Модуляторы натриевых каналов, являющиеся производными 2-пиперидилимидазолов

Авторы патента:

ПОММЬЕ Жак (FR)

ЛИБЕРАТОР Анн-Мари (FR)

БИГГ Денни (FR)

C07D401/04 - связанные непосредственно

C07D233 - Гетероциклические соединения, содержащие 1,3-диазольные или гидрированные 1,3-диазольные кольца, не конденсированные с другими кольцами

C07D211 - Гетероциклические соединения, содержащие гидрированные пиридиновые кольца, не конденсированные с другими кольцами

A61K31/445 - не конденсированные пиперидины, например пиперокаин

A61K31/415 - 1,2-диазолы

Владельцы патента RU 2275369:

СОСЬЕТЕ ДЕ КОНСЕЙ ДЕ РЕШЕРШ Э Д АППЛИКАСЬОН СЬЕНТИФИК (С.К.Р.А.С.) (FR)

Описывается применение соединения общей формулы (I)

где R¹ обозначает атом водорода или радикал -X-Y-R⁴, в котором -X-Y-обозначает связь, радикал -СО-O-, -CO-NH- или -CS-NH- и R⁴ обозначает алкил, циклоалкил или аралкил; R² обозначает арил, возможно, замещенный 1-4 раза атомом галогена, алкилом, алкоксилом или арилом; R³ обозначает атом водорода или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для действия в качестве модулятора натриевых каналов. Описывается также лекарственное средство и фармацевтическая композиция, содержащие в качестве активного начала соединение формулы (I)_M. Модуляторы натриевых каналов используются в терапии для снятия или профилактики боли, мигрени, послеоперационных болей, лечения эпилепсии и др. 4 н. и 9 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение касается новых модуляторов натриевых каналов, являющихся производными 2-пиперидилимидазолов.

Модуляторы натриевых каналов являются ценными соединениями для использования в терапии для:

- снятия или профилактики боли и, в частности,

- невропатических болей, таких как невралгия тройничного нерва, пост-герпетические боли, диабетическая невропатия, языкоглоточная невралгия, радикулопатии и вторичные невропатии, связанные с метастатическими инфильтрациями, адипозалгия и боли при ожогах,

- мигрени,

- послеоперационных болей,

- болей в центральной нервной системе при нарушении мозгового кровообращения, таламических нарушений и рассеянного склероза,

- хронических болей, связанных с воспалительными процессами или при заболевании раком;

- лечения эпилепсии;

- лечения нарушений сердечного ритма;

- лечения нарушений, связанных с нейродегенерацией, и, в частности:

- нарушений мозгового кровообращения,

- черепно-мозговых травм,

- нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз;

- лечения депресси и биполярных нарушений;

- лечения синдрома раздражения толстой кишки;

- лечение диабетических ретинопатий.

В более ранней заявке, неопубликованной на дату настоящей заявки, заявитель уже описывал соединения, являющиеся модуляторами натриевых каналов, общей формулы

в рацемической форме, в форме энантиомера или в любой комбинации этих форм, в которой Het обозначает 5-членный гетероцикл, содержащий 2 гетероатома, и является таким, что общая формула (А1) соответствует исключительно одной из следующих подформул:

в которых

А обозначает, в частности, радикал алкил, циклоалкил или фенил, возможно, замещенный;

В обозначает, в частности, атом водорода или радикал алкил, циклоалкил или фенил, возможно, замещенный;

X обозначает, в частности, NH или S;

Y обозначает O или S;

R¹ и R² независимо обозначают, в частности, атом водорода или радикал алкил или циклоалкил,

Ω обозначает один из радикалов NR⁴⁶R⁴⁷ или OR⁴⁸, в которых R⁴⁶ и R⁴⁷ обозначают, в частности, атом водорода, радикал алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил или -COOR⁵¹, в котором R⁵¹ обозначает, в частности, радикал алкил, арил или аралкил.

Кроме того, в ряде патентов или заявок на патент описаны производные 2-пиперидилимидазолов.

В заявке на патент РСТ WO 96/16040 описаны соединения общей формулы (А2)

в которой

R1 обозначает один из радикалов арил, гетероарил, аралкил или циклоалкил, возможно, замещенных одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, радикалов CF₃, CN, OH, алкил или алкоксил, SO₂R9, при этом R9 обозначает NH₂ или NHCH₃;

Х обозначает NR2, при этом R2 обозначает Н или алкил;

Y обозначает N или СR3;

Z обозначает CR3 или N;

при условии, что Y и Z не обозначают оба CR3 или N одновременно;

R3 обозначает Н, алкил, галоген, гидроксилалкил или фенил, возможно, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из H, CF₃, CN, SO₂NH₂, OH, алкила или алкоксила;

m обозначает 0, 1 или 2;

R4 обозначает Н или алкил;

если Z обозначает CR3, то R3 и R4 могут также обозначать вместе -(CH₂)_n1-, где n1 равен целому числу от 2 до 4 или R2 и R4 могут также обозначать вместе -(CH₂)_n2-, где n2 равен целому числу от 2 до 4;

R5 и R6 независимо обозначают Н, алкил, алкоксил, арил или аралкил;

R4 и R5 при этом могут к тому же вместе обозначать -(CH₂)_n3-, где n3 равен целому числу 2 или 3;

NR5R6 при этом могут обозначать вместе (в частности):

- радикал 2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолил), возможно, замещенный,

- радикал

в котором R7 обозначает один из радикалов фенил, бензил или фенетил, в котором фенильный цикл может быть замещен;

- радикал

в котором р обозначает целое числу от 1 до 3,

W обозначает N и R8 обозначает H, CF₃, один из радикалов фенил, пиридил или пиримидинил, возможно, одно-, двухкратно замещенных радикалами, выбранными из галогена, ОН, алкила или алкоксил, или

W обозначает СН и R8 обозначает фенил, возможно, замещенный, или аралкил, возможно, замещенный в арильной группе;

причем указанные соединения являются частичными агонистами или антагонистами субрецепторов допамина головного мозга или формами пролекарств таких частичных агонистов или антагонистов. В связи с этим интересные свойства могут проявиться при диагностике и лечении психических расстройств, таких как шизофрения и депрессия, а также некоторых двигательных нарушений, таких как болезнь Паркинсона.

