3-(4-нитробензоилметилен)-1h,4h-гексагидро-2-хиноксалон, проявляющий противовоспалительную активность

Авторы патента:

Гейн Владимир Леонидович (RU)

Губанова Марина Владимировна (RU)

Юшков Владимир Викторович (RU)

Панина Марина Александровна (RU)

Шуклина Наталья Сергеевна (RU)

C07D241/44 - с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/498 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин

Владельцы патента RU 2271352:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГОУ ВПО "ПГФА") (RU)

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается нового соединения 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалона формулы I, обладающего противовоспалительной активностью. Соединения обладает пониженной токсичностью. 2 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным веществам ряда хиноксалонов, а именно к 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалону формулы:

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предполагать возможность использовать его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное противовоспалительное действие. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре [1] - 3-тиобензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-он формулы:

который взят за прототип и не обладает противовоспалительным действием.

Эталоном сравнения является натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты (ортофен) [2] формулы:

который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду хиноксалонов соединения с выраженной противовоспалительной активностью. Это достигается синтезом 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалона, обладающего противовоспалительным действием.

Заявляемое соединение получают взаимодействием метилового эфира 4-нитробензоил-пировиноградной кислоты, (±)-транс-1,2-диаминоциклогексана в присутствии бензальдегида в 1,4-диоксане при кратковременном нагревании с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

Пример 1. 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон. К раствору 1.20 г (0,01 моль) 1,2-диаминоциклогексана в 10 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре добавляют раствор 2.51 г (0,01 моль) метилового эфира 4-нитробензоилпировиноградной кислоты 10 мл 1,4-диоксана в присутствии 1,06 г (0,01 моль) бензальдегида и оставляют при той же температуре на 2-3 ч, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 1,7 г (54%). Т.пл.: 248-250°С. Найдено, %: С 60.94; Н 5.44; N 13.36. C₁₆H₁₇N₃O₄.

Вычислено, %: С 60.99; Н 5.37; N 13.29.

Заявляемое соединение представляет собой окрашенное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, малорастворимое в воде.

ИК-спектр (UR-20, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1620 (СО), 1691 (CON), 3085 (N₍₄₎H), 3186 (N₍₁₎H).

ПМР-спектр (Bruker DRX500, DMSO-D₆, TMS, δ, м.д.): 1.29 (2Н, м, С₍₆₎Н₂), 1.34 (2Н, м, С₍₇₎Н₂), 1.72 (2Н, м, С₍₅₎Н₂), 1.91 (1Н, м, C₍₁₀₎H), 2.07 (1H, м, С₍₉₎Н), 3.30 (2Н, м, С₍₈₎Н₂), 6.55 (1Н, с, СН=), 8.10 (2Н, д, С_(о)Н), 8.28 (2Н, д, C_(м)H), 8.80 (1Н, с, N₍₄₎H), 10.72 (1H, с, N₍₁₎H).

Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 54 беспородных белых мышах обоего пола массой 18-22 г по экспресс-методу Прозоровского В.Б. (1992). Соединение вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. Установлено, что LD₅₀ обследованного соединения составляет при внутрибрюшинном введении 1460 мг/кг, а при пероральном - 3688 мг/кг (таблица 1).

Таблица 1
Острая токсичность
Серия опытов	ЛД₅₀, мг/кг, внутрибрюшинно	Степень токсичности по Сидорову, 1973	ЛД₅₀, мг/кг, перорально	Степень токсичности по ГОСТ 17.4.1.02-83
3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон	1460 (610-2734)	Практически нетоксично	3688 (884-7522)	Мало опасно
Ортофен	71 (42-132)	умеренно токсично	780 (488-1248)	Высоко опасно

