Производные оксадиазола, обладающие противоопухолевым действием, лекарственное средство, их содержащее, и способ лечения

Авторы патента:

МАЕКАВА Рюйи (JP)

ВАТАНАБЕ Фумихико (JP)

ЕШИОКА Такаюки (JP)

C07D413/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D413/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P35/04 - специально против метастаза

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/4245 - оксадиазолы

Владельцы патента RU 2275371:

ШИОНОГИ ЭНД КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным, обладающим противоопухолевой активностью, а именно к соединениям формулы (I′)

(I^/)

где R⁶ означает гидроксил, R⁷ означает метил, изопропил, изобутил, бензил или индол-3-илметил, R⁸ означает водород, R⁹ означает фенилен, R¹⁰ означает тиенил, фурил или пиридил, необязательно замещенный низшим алкилом или галогеном; к их производным или фармацевтически приемлемым солям или сольватам. Описаны лекарственные средства для лечения или предупреждения рака и для профилактики метастазирования, а также описан способ лечения рака у млекопитающего. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 17 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики онкологических заболеваний, содержащей в качестве активного ингредиента сульфонамидное производное, включающее оксадиазольный цикл.

Уровень техники

Межклеточный матрикс, включающий коллаген, фибронектин, ламинин, протеогликан и т.п., выполняет опорную функцию для всех видов тканей, а также играет важную роль в миграции, дифференциации, адгезии или в других процессах в клетке. Металлопротеиназы, которые являются протеазами, содержащими в активном центре ион металла, прежде всего, матриксные металлопротеиназы (ММП), принимают участие в деградации межклеточного матрикса. Известно множество ММП, от ММП-1 до ММП-23.

В литературе описан ингибитор ММП, обладающий противоопухолевыми свойствами (см. статьи Chem. Rev., 99, 2735-2776 (1999); Current Pharmaceutical Design, 5, 787-819 (1999) и др.).

Известно также, что у пациентов с онкологическими заболеваниями наблюдается повышенный уровень активности ММП-2 и ММП-9 (см. статьи Cancer Research, 53, 878-883 (1993) и Cancer Research, 53, 5365-5369 (1993)).

Известно, что ММП-9 продуцируется имунными клетками, такими, как макрофаги и лимфоциты, и этот процесс регулируется цитокинами (см. статьи Journal of Immunology, 4159-4165 (1996) и Journal of Immunology, 2327-2333 (1997)). Принято считать, что ММП-9 включается в процесс в тот момент, когда клетка, такая как макрофаг и лимфоцит, разрушает клеточный матрикс для того, чтобы подойти к очагам воспаления или развития опухоли. Соответственно, предполагается, что сильное ингибирование ММП-9 может снизить иммунный ответ.

Как описано в WO 99/04780, сульфонамидное производное, содержащее оксадиазольный цикл, обладает ингибирующим действием в отношении ММП.

Кроме того, известны другие сульфонамидные производные, обладающие ингибирующим действием в отношении ММП.

Описание изобретения

Как описано выше, в настоящее время ведется разработка соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении ММП, которые могут найти применение в качестве противоопухолевых агентов. Однако существует необходимость в разработке ингибитора ММП, который в качестве лекарственного средства обладает более высокой эффективностью и оказывает меньшее побочное действие.

Заявители настоящего изобретения показали, что некоторые сульфонамидные производные, содержащие оксадиазольный цикл, могут найти применение в качестве высокоэффективного и безопасного противоопухолевого агента.

Настоящее изобретение относится

1) к фармацевтической композиции для терапии и профилактики онкологического заболевания, содержащей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I), пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват

где

R¹ означает NHOH, гидрокси или (низш.)алкилокси,

R² означает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил,

R³ означает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил,

R⁴ означает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен,

R⁵ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу.

Более конкретно, изобретение относится к объекту изобретения, описанному в следующих пунктах 2)-6).

