Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением гликлазида
Владельцы патента RU 2273482:
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции, выполненной, преимущественно, в виде твердых лекарственных форм и содержащей терапевтически эффективное количество гликлазида и целевые добавки, в количестве 4,65-6,70 мас.ч. на ед. массы действующего вещества, в качестве которых она содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на 1 мас. ч. действующего вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза 2,50-3,50; микрокристаллическая целлюлоза 2,12-3,00; аэросил 0,01-0,05; соль стеариновой кислоты 0,02-0,15. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обеспечивает пролонгированное высвобождение гликлазида и высокую биодоступность активного начала, а также характеризуется более простым способом ее получения, по сравнению с известными из уровня техники твердыми лекарственными формами гликлазида. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному средству с антидиабетическим действием.
Наряду с инсулином - инъекционным препаратом - в лечении диабета широко используют производные сульфонилмочевины, которые применяют в виде таблеток. Среди производных сульфонилмочевины созданы два поколения препаратов. Бутамид, букарбан и др. относятся к препаратам первого поколения и могут использоваться, чаще, в начальных стадиях сахарного диабета II типа. При прогрессирующем диабете II типа более эффективны препараты второго поколения, к которым относится глибенкламид, глипизид и один из наиболее перспективных антидиабетиков - гликлазид (Машковский М.Д., «Лекарственные средства», М., «Медицина», 1993, ч. 1, с.655-661).
Известна фармацевтическая композиция с антидиабетическим действием на основе гликлазида (патент РФ №2177318, 2001 г.), отвечающая всем требованиям Госфармакопеи XI издания, обладающая высокой биодоступностью. Однако для получения терапевтического эффекта этот препарат следует принимать не менее 2 раз в день, что не всегда удобно, особенно для работающих.
Буквально в последние годы появились патенты, защищающие прологированные формы гликлазида. В евразийском патенте №003751, 2003 г. предложены твердые фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, получаемые тепловым формованием. Смесь для теплового формования выбрана из группы полиметилакрилатов типа Eudragit различных марок и одного из активных ингредиентов, среди которых упоминается и гликлазид. Температура теплового формования составляет от 60 до 150°С. Недостатками этого изобретения являются довольно сложный способ получения и, особенно, высокие температуры, которым подвергается смесь ингредиентов при получении указанной композиции.
Наиболее близким по техническому решению является евразийский патент №002625, 2002 г., в котором описана матричная таблетка для пролонгированного выхода гликлазида, включающая комбинацию полимерного соединения целлюлозы и сиропа глюкозы в диапазоне от 10 до 40% суммарного веса названной таблетки. В состав матричной таблетки входят различного типа гидроксипропилметилцеллюлозы, мальтодекстрин, дигидрат вторичного кислого фосфорнокислого кальция, стеарат магния и коллоидный кремнезем. Готовят матричную таблетку сложным способом в несколько этапов, состоящих из тщательного смешения гликлазида, мальтодекстрина и дигидрата вторичного кислого фосфорнокислого кальция, увлажнения смеси водой с последующими грануляцией увлажненной смеси, сушкой и сортировкой высушенного гранулята. Этот гранулят смешивают с гидроксипро-пилметилцеллюлозой, смесь смазывают коллоидным кремнеземом и стеаратом магния и прессуют на ротационной прессовочной машине.
Таким образом, известные из литературных источников лекарственные формы гликлазида с пролонгированным высвобождением характеризуются сложными, многостадийными способами их получения, что определяет, по-видимому, незначительный арсенал пролонгированных препаратов гликлазида на рынке антидиабетических лекарственных средств.
Поэтому весьма актуальной является проблема создания антидиабетического препарата пролонгированного действия на основе гликлазида.
Задачей данного изобретения является создание пролонгированного препарата на основе гликлазида, обеспечивающего длительное, не менее 12 часов, высвобождение действующего вещества из лекарственной формы, отвечающего всем нормативным требованиям Госфармакопеи XI издания, и с высокой биодоступностью (см. таблицу 1).
