2-арилимино-2,3-дигидротиазолы, способы их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая

Авторы патента:

МУАНЕ Кристоф (FR)

САКЮР Кароль (FR)

ТЮРЬО Кристоф (FR)

C07D417/04 - связанные непосредственно

C07D277/56 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)

C07D277/42 - амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители

A61P5/02 - гормонов гипоталамуса, например TRH, GnRH, CRH, GRH, соматостатина

A61K31/426 - 1,3-тиазолы

Владельцы патента RU 2266287:

СОСЬЕТЕ ДЕ КОНСЕЙ ДЕ РЕШЕРШ Э ДАППЛИКАСЬОН СЬЕНТИФИК (С.К.Р.А.С.) (FR)

Изобретение относится к органической химии, в частности к новым производным 2-арилимино-2,3-дигидротиазолов общей формулы I

где значения радикалов R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения. Новые соединения пригодны для лечения патологических состояний или болезней, в которые вовлечен(ы) один или несколько из рецепторов соматостатина (ССТ), например, акромегалия, гипофизарные аденомы или гастроентеропанкреатические эндокринные опухоли с карциноидным синдромом и желудочно-кишечные кровотечения. 8 н. и 6 з.п. ф-лы.

Описание изобретения представлено в графической части.

1. Соединения общей формулы I

в рацемической форме, в форме энантиомера или в любых комбинациях этих форм, в которой R1 обозначает радикал амино-(С₂-С₇)алкил, аминоалкиларилалкил, аминоалкилциклоалкилалкил, (C₁-C₁₅)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, карбоциклический арил с по меньшей мере двумя циклами, по меньшей мере один из которых не является ароматическим, карбоциклический или гетероциклический арилалкил, возможно замещенный по арильной группе и алкильный радикал которого является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, бис-арилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, алкоксиалкил, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, фуранилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или тетрагидрофуранилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, арилалкоксиалкил, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, или же R1 обозначает радикал -C(R11)(R12)-CO-R10;

R2 обозначает возможно замещенный карбоциклический арильный радикал, причем карбоциклический арильный радикал состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим, или же R2 обозначает возможно замещенньгй гетероциклический арильный радикал, причем этот гетероциклический арильный радикал состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и по крайней мере один содержит гетероатом, выбранный из атомов О и N, или же R2 обозначает один из приведенных ниже радикалов:

R3 обозначает нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, адамантил, или радикал R3 обозначает возможно замещенный карбоциклический арил, причем карбоциклический арильный радикал состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим, или R3 обозначает возможно замещенный гетероциклический арильный радикал, причем этот гетероциклический арильный радикал состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и по крайней мере один содержит гетероатом, выбранный из атомов О, N и S, или R3 обозначает карбоциклический арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором карбоциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и радикал алкил в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R3 обозначает гетероциклический радикал арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором гетероциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и содержит гетероатом N и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R3 обозначает один из приведенных ниже радикалов:

или же R3 обозначает радикал -CO-R5;

R4 обозначает Н;

R5 обозначает радикал N(R6)(R7);

R6 обозначает радикал (C₁-C₁₆)алкил, циклоалкилалкил, в котором радикал циклоалкил содержит 3-7 атомов углерода и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, арилоксиалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R6 обозначает карбоциклический радикал арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором карбоциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и радикал алкил в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или же R6 обозначает гетероциклический радикал арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором гетероциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и по крайней мере один содержит гетероатом, выбранный из атомов О, N и S и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R6 обозначает радикал цианоалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, бис-арилалкил, возможно замещенный по арильным группам и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, диарилалкил, возможно замещенный по арильным группам и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, морфолиноалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, пирролидиноалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, оксопирролидиноалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, тетрагидрофуранилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, N-бензилпиперидинилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или N-алкоксикарбонилпиперидинил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R6 обозначает радикал (С₃-С₈)циклоалкил, или же R6 обозначает