2) Соединение формулы (I')

где

R⁶ означает NHOH, гидрокси или (низш.)алкилокси,

R⁷ означает водород, метил, изопропил, изобутил, бензил или индол-3-илметил,

R⁸ означает водород или необязательно замещенный (низш.)алкил,

R⁹ означает фенилен или 2,5-тиофендиил,

R¹⁰ означает необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный фурил или необязательно замещенный пиридил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль или сольват.

3) Соединение формулы

или

где

его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль или сольват.

4) Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение, описанное в пунктах 2) или 3).

5) Фармацевтическая композиция по пункту 4) в качестве агента для терапии или профилактики онкологического заболевания.

6) Фармацевтическая композиция по пункту 4) в качестве агента для профилактики метастазирования.

7) Применение соединения по пункту 2) или 3) для получения лекарственного средства для терапии опухолевого заболевания.

8) Способ лечения опухолевого заболевания у млекопитающего введением млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по пункту 2) или 3).

Термин (низш.)алкил, используемый в настоящем описании отдельно или в различных сочетаниях, означает прямую или разветвленную одновалентную углеводородную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Примеры алкильной группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, и т.п. Предпочтителен C₁-С₆алкил, более предпочтителен C₁-С₃алкил.

Термин (низш.)алкенил, используемый в настоящем описании, означает прямую или разветвленную одновалентную углеводородную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода и одну или более двойную связь. Примеры алкенильной группы включают винил, аллил, пропенил, кротонил, изопентенил, различные изомеры бутенила и т.п. Предпочтителен С₂-С₆алкенил, более предпочтителен С₂-С₄алкенил.

Термин (низш.)алкинил, используемый в настоящем описании, означает прямую или разветвленную одновалентную углеводородную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода и одну или более тройную связь. Алкинил может содержать одну или несколько двойных связей. Примеры алкинильной группы включают этинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 4-пентинил, 5-гексинил, 6-гептинил, 7-октинил и т.п. Предпочтителен С₂-С₆алкинил, более предпочтителен С₂-С₄алкинил.

Термин циклоалкил, используемый в настоящем описании, включает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п. Предпочтителен С₃-С₆циклоалкил.

Термин арил, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании в другими терминами, включает моноциклические или конденсированные циклические ароматические углеводороды. Примеры арильной группы включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил и т.п.

Термин аралкил, используемый в настоящем описании, означает вышеупомянутый (низш.)алкил, замещенный одной или более вышеупомянутыми арильными группами в любом возможном положении. Примеры аралкильной группы включают бензил, фенетил (например, 2-фенетил), фенилпропил (например, 3-фенилпропил), нафтилметил (например, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил), антрилметил (например, 9-антрилметил) и т.п. Предпочтительны бензил и фенилэтил.

В случае R² или R³ предпочтительным арилалкилом является бензил. Термин гетероарил, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании с другими терминами, включает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в цикле один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, серы и азота, которая может быть конденсирована с циклоалкилом, арилом, неароматической гетероциклической группой и другим гетероарилом по любому возможному положению. Примерами гетероарильной группы являются пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), имидазолил (например, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пиримидил (например, 2-пиримидил, 4-пиримидил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), тетразолил (например, 1H-тетразолил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил), индолизинил (например, 2-индолизинил, 6-индолизинил), изоиндолил (2-изоиндолил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил), индазолил (например, 3-индазолил), пуринил (например, 8-пуринил), хинолизинил (например, 2-хинолизинил), изохинолил (например, 3-изохинолил), хинолил (например, 3-хинолил, 5-хинолил), фталазинил (например, 1-фталазинил), нафтиридинил (например, 2-нафтиридинил), хиноланил (например, 2-хиноланил), хиназолинил (например, 2-хиназолинил), циннолинил (например, 3-циннолинил), птеридинил (например, 2-птеридинил), карбазолил (например, 2-карбазолил, 3-карбазолил), фенантридинил (например, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил), акридинил (например, 1-акридинил, 2-акридинил), дибензофуранил (например, 1-дибензофуранил, 2-дибензофуранил), бензимидазолил (например, 2-бензимидазолил), бензизоксазолил (например, 3-бензизоксазолил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензоксадиазолил (например, 4-бензоксадиазолил), бензизотиазолил (например, 3-бензизотиазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), бензофурил (например, 3-бензофурил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил) и т.п.

