Улучшенный способ лечения неоваскуляризации
Предложено: способ ингибирования хориоидальной неоваскуляризации облучением нежелательной новой сосудистой сети в сочетании с фоточувствительным агентом (порфирином) и антиангиогенным агентом, выбранным из антагониста фосфолипазы А2, ингибитора комплекса NF-kaппa В, ингибитора гормона роста, ингибитора инсулиноподобного фактора роста-1, ингибитора циклооксигеназы II, ингибитора протеинкиназы С (стауроспорина РКС412) и ингибитора ангиотензина II. Изобретение отличается тем, что заявленное комбинированное лечение обеспечивает потенцирование действия адъюнктивной фотодинамической терапии в сочетании с большей безопасностью. 6 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к улучшенному способу лечения субфовеальной хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) с помощью фотодинамической терапии (ФДТ) или светолечения с применением антиангиогенного агента в качестве вспомогательного лекарственного средства.
Существующий в настоящее время метод лечения связанной с возрастом дегенерации желтого пятна (ВДЖП) с помощью фотодинамической терапии с использованием соответствующего фоточувствительного агента позволяет получать очень хорошие кратковременные результаты при лечении ХНВ и обладает значительным преимуществом по сравнению с методом лазерной фотокоагуляции. Однако было установлено, что у пациентов, которых лечили с помощью ФДТ, происходит возобновление хориоидальной неоваскуляризации в области, подвергавшейся обработке, и/или развитие новых повреждений за пределами области первоначальных повреждений (так называемое прогрессирующее развитие), вследствие чего требуется повторная ФДТ. Поэтому очень важной является разработка способа фармацевтического лечения, который можно применять в сочетании с ФДТ и который предупреждает рост новых сосудов; его можно было бы применять для лечения ХНВ. Предупреждение развития новой нежелательной сосудистой сети позволяет уменьшить требуемое количество обработок с использованием ФДТ для некоторых пациентов. Данный способ можно также применять при лечении других типов глазной ткани, а также при лечении вызванных неоваскуляризацией повреждений сетчатки.
Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является способ улучшенного лечения, направленный на устранение у пациента нежелательной новой сосудистой сети, обусловленной ХНВ, который предусматривает:
(а) введение пациенту эффективного количества антиангиогенного лекарственного средства;
(б) введение пациенту эффективного количества фоточувствительного агента; и
(в) облучение нежелательной новой сосудистой сети светом с длиной волны, при которой происходит его абсорбция фоточувствительным агентом.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение антиангиогенного лекарственного средства в сочетании с фоточувствительным агентом для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшенного фотодинамического лечения, направленного на устранение нежелательной новой сосудистой сети, обусловленной ХНВ, у пациента, предпочтительно у человека.
Еще одним объектом изобретения является применение антиангиогенного лекарственного средства в сочетании с фоточувствительным агентом для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшенного фотодинамического лечения, направленного на устранение нежелательной новой сосудистой сети, обусловленной ХНВ, у пациента, предпочтительно у человека, причем более эффективное фотодинамическое лечение предусматривает следующие стадии:
(а) введение пациенту эффективного количества антиангиогенного лекарственного средства;
(б) введение пациенту эффективного количества фоточувствительного агента; и
(в) облучение нежелательной новой сосудистой сети светом с длиной волны, при которой происходит его абсорбция фоточувствительным агентом.
При создании изобретения было установлено, что введение антиангиогенного лекарственного средства можно использовать в сочетании с ФДТ для лечения пациента, у которого развилась нежелательная новая сосудистая сеть, обусловленная ХНВ.
Лечение с помощью ФДТ широко известно в данной области, оно как правило включает применение фоточувствительного агента, активируемого лазером. Предпочтительный метод лечения с помощью ФДТ с использованием фоточувствительного агента и протокол лазерной обработки описаны в выданном европейском патенте ЕР 680365 В1 и в международной заявке на патент WO 97/33619. При ФДТ фоточувствительный агент вносят в глазную ткань, поврежденную ХНВ (т.е., глазную ткань-мишень), и активируют лазером с длиной волны, которая поглощается фоточувствительным агентом. Согласно настоящему изобретению антиангиогенное лекарственное средство вводят до, после и/или одновременно с фоточувствительным агентом, используемым при лечении с помощью ФДТ. Метод лечения, при котором используют ФДТ в сочетании с антиангиогенным лекарственным средством, называют адъюнктивной ФДТ.
