Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция



Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция

Владельцы патента RU 2268882:

ЯМАНОУТИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД (JP)

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют как агонисты рецептора V2 аргинин-вазопрессина. Описывается производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где символы имеют следующие значения: R1 представляет -ОН, -O-низший алкил, или необязательно замещенный амино; R2 представляет низший алкил, который может быть замещен одним или более атомов галогена, или галоген; R3, R4: один представляет -Н, низший алкил или галоген, а другой представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; и R5 представляет -Н, низший алкил, или галоген. Также описывается фармацевтическая композиция, представляющая собой агонист рецепторов V2 аргинин-вазопрессина. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 18 табл.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому производному 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина или к его соли, которые можно использовать в качестве лекарства, особенно в качестве лекарства для лечения центрального несахарного диабета (central diabetes insipidus) или никтурии, и к лекарству, включающему соединение в качестве активного ингредиента.

Известный уровень техники

Аргинин-вазопрессин (AVP) представляет собой пептид, состоящей из 9 аминокислот, который биосинтезируется и секретируется из гипоталамуса/гипофиза. AVP рецепторы подразделяются на три подтипа, а именно V1a, V1b и V2. Известно, что основными фармацевтическими действиями AVP на периферии являются вазоконстрикция, опосредствованная V рецептором, и антидиурез, опосредствованный V2 рецептором. В качестве лекарства для селективного стимулирования V2 рецепторов был синтезирован десмопрессин (удалением аминокислоты цистеина в положении 1 AVP, и превращения аргинина в положении 8 в d-форму), и его используют для лечения центрального несахарного диабета (Journal of Japanese Academy of Endocrinology, 54, 676-691, 1978). Однако предназначенный для перорального введения агент десмопрессин отличается очень низкой биологической доступностью и требует применения высоких доз. Так, композиция десмопрессина является дорогой, и часто наблюдаются побочные эффекты, связанные с различиями в абсорбции препарата различными индивидуумами. Поэтому существует необходимость в создании непептидного антидиуретического агента, который селективно стимулирует V2 рецепторы и обладает высокой биологической доступностью.

Кроме того, в соответствии с разнообразными способами лечения стареющего населения теперь редко используют одно лекарство и в большинстве случаев одновременно или с интервалами вводят различные типы лекарств. То же самое справедливо в отношении лекарств для стимулирования AVP. Лекарство инактивируется под действием фермента, осуществляющего его метаболизм в печени, и превращается в метаболит, и среди этих ферментов наиболее важным является цитохром P450 (GYP). Существует несколько типов молекулярных видов GYP, но если несколько типов лекарств, метаболизм которых осуществляется за счет одного и того же молекулярного типа GYP, конкурируют за фермент метаболизма, считают, что метаболизм несколько ингибируется, хотя степень ингибирования варьируется в зависимости от сродства каждого из лекарств в отношении GYP. В результате взаимодействия между лекарствами проявляются такие факты, как повышение концентрации в крови или пролонгируется срок полураспада в крови и т.д.

Такие взаимодействия между лекарствами нежелательны, за исключением случаев, когда необходимо достичь синергизма, и часто приводят к неожиданным побочным эффектам. Поэтому существует необходимость в создании фармацевтических препаратов, обладающих низким сродством в отношении GYP, и таких, которые мало взаимодействуют между собой или с другими лекарствами.

В качестве обычных непептидных соединений, которые селективно стимулируют V2 рецептор и демонстрируют антидиуретическое действие, трициклические соединения, представленные общей формулой (A), общей формулой (B) или общей формулой (C), раскрыты в WO 99/06409, WO 99/06403 и WO 00/46224.

(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенных публикациях).

Кроме того, конденсированные производные азепина, представленные общей формулой (D), раскрыты в WO 01/49682.

(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенной публикации).

Кроме того, производные бензазепина, представленные общей формулой (E), раскрыты в WO 97/22591 и в японском патенте № 2926335, и бензогетероциклические соединения, представленные общей формулой (F) или общей формулой (G), раскрыты в японском патенте № 3215910, и в японских патентных публикациях Nos tokkaihei 11-349570 и tokkai 2000-351768.

(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенных публикациях).

Однако ни в одной из публикаций не раскрыты производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина.

Кроме того, хотя в WO 95/06035 и WO 98/39325 и в японской патентной публикации № tokkaihei 9-221475 раскрыты производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, которые обладают антагонистическим действием в отношении AVP рецептора, или антагонистическим действием в отношении рецептора окситоцина, ни в одном из них не раскрыто агонистическое действие в отношении V2 рецептора и эффективность при лечении центрального несахарного диабета и никтурии.

Соответственно, существует необходимость в создании непептидного антидиуретического агента, который можно использовать для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии, и такого, который обладал бы высокой биологической доступностью.

Сущность изобретения

Авторы в результате многочисленных исследований соединений, обладающих агонистическим действием в отношении V2 рецептора, и эффективных для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии, обнаружили, что производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина обладают такими свойствами, и осуществили настоящее изобретение. Кроме того, авторы обнаружили, что соединение настоящего изобретения обладает очень низкой ингибирующей активностью в отношении ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 и CYP2C9, по сравнению с производными бензазепина, обладающими агонистической активностью в отношении рецептора V2, и завершили настоящее изобретение.

Целью настоящего изобретения является создание нового производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать в качестве лекарства для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии; и лекарства, включающего соединение в качестве активного ингредиента, особенно лекарства для лечения центрального несахарного диабета или никтурии, или лекарства представляющего собой агонист рецепторов V2 аргинин-вазопрессина.

где каждый символ имеет следующие значения:

R1 представляет -OH, -О-низший алкил, или необязательно замещенный амино;

R2 представляет низший алкил, который может быть замещен одним или более из атомов галогена, или галоген;

R3, R4: один представляет -H, низший алкил, или галоген, и другой представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; и

R5 представляет -Н, низший алкил, или галоген.

Соединение настоящего изобретения отличается тем, что содержит две группы фтора у атома углерода бензазепинового кольца, причем этот атом углерода соседствует с атомом углерода, замещенным замещающей метилиденовой группой в кольце. Далее, так как двойная связь, конъюгированная с карбонильной группой, не изомеризована из-за двух групп фтора, соединение настоящего изобретения обладает достаточной стабильностью даже в живом организме.

Предпочтительны новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III):

где каждый символ имеет следующие значения:

A представляет простую связь, низший алкилен, или -низший алкилен-C(=O)-;

R11 представляет низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, -О-низшего алкила, -CO2H, -CO2-низшего алкила и карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или -H;

R12 представляет: (1) если A представляет простую связь или низший алкилен, R12 представляет арил, циклоалкил, ароматический гетероцикл, или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен, или -H, -OH, -O-низший алкил, -CO2H;

-CO2-низший алкил или карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами.

(2) если A представляет -низший алкилен-C(=O)-, R12 представляет группу, представленную общей формулой (III), или группу, представленную общей формулой (IV)

B представляет простую связь или низший алкилен;

R13, R14 представляют необязательно замещенную неароматическую циклическую аминогруппу, связанную с соседним атомом азота.

Более предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R3 представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R4 представляет -H, низший алкил, или галоген; и R5 представляет -H.

Еще более предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R3 представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R4 представляет -H; и R5 представляет -H.

Наиболее предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R3 представляет метилпиразолил, пирролидинил, или метилпирролидинил; R4 представляет -H; и R5 представляет -H.

Среди этих соединений особенно предпочтительными являются соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из соединений группы A и соединений группы B, и более предпочтительны соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из соединений группы A.

Соединения группы A включают:

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-[1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидинн-1ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[4-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид; и

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[2-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

Соединения группы B включают:

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(гидроксиметил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[4-(гидроксиметил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]ацетамид;

3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]бензамид;

4-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]бензамид;

4-{[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]метил}бензамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(метоксиметил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(метилсульфонил)фенил]ацетамид;

(2Z)-N-(3-ацетилфенил)-2-{1-[2-хлор-4-{3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(3-метилфенил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(3-фторфенил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)ацетамид;

1-((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)пиперидин-3-карбоксамид;

(2Z)-N-[4-(аминосульфонил)бензил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксициклогексил)ацетамид;

(2Z)-N-[3-(2-амино-2-оксоэтил)фенил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]фенил}пропанамид;

(2E)-3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]фенил)акриламид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксопирролидин-3-ил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)ацетамид;

3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]-N-метилбензамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-{2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-{2-[3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид;

(2Z)-N-[3-(ацетиламино)фенил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксотетрагидротиофен-3-ил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[2-хлор-4-(3-этил-3-метилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтилил)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтилил)-2-{1-[2-хлор-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-этил-3-метилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-5-фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид; и

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]ацетамид.

Следующей целью настоящего изобретения является создание нового производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного следующей общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются полезными промежуточными соединениями для получения производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного вышеуказанной общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии.

где каждый символ имеет следующие значения:

R21 представляет низший алкил;

R22 представляет хлор или трифторметил;

R23, R24: один представляет -H, а другой представляет необязательно защищенную гидразиногруппу и

R21 представляет предпочтительно метил или этил, более предпочтительно метил.

Далее настоящее изобретение раскрывается более подробно.

В определении общей формулы для соединения настоящего изобретения, термин "низший алкил" означает одновалентную группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил и их структурные изомеры, такие как изопропил, трет-бутил и т.п., причем из них предпочтительны алкилы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, и изопропил.

Термин "низший алкенил" означает одновалентную группу с неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеродной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-гексенил и 3-гексенил и их структурные изомеры, такие как 2-метилаллил и т.п., причем из них предпочтительны винил и аллил.

Термин "низший алкилен" означает двухвалентную группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метилен, этилен, триметилен, метилметилен, метилэтилен, диметилметилен и т.п.

Термин "циклоалкил" означает одновалентную неароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, которая может быть частично ненасыщенной, и ее примеры включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, циклогексенил, циклооктандиенил и т.п.

Термин "арил" означает одновалентную моно- три-циклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и ее примеры включают фенил, нафтил и т.п., причем из них предпочтителен фенил.

Термин "ароматический гетероцикл" означает одновалентную моно- три-циклическую ароматическую кольцевую группу, содержащую гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п., и ее примеры включают пиридил, тиенил, фурил, бензимидазолил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, пиримидинил, бензотиазолил, пиразолил, индазолил, пирролил, оксазоил, тиазоил, тетразоил, индолил, хинолил, изотиазолил, изоксазоил, имидазоил и т.п., причем из них предпочтителен пиридил.

Термин "неароматический гетероцикл" означает одновалентную пяти- семичленную кольцевую группу, содержащую гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п., которая может быть частично ненасыщенной и может быть конденсирована с арилом или ароматическим гетероциклом, и ее примеры включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и т.п., причем из них предпочтительны пирролидинил, тетрагидрофурил и тетрагидротиенил.

Термин "ароматический циклический амино" означает одновалентную пяти- семичленную ароматическую циклическую аминогруппу, которая может содержать атом азота, кислорода или серы, и ее примеры включают бензимидазолил, индолил, пиразолил, индазолил, пирролил, имидазолил и т.п., причем из них предпочтителен пиразолил.

Термин "неароматический циклический амино" означает одновалентную трех- десятичленную, предпочтительно пяти-семичленную, неароматическую циклическую аминогруппу, которая может быть частично ненасыщенной и включает атом азота, кислорода или серы, и ее примеры включают пирролидинил, пиперидинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, пиперазинил, пиразолидинил, индолинил, изоиндолинил, дигидропирролил, пирролинил, дигидропирролинил и т.п., причем из них предпочтительны пирролидинил, пиперидинил и дигидропирролил.

Термин "галоген" означает одновалентную группу атома галогена, и ее примеры включают фтор, хлор, бром, йод и т.п.

В качестве группы заместителей, которую можно определить термином "необязательно замещенный" или "который может быть замещен", можно использовать те, которые обычно используют в качестве групп заместителей для каждой соответствующей группы, и каждая группа может содержать одну или более из групп заместителей.

В определении R1 термин "необязательно замещенная аминогруппа" включает группы, представленные вышеуказанными общими формулами (II) и (III).

В качестве групп заместителей, которые можно использовать в случае "арила, циклоалкила, ароматического гетероцикла или неароматического гетероцикла, каждый из которых может быть замещен" в определении R12, и "необязательно замещенной неароматической циклической аминогруппы" и "необязательно замещенной ароматической циклической аминогруппы" в определении R13, R14, R3, и R4, примерами могут служить следующие группы от (a) до (h).

RА представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла и галогена.

(a) галоген;

(b) -OH, -O-RA, -O-арил, -OCO-RA, оксо(=O);

(c) -SH, -S-RA, -S-арил, -SO-RA, -SO-арил, SO2-RА, -SO2-арил, сульфамоил, который может быть замещен одним или двумя RA;

(d) амино, который может быть замещен одним или двумя RA,

-NHCO-RA, -NHCO-арил, -NHSO2-RA, -NHSO2-арил, нитро;

(e) -CHO, -CO-RA, -CO2H, -CO2-RA, карбамоил, который может быть замещен одним или двумя RA, циано;

(f) арил или циклоалкил, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -О-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и RA;

(g) ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и RA;

(h) низший алкил или низший алкенил, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из групп заместителей, раскрытых в (a) до (g).

В качестве защитных групп, которые можно использовать для "необязательно защищенной гидразиногруппы" в определении R23 и R24, можно использовать те, которые обычно используют в качестве защитных групп для аминогруппы, и те, что раскрыты в "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, edited by Greene and Wuts. Их примеры включают ацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фталимид и т.п., причем из них предпочтителен трет-бутилоксикарбонил.

Соединение, представленное общей формулой (I), может включать асимметричные атомы углерода в соответствии с типами групп заместителей, и могут существовать оптические изомеры на основе асимметричного атома углерода. Соединение настоящего изобретения включает смесь этих оптических изомеров или выделенные изомеры. Кроме того, таутомеры могут быть включены в соединение настоящего изобретения, и соединение настоящего изобретения включает эти изомеры в виде смеси или в выделенном виде.

Кроме того, соединение настоящего изобретения может образовывать соль, которая включена в настоящее изобретение, если только она фармацевтически приемлема. Примеры солей включают соли присоединения минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.; соли неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, магния, кальция и т.п., или соли органических оснований, таких как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п., и соли аммония, и т.п. В настоящее изобретение включены также гидраты и сольваты соединения и их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения, и те, которые обладают полиморфизмом. Кроме того, соединения настоящего изобретения включают соединения, так называемые пролекарства, которые подвергаются метаболизму в живом организме, превращаясь в соединение общей формулы (I) или его соль. В качестве примеров соединений, образующих пролекарства, можно указать те, которые раскрыты в Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985, и Hirokawa Shoten, 1990, "Development of medicine" Vol. 7, Molecular Design, pp 163-198.

Способы получения

Соединение и его фармацевтически приемлемую соль можно получить различными известными способами синтеза, используя характеристики основной цепи или типов групп заместителей. Характерные способы получения будут проиллюстрированы более подробно. И в соответствии с типами функциональных групп, в некоторых случаях выгодно с точки зрения способов получения заместить функциональную группу соответствующей защитной группой, т.е. группой, которую легко превратить в функциональную группу на стадии получения исходного вещества или промежуточного соединения. Затем, при необходимости, защитную группу удаляют, получая нужное соединение. Примеры функциональных групп включают гидрокси, карбокси и аминогруппы, а примеры защитных групп включают те, что раскрыты в "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, edited by Greene and Wuts. Предпочтительно использовать их соответствующим образом в зависимости от условий реакции.

