Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе



Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе

Владельцы патента RU 2267485:

Общество с ограниченной ответственностью "Асинэкс Медхим" (RU)

Изобретение относится к новым производным 3-аминометилхинолона-2, имеющим общую формулу (1), (2) или (3)

в которой R1=Н или Alk; R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН2СН2O-; 3,4-ОСН2О-; 4-OCF3; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal, либо R2 представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкокси-группу; или R2 представляет собой группу -CONR4R5; где R4 и R5 каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН2)n-, при n=2-6; R = СН3; R3 = Н или СН3; X выбран из Н; 6-(C1-C3)Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C1-C2)Alk; 8-(C1-C2)Alk; 6-(C1-C2)OAlk; 6-OCF3; 6-OPh; 7-(C1-C2)OAlk; 7-SCH3; 6,7-OCH2O-; 6,7-OCH2CH2O-; 5,6,7-ОСН3; 6-F; X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН3; 6,8-СН3; 5,8-СН3; 5,7-СН3; 6,7-СН3; 6,7-ОСН3; 6-СНз, 7-Cl. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений и к фармацевтической композиции, ингибирующей NO-синтетазу, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе в целях получения лекарственных средств для лечения болезней, связанных с гиперактивностью фагоцитирующих клеток, например, ревматоидного артрита, астмы и др. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к органической химии и медицине и предназначено для получения соединений, ингибирующих NO-синтетазу, лекарственных средств и фармацевтических композиций на их основе.

NO-синтетаза - это фермент, осуществляющий каталитическое превращение L-аргинина в оксид азота (II) (NO). Данный процесс впервые был открыт в конце 80-х годов, и с тех пор до настоящего времени обнаруживают все новые и новые функции NO в организме. Соответственно, значимость NO-синтетазы для регулирования различных функций организма постоянно возрастает, а следовательно, возрастает и значимость различных ингибиторов и модуляторов этого фермента для лечения болезней, связанных с нарушениями этих функций. В общем случае, можно сказать, что оксид азота (II) участвует:

1. В регулировании тонуса гладкой мускулатуры, что приводит к расслаблению/сокращению и, следовательно, к расширению/сжатию кровеносных сосудов (сердечно-сосудистые заболевания, а также различные нарушения функционирования половых органов) и кишечника (желудочно-кишечные заболевания).

2. В функционировании всех фагоцитирующих клеток организма, которые необходимы для борьбы организма с микробами и инородными телами. NO опосредует воспалительные процессы и необходим при формировании всех связанных с этим ответов.

3. В нейропередаче (при передаче сигнала между нейронами, в том числе и некоторых структур головного мозга). Воздействие на этот процесс приводит к возможности облегчить течение эпилептических припадков и последствия инсультов, регулировать ощущение боли, продолжительность сна, и т.д.

Предлагаемые вещества, а именно новые производные хинолона-2, позиционируются как ингибиторы так называемой индуцибельной формы NO-синтетазы, отвечающей за генерацию NO, в основном, в фагоцитирующих клетках, и, следовательно, принимающей участие в действии NO по второму пункту из описанных выше. Созданные на основе этих веществ лекарстваенные средства могут быть использованы для лечения болезней, связанных с гиперактивностью этой функции, таких как ревматоидный артрит, астма и им подобные. В мире существуют лекарственные средства, применяемые при этих заболеваниях, в том числе и основанные на действии ингибиторов NO-синтетазы. Однако действие на этот фермент веществ со структурой, подобной приведенным в настоящем патенте, ранее описано не было, в качестве лекарств они не применялись и связываются с NO-синтазой они значительно лучше, чем ранее известные ингибиторы.

Настоящее изобретение представлено как обширный класс новых эффективных ингибиторов NO-синтетазы. Предлагаются способы синтеза новых производных 3-аминометилхинолона-2, учитывая особенности строения конечных соединений.

Наличие NO в организме значительно влияет на многие жизненно важные процессы, например: на тонус кровеносных сосудов, их проницаемость и многие другие состояния, связанные, главным образом, с кровеносной и иммунной системами.

Синтез NO в организме осуществляется из L-аргинина. В настоящее время известны три изоформы фермента, катализирующего образование оксида азота из аргинина, NO-синтетазы. Это:

1. так называемая эндотелиальная NO-синтетаза, опосредующая образование NO в эндотелии гладкой мускулатуры и, таким образом, участвующая в регуляции ее тонуса, а следовательно, кровяного давления, интенсивности сократительной деятельности кишечника и т.д.

2. индуцибельная NO-синтетаза, опосредующая образование NO в фагоцитирующих клетках организма, что приводит к развитию воспалительных процессов и связанных с ними побочных эффектов.

3. нейрональная NO-синтетаза, опосредующая образование NO в нейронах центральной нервной системы и, следовательно, принимающая участие в некоторых как физиологических, так и патологических ее состояниях (к числу последних следует отнести, например, инсульт и эпилепсию).

Среди аналогов ингибиторов NO-синтетазы известны разнообразные производные аргинина и родственные ему соединения (например D-аргинин и т.д.).

Однако большинство существующих ингибиторов этого фермента отличается недостаточной селективностью по отношению к различным его изоформам, что приводит к развитию разнообразных побочных эффектов при применении лекарственных препаратов на их основе. Например, до настоящего времени не удается эффективно блокировать индуцибельную изоформу фермента, что могло бы найти применение, например, при лечении артрита или последствий эндотоксического шока, связанных с понижением давления, и не затронуть эндотелиальную, не нарушив, таким образом, физиологически необходимый синтез оксида азота.

Среди работ, проведенных в области поиска новых эффективных ингибиторов NO-синтетазы, встречаются такие, в которых осуществляются модификации боковой цепи молекулы аргинина. Например в [1] боковая цепь аргинина модифицируется путем включения 5- или 6- членного ароматического или гетероароматического циклов (тиофен, бензол, пиридин и т.д.). Приведенные данные по активности в отношении NO-синтетазы, выделенной из разных источников, показывают активность на уровне Ki 0,5-50 и выше nM. Данные по токсичности отсутствуют.

Среди других запатентованных соединений, проявляющих активность по отношению к NO-синтетазе без указания ее конкретных значений, необходимо отметить [2], в котором описаны производные 4-метил-3,4-дегидро-2-иминопиперидина.

Данные по активности, встречающиеся среди производных хинолона-2 следующие: иммуносупрессанты, противоспалительные и противоаллергические препараты [3]; вещества, применяемые для лечения гипертонии, ишемии, инфаркта миокарда, стенокардии и др [4]; антиаллергические и противоастматические вещества [5]; вещества, применяемые для лечения различных форм эпилепсии, болезни Альцгеймера, шизофрении и склероза [6, 7], антиконвульсанты и подобные им вещества [8].

Данные о возможной активности производных 3-аминометил-2-хинолонов по отношению к различным изоформам NO-синтетазы в научно-технической и патентной литературе не обнаружены.

Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является получение производных 3-аминометилхинолона-2, обладающих высокой активностью в отношении NO-синтетазы, малотоксичных для организма человека при не выявленном наличии побочных эффектов.

Исходя из вышеизложенного, в данном изобретении предлагаются новые ингибиторы аргининового сайта индуцибельной NO-синтетазы, не влияющие на ее эндотелиальную форму в физиологически допустимом диапазоне концентраций, а также способ их получения. Новые ингибиторы аргининового сайта индуцибельной NO-синтетазы - это производные 3-аминометил-2-хинолонов и родственных им соединений. В описании настоящей заявки представлена методика ингибирования превращения аргинина в оксид азота под действием индуцибельной формы NO-синтетазы, то есть концентрация описанных выше ингибиторов, достаточная для эффективного ингибирования фермента в физиологических условиях, условия их введения, а также методика ингибирования избыточного превращения аргинина в NO при таких состояниях, как патологически пониженное кровяное давление, септический шок или аутоиммунные нарушения, то есть способы введения и дозировки указанных выше ингибиторов, достаточных для достижения терапевтического эффекта.

Поставленная задача решается тем, что производные З-аминометил-2-хинолонов имеют общую формулу (I):

в которой R1=Н или Alk;

R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН2СН2O-; 3,4-ОСН2О-; 3,4-СН2-; 2,3-(СН2)4-; 4-OCF3; -CONR1R2; -SO2NR1R2; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 4-ОСН3; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R3=Н или СН3;

X выбран из Н; 6-(C1-C3)Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C1-C2)Alk; 8-(C1-C2)Alk; 6,7-CH2-CH2-; 6-(C1-C2)OAlk; 6-OCF3; 6-OPh; 7-(C1-C2)OAlk; 7-SCH3; 6,7-ОСН2O-; 6,7-ОСН2СН2O-; 5,6,7-ОСН3; 6-F.

