Средство для фотодинамической терапии и способ ее проведения



Владельцы патента RU 2271801:

Федеральное Государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)

Изобретение относится к медицине, к средствам для фотодинамической терапии (ФДТ) новообразований и других заболеваний, а также к лекарственным средствам на их основе. Изобретение касается липосомальной формы фотосенсибилизатора для ФДТ на основе сульфированного фталоцианина оксиалюминия, представляющей собой композицию из липидов (лецитина и холестерина) и фотосенсибилизатора при их соотношении (14-16):1, а также способа проведения фотодинамической терапии с ее использованием. Предлагаемая лекарственная форма фотосенсибилизатора обладает высокой селективностью накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью, имеет высокую скорость выведения из нормальных тканей, обеспечивает глубокое терапевтическое воздействие на опухолевые ткани, нетоксична и перспективна для применения в онкологии и других областях медицины. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.

 

Настоящее изобретение относится к медицине, а более конкретно к фотосенсибилизаторам для фотодинамической терапии (ФДТ) новообразований и других заболеваний и лекарственным формам на их основе.

Метод ФДТ основан на использовании препаратов - фотосенсибилизаторов, которые вводятся в организм в той или иной лекарственной форме. При последующем световом, например лазерном, облучении патологического участка накопившиеся в нем молекулы фотосенсибилизатора катализируют образование цитотоксических агентов, в частности молекул синглетного кислорода, разрушающих опухолевые клетки.

Известны лекарственная форма фотосенсибилизатора "Фотосенс" на основе сульфированного фталоцианина оксиалюминия в виде его водного раствора с максимумом поглощения 675 нм (Е.А.Лукьянец. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии. Росс. хим. журнал, 42(5), 9-16, 1998) и способ проведения ФДТ с ее использованием, включающий внутривенное введение лекарственной формы с последующим облучением через определенное время в соответствием с выбранной тактикой лечения (В.В.Соколов, Е.Ф.Странадко, Н.Н.Жаркова, Р.И.Якубовская, Е.В.Филоненко, Т.А.Астраханкина. Вопросы онкологии, 41, 134-138 (1995).

Эта лекарственная форма «Фотосенса» и способ проведения фотодинамической терапии являются наиболее близкими аналогами предлагаемым в настоящей заявке лекарственной формы фотосенсибилизатора и способа проведения ФДТ.

Недостатками известной лекарственной формы фотосенсибилизатора «Фотосенса» и способа проведения ФДТ являются невысокая селективность накопления «Фотосенса» в опухоли по отношению к коже и нормальным тканям, которая, как правило, не превышает значения 2, следствием чего является значительная концентрация этого фотосенсибилизатора в нормальных тканях, а также недостаточная скорость его выведения из них. Эти недостатки снижают эффективность лечения, а также вызывают высокую кожную чувствительность к прямому солнечному свету, осложняющую жизнь пациента в течение длительного времени после проведения ФДТ.

Задачей настоящего изобретения является создание средства для ФДТ на основе сульфированного фталоцианина оксиалюминия с повышенной фотодинамической эффективностью, селективностью накопления в опухолевых тканях и скоростью выведения из нормальных тканей.

Указанная задача решается тем, что предлагается средство, представляющее собой водорастворимую липосомальную композицию на основе липидов лецитина и холестерина и фотосенсибилизатора на основе сульфированного фталоцианина оксиалюминия при молярном соотношении "общий липид": фотосенсибилизатор = 14-16:1.

Указанная задача решается также тем, что в предлагаемой липосомальной композиции липиды лецитин и холестерин взяты в молярном соотношении (1,8-2,2):1.

Указанная задача решается тем, что в способе проведения фотодинамической терапии путем введения фотосенсибилизатора на основе сульфированного фталоцианина алюминия в качестве фотосенсибилизатора используют средство по п.1 или п.2.

Липосомальная форма "Фотосенса" получалась методом Бенгема (Bangham) (Liposomes: a practical approach, in D. Rickwood and B.D. Hames (eds.) Practical Approach Series, Oil Press at Oxford University Press, Oxford, 1990; Preparation of liposomes, in G.Gregoriadis (ed.), Liposome technology, Vol.1, CRC Press, Boca Raton, FL, 1984), редиспергированием тонкой липидной пленки, образованной упариванием в вакууме на роторном испарителе спиртового раствора липидов, водным раствором "Фотосенса". Средний размер липосом, измеренный на приборе Submicron Particle Sizer NICOMP-380, после экструзии на приборе Mini-Extruder через поликарбонатные мембраны с диаметром пор 100 нм составлял в среднем 200 нм. Смесь липидов включала лецитин и холестерин в молярном соотношении (1,8-2,2):1, а молярное соотношение "общий липид":фотосенсибилизатор составляло (14-16):1. Уменьшение размеров липосом осуществлялось методами ультразвуковой соникации и экструзии.

Сущность изобретения поясняется чертежом.