Антиангиогенное лекарственное средство можно вводить либо последовательно, либо одновременно с фоточувствительным агентом, при этом предпочтительным является последовательное введение. Таким образом, в контексте настоящего описания понятие "в сочетании с" следует понимать в соответствии с указанными выше определениями. Например, при последовательной обработке антиангиогенное лекарственное средство можно вводить за 1-4 недели, более предпочтительно за 0,5-1,5 недели до введения фоточувствительного агента для ФДТ. В альтернативном варианте последовательной обработки антиангиогенное лекарственное средство можно вводить через 0-4 недели, более предпочтительно через 0-1 неделю после введения фоточувствительного агента для ФДТ. При необходимости антиангиогенное лекарственное средство можно вводить последовательно как до, так и после ФДТ согласно описанной выше схеме. В противоположность этому обработка рассматривается как одновременная, если антиангиогенное лекарственное средство вводят совместно с фоточувствительным агентом. Для некоторых пациентов могут требоваться несколько обработок с использованием адъюнктивной ФДТ или обработок с использованием адъюнктивной ФДТ с применением антиангиогенного лекарственного средства, причем для отдельных обработок с помощью адъюнктивной ФДТ может требоваться многократное введение антиангиогенного лекарственного средства.
В контексте настоящего описания понятие антиангиогенные лекарственные средства обозначает лекарственные средства, действие которых приводит к предупреждению, ингибированию или реверсии роста новых кровеносных сосудов, происходящего в результате процесса, широко известного под названием ангиогенез. Примерами антиангиогенных лекарственных средств, которые можно применять в адъюнктивной ФДТ, являются стауроспорины, например N-бензоилстауроспорин, соматостатины, такие как октреотид 
, и стероиды, такие как триамцинолон. Другими антиангиогенными лекарственными средствами, которые можно применять согласно настоящему изобретению, являются ингибиторы VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), такие как CGP 79987D, CGP 57148В или CGP 53716
и т.п. Такие антиангиогенные лекарственные средства особенно пригодны для ингибирования возобновления, повторного открытия, развития и/или увеличения роста кровеносных сосудов, происходящего в процессе хоироидальной неоваскуляризации, и значительно повышают эффективность адъюнктивной ФДТ.
Предпочтительно антиангиогенное лекарственное средство выбирают из группы, включающей ингибиторы протеинкиназы С (ПКС) (например, N-бензоилстауроспорин), ингибиторы гормонов роста и IGF-1 (например, октреотид), ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) (например, CGP 79787, N-бензоилстауроспорин, САМ 781), ингибиторы циклооксигеназы II (например, диклофенак, СОХ 189), ингибиторы ангиотензина II (например, валсартан), ингибиторы NF-к В и антагонисты PLA2, более предпочтительно из группы, включающей ингибиторы РКС, ингибиторы VEGF и ингибиторы гормона роста и IGF-1.
Более предпочтительно антиангиогенное лекарственное средство выбирают из группы, включающей ингибиторы РКС и VEGF, прежде всего ингибиторы РКС. Наиболее предпочтительным антиангиогенным лекарственным средством является соединение из группы, включающей N-бензоилстауроспорин, CGP 79787 и октреитид, прежде всего N-бензоилстауроспорин.
Предпочтительно фоточувствительный агент выбирают из группы, включающей хлор, бактериохлорин, фталоцианин, порфирин, пурпурин, мероцианин, феофорбид и псорален.
Наиболее предпочтительным фоточувствительным агентом является агент, выбранный из группы порфиринов, и обычно он представляет собой так называемый зеленый порфирин или BPD-MA.
В способе по изобретению можно применять любое из описанных выше фоточувствительных соединений. Очевидно, что можно применять смеси, состоящие из двух или более фоточувствительных соединений; однако, поскольку эффективность обработки зависит от абсорбции света фоточувствительным соединением, то в том случае, когда применяют смеси, предпочтительными являются компоненты, имеющие близкие максимумы абсорбции.