В случае R² предпочтительным гетероарилом являются индолил и имидазолил.

В случае R⁵ предпочтительным гетероарилом являются тиенил, пиридил, дибензофуранил, изоксазолил, тетразолил и пиролил. Более предпочтительным является 2-тиенил.

Термин гетероарилалкил, используемый в настоящем описании, включает вышеупомянутый (низш.)алкил, замещенный одной или более вышеупомянутыми гетероарильными группами в любом возможном положении. Примерами гетероарилалкила являются тиазолилметил (например, 4-тиазолилметил), тиазолилэтил (например, 5-тиазолил-2-этил), бензотиазолилметил (например, (бензотиазол-2-ил)метил), индолилметил (например, индол-3-илметил), имидазолилметил (например, имидазол-5-илметил), бензотиазолилметил (например, 2-бензотиазолилметил), индазолилметил (например, 1-индазолилметил), бензотриазолилметил (например, 1-бензотриазолилметил), бензохинолилметил (например, 2-бензохинолилметил), бензимидазолилметил (например, 2-бензимидазолилметил), пиридилметил (например, 4-пиридилметил) и т.п.

В случае R² предпочтительным гетероарилалкилом являются индол-3-илметил и имидазол-5-илметил.

Термин неароматическая гетероциклическая группа, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании с другими терминами, включает 5-7-членное неароматическое кольцо, содержащее в цикле один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, серы и азота, и конденсированный цикл, который связан с двумя или более неароматическими кольцами. Примерами неароматической гетероциклической группы являются пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил), пирролинил (например, 3-пирролинил), имидазолидинил (например, 2-имидазолидинил), имидазолинил (например, имидазолинил), пиразолидинил (например, 1-пиразолидинил, 2-пиразолидинил), пиразолинил (например, пиразолинил), пиперидинил (пиперидино, 2-пиперидинил), пиперазинил (например, 1-пиперазинил), индолинил (например, 1-индолинил), изоиндолинил (например, изоиндолинил), морфолинил (например, морфолино, 3-морфолинил), 4Н-1,2,4-оксазол-5-он, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин и т.п.

В случае R⁵ предпочтительной неароматической гетроциклической группой являются пиразолидинил, пиперидинил, пирролинил и морфолинил.

Термин арилен, используемый в настоящем описании, означает двухвалентную группу вышеупомянутого арила. Примерами арилена являются фенилен, нафтилен и т.п., прежде всего, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилени т.п. Предпочтителен 1,4-фенилен.

Термин гетероарилен, используемый в настоящем описании, означает двухвалентную группу вышеупомянутого гетероарила. Примерами гетероарилена являются тиофендиил, фурандиил, пиридиндиил и т.п., прежде всего, 2,5-тиофендиил, 2,5-фурандиил и т.п. Предпочтителен 2,5-тиофендиил.

Термин (низш.)алкокси, используемый в настоящем описании, означает метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси и т.п. Предпочтительны метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси и н-бутилокси, более предпочтительны метилокси и этилокси.

Термин ацил, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании в другими терминами, включает алкилкарбонил, в котором алкильная группа означает вышеупомянутый (низш.)алкил, и арилкарбонил, в котором арильная группа означает вышеупомянутый арил. Примерами ацильной группы являются ацетил, пропионил, бензоил и т.п.(Низш.)алкил и арил могут быть соответственно замещены нижеописанными заместителями.

Термин галоген, используемый в настоящем описании, означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительны фтор, хлор и бром.

Термин (низш.)алкилтио, используемый в настоящем описании, означает метилтио, этилтио и т.п.

Термин (низш.)алкилоксикарбонил, используемый в настоящем описании, означает метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил и т.п.