На чертеже приведены интенсивности флуоресценции "Фотосенса" в коже мышей от времени после введения в дозе 1 мг/кг в липосомальной лекарственной форме и дозах 1 мг/кг и 4 мг/кг в стандартной лекарственной форме в виде водного раствора, где:

1 - введение в дозе 1 мг/кг в липосомальной лекарственной форме,

2 - введение в дозе 1 мг/кг в стандартной лекарственной форме,

3 - введение в дозе 4 мг/кг в стандартной лекарственной форме.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение.

Пример 1. Получение липосомальной формы "Фотосенса".

Навеску холестерина (0.015 г) растворяли в пяти миллилитрах 95%-ного этилового спирта и к полученному раствору приливали 10 мл 1%-ного раствора лецитина. Содержимое колбы перемешивали и упаривали на роторном испарителе в вакууме при 30-37°С до образования липидной пленки. В колбу с липидной пленкой добавляли 5 мл 0,1-%ного водного раствора "Фотосенса", содержащего дополнительно 10 мл 4 % сахарозы, и взбалтывали в ультразвуковой ванне до полного смывания пленки со стенок колбы и образования липосом. В соответствии с молекулярньми массами входящих в липосомы компонентов, молярное соотношение между лецитином и холестерином составляло 2,07:1, а соотношение «общий липид»:фотосенсибилизатор 15,3:1.

Полученные липосомы уменьшали в размерах экструзионным методом на приборе Mini-Extruder. Размер полученных липосом, измеренный на приборе Submicron Particle Sizer NICOMP-380, составлял 190±10 нм.

Пример 2. Сравнительные исследования фотодинамической эффективности "Фотосенса" в липосомальной лекарственной форме и водном растворе.

Исследования проводились на 4 группах мышей F1 с опухолью Эрлиха (ELD) по 7 особей в группе.

Первой группе мышей введена в хвостовую вену липосомальная лекарственная форма "Фотосенса" (Пример 1) в дозе 1 мг/кг массы животного.

Второй группе мышей введена в хвостовую вену стандартная лекарственная форма "Фотосенса" в виде водного раствора в дозе 1 мг/кг массы животного.

Третьей группе мышей введена в хвостовую вену стандартная лекарственная форма "Фотосенса" в виде водного раствора в дозе 4 мг/кг массы животного.

Четвертая группа мышей - контрольная.

Через 24 часа после введения фотосенсибилизатора опухоли облучались излучением лазера с длиной волны 670 нм с плотностью мощности излучения 150 мВт/см2 и плотностью дозы облучения 90 Дж/см2. Оценку эффективности ФДТ проводили по торможению роста опухоли Эрлиха (ТРО, %) в разные сроки наблюдения. Торможение роста опухоли (ТРО) вычисляли по формуле:

ТРО (%)=(Vk-Vo)/Vk×100,

где Vk - средний объем опухолей в контрольной группе (мм3); Vo - средний объем опухолей в опытной группе (мм3).

Результаты сравнительных исследований фотодинамической эффективности известной и предлагаемой лекарственных форм приведены в Таблице 1.

Таблица 1
Торможение роста опухоли Эрлиха после фотодинамической терапии с использованием липосомальной лекарственной формы и стандартной лекарственной формы "Фотосенса" в виде водного раствора
Лекарственная формаДоза (мг/кг)ТРО, %
Дни после проведения ФДТ
13172124
Липосомальная лекарственная форма147*54*75*,**80*,**
Стандартная лекарственная форма в виде водного раствора450*59*70*76*
14750*54*59*
Примечание: * - р < 0,05 по отношению к контролю;

** - р < 0,05 по отношению к в стандартной лекарственной форме в виде водного раствора "Фотосенса" в дозе 1 мг/кг.

Пример 3. Сравнительные исследования селективности накопления "Фотосенса" в опухоли Эрлиха по сравнению с кожей, при внутривенном введении в липосомальной лекарственной форме и водном растворе.

Исследования проводились спектрально-флуоресцентным методом на 2 группах мышей F1 с опухолью Эрлиха (ELD) по 7 особей в группе. Селективность определяли по соотношению интенсивности флуоресценции "Фотосенса" в опухоли и коже.

Первой группе мышей введена в хвостовую вену липосомальная лекарственная форма Фотосенса (Пример 1) в дозе 1 мг/кг массы животного.

Второй группе мышей введена в хвостовую вену стандартная лекарственная форма Фотосенса в виде водного раствора в дозе 1 мг/кг массы животного.

Таблица 2
Уровень и селективность накопления "Фотосенса" при введении в различных лекарственных формах
Лекарственная формаУровень накопления, у.е.Индекс селективности
опухолькожа
Липосомальная лекарственная форма0,540,143,9
Стандартная лекарственная форма в виде водного раствора0,550,22,8

Таким образом, предлагаемая липосомальная форма фотосенсибилизатора "Фотосенс" на основе сульфофталоцианина алюминия обеспечивает повышение эффективности ФДТ, селективности накопления в опухоли по отношению к здоровым тканям и скорости выведения фотосенсибилизатора из нормальных тканей, снижение вводимой дозы фотосенсибилизатора и остаточной его концентрации в кожных покровах после проведения терапии, что улучшает результат лечения и условия жизни пациента после его завершения. Она перспективна для применения в онкологии и в других областях медицины.