В американских патентах 5717100 и 6083349 и заявках РСТ WO 97/12876, WO 97/36587 и WO 97/47618 указано, в основном, что соединения общей формулы (А3)

в которой:

Ar обозначает радикал арил, возможно, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из заместителей R;

Х и Х' обозначают, в частности, радикал -(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-, в котором m и n являются целыми числами от 0 до 4 и Y обозначает, в частности, связь, O, S, SO, SO₂, OCO, COONH или CONH;

Y обозначает CH или N;

HetCy обозначает неароматический гетероцикл с 4-10 звеньями, содержащий, по меньшей мере, один атом азота;

радикалы R и R″ случае их присутствия, независимо выбраны из группы, состоящей, в частности, из атома галогена, группы OH, CF₃, SH, NH₂ или NO₂ и, возможно, замещенного радикала алкил, гетероциклил или гетероарил;

и радикал R', в случае его присутствия, независимо выбран из группы, состоящей, в частности, из радикалов гидроксил, амино, возможно, замещенных алкил, гетероциклил и гетероарил;

могут использоваться в качестве противораковых агентов.

Кроме вышеупомянутых документов, можно назвать патент PCT WO 00/57877, в котором описаны, в частности, соединения общей формулы (А4)

в которой

R₁ (в частности) обозначает атом водорода или радикал алкил,

R₂ и R₃ независимо обозначают атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, галоалкил, арил, аминоалкил, гидроксилалкил, алкоксилалкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоксиалкил, циано, амино, алкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, алкилкарбонил, гетероциклокарбонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил и гетероциклосульфонил.

Х обозначает O, S или радикал NR₁₅, в котором R₁₅ обозначает атом водорода, радикал алкил или циклоалкил,

и R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают (в частности) атом водорода, атом галогена или радикал алкил, гидроксил или алкоксил,

в качестве ингибиторов натриевых каналов.

Заявителем обнаружен новый класс соединений, модуляторов натриевых каналов, а именно производных 2-пиперидилимидазолов, описанных ниже.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I)

в рацемической форме, в форме энантиомера или в любом сочетании этих форм, в которой:

R¹ обозначает атом водорода или радикал -X-Y-R⁴, в котором -X-Y- обозначает связь, радикал -CO-, -CO-O-, -CO-NH- или -CS-NH- и R⁴ обозначает радикал алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или аралкил, причем указанные радикалы аралкил или арил, возможно, замещены 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) на арильном радикале одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикалов алкил, гидроксил или алкоксил;

R² обозначает радикал алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, или арил, причем указанный арил, возможно, замещен 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикалов алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксил, алкилтио, циано, нитро, NR⁵R⁶, SO₂R⁷, ариламино или арил, причем указанные ариламино или арил, возможно, замещены 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) на арильной группе одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикалов алкил, гидроксил, алкоксил или алкилтио,

причем R⁵ и R⁶ независимо обозначают атом водорода или алкил или R⁵ и R⁶ образуют вместе с имеющимся атомом азота 5-7-членный гетероцикл, дополнительные звенья которых выбраны из -CH₂-, -O-, -S- и -NR⁸-,

R⁷ независимо обозначает, в случае его присутствия, радикал алкил,

R⁸ независимо обозначает, в случае его присутствия, атом водорода или радикал алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или аралкил, причем указанные радикалы аралкил или арил, возможно, замещены 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) на арильном радикале одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикалов алкил, гидроксил или алкоксил;

или R² обозначает радикал

в котором R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо обозначают атом водорода, галоген, группу ОН или радикал алкил или алкоксил,

R¹⁴ обозначает атом водорода или радикал алкил,

и W отсутствует или обозначает связь, или группу -O-, -S- или -NR¹⁵-, где R¹⁵ обозначает атом водорода или радикал алкил,

или R² обозначает радикал

в котором R¹⁶ обозначает атом водорода или радикал алкил,

и Т обозначает радикал -(СН₂)_m-, где m=1 или 2,

или, наконец, R² обозначает радикал

в котором R¹⁷ обозначает атом водорода или радикал алкил, группу -Σ-NR¹⁸R¹⁹ или -Σ-CHR²⁰R²¹,

причем Σ обозначает алкилен, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо обозначают атом водорода или радикал алкил,

R²⁰и R²¹ независимо обозначают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арил, возможно, замещенный 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из радикалов алкил, ОН, галоген, нитро, алкоксил и NR²²R²³,

R²² и R²³ независимо обозначают атом водорода или радикал алкил и Т обозначает радикал -(CH₂)_m-, где m=1 или 2; и

R³ обозначает атом водорода или радикал алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или арил, причем указанный арил, возможно, замещен 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикалов алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксил, алкилтио, циано, нитро, NR²⁴R²⁵, SO₂R²⁶ или арил, возможно, замещенного 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикалов алкил, гидроксил, алкоксил или алкилтио,

причем R²⁴ и R²⁵ независимо обозначают атом водорода или алкил или R²⁴ и R²⁵ образуют вместе с имеющимся атомом азота 5-7-членный гетероцикл, дополнительные звенья которых выбраны из -CH₂-, -O-, -S- и -NR²⁸-,

R²⁶ независимо обозначает, в случае его присутствия, радикал алкил, и R²⁸ независимо обозначает, в случае его присутствия, атом водорода или радикал алкил;

или фармацевтически приемлемые соли этих соединений;

могут применяться для получения лекарственного препарата, предназначенного для оказания модулирующего действия в отношении натриевых каналов.