Природа композиции, используемой для введения антиангиогенного лекарственного средства или фоточувствительного агента, зависит, в частности, от пути введения и от природы выбранного антиангиогенного лекарственного средства и фотоактивного агента. Можно использовать любой фармацевтически приемлемый эксципиент или комбинацию эксципиентов, пригодные для применения совместно с конкретными действующими веществами. Так, например, фоточувствительные агенты или антиангиогенные субстанции можно вводить в виде водной композиции, композиций, проникающей через слизистую оболочку, или трансдермальной композиции путем инъекции в субтеноновое пространство или внутриглазной инъекции или в виде пероральной композиции. Композиция может содержать также липосомы. Липосомные композиции являются наиболее предпочтительными в том случае, когда фотоактивный агент представляет собой зеленый порфирин. Антиангиогенное лекарственное средство предпочтительно вводят с использованием водного носителя.
Вышеуказанные соединения можно вводить любым из многочисленных путей, например перорально, парентерально или ректально, или их можно вводить непосредственно в глаз или помещать на него. Фоточувствительный агент предпочтительно вводят парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Наиболее предпочтительным является введение путем внутривенной инъекции. Для введения антиангиогенного агента предпочтительным является пероральное введение или введение в глаз.
Доза вышеуказанных соединений может варьироваться в широких пределах в зависимости от пути введения, композиции, в состав которой они входят, например находящейся в форме липосом, или от того, связаны ли они со специфическим в отношении мишени лигандом, таким как антитело или фрагмент, обладающий иммунологической активностью. Является общепризнанным, что существует взаимосвязь между типом фотоактивного агента, композицией, путем введения и уровнем дозы. Антиангиогенное лекарственное средство вводят таким образом и в таком количестве, которые обеспечивают воздействие лекарственного средства на нежелательную новую сосудистую сеть. Фоточувствительный агент вводят в количестве, эффективном для обеспечения закупорки нежелательной новой сосудистой сети.
Хотя для различных фотоактивных агентов требуются различные дозы, в том случае, если применяют зеленые порфирины, как правило, доза составляет 0,1-50 мг/м2 площади поверхности тела, предпочтительно приблизительно 1-10 мг/м2, наиболее предпочтительно приблизительно 2-8 мг/м2.
Хотя для различных антиангиогенных соединений требуются различные дозы, как правило, доза составляет 1-500 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно 10-250 мг/кг.
Облучение (мощность лазера, продолжительность облучения) осуществляют в соответствии с методами, известными из существующего уровня техники, например в соответствии с протоколом обработки светом, описанным в WO 97/33619.
1. Способ улучшенного лечения нежелательной новой сосудистой сети, обусловленной хороидальной неоваскуляризацией (ХНВ) у субъекта, который включает
(а) введение пациенту эффективного количества антиангиогенного лекарственного средства, где антиангиогенное лекарственное средство выбирают из ингибиторов протеинкиназы С (РКС), ингибиторов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), ингибиторов циклоокснгеназы II, ингибиторов ангиотензина II, ингибиторов ядерного фактора канна В (NF-kB) и антагонистов фосфолипазы А2 (PLA2);
(б) введение пациенту эффективного количества фоточувствительного агента и
(в) облучение нежелательной новой сосудистой сети светом с длиной волны, при которой происходит его абсорбция фоточувствительным агентом.
2. Способ по п.1, где антиангиогенное лекарственное средство вводят за 1-4 недели до введения фоточувствительного агента.
3. Способ по п.1, где введение антиангиогенного лекарственного средства и фоточувствительного агента осуществляют одновременно.
4. Способ по п.1, где антиангиогенное лекарственное средство вводят через 1-4 недели после введения фоточувствительного агента.
5. Способ по п.1, где антиангиогенное лекарственное средство выбирают из инигибиторов ПКС и VEGF, прежде всего из ингибиторов ПКС.
6. Способ по п.1, где антиангиогенное лекарственное средство выбирают из N-бензоилстауроспорина, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина (CGP 79787) и октреотида, наиболее предпочтительно средство представляет собой N-бензоилстяуроспорин.
7. Способ по п.1, где фоточувствительный агент выбирают из порфирина и пурпурина, наиболее предпочтительно агент представляет собой порфирин.