R7 обозначает Н или нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, аминоалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или арилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода;

или же радикал -N(R6)(R7) обозначает радикал общей формулы

в которой R8 обозначает Н, или R8 обозначает возможно замещенный карбоциклический радикал арил, причем этот карбоциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим, или R8 обозначает возможно замещенный гетероциклический радикал арил, причем этот гетероциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и содержит гетероатом N, или R8 обозначает радикал арилалкил, возможно замещенный по арильной группе и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода; циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, циклоалкилалкил, в котором радикал циклоалкил содержит 3-7 атомов углерода и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углероде, бис-арилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R8 обозначает -Х-(СН₂)_b-R9;

R9 обозначает Н или R9 обозначает гетероциклический радикал арил, причем этот гетероциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и содержит гетероатом О;

Х обозначает СО, CO-NH;

Y обозначает СН или N;

а равно 1 или 2;

b обозначает 0;

или радикал N(R6)(R7) обозначает радикал общей формулы

в которой Z обозначает СН;

с обозначает 1;

или же радикал N(R6)(R7) обозначает один из радикалов

R10 обозначает радикал амино-С₂-С₇-алкиламино, ((аминоалкил)арил)алкиламино, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, ((амикоалкил)циклоалкил)алкиламино, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, а радикал циклоалкил содержит 3-7 атомов углерода, пиперазинил;

R11 обозначает Н;

R12 обозначает Н или нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, (С₃-С₇)циклоалкил, или R12 обозначает карбоциклический радикал арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором карбоциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и радикал алкил в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или же R12 обозначает гетероциклический радикал арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором гетероциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и по крайней мере один содержит гетероатом, выбранный из атомов О, N и S и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или же R12 обозначает линейный или разветвленный гидроксиалкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкилтиоалкил, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, арилалкилалкоксиалкил, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода;

при условии, что:

i) для R1, когда арильная группа замещена, она может быть замещена 1-2-кратно (не считая связи, которая соединяет ее с остальной частью молекулы) радикалами, выбранными независимо из группы, в которую входят атом галогена, нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, арил, арилалкокси, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода;

(ii) для R2, когда арильная группа замещена, она может быть замещена 1-5-кратно (не считая связи, которая соединяет ее с остальной частью молекулы) радикалами, выбранными независимо из группы, в которую входят атом галогена, нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкилтио, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, нитро, циано, азидо, SO₂N, моно- или диалкиламино, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, арилалкокси, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или арил;

(iii) для R3, когда арильная группа или арильные группы (принадлежащие к арильному или арилалкильному радикалу) замещена(ы), она(они) может(могут) быть в зависимости от случая замещена(ы) 1-5-кратно (не считая связи, которая соединяет ее(их) с остальной частью молекулы), при этом карбоциклические радикалы арил или арилалкил могут быть замещены 1-5-кратно в арильном ядре радикалами, выбранными независимо из группы, в которую входят атом галогена, нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, гидрокси, линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, нитро, циано, азидо, моно- или диалкиламино, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, пирролидинил, морфолинил, арилалкокси, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или арил;

(iv) для R6, когда арильная группа или арильные группы замещена(ы), она(они) может(могут) быть замещена(ы) 1-5-кратно (не считая связи, которая соединяет ее(их) с остальной частью молекулы), причем возможные заместители в арильных группах независимо выбирают из группы, в которую входят атом галогена и радикалы: линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, арилокси или SO₂NH₂;

(v) для R8, когда арильная группа или арильные группы замещена(ы), она(они) может(могут) быть замещена(ы) 1-5-кратно (не считая связи, которая соединяет ее (их) с остальной частью молекулы), причем возможные заместители в арильных группах независимо выбирают из группы, в которую входят атом галогена и радикалы: нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода или нитро;

(viii) для R12, когда карбоциклический или гетероциклический арильный радикал замещен, он может быть замещен гидроксилом;

