Средство для лечения болезней суставов
Владельцы патента RU 2275199:
Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" (RU)
Изобретение относится к области фармацевтики и касается средства для лечения болезней суставов в виде инъекционных растворов. Изобретение заключается в том, что предложенное средство содержит глюкозамина соль, консервант, неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, и воду. Изобретение обеспечивает повышение эффективности средства для лечения суставов, сочетающего хондропротективное действие с высокими фармакокинетическими показателями и биодоступностью. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам для лечения болезней суставов в виде инъекционных растворов.
Болезнями суставов страдают около 70% населения старше 45 лет. Они выражаются в виде болей в суставе, усиливающихся при движении, ощущении скованности. Воспалительные процессы сопровождаются припухлостью, изменением формы и очертаний суставов.
Кроме того, при артрологических заболеваниях суставов постепенно разрушается хрящ, покрывающий суставные поверхности, а также костная ткань и внутренняя поверхность суставной сумки.
В настоящее время широкое распространение в мировой медицинской практике для лечения болезней суставов (артритов, артрозов, остеохондроза и т.п.) получили лекарственные средства на основе сахаридов (хондроитинсульфата, соли глюкозамина), в основном в форме таблеток, капсул и в виде инъекций. Лечение этими средствами не только уменьшает воспаление и боли в суставах, но и продуцирует восстановление разрушенной хрящевой ткани [Насонов Е.Л. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей, Ревматология, М., 2004; K.Pavelka, Archives Internal Medicine, №10, 2002, №7, 2003].
Наиболее близким к заявляемому средству по существенным признакам является известное средство для лечения артрологических заболеваний, содержащее в качестве активной субстанции сахарид - хондроитинсульфат с молекулярной массой 8000÷16000 Дальтон (8÷12 мас.%), консервант - бензиловый спирт (0,8÷1,2 мас.%) и воду (остальное) [патент РФ №2021812 от 13.04.1992 г., А 61 К 35/32, А 61 К 37/20, С 08 В 37/08].
Недостатком известного средства, предназначенного для инъекций, является то, что оно содержит в качестве активной субстанции хондропротективную составляющую - полисахарид хондроитинсульфат, обладающий полидисперсной высокой молекулярной массой (8000÷16000 Дальтон), диффузия которого ограничена в зону сустава, что существенно снижает фармакокинетику поступления средства в кровяное русло и хрящ сустава при его внутримышечном введении, и, как следствие, при этом невысоки биодоступность и эффект ингибирования процесса разрушения хрящевой ткани и ее регенерации.
Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - разработка эффективного средства для лечения болезней суставов, сочетающего хондропротективное действие с высокими фармакокинетическими показателями и биодоступностью, и расширение арсенала средств для лечения болезней суставов.
Технический результат от использования изобретения заключается в повышении эффективности средства за счет увеличения биодоступности и скорости диффузии активной субстанции в зону сустава.
Данный технический результат достигается предлагаемым средством для лечения болезней суставов, содержащим сахарид, консервант и воду, согласно изобретению в качестве сахарида оно содержит глюкозамина соль и дополнительно - неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Глюкозамина соль | 1,0÷25,0 |
| Консервант | 0,1÷2,0 |
| Неионогенное поверхностно-активное | |
| вещество, в частности | |
| моноэфир олеиновой кислоты | |
| и полиоксиэтилированного | |
| сорбитана | 1,0-5,0 |
| Вода | Остальное |
Предпочтительно, что средство в качестве соли глюкозамина может содержать натриевую, или калиевую, или кальциевую соли сульфата глюкозамина или гидрохлорид глюкозамина.
Предпочтительно, что средство в качестве консерванта может содержать бензиловый спирт, метабисульфит натрия, нипагин, нипазол или другие консерванты, принятые в фармацевтической практике.
Указанные диапазоны концентраций ингредиентов являются оптимально приемлемыми, фармакологически значимыми и принятыми в лекарственной практике для аналогичных инъекционных форм данной фармакологической группы.
Введение в состав предлагаемого средства в качестве сахарида соли глюкозамина обеспечивает достижение синергетического эффекта в лечении артрологических заболеваний, поскольку экзогенный глюкозамин дополнительно продуцирует синтез хондроцитами эндогенных хондроитинсульфатов и протеогликанов, являясь их универсальным предшественником (Международный Медицинский журнал, 2000 г. №3).
В качестве соли глюкозамина могут быть использованы известные фармацевтические субстанции (зарегистрированные в РФ или импортные, соответствующие требованиям Фармакопеи США 27 издания): гидрохлорид глюкозамина, натриевую, калиевую или кальциевую соль сульфата глюкозамина.