Поставленная задача также решается тем, что производные З-аминометил-2-хинолонов имеют общую формулу (2):

в которой R1=Н или Alk;

R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН2СН2O-; 3,4-ОСН2O-; 3,4-СН2-; 2,3-(СН2)4-; 4-OCF3; -CONR1R2; -SO2NR1R2; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 4-ОСН3; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R3=H или СН3;

X и Y являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН3, 6,8-СН3; 5,8-СН3; 5,7-СН3; 6,7-СН3; 6,7-ОСН3; 6-СН3,7-Cl.

Поставленная задача также решается тем, что производные З-аминометил-2-хинолонов имеют общую формулу (3):

в которой R1=Н или Alk;

R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН2СН2O-; 3,4-ОСН2О-; 3,4-СН2-; 2,3-(СН2)4-; 4-OCF3; -CONR1R2; -SO2NR1R2; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 4-ОСН3; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R3=Н или СН3.

Синтез указанных соединений осуществляется на основе 2-хлорхинолин-3-карбальдегидов в четыре стадии:

1) синтез вышеуказанных карбальдегидов из замещенных ацетанилидов (Пример 1). На этой стадии возможны два варианта режимов проведения реакций между исходными соединениями: с охлаждением реагентов (Пример 1) или с нагревом до 50°С (Пример 5). В качестве исходных ацетанилидов по указанной методике подходят соединения, содержащие в электрондонорные заместители в бензольном кольце либо слабые электронакцепторные заместители (выход в данном случае значительно снижается). Ход реакции в случае мета-замещенных ацетанилидов идет региоселективно с образованием практически одного изомера (7-замещенных хинолинов). Время реакции колеблется от 8 до 24 часов, оптимальная температура реакционной смеси составляет 90-100°С. Выделение полученных на этой стадии карбальдегидов осуществляется путем гидролиза реакционной смеси в большом избытке мелкоизмельченного льда (на 100 мл реакционной смеси берется не менее 1 кг льда). Выпавший при гидролизе продукт реакции используется чаще всего без дополнительной очистки, однако при необходимости его можно перекристаллизовать либо из ацетона, хлороформа либо из этилацетата;

2) гидролиз продуктов, полученных на первой стадии, до 2-хинолон-3-карбальдегидов. Это осуществляется путем кипячения 2-хлор-хинолин-3-карбальдегидов в водной уксусной кислоте (порядка 80-90%) (Пример 2). Время реакции колеблется от 4 до 12 часов. Продукт реакции чаще всего выкристаллизовывается по мере протекания реакции (либо при охлаждении реакционной смеси). Его можно почистить путем перекристаллизации из уксусной кислоты либо из диметилформамида;

3) синтез оснований Шиффа, необходимых для получения конечных структур, основывающийся на прямом взаимодействии карбальдегидов, полученных на второй стадии, с первичными аминами (Пример 3). Оптимальные условия - кратковременное нагревание 1 экв. альдегида с небольшим избытком (˜1,5 экв) первичного амина в среде диметилформамида. Использование последнего позволяет проводить реакцию в гомогенной среде и в течение непродолжительного времени (менее 1 часа), что положительно сказывается на общем выходе и чистоте получаемых продуктов реакции. Выход оснований Шиффа, получаемых по указанной методике, составляет не менее 50%;

4) восстановление оснований Шиффа с помощью восстанавливающих агентов (Пример 4). В первую очередь, это восстановление комплексными гидридами (боргидрид натрия, цианборгидрид и триацетоксиборгидрид натрия, диборан и др.), каталитическим гидрированием и т.д. Для получения целевых соединений с успехом использовался боргидрид натрия в этаноле (метаноле, изопропаноле). Достоинством указанного метода синтеза является дешевизна используемых реагентов, простота осуществления синтеза и легкость выделения продуктов реакции. Очистка целевых соединений достаточно проста и заключается в простой перекристаллизации. При необходимости можно повторить указанную процедуру с применение иного растворителя.

Ниже представлены примеры получения соединений, соответствующих общим формулам (1), (2) или (3).

Пример 1.

Синтез 2-хлор-6-метилхинолин-3-карбальдегида (I).

К формилирующей смеси Вильсмейера, полученной посредством прикапывания с одновременным охлаждением 170 мл (1.75 моль) POCl3 к 60 мл (0.75 моль) диметилформамида, прибавляют небольшими порциями при одновременном интенсивном перемешивании и охлаждении 37.3 г (0.25 моль) N-пара-толилацетанилида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем плавно поднимают температуру реакционной смеси до 90-100°С и выдерживают в течение 8 часов. Далее реакционную смесь охлаждают и выливают на 1,5 кг мелкоразмельченного льда. По окончании гидролиза (не менее 2-3 часов) полученную суспензию фильтруют, осадок промывают водой до слабокислой или нейтральной реакции (рН>5). Получают 38 г (75%) продукта (I). Аналитически чистый образец выделяют путем перекристаллизации из ацетона или хлороформа. Т. пл. 127-128°C (лит. 124-125°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.4 (3Н, с), 7.8 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.0 (1H, д, J=3,5 Hz), 8.8 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 2.

Синтез 6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (II).

2-Хлор-6-метилхинолин-3-карбальдегид (38 г., 0.185 моль), полученный по Примеру 1 (продукт I), растворяют в 250 мл смеси уксусная кислота-вода (соотношение 10:1) и нагревают при кипении 3-4 часа.

По окончании реакции из кипящего раствора начинает выпадать целевой продукт. Реакционную смесь охлаждают, осадок фильтруют, промывают смесью спирт-вода, затем водой до удаления остатков уксусной кислоты. Получают 22 г (65%) продукта (II). Аналитически чистый образец получают путем перекристаллизации из диметилформамида. Т. пл. 310-312°С (лит. 275°С, уксусная кислота, [10]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.2 (3Н, с), 7.2 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.5 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H, д, J=3.5 Hz), 8.5 (1Н, с), 10.1 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 3.

Синтез 3-[(2,4-диметоксифенилимино)метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она(III).

Раствор 1,9 г (0,01 моль) 6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида, полученного по Примеру 2 (продукт II), и 2 г (0,014 моль) 2,4-диметоксианилина нагревают в 5-7 мл диметилформамида при 110-120°С в течение 1 часа. По окончании реакции смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и промывают спиртом. Выделяют 1,5 г (48%) продукта (III). Т. пл. 290-292°С. Полученное таким образом вещество используют далее без дополнительной очистки.

Пример 4.

Синтез 3-[(2,4-диметоксифениламино)метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (IV).

В 50 мл этанола при 50°С суспендируют 1,5 г (0,0048 моль) 3-[(2,4-диметоксифенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она, полученного по Примеру 3 (продукт III). Далее небольшими порциями вносят 0,4 г (0,01 моль) боргидрида натрия и реакционную смесь нагревают при перемешивании 2 часа. Контроль реакции по ТСХ (хлороформ:метанол - 10:1). По окончании реакции смесь разбавляют 5 мл воды, упаривают до начала кристаллизации. Смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водным спиртом, водой. После перекристаллизации из спирта получают 0,96 г (60%) целевого соединения (продукт IV), соответствующего общей структурной формуле 1. Т. пл. 198-199°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.25 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.0 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.25 (1Н, д, J=8.5Hz), 6.4 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.5 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.3 (2H, суперпозиция двух "д", J=8.5 Hz), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.65 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 5.

Синтез 2-хлор-8-метилхинолин-3-карбальдегида (V).

Формилирующую смесь готовят аналогично примеру 1, нагревают и при температуре около 50°С прибавляют небольшими порциями 37.3 г. (0.25 моль) N-ортотолилацетанилида. Полученную реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа, затем плавно поднимают температуру реакционной смеси до 90-100°С и выдерживают в течение 24 часа. Далее реакционную смесь охлаждают и выливают на 1,5 кг мелкоразмельченного льда. По окончании гидролиза (не менее 2-3 часов) полученную суспензию отфильтровывают, промывают водой до слабокислой или нейтральной реакции (рН>5). Получают 28 г (54%) продукта (V). Аналитически чистый образец получают перекристаллизацией из ацетона или хлороформа. Т. пл. 134-136°С (лит. 137-138°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.6 (3Н, с), 7.6 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.9 (1Н, с), 10.2 (1Н, с).