Первый способ получения

(Первая стадия)

(где R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения; и один из Х и Y представляет -H, низший алкил или галоген, а другой представляет отщепляемую группу или аминогруппу).

На этой стадии, отщепляемую группу X или Y в соединении (1a) замещают необязательно замещенным неароматическим циклическим амином или ароматическим циклическим амином ("(1b)") до получения соединение (1c) или аминогруппу X или Y превращают в группу пиррол-1-ила. Примеры отщепляемых групп X или Y включают атом галогена, метилсульфонил, 1H-бензотриазол-1-илокси, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси.

Если один из R3 и R4 представляет пиррол, один из X и Y представляет аминогруппу, и в этом случае, соединение (1с) можно получить по способу J.Med. Chem., 28(10), 1405, 1985.

И, если X или Y представляют отщепляемую группу, предпочтительно I, Br, или трифторметансульфонилокси, соединение (1с) можно получить, осуществляя реакцию сочетания, используя Pd(0). Реакцию сочетания можно осуществить по способу Tetrahedron Letters, Vol. 38, № 66, pp. 6359-662, 1997.

И, если X представляет отщепляемую группу, предпочтительно F или Cl, соединение (1с) можно получить, осуществляя реакцию замещения. Указанную реакцию можно вести без растворителя, или в инертном растворителе, включая ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п.; N,N-диметилформамид (ДМФ); диметилацетамид (ДМА); N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (ДМСО); сложные эфиры, такие как этил уксусная кислота (EtOAc); ацетонитрил и т.п., или спиртовые растворители, такие как метанол (MeOH), этанол (EtOH), 2-пропанол и т.п., при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником, используя равные молярные количества соединения (1a) и соединения (1b), или избыточное количество одного из них.

В зависимости от того соединения, которое нужно получить, выгодно вести реакцию в присутствии органического основания (предпочтительно триэтиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, пиридина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина), или соли щелочного металла (предпочтительно карбоната калия, карбоната цезия, гидроксида натрия или гидрида натрия). И, если один из R3 и R4 представляет необязательно замещенную пиразолилильную группу, реакцию замещения можно осуществить, используя необязательно защищенный гидразин, предпочтительно гидразин, защищенный моно трет-бутил оксикарбонилом вместо соединения (1b), и затем, при необходимости, защитную группу удаляют для реакции защищенной формы альдегида ацилацетальдегида (например, диметилацеталя ацетилацетальдегида) до образования необязательно замещенного пиразольного кольца. Образование пиразольного кольца выгодно осуществить в присутствии кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.), при комнатной температуре или при нагревании.

Вторая стадия

На этой стадии соединение (1c), полученное на первой стадии первого способа получения, гидролизуют до получения соединения (1d).

Реакцию можно вести в растворителе, инертном в отношении соединения (1c), таком как ароматический углеводород, эфир, галогенированный углеводород, спирт, ДМФ, ДМА, ДМСО, пиридин, вода и т.п., в присутствии минеральной кислоты, такой как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, в присутствии органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п., или в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия или аммиак, в условиях охлаждения или нагревания с обратным холодильником. Температуру реакции можно выбрать соответствующим образом, в зависимости от соединения.

Третья стадия

(где R5 имеет указанные выше значения).

На этой стадии, соединение (1d) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1d), полученного на второй стадии первого способа получения, или его реакционно-способного производного, соединением (1e).

В качестве реакционно-способного производного соединения (1d) можно использовать обычный сложный эфир, такой как метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир и т.п.; галогенангидрид, такой как хлорангидрид, бромангидрид и т.п.; азид кислоты; активный сложный эфир N-гидроксибензотриазола, п-нитрофенола, или N-гидроксисукцинимида и т.п.; симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид кислоты алкилгалогенидкарбоната и т.п., и алкилового сложного эфира галогенкарбоновой кислоты, пивалоилгалогенида, хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.; и смешанный ангдрид кислоты типа фосфата, полученный при взаимодействии дифенилфосфорилхлорида и N-метилморфолина.

И, если соединение (1d) используют в форме свободной кислоты или активного сложного эфира без выделения, предпочтительно использовать конденсирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол(CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI-HCl) и т.п.

В частности, в настоящем изобретении обычно используют способ с использованием хлорангидрида, способ осуществления реакции в присутствии как активного этерифицирующего агента, так и конденсирующего агента, или способ, состоящий в обработке обычного сложного эфира амином, так как при этом легко получать соединение настоящего изобретения. Реакцию, хотя она варьируется в зависимости от используемого реакционно-способного производного или конденсирующего агента, ведут в инертном органическом растворителе, таком как галогенированный углеводород, ароматический углеводород, эфир, сложный эфир, ацетонитрил, ДМФ или ДМСО и т.п., при охлаждении, при охлаждении до комнатной температуры или при комнатной температуре, или при нагревании до температуры окружающей среды.

При осуществлении указанной реакции, для того, чтобы она протекала гладко, в некоторых случаях выгодно использовать соединение (1e) в избытке, или вести реакцию в присутствии основания, такого как N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин, лутидин и т.п.. И можно использовать соль сильной кислоты и слабого основания, такую как гидрохлорид пиридина, п-толуолсульфонат пиридина, гидрохлорид N,N-диметиланилина и т.п. Кроме того, пиридин можно использовать в качестве растворителя.

В частности, предпочтительно вести реакцию в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФ и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин, N,N-диметиланилин и т.п., или соли, такой как гидрохлорид пиридина и т.п.

Четвертая стадия

(где NRR' представляет необязательно замещенный амино, предпочтительно группу, представленную общей формулой (II) или (III)).

На этой стадии, соединение (1f) настоящего изобретения, полученное на третьей стадии первого способа получения, гидролизуют для получения соединения (1g) настоящего изобретения и затем соединение (I) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1g) или его реакционно-способного производного соединением (1h).

Каждую реакцию можно осуществить в соответствии со второй стадией или третьей стадией первого способа получения.

Второй способ получения

В этом способе соединение (1e) гидролизуют на первой стадии для получения соединения (2a), соединение (2b) получают амидированием соединения (2a) или его реакционно-способного производного соединением (1h) на второй стадии и затем соединение (I) получают амидированием соединения (2b) соединением (1d) или его реакционно-способным производным на третьей стадии.

Реакцию на первой стадии можно вести в соответствии со второй стадией первого способа получения, а реакции на второй и третьей стадиях в соответствии с третьей стадией первого способа получения.

Третий способ получения

В этом способе, соединение (3b) получают амидированием соединения (2b), полученного на второй стадии второго способа получения, соединением (3a) или его реакционно-способным производным на первой стадии, и на второй стадии отщепляемую группу X или Y полученного соединения (3b) замещают соединением (1b) или необязательно замещенным гидразином до образования необязательно замещенного пиразольного кольца, как показано на первой стадии первого способ получения, получая в результате соединение (I) настоящего изобретения. Отщепляемой группой у X или Y является группа, определенная для первой стадии первого способа получения.

Реакцию на первой стадии можно осуществить в соответствии с третьей стадией первого способа получения, и реакцию на второй стадии в соответствии с первой стадией первого способа получения.

Четвертый способ получения

(I) В этом способе соединение (4a) получают амидированием соединения (1e) соединением (3a) или его реакционно-способным производным на первой стадии, полученное соединение (4a) гидролизуют до получения соединения (4b) на второй стадии, и соединение (3b) получают амидированием полученного соединения (4b) или его реакционно-способного производного, соединением (1h) на третьей стадии, и затем на четвертой стадии отщепляемую группу X или Y полученного соединения (3b) замещают соединением (1b) или необязательно замещенным гидразином для получения необязательно замещенного пиразольного кольца, как представлено на первой стадии первого способа получения, получая в результате соединение (I) настоящего изобретения. Отщепляемой группой X или Y является группа, как определено на первой стадии первого способа получения.

Реакции на первой и третьей стадиях можно осуществить в соответствии с третьей стадией первого способа получения, реакцию на второй стадии в соответствии со второй стадией первого способа получения, и реакцию на четвертой стадии в соответствии с первой стадией первого способа получения.

Пятый способ получения

В этом способе на первой стадии отщепляемую группу X или Y соединения (4a), полученного на первой стадии четвертого способа получения, замещают соединением (1b) или необязательно замещенным гидразином с образованием необязательно замещенного пиразольного кольца, как представлено на первой стадии первого способа получения, тем самым получая соединение (1f) настоящего изобретения, которое гидролизуют до получения соединения (1g) настоящего изобретения на второй стадии, и затем соединение (I) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1g) или его реакционно-способного производного соединением (1h) на третьей стадии. Отщепляемая группа X или Y имеет значения, как определено на первой стадии первого способа получения.

Реакцию на первой стадии можно осуществить в соответствии с первой стадией первого способа получения, реакцию на второй стадии в соответствии со второй стадией первого способа получения, и реакцию на третьей стадии в соответствии с третьей стадией первого способа получения.

Полученное таким образом соединение настоящего изобретения выделяют и очищают либо в его свободной форме, либо в виде его соли. Соль соединения (I) можно получить, подвергая его обычной реакции получения соли. Выделение и очистку осуществляют, используя обычные химические методы, такие как экстракция, концентрирование, выпаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные типы хроматографии и т.п.

Различные типы изомеров можно выделить обычным способом, используя различия в физико-химических характеристиках изомеров. Например, рацемические соединения можно выделить, используя обычные способы разделения рацемических соединений, например, способ, в котором рацемические соединения превращают в диастереоизомерные соли, используя оптически активное соединение, такое как виннокаменная кислота и т.п., и затем подвергают оптическому разделению. Диастереоизомеры можно разделить фракционной кристаллизацией, или с использованием различных типов хроматографии или т.п. Кроме того, оптически активные соединения можно получить, используя подходящие оптически активные исходные вещества.

Соединение и соль настоящего изобретения обладают превосходными стимулирующими эффектами в отношении рецепторов V2 аргинин-вазопрессина. Так, соединение настоящего изобретения, обладающее антидиуретическим действием и эффектами высвобождения агентов коагуляции крови VIII фактора и фактора фон Виллебранда, можно использовать для лечения различных заболеваний мочеполовой системы, полиурии или геморрагических состояний, и оно является эффективным при диагностике, профилактике и лечении полиурии, недержания мочи, центрального несахарного диабета, никтурии, ночного энуреза, спонтанных кровотечений, гемофилии, болезни фон Виллебранда, уремии, врожденной или приобретенной дисфункции тромбоцитов, кровотечений при травмах или хирургических вмешательствах, гепатоцирроза и т.п.

Так как соединение настоящего изобретения обладает небольшим ингибирующим действием в отношении ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 и CYP2C9, существует меньше проблем в отношении взаимодействия с другими лекарствами, метаболизм которых опосредствован CYP3A4 или CYP2C9, по сравнению с известными производными бензазепина, оказывающими агонистическое действие в отношении V2 рецептора аргинин-вазопрессина, и это соединение можно безопасно использовать в комбинированном лечении с различными препаратами.

Примеры лекарств, метаболизм которых опосредствован CYP3A4, включают симвастатин, ловастатин, флувастатин, мидазолам, нифедипин, амлодипин, никардипин и т.п., и примеры лекарств, метаболизм которых опосредствован CYP2C9, включают диклофенак, ибупрофен, индометацин, толбутамид, глибенкламид, лозартан и т.п. (General Clinic, 48(6), 1427-1431, 1999).

Фармацевтическая эффективность соединения настоящего изобретения была подтверждена следующими анализами:

(1) анализ связывания V2 рецепторов

Образец мембран клеток СНО, экспрессирующих V2 человека, приготавливают в соответствии со способом Tahara, et al. (British Journal of Pharmacology. Vol 125, p. 1463-1470, 1998). 2 мкг мембранного образца инкубируют в полном количестве 250 мкл 50 мМ буферного раствора трис-хлорноватой кислоты (pH7,4), содержащего 10 мМ MgCl2 и 0,1% альбумина бычьей сыворотки (BSA), вместе с [3H]-аргинин-вазопрессином (здесь и далее именуемом [3H]-вазопрессин) (0,5 нМ, удельная активность = 75 Кюри/ммоль) и тестируемым соединением (10-10˜10-5 M) при 25° в течение 60 минут. Затем выделяют свободный [3H]-вазопрессин и связывающий рецепторы [3H]-вазопрессин, используя клеточный сборник, и связывающий рецепторы [3H]-вазопрессин адсорбируют на стеклянном фильтре Unifilter Plate GF/B, хорошо сушат и затем смешивают с сцинтилляционным коктейлем для микропланшетов. Количество связывающего рецепторы [3H]-вазопрессина определяют, используя наивысший отсчет, и степень ингибирования рассчитывают, используя следующее уравнение.

Степень ингибирования(%) = 100-(C1-B1)/(C0-B1) X 100

C1 представляет количество [3H]-вазопрессина, связанного с мембранным образцом, в том случае, когда образец мембранных рецепторов обрабатывают в присутствии тестируемого соединения известной концентрации и [3H]-вазопрессина C0 представляет количество [3H]-вазопрессина, связанного с мембранным образцом, в том случае, когда образец мембранных рецепторов обрабатывают [3H]-вазопрессином, в отсутствие тестируемого соединения

B1 представляет количество [3H]-вазопрессина, связанного с мембранным образцом, в том случае, когда образец мембранных рецепторов обрабатывают вместе с избыточным количеством вазопрессина (10-6 M) и [3H]-вазопрессина.

Используя вышеприведенное уравнение, рассчитывают концентрацию тестируемого соединения, соответствующую степени ингибирования 50% (IC50), а из этого рассчитывают степень сродства тестируемого соединения к рецептору, т.е. коэффициент диссоциации (Ki), используя следующее уравнение.

Коэффициент диссоциации(Ki) = IC50/(1+[L]/Kd),

где [L] представляет концентрацию [3H]-вазопрессина.

Kd представляет коэффициент диссоциации [3H]-вазопрессина для рецептора, рассчитанный на основании анализа насыщения связывания.

Таблица 1
Сродство к V2 рецептору
СоединениеKi(нм)СоединениеKi(нм)
Пример 723,7Пример 584,8
Пример 762,2Пример 745,6
Пример 1195,6Контроль68

В качестве контроля использовали соединение примера 32, раскрытого в WO 97/22591 (название соединения: 2-[(5R)-1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]-N-изопропилацетамид).

Как следует из результатов таблицы 1, было подтверждено, что соединение настоящего изобретения обладает высоким сродством к V2 рецептору.

(2) Анализ антидиуретической способности (внутривенное введение)

В этом анализе используют по 5 самцов крыс линии Wistar (возраст 10-12 недель) в каждой группе. Животным группы А внутривенно вводят 0,3 мг/кг соединения примера 135, животным группы В внутривенно вводят B, 0,3 мг/кг соединения примера 201, и животным группы С внутривенно вводят 1 мл/кг физиологического раствора, содержащего ДМСО в качестве контроля. Через 15 минут перорально вводят 30 мл/кг дистиллированной воды (водная нагрузка). В течение 2 часов после водной нагрузки мочу собирают в клетках для определения метаболизма и количество мочи, когда водная нагрузка доходит до 100%, рассчитывают как скорость мочевыделения. В этом анализе используют среднее значение скорости мочевыделения для каждой группы в течение 1 часа и в течение 2 часов после водной нагрузки. Результаты представлены в следующей таблице 2.