или соль соединения общей формулы I.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R1 обозначает -С(R11)(R12)-CO-R10 или один из радикалов:

R2 обозначает один из следующих радикалов:

R3 обозначает CO-R5 или один из следующих радикалов:

R4 обозначает Н;

R5 обозначает один из следующих радикалов:

R10 обозначает один из следующих радикалов:

R11 обозначает Н;

R12 обозначает один из следующих радикалов:

3. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что они соответствуют общей формуле II

в которой либо R1 обозначает один из радикалов

R2 обозначает один из радикалов

R3 обозначает один из радикалов

R4 обозначает Н;

либо R1 обозначает один из радикалов

R2 обозначает один из радикалов

R3 обозначает COR5,

R4 обозначает Н

и R5 обозначает один из радикалов

либо R1 обозначает радикал -C(R11)(R12)-CO-R10, в котором R10 обозначает радикал

R11 обозначает Н и R12 обозначает радикал

R2 обозначает радикал

R3 обозначает радикал

и R4 обозначает Н.

4. Способ получения соединения общей формулы Ia

в которой R1 обозначает радикал -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 обозначает радикал -(СН₂)_n-, арилалкилен или циклоалкилалкилен, а n и р обозначают целые числа от 1 до 6;

R2 и R4 обозначают те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1;

и R3 обозначает те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1, за исключением радикалов -CO-R5,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработка в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга большим избытком симметричного диамина R1-NH₂;

2) обработка в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), ароматическим изотиоцианатом общей формулы R2-N=C=S, в которой R2 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)а;

3) обработка в апротонном растворителе, таком, как диоксан или диметилформамид, смолы, полученной в стадии (2), соединением общей формулы III

в которой радикалы R3 и R4 имеют те же значения, что и в общей формуле (I)а;

4) разложение смолы в кислых условиях;

5) обработка в щелочных условиях продукта, полученного в стадии (4).

5. Способ получения соединения общей формулы (I)b

в которой R1 обозначает те же радикалы, что и в формуле I, определенной в п.1, за исключением радикалов типа -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 обозначает радикал -(СН₂)_n-, арилалкилен или циклоалкилалкилен, n и p обозначают целые числа от 1 до 6, и за исключением также радикалов -C(R11)(R12)-CO-R10;

R2 обозначает радикал аминоалкилфенил;

R3 обозначает те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1, за исключением радикалов -CO-R5

и R4 обозначает те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработка в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга избытком аминоалкиланилина общей формулы R2-NH₂, в которой радикал R2 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)b;

2) обработка в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), изотиоцианатом общей формулы R1-N=C=S, в которой R1 имеет то же значение, что и в общей формуле (1)b;

в которой радикалы R3 и R4 имеют те же значения, что и в общей формуле (I)b;

4) разложение смолы в кислых условиях;

5) обработка в щелочных условиях продукта, полученного в стадии (4).

6. Способ получения соединения общей формулы (I)с

R2 обозначает те же радикалы, что и в формуле I, определенной в п.1;

R3 обозначает радикал -CO-R5

и R4 и R5 обозначают те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга большим избытком симметричного диамина общей формулы R1-NH₂, в котором радикал R1 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)с;

2) обработку в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), ароматическим изотиоцианатом общей формулы R2-N=C=S, в которой R2 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)с;

3) обработку в апротонном растворителе, таком, как диоксан или диметилформамид, смолы, полученной в стадии (2), кислотой общей формулы IV

в которой радикал R4 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)с;

4) пептидное сочетание;

5) разложение смолы в кислых условиях;

6) обработку полученного в стадии (5) продукта в щелочных условиях.