Пример 6.

Синтез 1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (VI).

В этом примере показан вариант осуществления изобретения в случае, когда R3=СН3.

Полученный согласно примеру 2 альдегид (II) в количестве 5.2 г (0.025 моль) растворяют при нагревании в 250 мл метанола, далее прибавляют раствор КОН (2,875 г, 0.05 моль). К образовавшейся реакционной смеси добавляют 7.5 мл йодистого метила и кипятят с обратным холодильником 5 часов. Реакционную смесь выливают на 300 г мелкоизмельченного льда и подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают большим количеством разбавленной щелочи (3-5%), затем водой до нейтральной реакции. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,2 г (40%) продукта (VI). Т. пл. 195°С (лит. 198°С, [11]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.2 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 7.05 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.15 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.5 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 8.4 (3Н, с), 10.2 (3Н, с).

Пример 7.

Синтез 3-[(4-этоксифенилимино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она (VII).

В этом примере показан синтез оснований Шиффа, когда R3=СН3.

Смесь 2,2 г (0,01 моль) соединения, полученного по примеру 6 (продукт VI), и 2 г (0,014 моль) пара-фенетидина нагревают при кипении в 10 мл диоксана в течение 3 часов. По окончании реакции растворитель упаривают в вакууме, полученное вещество перекристаллизовывают из спирта, сушат и выделяют 1,2 г (36%) продукта (VII). Полученное таким образом вещество используют далее без дополнительной очистки.

Пример 8.

Синтез 3-[(4-этоксифениламино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она (VIII).

В этом примере показана конечная стадия синтеза целевого продукта в случае, когда R3=СН3.

Получают по методике, приведенной в примере 4, но в качестве исходного реагента используют соединение, полученное по примеру 7 (продукт VII). Выделяют 0,7 г (55%) целевого продукта (VIII). Т. пл. 116-117°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.33 (3Н, т, J=7.5 Hz), 2.21 (3Н, с), 3.58 (3Н, с), 3.89 (4Н, м), 4.58 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.67 (2Н, д, J-8.5 Hz), 6.71 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.92 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.02 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.12 (1H, с), 7.27 (1H, д, J=8.5 Hz).

Пример 9.

Синтез 3-[1-(2,4-диметоксифениламино)-этил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (IX).

В этом примере показана конечная стадия синтеза целевого продукта с использованием другого восстанавливающего агента.

К суспензии 0,93 г (0,003 моль) продукта (III), полученного по методике, описанной в примере 3, в 50 мл сухого толуола прикапывается раствор метилмагнийодида (0,007 моль) в эфире (30 мл). Температуру реакционной смеси повышают и доводят до температуры кипения толуола. По мере протекания реакции суспензия растворяется. Далее реакционную смесь выливают в охлажденный насыщенный раствор хлорида аммония. Целевой продукт экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разделяют путем флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат. Фракцию, которая содержит целевой продукт, концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан (1:1) и получают 0,25 г (24%) целевого продукта (IX). Т. пл. 187-188°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.39 (3Н, с), 2.21 (3Н, с), 3.72 (3Н, с), 3.77 (3Н, с), 4.22 (1H, м), 6.05 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.19 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.55 (1H, д, J=7.5 Hz), 6.91 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.98 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.09 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.43 (1H, д, J=8.5 Hz), 10.5 (1H, уш. пик).

В примерах 10-26 показано получение различных карбальдегидов, что соответствует первой стадии синтеза. Эти примеры отличаются использованием различных исходных реагентов для различных заместителей в целевых продуктах, соответствующих структурной формуле 1. Режимы в примерах 10-17, 20, 22, 24-26 как в примере 1, то есть с охлаждением исходной смеси, в примерах 18, 19, 21, 23 - как в примере 5, то есть с нагревом исходной смеси.

Пример 10.

Синтез 2-хлор-7-метилхинолин-3-карбальдегида (X).

Получают 42 г (82%) продукта X. Т. пл. 143-144°С (лит. 144-145°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.4 (3Н, с), 7.6 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.9 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 11.

Синтез 2-хлор-6-этилхинолин-3-карбальдегида (XI).

Получают 35 г (64%) продукта XI. Т. пл. 84-86°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Hz), 2.8 (2Н, q, J=7.5 Hz), 7.85 (1Н, d/d, J=8.5/J=3.5 Hz), 7.95 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.95 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 12.

Синтез 2-хлор-6-изопропилхинолин-3-карбальдегида (XII).

Получают 40 г (68%) продукта (XII). Т. пл. 110-112°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.35 (6Н, д, J=7.5 Hz), 3.06 (1Н, м), 7.77 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.89 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.02 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.76 (1Н, с), 10.55 (1Н, с).

Пример 13.

Синтез 2-хлор-6-третбутилхинолин-3карбальдегида (XIII).

Получают 38 г (62%) продукта XIII. Т. пл. 132-134°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.36 (9Н, с), 7.59 (1Н, д, J-8.5 Hz), 7.92 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.13 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.95 (1Н, с), 10.55 (1Н, с).

Пример 14.

Синтез 2-хлор-7-этилхинолин-3-карбальдегида (XIV).

Получают 40 г (78%) продукта XIV. Т. пл. 121-123°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.3 (3Н, т, J=7.5 Hz), 2.8 (2Н, к, J=7.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.6 (1H, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 8.4 (1H, д, J=8.5 Hz), 10.6 (1H, с).

Пример 15.

Синтез 2-хлор-6,7-диметилхинолин-3-карбальдегида (XV).

Получают 39 г (70%) продукта XV. Т. пл. 164-166°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.3 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 7.6 (1H, с), 7.9 (1H, с), 8.7 (1H, с), 10.4(1Н, с).

Пример 16.

Синтез 2-хлор-5,7-диметилхинолин-3-карбальдегида (XVI).

Получают 44 г (78%) продукта XVI. Т. пл. 116-118°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.5 (3Н, с), 2.7 (3Н, с), 7.4 (1H, с), 7.6 (1H, с), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 17.

Синтез 2-хлор-7,8-диметилхинолин -3-карбальдегида (XVII).

Получают 40 г (75%) продукта XVII. Т. пл. 106-108°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.4 (3Н, с), 2.6 (3Н, с), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 18.

Синтез 2-хлор-5,8-диметилхинолин-3-карбальдегида (XVIII).

Получают 30 г (55%) продукта XVIII. Т. пл. 172-174°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.6 (3Н, с), 2.7 (3Н, с), 7.4 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 19.

Синтез 2-хлор-6,8-диметилхинолин-3-карбальдегида (XIX).

Получают 35 г (65%) продукта XIX. Т. пл. 107-108°С (лит. 110-111°С, [12]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.4 (3Н, с), 2.6 (3Н, с), 7.6 (1H, с), 7.7 (1H, с), 8.7 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 20.

Синтез 2-хлор-7-метилсульфанилхинолин-3-карбальдегида (XX).

Получают 47 г (80%) продукта XX. Т. пл. 195-197°С (лит. 195-196°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.5 (3Н, с), 7.7 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 8.35 (1H, д, J=3.5 Hz), 8.75 (1H, с), 10.6 (1H, с).

Пример 21.

Синтез 2-хлор-6-метоксихинолин-3-карбальдегида (XXI).

Получают 40 г (72%) продукта XXI. Т. пл. 143-144°С (лит. 146-147°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.9 (3Н, с), 7.55 (1H, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 7.9 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 22.

Синтез 2-хлор-7-метоксихинилин-3-карбальдегида (XXII).

Получают 45 г (81%) продукта XXII. Т. пл. 187-189°С (лит. 197-198°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.8 (3Н, с), 7.3 (3Н, м), 8.1 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 23.

Синтез 2-хлор-6-этоксихинолин-3-карбальдегида (XXIII).

Получают 36 г (60%) продукта XXIII. Т. пл. 168-170°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6,): 1.3 (3Н, т, J=7.5 Hz), 4.2 (2Н, q, J=7.5 Hz), 7.6 (3Н, м), 7.9 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 24.

Синтез 2-хлор-6,7-диметоксихинолин-3-карбальдегида (XXIV).

Получают 45 г (75%) продукта XXIV. Т. пл. 214-216°С (лит. 213-215°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.8 (3Н, с), 3.9 (3Н, с), 7.4 (1H, с), 7.6 (1H, с), 8.7 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 25.

Синтез 6-хлор-[1,3]O-Cu2-O диоксоло[4,5-g]хинолин-7-карбальдегида (XXV).