Таблица 2
Антидиуретическое действие (внутривенное введение)
СоединениеСкорость мочевыделения (%)
Спустя 1 часСпустя 2 часа
Группа АПример 13501,1
Группа ВПример 201013,3
Группа СДМСО49,958,4

Как следует из результатов таблицы 2, было подтверждено, что соединение настоящего изобретения обладает превосходным антидиуретическим действием.

(3) Анализ антидиуретического действия (пероральное введение)

В этом анализе используют самцов крыс линии Wistar (возраст 10-12 недель). Тестируемое соединение вводят перорально и через 15 минут перорально вводят по 30 мл/кг дистиллированной воды (водная нагрузка). В течение 4 часов после водной нагрузки мочу собирают в клетках для определения метаболизма и количество мочи, когда водная нагрузка доходит до 100%, рассчитывают как скорость мочевыделения. В этом анализе используют количество тестируемого соединения, необходимое для уменьшения скорости мочевыделения на 50% (ED50). Полученные результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3
Антидиуретическое действие (пероральное введение)
СоединениеED50 (мг/кг)СоединениеЭД50 (мг/кг)
Пример 1390,14Пример 1740,17
Пример 760,22Пример 1730,16
Пример 1750,38

Как видно из данных таблицы 3, было показано, что соединение настоящего изобретения оказывает превосходное антидиуретическое действие при пероральном введении, так же как при внутривенном введении.

(4) Анализ ингибирования фермента цитохрома P450 (3A4)

Анализ осуществляют в соответствии со способом Crespi, et al. (Analytical Biochemistry, 248,188-190, 1997).

Используют планшет с 96 лунками и 7-бензилокси-4-(трифторметил)кумарин (5x10-5 M) в качестве субстрата, тестируемое соединение (4,9x10-8˜5x10-5 M) и фермент (5x10-9 M) инкубируют в полном количестве 200 мкл 200 мМ фосфатного буферного раствора (pH 7,4), содержащего 8,2 мкМ NADP+, 0,41 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,41 мМ MgCl2 и 0,4 ед/мл глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы при 37° в течение 30 минут. Затем к этому добавляют 0,5 M водный раствор 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, содержащий 80% ацетонитрил для остановки реакции, и интенсивность флуоресценции измеряют, используя устройство для определения флуоресценции планшета (возбуждение на длине волны 409 нм, длина волны флуоресценции 530 нм). Степень ингибирования рассчитывают, используя следующее уравнение, и рассчитывают концентрацию тестируемого соединения, соответствующую степени ингибирования 50% (IC50).

Результаты представлены в следующей таблице 4.

Степень ингибирования (%) = 100-(C1-B1)/(С0-B1)x100

C1 - интенсивность флуоресценции в присутствии известной концентрации тестируемого соединения, фермента и субстрата;

C0 - интенсивность флуоресценции в присутствии фермента и субстрата, но в отсутствие тестируемого соединения;

B1 - интенсивность флуоресценции контрольной лунки.

(5) Эффекты ингибирования фермента цитохром P450 (2C9)

Этот анализ осуществляют в соответствии со способом Crespi, et al. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997).

Используют 96-луночный планшет и 7-метокси-4-(трифторметил)кумарин (7,5x10-5 M) в качестве субстрата, тестируемое соединение (4,9x10-8˜5x10-5 M) и фермент (10-8 M) инкубируют в полном объеме 200 мкл 200 мМ фосфатного буферного раствора (pH7,4), включающего 8,2 мкМ NADP+, 0,41 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,41 мМ MgCl2 и 0,4 Ед/мл глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы при 37° в течение 45 минут. Затем к этому добавляют 0,5 M водный раствор 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, содержащий 80% ацетонитрила, для остановки реакции и измеряют интенсивность флуоресценции, используя устройство для измерения флуоресценции на планшете (длина волны возбуждения 409 нм, длина волны флуоресценции 530 нм). Степень ингибирования рассчитывают из приведенного выше в (4) уравнения и рассчитывают концентрацию тестируемого соединения, соответствующую степени ингибирования 50% (IC50).

Результаты представлены в приведенной далее таблице 4.

Таблица 4
Эффекты ингибирования CYP(3A4 и 2C9)
СоединениеIC50 (мкМ)
CYP3A4CYP2C9
Пример 8>2013
Пример 190166,5
Пример 2201011
Контроль<0,091<0,091

Как представлено в таблице 4, соединение настоящего изобретения демонстрирует весьма низкие эффекты ингибирования ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 и CYP2C9. В качестве контроля используют то же соединение, что и в таблице 1.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить обычными способами, используя один или более из типов соединений настоящего изобретения и фармацевтические носители, наполнители и другие добавки, обычно используемые при приготовлении лекарственных препаратов.

Их можно вводить либо перорально в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п. или парэнтерально в виде препаратов для инъекций, таких как внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции и т.п., или в виде суппозиториев, или в виде препаратов для назального введения, введения через слизистую, или для чрескожного введения и т.п.

Твердые композиции, предназначенные для перорального введения, в соответствии с настоящим изобретением используют в виде таблеток, порошков, гранул и т.п. При получении таких твердых композиций одно или более из активных веществ смешивают с, по крайней мере, одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликат или алюминат магния. Обычно, композиция может содержать добавки, отличающиеся от инертного разбавителя, которые включают смазывающие агенты, такие как стеарат магния, разрыхляющие агенты, такие как гликолят кальцийцеллюлозы, стабилизирующие агенты, такие как лактоза, и агенты, способствующие солюбилизации, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. При необходимости таблетки или пилюли можно покрыть сахарной оболочкой или пленкой растворимых в желудке или растворимых в кишечнике веществ, таких как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, или т.п.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п. и содержат обычно используемые инертные разбавители, такие как очищенная вода или этанол. Помимо инертных разбавителей композиция может содержать вспомогательные агенты, такие как увлажняющие агенты, и суспендирующие агенты, такие как подсластители, вкусовые агенты, ароматизаторы и антисептики.

Препараты для инъекций для парэнтерального введения включают асептические водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примеры водных растворов и суспензий включают дистиллированную воду для инъекций и физиологические растворы.

Примеры неводных растворов и суспензий включают растительные масла, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, оливковое масло или т.п., спирты, такие как этанол, полисорбат 80 и т.п. Такие композиции могут, кроме того, содержать вспомогательные агенты, такие как антисептические и увлажняющие агенты, диспергирующие агенты, стабилизаторы (например, лактозу), и агенты, способствующие солюбилизации (например, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту). Эти композиции стерилизуют, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, смешивая с бактерицидными агентами, или используя облучение. В другом варианте, их можно использовать, создавая вначале стерильные твердые композиции, и затем растворяя их в стерильной воде или в стерильных растворителях для инъекций перед использованием.

В случае препаратов для перорального введения, суточная доза составляет приблизительно 0,0001˜50 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно 0,001-10 мг/кг и более предпочтительно приблизительно 0,01-1 мг/кг, и суточную дозу вводят один раз в сутки, или разделив ее на 2-4 дозы в сутки. В случае внутривенного введения суточная доза составляет приблизительно 0,0001-1 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно 0,0001-0,1 мг/кг, и суточная доза вводится один раз в сутки, или ее разделяют на несколько доз в сутки. Величину дозы приблизительно определяют, учитывая симптомы, возраст и пол и т.п. пациента, требующего лечения. Так как доза варьируется в зависимости от условий, в некоторых случаях достаточными оказываются меньшие дозы.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Далее изобретение раскрывается более наглядно со ссылками на примеры, но эти примеры никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. В этой связи, новые вещества включены в исходные вещества, которые используют в примерах, а способы получения исходных веществ из известных веществ раскрыты в сравнительных примерах.

Сравнительный пример 1

20,85 г метил 2-хлор-4-фторбензоата растворяют в 150 мл N-метилпирролидона, и к этому добавляют 30,68 г карбоната калия и 9,38 мл 3-метилпиразола, и указанную смесь перемешивают при 120° в течение 3 часов. Кроме того, к этому добавляют 1,79 мл 3-метилпиразола и указанную смесь перемешивают при 120°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают, смешивают с водой, и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и затем остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (20:1)), получая 9,25 г метил 2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоата.

Соединения сравнительных примеров 2-40 получают по способу сравнительного примера 1.

Сравнительный пример 41

2,0 г метил 4-амино-2-хлорбензоата растворяют в 10 мл уксусной кислоты, к этому добавляют 2,0 мл 2,5-диметокситетра-гидрофурана и указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 15 минут. После охлаждения реакционного раствора растворитель выпаривают. Полученный остаток смешивают с EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (4:1)), получая 2,1 г метил 2-хлор-4-(1H-пиррол-1-ил)бензоата.

Соединение сравнительного примера 42 получают по способу сравнительного примера 41.

Сравнительный пример 43

2,0 г метил 4-бром-2-метилбензоата растворяют в 20 мл толуола, и к этому добавляют 1,08 мл пирролидина, 4,0 г карбоната цезия, 200 мг трис(дибензилиденацетон)-дипалладия (0) и 200 мг (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, и затем указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционный раствор охлаждают, смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя, остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (25:1)), получая 0,784 г метил 2-метил-4-пирролидин-1-илбензоата.

Соединение сравнительного примера 44 получают по способу сравнительного примера 43.

Сравнительный пример 45

9,25 г соединения сравнительного примера 1 растворяют в 10 мл уксусной кислоты и 10 мл 6 M водного раствора HCL и затем указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 13 час. Реакционный раствор охлаждают, и затем выливают в ледяную воду, и полученные таким образом кристаллы отфильтровывают, получая 8,56 г 2-хлор-4-(3-метилпиразол-1-ил)бензойной кислоты.

Сравнительный пример 46

10,7 г соединения сравнительного примера 2 растворяют в 60 мл MeOH и 20 мл 5M водного раствора NaOH и указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают, и затем нейтрализуют 2 M водным раствором HCI, и растворитель выпаривают. К полученному остатку добавляют воду и полученные таким образом кристаллы отфильтровают, получая 10,17 г 2-хлор-4-пирролидин-1-илбензойной кислоты.

Соединения сравнительных примеров 47-88 получают по способу сравнительного примера 46.

Строение и физические характеристики соединений сравнительных примеров представлены в таблицах 5-8.

В таблицах символы имеют следующие значения:

Rf означает номер сравнительного примера;

MS представляет результаты масс-спектрометрического исследования (FAB-MS(M+H)+, если нет других указаний, и MM, MN, и ME соответственно означают FAB-MS(M)+, FAB-MS(M-H)+, и EI-MS(M)+);

Rb, Rc, Rd представляют группы заместителей в общей формуле (Me: метил, Et:, iPr: изопропил, cPr: циклопропил, tBu: трет-бутил, Ph: фенил, pra: пиразолил, pyrr:пирролидинил, mor: морфолинил, the: тиенил, imid: имидазолил, bimid: бензимидазолил, pipe: пиперидил, di: ди). Цифра перед группой заместителя указывает положение заместителя. Таким образом, например, 3-Me-1-pra соответствует 3-метилпиразол-1-илу, 3,3-diMe-1-pyrr соответствует 3,3-диметилпирролидин-1-илу, и 3-(2-the)-1-pra соответствует 3-тиофен-2-илпиразол-1-илу.

Таблица 5
Номер сравнительного примераЗаместитель RbЗаместитель

Rc
Результаты масс-спектрометрического исследования
1Cl3-Me-1-praFAB-MS(M+H)+:251
2Cl1-pyrrFAB-MS(M+H)+:240
3Cl1-praFAB-MS(M+H)+:237
4Cl4-morEI-MS(M)+:255
5Cl3-Ph-1-praFAB-MS(M+H)+:313
6Cl4-Br-1-praFAB-MS(M+H)+:315,317
7Cl3-(2-the)-1-praFAB-MS(M+H)+:319
8Clindazol-1-ylFAB-MS(M+H)+:287
9Cl3,5-diMe-1-praFAB-MS(M+H)+:265
10Cl2-Me-imidFAB-MS(M+H)+:251
11Cl1-bimidFAB-MS(M+H)+:287
12Cl5-Me-1-praFAB-MS(M+H)+:251
13Cl2-Me-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:254
14Cl3-(R)-Me-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:254
15Cl3-(S)-Me-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:254
16Cl3,3-diMe-1-pyrrFAB-MS(M)+:267
17Cl3-F-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:258
18Cl3-Ph-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:316
19Cl3-Ме-3-Et-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:282
20Cl3,5-diMe-1-pipeFAB-MS(M+H)+:282
21Cl3-Me-1-pipeFAB-MS(M+H)+:268
22Cl3-Et-1-praFAB-MS(M+H)+:265
23Cl3-iPr-1-praFAB-MS(M+H)+:279
24Cl3-cPr-1-praFAB-MS(M+H)+:277
25CF31-pyrrFAB-MS(M+H)+:274
26CF33-Me-1-praFAB-MS(M+H)+:285
27CF33-(R)-Me-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:288
28CF33-(S)-Me-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:288
29CF33,4-diMe-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:302
30CF33,3-diMe-1-pyrrFAB-MS(M)+:30
31CF32,5-dihydropyrrol-1-ylFAB-MS(M+H)+:272
32CF33-iPr-1-praFAB-MS(M+H)+:313
33CF33-F3C-1-praFAB-MS(M+H)+:339
34CF33,5-diMe-1-praFAB-MS(M+H)+:299
35CF34-Me-1-praFAB-MS(M+H)+:285
36CF33-tBu-1-praFAB-MS(M+H)+:327
37CF35-Me-1-praFAB-MS(M+H)+:285
39Cl1-pipeEI-MS(M)+:253
40Clazepin-1-ylEI-MS(M)+:267
41Clpyrrol-1-ylFAB-MS(M+H)+:236
42Cl2,5-diMe-pyrrol-1-ylFAB-MS(M)+:263
43Метил1-pyrrFAB-MS(M+H)+:220
Таблица 6
Номер сравнительного примераЗаместитель RcЗаместитель RdРезультаты масс-спектрометрического исследования
383-Me-1-praFFAB-MS(M+H)+:269
44H1-pyrrFAB-MS(M+H)+:240
Таблица 7
Номер сравнительного примераЗаместитель RbЗаместитель RcРезультаты масс-спектрометрического исследования
45Cl3-Me-1-praFAB-MS(M-H)+:235
46Cl1-pyrrFAB-MS(M+H)+:226
47Cl1-praFAB-MS(M+H)+:223
48Cl4-morFAB-MS(M-H)+:241
49Cl3-Ph-1-praFAB-MS(M-H)+:297
50Cl4-Br-1-praFAB-MS(M-H)+:299,301
51Cl3-(2-the)-1-praFAB-MS(M-H)+:303
52ClIndazol-1-ylFAB-MS(M-H)+:271
53Cl3,5-diMe-1-praFAB-MS(M-H)+:249
54ClPyrrol-1-ylFAB-MS(M-H)+:220
55Cl2-Me-1-imidFAB-MS(M+H)+:237
56Cl1-bimidFAB-MS(M+H)+:273
57Cl5-Me-1-praFAB-MS(M-H)+:235
58Cl2-Me-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:240
59Cl3-(R)-Me-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:240
60Cl3-(S)-Me-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:240
61Cl3,3-diMe-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:254
62Cl3-F-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:244
63Cl3-Ph-1-pyrrFAB-MS(M-H)+:300
64Cl3-Ме-3-Et-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:268
65Cl3,5-diMe-1-pipeFAB-MS(M-H)+:266
66Cl3-Me-1-pipeFAB-MS(M-H)+:252
67Cl3-Et-1-praFAB-MS(M+H)+:251
68Cl3-iPr-1-praFAB-MS(M+H)+:265
69Cl3-cPr-1-praFAB-MS(M+H)+:263
70Cl2,5-diMe-pyrrol-1-ylFAB-MS(M-H)+;248
71CF31-pyrrFAB-MS(M+H)+:258
72CF33-Me-1-praFAB-MS(M+H)+:271
73CF33-(R)-Me-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:274
74CF33-(S)-Me-1-pyrrFAB-MS(M-H)+;272
75CF33,4-diMe-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:288
76CF33,3-diMe-1-pyrrFAB-MS(M+H)+:288
77CF32,5-dihydropyrrol-1-ylFAB-MS(M+H)+:258
78CF33-iPr-1-praFAB-MS(M+H)+:299
79CF33-F3C-1-praFAB-MS(M-H)+:323
80CF33,5-diMe-1-praFAB-MS(M+H)+:285
81CF34-Me-1-praFAB-MS(M+H)+:271
82CF33-tBu-1-praFAB-MS(M+H)+:313
83CF35-Me-1-praFAB-MS(M+H)+:271
84Ме1-pyrrFAB-MS(M+H)+:206
85Cl1-pipeFAB-MS(M-H)+:238
86ClAzepin-1-ylFAB-MS(M-H)+:252
Таблица 8
Номер сравнительного примераЗаместитель RcЗаместитель RdРезультаты масс-спектрометрического исследования
873-Me-1-praFFAB-MS(M+H)+:255
88H1-pyrrFAB-MS(M+H)+:226

