Таксаны, фармацевтические композиции, способы ингибирования

Изобретение относится к новым таксанам с карбонатным заместителем у С-7 общей формулы I, где R₂ - бензоилокси, R₇ - COO; R₉ - СО, R₁₀ - ОН; R₁₄ - Н, Х₃ - C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₃-С₆-циклоалкил, или 5-членная гетероароматическая группа, где гетероатом О, или S; X₅ - -СОХ₁₀, -СООХ₁₀; Х₁₀ - C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, фенил или 5-членная гетероароматическая группа, где гетероатом - О или S и Ac - ацетил. Соединения проявляют противоопухолевую активность. 6 н. и 55 з.п.ф-лы, 1 табл.

 

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к новым таксанам, которые исключительно полезны в качестве противоопухолевых средств.

Таксановое семейство терпенов, членами которого являются баккатин-III и таксол, представляет большой интерес как в биологической, так и в химической области. Сам таксол используют в качестве противоракового химиотерапевтического средства, и он обладает широким диапазоном ингибирующей опухоли активности. Таксол имеет 2'R,3'S-конфигурацию и следующую структурную формулу:

где Ас означает ацетил.

Colin и др. в патенте США 4814470 сообщают, что некоторые аналоги таксола обладают значительно большей активностью, чем таксол. Один из этих аналогов, обычно называемый доцетаксел, имеет следующую структурную формулу:

Хотя таксол и доцетаксел являются полезными химиотерапевтическими агентами, существуют ограничения в отношении их эффективности, включая ограниченную эффективность против некоторых типов раковых заболеваний и токсичность в отношении субъектов при введении в различных дозах. Следовательно, по-прежнему существует потребность в других химиотерапевтических средствах с повышенной эффективностью и меньшей токсичностью.

Краткое изложение сущности изобретения

К числу объектов настоящего изобретения относится получение таксанов, которые имеют преимущества по сравнению с таксолом и доцетакселом в отношении эффективности в качестве противоопухолевых средств и токсичности. В общем, эти таксаны имеют карбонатный заместитель у С-7 атома углерода, гидроксильный заместитель у С-10 атома углерода и ряд заместителей у С-2, С-9, С-14 атомов углерода и С-13 атома углерода в боковой цепи.

Следовательно, кратко говоря, настоящее изобретение относится к таксану как таковому, к фармацевтическим композициям, включающим таксан и фармацевтически приемлемый носитель, и способам введения.

Другие объекты и признаки настоящего изобретения будут видны и понятны из дальнейшего описания.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, таксаны соответствуют структуре (I):

где:

R₂ означает ацилоксигруппу;

R₇ означает карбонатную группу;

R₉ означает кетогруппу, гидроксигруппу или ацилоксигруппу;

R₁₀ означает гидроксигруппу;

R₁₄ означает гидридную группу или гидроксигруппу;

X₃ означает замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, фенил или гетероциклический остаток, где алкил состоит, по меньшей мере, из двух атомов углерода;

Х₅ означает -COX₁₀, -COOX₁₀ или -CONHX₁₀;

X₁₀ означает углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероцикл;

Ас означает ацетил; и

R₇, R₉ и R₁₀ независимо имеют пространственную альфа- или бета-конфигурацию.

Согласно одному варианту осуществления, R₂ означает сложноэфирную группу (R_2аC(O)O-), карбаматную группу (R_2aR_2bNC (О)O-), карбонатную группу (R_2aOC(О)O-) или тиокарбаматную группу (R_2aSC(О)O-), где R_2a и R_2b независимо означают атом водорода, углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток. Согласно предпочтительному варианту осуществления, R₂ означает сложноэфирную группу (R_2aC(O)O-), где R_2a означает арил или гетероароматический остаток. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, R₂ означает сложноэфирную группу (R_2aC(О)O-), где R_2a означает замещенный или незамещенный фенил, фурил, тиенил или пиридил. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, R₂ означает бензоилоксигруппу.

Согласно одному варианту осуществления, R₇ представляет собой R_7аOCOO-, где R_7a означает (i) замещенный или незамещенный (C₁-C₈)-алкил (линейный, разветвленный или циклический), такой, как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный (C₂-C₈)-алкенил (линейный, разветвленный или циклический), такой, как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный (C₂-C₈)-алкинил (линейный или разветвленный), такой, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный фенил; или (v) замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, такой, как фурил, тиенил или пиридил. Заместители могут быть углеводородными или любыми, содержащими гетероатом заместителями, называемыми в настоящем описании как замещенный углеводородный остаток. Согласно предпочтительному варианту осуществления, R_7а означает метил, этил; линейный, разветвленный или циклический пропил; линейный, разветвленный или циклический бутил; линейный, разветвленный или циклический гексил; линейный или разветвленный пропенил, изобутенил, фурил или тиенил. Согласно другому варианту осуществления, R_7а представляет собой замещенный этил, замещенный пропил (линейный, разветвленный или циклический), замещенный пропенил (линейный или разветвленный), замещенный изобутенил, замещенный фурил или замещенный тиенил, где заместитель (заместители) выбирают из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила; алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппы; гидроксила, защищенного гидроксила, кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.

В то время, как согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, R₉ означает кетогруппу, в других вариантах осуществления R₉ может иметь пространственную альфа- или бета-конфигурацию, предпочтительно пространственную бета-конфигурацию, и может быть, например, α- или β-гидроксигруппой или α- или β-ацилоксигруппой. Например, когда R₉ означает ацилоксигруппу, он может быть сложноэфирной группой (R_9aC(O)O-), карбаматной группой (R_9aR_9bNC(О)O-), карбонатной группой (R_9аОС(О)O-) или тиокарбаматной группой (R_9aSC(О) O-), где R_9a и R_9b независимо означают атом водорода, углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток. Если R₉ представляет собой сложноэфирную группу (R_9aC(О)O-), то R_9a означает замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероароматический остаток. Еще более предпочтительно, R₉ представляет собой сложноэфирную группу (R_9аС (О)O-), где R_9a означает замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил или замещенный или незамещенный пиридил. Согласно одному варианту осуществления, R_9a представляет собой (R_9aC(O)O-), где R_9a означает метил, этил, пропил (линейный, разветвленный или циклический), бутил (линейный, разветвленный или циклический), пентил (линейный, разветвленный или циклический) или гексил (линейный, разветвленный или циклический). Согласно другому варианту осуществления, R₉ представляет собой (R_9aC(О)O-), где R_9a означает замещенный метил, замещенный этил, замещенный пропил (линейный, разветвленный или циклический), замещенный бутил (линейный, разветвленный или циклический), замещенный пентил (линейный, разветвленный или циклический) или замещенный гексил (линейный, разветвленный или циклический), где заместитель (заместители) выбирают из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила, алкеноксигруппы, алкиноксигруппы, арилоксигруппы, гидроксигруппы, защищенной гидроксигруппы; кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.

Заместители X₃, например, включают замещенный или незамещенный (C₂-C₈)-алкил, замещенный или незамещенный (С₂-С₈)-алкенил, замещенный или незамещенный (C₂-C₈)-алкинил, замещенные или незамещенные гетероароматические остатки с 5 или 6 атомами в цикле и замещенный или незамещенный фенил. Предпочтительные заместители X₃, например, включают замещенный или незамещенный этил, пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, изобутенил, фурил, тиенил и пиридил.

Заместители X₅, например, включают -COX₁₀, -COOX₁₀ или -CONHX₁₀, где X₁₀ означает замещенный или незамещенный алкил, алкенил, фенил или гетероароматический остаток. Предпочтительные заместители Х₅, например, включают -COX₁₀, -COOX₁₀ или -CONHX₁₀, где X₁₀ означает (i) замещенный или незамещенный (C₁-C₈)-алкил, такой, как замещенный или незамещенный метил, этил, пропил (линейный, разветвленный или циклический), бутил (линейный, разветвленный или циклический), пентил (линейный, разветвленный или циклический) или гексил (линейный, разветвленный или циклический); (ii) замещенный или незамещенный (С₂-С₈)-алкенил, такой, как замещенный или незамещенный этенил, пропенил (линейный, разветвленный или циклический), бутенил (линейный, разветвленный или циклический), пентенил (линейный, разветвленный или циклический) или гексенил (линейный, разветвленный или циклический); (iii) замещенный или незамещенный (C₂-C₈)-алкинил, такой, как замещенный или незамещенный этинил, пропинил (линейный или разветвленный), бутинил (линейный или разветвленный), пентинил (линейный или разветвленный) или гексинил (линейный или разветвленный); (iv) замещенный или незамещенный фенил; или (v) замещенный или незамещенный гетероароматический остаток, такой, как фурил, тиенил или пиридил, где заместитель (заместители) выбирают из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила; алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппы; гидроксигруппы, защищенной гидроксигруппы; кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, таксаны соответствуют структуре (2):

где:

R₇ означает карбонатную группу;

R₁₀ означает гидроксигруппу;

X₃ означает замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил или гетероцикл, где алкил состоит из, по меньшей мере, двух атомов углерода;

Х₅ означает -COX₁₀, -COOX₁₀ или -CONHX₁₀ и

X₁₀ означает углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероцикл.