Получают 40 г (72%) продукта XXV. Т. пл. 188-190°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6,): 6.3 (2Н, с), 7.4 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 8.7 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 26.

Синтез 7-хлор-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-g]хинолин-8-карбальдегида (XXVI).

Получают 42 г (73%) продукта XXVI. Т. пл.226-228°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 4.1 (4Н, с), 7.5 (1Н, с), 8.0 (1Н, с), 8.5 (1Н, с), 10.5 (1Н, с).

Примеры 27-34 иллюстрируют вторую стадию синтеза с использованием различных исходных реагентов, полученных на первой стадии. Режимы идентичны приведенным в примере 2.

Пример 27.

Синтез 7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXVII).

В качестве исходного реагента используют продукт XXII. Получают 22 г (64%) продукта XXVII. Т. пл. 286-288°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.8 (3Н, с), 6.7 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.8 (1Н, d/d, J=8.5Hz/3.5 Hz), 7.8 (1Н, д, J-8.5 Hz), 8.4 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 28.

Синтез 6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXVIII).

В качестве исходного реагента используют продукт XXI. Получают 25 г (73%) продукта XXVIII. Т. пл. 282-284°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.75 (3Н, с), 7.2 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.4 (1Н, с), 10.4 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 29.

Синтез 7-хлор-6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXIX).

В качестве исходного реагента используют продукт XV. Получают 21 г (55%) продукта XXIX. Т. пл. 310-312°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.4 (3Н, с), 7.4 (1Н, с), 7.7 (1Н, с), 8.4 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0(1Н, уш.пик).

Пример 30.

Синтез 6,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXX).

В качестве исходного реагента используют продукт XXIV. Получают 26.5 г (74%) продукта XXX. Т.пл. 236-238°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.3 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 7.1 (1Н, с), 7.5 (1Н, с), 8.2 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 31.

Синтез 7-метилсульфанил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXI).

В качестве исходного реагента используют продукт XX. Получают 28 г (76%) продукта XXXI. Т. пл. 273-275°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.5 (3Н, с), 7.4 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 7.5 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.4 (1Н, с), 10.15 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 32.

Синтез 6-третбутил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXII).

В качестве исходного реагента используют продукт XIII. Получают 26.5 г (67%) продукта XXXII. Т. пл. 260-262°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.3 (9Н, с), 7.25 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 7.40 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.60 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.75 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.1 (1Н, с).

Пример 33.

Синтез 5,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXIII).

В качестве исходного реагента используют продукт XVI. Получают 24.5 г (78%) продукта XXXIII. Т. пл. 253-254°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.3 (3Н, с), 6.9 (1Н, с), 7.0 (1Н, с), 8.45 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0(1Н, уш. пик).

Пример 34.

Синтез 6-оксо-5,6-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-7-карбальдегида (XXXIV).

В качестве исходного реагента используют продукт XXV. Получают 28 г (80%) продукта XXXIV. Т. пл. °С>300°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 6.1 (2Н, с), 6.6 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 8.6 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Примеры 35-90 иллюстрируют третью и четвертую стадии синтеза, то есть синтез оснований Шиффа и их последующее восстановление, в результате которого образуется целевой продукт, с использованием различных исходных реагентов, полученных на предыдущих стадиях.

Пример 35.

Синтез 3-(бензо[1,3]диоксолил-5-иминометил)-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3 (третья стадия), с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.85 г (60%) продукта XXXV, который используют в дальнейшем без дополнительной очистки.

Пример 36.

Синтез 3-(бензо[1,3]диоксолил-5-аминометил)-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4 (четвертая стадия), с использованием продукта XXXV в качестве исходного реагента. Получают 1.12 г (67%) целевого продукта XXXVI. Т. пл. 278-280°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.3 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.7 (1Н, т, J=7.5 Hz), 5.8 (2H, с), 6.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.3 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.6 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.3 (2Н, суперпозиция двух "д", J=8.5 Hz), 7.35 (1Н, д, J-3.5 Hz), 7.65 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 37.

Синтез 3-[(1Н-индазолил-5-имино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 2.03 г (45%) продукта XXXVII, который используют в дальнейшем без дополнительной очистки.

Пример 38.

Синтез 3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XXXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.33 г (70%) целевого продукта XXXVIII. Т. пл. 293-295°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.2 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.9 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.5 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.25 (4H, м), 7.7 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик), 12.5 (1Н,уш. пик).

Пример 39.

Синтез 6-метил-3-(хинолил-5-иминометил)-1Н-хинолин-2-она (XXXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.68 г (58%) продукта XXXIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 40.

Синтез 6-метил-3-(хинолил-5-аминометил)-1Н-хинолин-2-она (XL).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XXXIX в качестве исходного реагента. Получают 0.94 г (63%) целевого продукта XL. Т. пл. 272-274°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.3 (3Н, с), 4.4 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.4 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1Н, т, J=7.5 Hz), 7.2 (3Н, м), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.5 (2Н, м), 7.6 (1Н, с), 8.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1Н, д, J=5 Hz), 11.6 (1Н, уш. пик).

Пример 41.

Синтез 3-[(5-изопропил-4-метокси-2-метилфенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она(XLI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.69 г (73%) продукта XLI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 42.

Синтез 3-[(5-изопропил-4-метокси-2-метилфениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XLII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLI в качестве исходного реагента. Получают 1.52 г (58%) целевого продукта XLII. Т. пл. 204-205°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.0 (6Н, д, J=7.5 Hz), 2.0 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 3.7 (3Н, с), 4.2 (2Н, degenerated d), 4.9 (1Н, м), 6.3 (1Н, с), 6.6 (1Н, с), 7.2 (2Н, суперпозиция двух "д"), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11.5 (1Н, с).

Пример 43.

Синтез 3-[(3-метокси-4-тетразолилфенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XLIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.93 г (74%) продукта XLIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 44.

Синтез 3-[(3-метокси-4-тетразолилфениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XLIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLIII в качестве исходного реагента. Получают 1.38 г (58%) целевого продукта XLIV. Т. пл. 264-266°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО=d6): 2.2 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.3 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.5 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.8 (1Н, т, J=7.5 Hz), 7.2 (2Н, суперпозиция двух "д", J=8.5 Hz), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.6 (1Н, с), 9.6 (1Н, с), 11.6 (1Н, с).

Пример 45.

Синтез 3-[(2-хлорфенилимино)-метил]-7-метокси-1Н-хинолин-2-она (XLV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.47 г (49%) продукта XLV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 46.

Синтез 3-[(2-хлорфениламино)-метил]-7-метокси-1Н-хинолин-2-она (XLVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLV в качестве исходного реагента. Получают 0.87 г (55%) целевого продукта XLVI. Т. пл. 235-236°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.6 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.9 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.6 (3Н, суперпозиция двух "д" и "т", J=8.5 Hz), 6.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.1 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.3 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.65 (1H, c), 11.5 (1H, уш. пик).

Пример 47.

Синтез 7-метокси-3-[(2-метил-4-нитрофенилимино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (XLVII)

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.28 г (45%) продукта XLVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 48.

Синтез 7-метокси-3-[(2-метил-4-нитрофениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (XLVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLVII в качестве исходного реагента. Получают 0.72 г (55%) целевого продукта XLVIII. Т. пл. 277-278°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.2 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.35 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.75 (2Н, м), 6.85 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H. д, J=3.5 Hz), 7.9 (1H, т, J=7.5 Hz), 8 (1H, с), 11.6 (1H, уш. пик).

Пример 49.

Синтез 7-метокси-3-{[2-(морфолил-4-карбонил)-фенилимино]-метил}-1Н-хинилин-2-она (XLIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.87 г (68%) продукта XLIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 50.

Синтез 7-метокси-3-{[2-(морфолил-4-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (L).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLIX в качестве исходного реагента. Получают 1.36 г (74%) целевого продукта L. Т.пл.217-218°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.35 (4Н, м), 3.6(4Н, м) 3.8 (3Н, с), 4.25 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.8 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.55 (2Н, м) 6.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.2 (1H, т, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H, с), 11.6 (1H, уш. пик).

Пример 51.

Синтез 7-метокси-3-[(4-феноксифенилимино)-метил]-1Н-хинолин-2-она(LI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.93 г (65%) продукта LI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 52.

Синтез 7-метокси-3-[(4-феноксифениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (LII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LI в качестве исходного реагента. Получают 1.21 г (76%) целевого продукта LII. Т. пл. 206-208°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.65 (3Н, с), 4.2 (2Н, вырожд. "д"), 6.0 (1H, уш. пик), 6.6 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (4Н, м), 7.0 (1H, т, J=8.5 Hz), 7.2 (2Н, т, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.8 (1H, c), 11.4 (1H, c).