Предпочтительным является использование динатриевой соли сульфата глюкозамина и гидрохлорида глюкозамина.
Низкая молекулярная масса этих сахаридов (573,3 и 215,0 Дальтон соответственно) и их высокая фармакологическая активность [Е.С.Цветкова, Научно-практическая ревматология. №2, 2003] позволяют обеспечить высокую эффективность в лечении болезней суставов.
Отличительным признаком данного технического решения также является введение в состав предлагаемого средства неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ), в частности моноэфира олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, в количестве 1,0÷5,0%. Введение в состав неионогенного ПАВ существенно влияет на увеличение фармакокинетики и биодоступности активной субстанции, что приводит к усилению противовоспалительного и хондропротективного действия средства.
Как авторами экспериментально установлено, это влияние обусловлено тем, что неионогенное ПАВ, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, при данной концентрации существенно ускоряет транспорт активной субстанции в кровяное русло организма и, как следствие, повышает его биодоступность и удельное содержание в зоне сустава. Указанное увеличение биодоступности активной субстанции и ее удельного содержания в зоне сустава связано со способностью неионогенного поверхностно-активного вещества создавать в растворе супрамолекулярную структуру, которая позволяет изменять состояние среды в микроокружении сахарида.
Неионогенное поверхностно-активное вещество - моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана - имеет торговое название Полисорбат 80. В Российской Федерации он зарегистрирован под названием Твин 80 (регистрационный номер 69/110/12) и производится по ФС 42-2540-88 и ТУ 6-14-938-79.
Полисорбат 80 в качестве вспомогательного вещества для фармацевтической практики описан в действующих USP 27, ЕР 4, ВР 2004. Полисорбат 80 находит в настоящее время широкое применение в космецевтике и в ряде лекарственных препаратов Пегасис (Роше, Франция), Вепезид (Бристол Майерс Сквибб, Италия), Эпотос (Лемери, Мексика) и др.
Новое направление развития химии - «Супрамолекулярная химия» - дает объяснение необычным формам состояния в воде определенных видов дифильных органических молекул [Ж.-М.Лен. «Супрамолекулярная химия» концепции и перспективы. Новосибирск, 1998]. Наиболее яркими дифильными свойствами с образованием активных организованных сред обладают молекулы и ионы поверхностно-активных веществ (ПАВ), в частности, полисорбаты, особенно в присутствии ионогенных полимерных систем. Области использования организованных сред чрезвычайно разнообразны. В медицине и фармакологии их применяют, например, для увеличения растворимости веществ, транспорта лекарств в организмах, приготовления мазей, гелей. В химии и биохимии организованные среды применяют в реакциях трансмембранного транспорта, неорганическом и органическом синтезе, полимеризации, межфазном и мицеллярном катализе.
Предлагаемое средство относится к фармакологической группе - 8.8. Корректор метаболизма костной и хрящевой ткани (Регистр лекарственных средств России, 2004).
Способ получения предлагаемого средства заключается в следующем: глюкозамина соль, консервант и неионогенное ПАВ, в частности Твин 80, растворяют в воде при повышенной температуре, затем полученный раствор стерильно фильтруют, доводят рН до приемлемого значения добавлением буферного или нейтрализующего агента, с последующей расфасовкой.
Контроль количественного содержания компонентов в полученном средстве (глюкозамина соль, консервант) проводится по известным методикам, принятым для аналогичных лекарственных форм, зарегистрированных в РФ и содержащих активные ингредиенты (с использованием метода спектрофотометрии, нефелометрического титрования).
Примеры получения предлагаемого средства
Пример 1. 100 г глюкозамина сульфата×2NaCl, 10 г бензилового спирта и 30 г Твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 860 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 7,0 добавлением раствора натрия гидроксида и охлаждают. Средство фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В 1 г полученного средства содержится 100 мг глюкозамина сульфата×2NaCl (10 мас.%), 10 мг бензилового спирта (1 мас.%), 30 мг Твина 80 (3 мас.%) и 860 мг воды.
Пример 2. 250 г кальциевой соли глюкозамина сульфата, 1 г нипагина и 50 г Твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 699 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 7,0 добавлением раствора натрия гидроксида и охлаждают. Препарат фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В 1 г полученного средства содержится 250 мг кальциевой соли глюкозамина сульфата (25 мас.%), 1 мг нипагина (0,1 мас.%), 50 мг Твина 80 (5 мас.%) и 699 мг воды.