Например, согласно этому предпочтительному варианту осуществления изобретения, в котором таксан соответствует структуре (2), R₇ может представлять собой группу R_7aOCOO-, где R_7a является замещенным или незамещенным метилом, этилом, пропилом, бутилом, пентилом или гексилом; более предпочтительно замещенным или незамещенным метилом, этилом или пропилом; еще более предпочтительно замещенным или незамещенным метилом, этилом, и наиболее предпочтительно незамещенным метилом или этилом. В то время, как R_7a выбирают из числа этих радикалов, согласно одному варианту осуществления, X₃ выбирают из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, фенила или гетероциклического остатка, более предпочтительно из замещенного или незамещенного алкенила, фенила или гетероциклического остатка, еще более предпочтительно из замещенного или незамещенного фенила или гетероциклического остатка; и наиболее предпочтительно из гетероциклических остатков, таких, как фурил, тиенил или пиридил. В то время, как R_7a и X₃ выбирают из этих остатков, согласно одному варианту осуществления, Х₅ выбирают из остатков -COX₁₀, где X₁₀ означает фенил, алкил или гетероциклический остаток, более предпочтительно фенил. Альтернативно, в то время как R_7a и X₃ выбирают из этих остатков, согласно одному варианту осуществления, Х₅ выбирают из остатков -COX₁₀, где X₁₀ означает фенил, алкил или гетероциклический остаток, более предпочтительно фенил, или X₅ представляет собой -COOX₁₀, где X₁₀ означает алкил, предпочтительно трет-бутил. К числу более предпочтительных вариантов осуществления, следовательно, относятся таксаны, соответствующие структуре (2), в которой (i) X₅ означает -COOX₁₀, где X₁₀ означает трет-бутил или X₃ означает -COX₁₀, где X₁₀ означает фенил; (ii) X₃ означает замещенный или незамещенный циклоалкил, алкенил, фенил или гетероциклический остаток, более предпочтительно замещенный или незамещенный изобутенил, фенил, фурил, тиенил или пиридил; еще более предпочтительно незамещенный изобутенил, фурил, тиенил или пиридил; и (iii) R_7a означает незамещенный метил, этил или пропил, более предпочтительно метил или этил.

К числу предпочтительных вариантов осуществления, следовательно, относятся таксаны, соответствующие структуре 1 или 2, где R₇ означает R_7aOCOO-, где R_7a означает метил. Согласно этому варианту осуществления, X₃ означает предпочтительно циклоалкил, изобутенил, фенил, замещенный фенил, такой, как п-нитрофенил, или гетероциклический остаток, более предпочтительно гетероциклический остаток, еще более предпочтительно фурил, тиенил или пиридил; и X₅ означает предпочтительно бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил. Согласно одной альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно следующей альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклическую группу; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает гидроксигруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает гидроксигруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно еще одной следующей альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает ацилоксигруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает ацилоксигруппу и R₁₄ означает гидридную группу. В каждой из альтернатив этого варианта осуществления, когда таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀ каждый, могут иметь пространственную бета-конфигурацию; R₇ и R₁₀ каждый, могут иметь пространственную альфа-конфигурацию; R₇ может иметь пространственную альфа-конфигурацию, в то время как R₁₀ имеет пространственную бета-конфигурацию; или R₇ может иметь пространственную бета-конфигурацию, в то время как R₁₀ имеет пространственную альфа-конфигурацию.

Также, к числу предпочтительных вариантов осуществления относятся таксаны, соответствующие структуре 1 или 2, где R₇ означает R_7aOCOO-, где R_7a означает этил. Согласно этому варианту осуществления, X₃ означает предпочтительно циклоалкил, изобутенил, фенил, замещенный фенил, такой, как п-нитрофенил, или гетероциклический остаток, более предпочтительно гетероциклический остаток, еще более предпочтительно фурил, тиенил или пиридил; и Х₅ означает предпочтительно бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил. Согласно одной альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно следующей альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает гидроксигруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает гидроксигруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно еще одной следующей альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает ацилоксигруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает ацилоксигруппу и R₁₄ означает гидридную группу. В каждой из альтернатив этого варианта осуществления, когда таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀, каждый, могут иметь пространственную бета-конфигурацию; R₇ и R₁₀, каждый, могут иметь пространственную альфа-конфигурацию; R₇ может иметь пространственную альфа-конфигурацию, в то время как R₁₀ имеет пространственную бета-конфигурацию; или R₇ может иметь пространственную бета-конфигурацию, в то время как R₁₀ имеет пространственную альфа-конфигурацию.

Также, к числу предпочтительных вариантов осуществления относятся таксаны, соответствующие структуре 1 или 2, где R₇ означает R_7aOCOO-, где R_7a означает пропил. Согласно этому варианту осуществления, X₃ означает предпочтительно циклоалкил, изобутенил, фенил, замещенный фенил, такой, как п-нитрофенил, или гетероциклический остаток, более предпочтительно гетероциклический остаток, еще более предпочтительно фурил, тиенил или пиридил; и Х₅ означает предпочтительно бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил. Согласно одной альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно следующей альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₃ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает гидроксигруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает гидроксигруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно еще одной следующей альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает ацилоксигруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, X₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает ацилоксигруппу и R₁₄ означает гидридную группу. В каждой из альтернатив этого варианта осуществления, когда таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀, каждый, могут иметь пространственную бета-конфигурацию; R₇ и R₁₀, каждый, могут иметь пространственную альфа-конфигурацию; R₇ может иметь пространственную альфа-конфигурацию, в то время как R₁₀ имеет пространственную бета-конфигурацию; или R₇ может иметь пространственную бета-конфигурацию, в то время как R₁₀ имеет пространственную альфа-конфигурацию.

Таксаны общей формулы (1) могут быть получены обработкой β-лактама алкоксидом, представляющим собой тетрациклический таксан с металлоксидным заместителем у С13 атома углерода с получением соединений, содержащих β-амидосложноэфирный заместитель у С13 атома углерода (более полно способ описан в патенте США 5466834 на имя Holton), с последующим удалением защитных для гидроксила групп. β-Лактам имеет следующую структурную формулу (3):

где P₂ означает защитную для гидроксила группу и X₃ и X₅ имеют вышеуказанные значения, и алкоксид имеет структурную формулу (4):

где М означает металл или аммоний, Р₁₀ означает защитную для гидроксила группу и R₂, R₉, R₇ и R₁₄ имеют вышеуказанные значения.

Алкоксид формулы (4) может быть получен из 10-дезацетилбаккатина-III (или его производного) путем селективной защиты гидроксильной группы у С-10 атома углерода и затем ацилированием гидроксильной группы у С-7 атома углерода с последующей обработкой амидом металла. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, гидроксильную группу у С-10 атома углерода 10-дезацетилбаккатина-III селективно защищают силильной группой, используя, например, силиламид или биссилиламид в качестве силилирующего агента. Предпочтительные силилирующие агенты включают три(углеводородный остаток)силилтрифторметилацетамиды и бис-три(углеводородный остаток)силилтрифторметилацетамиды (где углеводородный остаток означает замещенный или незамещенный алкил или арил), такие, как N,O-бис-(триметил-силил)трифторацетамид, N,O-бис(триэтилсилил)трифторацетамид, N-метил-N-триэтилсилилтрифторацетамид и N,O-бис(трет-бутил-диметилсилил)трифторацетамид. Силилирующие агенты могут быть использованы либо индивидуально, либо в сочетании с каталитическим количеством основания, такого, как основание щелочного металла. Обычно предпочтительны катализаторы на основе амидов щелочных металлов, такие, как амид лития, и в особенности гексаметилдисилазид лития. Растворителем для реакции селективного силилирования предпочтительно являются простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран. Альтернативно, однако, также могут быть использованы другие растворители, такие, как диэтиловый эфир или диметоксиэтан. Температура, при которой проводят селективное силилирование по С-10 атому углерода, не является критической. Обычно, однако, реакцию проводят при температуре 0°С или выше.