Сравнительный пример 89

8,0 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата растворяют в 20 мл MeOH и 20 мл ТГФ. К этому добавляют 45 мл 1M водного раствора NaOH и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток нейтрализуют 1 M водным раствором HCl. Реакционный раствор смешивают с хлороформом и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, получая 4,57 г карбоновой кислоты, промежуточное соединение. 4,57 г карбоновой кислоты, промежуточное соединение, растворяют в 45 мл ДМФ. К этому добавляют 22,2 мл 2-пиколиламина, 3,6 г 1-гидроксибензоимидазола (HOBt) и 5,6 г гидрохлорида 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI-HС1) и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционный раствор смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют ими. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфата натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (25:1)), получая 6,849 г (2Z)-2-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида.

FAB-MS; 330. ([M+H]+).

Сравнительный пример 90

К раствору 1,37 г соединения примера 6, 0,45 г HOBt и 0,63 г EDCI-HCl в 15 мл ДМФ, добавляют 0,46 г гидрохлорида метилового сложного эфира саркозина и 0,47 г триэтиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор смешивают с водным раствором NaHCO3 и EtOAc и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученное сложноэфирное промежуточное соединение растворяют в 20 мл MeOH, к этому добавляют 5 мл 1 M водного раствора NaOH и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К сырому продукту, полученному после выпаривания растворителя, добавляют 1М водный раствор HCI и выпавшие при этом в осадок белые кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении, получая 1,43 г [((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил(метил)амино)уксусной кислоты.

FAB-MS; 529. ([M+H]+).

Пример 1

К суспензии 21,0 г 2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензойной кислоты в 200 мл 1,2-дихлорэтана добавляют при комнатной температуре 15 мл тионилхлорида и 3 капли ДМФ и указанную смесь перемешивают при 70° в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, растворитель выпаривают и остаток сушат, получая соединение в форме хлорангидрида. К этому добавляют 22,5 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата, затем к этому добавляют 200 мл пиридина при охлаждении льдом и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции растворитель выпаривают, и остаток смешивают с разбавленной водой хлористоводородной кислотой и EtOAc, и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (9:1˜4:1)), получая 38,0 г метил (2Z)-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.

Пример 2

К раствору 3,0 г 4-бром-2-метилбензойной кислоты в 20 мл ТГФ и 1 капле ДМФ добавляют при охлаждении льдом 1,9 мл оксалилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют, и остаток смешивают с 3 мл толуола, и снова концентрируют. Полученный остаток смешивают с 20 мл пиридина и 3,5 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют, затем к смеси добавляют хлороформ и 1 M водный раствор NaOH и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (6;1)), получая 5,94 г метил (2Z)-[1-(4-бром-2-метилбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

Пример 3

К раствору 4,62 г 2-(трифторметил)бензойной кислоты в 30 мл серной кислоты добавляют 3,48 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и затем добавляют по каплям к ледяной воде. К реакционному раствору добавляют 5 M водный раствор NaOH для доведения значения pH раствора до 12 и затем реакционный раствор экстрагируют хлороформом. К водному слою добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту для доведения значения рН раствора до 1 и затем реакционный раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия.

После выпаривания растворителя к остатку добавляют 20 мл ТГФ и 1 каплю ДМФ, и к этому добавляют при охлаждении льдом 2,5 мл оксалилхлорида, и затем указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с 10 мл толуола, и снова концентрируют. К полученному остатку добавляют 20 мл пиридина и 6,2 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют, и остаток смешивают с хлороформом и 1 М водным раствором HCl, и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc(6:1)). Полученный в результате концентрирования при пониженном давлении остаток кристаллизуют из EtOH, получая 3,66 г метил (2Z)-{1-[4-бром-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.

Пример 4

К раствору 2,0 г соединения примера 2 в 30 мл толуола добавляют 22,35 г трет-бутил гидразинкарбоксилата, 1,43 г карбоната цезия, 400 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 740 мг 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцена и указанную смесь перемешивают при 100° в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора нерастворимые вещества офильтровывают и к фильтрату добавляют EtOAc и 10% водный раствор лимонной кислоты для экстрагирования фильтрата. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным ангидридом сульфата натрия.

После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (2:1)), получая 1,0 г трет-бутил 1-(4-{[(5Z)-4,4-дифтор-5-(2-метил-2-оксоэтилиден)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил]карбонил}-3-метилфенил)гидразин карбоксилата.

Пример 5

К раствору 1,0 г соединения примера 4 в 10 мл EtOAc добавляют 10 мл 4 M HCl-EtOAc и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с насыщенным водным раствором NaHCO3 и хлороформом, и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя к остатку добавляют 40 мл MeOH и 275 мг диметилацеталя ацетилацетальдегида и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 час. К реакционному раствору добавляют 3 капли концентрированной хлористоводородной кислоты и полученную смесь снова нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc(4:1)), получая 561 мг метил (2Z)-{4,4-дифтор-1-[2-метил-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.

Пример 6

38,0 г соединения примера 1 растворяют в 120 мл MeOH и 120 мл ТГФ, добавляют 100 мл 1 M водного раствора NaOH при комнатной температуре и указанную смесь перемешивают в течение 10 часов. Приблизительно 200 мл растворителя выпаривают при пониженном давлении, к остатку при охлаждении льдом добавляют 0,5 M водный раствор HCl и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Образовавшийся при этом белый осадок отфильтровывают и сушат, получая 36,5 г (2Z)-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден}уксусной кислоты в виде порошка.

Пример 7

К раствору 229 мг соединения примера 6,71 мг HOBt и 101 мг EDCI-HCL в 3 мл ДМФ добавляют 35 мг тиофен-2-илметиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор смешивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом и экстрагируют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Затем остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (30:1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, кристаллизуют из смеси растворителей 2-пропанол-диизопропиловый эфир, получая 61 мг (2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида.

Пример 8

210 мг соединения примера 6 растворяют в 20 мл дихлорэтана, добавляют 2 мл тионилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с толуолом, и снова концентрируют. Полученный хлорангидрид растворяют в 30 мл ацетонитрила и добавляют по каплям к 30 мл аммиачной воды при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов образовавшийся белый осадок отфильтровывают и сушат, получая 259 мг 2(Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-бензазепин}ацетамида в виде порошка.

Пример 9

915 мг соединения примера 14 растворяют в 20 мл MeOH, добавляют 3 мл 1M водного раствора NaOH и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15,5 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем остаток подкисляют 1M водным раствором HCL, и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученную карбоновую кислоту, промежуточное соединение, растворяют в 10 мл ДМФ, и к этому добавляют 0,24 мл 2-пиколиламина, 0,39 г HOBtи 0,61 г EDCI-HCL, и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 84 часов. Реакционный раствор смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом, и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (35:1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, растворяют в EtOAc, к этому добавляют 0,4 мл 4M раствора HCl-EtOAc и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из EtOH, получая 0,456 г гидрохлорида (2Z)-2-[1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида.

Пример 10

0,25 г соединения примера 93 растворяют в 10 мл MeOH, добавляют 10 мл 1M NaOH и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор нейтрализуют 1 M водным раствором HCl и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток кристаллизуют из смеси растворителей EtOAc-гексан, получая 116 мг [((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]уксусной кислоты.

Пример 11

К раствору 258 мг соединения примера 10, 71 мг HOBt и 101 мг EDCI-HCL в 5 мл ТГФ, добавляют 0,5 мл 2,0 M раствора метиламин-ТГФ и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор смешивают с насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Полученный в результате выпаривания растворителя сырой продукт очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (30:1)). Полученный в результате концентрирования при пониженном давлении остаток кристаллизуют из смеси растворителей 2-пропанол-гексан, получая 51 мг (2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]ацетамида.

Пример 12

К раствору 265 мг соединения сравнительного примера 90 в 5 мл ТГФ добавляют 82 мг 1,1'-карбонилбис-1H-имидазола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляют аммиачную воду и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час. Реакционный раствор смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют этой смесью. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Полученный после выпаривания растворителя неочищенный продукт очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH(100:1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, кристаллизуют из смеси растворителей 2-пропанол-диизопропиловый эфир, получая 41 мг (2Z)-N-[2-амино-2-оксоэтил]-N-метил-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида.

Пример 13

К раствору 0,35 г соединения сравнительного примера 85 в 10 мл ТГФ и 1 капле ДМФ добавляют при охлаждении льдом 0,22 мл тионилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с 3 мл толуола, и снова концентрируют. Полученный остаток растворяют в 20 мл ацетонитрила, добавляют 0,4 г соединения сравнительного примера 89 и 0,4 мл пиридина и указанную смесь перемешивают при 80° в течение 17 час. После охлаждения реакционного раствора растворитель выпаривают, и остаток смешивают с хлороформ и 10% водным раствором лимонной кислоты, и экстрагируют этой смесью. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH-аммиачная вода (25:0:0,1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, растворяют в EtOAc, к этому добавляют 0,18 мл 4M раствора HCl-EtOAc и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из EtOH, получая 0,176 г гидрохлорида (2Z)-2-[1-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида.

Строение и физико-химические характеристики соединений примеров представлены в таблице 9. Кроме того, строение и физико-химические характеристики соединений, полученных тем же способом получения, представлены также в таблицах 9-16. Символы в таблицах имеют следующие значения:

Ex означает номер примера;

Salt обозначает соль;

Syn означает способ синтеза (Номер указывает номер примера, который иллюстрирует этот способ);

RA, RB, RС, RD, R представляют группу заместителя в общей формуле (nPen: нормальный пентил, cHex: циклогексил, Ac: ацетил, Ms: мезил, Boc: трет-бутилоксикарбонил, py: пиридил, fur: фурил, thia- тиазолил, bthia- бензотиазолил. Так, в качестве примеров: -NHCH2-(2-py) означает пиридин-2-уилметиламино, -NHCH2-(4-HO-3-MeO-Ph) означает 4-гидрокси-3-метоксибензиламино, и 2-HOCH2-1-pipe означает 2-гидроксиметилпиперидин-1-ил.)