7. Способ получения соединения общей формулы (I)d

в которой R1 обозначает те же радикалы, что и в формуле I, определенной в п.1, за исключением радикалов типа -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 обозначает радикал -(CH₂)_n-, арилалкилен или циклоалкилалкилен, а n и р обозначают целые числа от 1 до 6, за исключением также радикалов -C(R11)(R12)-CO-R10;

R2 обозначает радикал аминоалкилфенил;

R3 обозначает радикал -CO-R5

и R4 и R5 обозначают те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга избытком аминоалкиланилина общей формулы R2-NH₂, в которой радикал R2 имеет то же значение, что и в формуле (I)d;

2) обработку в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), изотиоцианатом общей формулы R1-N=C=S, в которой R1 имеет то же значение, что и в формуле (I)d;

в которой радикал R4 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)d;

4) пептидное сочетание;

5) разложение смолы в кислых условиях;

6) обработку полученного в стадии (5) продукта в щелочных условиях.

8. Способ получения соединения общей формулы (I)e

R2 обозначает те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1;

R3 обозначает радикал -CO-R5;

R4 обозначает Н;

R5 обозначает -NH-CH₂-A1-NH₂, в котором A1 обозначает линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, арилалкилен или циклоалкилалкилен, n и p обозначают целые числа от 1 до 6, и, кроме того, R5 может обозначать радикал N(R6)(R7), соответствующий общей формуле

в которой R8 обозначает Н;

Y обозначает N;

а равно 1 или 2,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

2) пептидное сочетание полученной в стадии (1) смолы с кислотой общей формулы IV

в которой радикал R4 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)е;

3) реакцию первичного амина общей формулы R1-NH₂ с изотиоцианатом общей формулы R2-NCS в растворителе, таком, как диметилформамид или диоксан, в то время как R1 и R2 имеют те же значения, что и в общей формуле (I)е;

4) добавление полученной в стадии (3) тиомочевины к смоле, полученной в стадии (2), и нагревание смеси;

5) разложение смолы в кислых условиях;

6) обработку полученного в стадии (5) продукта в щелочных условиях.

9. Способ получения соединения общей формулы (I)f

в которой R1 обозначает радикал -С(R11)(R12)-CO-R10;

R2, R3 и R4 обозначают те же радикалы, что и в формуле I, определенной в п.1;

R10 обозначает радикал амино(С₂-С₇)алкиламино, ((аминоалкил)арил)алкиламино, ((аминоалкил)циклоалкил)алкиламино, пиперазинил,

R11 обозначает Н;

R12 обозначает Н или радикал алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, возможно замещенный карбоциклический или гетероциклический арилалкил, гидроксиалкил, алкилтиоалкил, арилалкилалкоксиалкил,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга большим избытком симметричного диамина общей формулы R10-Н, в которой R2 имеет то же значение, что и в формуле (I)f;

2) пептидное сочетание полученной в стадии (1) смолы с аминокислотой общей формулы НООС-С(R11)(R12)-NH-Fmoc, в которой R11 и R12 имеют то же значение, что и в общей формуле (I)f;

3) отщепление группы Fmoc от смолы, полученной в стадии (2);

4) реакцию полученной в стадии (3) смолы с изотиоцианатом общей формулы R2-NCS, в которой R2 имеет то же значение, что и в формуле (I)f;

5) разложение смолы в кислых условиях;

6) обработку полученного в стадии (5) продукта в щелочных условиях.

10. Соединение по одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее сродством к рецепторам соматостатина.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством в отношении рецепторов соматостатина, содержащая в качестве активного начала соединение по одному из пп.1-3 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения и носитель.

12. Соединение по одному из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль этого соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний или болезней, в которых участвуют один или несколько рецепторов соматостатина.