Селективное ацилирование гидроксильной группы у С-7 атома углерода, защищенного по С-10 атому углерода таксана с образованием карбонатной группы у С-7 атома углерода, может быть достигнуто при использовании любого из множества обычных ацилирующих агентов, таких, как галогенформиаты. Обычно ацилирование гидроксильной группы у С-7 атома углерода, защищенного по С-10 атому углерода таксана, является более эффективным и более селективным, чем ацилирование по С-7 атому углерода 7,10-дигидрокситаксана, такого, как 10-DAB; в частности, установлено, что когда защищена одна гидроксильная группа у С-10 атома углерода, существует значительное различие в реакционной способности остальных гидроксильных групп у С-7, С-13 и С-1 атомов углерода. Реакции ацилирования необязательно можно осуществлять в присутствии или в отсутствие амина в качестве основания.

Производные 10-дезацетилбаккатина-III, содержащие альтернативные заместители у С-2, С-9 и С-14 атомов углерода, и способы их получения известны из уровня техники. Производные таксана с ацилоксизаместителями, отличными от бензоилоксигруппы у С-2 атома углерода, могут быть получены, например, как описано у Holton и др., патент США 5728725, или Kingston и др., патент США 6002023. Таксаны c ацилокси- или гидроксильными заместителями у С-9 атома углерода вместо кетогруппы могут быть получены, например, как описано у Holton и др., патент США 6011056, или Gunawardana и др., патент США 5352806. Таксаны с бета-гидроксильным заместителем у С-14 атома угелерода могут быть получены из встречающегося в природе 14-гидрокси-10-дезацетилбаккатина-III.

Способы получения и разделения исходного β-лактама, как правило, хорошо известны. β-Лактам может быть получен, например, как описано у Holton, патент США 5430160, и разделение энантиомерных смесей β-лактамов может быть осуществлено стереоселективным гидролизом при использовании липазы или фермента, как описано, например, в патентах США 5879929 и 5567614 на имя Patel, или печеночного гомогената, как описано, например, в заявке РСТ 00/41204. Согласно предпочтительному варианту осуществления, в котором β-лактамом является замещенный по С-4 атому углерода фурил, β-лактам может быть получен как показано на следующей реакционной схеме:

где Ас означает ацетил; NEt₃ означает триэтиламин; CAN означает церийаммонийнитрат; и p-TsOH означает п-толуолсульфокислоту. Разделение с помощью бычьей печени может быть осуществлено, например, путем объединения содержащей энантиомерный β-лактам смеси с суспензией бычьей печени (приготовленной, например, путем добавления 20 г замороженной бычьей печени в смеситель и затем добавления буфера с рН=8 до достижения общего объема 1 л).

Соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению пригодны для ингибирования роста опухолей у млекопитающих, включая людей, и их предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, включающей эффективное противоопухолевое количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически или фармакологически приемлемым носителем. Носитель, также известный из уровня техники как эксципиент, наполнитель, вспомогательное вещество, добавка или разбавитель, представляет собой любое вещество, которое фармацевтически инертно, придает соответствующую консистенцию или форму композиции и не ослабляет терапевтической эффективности противоопухолевых соединений. Носитель является "фармацевтически или фармакологически приемлемым", если он не вызывает побочной, аллергической или другой неблагоприятной реакции при введении млекопитающему или человеку, соответственно.

Фармацевтические композиции, содержащие противоопухолевые соединения согласно настоящему изобретению, могут быть получены любым обычным способом. Необходимая препаративная форма выбирается в зависимости от выбранного способа введения. Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены для любого способа введения, так, чтобы ткань-мишень была доступна при таком пути введения. Пригодные пути введения включают, но не ограничены ими, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, внутриартериальное, подкожное, ректальное, внутримышечное, интраорбитальное, интракапсулярное, интраспинальное, интраперитонеальное или интрастернальное), локальное (назальное, чрескожное, внутриглазное), внутривезикулярное, внутриоболочечное, в тонкую кишку, легочное, интралимфатическое, внутриполостное, вагинальное, трансуретральное, интрадермальное, ушное, интрамаммарное, трансбуккальное, ортотопическое, внутритрахеальное, внутриочаговое, чрескожное, эндоскопическое, чресслизистое, подъязычное и кишечное введение.

Фармацевтически приемлемые носители для использования в композициях согласно настоящему изобретению хорошо известны специалисту, и их выбирают в зависимости от ряда факторов: используемое конкретное противоопухолевое соединение и его концентрация, стабильность и ожидаемая биологическая доступность; заболевание, нарушение или состояние человека, которого лечат композицией; субъект, его возраст, вес и общее состояние; и способ введения. Пригодные носители легко определяются специалистом (см., например, J.G.Nairn в: Remington's Pharmaceutical Science (изд. A.Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa, (1985), страницы 1492-1517, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки).

Композиции предпочтительно приготовляют в виде таблеток, диспергирующихся порошков, пилюль, капсул, желатиновых капсул, каплет с покрытием, гелей, липосом, гранул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, пастилок, драже, лепешек или любой другой лекарственной формы, которая может быть введена перорально. Технологии и композиции для получения пригодных согласно настоящему изобретению пероральных лекарственных форм описаны в следующих ссылках; 7 Modern Pharmaceutics, главы 9 и 10 (изд. Banker и Rhodes, 1979); Lieberman и др., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, второе издание (1976).

Композиции согласно настоящему изобретению для перорального введения включают эффективное противоопухолевое количество соединения согласно изобретению в фармацевтически приемлемом носителе. Пригодные носители для твердых лекарственных форм включают сахара, крахмалы и другие обычные вещества, включающие лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцеллюлозу, агар, маннит, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия, каолин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, сахаринат натрия, карбонат магния, трагакант, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натрийкроскармеллозу, тальк, стеарат магния и стеариновую кислоту. Далее, такие твердые лекарственные формы могут быть без покрытия или могут быть с нанесенным известными способами покрытием, например, для задержки разрушения и абсорбции.

Противоопухолевые соединения согласно настоящему изобретению также предпочтительно используют для приготовления лекарственной формы для парентерального введения, например, в виде лекарственной формы для инъекции внутривенным, внутриартериальным, подкожным, ректальным, внутримышечным, интраорбитальным, интракапсулярным, интраспинальным, интраперитонеальным или интрастернальным путями. Композиции согласно изобретению для парентерального введения включают эффективное противоопухолевое количество противоопухолевого соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Пригодные для парентерального введения лекарственные формы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии или любую другую лекарственную форму, которая может быть введена парентерально. Методики и композиции для получения парентеральных лекарственных форм известны из уровня техники.

Пригодные носители, используемые для приготовления жидких лекарственных форм для перорального или парентерального введения, включают неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие, как масла, спирты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, углеводороды и их смеси, а также воду, солевые растворы, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или любую другую водную, фармацевтически приемлемую жидкость.