Таблица 9
Номер примера (соль)Заместитель RAЗаместитель RBЗаместитель RCMCСпособ синтеза
1-OMeCl3-Me-1-pra4721
2-OMeMe-Br4522
3-OMeCF3-Br5043
4-OMeMe-N(Boc)NH25024
5-OMeMe3-Me-1-pra4525
6-OHCl3-Me-1-pra4586
7-NHCH2-(2-the)Cl3-Me-1-pra5537
8-NH2Cl3-Me-1-pra4578
9(HCl)-NHCH2-(2-py)Cl1-pyrr5389
10-NHCH2CO2HCl3-Me-1-pra51510
11-NHCH2CONHMeCl3-Me-1-pra52811
12-N(Me)CH2CONH2Cl3-Me-1-pra52812
13(HCl)-NHCH2-(2-py)Cl1-pipe55113
Таблица 10
Номер примера (соль)Заместитель RBЗаместитель RCМССпособ синтеза
14Cl1-pyrr4611
15Cl2-Me-1-pyrr4751
16Cl3-Me-1-pyrr4751
17Cl3-(R)-Me-1-pyrrMM;4741
18Cl3-(S)-Me-1-pyrr4751
19Cl3,3-diMe-1-pyrr4891
20Cl3-Ме-3-Et-1-pyrr5031
21Cl3-F-1-pyrr4791
22Cl3-Ph-1-pyrr5381
23CF31-pyrr4951
24CF33-(R)-Me-1-pyrr5091
25CF33-(S)-Me-1-pyrr5091
26CF33,4-diMe-1-pyrr5231
27CF33,3-diMe-pyrr5231
28Me1-pyrr4411
29Cl1-pra4581
30Cl5-Me-1-pra4721
31Cl3-Et-l-pra4861
32Cl3-iPr-1-pra5001
33Cl3-cPr-1-pra4981
34Cl3,5-diMe-1-pra4861
35Cl4-Br-1-pra536,5381
36Cl3-Ph-1-pra5341
37Cl3-(2-the)-1-pra5401
38CF33-Me-1-pra5061
39CF33-Me-1-pra5065
40CF34-Me-1-pra5061
41CF35-Me-1-pra5061
42CF33-iPr-1-pra5341
43CF33-F3C-1-pra5601
44CF33-tBu-1-pra5481
45CF33,5-diMe-1-pra5201
46Cl3-Me-1-pipe5651
47Cl3,5-diMe-1-pipe15791
48Cl4-mor4771
49Clpyrrol-1-yl4571
50Cl2,5-diMe-pyrrol-1-yl4851
51CF32,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl4931
52Cl2-Me-imidazol-1-yl4721
53Cl1-bimid5081
54Clindazol-1-yl5081
55CF3-N(Boc)NH25564
Таблица 11
Номер примера (соль)Заместитель RАЗамести-тель RВМССпособ синтеза
563-HO-1-pyrrCl5277
573-HO-1-pipeCl5417
583-H2NOC-1-pipeCl5687
594-H2NOC-1-pipeCl5687
602-HOCH2-1-pipeCl5557
613-HOCH2-1-pipeCl5557
62-NH-(2-HO-cHex)Cl5557
63-NHPhCl5337
64-NH-(2-HO-Ph)Cl5497
65-NH-(3-HO-Ph)Cl5497
66-NH-(4-HO-Ph)Cl5497
67-NH-(S-Ac-Ph)Cl5757
68-NH-(3-HO2C-Ph)Cl5777
69-NH-(3-MeO2C-Ph)Cl5917
70-NH-(2-H2NOC-Ph)Cl5767
71-NH-(3-H2NOC-Ph)Cl5767
72-NH-(4-H2NOC-Ph)Cl5767
73-NH-(3-MeNHCO-Ph)Cl5907
74-NH-(3-Me-Ph)Cl5477
75-NH-(2-HOCH2-Ph)Cl5637
76-NH-(3-HOCH2-Ph)Cl5637
77-NH-(4-HOCH2-Ph)Cl5637
78-NH-(3-HO(CH2)2-Ph)Cl5777
79-NH-(3-MeCH(OH)-Ph)Cl5777
80-NH-(2-HOCH2CH(OH)-Ph)Cl5937
81-NH-(4-HOCH2CH(OH)-Ph)Cl5937
82-NH-(3-MeOCH2-Ph)Cl5777
83-NH-(3-H2NOCCH2-Ph)Cl5907
84-NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)Cl6047
85-NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph)Cl6027
86-NH-(3-F-Ph)Cl5517
87-NH-(3-Ms-Ph)Cl6117
88-NH-(3-AcNH-Ph)Cl5907
89-NH-(3-the)Cl5397
90Cl5407
91Cl5417
92Cl5577
93-NHCH2CO2MeCl5297
94-NHCH2CONH2Cl5147
95-NHCH2PhCl5477
96-NHCH2-(4-HO-Ph)Cl5637
97-NHCH2-(3-HO-Ph)Cl5637
98-NHCH2-(2-HO-Ph)Cl5637
99-NHCH2-(3,4-diHO-Ph)Cl5797
100-NHCH2-(4-MeO-Ph)Cl5777
101-NHCH2-(3,4-diMeO-Ph)Cl6077
102-NHCH2-(4-HO-3-MeO-Ph)Cl5937
103-NHCH2-(4-HO2C-Ph)Cl5917
104-NHCH2-(4-MeO2C-Ph)Cl6057
105-NHCH2-(4-H2NOC-Ph)Cl5907
106-NHCH2-(3-H2NOC-Ph)Cl5907
107-NHCH2-(3-HOCH2-Ph)Cl5777
108-NHCH2-(4-F-Ph)Cl5657
109-NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)Cl6267
110(HCl)-NHCH2-(2-py)Cl5487
111-NHCH2-(6-HO-2-py)Cl5647
112-NHCH2-(5-MeO-2-py)Cl5787
113(HCl)-NHCH2-(6-MeO-2-py)Cl5787
114-NHCH2-(6-iPrO-2-py)Cl6067
115-NHCH2-(6-H2NOC-2-py)Cl5917
116-NHCH2-(6-Me2NOC-2-py)Cl6197
117-NHCH2-(6-cyano-2-py)Cl5737
118-NHCH2-(5-Me-2-py)Cl5627
119(HCl)-NHCH2-(6-Me-2-py)Cl5627
120(HCl)-NHCH2-(6-HOCH2-2-py)Cl5787
121(HCl)-NHCH2-(6-H2N-2-Me-3-py)Cl5777
122(HCl)-NHCH2-(6-H2N-2-py)Cl5637
123-NHCH2-(6-Me2N-2-py)Cl5917
124-NHCH2-(6-F-2-py)Cl5667
125-NHCH2-(6-Cl-2-py)Cl5827
126(HCl)-NHCH2-(3-py)Cl5487
127-NHCH2-(3-the)Cl5537
128-NHCH2-(2-fur)Cl5377
129-NHCH2-(2-thia)Cl5547
130-NHCH2-(4-thia)Cl5547
131(HCl)-NHCH2-(pyrazol-2-yl)Cl5497
132-NHCH2-(pyridazin-3-yl)Cl5497
133-NHCH2-(pyrimidin-4-yl)Cl5497
134-NHCH2-(pyridazin-4-yl)Cl5497
135(HCl)-NHCH2-(2-bimid)Cl5877
136(HCl)-NHCH2-(1-Me-2-bimid)Cl6017
137-NHCH2-(2-bthia)Cl6047
138-NHCH(CONH2)2Cl5577
139-NH(CH2)2OHCl5017
140-(R)-NHCH(Me)CH2OHCl5157
141-(S)-NHCH(Me)CH2OHCl5157
142-(R)-NHCH2CH(Me)OHCl5157
143-(S)-NHCH2CH(Me)OHCl5157
144-NHC(Me)2CH2OHCl5297
145-NHCH2C(Me)2OHCl5297
146-NH(CH2)2OMeCl5157
147-NH(CH2)2CONH2Cl5287
148-NHCH(CO2Me)CH2OHCl5597
149-NHCH(CONH2)CH2OHCl5447
150-NHCH(Ph)CH2OHCl5777
151-NH(CH2)3OHCl5157
152-NHCH2CH(OH)CH2OHCl5317
153-NHCH(CH2OH)2Cl5317
154-NH(CH2)4OHCl5297
155-NHnPenCl5277
156-NMe2Cl4857
157-N(Me)(CH2)2OHCl5157
158-N((CH2)2OH)2Cl5457
159-N(CH2CONH2)((CH2)2OH)Cl5587
160-N(CH2-2-py)((CH2)2OH)Cl5927
161-N(CH2CONH2)2Cl5717
162-NH2CF34919(8)
163-NH(CH2)2OHCF35359
164-NHCH2CONH2CF35489
165(HCl)-NHCH2-(2-py)CF35829
166-NHCH2CONH2Me4949
167-NH2Me4379(8)
Таблица 12
Номер примера (соль)Заместитель RВЗаместитель RСМССпособ синтеза
168Cl1-pyrr4469(8)
169Cl3,3-diMe-1-pyrr4749(8)
170Cl3-F-1-pyrr4649(8)
171Cl3-Ph-1-pyrr5229(8)
172Cl3-Ме-3-Et-1-pyrr4889(8)
173Cl3-(S)-Me-1-pyrr4609(8)
174Cl3-(R)-Me-1-pyrr4609(8)
175CF31-pyrr4809(8)
176CF33-(R)-Me-1-pyrr4949(8)
177CF33-(S)-Me-1-pyrr4949(8)
178CF33,3-diMe-1-pyrr5089(8)
179CF33,4-diMe-1-pyrr5089(8)
180CF34-Me-1-pra4919(8)
181CF35-Me-1-pra4919(8)
182CF33-iPr-1-pra5199(8)
183CF33-tBu-1-pra5339(8)
184CF33-F3C-1-pra5459(8)
185CF33,5-diMe-1-pra5059(8)
Таблица 13
Номер примера (соль)Заместитель RВЗаместитель RСМССпособ синтеза
186(HCl)Cl2-Me-1-pyrr5519
187(HCl)Cl3-Me-1-pyrr5519
188(HCl)Cl3,3-diMe-1-pyrr5659
189(HCl)Cl3-F-1-pyrr5559
190(HCl)Cl1-pra5349
191(HCl)Cl5-Me-1-pra5479
192(HCl)Cl3-Et-1-pra5629
193(HCl)Cl3-iPr-1-pra5769
194(HCl)Cl3-cPr-1-pra5749
195(HCl)Cl3,5-diMe-1-pra5629
196Cl4-Br-1-pra612,

614
9
197Cl3-Ph-1-pra6109
198Cl3-(2-the)-1-pra6169
199(HCl)Cl3-Me-1-pipe5659
200(HCl)Cl3,5-diMe-1-pipe5799
201(HCl)Cl4-mor5539
202(HCl)Clazepin-1-yl56513
203(HCl)Clpyrrol-1-yl5339
204(HCl)Cl2,5-diMe-pyrrol-1-yl5619
205Cl2-Me-1-imid5489
206(HCl)Cl1-bimid5849
207(HCl)Clindazol-1-yl5849
208(HCl)CF31-pyrr5719
209(HCl)Me1-pyrr5179
Таблица 14
Номер примера (соль)Заместитель RАЗаместитель RВЗаместитель RСМССпособ синтеза
210-NH(CH2)2OHCl1-pyrr4909
211-NH(CH2)2OHCl3-(R)-Me-1-pyrr5049
212-NH(CH2)2OHCl3-(S)-Me-1-pyrr5049
213-NH(CH2)2OHCl3,3-diMe-1-pyrr5189
214-NH(CH2)2OHCF31-pyrr5249
215-NH(CH2)2OHCF33-(R)-Me-1-pyrr5389
216-NH(CH2)2OHCF33-(S)-Me-l-pyrr5389
217-NH(CH2)2OHCF33,3-diMe-1-pyrr5529
218-NH(CH2)2OHCF33,4-diMe-1-pyrr5529
219-NH(CH2)2OHCF34-Me-1-pra5359
220-NHCH2CONH2Cl1-pyrr5039
221-NHCH2CONH2Cl3-(R)-Me-1-pyrr5179
222-NHCH2CONH2Cl3-(S)-Me-l-pyrr5179
223-NHCH2CONH2Cl3,3-diMe-1-pyrr5319
224-NHCH2CONH2Cl3-Ph-1-pyrr5799
225-NHCH2CONH2Cl3-Ме-3-Et-1-pyrr5459
226-NHCH2CONH2CF31-pyrr5379
227-NHCH2CONH2CF33-(R)-Me-1-pyrr5519
228-NHCH2CONH2CF33-(S)-Me-1-pyrr5519
229-NHCH2CONH2CF33,3-diMe-1-pyrr5659
230-NHCH2CONH2CF33,4-diMe-1-pyrr5659
231-NHCH2CONH2CF33-F3C-1-pra6029
232-NHCH2CONH2CF34-Me-1-pra5489
233-NHCH2CONH2CF33-tBu-1-pra5909
234-NHCH2CONH2CF32,5-dihydropyr-rol-1-yl5359
Таблица 15
Номер примера (соль)Заместитель RАЗаместитель RВЗаместитель RСЗаместитель RDМССпособ синтеза
235OMeClH1-pyrr4611
236OMeCl3-Me-1-praF4901
237(HCl)-NHCH2-(2-py)ClH1-pyrr5379
238-NH2Cl3-Me-1-praF4749(8)
Таблица 16
Номер примера (соль)Заместитель RАЗаместитель RВЗаместитель RСМССпособ синтеза
239-NMe2Cl3-Me-1-pra54211
240-NH(CH2)2OHCl3-Me-1-pra55811
2411-pyrrCl3-Me-1-pra56811
2421-pipeCl3-Me-1-pra58211
2432-HOCH2-1-pipeCl3-Me-1-pra61211
2443-HOCH2-1-pipeCl3-Me-1-pra61211

Данные ЯМР соединений из некоторых примеров приведены в таблице 17. Термин "ЯМР " описывает δ(м.д.) для пиков H-ЯМР, полученных с использованием ДМСО-d6 в качестве растворителя для измерений, если иное не оговорено, и (CH3)4Si в качестве внутреннего стандарта.