13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что предполагаемые для лечения патологические состояния или болезни относятся к группе, в которую входят следующие патологические состояния или болезни: акромегалия, гипофизарные аденомы, болезнь Кушинга, гонадотрофиномы и пролактиномы, вторичные катаболические эффекты глюкокортикоидов, инсулинозависимый диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, синдром X, феномен Дауна, ангиопатия, ангиопластия, гипертиреоз, гигантизм, гастроентеропанкреатические эндокринные опухоли с карциноидным синдромом, VIPома, инсулинома, незидиобластома, гиперинсулинемия, глюкагонома, гастринома и синдром Цоллингера-Эллисона, GRFома, а также острое кровотечение варикознорасширенных вен пищевода, язвы, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастродуодеальный рефлюкс, панкреатит, внутрикожные и панкреатические фистулы и, кроме того, диареи, стойкие диареи синдрома приобретенной иммунодепрессии, хроническая секреторная диарея, диарея, обусловленная синдромом возбужденного кишечника, диареи в результате химиотерапии, расстройства, обусловленные пептидом, высвобождающим гастрин, патологии, обусловленные кишечными трансплантатами, портальная гипертензия, а также кровотечения варикознорасширенных вен у больных циррозом, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение желудочно-двенадцатиперстнокишечной язвы, кровотечение трансплантированных сосудов, болезнь Крона, системные склерозы, дэмпинг-синдром, синдром тонкой кишки, гипотензия, склеродермия и медуллярная тироидная карцинома, болезни, обусловленные клеточной гиперпролиферацией, такие, как раки, в частности рак груди, рак простаты, рак щитовидной железы, а также рак поджелудочной железы и рак прямой кишки, фиброзы, в частности фиброз почки, фиброз печени, фиброз легкого, фиброз кожи, а также фиброз центральной нервной системы, носовой фиброз и фиброз, вызванный химиотерапией, и в других областях терапии: головные боли, включая головные боли, обусловленные гипофизарными опухолями, боли, воспалительные расстройства, такие, как артрит, панические приступы, химиотерапия, рубцевание ран, почечная недостаточность вследствие задержки роста, гиперлипидемия, ожирение и обусловленная ожирением задержка роста, задержка роста матки, дисплазия скелета, синдром Нунана, синдром апноэ во время сна, базедова болезнь, поликистозная болезнь яичников, ложные кисты поджелудочной железы и асциты, лейкемия, менингиома, раковое истощение, угнетение привратника желудка, псориаз, хроническое отторжение аллотрансплантатов, а также болезнь Альцгеймера и, наконец, остеопороз.

14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что предполагаемые для лечения патологические состояния или болезни относятся к группе, в которую входят следующие патологические состояния или болезни: акромегалия, гипофизарные аденомы или гастроентеропанкреатические эндокринные опухоли с карциноидным синдромом и желудочно-кишечные кровотечения.

1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения // 2259999

Изобретение относится к применению соединений общей формулы 1 в качестве ингибиторов каспазы-3, что позволяет использовать их в качестве "молекулярных инструментов", а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз), фармацевтическим композициям на основе соединений формулы 1, способу их получения и способу лечения или предупреждения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза.

Замещенные 5r1,6r2 1,3,4-тиадиазин-2 амины и содержащие их фармацевтические композиции в качестве фармакологически активных средств, обладающих антикоагулянтным и антиагрегантным действием // 2259371

Изобретение относится к области биологически активных соединений, в частности, к замещенным 5R1,6R2-тиадиазин-2-аминам и содержащим их фармацевтическим композициям, которые могут быть использованы в медицине в качестве потенциальных фармакологически активных веществ, обладающих уникальным сочетанием свойств: выраженной антикоагулянтной активностью в комбинации со способностью тормозить агрегацию тромбоцитов.

Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее // 2259360

Производные бензодиазепина, лекарственное средство, содержащее их, и способ их получения // 2257382

Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний // 2256652

Производные 5-пиридил-1,3-азола, способ их получения, их пролекарство, фармацевтическая композиция, способ антагонизации аденозинового а3-рецептора, способ ингибирования р38 мар-киназы, способ ингибирования продуцирования tnf-альфа и способ профилактики или лечения ряда заболеваний с их использованием // 2237062

Изобретение относится к органической химии, в частности, к необязательно N-окисленным соединениям, представленным формулой: в которой R1 представляет атом водорода, C1-6алкильную группу, фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C1-6алкилтио или C1-6алкилсульфонилом, или аминогруппу, необязательно замещенную (i) C1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R5, где R5 представляет C1-6алкильную группу, фенил или пиридил; R2 представляет С6-14 арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C1-6алкокси, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота; R3 представляет фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами или C1-6алкокси; Х представляет атом серы; Y представляет О, S, SO2 или NR4, где R4 представляет атом водорода или C1-6алкильную группу; и Z представляет связь, C1-6алкиленовую группу, необязательно замешенную оксо или C1-6алкильной группой.

