtOAc/Et2O/гексан; т.пл. 196-196,5°С разл.

ИК (чистый) 3320 (NH и CO2Н), 1682 (С=O), 1155 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,80 (т, J=6,6 Гц, 3Н, СНСН3), 0,85 (д, J=7,2 Гц, 3Н, СНСН3), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,59-1,69 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,98-2,06 (м, 1Н, СН(СН3)2)г 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,23 (д, J=6,6 Гц, 1Н, NCHCO2), 3,98 (с, 3Н, NCH3), 4,19 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 7,21 (с, 1Н, Н-2), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,83 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,65 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 491 (МН+).

Пример 141

Получение 2-(5-((S)-1-гидроксикарбонил-2-метилпропил) аминосульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет ((S)-1-гидроксикарбонил-2-метилпропил)амино)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 140, с использованием 2-(5-((S)-1-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)сульфонамидо-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она вместо 2-(5-((S)-1-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)сульфонамидо-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход: 99%, т.пл. 193-194°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3322 (NH и CO2H), 1675 (С=O), 1157 (SO2) см-1;

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,79 (д, J=6,9 Гц, 3Н, СНСН3), 0,85 (д, J=6,9 Гц, 3Н, СНСН3), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,57-1,78 (м, 4Н, 2СН2СН2СН3), 1,95-2,05 (м, 1Н, СН(СН3)2), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,20 (д, J=6,0 Гц, 1Н, NCHCO2), 3,98 (с, 3Н, NCH3), 4,09 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 7,21 (с, 1Н, Н-2), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,83 (дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н, Н-4'), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1Н, Н-6'), 11,58 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 405 (МН+).

Пример 142

Получение 2-(2-этокси-5-(1-имидазолсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 1-имидазол)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием имидазола вместо 1-метилпиперазина, выход: 97%, т.пл. 171-172°С (EtOAc/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3112 (NH), 1671 (С=O), 1186 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,04 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,63 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,70-1,82 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,36 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,91 (с, 1Н, Н-2), 7,11 (с, IH, ImH-4), 7,14 (д, J=9,0 Гц, IH, Н-3'), 7,35 (с, IH, ImH-5), 7,96 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, IH, Н-4'), 8,05 (с, IH, ImH-2), 9,05 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,52 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 442 (МН+).

Пример 143

Получение 2-(5-(1-имидазолсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R5=SO2NR6R7, R1=CH2CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; NR6R7 представляет 1-имидазол)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 1, с использованием 2-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она и имидазола вместо 2-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она и 1-метилпиперазина; выход: 99%, т.пл. 163-164°С (CHCl3/Et2O/гексан);

ИК (чистый) 3116 (NH), 1668 (С=O), 1184 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,04 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,70-1,82 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,97-2,08 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,91 (с, 1Н, Н-2), 7,11 (с, 1Н, ImH-4), 7,15 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,35 (с, 1Н, ImH-5), 7,96 (дд, J=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н, Н-4'), 8,06 (с, 1Н, ImH-2), 9,07 (д, J=2,7 Гц, 1Н, Н-6'), 10,55 (шир.с, 1Н, NH); MC (FAB) м/z 456 (МН+).

Пример 144

Получение 2-(2-этокси-5-метилсульфонаминофенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R1=CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; R5=метилсульфонамино)

К перемешиваемому раствору 2-(5-амино-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (232 мг, 0,71 ммоль) и триэтиламина (0,20 мл, 1,42 ммоль) в безводном СН2Cl2 (7 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,13 мл, 1,62 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2-х часов. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и образованный остаток растворяли в МеОН (20 мл) и ТГФ (5 мл). рН смеси доводили примерно до 11 с использованием 1N водного раствора NaOH, после чего ее перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь подкисляли до рН 5-6 с использованием 1N водного раствора HCl и экстрагировали 10% МеОН в CHCl3 (100 мл×5). Объединенный органический слой выпаривали досуха при пониженном давлении и полученный желтый остаток очищали ЖХСД на силикагеле (градиентное элюирование: 2% МеОН в CHCl3, затем 3% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аналитически чистое соединение получали кристаллизацией из смеси CHCl3/EtzO; т.пл. 223,5-224°С;

ИК (чистый) 3287, 3122 (NH), 1657 (С=O), 1147 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,58 (т, J=6,9 Гц, 3Н, ОСН2СН3), 1,69-1,79 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,02 (с, 3Н, СН2SO2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,26 (к, J=6,9 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 6,63 (шир.с, 1Н, SO2NH), 6,87 (с, 1Н, Н-2), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 1Н, Н-3'), 7,47 (дд, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 8,25 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'), 10,87 (шир.с, 1Н, 6-NH); MC (FAB) м/z 405 (МН+).