Под алкилом, если не сказано иного, следует понимать радикал алкил, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 12 атомов углерода и, предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода. Под циклоалкилом, если не сказано иного, следует понимать моноциклическую углеродную систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом, если не сказано иного, следует понимать карбоциклическую или гетероциклическую систему, содержащую от 1 до 3 конденсированных циклов, по меньшей мере, один из которых является ароматическим циклом, причем систему называют гетероциклической, если, по меньшей мере, один из циклов, которые ее образуют, содержит один или несколько гетероатомов (O, N или S). Под арилом, если не сказано иного, следует понимать карбоциклический радикал арил. Под гетероарилом, если не сказано иного, следует понимать гетероциклический радикал арил. Термин арил, если не сказано иного, следует понимать только как карбоциклический радикал арил. Под гетероциклом следует понимать моно-, би- или трициклическую конденсированную систему, причем указанная система, насыщенная, частично или полностью ненасыщенная или ароматическая, состоит из циклов, содержащих от 3 до 7 звеньев, по меньшей мере, одна из которых содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S. Под галогеналкилом следует понимать радикал алкил, по меньшей мере, один из атомов водорода которого (и, возможно, все) замещен атомом галогена.

Под радикалами алкилтио, алкоксил, галогеналкил, циклоалкилалкил и аралкил следует понимать, соответственно, радикалы алкилтио, алкоксил, галогеналкил, циклоалкилалкил и аралкил, из них радикалы алкил, циклоалкил и арил, которые их образуют, имеют упомянутые выше значения.

Под гетероциклом следует понимать, в частности, радикалы тиенил, пиперидинил, пиперазинил, хинолинил, индолинил и индолил. Под линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, следует понимать, в частности, радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Под карбоциклическим арилом следует понимать, в частности, радикалы фенил, нафтил и фенантрил, предпочтительно, радикалы фенил и нафтил и, более предпочтительно, радикал фенил. Наконец, под галогеном следует понимать атомы фтора, хлора, брома или йода.

Под фармацевтически приемлемыми солями следует понимать, в частности, соли присоединения неорганических кислот, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В рамки настоящего изобретения входят также, в случае их применения, соли, полученные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Предпочтительно, соединения общей формулы (I), указанной выше, (или их фармацевтически приемлемые соли) имеют, по меньшей мере, один из следующих признаков:

- R¹ обозначает атом водорода или радикал алкил, аралкил или циклоалкилалкил или R¹ обозначает радикал -X-Y-R⁴;

- R² обозначает радикал фенил, замещенный атомом галогена, радикалом алкил или алкоксил, радикалом NR⁵R⁶ или фенилом, который, возможно, сам замещен атомом галогена или радикалом алкоксил;

- R³ обозначает атом водорода или радикал алкил или фенил.

Более предпочтительно, соединения общей формулы (I), описанные выше, (или их фармацевтически приемлемые соли) имеют, по меньшей мере, один из следующих признаков:

- пиперидиловый цикл соединений общей формулы (I) замещен в позиции 3 или 4 имидазолилом, содержащим группы R² и R³;

- R¹ обозначает атом водорода или радикал аралкил или циклоалкилалкил или R¹ обозначает радикал -X-Y-R⁴, в котором группа -X-Y- обозначает -CO-, -CO-O-, -CO-NH- или -CS-NH- и R⁴ обозначает радикал алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или аралкил;

- R² обозначает радикал фенил, замещенный атомом галогена, радикалом алкил или фенил, который, возможно, сам замещен атомом галогена;

- R³ обозначает атом водорода.

Еще более предпочтительно, соединения общей формулы (I), описанные выше, (или их фармацевтически приемлемые соли) имеют, по меньшей мере, один из следующих признаков:

- R¹ обозначает атом водорода или радикал бензил или циклогексилалкил или R¹ обозначает радикал -X-Y-R⁴, в котором группа -X-Y- обозначает -CO-, -CO-O-, -CO-NH- или -CS-NH- и R⁴ обозначает радикал алкил или аралкил;

- R² обозначает радикал фенил, замещенный атомом галогена, радикалом алкил или алкоксил или радикалом фенил, который, возможно, сам замещен атомом галогена;

- R³ обозначает атом водорода.

Несмотря на то, что предпочтительными являются варианты, в которых пиперидиловый цикл соединений общей формулы (I) замещен в позиции 3 или 4 имидазольным радикалом, несущим группы R² и R³, другим интересным вариантом осуществления являются случаи, в которых пиперидиловый цикл соединений формулы (I) замещен в позиции 2 имидазолильным радикалом, несущим группы R² и R³.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединения общей формулы (I), описанные выше, (или их фармацевтически приемлемые соли) таковы, что радикал R¹обозначает радикал -X-Y-R⁴, в котором:

- или -X-Y- обозначает связь и R⁴ обозначает радикал циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил, причем указанный аралкил, возможно, замещен 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) на арильном радикале одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикалов алкил, гидроксил или алкоксил;

- или -X-Y- обозначает радикал -CO-, -CO-O-, -CO-NH- или -CS-NH- и R⁴ обозначает радикал алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или аралкил, причем указанные радикалы аралкил или арил, возможно, замещены 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) на арильном радикале одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикалов алкил, гидроксил или алкоксил.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединения общей формулы (I), описанные выше, (или их фармацевтически приемлемые соли) таковы, что радикал R² обозначает радикал фенил, замещенный фенилом, который, возможно, сам замещен атомом галогена или радикалом алкоксил.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединения общей формулы (I), описанные выше, в которых, по меньшей мере, один из R¹, R² и R³ является группой, улавливающей свободные радикалы, (или их фармацевтически приемлемые соли) могут применяться для получения лекарственного средства, специально предназначенного для модулирования натриевых каналов и улавливания реакционноспособных частиц кислорода (или Reactive Oxygene Species, сокращенно ROS). К этому предпочтительному варианту применимы mutatis mutandis все предпочтительные позиции, указанные выше в отношении соединений общей формулы (I) в целом.