Поставленная задача решается фармацевтической композицией с пролонгированным высвобождением действующего вещества, в качестве которого используют терапевтически эффективное количество гликлазида, содержащей целевые добавки, состав и количественное соотношение которых обеспечивает пролонгированное высвобождение гликлазида и его продолжительное действие в организме больного диабетом. Пролонгированная лекарственная форма препарата обеспечивает максимальный терапевтический эффект, уменьшая при этом до минимума любое неблагоприятное побочное воздействие на организм больного. Это достигается контролированием скорости высвобождения действующего вещества, что позволяет, с одной стороны, снизить общее содержание гликлазида в крови, а с другой стороны, поддерживать в крови постоянную, терапевтически эффективную концентрацию его.
В качестве целевых добавок используют гидроксипропилметицеллюлозу (ГПМЦ), микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на 1 мас. ч. действующего вещества:
| ГПМЦ | 2,50-3,50 |
| МКЦ | 2,12-3,00 |
| Аэросил | 0,01-0,05 |
| Соль стеариновой кислоты | 0,02-0,15 |
Общее количество целевых добавок составляет 4,65-6,70 мас.ч. на 1 мас ч. действующего вещества.
Входящие в состав таблетки ГПМЦ и МКЦ создают гидрофильную матрицу, обеспечивающую модифицированное, контролируемое высвобождение гликлазида и его пролонгированное действие.
В качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.
Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно, в виде таблетки. Таблетки гликлазида с пролонгированным высвобождением действующего вещества получают известным способом, путем таблетирования на таблеточной машине однородной смеси ингредиентов композиции.
Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным, обеспечивая пролонгированному препарату гликлазид соответствие всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и высокую биодоступность. Длительное высвобождение гликлазида из лекарственной формы подтверждается показателем качества таблеток «Растворение». Количество гликлазида, перешедшего в среду растворения через 2 часа, составляет от 24 до 30%, через 4 часа - от 42 до 44%, а через 12 часов - от 78 до 87% (см. таблицу 1). В то же время для непролонгированных таблеток гликлазида норма растворения составляет не менее 75% за 45 мин (Госфармакопея XI изд., ч.1, стр.156).
В таблице 2 приведены количественные соотношения компонентов по заявляемой фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета II типа с пролонгированным высвобождением гликлазида.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение (см. таблицу 2).
Пример 1. (Целевые добавки - 5,67 мас.ч. на 1 мас.ч. гликлазида).
Смешивают порошки гликлазида в количестве 15,0 г, аэросила в количестве 0,5г, МКЦ в количестве 38,5 г и ГПМЦ в количестве 45,0 г, тщательно перемешивают, затем добавляют 1,0 г стеарата кальция, еще раз тщательно перемешивают и таблетируют на таблеточной машине. Получают таблетки гликлазида со средней массой 0,201 г и содержанием в одной таблетке 0,0299 г гликлазида. Полученные таблетки обладают высокой биодоступностью и отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI издания (см. таблицу 1).
Пример 2. (Целевые добавки - 4,65 мас.ч. на 1 мас.ч. гликлазида). Получение таблеток гликлазида осуществляют по примеру 1, исходя из 15,0 г гликлазида, 37,50 г ГПМЦ, 31,80 г МКЦ, 0,15 г аэросила и 0,30 г стеарата магния. Получают таблетки гликлазида со средней массой 0,190 г и со средним содержанием в каждой таблетке 0,0317 г гликлазида. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют высокую биодоступность (см. таблицу 1).
Пример 3. (Целевые добавки - 6,70 мас.ч. на 1 мас.ч. гликлазида). Получение таблеток гликлазида осуществляют по примеру 1, исходя из 15,0 г гликлазида, 52,5 г ГПМЦ, 45,0 г МКЦ, 0,75 г аэросила и 2,25 г стеарата магния. Получают таблетки гликлазида со средней массой 0,2 10 г и средним содержанием в одной таблетке 0,0285 г гликлазида. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу 1).
Было проведено сравнительное изучение общетоксического действия заявляемой фармацевтической композиции гликлазида пролонгированного действия и стандартного (непролонгированного препарата гликлазида) на рандобредных крысах-самцах в дозах 14 мг/кг и 75 мг/кг (терапевтическая). Экспериментальные результаты показали, что интегральные показатели, состояние периферической крови, биохимические показатели, функциональное состояние выделительной, сердечно-сосудистой, нервной систем идентичны у препаратов сравнения. Препараты в изученных дозах не вызывали структурных нарушений в органах и тканях. Таким образом, подтверждена биоэквивалентность действия заявляемого и стандартного препарата.