Пример 145

Получение 2-(5-метилсульфонамино-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она (соединение формулы (1), где R1=CH3, R2=H, R3=CH2СН3, R4=CH2CH3; R5=метилсульфонамино)

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 144, с использованием 2-(5-амино-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она вместо 2-(5-амино-2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она; выход:

54%, т.пл. 219-219,5°С ((CHCl3/Et2O);

ИК (чистый) 3310, 3231 (NH), 1690 (С=O), 1155 (SO2) см-1;

1H ЯМР (CDCl3/TMS) δ 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН3), 1,67-1,80 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 1,94-2,05 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2Н, СН2СН2СН3), 3,02 (с, 3Н, СН3SO2), 4,08 (с, 3Н, NCH3), 4,16 (т, J=6,3 Гц, 2Н, ОСН2СН2СН3), 6,55 (с, 1Н, SO2NH), 6,88 (с, 1Н, Н-2), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 1Н, Н-3'), 7,48 (дд, J=8,7 Гц, 3,0 Гц, 1Н, Н-4'), 8,26 (д, J=3,0 Гц, 1Н, Н-6'), 10,92 (шир.с, 1Н, 6-NH); MC (FAB) м/z 419 (МН+).

Пример 146

Изготовление таблеток (прямое прессование), мг/таблетку:

Активный ингредиент 5,0
Лактоза 14,1
Кросповидон USNF0,8
Стеарат магния 0,1
Общий вес 20 мг

Активный ингредиент просеивали и смешивали с экципиентами. Полученную смесь прессовали в таблетки.

Альтернативно, активный ингредиент и лактозу растворяли в воде и сушили вымораживаем. Затем высушенную смесь смешивали с экципиентами и прессовали в таблетки.

Пример 147

Изготовление таблеток (мокрое гранулирование), мг/таблетку:

Активный ингредиент 5,0
Полисорбат 80 0,3
Лактоза 16,0
Крахмал 4,0
Коллоидный диоксид кремния 2,7
Стеарат магния 2,0
Общий вес 30 мг

Активный ингредиент просеивали и смешивали с лактозой и крахмалом. Полисорбат 80 растворяли в дистиллированной воде. Добавляли подходящие объемы раствора Полисорбата 80 и гранулировали порошки. После сушки гранулы просеивали и смешивали с коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния. Затем гранулы прессовали в таблетки.

Пример 148

Получение порошка и включенного в желатиновую капсулу лекарственного средства, мг/капсулу:

Активный ингредиент 5,0
Лактоза 14,8
Поливинилпирролидон 10,0
Стеарат магния 0,2
Общий вес 30 мг

Активный ингредиент просеивали и смешивали с экципиентами. С использованием подходящего оборудования смесь помещали в твердые желатиновые капсулы №5.

Пример 149. Биологическая активность

ФДЭ V тромбоцитов кролика получали с использованием незначительно измененного метода, описанного в Hidaka et al. (Biochim. Biophys. Acta, 429: 485-497, 1976). Обогащенную тромбоцитами плазму (PRP) получали центрифугированием свежеполученной гепаринизованной цельной крови при 360 g. Тромбоциты выделяли из PRP центрифугированием при 1200 g. Тромбоцитные гомогенаты получали в 1 мл гомогенизированного буфера (50 мМ Tris-HCl буфер, содержащий 1 мМ MgCl2, pH 7,4) ультразвуковой обработкой в течение 30 сек. Затем гомогенизированные растворы центрифугировали при 40000×g и 4°С в течение 2-х часов. Супернатант выгружали в DEAE-целлюлозную колонку (объем слоя 20 мл, Sigma), предварительно уравновешенную уравновешивающим буфером (50 мМ Tris-ацетат, содержащий 3,75 мМ 2-меркаптоэтанола, рН 6,0). Затем колонку промывали 60 мл уравновешивающего буфера. ФДЭ изоферменты элюировали с использованием постоянного градиента ацетата натрия в уравновешивающем буфере (общий объем 60 мл) от 0 до 600 мМ. Собирали 1,0 мл фракции. В ходе анализа ионообменной хроматографией использовали скорость потока 60 мл/час. Активности ФДЭ сАМР и цГМФ характеризовали, как указано ниже. Охарактеризованные фракции объединяли и хранили при -80°С до проведения испытаний на ингибирование.