Наиболее предпочтительными для применения согласно изобретению являются соединения, описанные (иногда в виде солей) в примерах с 1 по 26. Еще более предпочтительно, соединения согласно изобретению выбраны из соединений из примеров 1-9, 12-14, 17, 19-24 и 26, описанных ниже.

Кроме того, изобретение касается применения соединения общей формулы (I), описанной выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства, обладающего активностью, модулирующей натриевые каналы пациента, которому он назначен. В частности, предпочтительным является применение соединения общей формулы (I), описанной выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения лекарственного средства, предназначенного для снятия боли, в частности, невропатических болей и мигрени.

Кроме того, предметом изобретения являются в качестве лекарственного средства соединения общей формулы (I), имеющие общую подформулу (I)_M

в рацемической форме, в форме энантиомера или в любом сочетании этих форм, в которой:

R¹ обозначает атом водорода или радикал -X-Y-R⁴, в котором -X-Y- обозначает связь, радикал -CO-, -CO-O-, -CO-NH- или -CS-NH- и R⁴ обозначает радикал алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или аралкил, причем указанные радикалы аралкил или арил, возможно, замещены 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) на арильном радикале одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикалов алкил, гидроксил или алкоксил;

R² обозначает радикал алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, или арил, причем указанный арил, возможно, замещен 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикала алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксил, алкилтио, циано, нитро, NR⁵R⁶, SO²R⁷, ариламино или арил, причем указанные ариламино или арил, возможно, замещены 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) на арильной группе одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и радикалов алкил, гидроксил, алкоксил или алкилтио,

причем R⁵ и R⁶ независимо обозначают атом водорода или алкил, или R⁵ и R⁶ образуют вместе с имеющимся атомом азота 5-7-членный гетероцикл, дополнительные звенья которых выбраны из -CH₂-, -O-, -S- и -NR⁸-,

R⁷ независимо обозначает, в случае его присутствия, радикал алкил,

или R² обозначает радикал

R¹⁴ обозначает атом водорода или радикал алкил,

или R² обозначает радикал

в котором R¹⁶ обозначает атом водорода или радикал алкил,

и Т обозначает радикал -(СН₃)_m-, где m=1 или 2,

или, наконец, R² обозначает радикал

в котором R¹⁷ обозначает атом водорода или радикал алкил, группу -Σ-NR¹⁸R¹⁹ или -Σ-CHR²⁰R²¹, причем Σ обозначает алкилен, линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо обозначают атом водорода или радикал алкил,

R²⁰ и R²¹ независимо обозначают атом водорода или карбоциклический или гетероциклический арил, возможно, замещенный 1-4-кратно (предпочтительно, 1-3-кратно и, более предпочтительно, 1-2-кратно) одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из радикалов алкил, ОН, галогена, нитро, алкоксил и NR²²R²³,

R²²и R²³ независимо обозначают атом водорода или радикал алкил и Т обозначает радикал -(CH₂)_m-, где m=1 или 2; и

R²⁶ независимо обозначает, в случае его присутствия, радикал алкил,

и R²⁸ независимо обозначает, в случае его присутствия, атом водорода или радикал алкил;

при условии, однако, что если R² не обозначает один из радикалов

то R¹ не обозначает радикал, выбранный из атома водорода, радикала алкил, алкоксил или арил, возможно, замещенного;

или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I)_M.

Кроме того, предметом изобретения являются в качестве лекарственных средств соединения, описанные (иногда в виде солей), в примерах с 1 по 19, и их фармацевтически приемлемые соли.

Предметом изобретения являются в качестве новых продуктов соединения общей формулы (I)_M, описанной выше, или их соли. Оно касается также новых продуктов, представляющих собой соединения, описанные в примерах с 1 по 26 (иногда в виде солей), и их соли.

Изобретение касается, кроме того, фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I)_M, описанной выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения. Оно касается также фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение, описанное в примерах с 1 по 26 (иногда в виде солей) или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.

За преимущества, описанные в отношении соединений общей формулы (I), применяются mutatis mutandis к упомянутым выше продуктам, лекарственным средствам и фармацевтическим композициям.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, могут быть в твердой форме, например в форме порошков, гранул, таблеток, капсул в оболочке, липосом или суппозиториев. Соответствующими твердыми основами могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, могут также быть в жидкой форме, например в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Соответствующими жидкими основами могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в различных пропорциях в воде.

Лекарственное средство согласно изобретению можно назначать для местного применения, перорально, парентерально, для внутримышечных инъекций и т.д.

Лекарственное средство согласно изобретению можно вводить в дозах от 0,1 мг до 10 г в зависимости от используемого типа активного вещества. Согласно изобретению соединения общей формулы (I) можно получить способами, описанными ниже.

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Два пути синтеза можно использовать для получения соединений общей формулы (I), в которой R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения. Эти два пути синтеза показаны ниже на схеме 1. В зависимости от того, является или не является радикал R¹ лабильным, специалист может выбрать тот или иной вид синтеза.