Пример 53.

Синтез 7-метокси-3-{[4-(пиролидин-1-карбонил)-фенилимино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (LIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.84 г (70%) продукта LIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 54.

Синтез 7-метокси-3-{[4-(пиролидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (LIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LIII в качестве исходного реагента. Получают 1.06 г (80%) целевого продукта LIV. Т. пл.215-217°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.7 (4Н, м), 3.5 (4Н, м), 3.7 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.4 (1H, т, J=7.5 Hz), 6.7 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, д, J=8.5 Hz), 3.5 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.3 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1H, с), 11.5 (1H, уш. пик).

Пример 55.

Синтез 3-[(2,4-диметилфенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.57 г (76%) продукта LV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 56.

Синтез 3-[(2,4-диметилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LV в качестве исходного реагента. Получают 0.94 г (80%) целевого продукта LVI. Т. пл. 221-223°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.05 (3Н, с), 2.15 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.3 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.25 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.65 (1H, д, J=8.5 Hz), 6,8 (1H, д, J=3 Hz), 7.05 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.15 (1H, д, J=3 Hz), 7.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H, с), 11.6 (1H, уш. пик).

Пример 57.

Синтез 3-[(5-хлор-2-метоксифенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.24 г (65%) продукта LVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 58.

Синтез 3-[(5-хлор-2-метоксифениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LVII в качестве исходного реагента. Получают 0.81 г (67%) целевого продукта LVIII. Т. пл. 207-208°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.7 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.2 (2Н, уш. пик), 5.9 (1H, уш. пик), 6.3 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.6 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.1 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.65 (1H, с), 11.7 (1H, уш. пик).

Пример 59.

Синтез 3-[(4-метоксифенилимино)-метил]-6-трифторметокси-1Н-хинолин-2-она (LIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3. Получают 1.37 г (74%) продукта, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 60.

Синтез 3-[(4-метоксифениламино)-метил]-6-трифторметокси-1Н-хинолин-2-она (LX).

Проводят по методике, приведенной в примере 4. Получают 0.79 г (81%) целевого продукта. Т. пл. 180-182°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.7 (3Н, с), 4.0 (2Н, вырожд. "д"), 5.5 (1Н, вырожд. "т"), 6.5 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.7 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.4 (2Н, м), 7.6 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.9 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 61.

Синтез 3-[(3-фтор-4-метилфенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она(LXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.62 г (79%) продукта LXI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 62.

Синтез 3-[(3-фтор-4-метилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXI в качестве исходного реагента. Получают 0.82 г (69%) целевого продукта. Т. пл. 212-214°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.0 (3Н, с), 3.7 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.1 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.3 (2Н, м), 6.9 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.1 (2Н, м), 7.25 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11-12 (1Н, уш. пик).

Пример 63.

Синтез 3-[(4-этоксифенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она(LXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.71 г (75%) продукта LXIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 64. Синтез 3-[1-(4-этоксифениламино)-этил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 9, с использованием продукта LXIII в качестве исходного реагента. Получают 0.54 г (31%) целевого продукта LXIV. Т. пл. 221-223°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Hz), 1.3 (3Н, д, J=7.5 Hz), 3.6 (3Н, с), 3.8 (2Н, q, J=7.5 Hz), 4.5 (1H, q, J=7.5 Hz), 5.6 (1H, д, J=7.5 Hz), 6.3 (2H, д, J=8.5 Hz), 6.6 (2H, д, J=8.5 Hz), 7.0 (2H, м), 7.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1H, с), 11.4 (1H, с).

Пример 65.

Синтез N-{4-[(6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолинил-3-метилен)-амино]-фенил}-ацетамида (LXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.59 г (69%) продукта LXV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 66.

Синтез N-{4-[(6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолинил-3-метил)-амино]-фенил}-ацетамида (LXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXV в качестве исходного реагента. Получают 0.91 г (67%) целевого продукта LXVI. Т. пл. 281-283°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.0 (3Н, с), 3.7 (3Н, с), 4.1 (2H, д, J=7.5 Hz), 5.8 (1H, т, J=7.5 Hz), 6.5 (2H, д, J=8.5 Hz), 7.1 (2H, м), 7.3 (3Н, м), 7.8 (1H, с), 9.4 (1H, с), 11.5 (1H, уш. пик).

Пример 67.

Синтез 3-[(2,4-дифторфенилимино)-метил]-6-метокси-1 Н-хинолин-2-она (LXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.43 г (77%) продукта LXVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 68.

Синтез 3-[(2,4-дифторфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXII в качестве исходного реагента. Получают 1.04 г (73%) целевого продукта LXVIII. Т. пл. 203-204°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.8 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.9 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.6 (1H, м), 6.8 (1Н, м), 7.2 (3Н, м), 7.3 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.8 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 69.

Синтез 7-хлор-3-[(4-метоксифенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (LXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXIX в качестве исходного реагента. Получают 1.48 г (63%) продукта LXIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 70.

Синтез 7-хлор-3-[(4-метоксифениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она(LXX).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXIX в качестве исходного реагента. Получают 0.87 г (70%) целевого продукта LXX. Т. пл. 225-227°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.2 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.6 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.5 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.65 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.3 (1Н, с), 7.4 (1Н, с), 7.6 (1Н, с).

Пример 71.

Синтез 7-хлор-6-метил-3-(о-толилиминоэтил)-1Н-хинолин-2-она (LXXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXIX в качестве исходного реагента. Получают 1.58 г (58%) продукта LXXI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 72.

Синтез 7-хлор-6-метил-3-(о-толиламинометил)-1Н-хинолин-2-она (LXXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXI в качестве исходного реагента. Получают 0.82 г. (67%) целевого продукта LXXII. Т. пл. 235-237°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.1 (3Н, с), 2.25 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.4 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.3 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.5 (1Н, т, J=8.5 Hz), 6.85 (1Н, т, J=8.5 Hz), 6.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.3 (1Н, с), 7.5 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 11.9 (1Н, уш. пик).

Пример 73.

Синтез 3-[(4-метоксибифенилил-3-имино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXX в качестве исходного реагента. Получают 1.82 г (74%) продукта LXXIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 74.

Синтез 3-[(4-метоксибифенилил-3-амино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXIII в качестве исходного реагента. Получают 1.53 г (80%) целевого продукта LXXIV. Т. пл. 246-248°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.1 (3Н, с), 2.2 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.25 (2Н, уш. "д"), 5.5 (1Н, уш. "т"), 6.7 (1Н, с), 6.85 (2Н, суперпозиц. "д"), 7.1 (1Н, с), 7.25 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.3 (3Н, м), 7.5 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11.7 (1Н, уш. пик).

Пример 75.

Синтез 3-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил-6-имино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXX в качестве исходного реагента. Получают 2.03 г (81%) продукта LXXV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 76.

Синтез 3-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил-6-амино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXV в качестве исходного реагента. Получают 1.57 г (73%) целевого продукта LXXVI. Т. пл. 263-264°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.1 (3Н, с), 2.2 (3Н, с). 4.1 (6Н, м), 5.5 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.0 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.1 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.5 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1Н, с), 7.3 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 77.

Синтез 3-[(3,4-диметоксифенилимино)-метил]-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она (LXXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXI в качестве исходного реагента. Получают 1.77 г (76%) продукта LXXVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 78.

Синтез 3-[(3,4-диметоксифениламино)-метил]-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она (LXXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.12 г (67%) целевого продукта LXXVIII. Т. пл.187-189°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.5 (3Н, с). 3.6 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.5 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.15 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.5 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 79.

Синтез 3-(бензо[1,3]диоксолил-5-иминометил)-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она (LXXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXI в качестве исходного реагента. Получают 1.89 г (69%) продукта LXXIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 80.

Синтез 3-(бензо[1,3]диоксолил-5-аминометил)-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она (LXXX).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXIX в качестве исходного реагента. Получают 1,18 г (77%) целевого продукта LXXX. Т. пл. 257-259°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 4.0 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.5 (1Н, т, J=7.5 Hz), 5.9 (2Н, с), 6.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.3 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.6 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.2 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.5 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 81.

Синтез 6-трет-бутил-3-{[4-(пироллидин-1-карбонил)-фенилимино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (LXXXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXII в качестве исходного реагента. Получают 1.63 г (59%) продукта LXXXI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 82.