Пригодные неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители включают, но не ограничены ими, спирты (как, например, α-глицеролформаль, β-глицеролформаль, 1,3-бутиленгликоль, алифатические или ароматические спирты с 2-30 атомами углерода, такие, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, гексанол, октанол, амиловый спирт, бензиловый спирт, глицерин, гликоль, гексиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, лауриловый спирт, цетиловый спирт или стеариловый спирт; эфиры на основе жирных кислот и жирных спиртов, таких, как полиалкиленгликоли (как, например, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль), сорбит, сахароза и холестерин); амиды (как, например, диметилацетамид (DMA), диметилацетамидбензилбензоат, диметилформамид, N-(β-гидроксиэтил)лактамид, N,N-диметилацетамид, 2-пирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон или поливинилпирролидон); сложные эфиры (как, например, 1-метил-2-пирролидинон, 2-пирролидинон, эфиры уксусной кислоты, такие, как моноацетин, диацетин и триацетин; алифатические или ароматические сложные эфиры, такие, как этилкаприлат или этилоктаноат, алкилолеат, бензилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), сложные эфиры глицерина, такие, как моно-, ди- или триглицерилцитраты или тартраты, этилбензоат, этилацетат, этилкарбонат, этиллактат, этилолеат, эфиры жирных кислот сорбитана, эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля (ПЭГ), глицерилмоностеарат, сложные эфиры глицеридов, таких, как моно-, ди- или триглицериды, эфиры жирных кислот, такие, как изопропилмиристат, эфиры на основе жирных кислот и ПЭГ, такие, как ПЭГ-гидроксиолеат и ПЭГ-гидроксистеарат, N-метилпирролидинон, плюроник-60, полиоксиэтиленированные сложные полиэфиры на основе сорбита и олеиновой кислоты, такие, как поли (оксиэтилен)_30-60 сорбитполи (олеат)_2-4, поли (оксиэтилен)_15-20 моноолеат, поли (оксиэтилен)_15-20 моно-12-гидроксистеарат и поли (оксиэтилен)_15-20 монорицинолеат; полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры, такие, как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитан-монопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат и полисорбат® 20, 40, 60 или 80 фирмы ICI Americas, Wilmington, DE; поливинилпирролидон; модифицированные алкиленоксидами эфиры жирных кислот, такие, как гидрированное полиоксил(40)-касторовое масло и полиоксиэтиленированные касторовые масла (например, раствор Cremophor® EL или раствор Cremophor RH 40); эфиры жирных кислот и сахарида (то есть, продукт конденсации моносахарида (как, например, пентозы, такие, как рибоза, рибулоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза и ксилулоза; гексозы, такие, как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза и сорбоза; триозы, тетрозы, гептозы и октозы), дисахарида (как, например, сахароза, мальтоза, лактоза и трегалоза) или олигосахарида или их смеси с жирной кислотой (жирными кислотами) с 4-22 атомами углерода (как, например, насыщенные жирные кислоты, такие, как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и ненасыщенные жирные кислоты, такие, как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, эруковая кислота и линолевая кислота)), или стероидальные сложные эфиры); алкиловые, арильные или циклические простые эфиры с 2-30 атомами углерода (как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилизосорбид, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля); гликофурол (простой эфир полиэтиленгликоля и тетрагидрофурфурилового спирта); кетоны с 3-30 атомами углерода (как, например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон); алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды с 4-30 атомами углерода (как, например, бензол, циклогексан, дихлорметан, диоксоланы, гексан, н-декан, н-додекан, н-гексан, сульфолан, тетраметиленсульфон, тетраметиленсульфоксид, толуол, диметилсульфоксид (ДМСО) или тетраметиленсульфоксид); масла минерального, растительного, животного, эфирного или синтетического происхождения (как, например, минеральные масла, такие, как алифатические или на основе воска углеводороды, ароматические углеводороды, смешанные алифатические и ароматические углеводороды и рафинированные парафиновые масла; растительные масла, такие, как льняное, тунговое, сафлоровое, соевое, касторовое, хлопковое, арахисовое, рапсовое, кокосовое, пальмовое, оливковое, кукурузное, из проростков пшеницы, кунжутное и персиковое масло, и глицериды, такие, как моно-, ди- или триглицериды; животные масла, такие, как рыбий жир, жир морских млекопитающих, спермацетовый жир, жир печени трески, жир печени палтуса, сквален, сквалан и жир печени акулы, олеиновые масла и полиоксиэтиленированное касторовое масло); алкил- или арилгалогениды, содержащие 1-30 атомов углерода и необязательно более чем один атом галогена в качестве заместителя; дихлорметан; моноэтаноламин; петролейный эфир; троламин; омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (как, например, альфа-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозапентаеновая кислота или докозагексаеновая кислота); полигликолевый эфир 12-гидроксистеариновой кислоты и полиэтиленгликоля (Solutol HS-15 фирмы BASF, Ludwigshafen, Germany); полиоксиэтиленглицерин; лаурат натрия; олеат натрия; или сорбитанмоноолеат.

Другие фармацевтически приемлемые растворители для использования согласно изобретению хорошо известны специалисту и указаны в The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients. (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. и The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics. (Goodman & Gilman, MacGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms. (H. Lieberman et al., eds,) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24. The National Formulary 19 (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J.Spiegel et al. и Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal Of Pharmaceutical Sciences, Vol.52, No.10, pp.917-927 (1963).

Предпочтительные растворители включают таковые, известные для стабилизации противоопухолевых соединений, такие, как обогащенные триглицеридами масла, как, например, сафлоровое масло, соевое масло или их смеси, и модифицированные алкиленоксигруппами эфиры жирных кислот, такие, как гидрированное полиоксил-(40)-касторовое масло и полиоксиэтиленированные касторовые масла (как, например, раствор Cremophor EL или раствор Cremophor® RH 40). Коммерчески доступные триглицериды включают эмульгированное соевое масло Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Stokholm, Sweden), эмульсию Nutralipid® (Mac Gaw, Irvine, California), 20%-ную эмульсию Liposyn® II (20%-ная жировая эмульсия; раствор, содержащий 100 мг сафлорового масла, 100 мг соевого масла, 12 мг яичных фосфатидов и 25 мг глицерина на мл раствора; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois); 2%-ную эмульсию Liposyn® III (2%-ная жировая эмульсия; раствор, содержащий 100 мг сафлорового масла, 100 мг соевого масла, 12 мг яичных фосфатидов и 25 мг глицерина на мл раствора; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois); природные или синтетические производные глицерина, содержащие докозагексаеноильную группу в количествах от 25 масс.% до 100 масс.%, в расчете на общее содержание жирной кислоты (Dhasco® (Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (Daito Entreprises, Los Angeles, CA), Soyacal® и Travemulsion®). Этанол является предпочтительным растворителем для использования с целью растворения противоопухолевого соединения с образованием растворов, эмульсий и т.п.

В композиции согласно изобретению может быть включено для различных целей незначительное количество дополнительных компонентов, хорошо известных в фармацевтической промышленности. Эти компоненты большей частью придают свойства, которые увеличивают время удерживания противоопухолевого соединения в месте введения, способствуют стабильности композиции, обеспечивают регулирование значения рН, облегчают введение противоопухолевого соединения в фармацевтические композиции, и т.п. Каждый из этих компонентов индивидуально присутствует в количестве предпочтительно меньше, чем примерно 15 масс.%, более предпочтительно меньше, чем примерно 5 масс.%, и наиболее предпочтительно меньше, чем примерно 0,5 масс.%, в расчете на общую массу композиции. Некоторые компоненты, такие, как наполнители или разбавители, могут составлять вплоть до 90 масс.%, в расчете на общую массу композиции, как хорошо известно в технологии приготовления лекарственных средств. Такие добавки включают криозащитные компоненты для предотвращения повторного осаждения таксана, поверхностно-активные вещества, смачивающие или эмульгирующие агенты (как, например, лецитин, полисорбат-80, Твин® 80, плюроник-60, полиоксиэтиленстеарат), консерванты (как, например, этил-п-гидроксибензоат), предохраняющие от воздействия микробов средства (как, например, бензиловый спирт, фенол, м-крезол, хлорбутанол, сорбиновая кислота, тимеросал и парабен), агенты для регулирования значения рН или буферирующие агенты (как, например, кислоты, основания, ацетат натрия, сорбитан-монолаурат), компоненты для регулирования осмомолярности (как, например, глицерин), загустители (как, например, моностеарат алюминия, стеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, гуаровая смола, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, тристеарин, сложные цетиловые эфиры воска, полиэтиленгликоль), пигменты, красители, добавки, придающие текучесть, нелетучие силиконы (как, например, циклометикон), глины (как, например, бентониты), адгезивы, увеличивающие объем агенты, ароматизаторы, подслащивающие вещества, адсорбенты, наполнители (как, например, сахара, такие, как лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлоза или фосфат кальция), разбавители (как, например, вода, солевой раствор, растворы электролитов), связующие (как, например, крахмалы, такие, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбокси-метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сахара, полимеры, гуммиарабик), разрыхляющие агенты (как, например, крахмалы, такие, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилкрахмал, структурированный поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая, как альгинат натрия, натрийкроскармеллоза или кросповидон), смазывающие агенты (как, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие, как стеарат магния, или полиэтиленгликоль), агенты для покрытий (как, например, концентрированные растворы сахара, включающие гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополгель, полиэтиленгликоль или диоксид титана) и антиоксиданты (как, например, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, сульфит натрия, декстроза, фенолы и тиофенолы).

Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтическая композиция согласно изобретению включает, по меньшей мере, один неводный фармацевтически приемлемый растворитель и противоопухолевое соединение, обладающее растворимостью в этаноле, по меньшей мере, примерно 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 или 800 мг/мл. Без связи с какой-либо конкретной теорией, полагают, что растворимость в этаноле противоопухолевого соединения может быть непосредственно связана с его эффективностью. Противоопухолевое соединение также может обладать способностью выкристаллизовываться из раствора. Другими словами, кристаллическое противоопухолевое соединение, такое, как соединение 1393, может быть растворено в растворителе с образованием раствора и затем перекристаллизовано выпариванием растворителя без образования какого-либо аморфного противоопухолевого соединения. Также предпочтительным является то, что противоопухолевое соединение имеет значение ID₅₀ (то есть, концентрация лекарственного средства, вызывающая 50%-ное ингибирование образования колонии), по меньшей мере, в 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз меньше, чем паклитаксел, при проведении измерения в соответствии с методикой, описанной ниже, в практических примерах.

Введение лекарственной формы этими путями может быть непрерывным или периодическим, зависящим, например, от физиологического состояния пациентов, от того, является ли цель введения терапевтической или профилактической, и других факторов, известных или оцениваемых практикующим врачом.