Термин галоген(низш.)алкил, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании в другими терминами, включает вышеупомянутый (низш.)алкил, замещенный вышеупомянутым галогеном в положении 1-8, предпочтительно в положении 1-5. Примерами галоген(низш.)алкильной группы являются трифторметил, трихлорметил, дифторэтил, трифторэтил, дихлорэтил, трихлорэтил и т.п. Предпочтителен трифторметил.

Примерами термина галоген(низш.)алкилокси, используемого в настоящем описании, являются трифторметилокси и т.п.

Примерами термина (низш.)алкилсульфонил, используемого в настоящем описании, являются метилсульфонил, этилсульфонил и т.п. Предпочтителен метилсульфонил.

Примерами термина ацилокси, используемого в настоящем описании, являются ацетилокси, пропионилокси, бензоилокси и т.п.

Термин замещенный амино, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании в другими терминами, включает аминогруппу, замещенную одним или двумя вышеупомянутыми группами: (низш.)алкил, аралкил, гетероарилалкил или ацил. Примерами необязательно замещенной аминогруппы являются метиламино, диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, бензиламино, ацетиламино, бензоиламино и т.п. Предпочтительны метиламино, диметиламино, этилметиламино, диэтиламино и ацетиламино.

Примерами термина замещенный аминокарбонил, используемого в настоящем описании, являются метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этилметиламинокарбонил, диэтиламино карбонил и т.п. Предпочтителен диэтиламинокарбонил.

В настоящем описании заместителями в необязательно замещенной (низш.)алкильной группе являются циклоалкил, гидрокси, (низш.)алкилокси, меркапто, (низш.)алкилтио, галоген, нитро, циано, карбокси, (низш.)алкилоксикарбонил, галоген(низш.)алкил, галоген(низш.)алкилокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный аминокарбонил, ацил, ацилокси, необязательно замещенная неароматическая гетероциклическая группа, арилокси (например, фенилокси), аралкилокси (например, бензилокси), (низш.)алкилсульфонил, гуанидино, азогруппа, необязательно замещенный уреид (например, уреид, N'-метилуреид) и т.п. Указанные заместители могут находиться в одном или более любых возможных положений.

В настоящем описании заместителями в необязательно замещенном арилене, необязательно замещенном гетероарилене, необязательно замещенном ариле, необязательно замещенном гетероариле, необязательно замещенной неароматической гетероциклической группе, необязательно замещенном аралкиле, необязательно замещенном гетероарилалкиле, необязательно замещенном тиениле, необязательно замещенном пиридиле и необязательно замещенном фуриле являются необязательно замещенный (низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, гидрокси, (низш.)алкилокси, меркапто, (низш.)алкилтио, галоген, нитро, циано, карбокси, (низш.)алкилоксикарбонил, галоген(низш.)алкил, галоген(низш.)алкилокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный аминокарбонил, ацил, ацилокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенная неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенный аралкил, (низш.)алкилсульфонил, гуанидиногруппа, азогруппа или необязательно замещенный уреид (например, уреид, N'-метилуреид) и т.п. Указанные заместители могут находиться в одном или более любых возможных положений.

В случае R⁴ предпочтительными незамещенными группами являются необязательно замещенный арилен и необязательно замещенный гетероарилен. Указанными заместителями являются галоген, нитро, циано, (низш.)алкилокси и т.п.

В случае R⁵ предпочтительными заместителями в необязательно замещенном ариле, необязательно замещенном гетероариле и необязательно замещенной неароматической гетероциклической группе являются (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкилокси, (низш.)алкилтио, галоген, нитро, карбокси, галоген(низш.)алкил, галоген(низш.)алкилокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный аминокарбонил и т.п. Более предпочтительными заместителями являются галоген и (низш.)алкил.

Если R⁵ означает необязательно замещенный арил, предпочтительными являются незамещенный арил или арил, замещенный галогеном или (низш.)алкилом.

В случае R¹⁰ предпочтительными заместителями в необязательно замещенном тиениле, необязательно замещенном пиридиле и необязательно замещенном фуриле являются (низш.)алкил и галоген.