Таблица 17
ПримерЯМР
581,22-1,78 (3H,м), 1,86-2,01 (1H, м), 2,22 (3H, с), 2,26-2,42 (2H, м), 2,64-2,74( 2H, м), 3,02-3,28 (2H, м), 3,88 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,42 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,70-4,93 (1H, шир.), 6,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,65 (1H, с), 6,85-6,98 (1H, м), 7,00-7,12 (2H, м), 7,18 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22-7,29 (1H, м), 7,35-7,50 (2H, м), 7,54-7,62 (1H, м), 7,81 (1H, с), 8,37 (1H, с).
621,12-1,32 (4H, м), 1,56-1,72 (2H, м), 1,83-1,96 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,36-2,45 (1H, шир.),2,54-2,79 (1H, шир.), 3,04-3,23 (1H, шир.), 3,29-3,38 (1H, м), 3,44-3,57 (1H, шир.), 4,52 (1H, д, J=4,9Гц), 4,68-4,94 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,36 (1H, с), 6,93-7,09 (2H, м), 7,16 (1H, дт, J=1,2, 7,8 Гц), 7,25 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,33 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,57 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,09-8,18 (1Н, шир.), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц).
672,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 2,60 (3H, с), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,80-4,95 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,65 (1H, с), 7,00-7,96 (10H, м), 8,20 (1H,с), 8,38 (1H, д, J=2,6 Гц), 10,57 (1Н, с).
712,22 (3H,с), 2,41-2,47 (1H, шир.), 2,60-2,78 (1H, шир.), 3,12-3,28 (1H, шир.), 4,69-4,98 (1H, шир.), 6,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,63 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,05-7,14 (1H, шир.), 7,20 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,28 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,34-7,41 (2H,м), 7,44 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,61 (2H, J=7,8 Гц), 7,83-7,88 (2H, м), 7,95 (1H, с), 8,07 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,47 (1H, с).
722,22 (3H, с), 2,28-2,39 (1H, шир.), 2,58-2,79 (1H, шир.), 3,22-3,40 (1H, шир.), 4,50-4,83 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,65 (1H,с), 7,03 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,06-7,13 (1H, шир.), 7,21 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,24-7,33 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,83-7,91 (4H, м), 8,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,56 (1H, с).
732,23 (3H, с), 2,34-2,47 (1H, шир.), 2,54-2,69 (1H, шир.), 2,79 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,00-3,28 (1H,шир.), 4,71-4,90(1Н, шир.), 6,34 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,63 (1Н, с), 6,96-7,14 (2Н, т), 7,21 (1Н,т, J=7,8 Гц), 7,29 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,45 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,52-7,64 (2H, м), 8,07 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,41-8,49 (1H, м), 10,50 (1H,с).
742,22 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,80-4,95 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,60 (1H, с), 6,90-7,61 (10H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,27 (1Н, с).
762,22 (3H, с), 2,60-2,90 (1H, шир.), 3,05-3,35 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,51 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,76-4,90 (1Н, шир.), 5,23 (1Н, т, J=5,6 Гц), 6,33 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,61 (1Н, с), 6,98-7,39 (7Н, м), 7,51-7,63 (3H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,33 (1H, с).
772,22 (3Н, с), 2,60-2,95 (1Н, шир.), 3,00-3,30 (1Н, шир.), 3,50-3,65 (1Н,шир.), 4,47 (2Н, д, J=5,5 Гц), 4,75-4,95 (1H, шир.), 5,13 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,61 (1H, с), 6,99-7,39 (7H, м), 7,56-7,61 (3H, м), 7,84 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,32 (1H, с).
782,22 (3H, с), 2,72 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 3,58-3,66 (2H, м), 4,66 (1H, т, J=5,2 Гц), 4,80-4,95 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,60 (1H, с), 6,95-7,61 (10H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,29 (1H, с).
791,33 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,05-3,30 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,67-4,76 (1H, м),4,75-4,90 (1H, шир.), 5,20 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,60 (1H, с), 7,00-7,39 (7H, м), 7,52-7,61 (3H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,33 (1H, с).
812,22 (3H, с), 2,45-2,55 (1H, шир.), 2,70-2,80 (1H, шир.), 3,15-3,25 (1H, шир.), 3,42 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,51 (1H, кв, J=5,4 Гц), 4,69 (1H, т, J=5,9 Гц), 4,75-4,95 (1H, шир.), 5,18 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,61 (1H, с), 7,01 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,03-7,15 (1H, шир.), 7,20 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,25-7,35 (3H, м), 7,38 (1H, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 7,55-7,61 (3H, м), 7,85 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,3 (1H, с).
822,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,32 (3H, с), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,42 (2H, с), 4,80-4,95 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,61 (1H, с), 7,00-7,39 (7H, м), 7,55-7,64 (3H, м), 7,85 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,37 (1H, с).
832,22 (3H,с), 2,42-2,48 (1H, шир.), 2,66-2,93 (1H, шир.), 3,09-3,27 (1H, шир.), 3,38 (2H, с), 4,69-5,00 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,51 (1H, с), 6,91 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,04-7,15 (1H, шир.), 7,20 (1H, т, J=7,8Гц),7,24-7,33 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,46-7,63 (4H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,35 (1H, с).
842,22 (3H, с), 2,37 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,43-2,48 (1H, шир.), 2,63-2,74 (1H, шир.), 2,80 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,19-3,24 (1H, шир.), 4,75-4,94 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,60 (1H, с), 6,77 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,06-7,14 (1H, шир.), 7,17-7,34 (5H, м), 7,37 (1H, дд, J=1,0, 7,8 Гц),7,44-7,52 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,84 (1H, д), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,31 (1H, с).
852,22 (3H, с), 2,42-2,48 (1H, шир.), 2,69-2,82 (1H, шир.), 3,22-3,29 (1H, шир.), 4,74-5,02 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,62-6,67 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,05-7,16 (2H, м), 7,22 (1H, дт, J=1,4, 7,8 Гц), 7,27-7,33 (2H, м), 7,36-7,44 (3H, м), 7,51-7,65 (3H, м), 7,84 (1H, с), 7,99 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,43( 1H, с).
862,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,80-4,95 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,64 (1H, с), 6,91-7,66 (10H, м), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,57 (1H, с).
872,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,10-3,35 (1H, шир.), 3,24 (3H, с), 3,50-3,65 (1H, шир.),4,80-4,95 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,66 (1H, с), 7,00-7,40 (5H, м), 7,57-7,69 (3H, м), 7,84 (1H, с), 7,95-8,00 (1H, м), 8,26 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 10,75 (1H, с).
882,05 (3H, с), 2,22 (3H, с), 2,32-2,47 (1H, шир.), 2,55-2,78 (1H, шир.), 2,99-3,28 (1H, шир.), 4,70-4,98(1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,60 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,04-7,15 (1H, шир.), 7,17-7,39 (6H, м), 7,60 (1Н,д, J=8,3 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,98 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, J=2,4 Гц), 9,99 (1Н, с), 10,37 (1Н, с).
901,77-1,91 (1H, м), 2,22 (3H, с), 2,32-2,47 (2H, м), 2,69-2,83 (1H, шир.), 3,19-3,27 (3H, м), 4,32-4,50 (1H, м), 4,75-4,92 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,42 (1H, с), 6,91-7,07 (2H, м), 7,17 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,24 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,32 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,84 (1H, с), 7,91 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,65-8,76 (1H, м).
912,22 (3H, с), 2,32-2,47 (1H, шир.), 2,62-2,90 (1H, шир.), 3,09-3,23 (1H, шир.), 3,25-3,31 (2H, м),4,22-4,30 (1H, шир.), 4,37-4,44 (1H, м), 4,61-5,00 (2H, м), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,45 (1H,с), 6,93-7,07 (2H, м), 7,18 (1H, дт, J=1,4, 7,8 Гц), 7,25 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,74-8,98 (1H, шир.).
921,04-1,12 (1H, м), 2,07-2,19 (2H, м), 2,22 (3H,с), 2,34-2,45 (1H, шир.), 2,57-2,93 (1H, шир.),3,02-3,27 (1H, шир.), 3,33-3,51 (1H, м), 4,62-4,97 (2H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,45 (1H, с), 6,90-7,08 (2H, м), 7,16 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,24 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,59 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,84 (1H, с), 8,38 (1H, с), 8,71-8,83 (1H, шир.).
1052,22 (3H, с), 2,55-2,90 (1H, шир.), 3,05-3,30 (1H, шир.), 3,50-3,65 (1H, шир.), 4,45 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,75-4,90 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,47 (1H, с), 6,95-7,58 (9H, м), 7,82-7,95 (4H, м), 8,37 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,94 (1H, с).
1092,22 (3H, с), 2,41-2,47 (1H, шир.), 2,55-2,64 (1H, шир.), 3,09-3,26 (1H, шир.), 4,46 (2H, д, J=4,9 Гц), 4,74-4,90 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,49 (1H, с), 6,95-7,10 (2H, м), 7,17 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,25 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,29-7,36 (3H, м), 7,48-7,60 (3H, м), 7,77-7,84 (3H, м), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,00 (1H, с).
1102,22 (3H, с), 2,40-2,50 (1H, шир.), 2,67-2,89 (1H,шир.), 3,11-3,23 (1H, шир.), 4,73 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,76-4,90 (1H, шир.), 6,34 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,41 (1H, с), 6,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,19 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,26 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,3 Гц),7,79-7,88 (3H, м), 8,35-8,45 (2H, м), 8,79 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,30 (1H, с).
1192,22 (3H,с), 2,35-2,55 (1H, шир.), 2,70 (3H, с), 2,70-2,85 (1H, шир.), 3,12-3,30 (1H, шир.), 4,67 (2H, шир.с), 4,75-4,90 (1H, шир.),6,34 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,53 (1H, с), 6,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,00-7,12 (1H, шир.), 7,19 (1H, тд, J=7,8, 1,5 Гц), 7,26 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,55-7,70 (3H, м), 7,84 (1H, с), 8,23-8,33 (1H, шир.), 8,39 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,23 (1H, шир.с).
1441,27 (6H, с), 2,22 (3H, с), 2,34-2,55 (1H, шир.), 2,55-2,80 (1H, шир.), 3,21-3,28 (1H, шир.), 3,45 (2H, с), 4,70-4,96 (1H, шир.), 4,86 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,32 (1H, с), 6,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,87-7,07 (1H, шир.), 6,96 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,15 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,22 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1H, с), 7,83 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=3,5 Гц).
1622,24 (3H, с), 2,34-2,45 (1H, шир.), 2,57-2,70 (1H, шир.), 3,06-3,20 (1H, шир.), 4,69-4,99 (1H, шир.), 6,36 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,46 (1H,с), 6,76 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,16 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,24 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,32 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,36 (1H, с), 7,85 (1H, дд, J=1,5, 8,3 Гц), 7,91 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,5 Гц).
1632,22 (3H, с), 2,37-2,45 (1H, шир.), 2,71-2,87 (1H, шир.), 3,08-3,29 (3H, м), 3,49 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,70-4,92 (1H, шир.), 6,36 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,48 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=7,8 Гц),7,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,15 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,25 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,34 (1H, дд, J=1,8, 7,8 Гц), 7,84 (1H, дд, J=1,5, 8,8 Гц), 8,09 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,51 (1H, т, J=5,3 Гц).
1672,22 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,43-2,46 (1H, шир.), 2,57-2,64 (1H, шир.), 3,00-3,21 (1H, шир.), 4,71-4,99 (1H, шир.), 6,24-6,31 (1H, шир.), 6,37 (1H, с), 6,57-6,87 (2H, м), 7,09 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,15 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,25-7,39 (3H, м), 7,58 (1H, с), 7,84 (1H, с), 8,27 (1H, с).
1691,04 (6H, с), 1,70 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,43-2,48 (1H, шир.), 2,53-2,57 (1H, шир.), 2,86-2,96 (2H, шир.), 3,17-3,26 (3H, м), 4,62-5,02 (1H, шир.), 6,12-6,19 (1H,м), 6,25 (1H, с), 6,36-6,40 (1H, шир.), 6,64-6,72 (1H, шир.), 6,86-6,92 (1H, шир.), 7,13-7,35 (4H, м), 7,79 (1H,с).
1711,94-2,09 (1H, м), 2,26-2,45 (2H, м), 2,53-2,73 (1H, шир.), 3,04-3,19 (3H, м), 3,28-3,51 (2H, м), 3,57-3,68 (1H, м), 4,57-5,04 (1H, шир.), 6,21-6,30 (2H, шир.), 6,47 (1H, с), 6,65-6,75 (1H, м), 6,84-6,91 (1H, м), 7,12-7,37 (9H, м), 7,76-7,83 (1H, шир.)
1720,86 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,97 (3H, с), 1,33-1,44 (2H, м), 1,60-1,77 (2H, м), 2,33-2,47 (1H, шир.), 2,54-2,71 (1H, шир.), 2,85-2,98 (2H, м), 3,16-3,26 (3H, м), 4,72-5,03 (1H, шир.), 6,13-6,20 (1H, м), 6,25 (1H, с), 6,33-6,42 (1H, шир.), 6,60-6,72 (1H, шир.), 6,81-6,92 (1H, шир.), 7,12-7,29 (3H, м), 7,33 (1H, с), 7,75-7,84 (1H, шир.).
1761,03 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,48-1,60 (1H, м), 1,99-2,10 (1H, м), 2,24-2,47 (2H, м), 2,54-2,80 (2H, м), 3,10-3,38 (4H, м), 4,72-4,93 (1H, шир.), 6,35 (1H,с), 6,38-6,43 (1H, м), 6,61 (1H, с), 6,64-6,75 (2H, м), 7,14 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,23 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,35 (1H, с), 7,85 (1H, с).
1802,06 (3H, с), 2,32-2,44 (1H, шир.), 2,61-2,79 (1H, шир.), 2,98-3,20 (1H, шир.), 4,78-4,99 (1H, шир.), 6,45 (1H, с), 6,70 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,03 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,16 (1Н, дт, J=1,5, 7,8Гц), 7,25 (1Н, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,32 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 7,37 (1H, с), 7,60 (1H, с), 7,84 (1H, дд, J=1,5, 8,3 Гц), 7,92 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,36 (1H, с).
1881,07 (6H, с), 1,71 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,36-2,47 (1H, шир.), 2,55-2,68 (1H, шир.), 2,88-2,96 (2H, шир.), 3,02-3,16 (1H, шир.), 3,17-3,28 (2H, шир.), 4,63-4,82 (3H, м), 6,13-6,25 (1H, м), 6,33-6,42 (1H, шир.), 6,47 (1H, с), 6,67-6,77 (1H, м), 6,83-6,94 (1H, м), 7,13-7,38 (3H, м), 7,79-7,80 (2H, м), 8,41 (1H, т, J=7,8 Гц),8,79 (1H, д, J=4,9 Гц), 9,20-9,29 (1H, м).
2131,04 (6H, с), 1,69 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,42-2,48 (1H, шир.), 2,53-2,70 (1H, шир.), 2,87-2,95 (2H, шир.), 3,18-3,25 (5H, м),3,43-3,50 (2H, м), 4,71 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,73-4,86 (1H, шир.), 6,10-6,19 (1H, м), 6,27 (1H, с), 6,34-6,40 (1H, шир.), 6,61-6,71 (1H, шир.), 6,80-6,92 (1H, шир.), 7,12-7,32 (3H, м),8,31 -8,40 (1H, шир.).
2151,03 (3Н, д, J=6,8 Гц), 1,47-1,60 (1Н, м), 2,00-2,10 (1Н, м), 2,25-2,47 (2Н, м), 2,57-2,82 (2Н, м), 3,14-3,50 (8H, м), 4,73 (1H, т, J=5,4 Гц), 4,76-4,92 (1H, шир.), 6,34-6,44 (2H, м), 6,62 (1H, с),6,66-6,72 (2H, м), 7,16 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, с).
2161,03 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,50-1,60 (1H, м), 2,00-2,05 (1H, м), 2,25-2,40 (2H, м), 2,41-2,55 (1H, м), 2,70-2,80 (1Н, м), 3,20-3,40 (7Н, м), 3,47 (2Н, кв, J =5,9 Гц), 4,75-4,90 (1Н, шир.), 6,37 (1Н, с), 6,37-6,42 (1H, м), 6,62 (1H,с), 6,63-6,75 (2H, м), 7,16 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,23 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,42 (1H, с).
2201,81-1,96 (4H, м), 2,32-2,41 (1H, шир.), 2,54-2,67 (1H, шир.), 3,06-3,17 (4H, м), 3,27-3,49 (1H, шир.), 3,78 (2H, с), 4,62-5,01 (1H, шир.), 6,13-6,22 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,37-6,45 (1H, м), 6,62-6,73 (1H, м), 6,82-6,91 (1H, м), 7,10-7,35 (5H, м), 5,50-8,64 (11H, шир.).
2211,02 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,45-1,55 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,25-2,50 (3H, м), 2,65-2,75 (2H, м), 3,00-3,35 (3H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 4,70-4,95 (1H, м), 6,15-6,20 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,39 (1H, с), 6,60-6,70 (1H, шир.), 6,80-6,90 (1H, шир.), 7,10-7,40 (5H,м), 8,50-8,60 (1H, шир.).
2221,02 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,45-1,55 (1H, м), 1,97-2,08 (1H, м), 2,25-2,60 (3H, м), 2,65-2,75 (2H, м), 3,05-3,35 (3H, м), 3,70-3,80 (2H, м), 4,65-4,80 (1H, м), 6,10-6,20 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,39 (1H, с), 6,60-6,70 (1H, шир.), 6,80-6,90 (1H, шир.), 7,10-7,40 (5H, м), 8,50-8,60 (1H, шир.).
2231,04 (6H, с), 1,69 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,44-2,47 (1H, шир.), 2,53-2,69 (1H, шир.), 2,87-2,95 (2H, шир.), 3,17-3,27 (3H, м), 3,71-3,77 (2H, м), 4,77-4,98 (1H, шир.), 6,11-6,19 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,35-6,41 (1Н, шир.), 6,62-6,73 (1H, шир.), 6,83-6,92 (1H, шир.),7,10-7,36 (5H, м), 8,58 (1H, с).
2241,95-2,09 (1H, м), 2,27-2,36 (1H, м), 2,42-2,48 (1H, шир.), 2,52-2,58 (1H, шир.), 3,11-3,20 (1H, м), 3,23-3,33 (2H, м), 3,35-3,51 (2H, м), 3,58-3,66 (1H, м), 3,74 (2H, д, J=3,9 Гц), 4,48-5,11 (1H, шир.), 6,21-6,26 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,44-6,52 (1H, шир.), 6,65-6,76 (1H, шир.), 6,83-6,92 (1H, м), 7,12 (1H, с), 7,16-7,34 (9H, м), 8,54-8,63 (1H, шир.).
2250,86 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,97 (3H, с), 1,34-1,44 (2H, м), 1,61-1,76 (2H, м), 2,42-2,48 (1H, шир.), 2,52-2,57 (1H, шир.), 2,85-2,97 (2H, м), 3,15-3,27 (3H, м), 3,74 (2H, д, J=4,4 Гц), 4,70-5,03 (1H, шир.), 6,11-6,20 (1H, м), 6,34 (1H, с), 6,36-6,45 (1H, шир.),6,62-6,74 (1H, шир.), 6,82-6,95 (1H, м), 7,10-7,34 (5H, м), 8,53-8,64 (1H, шир.).
2271,03 (3H, д, J=5,8 Гц), 1,48-1,60 (1H, м), 1,99-2,10 (1H, м), 2,24-2,36 (2H, м), 2,70-2,81 (1H, м), 3,00-3,42 (5H, м), 3,69-3,80 (2H, шир.), 4,78-4,82 (1H, шир.), 6,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,43 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,65-6,74 (2H, м), 7,10-7,29 (4H, м), 7,35 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,65 (1H,с).
2281,03 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,50-1,60 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,20-2,40 (2H, м), 2,70-2,80 (1H, м), 3,00-3,40 (5H, м), 3,70-3,80 (2H, шир.), 4,70-4,95 (1H, шир.), 6,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,43 (1H, с), 6,62(1H, с), 6,65-6,75 (2H, м), 7,10-7,30 (4H, м), 7,35 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,64 (1H, с).
2300,90 (6H, д, J=5,9 Гц), 2,23-2,50 (4H, м), 2,55-2,75 (1H, шир.), 2,80-3,00 (2H, шир.), 3,01-3,20 (1H, шир.), 3,25-3,40 (1H, м), 3,70-3,80 (2H, шир.), 4,75-4,90 (1H, шир.), 6,30-6,40 (1H, м), 6,43 (1H, с), 6,60 (1Н, с), 6,68 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,72 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,10-7,30 (4Н, т), 7,35 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,63 (1H, с).
2382,23 (3H, с), 2,33-2,46 (1H, шир.), 2,54-2,79 (1H, шир.), 2,98-3,27 (1H, шир.), 4,62-4,97 (1H, шир.), 6,24 (1H, с), 6,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,07-7,54 (6H, м), 7,75-7,92 (2H, м), 8,05 (1H, с).
2431,20-1,85 (6H, м), 2,22 (3H, с), 2,25-2,90 (5H, м), 3,00-4,35 (5H, м), 4,45-4,70 (1H, м), 4,75-4,90 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,39 (1H, с), 6,98 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,00-7,12 (1H, шир.), 7,16 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,25 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,40-8,55 (1H, м).
2441,20-1,75 (6H, м), 2,22 (3H, с), 2,30-2,50 (2H, м), 2,65-3,01 (3H, м), 3,20-3,40 (3H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 4,07 (1H, с), 4,54 (0,5H, т, J=5,4 Гц), 4,63 (0,5H, т, J=5,4 Гц), 4,65-4,80 (1H, шир.), 6,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,40 (1H, с), 6,98 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,00-7,10 (1H, шир.), 7,17 (1H, дт, J=1,5, 7,8 Гц), 7,25 (1H, дт, J=1,0, 7,8 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,47-8,60 (1H, шир.).