Активность ФДЭ V циклического нуклеотида определяли с использованием комплекта SPA для анализа ФДЭ (Amersham Pharmacia biotech, UK). Каждая реакционная смесь (общий объем 100 мкл) состояла из элюата, содержащего ФДЭ V (10 мкл), [3Н]-цГМФ (5 мкКи/мл), бычий сывороточный альбумин (0,5 мг/мл) и MgCl2 (5 мМ) в буфере Tris-HCl (15 мМ, рН 7,5). Реакции инициировали добавлением ФДЭ V и образцы инкубировали при 30°С в течение 30 минут, после чего реакцию останавливали добавлением 50 мкл шариков SPA. Затем содержимое реакционной пробирки отстаивали в течение 20 минут и проводили анализ на сцинтилляционном счетчике (Tri-carb 1500, Packard, USA). Для определения ингибирования активности ФДЭ V испытуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) (ДМСО) и разбавляли дистиллированной водой. Конечная концентрация DMSO составляла менее 0,2% (об./об.). Все эксперименты для определения ингибирования проводили при таких условиях, когда степень гидролиза цГМФ не превышала 15% и образование продукта линейно возрастало с течением времени и увеличением количества фермента.

Следующая таблица иллюстрирует активности in vitro ряда соединений изобретения, использованных в качестве ингибиторов цГМФ ФДЭ V.

ТАБЛИЦА
№ примераIC50 (НМ)
12,90
30,59
141,36
182,23
260,62
300,18
310,33
370,64
512,06
530,49
1230,71
1240,27

Пример 150: профиль безопасности лекарственного средства

Несколько соединений изобретения испытывали на крысах при пероральном введении доз до 10 мг/кг массы тела, при этом токсического действия не наблюдалось, при пероральном введении крысам доз вплоть до 100 мг/кг массы тела смертельный исход также не наблюдался.

1. Соединение формулы (1)

где R1 представляет Н; C13-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;

R2 представляет Н; атом галогена; C16-алкил, необязательно замещенный ОН, C13-алкокси, C36-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора; C36-циклоалкил;

R3 представляет C16-алкил, необязательно замещенный C36-циклоалкилом или одним или несколькими атомами фтора;

R4 представляет C16-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;

R5 представляет SO2NR6R7 ,NHSO2R8 или гетероциклил, такой, как тетразолил;

каждый R6 и R7 независимо представляет Н или C16-алкил, необязательно замещенный CO2H или одним или несколькими атомами фтора; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют или моноциклическое кольцо, такое, как имидазол, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и гомопиперазин, где указанная группа необязательно замещена R9;

R8 представляет C16-алкил;

R9 представляет C16-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, ОН, C13-алкокси, который необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора, NR11R12, C=NR13(NR14R15) или тетразольной группой, 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу;

каждый R11 и R12 независимо представляет Н или C14-алкил;

R13 представляет Н;

каждый R14 и R15 независимо представляет Н;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет Н; метил или этил; R2 представляет Н; метил или атом галогена; R3 представляет C13-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора; R4 представляет этил, н-пропил; R5 представляет SO2NRбR7 или NHSO2R8; R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидино, пиперазинильную или гомопиперазинильную группу, где указанная группа замещена R9; R8 представляет метил; R9 представляет C14-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, ОН или тетразольной группой.

3. Соединение по п.2, где R1 представляет метил или этил; R2 представляет Н; R3 представляет этил; н-пропил; 3-фторпропил или циклопропилметил; R4 представляет этил или н-пропил; R5 представляет SO2NR6R7 или NHSO2R8; R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидино или пиперазинильную группу, где указанная группа замещена R9; R8 представляет метил; R9 представляет C14-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора или хлора, ОН или тетразольной группой.