Синтез 6-трет-бутил-3-{[4-(пироллидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (LXXXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXXI в качестве исходного реагента. Получают 1.01 г (82%) целевого продукта LXXXII. Т. пл. 198-200°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 1.2 (9Н, с), 1.8 (4Н, с), 3.5 (4Н, м), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.4 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.6 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.35 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.5 (2Н, м), 7.75 (1H, д, J=3.5 Hz), 10.5-11.5 (1H, уш. пик).

Пример 83.

Синтез 3-[(2,4-диметоксифенилимино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXXIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 7, с использованием продукта XXIX в качестве исходного реагента. Получают 1.28 г (43%) продукта LXXXIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 84.

Синтез 3-[(2,4-диметоксифениламино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXXIII в качестве исходного реагента. Получают 0.73 г (63%) целевого продукта LXXXIV. Т. пл. 120-122°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.2 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 3.7 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 3.95 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.7 (1H, т, J=7.5 Hz), 6.1 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.2 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.25 (1H, д/д, J=8.5\3.5 Hz), 6.9 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.0 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.1 (1H, с), 7.3 (1H, д/д, J=8.5\3.5 Hz).

Пример 85.

Синтез 3-[(1Н-индазолил-5-имино)-метил]-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она(LXXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIII в качестве исходного реагента. Получают 1.23 г (52%) продукта LXXXV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 86.

Синтез 3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она(LXXXVI).

Получают по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXXV в качестве исходного реагента. Получают 0.79 г (75%) целевого продукта LXXXVI. Т. пл. 291-293°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.3 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 4.0 (2Н, деген. "д"), 6.0 (1Н, уш. пик), 6.6 (1Н, с), 6.7 (1Н, с), 6.8 (2Н, м), 7.3 (2Н, д. J=8.5 Hz), 7.7 (1Н. с), 7.9 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик), 12.5 (1Н, уш. пик).

Пример 87.

Синтез 7-[(4-метилсульфанилфенилимино)-метил]-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-6-она (LXXXVII).

Получают по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.62 г (68%) продукта LXXXVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 88.

Синтез 7-[(4-метилсульфанилфениламино)-метил]-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-6-она (LXXXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.12 г (75%) целевого продукта LXXXVIII. Т. пл. 255-257°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 2.2 (3Н, с), 4.0 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.0 (2Н, с), 6.1 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.5 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1Н, с), 7.0 (3Н, суперпозиц. "д" и "с"), 7.6 (1Н, с), 11.6 (1Н, уш. пик).

Пример 89.

Синтез 7-(хинолинил-5-иминометил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-6-она (LXXXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.75 г (64%) продукта LXXXIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 90.

Синтез 7-(хинолинил-5-аминометил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-6-она (ХС).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXXIX в качестве исходного реагента. Получают 0.97 г (72%) целевого продукта ХС. Т. пл. 146-147°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 4.3 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.0 (2Н, с), 6.4 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, с), 6.9 (1Н, т, J=7.5 Hz), 7.1 (1Н, с), 7.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 7.5 (2Н, м), 7.6 (1Н, с), 8.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1Н, д, J=5 Hz), 11.7 (1Н, уш. пик).

Пример 91. Методика проведения биологических испытаний.

Для ингибирования NO-синтетазы используются описанные выше вещества в концентрации от 0.1 нМ. Мышиные макрофаги (клеточная линия RAW 264.7) были выращены в среде DMEM, содержащей 10% (v/v) телячьей сыворотки и 3 мМ L-глутамина, при 37°С/5% CO2. Для индукции NO-синтетазы в реакционную смесь, содержащую 400000 клеток/мл, были добавлены липополисахариды (LPS) из Salmonella typhi в концентрации 5 μг/мл. После инкубации в течение 16 часов при той же температуре среда была заменена на фосфатный буфер Креббса-Рингера с добавлением или без добавления тестируемых соединений. При этих условиях клетки инкубировались еще в течение 4 часов при 37°С/5% CO2. Для определения концентрации NO по окончании инкубации к среде инкубации был добавлен равный объем 6 нМ раствора диамино-флуоресцеин диацетата в фосфатном буфере Креббса-Рингера с последующим определением флуоресценции раствора. В результате последующего анализа была определена концентрация каждого тестируемого соединения, при которой наблюдалось 50% ингибирование генерации NO(IC50). Для стандартного коммерчески доступного ингибитора L-NG-монометил-аргинина (использовался как контроль) IC50 была определена равной 37 μМ. У защищаемых в этом патенте ингибиторов значение данного параметра колеблется в диапазоне от 1 нМ до 100 μМ.

Для ингибирования избыточного превращения аргинина в NO при различных патологических состояниях с последующим достижением терапевтического эффекта используются дозировки, зависящие от конкретного состояния и индивидуальных особенностей субъекта. В общем случае, применяли дозировки от 1 до 100 μмоль вещества на килограмм веса субъекта, при этом вещество растворяли в воде или физиологическом растворе. Способ введения веществ - пероральный. При необходимости введение веществ можно повторять.

Для проверки способности защищаемых патентом веществ ингибировать вызванные избыточным выделением NO патологические эффекты выполнены исследования на крысах линии Вистар. Было использовано 249 самцов 5-7 недельного возраста весом 180±15 г. Животные содержались в стандартных условиях (температура окружающего воздуха 22±2°C, синхронизированная смена светового периода "день" с 8:00 по 20:00, "ночь" с 20:00 по 8:00) в клетках по 5 штук на подстиле из резаной пищевой бумаги. Животные получали стандартный гранулированный корм и воду в стандартных питьевых бутылочках ad libitum. За сутки до эксперимента крысам под наркозом (кетамин+ксилазин) имплантировались катетеры: в бедренную артерию - для регистрации артериального давления и в бедренную вену для введения LPS. После операции и в течение эксперимента животные содержались в индивидуальных клетках.

Тестируемые вещества вводились в желудок зондом в виде суспензии веществ в дистиллированной апирогенной воде. Контрольной группе животных вместо тестируемых веществ вводилась только вода. Объем введения составил 0.2 мл/100 г веса тела (2 мл/кг). Каждое вещество вводилось в четырех дозах от 1 до 100 μмоль/кг, причем каждая доза каждого исследуемого вещества вводилась трем животным. Для индукции NO-синтетазы LPS разводился в 0.9% NaCl и вводился внутривенно в дозе 4 мг/кг в объеме 100 мкл/кг. Эффект определяли по степени ингибирования гипотензивной шоковой реакции на введение животным LPS, и в результате последующего анализа определялась Эффективная концентрация вещества, при которой наблюдалось 50% ингибирование ответа на введение LPS (ЕС50). У защищаемых в этом патенте ингибиторов значение данного параметра колеблется в диапазоне от 1.5 до 400 μмоль/кг. Результаты биологических испытаний приводятся в Таблице:

Таблица:
Результаты биологических испытаний.
Вещество NАктивность*, IC50, нмАктивность**, ЕС50
IV6.6
VIII181.5 μмоль/кг
IX170
XXXVI45.5400 μмоль/кг
XXXVIII500
XL7700
XLII37
XLIV8800
XLVI54000
XLVIII12000
L9400
LII9500
LIV56000
LVI81000
LVIII41000
LX130
LXII16000
LXIV4000
LXX120
LXXII29000
LXXIV11000
LXXVI25
LXXVIII57
LXXX400
LXXXII6200
LXXXIV78
LXXXVI5300
LXXXVIII280
XC7100
XCV44
L-NG-монометил-аргинина (контроль)37000
* - Активность вещества в качестве ингибитора индуцибельной NO-синтетазы.

** - Способность вещества ингибировать вызванное LPS снижение давления, для остальных продуктов не исследовалась.

Пример 92.

Синтез 2-хлор-5,6,7-триметоксихинолин-3-карбальдегида (XCII).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 44 г (78%) целевого продукта. Т. пл. 114-116°С.

H1-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.9 (3Н, с); 4.0 (3Н, с); 4.1 (3Н, с); 7.3 (1Н, с); 8.75 (1Н, с); 10.3 (1Н, с).

Пример 93.

Синтез 5,6,7-триметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (ХС111).

Проводят по методике, приведенной в примере 2. Получают 24.5 г (78%) целевого продукта. Т.пл. 268-270°С (с разлож.).

H1-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.7 (3Н, с); 3.8 (3Н, с); 3.9 (3Н, с); 6.7 (1Н, с); 8.4 (1Н, с); 10.2(1Н, с); 12.0 (1Н, уширенный пик).

Пример 94.

