Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) и галоидметильных производных эфиров фенолов
Владельцы патента RU 2273631:
Общество с ограниченной ответственностью "Синтез-2000" (RU)
Настоящее изобретение относится к способам (вариантам) получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I
где R1=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода; R2=С1-С6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода; R3=C1-С6-алкил;
а также к способу получения промежуточных галоидметильных производных эфиров фенолов общей формулы II
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, a Gal - галоген, которые известны как промежуточные соединения в синтезе лекарственных препаратов. Способ получения нитрилов заключается в галоидметилировании эфиров фенолов формальдегидом и смесью галоидводородной кислоты и галоидангидрида при соотношении их в моль 1:0,15-0,35 в присутствии инертного растворителя с последующим цианированием образующихся галоидметильных производных. Способ позволяет выделять промежуточные галоидметильные производные эфиров фенолов. 3 и 3 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к способам получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I
где R1=C1-С6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R2=C1-С6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R3=C1-С6-алкил,
а также к способу получения промежуточных галоидметильных производных эфиров фенолов, общей формулы II
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, a Gal - галоген, которые известны как промежуточные соединения в синтезе таких лекарственных препаратов как гидрохлорид дротоверина, никошпан, папазол, папаверин и др.
Известен способ получения нитрилов алкоксифенилуксусной кислоты алкилированием фенола алкилирующим агентом с последующим пропусканием газообразного хлористого водорода (полученного из смеси соляной и серной кислот в отдельной реакционной емкости) через полученную смесь. Затем осуществляют цианирование образующего продукта раствором цианистого натрия. Выход целевого продукта 3,4-диметоксифенилацетонитрила составляет ˜25 вес.% на фенол и 38% на прореагировавший эфир (А.Г.Байчиков "Синтетические химико-фармацевтические препараты", Медицина, Москва, 1971 г., с.225, 227 /1/).
Недостатком способа является использование газообразного хлористого водорода, выделение промежуточного продукта - эфира фенола, в частности из-за образующейся трудноразделимой эмульсии при хлорметилировании без такого выделения, а также недостаточно высокий выход целевого продукта нитрила диметоксифенилуксусной кислоты.
Наиболее близким по выполнению и достигаемому результату является способ получения нитрилов общей формулы I галоидметилированием эфиров фенолов общей формулы III
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, формальдегидом и смесью галоидводородной кислоты с ее солью или серной кислотой в присутствии инертного растворителя с последующим цианированием образующихся производных цианидом щелочного металла или смесью ацетонциангидрина и едкого натра (патент РФ № 2133736, МПК С 07 С 253/14, 255/37, 1999 г.).
Недостатком способа является невысокие выходы продуктов (35-42% на исходный эфир).
Задачей изобретения является разработка технологического способа получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот и их промежуточных продуктов - галоидметильных производных эфиров фенолов.
Техническим результатом изобретения является повышение выхода целевых продуктов.
Технический результат (повышение выхода нитрилов) достигается тем, что в способе получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I галоидметилированием эфиров общей формулы III формальдегидом и источником галоидводорода в присутствии инертного растворителя с последующим цианированием образующихся производных, отличительным признаком является использование в качестве источника галоидводорода при галоидметилировании смеси галоидводородной кислоты и галоидангидрида. При этом оптимальным соотношением галоидводородной кислоты и галоидангидрида является, в моль 1:0,15-0,35. В качестве галоидангидрида могут быть использованы, например, хлористый фосфор (PCl3), пятихлористый фосфор (PCl5), хлорокись фосфора (POCl3), хлористый тионил (SOCl2) и аналогичные соединения с бромом и йодом. Цианирование может быть проведено, например, или водным раствором цианида щелочного металла в присутствии диметилформамида или смесью ацетонциангидрина и водного раствора едкого натра в присутствии диметилформамида.
Технический результат (повышение выхода нитрилов) достигается также тем, что галоидметильные производные эфиров фенолов общей формулы II
где R1, R2, R3, Gal имеют вышеприведенные значения, цианируют в инертном растворителе водным раствором щелочного металла в присутствии диметилформамида или смесью циангидрина и водного раствора едкого натра в присутствии диметилформамида.
Технический результат (повышение выхода галоидметильных производных) достигается тем, что эфиры общей формулы III галоидметилируют в присутствии инертного растворителя формальдегидом и смесью галоидводородной кислоты и галоидангидрида. Оптимальным соотношением галоидводородной кислоты и галоидангидрида является, в моль 1:0,15-0,35. В качестве галоидангидрида могут выступать хлористый фосфор (PCl3), пятихлористый фосфор (PCl5), хлорокись фосфора (POCl3), хлористый тионил (SOCl2) и аналогичные соединения с бромом и йодом.
Группа изобретений удовлетворяет критерию изобретательского уровня, т.к. не известно галоидалкилирование эфиров смесью галоидводородной кислоты и галоидангидрида. Известно использование для этих целей смеси галоидводородной кислоты с ее солью или серной кислотой (патент РФ №2133736, МПК С 07 С 253/14, 255/37, 1999 г.). Не известно также цианирование галоидметильных производных в инертном растворителе (например, толуоле) водным раствором цианида щелочного металла в присутствии диметилформамида или смесью ацетонциангидрина и водного раствора едкого натра в присутствии диметилформамида. Известно цианирование в присутствии диметилформамида выделенных из реакционной массы галоидметильных производных эфиров фенолов /Arch. Pharm., 296(9)591-7 (1963)/. В предлагаемом случае возможно проведение цианирования без выделения из реакционной массы галоидметильных производных.
Ниже приведены примеры осуществления способов.
Пример 1. Получение 3,4-диэтоксифенилацетонитрила.