Пример 3. 10 г глюкозамина гидрохлорида, 20 г метабисульфита натрия и 10 г Твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 960 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 7,0 добавлением раствора натрия гидроксида и охлаждают. Препарат фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В 1 г полученного средства содержится 10 мг глюкозамина гидрохлорида (1 мас.%), 20 мг метабисульфита натрия (2,0 мас.%), 10 мг Твина 80 (1 мас.%) и 960 мг воды.
Пример 4. Пример 4 осуществляют, как пример 3, только в качестве глюкозамина соли берут калиевую соль сульфата глюкозамина, а в качестве консерванта нипазол.
Эффективность действия предлагаемого средства в эксперименте изучали по фармакокинетике содержания сахарида - глюкозамина гидрохлорида в крови и суставе кроликов. В эксперименте использованы кролики породы шиншилла массой 3,0÷3,5 кг. Предлагаемое средство, полученное в примере 1, вводили внутримышечно в дозе 200 мг/кг. Забор крови проводили до введения средства и после его введения через 0,5, 1, 4, 24, 48 и 72 часа. Через 48 и 72 часа удаляли суставный хрящ большеберцовой и бедренной кости. Для определения содержания сахарида - глюкозамина сульфата×2NaCl (ГА) в крови и в хряще применена методика Карякиной. Результаты экспериментов представлены в таблице 1. В качестве сравнения приведены данные по прототипу - «Средство для лечения артрологических заболеваний», содержащему то же количество сахарида и консерванта, что и в предлагаемом средстве.
| Таблица 1 | ||||||||
| Средство | Показатели (n=20) | Время забора крови, хряща (час) | ||||||
| Исходный | 0,5 | 1 | 4 | 24 | 48 | 72 | ||
| Предлагаемое | Концентрация ГА в крови, мг/л | 10,5 | 130 | 140 | 120 | 50 | 48 | 46 |
| Содержание ГА в хряще, мг/г | 20 | - | 39 | 41 | - | 52 | 50 | |
| Известное (прототип) | Концентрация ГА в крови, мг/л | 8,0 | 60 | 80 | 70 | 40 | 27 | 32 |
| Содержание ГА в хряще, мг/г | 21 | - | - | 28 | - | 31 | 30 |
Как следует из полученных данных, предлагаемое средство по сравнению с прототипом обеспечивает повышение на 40-60% содержания ГА в хряще сустава при существенно более высокой фармакокинетике поступления ГА в кровь.
Сравнительная оценка противовоспалительного действия, подтвердившая высокую эффективность предлагаемого средства, изучена в опытах на кроликах на модели хронического синовита по известной методике [Т.Ю.Смирнова. Химико-фармацевтический журнал, №12, с.1520, 1989 г.]. Результаты приведены в таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| Средство | Показатели (n=20) | Уменьшение отека лапы у пролеченных кроликов, % | |
| Очень хороший и хороший эффект | Умеренный эффект | Отсутствие эффекта | |
| предлагаемое | 73 | 24 | 3 |
| известное (прототип) | 53 | 14 | 23 |
Сравнительная оценка хондропротективного действия изучена в опытах на кроликах рентгенографически по изменению размера суставной щели по принятой методике. Результаты приведены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Средство | Показатели (n=20) | Уменьшение размера суставной щели | |
| Очень хороший и хороший эффект | Умеренный эффект | Отсутствие эффекта | |
| предлагаемое | 66 | 26 | 8 |
| известное (прототип) | 40 | 20 | 40 |
Проведенные биологические исследования безвредности предлагаемого средства показали, что при однократном введении средства в дозах, в 100-1000 раз превышающих минимальные терапевтические для человека, он практически не токсичен.
При этом средство стабильно в течение 2 лет наблюдения. Предварительные клинические испытания предлагаемого средства подтвердили его высокую хондропротективную и противовоспалительную активность, обусловленную увеличением фармакокинетики и биодоступности действующего вещества, и хорошую переносимость при лечении артрита, артроза и остеохондроза.
1. Средство для лечения болезней суставов, содержащее сахарид, консервант и воду, отличающееся тем, что в качестве сахарида оно содержит глюкозамина соль и дополнительно содержит неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты полиоксиэтилированного сорбитана, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Глюкозамина соль | 1,0-25,0 |
| Консервант | 0,1-2,0 |
| Неионогенное поверхностно-активное | |
| вещество, в частности моноэфир олеиновой | |
| кислоты и полиоксиэтилированного | |
| сорбитана | 1,0-5,0 |
| Вода | Остальное |
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве консерванта оно может содержать бензиловый спирт, метабисульфит натрия, нипагин, нипазол.
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве соли глюкозамина оно может содержать натриевые, или калиевые, или кальциевые соли сульфата глюкозамина или гидрохлорида глюкозамина.