Синтез 3-[(4-бензилокси-фенилимино)-метил]-5,6,7-триметокси-1Н-хинолин-2-она (XCIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XCIII и 4-бензилоксианилина в качестве исходных реагентов. Получают 1.93 г (64%) продукта XCIV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 95.

Синтез 3-[(4-бензилокси-фениламино)-метил]-5,6,7-триметокси-1Н-хинолин-2-она (XCV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, используя соединение XCIV в качестве исходного реагента. Получают 1.71 г (79%) продукта. Т.пл. 206-208°С.

H1-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d6): 3.6 (3Н, с); 3.65 (3Н, с); 3.70 (3Н, с); 4.0 (2Н, д, J=5.5 Гц); 4.9 (2Н, с); 5.6 (1Н, т, J=5.5 Гц); 6.50 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.65 (1Н, с); 6.75 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.3 (5Н, м); 7.8 (1Н, с); 11.0 (1Н, уширенный пик).

Таким образом, полученные новые производные 3-аминометилхинолона-2проявляют активность в отношении NO-синтетазы на уровне известных, а в ряде случаев превосходят известные ингибиторы, причем они менее токсичны, при этом не выявлены побочные эффекты, что позволяет использовать их в качестве активного компонента в лекарственных средствах и фармацевтических композициях.

Источники информации

1. US Patent 5874472

2. JP Patent 10-120654

3. US Patent 6509352

4. RU Patent 2167874

5. JP Patent 58-225065

6. US Patent 5536709

7. US Patent 5646132

8. RU Patent 95109098

9. Meth-Cohn, Otto; Narine, Bramha; Tarnowski, Brian; JCPRB4; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1981; 1520-1530.

10. Tilakraj, Т.; Ambekar, Sarvottam Y.; JICSAH; J. Indian Chem. Soc.; EN; 62; 3; 1985; 251-253.

11. Raj, T. Tilak; Ambekar, Sarvottam Y.; JPCEAO; J.Prakt.Chem.; EN; 330; 2; 1988; 293-298.

12. Meth-Cohn et al.; TELEAY; Tetrahedron Lett.; 1979; 3111, 3112, 3113.

1. Производные 3-аминометилхинолона-2 формулы (1)

в которой R1=Н или Alk;

R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН2СН2O-; 3,4-ОСН2О-; 4-OCF3; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal,

либо R2 представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкоксигруппу;

или R2 представляет собой группу -CONR4R5, где R4 и R5 каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН2)n-, при n=2-6;

R = СН3;

R3 = Н или СН3;

X выбран из Н; 6-(C1-C3)Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C1-C2)Alk; 8-(C1-C2)Alk; 6-(C1-C2)OAlk; 6-OCF3; 6-OPh; 7-(C1-C2)OAlk; 7-SCH3; 6,7-OCH2O-; 6,7-OCH2CH2O-; 5,6,7-ОСН3; 6-F.

2. Производные 3-аминометилхинолона-2 по п.1, выбранные из

3-[(2,4-диметоксифениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(4-этоксифениламино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она;

3-[1-(2,4-диметоксифениламино)-этил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

3-(бензо-[1,3]-диоксолил-5-аминометил)-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

6-метил-3-(хинолил-5-аминометил)-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2-хлорфениламино)-метил]-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(3-метокси-4-тетразолилфениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3-[(2-метил-4-нитрофениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3-{[2-морфолил-4-карбонил)фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3-[(4-феноксифениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3{[4-пиролидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2,4-диметилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(5-хлор-2-метоксифениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(4-метоксифениламино)-метил]-6-трифторметокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(3-фтор-4-метилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[1-(4-этоксифениламино)-этил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(3,4-диметоксифениламино)-метил]-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она;

3-(бензо[1,3]-диоксолил-5-аминометил)-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она;

6-третбутил-3-{[4-(пироллидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2,4-диметоксифениламино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она;

7-[(4-метилсульфанилфениламино)-метил-5H-[1,3]диоксоло[4,5g]хинолин-6-она;

7-(хинолинил-5-аминометил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5g]хинолин-6-она.

3. Производные 3-аминометилхинолона-2 формулы (2):

в которой R1=Н или Alk;

R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН2СН2O-; 3,4-ОСН2O-; 4-OCF3; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 4-ОСН3; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal;

либо R2 представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкоксигруппу;

или R2 представляет собой группу -CONR4R5, где R4 и R5 каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН2)n-, при n=2-6;

R = СН3;

R3 = Н или СН3;

X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН3; 6,8-СН3; 5,8-СН3; 5,7-СН3; 6,7-СН3; 6,7-ОСН3; 6-СНз, 7-Cl.

4. Производные 3-аминометилхинолона-2 по п.3, выбранные из

7-хлор-3-(4-метоксифениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

7-хлор-6-метил-3-(о-толиламинометил)-1Н-хинолин-2-она;

3-[(4-метоксибифенилил-3-амино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил-6-амино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она.

5. Производные 3-аминометилхинолона-2 формулы (3)

в которой R1=Н или Alk;

R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН2СН2O-; 3,4-ОСН2O-; 4-OCF3; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 4-ОСН3; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal;

либо R2 представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкоксигруппу;

или R2 представляет собой группу -CONR4R5; где R4 и R5 каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН2)n-, при n=2-6;

R = СН3;

R3 = Н или СН3.

6. Способ получения производных 3-аминометилхинолона-2 по пп.1, 3 или 5, содержащий следующие стадии:

а) синтез 2-хлорхинолин-3-карбальдегидов, включающий получение формилирующей смеси Вильсмейера путем взаимодействия диметилформамида и POCl3 при охлаждении, добавление к полученной смеси Вильсмейера замещенного ацетанилида, выдержку этой реакционной смеси при комнатной температуре, ее нагрев до 90-100°С и выдержку при этой температуре 8-24 ч с последующим гидролизом в большом избытке мелкоизмельченного льда;

б) гидролиз до 2-хинолон-3-карбальдегида путем кипячения соединения, полученного на стадии а), в 80-90% уксусной кислоте в течение 4-12 ч, охлаждения реакционной смеси, отделения и промывки осадка;

в) синтез оснований Шиффа путем взаимодействия продукта, полученного на стадии б), при нагревании до 100-120°С в присутствии первичного амина, взятого в избытке, в среде диметилформамида;

г) восстановление оснований Шиффа, полученных на предыдущей стадии.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве исходных замещенных ацетанилидов используют соединения, содержащие электронодонорные заместители в бензольном кольце.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве исходных замещенных ацетанилидов используют соединения, содержащие слабые электроноакцепторные заместители в бензольном кольце.

9. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что добавление замещенного ацетанилида к смеси Вильсмейера осуществляют небольшими порциями при интенсивном перемешивании и охлаждении.

10. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что добавление замещенного ацетанилида к смеси Вильсмейера осуществляют небольшими порциями при температуре около 50°С.

11. Способ по любому из пп.6-10, отличающийся тем, что продукт, полученный на стадии а), перед подачей на стадию б) подвергают очистке путем перекристаллизации из ацетона, хлороформа или этилацетата.

12. Способ по любому из пп.6-11, отличающийся тем, что продукт, полученный на стадии б), перед подачей на стадию в) подвергают очистке путем перекристаллизации из уксусной кислоты или диметилформамида.

13. Способ по любому из пп.6-12, отличающийся тем, что для получения 1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида продукт, полученный на стадии б), растворяют при нагревании в метаноле, добавляют к нему раствор щелочи и йодистый метил, кипятят, осадок отфильтровывают и промывают.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что осадок очищают перекристаллизацией в ацетонитриле и направляют на стадию в).

15. Способ по любому из пп.6-14, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего реагента на стадии г) используют комплексный гидрид.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что в качестве комплексного гидрида используют боргидрид натрия, цианоборгидрид, триацетоборгидрид натрия или диборан.

17. Способ по любому из пп.6-16, отличающийся тем, что целевой продукт после стадии г) очищают перекристаллизацией из спирта.

18. Биологически активное соединение, ингибирующее NO-синтетазу, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного компонента соединение по любому из пп.1-5.

19. Фармацевтическая композиция, ингибирующая NO-синтетазу, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит соединение по любому из пп.1-5.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии, в частности к замещенным 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам формулы 1 где R1 означает (C1-C6 )-алкил, причем может быть однократно или многократно замещен фенилом; и R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, (С6-С 10)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, CF3, О-(С6-С 10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C 1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1 -С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C 1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4 )-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил] 2 или СОХ; причем Х означает N-[(C1-C 6)-алкил]2; и N-[(C1-С6 )-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом; при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода, а также к их физиологически приемлемым солям и оптическим изомерам.