В случае R¹⁰ общей формулы (I') предпочтительны 2-тиенил или 2-тиенил, замещенный (низш.)алкилом или галогеном в положении 5.

Предпочтительным является соединение общей формулы (I'), где R⁶означает гидрокси, R⁷ означает метил или изопропил, R⁸ означает водород, R⁹означает 2,5-фенилен, R¹⁰ означает гидрокси, незамещенный фенил или фенил, замещенный в положении 4 галогеном или (низш.)алкилом.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Соединение (I) по изобретению может быть синтезировано по методике, описанной в WO 97/27174, или как показано ниже на схеме.

Схема 1

где R², R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше, Hal означает галоген, R¹¹ является защитной группой по карбоксильной группе.

Стадия 1

Эта стадия представляет собой способ получения сульфонамидного производного (IV) из исходного соединения (II). Способ можно проводить аналогично тому, как описано в WO 97/27174 (метод А, стадия 1).

Стадия 2

Эта стадия представляет собой способ образования оксадиазольного цикла по реакции соединения (IV) с соединением (V).

Соединение (IV) растворяют в диглиме, толуоле и т.п., а затем к реакционной смеси при температуре от 0°С до 30°С, предпочтительно от 0°С до 20°С, добавляют оксалилхлорид и N,N-диметилформамид, а затем реакционную смесь перемешивают предпочтительно в течение от 60 до 120 мин. К раствору соединения (V) в диглиме и толуоле при охлаждении льдом добавляют раствор ацилхлорида, полученного как описано выше, а затем реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до 110°С в течение от 2 до 18 ч, предпочтительно в течение от 2 до 3 ч. Соединение (VI) получают после обычной обработки реакционной смеси.

Стадия 3

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (VII) из соединения (VI) удалением защитной группы с карбоксильной группы.

Удаление защитной группы проводят известным методом, описанными в монографии "Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Green (John Wiley&Sons)" и т.п.

Термин "соединения по настоящему изобретению", используемый настоящем описании, включает фармацевтически приемлемую соль и сольват указанного соединения. Примерами являются соли с щелочным металлом (например, литием, натрием и калием), щелочно-земельным металлом (например, магнием и кальцием), аммонием, органическим основанием, аминокислотой, минеральной кислотой (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой и серной кислотой) или органической кислотой (например, уксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, бензолсульфоновой кислотой и пара-толуолсульфоновой кислотой) и сольваты указанных солей с растворителем. В качестве сольвата предпочтителен гидрат. Указанные соли и сольваты могут быть получены обычными методами. Гидрат может связывать координационной связью произвольное количество молекул воды.

Настоящее изобретение включает пролекарство соединения по изобретению. Пролекарство является производным соединения по настоящему изобретению, содержащим группу, которая может быть удалена химическим или биохимическим способом, и такое пролекарство благодаря сольволизу или трансформации в физиологических условиях in vivo превращается в фармацевтически активное соединение по настоящему изобретению. Выбор способа и технологии получения соответствующего производного пролекарства описан в литературе, такой, как Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam (1985). Если соединения по настоящему изобретению содержат карбоксильную группу, примерами пролекарств является производное в виде сложного эфира, полученного при взаимодействи исходного кислотного соединения с соответствующим спиртом, или в виде амида, полученного при взаимодействии исходного кислотного соединения с соответствующим амином. Прежде всего, в качестве пролекарств предпочтительными сложными эфирами являются метиловый эфир, этиловый эфир, н-пропиловый эфир, изопропиловый эфир, н-бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, морфолинэтиловый эфир, N,N-диэтилгликольамидоэфир и т.п. Если соединения по настоящему изобретению содержат гидроксильную группу, примерами пролекарств являются ацилоксипроизводные, полученные при взаимодействии с соответствующим ацилгалогенидом или ангидридом. Прежде всего, в качестве пролекарств предпочтительными ацилоксипроизводными являются -ОСОС₂Н₅, -ОСО-трет-Bu, -OCOC₁₅H₃₁, -ОСО(мета-COONa-Ph), -OCOCH₂CH₂COONa, -OCOCH(NH₂)CH₃ и -ОСОСН₂Н(СН₃)₂ и т.п. Если соединения по настоящему изобретению содержат аминогруппу, примерами пролекарств является производное в виде амид, полученного при взаимодействии с галоидангидридом или ангидридом соответствующей кислоты. Прежде всего, в качестве пролекарств предпочтительными амидами являются -NHCO(CH₂)₂₀CH₃, -NHCOCH(NH₂)CH₃ и т.п.