Схема 1

Путь 1: синтез, осуществляемый исходя из соединений общей формулы (II)

Соединения общей формулы (I), в которых R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, можно получить путем общего синтеза, показанного ниже (схема 2) из промежуточных соединений общей формулы (II), в которой Gp обозначает защитную группу для аминогруппы (например, защитную группу типа карбамата или любую другую защитную группу, которая, по мнению специалиста, является приемлемой, и, в частности, упомянутые в Protective groups in organic synthesis, 2^nded., (John Willey & Sons Inc., 1991)). Кислоту общей формулы (II) конденсируют с α-галогенкетоном общей формулы (III), затем с защищенного соединения общей формулы (IV) снимают защиту и получают соединение общей формулы (V), затем его функционализируют соответствующим образом, чтобы получить соединение общей формулы (I) (причем две последние стадии не нужны в том случае, когда R¹=Gp).

Схема 2

Получение соединений общей формулы (II)

Кислоты общей формулы (II) являются коммерческими продуктами или могут быть легко получены, исходя из коммерческих соединений с использованием традиционных методов органического синтеза, хорошо известных специалисту.

Получение соединений общей формулы (III)

α-галогенкетоны общей формулы (III) можно легко получить из соответствующих кетонов общей формулы (III.i) путем реакции галогенирования (схема 3), известной специалисту.

Схема 3

Например, в случае бромирования, кетон общей формулы (III.i) может быть превращен в соответствующий α-бромкетон путем взаимодействия с агентом бромирования, таким как CuBr₂ (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), бром (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-бромсукцинимид (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) в присутствии уксусной кислоты в растворителе, таком как этилацетат или дихлорметан, HBr или Br₂ в эфире или уксусной кислоте (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258, J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1910-1918) или с помощью бромирующей смолы (J. Macromol. Sci. Chem (1977), A11, (3) 507-514).

Получение соединений общей формулы (IV) из соединений общей формулы (II)

Соединения общей формулы (IV) можно получить из конденсированных кислот общей формулы (II) с помощью методов, известных специалисту, и, например, путем введения карбоната цезия с последующей конденсацией с α-галогенкетоном общей формулы (III) с последующим введением избыточного количества ацетата аммония (например, 15 или 20 эквивалентов на эквивалент кислоты общей формулы (II)). Эту реакцию, предпочтительно, осуществляют в смеси ксиленов при нагревании (можно также в случае необходимости удалить воду, образовавшуюся в процессе реакции).

Получение соединений общей формулы (V) из соединений общей формулы (IV)

Снятие защиты для высвобождения аминогруппы пиперидина осуществляют классическими методами, известными специалисту, который может, в частности, обратиться к следующему изданию: Protective groups in organic synthesis, 2^nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991).

Получение соединений общей формулы (I) из соединений общей формулы (V)

В зависимости от типа радикала R¹, вводимого в аминогруппу пиперидина, специалист выбирает соответствующую последнюю стадию способа и может, например, использовать методы, описанные ниже и изображенные на схемах с 4 по 8.

Если R¹ обозначает алкил, циклоалкилалкил, аралкил или галогеналкил, соединения общей формулы (I) можно получить (схема 4) путем реакции нуклеофильного замещения соединения общей формулы (IV), в которой Δ обозначает алкил, циклоалкилалкил, аралкил или галогеналкил, в аминогруппе пиперидиловой группы соединения общей формулы (V).

Схема 4

Если R¹ обозначает циклоалкил, соединения общей формулы (I) можно получить (схема 5) путем реакции конденсации соединений общей формулы (V) с циклоалкилкетонами общей формулы (VII), в которых n обозначает целое число от 0 до 4, в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид натрия в алифатическом низшем спирте, таком как метанол, и, возможно, в присутствии молекулярных сит при комнатной температуре.

Схема 5

Если R¹ обозначает алкилкарбонил или аралкилкарбонил, соединения общей формулы (I) можно получить (схема 6) путем конденсации кислоты общей формулы (V111) (или хлорангидрида соответствующей кислоты), в которой Δ обозначает алкил или аралкил, с аминогруппой пиперидильной группы соединения общей формулы (V) в традиционных условиях пептидного синтеза.

Схема 6

Если R¹ обозначает алкиламинокарбонил или аралкиламинокарбонил, соединения общей формулы (I) можно получить (схема 7) путем конденсации в инертном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорметан, изоцианата или изотиоцианата общей формулы (IX), в которой Δ обозначает алкил или аралкил, с аминогруппой пиперидильной группы соединения общей формулы (V).

Схема 7

Если R¹ обозначает алкоксилкарбонил или аралкоксилкарбонил, соединения общей формулы (I) можно получить (схема 8) путем конденсации соединения общей формулы (Х), в которой Δ обозначает алкил или аралкил, с аминогруппой пиперидильной группы соединения общей формулы (V). Реакцию, предпочтительно, осуществляют в присутствии основания, например, NaOH.

Схема 8

Путь 2: синтез, осуществляемый исходя из соединений общей формулы (II)bis

Некоторые соединения общей формулы (I), в которых R² и R³ имеют значение, указанное выше, и R¹ обозначает, например, радикал -СО-О-R⁴, в котором R⁴ имеет значение, указанное выше, можно получить в одну стадию путем общего синтеза, показанного ниже (схема 9), из соединений общей формулы (II)bis. Эта реакция по всем пунктам аналогична той, которая уже была описана выше между соединениями общей формулы (II) и соединениями общей формулы (III).

Схема 9

Получение соединений общей формулы (II)bis

Кислоты общей формулы (II)bis являются коммерческими продуктами или могут быть легко получены из коммерческих соединений с использованием методов традиционного органического синтеза, хорошо известных специалисту. Все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, если им не дано другое определение, имеют то же самое значение, которое обычно понимает средний специалист в данной области, которому принадлежит это изобретение. Также, все публикации, заявки на патент, все патенты и любые другие ссылки, упомянутые здесь, включены в текст в качестве ссылок.