Показано, что заявляемый гликлазид полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, причем, Сmax достигается через 6-12 час, в то время как у стандартного препарата Сmax достигается через 2-6 час, что подтверждает пролонгированный характер действия заявляемого препарата гликлазид.
Клинические испытания заявляемого препарата гликлазид были проведены в 4-х клиниках России. В соответствии с утвержденным этическим комитетом протоколом клинические испытания были проведены на 80 больных сахарным диабетом П типа (43 женщины и 37 мужчин) в возрасте от 33 до 76 лет в течение трех месяцев. Доза препарата назначалась индивидуально и составляла от 1 до 3 таблеток в один прием во время завтрака.
Клиническая эффективность препарата оценивалась по самочувствию пациентов, их объективному статусу, степени компенсации углеводного обмена, показателям биохимического анализа крови.
Все пациенты прошли первичное обследование в стационаре, затем наблюдались в амбулаторных условиях.
На фоне проводимого лечения ни у одного больного не отмечалось ухудшения общего самочувствия. Тяжелых гипогликемических состояний, явлений кетоцидоза не зафиксировано ни у одного больного. У большинства больных вес оставался стабильным, в то же время у некоторых больных с повышенной массой тела отмечалось ее уменьшение.
Через 12 недель после начала приема препарата наблюдалось достоверно значимое снижение уровня гликированного гемоглобина (с 8,7±1,1% до 7,3±0,8, р<0,05), снижение уровня гликемии натощак (в среднем, с 8,3±1,3 ммоль/л до 6,8±0,9 ммоль/л) и через 2 часа после еды (с 10,6±1,7 до 8,5±0,6 ммоль/л).
Ни у кого из пациентов не наблюдалось клинически значимых изменений показателей крови, общего анализа мочи, биохимических показателей (креангина, холестерина, мочевины, ACT, АЛТ и др.). При применении препарата не зафиксировано ни одного случая развития аллергических реакций и других побочных явлений.
Клинические исследования заявляемого препарата гликлазид показали, что он обладает пролонгированным сахароснижающим эффектом у больных сахарным диабетом П типа, а его длительное применение не сопровождалось какими-либо нежелательными побочными эффектами и аллергическими реакциями.
По результатам клинических испытаний утверждена инструкция по медицинскому применению заявляемого препарата гликлазид.
| Таблица 1 | |||||
| №№ п/п | Наименование показателя качества | Нормы требований качества | Фактические показатели | ||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | |||
| 1. | Средняя масса таблетки, г | 0,2 ±7,5%, т.е. от 0,185 до 0,215 | 0,201 | 0,190 | 0,210 |
| 2. | Содержание гликлазида, г | 0,03±7,5%, т.е. от 0,0277-0,0323 | 0,0299 | 0,0317 | 0,0285 |
| 3. | Посторонние примеси | каждая из любых - не более 0,2%; | 0,11 | 0,15 | 0,10 |
| сумма примесей - не более 1,0 % | 0,21 | 0,37 | 0,24 | ||
| 4. | Растворение, % | 2 ч. - 15-35 | 25 | 27 | 18,6 |
| 4 ч. - 30-55 | 43 | 44 | 37,5 | ||
| 12 ч. - не менее 75 | 88 | 90 | 81,3 | ||
| 5. | Биодоступность, % | 75-125 | 107 | 100 | 110 |
| Таблица 2 | |||
| Ингредиенты | Содержание, мас.ч. на 1 мас.ч. гликлазида | ||
| Примеры | |||
| 1 | 2 | 3 | |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 3,00 | 2,50 | 3,50 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 2,57 | 2,12 | 3,00 |
| Аэросил | 0,03 | 0,01 | 0,05 |
| Соль стеариновой кислоты | 0,07 | 0,02 | 0,14 |
1. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета II типа с пролонгированным высвобожденением гликлазида, характеризующаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество гликлазида и целевые добавки, в количестве 4,65-6,70 мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества, в качестве которых она содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 2,50-3,50 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 2,12-3,00 |
| Аэросил | 0,01-0,05 |
| Соль стеариновой кислоты | 0,02-0,15 |
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекартвенной формы, преимущественно, в виде таблетки.