Доза и схемы введения фармацевтических композиций согласно изобретению могут быть легко определены онкологом. Понятно, что доза противоопухолевых соединений зависит от возраста, пола, состояния здоровья и веса реципиента, типа проводимого одновременно лечения, если оно имеется, частоты обработки и природы желаемого эффекта. Для любого способа введения точное количество используемого противоопухолевого соединения, а также назначаемая доза, необходимая для достижения описанных здесь полезных воздействий, также зависит, в частности, от таких факторов, как биодоступность противоопухолевого соединения, заболевание человека, которое лечат, желаемая терапевтическая доза, и других факторов, которые очевидны специалисту. Вводимая животному, особенно человеку, доза, согласно настоящему изобретению, должна быть достаточной для того, чтобы вызвать желаемый терапевтический ответ у животного в течение приемлемого периода времени. Эффективное количество противоопухолевого соединения, вводится ли оно перорально или другим путем, представляет собой предпочтительно любое количество, которое приводит к желаемому терапевтическому ответу при введении этим путем. Композиции для перорального введения предпочтительно приготовляют таким образом, что единичная доза в одном или более пероральных препаратах содержит, по меньшей мере, 20 мг противоопухолевого соединения на м² площади поверхности тела пациента или, по меньшей мере, 50, 100, 150, 200, 300, 400 или 500 мг противоопухолевого соединения на м² площади поверхности тела пациента, причем средняя величина площади поверхности тела человека составляет 1,8 м². Единичная доза композиции для перорального введения содержит предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 600 мг противоопухолевого соединения на м² площади поверхности тела пациента, более предпочтительно от примерно 25 мг/м² до примерно 400 мг/м², еще более предпочтительно от примерно 40 мг/м² до примерно 300 мг/м² и даже еще более предпочтительно от примерно 50 мг/м² до примерно 200 мг/м². Композиции для парентерального введения предпочтительно приготовляют таким образом, что единичная доза содержит, по меньшей мере, 20 мг противоопухолевого соединения на м² площади поверхности тела пациента или, по меньшей мере, 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 или 500 мг противоопухолевого соединения на м² площади поверхности тела пациента. Единичная доза в одном или более парентерально вводимых препаратах составляет предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 500 мг противоопухолевого соединения на м² площади поверхности тела пациента, более предпочтительно от примерно 40 мг/м² до примерно 400 мг/м² и еще более предпочтительно от примерно 60 мг/м² до примерно 350 мг/м². Однако доза может изменяться в зависимости от назначаемой дозы, которая может быть установлена как необходимая для достижения желаемого терапевтического эффекта. Нужно заметить, что диапазоны эффективных доз, предусматриваемые здесь, не означают ограничения изобретения и представляют собой предпочтительные диапазоны доз. Наиболее предпочтительная доза назначается определенному субъекту, в соответствии со знаниями и опытом специалиста без чрезмерного экспериментирования.

Концентрация противоопухолевого соединения в жидкой фармацевтической композиции составляет предпочтительно от примерно 0,01 мг до примерно 10 мг на мл композиции, более предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 7 мг на мл, еще более предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг на мл и наиболее предпочтительно от примерно 1,5 мг до примерно 4 мг на мл композиции. Как правило, предпочтительны относительно низкие концентрации, так как противоопухолевое соединение наиболее растворимо в растворе при низких концентрациях. Концентрация противоопухолевого соединения в твердой фармацевтической композиции для введения перорально составляет предпочтительно от примерно 5 масс.% до примерно 50 масс.%, более предпочтительно от примерно 8 масс.% до примерно 40 масс.% и наиболее предпочтительно от примерно 10 масс.% до примерно 30 масс.%.

Согласно еще одному варианту осуществления, растворы для перорального введения готовят растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (как, например, этанол или дихлорметан), с образованием раствора. Соответствующий объем носителя, который представляет собой раствор, такой, как раствор Cremophor® EL, добавляют к раствору при перемешивании с образованием фармацевтически приемлемого раствора для перорального введения пациенту. Если желательно, такие растворы могут быть приготовлены с содержанием минимального количества, или без него, этанола, который, как известно из уровня техники, может оказывать вредные физиологические воздействия, когда его вводят в определенных концентрациях в пероральные композиции.

Согласно другому варианту осуществления, порошки или таблетки для перорального введения готовят растворением противоопухолевого соединения в любом, фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (как, например, этанол или дихлорметан), с образованием раствора. Растворитель необязательно может быть способен удаляться выпариванием, когда раствор сушат в вакууме. К раствору до сушки может быть добавлен дополнительный носитель, такой, как раствор Cremophor® EL. Полученный в результате раствор сушат в вакууме до образования стеклообразного вещества. Стеклообразное вещество затем смешивают со связывающим агентом для образования порошка. Порошок может быть смешан с наполнителями или другими, обычными для таблетирования компонентами и обработан с получением таблетки для введения перорально пациенту. Порошок также может быть добавлен к любому жидкому носителю, как описанный выше, с образованием раствора, эмульсии, суспензии или подобных для перорального введения.

Эмульсии для парентерального введения могут быть приготовлены растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (как, например, этанол или дихлорметан), с образованием раствора. К раствору при перемешивании добавляют соответствующий объем носителя, который представляет собой эмульсию, такую, как эмульсия Liposyn® II или Liposyn® III, с получением фармацевтически приемлемой эмульсии для парентерального введения пациенту. Если желательно, такие эмульсии могут быть приготовлены с содержанием минимального количества, или без него, этанола или раствора Cremophor®, которые, как известно из уровня техники, могут оказывать вредные физиологические воздействия, когда их вводят в определенных концентрациях в парентеральные композиции.

Растворы для парентерального введения могут быть приготовлены растворением противоопухолевого соединения в любом фармацевтически приемлемом растворителе, способном растворять соединение (как, например, этанол или дихлорметан), с образованием раствора. К раствору при перемешивании добавляют соответствующий объем носителя, который представляет собой раствор, такой, как раствор Cremophor®, с получением фармацевтически приемлемого раствора для парентерального введения пациенту. Если желательно, такие растворы могут быть приготовлены с содержанием минимального количества, или без него, этанола или раствора Cremophor®, которые, как известно из уровня техники, могут оказывать вредные физиологические воздействия, когда их вводят в определенных концентрациях в парентеральные композиции.

Если желательно, вышеописанные эмульсии или растворы для перорального или парентерального введения могут быть упакованы в пакеты IV, пузырьки или другие обычные контейнеры в концентрированной форме и перед использованием, как известно из уровня техники, разбавлены любой фармацевтически приемлемой жидкостью, такой, как солевой раствор, с получением приемлемой концентрации таксана.

Определения

Термины "углеводород" и "углеводородный остаток", которые используются в настоящем описании, обозначают органические соединения или радикалы, состоящие исключительно из элементов углерода и водорода. Эти части включают алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные группы. Эти группы также включают алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные радикалы, замещенные другими алифатическими или циклическими углеводородными группами, такие, как алкарил, алкенарил и алкинарил. Если не указано иначе, эти группы включают предпочтительно 1-20 атомов углерода.

"Замещенные углеводородные остатки", указанные в настоящем описании, обозначают углеводородные остатки, которые замещены, по меньшей мере, одним атомом, отличным от атома углерода, включая группы, в которых атом углерода в цепи заменен на гетероатом, такой, как атом азота, кислорода, кремния, фосфора, бора, серы или галогена. Заместители включают галоген, гетероциклический остаток, алкоксил, алкеноксигруппу, алкилоксигруппу, арилоксигруппу, гидроксил, защищенный гидроксил, кетогруппу, ацил, ацилокси-, нитро-, амино-, амидо-, цианогруппу; тиольную группу, кетальные, ацетальные, сложноэфирные и простые эфирные группы.

Если не указано иначе, указанные в настоящем описании алкильные группы представляют собой предпочтительно низший алкил, содержащий от одного до восьми, и вплоть до 20, атомов углерода в основной цепи. Они могут быть с линейной или разветвленной цепью или циклическими и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил и т.п.

Если не указано иначе, указанные в настоящем описании алкенильные группы представляют собой предпочтительно низший алкенил, содержащий от двух до восьми, и, вплоть до 20, атомов углерода в основной цепи. Они могут быть с линейной или разветвленной цепью или циклическими и включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, гексенил и т.п.

Если не указано иначе, указанные в настоящем описании алкинильные группы представляют собой предпочтительно низший алкинил, содержащий от двух до восьми, и, вплоть до 20, атомов углерода в основной цепи. Они могут быть с линейной или разветвленной цепью и включают этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, гексинил и т.п.

Термины "арил" или "ар", в качестве используемых в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, обозначают необязательно замещенные гомоциклические ароматические группы, предпочтительно моноциклические или бициклические группы, содержащие от 6 до 12 атомов углерода в циклической части, такие, как фенил, бифенил, нафтил, замещенный фенил, замещенный бифенил или замещенный нафтил. Более предпочтительным арилом являются фенил и замещенный фенил.