Следующие ниже примеры иллюстрируют описанные выше реакции синтезов и не могут рассматриваться, как ограничивающие объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: 4-[4-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат

1.1) 1-(бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Смесь, содержащую 1 н. раствор гидроксилда натрия (100 мл) и пиперидин-4-карбоновую кислоту (12,9 г, 0,1 моль), взбалтывают при 23°С в течение нескольких минут. Затем вводят одновременно по каплям 1 н. раствор гидроксилда натрия (100 мл) и н-бутилхлорформиат (13,65 г; 0,1 моль), причем температура реакционной среды не должна превышать 20°С. После взбалтывания в течение 16 часов при указанной температуре вводят 1 н. раствор хлористоводородной кислоты до получения кислого рН. После экстрагирования с помощью этилацетата (дважды по 50 мл), промывки органической фазы насыщенным раствором хлорида натрия и высушивания над сульфатом натрия, выпаривают растворители с помощью ротационного испарителя. Полученное масло кристаллизуется в смеси изопропилового эфира и изопентана. Твердое вещество фильтруют через фриттированное стекло и промывают изопентаном. Получают белый порошок с выходом 83%. МН+=230,1.

1.2) 2-бром-1-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)этанон

4-(4-бромфенил)ацетофенон (10 г, 36,6 ммоль) растворяют в смеси метанол/дихлорметан (100/150 мл). Вводят полимерную смолу пербромида гидробромида пиридина (65 г) и реакционную среду взбалтывают при 23°С в течение 20 часов. Смолу получают путем фильтрации через фриттированное стекло и промывают дихлорметаном. Полученный фильтрат выпаривают досуха и полученное в результате твердое вещество промывают небольшими частями смесью растворителя, состоящей из равных частей дихлорметана и гептана. Получают порошок светло-бежевого цвета с выходом 70%.

ЯМР H¹ (ч/млн, ДМСО): 4,96 (с, 2H); 7,69-7,75 (м, 4H); 7,90 (дд, 2H); 8,08 (дд, 2H).

1.3) 4-[4-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат

Смесь, содержащую 1-(бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (полученную на стадии 1.1; 2,29 г; 0,01 моль) и карбонат цезия (1,62 г, 0,005 моль) в 30 мл безводного метанола взбалтывают в течение 1 часа. Эту смесь выпаривают досуха, затем разводят с помощью 40 мл диметилформамида. Вводят полученный выше 2-бром-1-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)этанон (4,00 г; 0,01 моль), затем полученную смесь взбалтывают в течение 2 часов. Растворитель выпаривают с помощью лопастного насоса. Вводят 50 мл ксилена и бромид цезия фильтруют через фриттированное стекло. Затем вводят ацетат аммония (15,4 г; 0,2 моль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа 30 минут, затем выливают на смесь воды со льдом, к которой добавляют 80 мл этилацетата. Органическую фазу, полученную после декантации, промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Полученное масло кристаллизуется в изопропиловом эфире. Осуществляют фильтрацию через фриттированное стекло и повторную кристаллизацию в 15 мл изопропилацетата. После повторной фильтрации через фриттированное стекло промывают полученное твердое вещество изопропиловым эфиром, затем изопентаном, затем сушат в вакууме. Получают порошок белого цвета с выходом 17%. Точка плавления: 150-152°С.

Пример 2: 4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Работают аналогично описанному в примере 1 в отношении стадий 1.2 и 1.3, при этом вместо промежуточного соединения 1.1 используют Вос-изонипекотиновую кислоту (13,8 г, 0,06 моль). Получают порошок бежевого цвета с выходом 62%. Точка плавления 120-122°С.

Пример 3: 4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидинхлоргидрат

Суспензию, содержащую соединение из примера 2 (14,9 г, 0,037 моль) в 100 мл этилацетата, охлаждают до примерно 5°С. 100 мл 3 н. раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате вводят по каплям при указанной температуре. Затем реакционную смесь взбалтывают примерно в течение часа при 23°С. Полученный осадок фильтруют через фриттированное стекло, затем промывают этилацетатом и простым эфиром. После высушивания в вакууме получают порошок бежевого цвета с выходом 100%. Точка плавления: >260°С.

Пример 4: 1-бензил-4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин (полученный в примере 3; 0,6 г; 0,0018 моль) растворяют в 20 мл ацетонитрила. Вводят триэтиламин (0,6 мл; 0,0044 моль), затем бензилбромид (0,3 мл; 0,0024 моль). Взбалтывают в течение 1 часа при 23°С, затем выпаривают растворители. Затем в полученный остаток вводят 50 мл воды и 60 мл этилацетата и водную фазу экстрагируют с помощью этилацетата. Полученные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и полученное масло очищают на кремниевой колонке (элюент: CH₂Cl₂-MeOH/95-5). Получают порошок белого цвета с выходом 14%. Точка плавления: 110-112°С.

Пример 5: 1-(циклогексилметил)-4-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин

4-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин (полученный методом, аналогичным описанному в примере 1; 0,1 г; 0,0004 моль) растворяют в 5 мл метанола. Вводят циклогексанкарбоксальдегид (0,06 мл; 0,0005 моль). После взбалтывания в течение одного часа при 23°С вводят триацетоксиборгидрид натрия (0,17 г; 0,0008 моль). Взбалтывают в течение 2 дней при этой же температуре, затем вводят примерно 10 мл воды. Водную фазу двухкратно экстрагируют с помощью 20 мл этилацетата и полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют с помощью ротационного испарителя. Полученное масло подвергают кристаллизации с использованием простого эфира. После фильтрации через фриттированное стекло кристаллы промывают простым эфиром и изопентаном. Получают порошок бежевого цвета с выходом 37%. Точка плавления: 220-222°С.