Структуры соединений настоящего изобретения показаны в таблице 18. Данные соединения могут без труда синтезированы способами, очевидными среднему специалисту в данной области, или модифицированными способами.

Таблица 18
Номер соединенияR1R2R3R4R5
A1-NH-(4-HO2C-Ph)Cl3-Me-praHН
A2-NH-(2-HO2C-Ph)Cl3-Me-praHН
A3-NH-(4-Me2N-Ph)Cl3-Me-praHН
A4-NH-(4-cyano-Ph)Cl3-Me-praHН
A5-NH-(3-F3C-Ph)Cl3-Me-praHН
A6-NH-(2-MeO-Ph)Cl3-Me-praHН
A7-NH-(2-F-Ph)Cl3-Me-praHН
A8-NHCH2-(2-H2NOC-Ph)Cl3-Me-praHН
A9-NH-(6-HO-3-py)Cl3-Me-praHН
A10-NH-(6-Cl-pyridazin-3-yl)Cl3-Me-praHН
A11-NH-(6-Me-2-py)Cl3-Me-praHН
A12-NH-(5-H2NOC-2-py)Cl3-Me-praHН
A13-NH-(2-thia)Cl3-Me-praHН
A14-NH-(1-Me-2-imid)Cl3-Me-praHН
A15-NH-(pyrazin-2-yl)Cl3-Me-praHН
A16-N(Me)-(6-HO-3-py)Cl3-Me-praHН
A17-NHCH2-(4-H2NOC-2-py)Cl3-Me-praHН
A18-N(Me)CH2-(3-py)Cl3-Me-praHН
A19-NHCH2-(4-F-2-py)Cl3-Me-praHН
A20-NHCH2-(pyrimidin-2-yl)Cl3-Me-praHН
A212-H2NOC-pyrrCl3-Me-praHН
A222-H2NOC-pipeCl3-Me-praHН
А23Cl3-Me-praHН
А24Cl3-Me-praHН
А25Cl3-Me-praHН
А26Cl3-Me-praHН
А27Cl3-Me-praHН
А28Cl3-Me-praHН
А29Cl3-Me-praHН
А30Cl3-Me-praHН
А31Cl3-Me-praHН
А32Cl3-Me-praHН
А33Cl3-Me-praHН
А34Cl3-Me-praHН
А35Cl3-Me-praHН
А36Cl3-Me-praHН
А37Cl3-Me-praHН
А38Cl3-Me-praHН
А39Cl3-Me-praHН
А40Cl3-Me-praHН
А41Cl3-Me-praHН
A42Cl3-Me-pra-HH
A43Cl3-Me-pra-HH
A44-NHCH2-(2-py)Br3-Me-pra-HH
A45-NH(CH2)2OHBr3-Me-pra-HH
A46-NHCH2CONH2Br3-Me-pra-HH
A47-NH2Br3-Me-pra-HH
A48-NHCH2-(2-py)Me3-Me-pra-HH
A49-NH(CH2)2OHMe3-Me-pra-HH
A50-NHCH2CONH2Me3-Me-pra-HH
A51-NH2Me3-Me-pra-HH
A52-NH(CH2)2OHMepyrr-HH
A53-NHCH2-(6-HO-2-py)MePyrr-HH
A54-NHCH2-(2-py)Mepyrr-HH
A55-N((CH2)2OH)2Mepyrr-HH
A56-NH2Mepyrr-HH
A57-NHCH2CONH2Me3-Me-pyrr-HH
A58-NHCH2-(2-py)Me3-Me-pyrr-HH
A59-NH2Me3-Me-pyrr-HH
A60-NH(CH2)2OHMe3-Me-pyrr-HH
A61-NHCH2CONH2Me3,3-diF-pyrr-HH
A62-NHCH2CONH2Me3,4-diMe-pyrr-HH
A63-NH2Me3,3-diF-pyrr-HH
A64-NH2Me3,4-diMe-pyrr-HH
A65-NHCH2-(6-HO-2-py)CF33-Me-pra-HH
A66-NHCH2-(6-Me-2-py)CF33-Me-pra-HH
A67CF33-Me-pra-HH
A68-NHCH2-(6-HO-2-py)CF33-Me-pra-HH
A69-N((CH2)2OH)2CF33-Me-pra-HH
A70-NHCH2-(6-HO-2-py)CF3pyrr-HH
A71-NHCH2-(2-py)CF3pyrr-HH
A72-N((CH2)2OH)2CF3pyrr-HH
A73-N((CH2)2OH)2Cl3-Me-pyrr-HH
A74-NHCH2-(2-py)Cl2-H2NOC-pyrr-HH
A75-NHCH2-(2-py)Cl3-HO-pipe-HH
A76-NHCH2-(2-py)CF33-HO-pipe-HH
A77-NHCH2-(2-py)Cl3-MeO-pyrr-HH
A78-NHCH2-(2-py)CF33-MeO-pyrr-HH
A79-NHCH2-(2-py)Cl4-NC-pipe-HH
A80-NHCH2-(2-py)Cl3,4-diMe-pyrr-HH
A81-NH(CH2)2OHCl2,4-diMe-pyrr-HH
A82-NHCH2-(2-py)ClHH
A83-NH(CH2)2OHClHH
A84-NHCH2CONH2ClHH
A85-NH(CH2)2OHCF3HH
A86-NHCH2-(2-py)CF3HH
A87-NHCH2-(2-py)Cl3-Me-pra-H7-Me
A88-NHCH2-(2-py)Cl3-Me-pyrr-H7-Me
A89-NHCH2-(2-py)Cl3-Me-pra-H7-C1
A90-NHCH2-(2-py)Cl3-Me-pyrr-H7-C1
A91-NHCH2-(2-py)CF33-Me-praH7-Me
A92-NHCH2-(2-py)CF33-Me-pyrrH7-Me
A93-NHCH2-(2-py)CF33-Me-praH7-C1
A94-NHCH2-(2-py)CF33-Me-pyrrH7-C1
A95-NHCH2-(2-py)Cl3-Me-praH8-Me
A96-NHCH2-(2-py)Cl3-Me-pyrrH8-Me
A97-NHCH2-(2-py)Cl3-Me-praH8-C1
A98-NHCH2-(2-py)Cl3-Me-pyrrH8-C1
A99-NHCH2-(2-py)CF33-Me-praH8-Me
A100-NHCH2-(2-py)CF33-Me-pyrrH8-Me
A101-NHCH2-(2-py)CF33-Me-praH8-C1
A102-NHCH2-(2-py)CF33-Me-pyrrH8-C1
A103-NHCH2-(2-py)ClH3-Me-pra-H
A104-NHCH2-(2-py)ClH3-Me-pyrr-H
A105-NHCH2CONH2ClH3-Me-pyrr-H
A106-NHCH2-(2-py)ClHpyrr-H
A107-NHCH2-(2-py)CF3H3-Me-pra-H
A108-NHCH2-(2-py)CF3H3-Me-pyrr-H
A109-NHCH2CONH2CF3H3-Me-pyrr-H
A110-NHCH2-(2-py)CF3Hpyrr-H
A111-NH(CH2)2OHCl3,3-diF-pyrrHH
A112-NHCH2CONH2Cl3,3-diF-pyrrHH
A113-NH(CH2)2OHCF33,3-diF-pyrrHH
A114-NHCH2CONH2CF33,3-diF-pyrrHH
A115-NH(CH2)2OHCl3-CF3-pyrrHH
A116-NHCH2CONH2Cl3-CF3-pyrrHH
A117-NH(CH2)2OHCF33-CF3-pyrrHH
A118-NHCH2CONH2CF33-CF3-pyrrHH
A119-NH(CH2)2OHCl2,5-dihydro-pyrrol-1-ylHH
A120-NHCH2CONH2Cl2,5-dihydropyrrol-1-ylHH
A121-NH2Cl2,5-dihydro-pyrrol-1-lHH
A122-NH(CH2)2OHCl3,4-diMe-1-pyrrHH
A123-NHCH2CONH2Cl3,4-diMe-1-pyrrHH
A124-NH2Cl3,4-diMe-1-pyrrHH
A125-NHCH2CONH2ClHH
A126-NH2ClHH
A127-NHCH2CONH2Cl3,4-diHO-1-pyrrHH
A128-NH2Cl3,4-diHO-1-pyrrHH
A129-NH-(3-HOCH2-(E)-CH=CH-Ph)CF33-Me-praHH
A130-NH-(3-HO2C-(E)-CH=CH-Ph)CF33-Me-praHH
A131-NH-(3-Ph-(E)-CH=CH-Ph)CF33-Me-praHH
A132-NH-2-(5-H2NOC-(E)-CH=CH-Py)CF33-Me-praHH
A133OMeCF3H2N-(Ac)N-HH
A134OEtCF3H2N-(Ac)N-HH
A135OEtCF3H2N-(Boc)N-HH
A136OiPrCF3H2N-(Boc)N-HH
A137OEtClH2N-(Boc)N-HH
A138OiPrClH2N-(Boc)N-HH
A139OEtCF3H2N-HN-HH
A140OiPrCF3H2N-HN-HH
A141OEtClH2N-HN-HH
A142OiPrClH2N-HN-HH
A143-NHCH2CONH2CF33-Me-praMeH
A144-NH2CF33-Me-praMeH
A145-NHCH2CONH2CF33-Me-praFH
A146-NH2CF33-Me-praFH
A147-NHCH2CONH2CF33-Me-pyrrFH
A148-NH2CF33-Me-pyrrFH
A149-NH2CF33-Me-pyrrMeH
A150-NH-(4-H2NOC-Ph)CF33-Me-praHH
A151-NH-(3-H2NOC-Ph)CF33-Me-praHH
A152-NH-(3-Me-Ph)CF33-Me-praHH
A153-NH-(4-HOCH2-Ph)CF33-Me-praHH
A154-NH-(3-HOCH2-Ph)CF33-Me-praHH
A155-NH-(4-MeOCH2-Ph)CF33-Me-praHH
A156-NHCH2-(4-H2NOC-Ph)CF33-Me-praHH
A157-NH-(3-Ms-Ph)CF33-Me-praHH
A158-NH-(3-Ac-Ph)CF33-Me-praHH
A159-NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)CF33-Me-praHH
A160-NH-(2-HO-cHex)CF33-Me-praHH
A161-NH-(3-H2NOCCH2-Ph)CF33-Me-praHH
A162-NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)CF33-Me-praHH
A163-NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph)CF33-Me-praHH
A164-NH-(3-AcNH-Ph)CF33-Me-praHH
A165-NH-(4-H2NOC-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A166-NH-(3-H2NOC-PhCF33-Me-pyrrHH
A167-NH-(3-Me-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A168-NH-(4-HOCH2-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A169-NH-(3-HOCH2-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A170-NH-(4-MeOCH2-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A171-NH-(3-Ms-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A172-NH-(3-Ac-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A173-NHCH2-(4-H2NOS-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A174-NH-(2-HO-cHex)CF33-Me-pyrrHH
A175-NH-(3-H2NOCCH2-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A176-NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A177-NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A178-NH-(3-AcNH-Ph)CF33-Me-pyrrHH
A179-NH-(4-H2NOC-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A180-NH-(3-H2NOC-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A181-NH-(3-Me-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A182-NH-(4-HOCH2-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A183-NH-(3-HOCH2-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A184-NH-(4-MeOCH2-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A185-NH-(3-Ms-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A186-NH-(3-Ac-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A187-NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A188-NH-(2-HO-cHex)Cl3-Me-pyrrHH
A189-NH-(3-H2NOCCH2-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A190-NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A191-NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph)Cl3-Me-pyrrHH
A192-NH-(3-AcNH-Ph)Cl3-Me-pyrrHH

1. Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль

где R1 представляет -ОН, -O-низший алкил или необязательно замещенный амино;

R2 представляет низший алкил, который может быть замещен одним или более из атомов галогена, или галоген;

R3, R4 - один представляет -Н, низший алкил или галоген, а другой представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино или необязательно замещенный ароматический циклический амино; и

R5 представляет -Н, низший алкил, или галоген.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет -ОН, -O-низший алкил, группу, представленную следующей общей формулой (II), или группу, представленную следующей общей формулой (III):

где А представляет простую связь, низший алкилен или -низший алкилен-С(=O)-;

R11 представляет низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -ОН, -O-низшего алкила, -CO2Н, -CO2-низшего алкила и карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или -Н;

R12 представляет

(1) если А представляет простую связь или низший алкилен, R12 представляет арил, циклоалкил, ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен или -Н, -ОН, -O-низший алкил, -CO2H, -CO2-низший алкил, или карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами; и

(2) если А представляет -низший алкилен-С(=O)-, R12 представляет группу, представленную общей формулой (III), или группу, представленную общей формулой (IV);

В представляет простую связь или низший алкилен;

R13, R14 представляют необязательно замещенный неароматический циклический амино, связанные вместе с соседним атомом азота.

3. Соединение по п.2, где R1 представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III).