Термины "галоген" или "гало", в качестве используемых в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, относятся к хлору, брому, фтору и иоду.

Термины "гетероцикло" или "гетероциклический", в качестве используемых в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, означают необязательно замещенные, полностью насыщенные или ненасыщенные, моноциклические или бициклические, ароматические или неароматические группы, содержащие, по меньшей мере, один гетероатом, по меньшей мере, в одном цикле и предпочтительно 5 или 6 атомов в каждом цикле. Гетероциклическая группа предпочтительно содержит 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы и/или от 1 до 4 атомов азота в цикле и может быть связана с остальной частью молекулы через атом углерода или гетероатом. Примеры гетероциклических остатков включают гетероароматические остатки, такие, как фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, пирролил, индолил, хинолинил или изохинолинил и т.п. Примеры заместителей включают одну или более из следующих групп: углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток, кетогруппа, гидроксил, защищенный гидроксил; ацил, ацилокси-, алкокси-, алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппа; галоген; амидо-, амино-, нитро-, цианогруппа; тиольная группа; кетальные, ацетальные, сложноэфирные и простые эфирные группы.

Термин "гетероароматический", в качестве используемого в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, означает необязательно замещенные ароматические группы, содержащие, по меньшей мере, один гетероатом, по меньшей мере, в одном цикле и предпочтительно 5 или 6 атомов в каждом цикле. Гетероароматическая группа предпочтительно содержит 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы и/или от 1 до 4 атомов азота в цикле и может быть связана с остальной частью молекулы через атом углерода или гетероатом. Примеры гетероароматических остатков включают фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, пирролил, индолил, хинолинил или изохинолинил и т.п. Примеры заместителей включают одну или более из следующих групп: углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток, кетогруппа, гидроксил, защищенный гидроксил; ацил, ацилокси-, алкокси-, алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппа; галоген; амидо-, амино-, нитро-, цианогруппа; тиольная группа; кетальные, ацетальные, сложноэфирные и простые эфирные группы.

Термин "ацил", в качестве используемого в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, означает группу, образованную за счет удаления гидроксильной группы из группы -СООН органической карбоновой кислоты, например, RC(O)-, где R означает R¹, R¹O-, R¹R²N- или R¹S-, причем R¹ означает углеводородный остаток, гетерозамещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток и R² означает атом водорода, углеводородный остаток или замещенный углеводородный остаток.

Термин "ацилокси", в качестве используемого в настоящем описании индивидуально или в виде части другой группы, означает ацильную группу, такую, как указанная выше, связанную через кислородный мостик (-O-), например, RC(O)O-, где R имеет значение, соответствующее таковому, указанному в случае термина "ацил".

Если не указано иначе, алкоксикарбонилоксигруппы, указанные в настоящем описании, включают низшие углеводородные или замещенные углеводородные или замещенные углеводородные остатки.

Если не указано иначе, карбамоилоксигруппы, указанные в настоящем описании, являются производными карбаминовой кислоты, в которой один или оба атома водорода аминогруппы необязательно заменены углеводородным, замещенным углеводородным или гетероциклическим остатком.

Термины "защитная для гидроксила группа" и "защитная для гидроксильной группы группа", в качестве используемых в настоящем описании, означают группу, способную защищать свободную гидроксильную группу ("защищенный гидроксил"), которая после реакции, для которой была использована защита, может быть удалена без затрагивания остальной части молекулы. Множество защитных групп для гидроксильной группы и их синтез указаны в книге T.W.Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", изд. John Wiley and Sons, 1981, или Fieser and Fieser. Примеры защитных для гидроксила групп включают метоксиметил, 1-этоксиэтил, бензилоксиметил, (β-триметилсилилэтокси)метил, тетрагидропиранил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, трет-бутил(дифенил)силил, триалкилсилил, трихлорметоксикарбонил и 2,2,2-трихлорэтоксиметил.

В настоящем описании используют следующие сокращения: "Ас" означает ацетил; "Bz" означает бензоил; "Et" означает этил; "Me" означает метил; "Ph" означает фенил; "iPr" означает изопропил; "tBu" и "t-Bu" означают трет-бутил; "R", если не указано иначе, означает низший алкил; "ру" означает пиридин или пиридил; "TES" означает триэтилсилил; "TMS" означает триметилсилил; "LAH" означает литийалюминийгидрид; "10-DAB" означает 10-дезацетилбаккатин-III; "защитная для аминогруппы группа" включает, но не ограничена ими, карбаматы, например, 2,2,2-трихлорэтилкарбамат или трет-бутилкарбамат; "защищенный гидроксил" означает -ОР, где Р представляет собой защитную для гидроксила группу; "tBuOCO" и "ВОС" означают трет-бутоксикарбонил; "tAmOCO" означает трет-амилоксикарбонил; "2-FuCO" означает 2-фурилкарбонил; "2th" означает 2-тиенил; "PhCO" означает фенилкарбонил; "2-ThCO" означает 2-тиенилкарбонил; "2-РуСО" означает 2-пиридилкарбонил; "3-РуСО" означает 3-пиридилкарбонил; "4-РуСО" означает 4-пиридилкарбонил; "С₄Н₇СО" означает бутенилкарбонил; "EtOCO" означает этоксикарбонил; "ibueCO" означает изобутенилкарбонил; "iBuCO" означает изобутилкарбонил; "iBuOCO" означает изобутоксикарбонил; "iPrOCO" означает изопропилоксикарбонил; "nPrOCO" означает н-пропилоксикарбонил; "nPrCO" означает н-пропилкарбонил; "ibue" означает изобутенил; "THF" означает тетрагидрофуран; "ОМАР"означает 4-диметиламинопиридин; "LHMDS" означает гексаметилдисилазанид лития.

Следующие примеры поясняют изобретение.

Пример 1

К раствору 1,0 г (1,84 ммоль) 10-дезацетилбаккатина-III в 50 мл тетрагидрофурана при температуре -10°С в атмосфере азота в течение трех минут добавляют 0,857 мл (2,76 ммоль; 1,5 мол. экв.) N,O-(бис)-TES-трифторацетамида. После этого добавляют 0,062 мл 0,89 М раствора бис(триметилсилил)амида лития (0,055 ммоль; 0,03 мол. экв.) в тетрагидрофуране. Спустя 10 минут добавляют 0,038 мл (0,92 ммоль; 0,5 мол. экв.) метанола и затем в течение дополнительных 5 минут добавляют 4 мл (0,055 ммоль; 0,03 мол. экв.) уксусной кислоты. Раствор разбавляют 300 мл этилацетата и промывают два раза 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные слои экстрагируют 100 мл этилацетата и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл гексана и после отфильтровывания получают 1,23 г (101%) твердого вещества. Перекристаллизация твердого вещества путем растворения в 20 мл кипящего этилацетата (17 мл/г) и охлаждения до комнатной температуры дает 1,132 г (94%) твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 242°С; [α]_D ²⁵=-60,4° (с=0,7; CHCl₃);

¹Н ЯМР (CDCl³, 400 МГц) δ (м.д.): 8,10 (2Н, д, Jm=7,5 Гц, Bzo), 7,60 (1Н, т, Jm=7,5 Гц, Bzp), 7,47 (2Н, т, Jo=7,5 Гц, Bzm), 5,64 (1Н, д, J3=6,9 Гц, Н2), 5,26 (1Н, с, Н10), 4,97 (1Н, дд, J6β=2,2 Гц, J6α=9,9 Гц, Н5), 4,85 (1Н, дд, J14α=8,9 Гц, J14β=8,9 Гц, Н13), 4,30 (1Н, д, J20β=8,5 Гц, Н20α), 4,23 (1Н, ддд, J7OH=4,5 Гц, J6α=6,6 Гц, J6β=11,0 Гц, Н7), 4,15 (1Н, д, J20α=8,5 Гц, Н20β), 4,00 (1Н, д, J2=6,9 Гц, Н3), 2,58 (1Н, ддд, J7=6,6 Гц, J5=9,9 Гц, J6β=14,5 Гц, Н6α), 2,28-2,25 (5Н, м, 4Ас, Н14α, Н14β), 2,02 (3Н, с, 18Ме), 1,97 (1Н, д, J7=4,5 Гц, Н7OН), 1,78 (1Н, ддд, J7=11,0 Гц, J5=2,2 Гц, J6α=14,5 Гц, Н6β), 1,68 (3Н, с, 19Ме), 1,56 (1Н, с, ОН1), 1,32 (1Н, д, J13=8,8 Гц, ОН13), 1,18 (3Н, с, 17Ме), 1,06 (3Н, с, 16Ме), 0,98 (9Н, т, JCH₂(TES)=7,3 Гц, СН₃(TES)), 0,65 (6Н, дк, JCH₃(TES)=7,3 Гц, CH₂(TES)),

К раствору 9,3 г (14,1 ммоль) 10-триэтилсилил-10-дезацетилбаккатина-III и 10,35 г (84,6 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 500 мл дихлорметана при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют 2,15 мл (22,7 ммоль; 1,5 мол. экв.) метилхлорформиата. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 4 часов, разбавляют 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют два раза 200 мл этилацетата. Органический слой промывают 500 мл 10%-ного водного раствора сульфата меди, 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток перекристаллизуют из этилацетата, получая 8,92 г (88%) 10-триэтилсилил-10-дезацетил-7-метоксикарбонилбаккатина-III.