Соединение по настоящему изобретению не ограничивается какими-либо конкретными изомерами, а включает все возможные изомеры и рацемические смеси.

Соединение по настоящему изобретению обладает селективной ингибирующей активностью в отношении ММП-2 и противоопухолевой активностью, как показано ниже в примерах.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает относительно низкой степенью связывания с белком, присутствует в высокой концентрации в крови и не ингибирует фермент Р-450. Следовательно оно обладает удовлетворительными свойствами для применения в качестве лекарственного средства.

При введении соединения по настоящему изобретению пациенту с целью лечения опухолевого заболевания его можно вводить пероральным способом в виде порошка, гранул, таблеток, капсул, пилюль или в жидкой форме, или парентеральным способом в виде инъекций, суппозиториев, средств для чрескожного введения, вдуванием и т.п. Эффективное количество соединения по изобретению перерабатывают, если необходимо, смешиванием с соответствующей лекарственной добавкой, такой, как эксципиент, связывающий агент, смачивающее вещество, дезинтегрирующие вещества, замасливатель и т.п. При изготовлении препаратов для инъекций соединение по изобретению и соответствующий носитель стерилизуют.

Соответствующая дозировка изменяется в зависимости от состояния пациента, способа введения, возраста пациента и массы тела. При пероральном введении взрослым дозировка обычно составляет от 0,01 до 100 мг/кг/сут, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг/сут.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

В примерах используют следующие сокращения.

Me - метил

Et - этил.

n-Pr - н-пропил

i-Pr - изопропил

n-Bu - н-бутил

i-Bu - изобутил

t-Bu - трет-бутил

Ph - фенил

Bn - бензил

ДМСО - диметилсульфоксид

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Получение соединения А-1

Схема 2

Стадия 1

К раствору гидрохлорида метилового эфира D-валина (1) (8,2 г, 40,8 ммоля) в воде (100 мл) при охлаждении льдом добавляли карбонат натрия (8,65 г) и ацетон (80 мл). К полученной смеси добавляли воду (50 мл), 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (2) (6 г, 27,2 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата (или ацетона)/гексана получали соединение (3) (6,2 г, 79,3%), t_пл. 197-199°С.

ИК (KBr, υ_макс см^-1): 3500-2500, 3296, 3259, 1739, 1718, 1689, 1344, 1171.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 1,88 (d, J 7,2 Гц, 3Н), 3,42 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 7,88 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 8,11 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 8,52 (d, J 8,7 Гц, 1Н), 13,35 (ушир.s, 1H).

[α]_D+23,1±1,2 (с 0,507, ДМСО, 23°С).

Элементный анализ для С₁₁Н₁₃NO₆S:

рассч.: С 45,99, Н 4,56, N 4,88, S 11,16,

найд.: С 45,57, Н 4,40, N 4,87, S 11,10.

Стадия 2

К раствору соединения (3) (23,61 г, 82,2 ммоля) в диглиме (240 мл) добавляли оксалилхлорид (8,60 мл, 98,6 ммоля), N,N-диметилформамид (0,2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. К раствору соединения (4) (12,34 г, 82,2 ммоля), пиридина (20 мл, 247 ммолей) и диглима (130 мл) при охлаждении льдом добавляли раствор ацилхлорида, полученный как описано выше, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 40°С в течение 1 ч, супернатант выливали в ледяную воду (400 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой, а затем растворяли в этилацетате. Органический слой последовательно промывали 2 М соляной кислотой (100 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана получали соединение (5) (22,64 г, 68,6%), t_пл. 148-150°C.