4. Соединение по п.3, где соединение выбрано из группы, состоящей из

2-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-н-пропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она;

2-(5-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-этил-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-(3-фторпропил)-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

7-циклопропилметил-2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-этил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-изопропилпиперазин-1-илсульфонил)фенил)-

5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил) фенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она;

2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил) -5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-этил-7-(3-фторпропил)-3,5-дигидро-4Н-пиррол [3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил-5-этил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она;

2-(5-(4-(3-фторпропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4H-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она;

2-(5-(2-этокси-4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(5-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d] пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(гидроксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(5-(4-(гидроксикарбонилметил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(5-(4-(2-гидроксикарбонилэтил)пиперидин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

5-метил-2-(2-н-пропокси-5-(4-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

2-(2-этокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-5-метил-7-н-пропил-3,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она;

5-метил-2-(2-н-пропокси-5-(4-(1Н-тетразол-5-илметил)пиперидин-1-илсульфонил)фенил)-7-н-пропил-З,5-дигидро-4Н-пиррол[3,2-d]пиримидин-4-она

и их физиологически приемлемые соли.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (специфического ФДЭ цГМФ(ФДЭ V), включающая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

6. Соединение формулы (1), или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, или фармацевтическая композиция, содержащая любое из указанных соединений, по п.5, обладающие свойствами селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (специфического ФДЭ цГМФ(ФДЭ V), для использования при лечении импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний с пониженной активностью кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной пластической операции на коронарных сосудах), заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких, как болезнь Рейно, воспалительных заболеваний, удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся расстройствами сократительной способности кишки (например, синдрома раздраженной толстой кишки).

7. Соединение формулы (1), или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, или фармацевтическая композиция, содержащей любое из указанных соединений, по п.5, обладающие свойствами селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (специфического ФДЭ цГМФ(ФДЭ V) и пригодные для производства лекарственного средства для лечения импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояний с пониженной активностью кровеносных сосудов (например, после чрескожной транслюминальной пластической операции на коронарных сосудах), заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, воспалительных заболеваний, удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся расстройствами сократительной способности кишки (например, синдрома раздраженной толстой кишки).

8. Соединение формул (2), (3) и (9)

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены выше в п.1, и Y представляет атом хлора, брома или йода.

9. Соединение формул (12) и (13)

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены в п.1.

10. Соединение формулы (15)

где R1, R2и R3 являются такими, как они определены в п.1.

11. Способ получения соединения формулы (1)

где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как они определены в п.1,

и его фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы (2) или (3)

(2):Х=SO2Y

(3):Х=NH2

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены в п.1, и Y представляет атом галогена,

с соответствующим соединением формулы (5) или (6) в соответствующих реакционных условиях:

(5) (6)

где R6, R7, и R8 являются такими, как они определены в п.1.

12. Способ получения соединения формулы (1), включающий циклизацию соединения формулы (25)

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены в п.1,

R16 представляет собой группу R5, которая определена в п.1, или предшественник группы R5, выбранный из NO2,NH2,YSO2, где Y - галоид,

и полученные соединения, в которых R16 представляет собой предшественник группы R5, переводят в соответствующее соединение формулы (I) со значением R5.

13. Способ получения соединения формул (2), (3) и (9)

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены в п.1,

Y представляет атом хлора, брома или фтора,

включающий циклизацию соединения формулы (12) или (13)

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены в п.1,

с последующим соответствующим превращением соединения, где Х= NO2 или при необходимости соединения, где Х=Н, в соединение, где Х=NH2 или Х=SO2Y.

14. Способ получения соединения формулы (12) и (13)

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены в п.1,

включающий взаимодействие соединения формулы (15) с соединением формулы (16) или (17)

где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как они определены в п.1,

Y представляет атом хлора, брома или фтора.