Т.пл.: 260-262°С; [α]_D ²⁵=-54,3° (с=0,89; CHCl₃);

¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц δ (м.д.): 8,10 (2Н, д, Jm=8,5 Гц, Bzo), 7,60 (1Н, т, Jm=8,5 Гц, Bzp), 7,47 (2Н, т, Jo=8,5 Гц, Bzm), 5,64 (1H, д, J3=7,0 Гц, Н2), 5,31 (1Н, дд, J6α=7,0 Гц, J6β=10,0 Гц, Н7), 5,28 (1H, с, Н10), 4,96 (1H, д, J6α=8,5 Гц, Н5), 4,86 (1H, т, J14α=14,0 Гц, J14β=7,0 Гц, Н13), 4,31 (1H, д, J20β=8,0 Гц, H20α), 4,16 (1H, д, J20α=8,0 Гц, Н20β), 4,06 (1H, д, J2=7,0 Гц, Н3), 3,77 (3Н, с. Оме) 2,65 (1H, ддд, J7=7,0 Гц, J5=8,5 Гц, J6β=10,0 Гц, Н6α), 2,29-2,26 (5Н, м, 4Ас, Н14α, Н14β), 2,08 (3Н, с, 18Ме), 2,01 (1H, д, 13OН), 1,92 (3Н, ддд, J7=10,0 Гц, J5=2,3 Гц, J6α=10,0 Гц, Н6β), 1,80 (3Н, с, 19Ме), 1,18 (3Н, с, 17Ме), 1,05 (3Н, с, 16Ме), 0,97 (9Н, т, JCH₂(TES)=8,0 Гц, СН₃(TES)), 0,59 (6Н, дк, JCH₃(TES)).

К раствору 495 мг (0,690 ммоль) 10-триэтилсилил-10-дезацетил-7-метоксикарбонилбаккатина-III в 4 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота при температуре -45°С добавляют 0,72 мл (0,72 ммоль) 1М раствора LiHMDS в тетрагидрофуране. Через 0,5 часа добавляют раствор 278 мг (0,814 ммоль) β-лактама в 2 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь нагревают до температуры 0°С и через 2 часа добавляют 0,5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают два раза 5 мл рассола. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество слегка желтого цвета. Твердое вещество перекристаллизуют путем растворения в 12 мл смеси этилацетата и гексана в соотношении 1:5 при температуре кипения и затем охлаждения до комнатной температуры, получая 679 мг (93%) кристаллического твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют в следующей реакции.

К раствору 211 мг (0,199 ммоль) 2'-O-МОР-3'-дефенил-3'-(2-тиенил)-10-триэтилсилил-7-метоксикарбонилтаксотера в 1,7 мл пиридина и 5,4 мл ацетонитрила при температуре 0°С добавляют 0,80 мл (2,0 ммоль) водного 49%-ного раствора HF. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 14 часов и затем разбавляют 20 мл этилацетата и промывают три раза 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и далее 8 мл рассола. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 174 мг (100%) твердого вещества белого цвета. Сырой продукт кристаллизуют из 2 мл растворителя (СН₂Cl₂:гексан=1:1,7), получая 168 мг (97%) белых кристаллов. Т.пл.: 142,5-143°С; [α]_D ²⁵=-25,1° (с=0,53; CHCl₃);

Элементный анализ:
рассчитано для С43Н53NO16S, %	С, 59,23	Н, 6,13
найдено, %	С, 58,99	Н, 6,25
Данные 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3):
Протон	d (ч/млн)	Характер спектра	J (Гц)
2	5.69	д	Н3(6.5)
о-бензоат	8.12	д	m-бензоат (7.5)
m-бензоат	7.51	т	о-бензоат (7.5), р-бензоат (7.5)
р-бензоат	7.62	т	m-бензоат (7.5)
3	4.01	д	Н2(6.5)
4Ас	2.39	с
5	4.93	д	Н6а(8.0)
6а	2.53	ддд	Н7(7.5), H5(9.5), H6b(15,0)
6b	2.00	ддд	H7(11.0), H5(2.5), Н6а(15.0)
7	5.29	дд	H6a(7.5), H6b(11.0)
ОМе	3.76	с
10	5.39	c
10-ОН	4.06	уш.с
13	6.23	т	Н14а(9.0), Н14b(9.0)
14a+14b	2.34	м
16 Me	1.11	с
17Me	1.23	с
18Me	1.93	c
19Ме	1.86	с
20а	4.33	д	H20b(8.5)
20b	4.21	д	Н20а(8.5)
2	4.64	уш.
2'ОН	3.43	уш.
3'	5.51	уш.
3"	7.10	д	Н4"(3.5)
4"	7.01	дд	Н5"(5.0), Н3"(3.5)
5"	7.28	д	Н4"(5.0)
NH	5.34	д	Н3'(9.5)
(СН3)3С	1.35	с

Пример 2

По методикам, описанным в примере 1, заменяя используемый в примере 1 β-лактам другими, соответствующим образом защищенными β-лактамами, получают ряд соединений, отвечающих структурной формуле (13) и с сочетаниями заместителей, указанными в следующей таблице:

Пример 3

По методикам, описанным в примере 1 и в каком-либо другом месте настоящего описания, могут быть получены следующие конкретные таксаны, отвечающие структурной формуле (14), где R₇ имеет вышеуказанное значение, включая где R₇ представляет собой R_7aOCOO- и R_7a означает (i) замещенный или незамещенный (C₁-C₈)-алкил (линейный, разветвленный или циклический), такой, как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный (C₂-C₈)-алкенил(линейный, разветвленный или циклический), такой, как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный (C₂-C₈)-алкинил (линейный или разветвленный), такой, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный фенил или (v) замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, такой, как фурил, тиенил или пиридил. Заместители могут быть углеводородными остатками или любыми из содержащих гетероатом заместителями, выбранными из группы, состоящей из гетероциклического остатка; алкоксила; алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппы; гидроксила, защищенного гидроксила; кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.

Пример 4

По методикам, описанным в примере 1 и в каком-либо другом месте настоящего описания, могут быть получены следующие конкретные таксаны, отвечающие структурной формуле (15), где в каждой из групп (то есть, каждой из групп соединений от "А" до "К") R₁₀ означает гидроксил и R₇ имеет вышеуказанное значение, включая где R₇ представляет собой R_7аOCOO- и R_7a означает (i) замещенный или незамещенный, предпочтительно незамещенный, (C₂-C₈)-алкил (линейный, разветвленный или циклический), такой, как этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный, предпочтительно незамещенный, (C₂-C₈)-алкенил (линейный, разветвленный или циклический) такой, как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный, предпочтительно незамещенный, (С₂-С₈)-алкинил (линейный или разветвленный), такой, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный, предпочтительно незамещенный, фенил или (v) замещенный или незамещенный, предпочтительно незамещенный, гетероароматический остаток, такой, как фурил, тиенил или пиридил.

В группе соединений "А" X₁₀ является таким, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X₁₀ означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил) и R₇ и R₁₀, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.

В группе соединений "В" X₁₀ и R_2a являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X₁₀ предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R_2а предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R₇ и R₁₀, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.

В группе соединений "С" X₁₀ и R_9a являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X₁₀ предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R_9а предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R₇, R₉ и R₁₀, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.

В группах соединений "D" и "Е" X₁₀ является таким, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X₁₀ предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); и R₇, R₉ (только в группе D) и R₁₀, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию. В группе соединений "F" X₁₀, R_2a и R_9а являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X₁₀ предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R_2a предпочтительно, означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R₇, R₉ и R₁₀, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.

В группе соединений "G" X₁₀ и R_2a являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X₁₀ предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R_2a предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R₇, R₉ и R₁₀, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию. В группе соединений "Н" X₁₀ является таким, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X₁₀ предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил), R_2a предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил и R₇ и R₁₀, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.

В группе соединений "I" X₁₀ и R_2a являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X₁₀ предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R_2a предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R₇ и R₁₀, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.