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 18 беспородных белых крысах обоего пола массой 220-260 г. Острое воспаление моделировали путем субплантарного введения в заднюю правую лапу крысы 0.1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительной активности судили по выраженной воспалительной реакции через 3 и 5 часов после моделирования патологического процесса. Исследуемое вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 1 час до воспаления. Контрольным животным вводили эквиобъемные количества крахмальной слизи. Препарат-эталон (ортофен) вводили перорально в дозе 10 мг/кг в 2% крахмальной слизи. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2
Противовоспалительная активность
Серия опытов	Доза, мг/кг	Процент торможения каррагенинового отека через
		3 часа	5 часов
3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон	50	26.4±5.5^*1	34.6±5.5^**1
ортофен	10	29.0±2.8^*1	38.7±4.3^**1
^** - достоверно при р<0.01
^* - достоверно при р<0.05
1-по сравнению с контролем

Как указано в таблице, 4-нитробензоилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон проявил выраженный противовоспалительный эффект на 3 и 5 часе наблюдения, о чем свидетельствует торможение каррагенинового отека через 3 и 5 часов после моделирования воспаления. Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение по противовоспалительному действию находится на уровне ортофена.

Таким образом, 4-нитробензолилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и противовоспалительным действием. Поскольку по безопасности оно превосходит препарат-эталон, а противовоспалительная активность идентична ортофену, что указывает на большую биологическую активность заявляемого соединения. Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Т.Н.Янборисов, Н.Н.Касимова, О.А.Янборисова, И.А.Жикина, Г.Н.Новоселов, Ю.С.Андрейчиков, А.В.Милютин., Хим.-фарм. журн., 2, 31-32 (1996).

2. Машковский М.Д., Лекарственные средства, ч.1, М., Медицина, 1986, стр.198.

3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4H-гексагидро-2-хиноксалон формулы

проявляющий противовоспалительную активность.

Замещенные 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения // 2251546

Изобретение относится к замещенным 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинам общей формулы 1, являющимися высокоэффективными ингибиторами каспазы-3, которые могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, для лечения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, и для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве “фармакологических инструментов”.

Производные нитрилов -аминокислот // 2245871

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 означает -CO-Ra или -SO2-R b или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где Ra означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, при этом арильная группа может быть необязательно замещена галоидом, (низш.)алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, (низш.)алкоксилом, фенилом, CF3, CF-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NH, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5 или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом; Rb означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть замещена галогеном, CN, низш.алкил-С(O)NH; R2 означает водород; R 3 означает водород; R4 означает водород или низший алкил; R5 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O; n означает 1 или 2, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

3-дибензоилметилен-7-нитро-2-хиноксалон, проявляющий анальгетическую активность // 2224752

Изобретение относится к 3-дибензоилметилен-7-нитро-2-хиноксалону формы (1), обладающему анальгетической активностью. .

Цианиминохиноксалиновые производные, способ их получения (варианты), промежуточные соединения и фармацевтическая композиция // 2217426

Изобретение относится к цианиминохиноксалиновым производным формулы (II), пригодным в качестве профилактического или терапевтического агента при лечении болезней, обусловленных гипервозбуждением глутаматных рецепторов.

Способ получения кристаллов этил=(r)-2-[4-(6-хлор-2- хиноксалилокси)-фенокси] пропионата с высокой точкой плавления // 2210570

Способы получения производных феноксипропионовой кислоты (варианты) // 2174514

Способ получения фторированных азотсодержащих гетероциклических соединений // 2159235

1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиндионовые производные и фармацевтическая композиция // 2149873

Производные [1,2,4] триазоло [4,3-а]хиноксалинона или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рецепторов амра // 2149162

Гетероциклическое соединение // 2270833

Изобретение относится к новым ортозамещенным и N-замещенным индолам формулы () или () или их фармацевтически приемлемым солям, где Z1 -CR4 или N, R4-H, C1-С6 алкил, необязательно включающий атом 0 или N, возможно замещенный галогеном, кето, 5-6-членным циклоалифатическим радикалом, возможно содержащим 1-2 атома 0 или N, Z2-CH или CR, где R-C1-С6-алкил, R1- где X1-CO, или его изостер, m=0, 1, Y - алкил, возможно замещенный, или два Y вместе образуют С2-С 3-алкилен, n=0, 1 или 2, Z3-CH или N, Х 2-СН, СН2 или их изостер, Ar - одна или две фенильные группы, связанные с X2, где фенил может быть замещен, R2-H, C1-С6алкил, или арил, где каждый арил возможно включает атом 0 или N и может быть замещен.