Изобретение относится к новым изохинолинкарбоксамиды формулы и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает водород, гидрокси или NHR2, R2 означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, циклоалкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, арилалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, алкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, гетероциклилалкилоксикарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, гетероциклил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и серы, алкилсульфонил, арилсульфонил или группу формулы R3, R4 означают независимо друг от друга алкил, R5 означает алкил, или R4 и R5 образуют вместе с атомом углерода и серы, с которыми они связаны, гетероцикл, и R6 означает алкил, арилалкил, и R13 означает водород или группу и R15 означает арил при условии, что если R 3, R4 и R5 означают метил, R 6 означает трет-бутил, R13 означает водород, и если R15 означает фенил, R2 не означает бензилоксикарбонил и не означает 2-хинолинкарбонил (остальные значения радикалов указаны в п.1 формулы изобретения).

Изобретение относится к новым азотсодержащим ароматическим производным общей формулы: где Аg представляет (1) группу формулы: (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой Xg представляет -О-, -S-, C1-6алкиленовую группу или -N(Rg3)-, где Rg3 представляет атом водорода; Yg представляет необязательно замещенную C6-14арильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную гетероциклическую группу, включающую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота или атом серы, необязательно замещенную C1-8алкильную группу; и Тg1 означает (1) группу, представленную следующей общей формулой: (2) группу, представленную следующей общей формулой: Остальные значения радикалов приведены в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым производным амида формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или in vivo расщепляемым сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, например воспалительных или аллергических заболеваний.

Изобретение относится к новым производным тетрагидроизохинолинов формулы [I] где R1 представляет собой атом водорода или низший алкил, R2 представляет собой алкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из алкоксикарбонила и карбокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила, алкенил, алкинил, или моноциклический гетероциклилалкил, где указанный гетероцикл включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота, и необязательно имеет заместитель, выбранный из низшего алкила,R3 представляет собой атом водорода или низший алкокси, А представляет собой прямую связь или >N-R5 , где R5 представляет собой низший алкил, В представляет собой низший алкилен, и Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым производным 4-аминопиперидинов общей формулы I где R1 - (C1-С6)алкил, -(CH2)m-Y-Z11 или -(CH2 )m-Z12, где Z11-(C 1-С6)алкил, Z12-бисфенил, (C 3-С7)циклоалкил, (C3-С7 )гетероциклоалкил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N или О, возможно замещенный фенил, нафтил, возможно замещенный (С 5-С9)гетероарил, где гетероатомы выбраны из N, или Z12 - , Y-О, или R1 - R2 - -C(Y)NHX1, -С(O)Х2 или SO2Х3, R3-Н, (C1 -С4)алкил, (С2-С4)алкенил, возможно замещенный гетероарилалкил, или -C(Y)-NHX1, -(СН 2)n-С(O)Х2, или SO2Х 3, где X1-Х3, Y имеют различные значения.

Изобретение относится к новым соединениям - С7 сложноэфирзамещенньм таксанам общей структурной формулы: где R2 представляет собой бензоилокси; R 7 представляет собой R7aCOO-;R10 представляет собой гидрокси; Х3 представляет собой С1-8алкил, С2-8алкенил, С2-8 алкинил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую гетероатом, выбранный из О, N и S; X5 представляет собой -СОХ10, где Х10 представляет собой С1-8алкил, С2-8алкенил, фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую гетероатом, выбранный из О, N и S; или представляет собой -СООХ10, где Х 10 представляет собой С1-8алкил или С 2-8алкенил; R7a представляет собой С1-20 алкил или С2-20алкенил; Ас представляет собой ацетил.

Изобретение относится к новым изохинолинкарбоксамиды формулы и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает водород, гидрокси или NHR2, R2 означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, циклоалкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, арилалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, алкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, гетероциклилалкилоксикарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, гетероциклил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и серы, алкилсульфонил, арилсульфонил или группу формулы R3, R4 означают независимо друг от друга алкил, R5 означает алкил, или R4 и R5 образуют вместе с атомом углерода и серы, с которыми они связаны, гетероцикл, и R6 означает алкил, арилалкил, и R13 означает водород или группу и R15 означает арил при условии, что если R 3, R4 и R5 означают метил, R 6 означает трет-бутил, R13 означает водород, и если R15 означает фенил, R2 не означает бензилоксикарбонил и не означает 2-хинолинкарбонил (остальные значения радикалов указаны в п.1 формулы изобретения).

Изобретение относится к области органической химии, в частности к соединениям общей формулы I в которой R1 представляет собой группу где * обозначает точку присоединения,R4 обозначает фтор, хлор, бром, -CF3, -N=C, СН3 -, -OCF3 или -CH2OH; R5 обозначает хлор, бром или ОСН3; R6 обозначает -СН3 или хлор; R7 обозначает СН3 или хлор; R8 обозначает СН3, фтор, хлор или CF3; R2 представляет собой пиридил или группу и R3 представляет собой водород или фтор, а также их таутомеры, Е-изомеры или Z-изомеры, рацематы, энантиомеры и соли, которые являются ингибиторами тирозинкиназы KDR и FLT.

Изобретение относится к медицине, в частности для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим антиогенезом, который может являться причиной различных заболеваний, таких как псориаз, артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, ангиофиброма, глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбозная микроангиопатия, отторжения трансплантатов и гломерулопатия, фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией мезангиальных клеток, и артериосклероз, или может привести к прогрессированию этих заболеваний.

Изобретение относится к новым производным карбоновых кислот, имеющих структуру где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR 5, CH; q означает целое число от 3 до 10; А выбирают из группы, содержащей NR6; Е выбирают из группы, содержащей NR7; J выбирают из группы, содержащей О; Т выбирают из группы, содержащей (СН2)b, где b означает 0; М выбирают из группы, содержащей C(R9)(R10 ), (CH2)u, где u означает целое число от 0 до 3; L выбирают из группы, содержащей NR11 и (СН2)n, где n означает 0; Х выбирают из группы, содержащей СО2Н, тетразолил; W выбирают из группы, содержащей С, CR15 и N; R1, R 2, R3, R15 независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF3, амино, -NHC(O)N(C1-С3алкил)С(O)NH(С 1-С3алкил), -NHC(O)NH(C1-C 6алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклиламино, где гетероатом выбирают из N или О, -NHSO2(C1 -С3алкил), арилоксиалкил; R4 выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где m равно 0, 1, 2 или 3;каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С 3-С6циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, C1-С 6галогеноалкокси, -NR9R10, С 3-С6циклоалкиламино, C1-С6 алкилтио, C1-С6алкилкарбониламино или C 1-С6алкил,Х представляет собой -О- либо CH2-, OCH2-, СН2О-, CH 2NH-, NH-;Y представляет собой N либо группу СН при условии, что когда Х представляет собой -О- либо СН2 O-, CH2NH или NH-группу, тогда Y представляет собой группу СН;Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q, где q равно 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН 2 при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь;Q представляет собой -О- или S либо группу СН2 или NH;R2 представляет собой группу n равно 0;каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой H, C1-С6алкил либо R4, R5 , R6 и R7 вместе представляют собой С 1-С4алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца, либо каждый R5, R 6 и R7 представляет собой атом водорода и R 4 и R8 вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо;R8 представляет собой Н, C1 -С6алкил или он соединен с R4, как определено выше;каждый R9 и R10 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; R15 представляет С2-С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6 циклоалкил, С5-С6циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, C1-С6алкила, C1-С6 алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С 6алкилкарбонила, C1-С6алкоксикарбонила, фенила и -NHC(O)-R17, при условии, что R15 не представляет собой незамещенную 1-пирролидинильную, незамещенную 1-пиперидинильную или незамещенную 1-гексаметилениминильную группу; t равно 0, 1, 2 или 3;каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С3-С 6циклоалкил, C1-С6алкокси, C 1-С6галогеноалкил, C1-С 6галогеноалкокси, -NR18R19, C 1-С6циклоалкиламино, C1-С6 алкилтио, C1-С6алкилкарбониламино, C 1-С6алкил;R17 означает C 1-С6алкил, аминофенил;каждый R18 и R19 независимо означает Н, C1-С 6алкил,либо к его фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Изобретение относится к новым производным амида формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или in vivo расщепляемым сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, например воспалительных или аллергических заболеваний.
Наверх