1. Лекарственная форма фотосенсибилизатора, характеризующаяся тем, что она представляет собой водорастворимую липосомальную композицию, содержащую смесь липидов - лецитина и холестерина и сульфированный фталоцианин оксиалюминия при молярном соотношении смесь липидов:сульфированный фталоцианин оксиалюминия, составляющем 14-16:1.

2. Лекарственная форма по п.1, характеризующаяся тем, что липиды холестерин и лецитин взяты в молярном соотношении 1:(1,8-2,2).

3. Способ проведения фотодинамической терапии путем введения фотосенсибилизатора на основе сульфированного фталоцианина оксиалюминия, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор вводят в виде лекарственной формы по п. 1 или 2.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в комплексном лечении рака, предупреждении рецидивов и метастазов рака, в частности местно-распространенного рака толстой кишки и молочной железы.
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при лечении злокачественных опухолей различного генеза. .
Изобретение относится к медицине, а именно к химиотерапии при распространенных злокачественных новообразованиях яичников. .
Изобретение относится к медицине, а именно к химиотерапии при распространенных злокачественных новообразованиях яичников. .
Изобретение относится к медицине, а именно к химиотерапии при распространенных злокачественных новообразованиях желудка. .
Изобретение относится к медицине, а именно к химиотерапии при распространенных злокачественных новообразованиях желудка. .

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается комбинированного лечения местнораспространенного рака легкого. .
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при комплексном лечении рака молочной железы. .
Изобретение относится к медицине, к использованию вирусов, способных снижать количество нежелательных клеток в смеси ex vivo нормальных клеток костного мозга или периферической крови и опухолевых клеток, таких как лейкозные или клетки лимфомы, путем взаимодействия указанной смеси клеток с вирусом везикулярного стоматита.
Изобретение относится к фармацевтическому препарату для лечения ран и/или инфекций внутренних органов человека или животного, которые восприимчивы к введению таких агентов.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается липосомальной композиции для лечения рака и способа ее получения. .

Изобретение относится к фосфолипидному гелю, стабилизированному от разжижения путем добавления четырех-, пяти- или шестиатомного спирта и/или сахара, а также к способу его изготовления.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа контролирования потока пенетрантов через легко приспосабливаемый полупроницаемый пористый барьер; а также изобретение относится к пластырю, содержащему суспендированные в полярной жидкости пенетранты в форме жидких капелек, набора, содержащего состав, включающий диспергированные в полярной жидкости пенетранты, а также способ ведения состава, содержащего диспергированные в полярной жидкости пенетранты в тело млекопитающего или растения.

Изобретение относится к фармацевтической химии, в частности к композиции для взаимодействия с лигандом, причем композиция включает в себя нековалентный ассоциат множества отдельных конъюгатов, каждый из которых содержит головную группу и хвостовую группу, где хвостовые группы конъюгатов образуют гидрофобный агрегат, и конъюгаты подвижны в пределах ассоциата, так что в присутствии лиганда по меньшей мере две из головных групп размещаются способом, соответствующим формированию эпитопа, способного взаимодействовать с лигандом сильнее, чем каждая из головных групп по отдельности.

Изобретение относится к области медицины и касается фотосенсибилизатора, представляющего собой фенилтиозамещенное производное фталоцианина общей формулы (I) где R=H, t-C4H9; М=НН, AlOH, Zn, его липосомальной формы, представляющей собой композицию смеси липидов (лецитина, холестерина, кардиолипина) и фотосенсибилизатора, а также способа проведения фотодинамической терапии с ее использованием.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается противовирусного лекарственного препарата. .

Изобретение относится к нейтральному липополимеру формулы где каждый из R1 и R2 независимо друг от друга означает алкильную или алкенильную цепь, содержащую от приблизительно 8 до приблизительно 24 атомов углерода; n равно от приблизительно 10 до приблизительно 300, Z выбирают из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, бензилокси, сложного эфира карбоновой кислоты, сложного эфира сульфоновой кислоты, алкил- или арилкарбоната, амино и алкиламино, и L выбирают из группы, состоящей из (i) -X-(C=О)-Y-CH2-, (ii) -X-(C=О)- и (iii) -X-CH 2-, где Х и Y независимо выбирают из кислорода, NH и простой связи, при условии, что если L означает -Х-(С=О)-, то Х не является NH.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается средства для улучшения периферического кровообращения. .
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для профилактики инфекционных заболеваний кожи человека. .

Изобретение относится к медицине. .
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2004-03-09 2013-03-23T00:32:46
Наверх