Новая самоэмульгирующаяся система доставки лекарств // 2270675

Изобретение относится к области фармакологии и касается фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительным действием, пригодной для перорального введения, в форме эмульсионного предварительного концентрата, содержащей NO-высвобождающее нестероидное противовоспалительное лекарство, поверхностно-активное вещество, масло или полутвердый жир, образующей in 'situ эмульсию типа масло-в-воде при контакте с водными средами, такими как желудочно-кишечные жидкости, лекарственной формы на ее основе, пероральной эмульсии, набора на ее основе и способа лечения воспаления и боли.

Способ реабилитации больных после операции на щитовидной железе // 2270673

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано в комплексной реабилитации больных после операции на щитовидной железе. .

Производные триазаспиро [5.5] ундекана и фармацевтическая композиция, включающая его в качестве активного ингредиента // 2269528

Соединения фенилпиридазина и содержащие их лекарственные средства // 2269519

Способ лечения ревматоидного артрита // 2268734

Изобретение относится к области медицины, в частности к ревматологии, и может быть использовано для лечения любых форм и фаз ревматоидного артрита (РА). .

Способ профилактики костно-хрящевой деструкции при ревматоидном артрите // 2268719

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии. .

Способ получения полигидратов комплексов поливинилового спирта и хлоридов магния или кальция // 2268712

Изобретение относится к способу получения новых препаратов для медицинских целей, а именно полигидратов комплексов поливинилового спирта (ПВС) и галогенидов магния или кальция.

Лекарственное средство // 2268037

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается применения 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее фармакологических натриевой, калиевой и литиевой солей (смеси этих солей или смеси солей и 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты) в качестве лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, а также противовирусной активностью.

Гетероалкиламинозамещенные бициклические азотсодержащие гетероциклы в качестве ингибиторов протеинкиназы р38 // 2265606

Изобретение относится к гетероалкиламинозамещенному производному дигидропиримидо[4,5-d]пиримидинона, выбранному из ряда соединений, отвечающих формуле I в которой подстрочный символ n обозначает целое число 1; R1 обозначает С1-6алкил (замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, C1-6алкокси и т.д.), пиперидинил-С0-4 алкил [где пиперидинильный фрагмент необязательно монозамещен бензилом, карбамоилом, С1-4алкансульфонилом, C 1-6алкилом и т.д.], морфолинил-С0-4алкил, тетрагидропиранил-С 0-4алкил, 2-оксоимидазолидинил-С0-4алкил, 2-оксопирролидинил-С0-4алкил или 1,1-диоксотетрагидротиенил-С 0-4алкил, С3-6циклоалкил (монозамещенный гидрокси, C1-6алкокси и т.д.), 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил, 2,4-дион-1,3-диазаспиро[4.5]декан-8-ил или (3-гидроксиметил-3-метил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундекан-9-ил; R2 обозначает C1-4алкил, гало; R3 обозначает водород, C1-6алкил (необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С1-4алкокси, пирролидинил, ди(С1-4алкил)амино и т.д.), фенил, бензил или пиперидинил (необязательно N-замещенный С1-4алкилом); R4 обозначает водород, а также к его индивидуальным изомерам, рацемическим и нерацемическим смесям изомеров, пролекарствам и его фармацевтически приемлемым солям.

Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека // 2266906

Изобретение относится к новым анелированным карбамоилазагетероциклам общей формулы 1 или 2, обладающим ингибирующим действием в отношении активности протеин-киназы, к фокусированной библиотеке, включающей эти соединения, и фармацевтической композиции на их основе.