В колбе перемешивают 100 мл толуола, 100 г (0,6 моль) 1,2-диэтоксибензола, 19 г (0,63 моль) параформа, 100 мл (1,13 моль) концентрированной соляной кислоты и 25 мл (0,28 моль) хлористого фосфора (III). Смесь выливают в воду, а затем отгоняют водный слой. Органический слой цианируют, добавляя 35 г (0,7 моль) цианистого натрия в 35 мл воды в присутствии 20 мл диметилформамида (ДМФА) при нагревании. Выход целевого продукта составляет 58 г (47%). Т.пл. 38°С /Т.пл. лит. 36°С, пат. США 2783265/.
Пример 2. Получение 2-пропил-4,5-диметоксифенилацетонитрила.
2а. В колбе перемешивают 100 мл толуола, 112 г (0,6 моль) 1,2-диметокси-4-n-пропилбензола, 19 г (0,63 моль) параформа и 100 мл (1,15 моль) концентрированной соляной кислоты, добавляя 45 г (0,3 моль) хлорокиси фосфора. Смесь выливают в воду, а затем отгоняют водный слой.
2б. В раствор 28 г (0,7 моль) едкого натра в 50 мл воды добавляют 60 г (0,7 моль) ацетонциангидрина, а затем 30 мл диметилформамида и органический слой, полученный по 2а.
Смесь нагревают при перемешивании, затем отделяют органический слой. После перегонки получают 74 г (54%) конечного продукта в виде вязкого масла с т.кип. 192-198°С при р=2-4 мм рт.ст. Спектр ПМРМ.Д.: 0,9-т (3Н, СН3); 1,4-м (2Н, СН2); 2,6-т (2Н, СН3); 3,7-с (2Н, СН2); 3,8-с (6Н, 2OСН3); 6,7-с (Наром); 6,8-с (Наром).
Пример 3. Получение 3-метил-4-метоксифенилацетонитрила.
В колбе перемешивают 75 мл толуола, 61 г (0,5 моль) 2-метиланизола, 16 г (0,53 моль) параформа, 25 г (0,15 моль) 48% бромистоводородной кислоты и 54 г (0,2 моль) трехбромистого фосфора. Затем смесь выливают в воду, органический слой отделяют и промывают водой. Полученный бромистый 3-метил-4-метоксибензил цианируют, добавляя 30 г (0,6 моль) цианистого натрия в 40 мл воды и 20 мл диметилформамида. Органический слой перегоняют в вакууме. Выход продукта 47 г (58%). Т.пл. 54-56°С. Спектр ПМРМ.Д.: 2,1-с (3Н, СН3); 3,8-с (2Н, СН2); 3,85-с (3Н, ОСН3); 6,8-с (Наром); 6,9-д (Наром); 7,3-д (Наром).
Пример 4. Получение хлористого 3,4-диметоксибензила.
Аналогично примеру 1 при использовании в качестве источника хлористого водорода 47,6 г (0,4 моль) хлористого тионила получают органический слой хлористого 3,4-диметоксибензила, который промывают водой до нейтральной реакции. Выход продукта 83 г (74%). Т.кип.=127°С при р=5-7 мм рт.ст. Т.пл.=45°C /Т.пл. лит. 46-48°С, С.А. 1966, № 65, 13594 с./.
Пример 5. Получение 3,4-диметоксифенилацетонитрила (из бензилхлорида).
К 83 г (0,44 моль) 3,4-диметоксибензилхлорида в 50 мл толуола добавляют 25 г цианистого натрия в 25 мл воды и 20 мл ДМФА при комнатной температуре. Выход продукта составляет 74 г (94%). Т.пл.=64°С /Т.пл. лит.=63,5°С, Beil. 10(1), 198/.
1. Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I
где R1=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R2=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R3=C1-С6-алкил;
галоидметилированием эфиров фенолов общей формулы III
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, формальдегидом и источником галоидводорода в присутствии инертного растворителя, с последующим цианированием образующихся галоидметильных производных, отличающийся тем, что в качестве источника галоидводорода при галоидметилировании используют смесь галоидводородной кислоты и галоидангидрида при соотношении галоидводородной кислоты и галоидангидрида, моль, 1:0,15÷0,35.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что галоидангидриды выбирают из ряда хлористый фосфор (PCl3), пятихлористый фосфор (PCl5), хлорокись фосфора (POCl3), хлористый тионил (SOCl2) и аналогичные соединения с бромом и йодом.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что цианирование проводят добавлением водного раствора цианида щелочного металла или смесью ацетонциангидрина и водного раствора едкого натра в присутствии диметилформамида.
4. Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I
где R1=C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, атом водорода;
R2=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R3=C1-С6-алкил,
заключающийся в том, что проводят цианирование галоидметильных производных алкоксифенилуксусных кислот общей формулы III
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, a Gal - галоген в инертном растворителе, в присутствии диметилформамида водным раствором цианида щелочного металла или смесью ацетонциангидрина и водного раствора едкого натра.
5. Способ получения галоидметильных производных эфиров фенолов общей формулы II
где R1=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R2=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R3=C1-С6-алкил;
Gal=галоген,
галоидметилированием эфиров фенолов общей формулы III
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, формальдегидом и источником галоидводорода в присутствии инертного растворителя, отличающийся тем, что в качестве источника галоидводорода при галоидметилировании используют смесь галоидводородной кислоты и галоидангидрида при соотношении галоидводородной кислоты и галоидангидрида, моль, 1:0,15÷0,35.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что галоидангидриды выбирают из ряда хлористый фосфор (PCl3), пятихлористый фосфор (PCl5), хлорокись фосфора (POCl3), хлористый тионил (SOCl2) и аналогичные соединения с бромом и йодом.