15. Способ получения соединения формулы (15)

где R1, R2 и R3 являются такими, как они определены в п.1, включающий циклизацию соединения формулы (19)

где R1, R2и R3 являются такими, как они определены в п.1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым азотсодержащим бициклическим соединениям с биологической активностью, в частности к 2-фенилзамещенным имидазотриазинонам, способу их получения и лекарственному средству на их основе, обладающему свойствами ингибитора фосфодиэстеразы I, II и V.

Изобретение относится к пиридинам и пиридазинам, обладающим способностью ингибировать ангиогенез и представляемые обобщенной структурной формулой (I), где цикл, содержащий A, B, D, E и L, означает фенил или азотсодержащий гетероцикл; группы X и Y могут представлять собой одно из множества определенных связывающих звеньев; R1 и R2 могут независимо представлять собой определенные заместители или совместно представлять собой образующий цикл мостик; цикл J может означать арильную, пиридильную или циклоалкильную группы и группы G могут представлять собой любой из множества определенных заместителей.

Изобретение относится к новым азагетероциклам, включающим фрагмент пиперидин-2-ила-, общей формулы 1 в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 представляет собой атом водорода, инертный заместитель или NH-защитный заместитель; W представляет собой необязательно замещенный азагетероциклил, такой как: пиридин-3-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил,имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-8-ил или [1,8]нафтиридин-3-ил.

Изобретение относится к соединениям формулы I в которой R1, R2 в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н, А, ОН, ОА или Hal,R1 и R2 совместно также представляют собой алкилен, имеющий 3-5 атомов С, -О-СН2-СН 2-, -СН2-О-СН2-, -O-CH2 -O- или -О-СН2-СН2-О-,R3 , R4 в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Н или А,Х представляет собой R5, R 6 или R7, монозамещенный R8, R5 представляет собой линейный или разветвленный алкилен, имеющий 1-10 атомов С, в которой одна или две СН2 группы могут быть замещены -СН=СН-группами, О, S или SO, R6 представляет собой циклоалкил или циклоалкилалкилен, имеющий 5-12 атомов С,R7 представляет собой фенил или фенилметил,R8 представляет собой СООН, СООА, CONH2, CONHA, CON(А)2 или CN, А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов С, иHal представляет собой F, Cl, Br или I,а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Изобретение относится к усовершенствованному способу синтеза гидрохлорида пирлиндола формулы (I) характеризующийся тем, что гидрохлорид 6-метил-1-(2-хлорэтил-имино)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола формулы (IV) циклизуют при температуре 80-140°С с помощью щелочного агента в присутствии катализатора переноса фаз с получением 1,2,5,6-тетрагидро-8-метил-пиразин [3,2,1-j,k]-4Н-карбазола формулы (VI) который подвергают восстановлению при температуре 80-120°С.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается агента для получения лекарственного средства для достижения антиангиогенного и/или снижающего проницаемость сосудов действия, представляющего собой производное хиназолина формулы I, новых соединений формулы II, способа их получения, промежуточных продуктов для их получения, способа их получения, фармацевтической композиции, включающей соединения формулы II и способа лечения болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышением проницаемости сосудов.

Изобретение относится к синтетическим биологически активным производным пиримидина, а именно калиевой, натриевой или аммониевой соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина общей формулы где Х выбран из группы: Na, К, NH4 + .

Изобретение относится к новым производным амида формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или in vivo расщепляемым сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, например воспалительных или аллергических заболеваний.

Изобретение относится к новым производным амида формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или in vivo расщепляемым сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, например воспалительных или аллергических заболеваний.

Изобретение относится к новым производным амида формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или in vivo расщепляемым сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, например воспалительных или аллергических заболеваний.

Изобретение относится к новым производным урацилаформулы [I], обладающим гербицидным действием, гербицидной композиции на их основе и способу подавления роста сорняков.

Изобретение относится к новым производным цианоарил(или цианогетероарил)-карбонилпиперазинил-пиримидинов общей формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, которые обладают широким спектром биологической активности, превосходящей активность близких по структуре известных соединений.

Изобретение относится к улучшенному способу получения аморфного аторвастатина кальция растворением сырого аторвастатина кальция при нагревании в низшем спирте, содержащем 2-4 углеродных атома, или в смеси таких спиртов и выделением выпавшего после охлаждения аморфного аторвастатина кальция.
Наверх