Пример 6: 4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-N-бутилпиперидин-1-карбоксамид

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин (полученный в примере 3; 1,12 г; 0,003 моль) вводят в 20 мл дихлорэтана-1,2. В полученную суспензию вводят при 23°С триэтиламин (0,84 мл; 0,006 моль), затем н-бутилизоцианат (0,34 мл; 0,003 моль). После нагревания в течение 30 минут примерно при 50°С реакционную смесь взбалтывают при 23°С в течение двух дней. Затем вводят 20 мл воды. Полученный осадок фильтруют через фриттированное стекло, затем промывают дихлорэтаном-1,2 и простым эфиром. После высушивания в вакууме получают порошок белого цвета с выходом 46%. Точка плавления 99-100°С.

Пример 7: 4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-N-бутилпиперидин-1-карботиоамид

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин (полученный в примере 3; 1,12 г; 0,003 моль) вводят в 25 мл дихлорэтана-1,2. В полученную суспензию вводят при 23°С триэтиламин (0,84 мл; 0,006 моль), затем н-бутилизотиоцианат (0,38 мл; 0,003 моль). После нагревания в течение 30 минут примерно при 50°С реакционную смесь взбалтывают при 23°С в течение двух дней. Затем вводят 20 мл воды. Полученный осадок фильтруют через фриттированное стекло, затем промывают дихлорэтаном-1,2 и простым эфиром. Полученное твердое вещество очищают на кремниевой колонке (элюент: CH₂Cl₂-этанол: 90-10). Получают порошок белого цвета с выходом 31%. Точка плавления: 102-103°С.

Пример 8: 4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-этилкарбоксилат

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидинхлоргидрат (полученный в примере 3; 1,12 г; 0,003 моль) вводят в 30 мл дихлорметана. В полученную суспензию вводят при 23°С триэтиламин (0,83 мл; 0,006 моль), затем н-этилхлорформат (0,28 мл; 0,003 моль). Реакционную смесь взбалтывают при 23°С в течение 16 часов. Затем повторно вводят триэтиламин (0,42 мл; 0,003 моль), потом вводят 20 мл воды. Водную фазу двухкратно экстрагируют 20 мл этилацетата и полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия перед высушиванием над сульфатом магния и концентрируют с помощью ротационного испарителя. Полученное масло очищают на кремниевой колонке (элюент: этилацетат-гептан: 95-5).Получают порошок бледно-желтого цвета с выходом 20%. Точка плавления: 71-72°С.

Пример 9: 4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-пентаноилпиперидин

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидинхлоргидрат (полученный в примере 3; 1,12 г; 0,003 моль) вводят в 30 мл дихлорметана. В полученную суспензию вводят при 23°С триэтиламин (0,83 мл; 0,006 моль), затем пентаноилхлорид (0,36 мл; 0,003 моль); реакционную смесь взбалтывают при 23°С в течение 24 часов и вводят триэтиламин (0,42 мл; 0,003 моль). Взбалтывают при 23°С в течение одного часа, затем вводят 20 мл воды. Полученную после декантирования водную фазу двухкратно экстрагируют 20 мл дихлорметана. Органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия перед высушиванием над сульфатом магния и концентрируют с помощью ротационного испарителя. Полученное масло очищают на кремниевой колонке (элюент: дихлорметан/этанол: от 100 до 95-5). Получают порошок белого цвета с выходом 15%. Точка плавления: 215-216°С.

В примерах с 10 по 26 соединения получены способами, аналогичными описанными в примерах с 1 по 9 или выше в разделе "Получение соединений общей формулы (I)".

Пример 10: 4-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Свободное основание. Точка плавления: 180-182°С.

Пример 11: 4-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин

Хлоргидрат. Точка плавления: >260°С.

Пример 12: 1-бензил-4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин

Свободное основание. Точка плавления: 110-112°С.

Пример 13: 4-[4-(4-трет-бутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат

Свободное основание. Точка плавления: 98-100°С.

Пример 14: 1-бензил-3-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин

Хлоргидрат. МН+=336,2

Пример 15: 3-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат

Свободное основание. Точка плавления: 96,5°С.

Пример 16: 2-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин

Хлоргидрат. Точка плавления: 222-223°С.

Пример 17: 1-бензил-2-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин

Свободное основание. Точка плавления: 181,6°С.

Пример 18: 2-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат

Свободное основание. Точка плавления: 157,4°С.

Пример 19: 4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гексилпиперидин

Свободное основание. Точка плавления: 138-139°С.

Пример 20: 4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат

Свободное основание. Точка плавления: 73-74°С.

Пример 21: 2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин

Хлоргидрат. МП+=304,2.

Пример 22: 3-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин

Хлоргидрат. Точка плавления: 226-227°С.

Пример 23: 2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат

Свободное основание. Точка плавления: 166-167°С.

Пример 24: 3-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат

Свободное основание. Точка плавления: 116-117°С.

Пример 25: 4-[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин

Хлоргидрат. Точка плавления: 272-273°С.

Пример 26: 4-[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат

Свободное основание. Точка плавления: 48-50°С.

Фармакологическое исследование продуктов согласно изобретению

Тест на связывание с натриевыми каналами коры головного мозга крыс

Тест заключается в измерении взаимодействия соединений в отношении связывания батрахотоксина, меченного тритием, с натриевыми каналами в зависимости от напряжения в соответствии с протоколом опыта, описанным Брауном (J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2072).

Получение гомогената коры головного мозга крыс.