ИК (KBr, ν_макс.см^-1): 3440. 3284, 1743, 1346, 1169, 1133.

¹H ЯМР(CDCl₃, част./млн): 1,43 (d, J 7,2 Гц, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 3,57 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 5,35 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,33 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,03 (d, J 9,0 Гц, 2Н), 8,06 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,36 (d, J 9,0 Гц, 2Н).

[α]_D+17,8±1,2 (с 0,505, ДМСО, 24°С).

Элементный анализ для C₁₉H₁₉N₃O₅S:

рассч.: С 56,84, Н 4,77, N 10,47, S 7,99,

найд.: С 57,21, Н 4,77, N 10,61, S 7,89.

Стадия 3

К раствору соединения (5) (22,64 г, 56,50 ммоля) в диметилсульфоксиде (230 мл) при комнатной температуре добавляли 1 М раствор гидроксида натрия (141 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Полученный раствор натриевой соли фильтровали, промывали этилацетатом (100 мл), выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту (100 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном (10:1, 300 мл, 200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.

После перекристаллизации остатка из этанола/воды получали соединение (6) (17,70 г, 81,0%), t_пл. 200-203°C. ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3240, 1726, 1346, 1151.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 1,20 (d, J 7,5 Гц, 3Н), 2,41 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 7,43 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,01 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,04 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,36 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,48 (m, 1H), 12,80 (ушир.s, 1H).

[α]₃₆₅-12,2±1,0 (с 0,502, ДМСО, 24°С).

Элементный анализ для C₁₈H₁₇N₃O₅S:

рассч.: С 55,80, Н 4,42, N 10,85, S 8,28,

найд.: С 55,52, Н 4,46, N 10.81, S 8,23.

Пример 2

Получение соединения А-2

Схема 3

Стадия 1

К раствору гидрохлорида метилового эфира D-валина (6) (18,12 г, 84 ммоля) в воде (100 мл) при охлаждении льдом добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (61,25 мл), 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (2) (16,09 г, 70 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из ацетона/гексана получали соединение (7) (21,56 г, 84,8%), t_пл. 188-189°C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3280, 2956, 1737, 1691, 1428, 1346, 1284, 1166, 723.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 2,77 (dd, J 9,3, 13,5 Гц, 1Н), 2,94 (dd, J 5,7, 13,5 Гц, 1Н), 3,37 (s, 3Н), 4,01 (dt, J 6,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,08-7,23 (m, 5H), 7,66 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,97 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 8,69 (d, J 9,0 Гц, 1H), 13,38 (ушир.s, 1H).

[α]_D+3,2±0,9 (с 0,505, ДМСО, 24°С).

Элементный анализ для C₁₇H₁₇NO₆S:

рассч.: С 56,19, Н 4,72, N 3,85, S 8,82,

найд.: С 56,06, Н 4,57, N 3,93, S 8,75.

Стадия 2

К раствору соединения (7) (20,0 г, 55 ммоля) в диглиме (200 мл) добавляли оксалилхлорид (5,67 мл, 66 ммолей), N,N-диметилформамид (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К раствору бензамидоксима (7,49 г, 55 ммолей) и диглима (75 мл), помещенному в другой реакционный сосуд, при охлаждении льдом добавляли пиридин (14,1 мл, 165 ммолей), а затем также при охлаждении льдом раствор ацилхлорида, полученный, как описано выше, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч и при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, супернатант выливали в ледяную воду (400 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и после перекристаллизации из ацетона/гексана получали соединение (8) (16,5 г, 64,9%), t_пл. 160-161°C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3338, 1745, 1342, 1169.

¹H ЯМР (CDCl₃, част./млн): 2,99-3,14 (m, 2Н), 3,56 (s, 3Н), 4,29 (m, 1H), 5,19 (d, J J 9,0 Гц, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,89 (d, J 8,7 Гц, 2H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,27 (d, J 8,7 Гц, 2Н).

[α]_D-6,8±0,9° (с 0,509, ДМСО, 24°С).