4. Соединение по п.3, где R3 представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R4 представляет -Н, низший алкил, или галоген и R5 представляет -Н.

5. Соединение по п.4, где R4 представляет -Н.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где соединение выбирают из группы, состоящей из

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-[1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден]ацетамида;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден] -N- (2-гидроксиэтил) ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден)ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден)ацетамида;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[4-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[2-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида

и их фармацевтически приемлемых солей.

7. Фармацевтическая композиция, представляющая собой агонист рецепторов V2 аргинин-вазопрессина, включающая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где фармацевтическая композиция представляет лекарство для лечения центрального несахарного диабета или никтурии.

9. Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль:

где R21 представляет низший алкил;

R22 представляет хлор или трифторметил и

R23 и R24 один представляет -Н, а другой представляет необязательно защищенную гидразиногруппу.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным пиперидина общей формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям, где Xa означает -C(R13)2-, -C(R13)(R19 )-, -C(O)-, и др.,Ra означает R6a-фенил или фенил, замещенный метилсульфонилом,R1 означает водород или C1-C6-алкил,R2 означает R7-, R8-, R9-фенил, R7-, R8-, R9-замещенный 6-членный гетероарил и др.,R3 означает R10 -фенил, пиридил и др.,R4 означает водород, C1-С6-алкил, фтор-С1-С6 -алкил и др.,R5 и R11 означают водород и (С1-С6)-алкил,R6a означает от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей водород, галоген, -CF3 и CF3 О-,R7 и R8 означают (С1 -С6)-алкил и др.,R9 означает R 7, водород, фенил и др.,R10 означает (С1-С6)-алкил, -NH2 или R 12-фенил,R12 означает водород, (С 1-С6)-алкил и др.,R13, R 14, R15 и R16 означают водород или (С1-С6)-алкил,R17, R 18 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спирановое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, R19 означает R6-фенил, где R 6 означает R6a или метилсульфонил,R 20, R21 и R22 означают водород или C1-С6-алкил,R23 означает C1-С6-алкил,при условии, что если Ra означает фенил, замещенный метилсульфонилом, то Xa может означать только группу Соединения формулы (II) обладают свойствами антагониста CCR5 и могут быть использованы в медицине для лечения ВИЧ-инфекции.

Изобретение относится к новым азотсодержащим ароматическим производным общей формулы: где Аg представляет (1) группу формулы: (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой Xg представляет -О-, -S-, C1-6алкиленовую группу или -N(Rg3)-, где Rg3 представляет атом водорода; Yg представляет необязательно замещенную C6-14арильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную гетероциклическую группу, включающую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота или атом серы, необязательно замещенную C1-8алкильную группу; и Тg1 означает (1) группу, представленную следующей общей формулой: (2) группу, представленную следующей общей формулой: Остальные значения радикалов приведены в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым замещенным пирролам формулы I где R1 и R1' независимо означают Н или (низш.)алкил, незамещенный или замещенный (низш.)алкокси; R2 означает Н, NO2, CN, галоген, (низш.)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или (низш.)алкокси; R 2' означает тиазолил, тиофенил, изотиазолил, фуранил, пиразолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, пиримидинил, незамещенный морфолинил, незамещенный пирролидинил, имидазолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, незамещенный пиперидинил или пиперазинил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, или этокси, замещенный имидазолилом, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамиду формулы и к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к пиридинам и пиридазинам, обладающим способностью ингибировать ангиогенез и представляемые обобщенной структурной формулой (I), где цикл, содержащий A, B, D, E и L, означает фенил или азотсодержащий гетероцикл; группы X и Y могут представлять собой одно из множества определенных связывающих звеньев; R1 и R2 могут независимо представлять собой определенные заместители или совместно представлять собой образующий цикл мостик; цикл J может означать арильную, пиридильную или циклоалкильную группы и группы G могут представлять собой любой из множества определенных заместителей.

Изобретение относится к новым пиперидиновым соединениям общей формулы I, где А предпочтительно кольцо формулы где R1 - Н, галоген, CN, C1-С 6алкил, С2-С6алкенил, С2 -С6алкинил, С3-C8циклоалкил, С3-С8циклоалкенил, C1-С 6алкокси, C1-С6алкилтиогруппа, W - С1-С6алкилен, возможно замещенный, простая связь, Z - необязательно замещенная С6-С14 ароматическая углеводородная циклическая группа, l - число от 0 до 6.

Изобретение относится к новым производным аминометилпирролидина, формулы (I), их солям или их гидратам: где R1 представляет арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, или гетероарил,где гетероарил является пятичленным кольцом или шестичленным кольцом и включает от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и атома серы, где арил и гетероарил могут иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена или С1 -С6алкоксила;R2, R3, R4, R5, R6, R7, R 8 каждый независимо означает H;Q представляет неполную структуру, представленную следующей формулой: в которой R9 означает С3-С6 циклический алкил, который может быть замещен галогеном; R10 означает Н;R11 означает H, NH2;Х1 означает галоген; А1 представляет неполную структуру, представленную формулой (II) в которой X2 означает H, галоген, галогенметоксил, С1-С6алкил, или С1-С6 алкоксил;X2 и указанный выше R9 могут быть объединены с образованием кольцевой структуры включением части основного скелета, и образованное таким образом кольцо включает атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве составляющего кольцо атома, и кольцо может также иметь в качестве заместителя С1-С6алкил;Y означает H;Соединения формулы I обладают антибактериальным действием, что позволяет их использовать для получения терапевтического агента.

Изобретение относится к 5-членным N-гетероциклическим соединениям или его солям, обладающим гипогликемической и гиполипидемической активностью формулы (I): где R1 представляет собой (1) C1-8 алкильную группу, (2) C6-14 арильную группу или (3) 5-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, или конденсированную гетероциклическую группу, образующуюся при конденсации 5-7-членной моноциклической гетероциклической группы с 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 атома азота, с бензольным кольцом или с 5-членным кольцом, содержащим 1 атом серы, каждый из вышеуказанных (1), (2) и (3) может быть замещен от 1 до 3 заместителями, которые указаны в формуле изобретения; X представляет собой связь или -NR6-, где R6 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу; m представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой атом кислорода, -SO-, -SO2- или -NHCO-; кольцо А представляет собой бензольное кольцо, конденсированное C 9-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота и атома кислорода, каждое из которых может быть замещено 1-3 атомами заместителями, выбранными из C7-10 аралкилоксигруппы, гидроксигруппы и C1-4 алкоксигруппы; n представляет собой целое число от 1 до 8; кольцо B представляет собой азотсодержащее 5-членное гетерокольцо, которое может быть замещено C1-4 алкильной группой; X1 представляет собой связь, атом кислорода или -O-SO2-; R2 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, C7-13 аралкильную группу или C6-14 арильную группу, или (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота, в качестве составляющих кольцо атомов, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, которые указаны в формуле изобретения; W представляет собой связь или алкилен или алкенилен, содержащие от 1 до 20 атомов углерода; R3 представляет собой группу формулы: -OR8 (R8 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу) или -NR9R10 (каждый из R9 и R10, которые могут быть либо одинаковые, либо различные, представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу).

Изобретение относится к новым производным карбоновых кислот, имеющих структуру где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR 5, CH; q означает целое число от 3 до 10; А выбирают из группы, содержащей NR6; Е выбирают из группы, содержащей NR7; J выбирают из группы, содержащей О; Т выбирают из группы, содержащей (СН2)b, где b означает 0; М выбирают из группы, содержащей C(R9)(R10 ), (CH2)u, где u означает целое число от 0 до 3; L выбирают из группы, содержащей NR11 и (СН2)n, где n означает 0; Х выбирают из группы, содержащей СО2Н, тетразолил; W выбирают из группы, содержащей С, CR15 и N; R1, R 2, R3, R15 независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF3, амино, -NHC(O)N(C1-С3алкил)С(O)NH(С 1-С3алкил), -NHC(O)NH(C1-C 6алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклиламино, где гетероатом выбирают из N или О, -NHSO2(C1 -С3алкил), арилоксиалкил; R4 выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил.

Изобретение относится к замещенным бензимидазолам формулы (I): и/или к их стереоизомерным формам и/или их физиологически приемлемым солям, причем один из заместителей R1, R2 , R3 и R4 означает остаток формулы (II): где D означает -С(О)-; R8 означает атом водорода или (C1-C4)-алкил; R9 означает: 1.

Изобретение относится к новым соединениям, к способу их получения, их применению и фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения. .

Изобретение относится к применению соединений общей формулы 1 в качестве ингибиторов каспазы-3, что позволяет использовать их в качестве "молекулярных инструментов", а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз), фармацевтическим композициям на основе соединений формулы 1, способу их получения и способу лечения или предупреждения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза.

Изобретение относится к новым пиперидиновым соединениям общей формулы I, где А предпочтительно кольцо формулы где R1 - Н, галоген, CN, C1-С 6алкил, С2-С6алкенил, С2 -С6алкинил, С3-C8циклоалкил, С3-С8циклоалкенил, C1-С 6алкокси, C1-С6алкилтиогруппа, W - С1-С6алкилен, возможно замещенный, простая связь, Z - необязательно замещенная С6-С14 ароматическая углеводородная циклическая группа, l - число от 0 до 6.

Изобретение относится к новым производным циклического амида формулы (I), или его соль или гидрат или сольват: где:Х представляет C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный фенилом C2 -С6алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом, C2-С6алкинил, замещенный фенилом, фенил, который может быть замещен C1-С6алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; C1-С 6алкокси; галоген- C1-С6алкилом; галоген-C1-С6алкокси; фенил-C1 -С6алкилом; C1-С6алкоксифенил- C1-С6алкилом; аминогруппой, необязательно замещенный C1-С6алкилом, ацетилом, C 1-С6алкоксигруппой, замещенный фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический C3-С 8циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; C1-С6 алкоксифенила; C1-С6алкила; галоген- C 1-С6алкила; фенил-C1-С6 алкила; 5- или 6-членную моноциклическую/гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как N, О, S, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, C1 -С6алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;Q означает –СН2-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR 7)- или -C(=NR8)-, где R7 означает Н, C1-С6алкил; R8 означает ОН, C1-С6алкокси, ациламино, C1-С 6алкоксикарбониламино фенил-C1-С6 алкокси; n равно 0-5; В представляет любую из групп: , где R3, R4, R5 и R 6, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, галогена, NO2, C1 -С6алкокси; CN; m равно 1 или 2; и кольцо: представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О, S, N; Соединение I обладает ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, что позволяет использовать их в лекарственном средстве.

Изобретение относится к новым производным тетрагидроизохинолинов формулы [I] где R1 представляет собой атом водорода или низший алкил, R2 представляет собой алкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из алкоксикарбонила и карбокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила, алкенил, алкинил, или моноциклический гетероциклилалкил, где указанный гетероцикл включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота, и необязательно имеет заместитель, выбранный из низшего алкила,R3 представляет собой атом водорода или низший алкокси, А представляет собой прямую связь или >N-R5 , где R5 представляет собой низший алкил, В представляет собой низший алкилен, и Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым производным индола формулы I где R1 означает фенильный радикал, замещенный или незамещенный R2 и/или R4; R2 , R4 R5, R6 в каждом случае независимо друг от друга означают Hal; R3 означает фенильный радикал, незамещенный или замещенный R5 и/или R6 или означает Het2, Het2 означает 2- или 3-фурил, 2-или 3-тиенил; Hal означает F, Cl, Br или I, а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Изобретение относится к производным бензимидазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой группу формулы -(алк)q-R1 , где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил, q равен 0 или 1, R1 представляет собой группу формулы -CO2R2, где R2 представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкоксиалкил, R представляет собой группу формулы где о равен 0 или 1, n равен 0, 1 или 2, Х представляет собой N или СН, Y представляет собой О, NR11 или CHR 11, где R11 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил, или ацил, или группу формулы -(алкил)р-CN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-О-арил, -(алкил)р-О-аралкил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р -CO2-"гетероцикл" или -(алкил-CO2 )s-(алкил)t-COR5, причем в этих формулах р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1, "гетероцикл" представляет собой 5-членную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит в своей структуре один или более чем один гетероатом, представляющий собой азот, кислород или серу, и которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и оксо, R 5 представляет собой гидрокси, алкокси, гидрокси-С 1-8-алкокси, C1-8-алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси, арил, или аралкил, или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7, причем в этих формулах R6 и R7 независимо один от другого представляют собой водород или алкил, и R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил или ацил; либо где R' представляет собой группу формулы -(алк)q-R1, где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил, q равен 0 или 1, R1 представляет собой фуранильную группу; и R представляет собой -(алкил)m-СО2R8 , где m равен 0 или 1, R8 представляет собой группу формулы -(алкил)р-NR9R10 , где р равен 0 или 1, и R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную группу, возможно замещенную ацилом.

Изобретение относится к новым N-гетероциклическим производным формулы (I): где: А обозначает -OR1, -С(О)N(R1 )R2 или -N(R1)R21; каждый X, Y и Z независимо обозначает N или С(R19); каждый U обозначает N или C(R5), при условии, что U является N только тогда, когда Х обозначает N, и Z и Y обозначают CR 19; каждый W обозначает N или CH; V обозначает: (1) N(R 4); (2) C(R4)H; или (3) группу , непосредственно связанную с группой -(C(R14) R 20)n-A, обозначает 5-6-членный N-гетероциклил, необязательно содержащий в 6-членном кольце дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и NR6, где R6 обозначает водород, необязательно замещенный фенил, 6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, необязательно замещенный 5-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 атома азота, аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, С1-6 алкоксикарбонил, ацетил, и др.

Изобретение относится к новым производным хиназолина формулы I где m равно 0, 1, 2 или 3; каждая из групп R1 , которые могут быть одинаковьми или различными, выбрана из галогена, трифторметила, гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино и (2-6С)алканоиламино, или из группы формулыQ1-Х1-, где X1 представляет О и Q1 представляет арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил, и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R1 необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О и N(R 5), где R5 представляет водород или (1-6С)алкил, или, когда вставленная группа представляет N(R5), R5 может также представлять собой (2-6С)алканоил, и где любая группа СН2 или СН3 в заместителе R1 необязательно несет на каждой указанной группе СН2 или СН3 один или более заместителей, выбранных из галогена или (1-6С)алкила, или заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы-X3-Q3, где X3 представляет О и Q3 представляет гетероарил, и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на R1 необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, трифторметила, циано, гидрокси, амино, карбамоила, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-бС)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы-X4-R8, где X4 представляет простую связь и R8 представляет гидрокси-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, циано-(1-6С)алкил, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, или из группы формулы -X5-Q4,где X5 представляет простую связь или СО и Q4 представляет гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила и (1-6С)алкокси, и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R1 необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя, где любая арильная группа в группе R1 предтавляет фенил; любую гетероарильную группу в группе R1 выбирают из пирролила, имидазолила, триазолила и пиридила, и любую гетероциклильную группу в группе R1 выбирают из оксиранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, морфолинила, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила и гомопиперазинила; R2 представляет водород; n равно 0, 1, 2 или 3; и R3 представляет галоген, трифторметил, циано, гидрокси, (1-6С)алкил, (2-8С)алкенил, (2-8С)алкинил или (1-6С)алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют как агонисты рецептора V2 аргинин-вазопрессина

Наверх