Полициклические тиазолидин-2-илиденовые амины, содержащие их лекарственные средства и способ получения лекарственного средства // 2236405

Изобретение относится к полициклическим тиазолидин-2- илиденовым аминам, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.

Производные фталазина и терапевтические средства для эректильной дисфункции // 2229476

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С1-С4алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С1-С4алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С1-С4алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С1-С4алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу.

4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамиды и гидразиды, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе // 2220960

Изобретение относится к 4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамидам и гидразидам общей формулы (I), где А представляет собой -СН2- или -NH-, a R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения.

Замещенное анилидное производное, его промежуточное соединение, химикаты для борьбы с вредителями сельскохозяйственных и плодовых культур и их использование // 2266285

Изобретение относится к замещенному анилидному производному формулы (I) где R1 представляет атом водорода, (С1 -С6)алкильную группу; R2 представляет атом водорода, атом галогена или галоген(С1-С 6)алкильную группу; R3 представляет атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, гидроксильную группу или (С1-С6)алкоксигруппу; t равно 1, m равно целому числу 0; каждый из X, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет (С2-С 8)алкильную группу, гидрокси(С1-С6 )алкильную группу или (С3-С6)циклоалкил(С 1-С6)алкильную группу; и n равно 1 или 2; Z представляет атом кислорода; и Q означает заместитель, представленный любой из формул: Q1-Q3, Q6, Q8-Q12, Q14-Q19, Q21 и Q23 (где каждый из Y1, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, и т.д.); Y2 представляет (С1-С 6)алкильную группу или галоген(С1-С6 )алкильную группу; Y3 представляет (С1-С 6)алкильную группу, галоген(С1-С6 )алкильную группу или замещенную фенильную группу; р представляет целое число от 1 до 2, q представляет целое число от 0 или 2, а r представляет целое число от 0 до 2.

Карбамилокси соединения, ингибирующие опосредованную vla-4 адгезию лейкоцитов // 2220964

Изобретение относится к карбамоилоксисоединениям общей формулы I где R1 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил и замещенный гетероарил; R2 представляет собой алкил, и R1 и R2 вместе с атомом азота, связанным с R2, и SO2 группой, связанной с R1, могут образовывать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу; R3 представляет собой водород и, когда R2 не образует гетероциклическую группу с R1, тогда R2 и R3 вместе с атомом азота, связанным с R2, и атомом углерода, связанным с R3, могут образовывать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу; R5 представляет собой -(CH2)x-Ar-R5', где R5' выбран из группы, включающей -O-Z-NR8R8' и -O-Z-R12, где R8 и R8' независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, гетероциклил, и где R8 и R8' объединены с образованием гетероцикла или замещенного гетероцикла, R12 выбран из группы, включающей гетероцикл и замещенный гетероцикл, и Z представляет собой -С(O)-, Ar представляет собой арил, гетероарил, замещенный арил или замещенный гетероарил, х является целым числом от 1 до 4; Q представляет собой -C(X)NR7-, где R7 представляет собой водород, и Х представляет собой кислород; и его фармацевтически приемлемым солям; соединениям формулы IA, где вместо гидроксильной группы по С-концу - радикал R6, представляющий собой алкокси, замещенный алкокси, циклоалкокси, или -NH-адамантил; двум фармацевтическим композициям, обладающим способностью блокировать или ингибировать клеточную адгезию, содержащим в качестве активного ингредиента соединение I или соединения IA; способу связывания VLA-4 в биологическом образце, а также способу лечения воспалительных состояний у пациента-млекопитающего.

Ингибиторы фарнезилтрансферазы и способы ингибирования фарнезилтрансферазы // 2201931

Изобретение относится к группе новых соединений, имеющей формулу I или формулу II: где R1 представляет Н, низший алкилтио или R1 вместе с R2 образуют -СН2-; каждый из R2 и R3 независимо представляет Н или низший алкил; R4 представляет О или Н2; R5 представляет Н, незамещенный низший алкил, циклогексил - низший алкил; каждый из R6 и R7 независимо представляет водород, фенил, нафтил, -С(O)-NHCHR13CO2R14, или замещенный фенил, где заместитель представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, или фенил - низший алкокси; R8 представляет Н или низший алкил; R9 представляет Н или низший алкил; R12 представляет NR9 или S; R13 представляет низший алкилтио; R14 представляет Н или низший алкил; или их фармацевтически приемлемым солям, за исключением 4,5-бис(4-метоксифенил)-2-(4-тиазолидинилкарбониламинометил)тиазола и его гидрохлорида.

Полиморфные формы 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5- тиазолкарбоновой кислоты и способы их получения // 2198169

Изобретение относится к новым полиморфным формам 2-(3-циан-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. .

Карбанилиды и средство для борьбы с насекомыми и патогенными грибами на их основе // 2194704

Изобретение относится к новым соединениям для борьбы с вредителями, в частности к производным карбанилида и фунгицидно-инсектицидному средству на их основе. .

Способ получения тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами // 1760984

Способ получения тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами // 1706388

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению тиазолилкарбамоилзамещеиных эфирных производных азотной кислоты -S - СН-М-СН СЯ CONH-Z-ONOj где R - Н или галоген, С(-С -алкил, трифторметил, фенил, нитрофенил, пирйдил , морфолино, пиперидине, амино, Сг-С алканоилами«о,бензамидо, Сf - С -алкоксикарбониламино, N-(С{-С+-алкил)амино, N, N-ди (С,-С) -алкил) амино, К-(С(-С4-алкил)-Н-(Сг-С--алканоиг.)амино, 3-(С1-С -алкилТуреидогруппа N,N- ди (С,-С4 алкил)амино - С -С -алкил, R - Н или С -С4-алкил и Z - .- алкилен, возможно замещенный одной или двумя нитрооксигруппами, или С,-С4.-алкиленокси-С -С4-алкилен, или их аддитивны солей с галоидводороднымм кислотами, которые обладают сосудорасширяющей активностью.

Способ получения производных тиазола // 1579458

Способ получения 4-тиазолкарбоновой кислоты // 1417437

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-тиазолкарбоновой кислоты (ТКК), которая применяется в синтезе биологически активных соединений.

Способ получения производных 2-оксиметилтиазолил-5- карбоновых кислот // 683620

Активаторы изоиндолин-1-он-глюкокиназы // 2249590

Изобретение относится к новым активаторам изоиндолин-1-он-глюкокиназы формулы 1 гдеА означает незамещенный фенил или фенил, одно- или двузамещенный галогеном или однозамещенный группой (низш.)алкилсульфонил, нитро;R1 означает С3-C9 циклоалкил;R2 означает незамещенный или однозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, связанный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит от 1 или 2 гетероатома, выбранных из ряда сера, кислород или азот, один из которых является атомом азота, соседним с атомом углерода, связанным с аминогруппой, причем цикл является моноциклическим или конденсированным с фенилом по двум атомам углерода в цикле, указанный однозамещенный гетероароматический цикл является однозамещенным по атому углерода в цикле, который не является соседним с указанным атомом углерода, связанным с аминогруппой, а заместитель выбран из галогена или группы (низш.)алкил;* означает ассиметричный атом углерода в конкретном соединении, или его фармацевтически приемлемые соли, или N-оксиды.