В группе соединений "J" X₁₀ и R_2a являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X₁₀ предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R_2a предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил;и R₇, R₉ и R₁₀, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.

В группе соединений "К" X₁₀, R_2a и R_9а являются такими, как указано в каком-либо другом месте настоящего описания. Гетероциклический остаток предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный фурил, тиенил или пиридил; X₁₀ предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил (например, трет-бутил); R_2a предпочтительно означает замещенный или незамещенный фурил, тиенил, пиридил, фенил или низший алкил; и R₇, R₉ и R₁₀, каждый, имеют пространственную бета-конфигурацию.

Любыми заместителями каждого из радикалов X₃, X₅, R₂, R₇ и R₉, могут быть углеводородные остатки или любые из содержащих гетероатом заместителей, выбранных из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила, алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппы; гидроксила; защищенного гидроксила; кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной или простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.

Пример 5

Цитотоксичность in vitro, определяемая путем анализа колонии клеток

Четыреста клеток (НСТ116) помещали в чашки Петри диаметром 60 мм, содержащие 2,7 мл среды (модифицированная среда Мак-Коя 5а, содержащая 10% фетальной телячьей сыворотки и 100 единиц/мл пенициллина и 100 г/мл стрептомицина). Клетки инкубировали в инкубаторе с атмосферой CO₂ при температуре 37°С в течение 5 часов для прикрепления к дну чашек Петри. Идентифицированные в примере 2 соединения были свежеприготовлены в среде в десятикратной по отношению к конечной концентрации, и затем 0,3 мл этого исходного раствора добавляли к 2,7 мл среды в чашке. Клетки затем инкубировали с лекарственными средствами в течение 72 часов при температуре 37°С. По окончании инкубации содержащие лекарственное средство среды декантировали, чашки промывали 4 мл сбалансированного солевого раствора Хенка (HBSS), добавляли 5 мл свежей среды и чашки снова помещали в инкубатор для образования колонии. После инкубации в течение 7 дней подсчитывали колонии клеток при использовании счетчика колоний. Подсчитывали выжившие клетки и для каждого тестируемого соединения определяли значения ID₅₀ (концентрация лекарственного средства, вызывающая 50%-ное ингибирование образования колонии).

Приложение 1

Физико-химические характеристики соединения по примеру 2

1. Таксан формулы

где R₂ означает бензоилоксигруппу;

R₇ означает карбонатную группу;

R₉ означает кетогруппу;

R₁₀ означает гидроксигруппу;

R₁₄ означает водород;

Х₃ означает (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₃-С₆)-циклоалкил или 5-членную гетероароматическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из О или S;

X₅ означает -СОХ₁₀ или -СООХ₁₀;

Х₁₀ означает (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, фенил или 5-членную гетероароматическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из О или S;

Ас означает ацетил.

2. Таксан по п.1, где R₇ означает R_7aOCOO- и R_7a означает (C₁-C₈)-алкил.

3. Таксан по п.1, где R₇ означает R_7aOCOO- и R_7a означает (C₁-С₆)-алкил.

4. Таксан по п.1, где R₇ означает R_7aOCOO- и R_7a означает метил или этил.

5. Таксан по п.4, где Х₅ означает -СООХ₁₀ и Х₁₀ означает трет-бутил.

6. Таксан по любому из пп.2-5, где Х₃ означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-С₆)-алкил или (С₂-С₆)-алкенил.

7. Таксан по любому из пп.2-4, где Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-C₆)-алкил или (С₂-С₆)-алкенил, или X₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил.

8. Таксан по любому из пп.2-4, где Х₅ -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или X₃ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

9. Таксан по п.5, где X₃ означает фурил или тиенил.

10. Таксан по п.5, где X₃ означает 2-фурил.

11. Таксан по п.5, где X₃ означает 2-тиенил.

12. Таксан по п.5, где X₃ означает (С₃-C₆)-циклоалкил.

13. Таксан формулы

где R₂ означает бензоилоксигруппу;

R₇ означает R_7aOCOO-;

R₁₀ означает гидроксигруппу;

X₃ означает (С₁-С₆)-алкил, (С₂-C₆)-алкенил, (С₃-C₆)-циклоалкил или 5-членную гетероароматическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из О или S;

X₅ означает -СОХ₁₀ или -COOX₁₀;

X₁₀ означает (С₁-C₆)-алкил, (С₂-C₆)-алкенил, фенил или 5-членную гетероароматическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из О или S;

R_7a означает (С₁-C₆)-алкил и

Ас означает ацетил.

14. Таксан по п.13, где X₃ означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-C₆)-алкил или (С₂-С₆)-алкенил.

15. Таксан по п.13, где X₃ означает фурил или тиенил.

16. Таксан по п.13, где X₃ означает (С₃-C₆)-циклоалкил.

17. Таксан по п.14, где X₃ означает изобутенил.

18. Таксан по п.13, где R₇ означает R_7aOCOO- и R_7a означает метил, этил или пропил.

19. Таксан по п.18, где X₃ означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил.

20. Таксан по п.18, где X₃ означает фурил или тиенил.

21. Таксан по п.18, где X₃ означает (С₃-C₆)-циклоалкил.

22. Таксан по п.18, где X₃ означает изобутенил.

23. Таксан по любому из пп.13-22, где Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил, или X₃ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил.

24. Таксан по любому из пп.13-22, где X₅ -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или X₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

25. Таксан по п.13, где X₃ означает фурил или тиенил, R_7a означает метил или этил и Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или X₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

26. Таксан по п.13, где X₃ означает фурил, R_7a означает метил или этил и Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

27. Таксан по п.13, где X₃ означает тиенил, R_7a означает метил и X₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или X₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

28. Таксан по п.13, где X₃ означает изобутенил, R_7a означает этил и Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

29. Таксан по п.13, где X₃ означает (С₁-C₆)-алкил, R_7a означает метил или этил и X₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

30. Таксан по п.13, где X₃ означает 2-фурил или 2-тиенил, R_7a означает метил или этил и X₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

31. Таксан по п.13, где X₃ означает 2-фурил, R_7a означает метил или этил и Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

32. Таксан по п.13, где X₃ означает 2-тиенил, R_7a означает метил или этил и X₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

33. Таксан по п.13, где X₃ означает изобутенил, Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

34. Таксан по п.13, где X₃ означает (С₃-C₆)-циклоалкил, R_7a означает метил или этил, X₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

35. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая таксан по п.1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

36. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая таксан по п.13 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

37. Фармацевтическая композиция по п.36, содержащая таксан по п.15.

38. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-37 для перорального введения.

39. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35, 38, где X₃ означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил.

40. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35, 38, где R_7a означает метил, этил или пропил.

41. Фармацевтическая композиция по п.40, где X₃ означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил.

42. Фармацевтическая композиция по любому из пп.38-41, где Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил, или X₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил.

43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.38-41, где Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

44. Фармацевтическая композиция по п.39, где X₃ означает фурил или тиенил, R_7a означает метил или этил и X₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

45. Фармацевтическая композиция по п.39, где X₃ означает фурил, R_7a означает метил или этил и Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

46. Фармацевтическая композиция по п.39, где X₃ означает тиенил, R_7a означает метил или этил и Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или X₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

47. Фармацевтическая композиция по п.39, где X₃ означает изобутенил, R_7a означает метил или этил и Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

48. Фармацевтическая композиция по п.39, где X₃ означает алкил, R_7a означает метил и Х₅ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

49. Фармацевтическая композиция по п.39, где X₃ означает 2-фурил или 2-тиенил, R_7a означает метил и Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

50. Фармацевтическая композиция по п.39, где X₃ означает 2-фурил, R_7a означает этил и Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

51. Фармацевтическая композиция по п.39, где X₃ означает 2-тиенил, R_7a означает этил, Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

52. Фармацевтическая композиция по п.39, где X₃ означает изобутенил, Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

53. Фармацевтическая композиция по п.39, где X₃ означает (С₃-С₆)-циклоалкил, R_7a означает метил, X₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

54. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего, включающий пероральное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей таксан по п.1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

55. Способ по п.54, где X₃ означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил.

56. Способ по п.54, где R_7a означает метил, этил или пропил.

57. Способ по п.56, где X₃ означает 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил.

58. Способ по любому из п.55 или 57, где X₅ означает -COX₁₀ и Х₁₀ означает фенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил, или X₃ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает (С₁-C₆)-алкил или (С₂-C₆)-алкенил.

59. Способ по любому из п.55 или 57, где X₃ означает -COX₁₀ и X₁₀ означает фенил, или Х₅ означает -COOX₁₀ и X₁₀ означает трет-бутил.

60. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего, включающий пероральное введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей таксан по п.13 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

61. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего по п.60, включающий пероральное введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей таксан, по п.15 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.