Кору головного мозга крыс породы Sprague-Dawley, весом 230-250 г (Charle River, Франция) извлекают, взвешивают и гомогенизируют с помощью дробилки Поттера, снабженной тефлоновым поршнем (10 возвратно-поступательных движений), в 10 объемах буферного раствора для выделения, имеющего следующий состав (сахароза 0,32 М, К₂НРО₄5 мМ, рН 7,4). Гомогенат подвергают первой стадии центрифугирования со скоростью 1000 g в течение 10 минут. Всплывшую часть извлекают и подвергают центрифугированию со скоростью 20000 g в течение 15 минут. Полученный осадок суспендируют в буферном растворе для инкубирования (HEPES 50 мМ, KCl 5,4 мМ, MgSO₄ 0,8 мМ, глюкоза 5,5 мМ, хлорид холина 130 мМ рН 7,4), затем берут аликвоту и хранят при -80°С до титрования. Конечная концентрация белков составляет от 4 до 8 мг/мл. Титрование белков осуществляют с помощью набора, выпускаемого фирмой BioRad (Франция).

Измерение связывания батрахотоксина, меченного тритием.

Реакцию связывания осуществляют путем инкубирования в течение 1 часа 30 минут при 25°С 100 мкл гомогената коры головного мозга крысы, содержащего 75 мг белков со 100 мкл [³H]батрахотоксин-А 20-альфабензоата (37,5 Ci/ммоль, NEN) в концентрации 5 нМ (конечная концентрация), 200 мкл тетродотоксина в концентрации 1 мкМ (конечная концентрация) и ядом скорпиона в концентрации 40 мкг/мл (конечная концентрация) и 100 мкл буферного раствора для инкубации, одного или в присутствии тестируемых продуктов, имеющих разную концентрацию. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 300 мкМ вератридина и величину этого неспецифического связывания вычитают из всех других величин. Затем образцы фильтруют с помощью Brandel (Gaithersburg, Maryland, США) с использованием пластин Unifilter GF/C, предварительно инкубированных с 0,1% полиэтиленимином (20 мкл на лунку) и двухкратно промывают 2 мл буферного раствора для фильтрации (HEPES 5 мМ, CaCl₂ 1,8 мМ, MgSO₄ 0,8 мМ, хлорил холина 130 мМ, рН 7,4). После введения 20 мкл Microscrint O радиоактивность определяют с помощью жидкого сцинтилляционного счетчика (Topcount, Packard). Измерение осуществляют дважды. Результаты выражены в % специфического связывания батрахотоксина, меченного тритием по отношению к опытному образцу.

Результаты

CI₅₀ соединений описанных выше примеров с 1 по 9, с 12 по 14, 17, с 19 по 24 и 26 ниже или равно 1 мкМ.

1. Применение соединения общей формулы (I)

в рацемической форме, в форме энантиомера или в любом сочетании этих форм, в которой:

R¹ обозначает атом водорода или радикал -X-Y-R⁴, в котором -X-Y-обозначает связь, радикал -СО-O-, -CO-NH- или -CS-NH- и R⁴ обозначает алкил, циклоалкил или аралкил;

R² обозначает арил, причем указанный арил, возможно, замещен 1-4 раза одним или несколькими радикалами, выбранными из атома галогена и алкила, алкоксила или арила, причем указанный арил, возможно, замещен 1-4 раза в арильной группе одним или несколькими атомами галогена; и

R³ обозначает атом водорода;

или фармацевтически приемлемой соли соединений формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для действия в качестве модулятора натриевых каналов.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что в соединении общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли R² обозначает фенил, замещенный атомом галогена, алкилом, алкоксилом или фенилом, который, возможно, сам замещен атомом галогена.

3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что в соединении общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:

пиперидиловый цикл соединений общей формулы (I) замещен в положении 3 или 4 имидазолилом, содержащим группы R² и R³;

R¹ обозначает атом водорода или радикал -X-Y-R⁴, в котором группа -X-Y-обозначает -СО-O-, -CO-NH- или -CS-NH- и R⁴ обозначает алкил, циклоалкил или аралкил;

R² обозначает радикал фенил, замещенный атомом галогена, радикалом алкил или фенил, который, возможно, сам замещен атомом галогена;

R³ обозначает атом водорода.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение общей формулы (I) выбирают из следующих соединений:

4-[4-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

1-бензил-4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

1-(циклогексилметил)-4-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-N-бутилпиперидин-1-карбоксамид;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-N-бутилпиперидин-1-карботиоамид;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-этилкарбоксилат;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-пентаноилпиперидин;

4-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат;

4-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

1-бензил-4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

4-[4-(4-трет-бутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

1-бензил-3-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

3-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

2-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

1-бензил-2-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

2-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гексилпиперидин;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

3-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

3-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

4-[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

4-[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

5. Применение по п.4, отличающееся тем, что соединение общей формулы (I) выбирают из следующих соединений:

4-[4-(4'-бром-1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

1-бензил-4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

1-(циклогексилметил)-4-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-N-бутилпиперидин-1-карбоксамид;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-N-бутилпиперидин-1-карботиоамид;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-этилкарбоксилат;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-пентаноилпиперидин;

4-[4-(4-трет-бутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

1-бензил-3-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

1-бензил-2-[4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-1-гексилпиперидин;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

3-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин;

2-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

3-[4-(1,1'-бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

4-[4-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-бутилкарбоксилат;

и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

6. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для снятия боли.

7. Применение по п.6, отличающееся тем, что полученное лекарственное средство предназначено для лечения невропатических болей и мигрени.

8. Лекарственное средство, представляющее собой соединение общей формулы (I)_M

в рацемической форме, в форме энантиомера или в любом сочетании этих форм, в которой:

R¹ обозначает радикал -X-Y-R⁴, в котором -X-Y-обозначает связь, радикал -СО-O-, -CO-NH- или -CS-NH- и R⁴ обозначает алкил, циклоалкил или аралкил;

R³ обозначает атом водорода;

или фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I)_М.

9. Лекарственное средство по п.8, отличающееся тем, что оно представляет собой одно из следующих соединений: