Пролонгированный антиаритмический препарат этмозина и способ его получения
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается пролонгированного антиаритмического препарата, содержащего этмозин, интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, и скользящее, а также способа получения указанного препарата путем смешения компонентов с последующим сухим гранулированием. Препарат обеспечивает длительное поддержание концентрации действующего вещества на терапевтически эффективном уровне. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической технологии и касается лекарственного препарата для лечения нарушений ритма сердца.
Этмозин относится к антиаритмическим препаратам 1 класса (мембраностабилизирующего действия). Кроме того, он оказывает умеренный коронарорасширяющий, спазмолитический и м-холинолитический эффекты. Он нашел применение при экстрасистолиях, пароксизмальной тахикардии и пароксизмах мерцательной аритмии, возникающих при ИБС, а также аритмиях другой этиологии. При этом препарат подчас активен в тех случаях, при которых применение других антиаритмических средств (хинидин, новокаинамид, лидокаин и др.) не оказывает желаемого результата. Этмозин эффективен при аритмиях, вызываемых передозировкой сердечных гликозидов. Сравнительные исследования показывают, что этмозин является препаратом выбора при желудочковых аритмиях [Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему. Выпуск 2. Москва: Фармединфо, 1997. - 388 с.]. Важной характеристикой является то, что он не оказывает влияния на артериальное давление, сократительную функцию миокарда, почти не изменяет атрио-вентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость (в тех случаях, когда функция проводимости не нарушена) и улучшает кровоснабжение сердечной мышцы [Шугушев Х.Х., Розенштраух Л.В. Влияние этмозина на функцию предсердно-желудочковой проводящей системы у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями // Кардиология, 1982. - №4. - С.56-62].
В настоящее время зарегистрированные лекарственные формы этмозина для перорального применения представлены только таблетками, покрытыми оболочкой, выпускаемыми «Олайнским химико-фармацевтическим заводом» (Латвия). Однако в традиционной лекарственной форме он создает определенные неудобства больным (частые приемы от 3 до 6 раз в день) и не исключает приступов аритмии при нарушении режима приема [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1, изд. 13-е, новое, Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с.].
Задачей изобретения является создание пролонгированных таблеток этмозина, позволяющих получить длительный терапевтический эффект при однократном приеме, избежать колебания концентраций лекарственных веществ в организме, снизить их токсичность и побочное действие, а также сделать лечение более экономичным за счет уменьшения суточной дозы лекарственного вещества и применения более простых технологических приемов создания лекарственной формы.
Поставленная задача достигается путем разработки состава и технологии пролонгированных средств на основе этмозина, содержащие в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, которые по эффективности превосходят прототип и лишены указанных недостатков. Согласно изобретению описывается антиаритмическое средство пролонгированного действия на основе этмозина, содержащее в качестве активного вещества этмозин, в качестве модификатора высвобождения интерполимерный комплекс (ИПК) полиметакриловой (ПМАК) или полиакриловой кислоты (ПАК) и полиэтиленгликоля и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Этмозин | 40-67,5 |
| Интерполимерный комплекс | 22,5-50 |
| Фармакологически приемлемое | |
| скользящее вещество | Остальное |
Используемые интерполимерные комплексы являются продуктами межмолекулярного взаимодействия линейной или редкосшитой полиакриловой или полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем при соотношении 5:1-1:2.
Комплексы представляют собой структуры с регулярными последовательностями водородных связей, разделенных дефектами - полимерными звеньями, не вошедшими в реакцию комплексообразования. Дополнительный вклад в стабилизацию ИПК вносит гидрофобное взаимодействие между полимерными цепями. Эти комплексы нерастворимы в кислой среде и распадаются на водорастворимые компоненты в нейтральной среде. Использование ИПК не только позволяет обеспечить пролонгирующий эффект, но и позволяет избежать многокомпонентности состава, а также снизить количество вспомогательных веществ.
Введение в состав таблеток ИПК в качестве модификатора высвобождения обусловлено его способностью переходить от слабо набухающего продукта к неограниченно набухающему при рН более 5. Основное всасывание этмозина происходит в кишечнике в неионизированной (депротонированной) форме (рКа=6,4). В связи с этим полное высвобождение этмозина в желудке нецелесообразно. Технология покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой достаточно сложна и требует высоких экономических затрат. Методом сканирующей электронной микроскопии показано, что особенностью разработанного препарата является самопроизвольное образование при контакте с кислой средой желудка на поверхности таблеток пленки ИПК. Толщина пленки определяет скорость диффузии этмозина из глубоко лежащих слоев таблетки и зависит от доли полимера, введенного в состав композиции.
Были исследованы различные слои таблеток методом ИК-спектроскопии после их пребывания в условиях моделирующих ЖКТ. Анализ полученных результатов позволил сделать вывод, что часть молекул этмозина находится в свободном состоянии и способна к быстрому высвобождению из лекарственной формы, а часть в виде комплекса с ПМАК и соответственно медленнее высвобождается. Таким образом, особенностью данной лекарственной формы является также способность компонентов матрицы взаимодействовать с лекарственным веществом, замедляя тем самым процесс высвобождения.
Испытание по тесту «Растворение» используется как контроль качества, отражающий постоянство свойств лекарственной формы, которое свидетельствует о надлежащих условиях производственного процесса. Кроме того, учитывая, что для части препаратов наблюдается корреляция скорости растворения и скорости всасывания, данный тест является критерием оценки пролонгирующего действия препаратов in vitro.
Тест «Растворение» проводили на приборе типа «Вращающаяся корзинка» фирмы «Sotax AT6» (Швейцария). В качестве среды растворения использовали буферные растворы с рН 1,16 и 6,8. Объем среды составлял 500 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин. Количество высвободившегося этмозина из таблеток в отобранных пробах определяли по интенсивности поглощения растворов в УФ области спектра на двулучевом регистрирующем приборе «UV-160» фирмы «Shiniadzu» (Япония).
Анализ таблеток прототипа показал их полное растворение уже через 30 минут от начала эксперимента, в то время как высвобождение этмозина из композиций, содержащих ИПК, наблюдается в течение длительного времени. Данные по высвобождению этмозина из модельных таблеток с разным соотношением лекарственное вещество: полимерный носитель показывают, что кинетика высвобождения зависит от доли ИПК, введенного в состав таблеток. Из кривых высвобождения этмозина из разных типов таблеток (см. чертеж) видно, что при увеличении количества полимера в составе лекарственной формы скорость высвобождения лекарственного вещества в кислом буфере падает и достигает наименьшего значения у состава, содержащего наибольшее количество ИПК (пример 4). Анализ данных по высвобождению этмозина в буфере с рН 6,8 показывает противоположную зависимость: чем больше содержание полимера в составе лекарственной формы, тем быстрее происходит высвобождение действующего вещества. Увеличение содержания ИПК в лекарственной композиции свыше 60% нецелесообразно, так как это не способствует существенному уменьшению количества высвободившегося этмозина в кислой среде. Напротив, это приводит к увеличению средней массы таблетки, что затрудняет ее прием больными и ухудшает технологические характеристики таблетируемой массы. Уменьшение содержания ИПК в композиции приводит к значительному выходу этмозина из таблетки в кислой среде и может способствовать его преждевременному окислению. Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Состав на 1 таблетку, г:
| Этмозин | 0,270 |
| ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,126 |
| Стеарат кальция | 0,004 |
Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов и прямым прессованием полученной смеси. Кинетические данные высвобождения этмозина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 2. Состав на 1 таблетку, г:
| Этмозин | 0,220 |
| ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,176 |
| Тальк | 0,004 |
Модельные таблетки были приготовлены смешиванием компонентов, брикетированием, размалыванием брикетов и таблетированием полученного гранулята. Кинетические данные высвобождения этмозина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 3. Состав на 1 таблетку, г:
| Этмозин | 0,200 |
| ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,196 |
| Стеарат кальция | 0,004 |
Модельные таблетки были приготовлены по примеру 2. Кинетические данные высвобождения этмозина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 4. Состав на 1 таблетку, г:
| Этмозин | 0,160 |
| ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,220 |
| Аэросил | 0,020 |
Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1. Кинетические данные высвобождения этмозина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 5 (прототип). Состав на одну таблетку, г:
| Этмозин | 0,100 |
| Вспомогательные вещества | 0,300 |
Кинетические данные высвобождения этмозина в процентах приведены в таблице 1.
Пример 6. Состав на 1 таблетку, г:
| Этмозин | 0,200 |
| ИПК полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля | 0,196 |
| Стеарат кальция | 0,004 |
Модельные таблетки были приготовлены по примеру 1 и покрыты оболочкой методом дражирования. В состав оболочки входили следующие компоненты, г:
| Сахар | 0,0700 |
| Мука пшеничная | 0,0600 |
| Магния карбонат основной | 0,0120 |
| Двуокись титана | 0,0002 |
| Воск пчелиный | 0,0001 |
Пример 7. Полученные по примеру 2 таблетки покрывали пленочной оболочкой с использованием в качестве раствора пленкообразователя 5% спиртового раствора ИПК полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля с последующим удалением растворителя.
Для проведения фармакокинетического исследования заявляемого препарата в сравнении с прототипом был использован состав по примеру 3. Эксперимент проводили на кроликах с использованием 5 животных для каждого препарата. Отбор венозной крови производили через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 и 8 часов после введения внутрь таблеток прототипа и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 и 24 часа после введения внутрь заявляемых таблеток. Фармакокинетические параметры этмозина заявляемого препарата и прототипа при однократном введении кроликами представлены в таблице 2. Изучение фармакокинетических параметров показало, что среднее значение максимальной концентрации (Смах) этмозина после введения заявляемого препарата близко по значению к этому показателю таблеток прототипа. Однако время достижения максимальной концентрации (Тмах) для разработанного препарата почти в 5 раз дольше. Через 24 часа после введения заявляемых таблеток среднее значение концентрации этмозина в крови было близко к аналогичному показателю в крови животных, наблюдаемому через 8 часов после введения таблеток прототипа. Период полуэлиминации (Т1/2) для разработанных таблеток более чем в 2,5 раза дольше, как и среднее время удерживания препарата (MRT). Увеличение данных фармакокинетических параметров свидетельствует о более медленном высвобождении этмозина из разработанных таблеток по сравнению с прототипом, что и обуславливает эффект пролонгирования. Биодоступность (F) этмозина при введении разработанных таблеток, вычисленная по средним значениям площади под кинетической кривой и дозы, более чем в 1,5 раза выше, чем в случае введения прототипа, что можно объяснить лучшей защищенностью лекарственного вещества от воздействия агрессивной среды желудка.
Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемый препарат обладает пролонгированным действием и более высокой по сравнению с прототипом биодоступностью.
| Таблица 1 Степень высвобождения этмозина из разных типов таблеток в условиях, моделирующих ЖКТ | ||||||||
| № примера | рН 1,16 | рН 6,8 | ||||||
| Время, ч | ||||||||
| 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 1 | 4,43 | 14,12 | 19,85 | 23,28 | 33,97 | 38,74 | 43,20 | 46,75 |
| 2 | 4,11 | 6,05 | 7,77 | 10,84 | 23,03 | 31,61 | 41,31 | 46,05 |
| 3 | 2,68 | 3,75 | 4,70 | 5,60 | 16,85 | 23,10 | 34,10 | 45,35 |
| 4 | 2,41 | 3,52 | 4,50 | 5,28 | 23,52 | 36,22 | 49,25 | 58,70 |
| 5* | 100 | - | - | - | - | - | - | - |
| * - пример по прототипу, результаты являются средними значениями 5 определений |
| Таблица 2 Фармакокинетические параметры этмозина при однократном пероральном введении кроликам таблеток прототипа и заявляемого препарата | ||
| Параметры | Среднее значение параметров | |
| заявляемый препарат | прототип | |
| Время достижения максимальной концентрации Тмах, ч | 6,20±2,20 | 1,30±0,70 |
| Максимальная концентрация Смах, мкг/мл | 4,17±3,31 | 3,23±2,00 |
| Период полуэлиминации Т1/2, ч | 4,40±2,12 | 1,75±0,73 |
| Среднее время удерживания препарата MRT, ч | 8,81±1,96 | 3,35±1,04 |
| Объем распределения Vd, л | 61,30±111,90 | 29,70±40,60 |
| Общий клиренс Cl, л/ч | 8,70±11,44 | 10,80±8,83 |
| Площадь под кривой AUC, мкг/мл-ч | 34,20±24,30 | 11,50±6,40 |
| Биодоступность | 26,50 | 17,00 |
1. Пролонгированный антиаритмический препарат, содержащий в качестве активного вещества этмозин, в качестве модификатора высвобождения - интерполимерный комплекс полиметакриловой или полиакриловой кислоты и полиэтиленгликоля при соотношении 5:1-1:2. и фармакологически приемлемое скользящее вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Этмозин | 40-67,5 |
| Интерполимерный комплекс | 22,5-50 |
| Фармакологически приемлемое | |
| скользящее вещество | Остальное |
2. Пролонгированный антиаритмический препарат по п.1, выполненный в виде таблетки.
3. Пролонгированный антиаритмический препарат по п.1 или 2, покрытый оболочкой.
4. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.2 путем смешения компонентов в заданных количествах с последующим сухим гранулированием и таблетированием полученного гранулята.
5. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.4, где полученные таблетки покрывают защитной оболочкой.
6. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.2 путем смешения компонентов в заданных количествах и прямого прессования полученной смеси.
7. Способ получения пролонгированного антиаритмического препарата по п.6, где полученные таблетки покрывают защитной оболочкой.