Элементный анализ для C₂₄H₂₁N₃O₅S:

рассч.: С 62,19, Н 4,57, N 9,07, S 6,92,

найд.: С 62,02, Н 4,52, N 8,95, S 6,96.

Стадия 3

К раствору соединения (7) (4,41 г, 9,51 ммоля) в диметилсульфоксиде (85 мл) при комнатной температуре добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (28,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Полученную натриевую соль фильтровали, выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту (100 мл) и экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этанола/воды получали соединение (8) (3,80 г, 88,8%), t_пл. 221-222°C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3286, 1720, 1350, 1167.

¹H ЯМР(ДМСО-d₆, част./млн): 2,74 (dd, J 9,6, 13,6 Гц, 1Н), 3,00 (dd, J 5,0, 13,8 Гц, 1H), 4,00 (m, 1H), 7,02-7,22 (m, 5H), 7,56-7,72 (m, 2H), 7,79 (d, J 7,8 Гц, 2H), 8,13 (m, 2H), 8,21 (d, J 8,4 Гц, 2H), 8,63 (d, J 8,4 Гц, 1H), 12,86 (ушир.s, 1H).

[α]_D+1,6±0,9° (с 0,502, ДМСО, 24,5°С).

Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₃O₅S:

рассч.: С 61,46, Н 4,26, N 9,35, S 7,13,

найд.: С 61,40, Н 4,15, N 9,41, S 7,16.

Пример 93

Получение соединения А-93

Схема 4

Стадия 1

К раствору карбоната натрия (14,4 г, 135,9 ммоля) в ацетоне (100 мл) и воде (100 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид метилового эфира D-валина (9) (9,1 г, 54,3 ммоля), 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (2) (10,0 г, 45,3 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана (1:3) получали соединение (10) (9,84 г, 68,8%), t_пл. 213-215°С.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3268, 2965, 1737, 1691, 1430, 1344, 1284, 1168.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 0,80 (t, J 6,6 Гц, 6Н), 1,93 (m, 1H), 3,34 (s, 3Н), 3,60 (dd, J 7,2, 9,3 Гц, 1H), 7,24-7,89 (m, 2H), 8,06-8,11 (m, 2H), 8,47 (d, J 9,3 Гц, 1Н).

[α]_D+7,6±1,0 (с 0,502, ДМСО, 25°С).

Элементный анализ для С₁₃Н₁₇NO₆S·0,1 H₂O:

рассч.: С 49,23, Н 5,47, N 4,42, S 10,11,

найд.: С 49,17, Н 5,36, N 4,39, S 10,30.

Стадия 2

К раствору 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (11) (20,3 г, 143 ммоля) в тетрагидрофуране (200 мл) при охлаждении льдом добавляли N,N-диметилформамид (0,1 мл), оксалилхлорид (18,4 мл, 211 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденный льдом 28%-ный водный раствор гидроксида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана (1:3) получали соединение (12) (19,61 г, 97,3%), t_пл. 162-163°С.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3374, 3170, 1658, 1608, 1469, 1396, 1376.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 2,45 (s, 3Н), 6,81 (dd, J 1,2, 3,9 Гц, 1H), 7,27 (ушир.s, 1H), 7,53 (d, J 3,9 Гц, 1H), 7,84 (ушир.s, 1H).

Элементный анализ для С₆Н₇NOS:

рассч.: С 51,04, Н 5,00, N 9,92, S 22,71,

найд.: С 50,93, Н 4,86, N 9,81, S 22,67.

Стадия 3

К суспензии соединения (12) (19,0 г, 135 ммолей) в толуоле (76 мл) добавляли тионилхлорид (49,0 мл, 675 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 7 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное маслообразное соединение (13) (22 г) использовали на следующей стадии без очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃, част./млн): 2.54 (d, J 0,6 Гц, 3Н), 6,78 (m, 1H), 7,44 (d, J 3,3 Гц, 1Н).

Стадия 4

К суспензии соединения (13) (22 г) и хлорида гидроксиламмония (11,3 г, 163 ммолей) в этаноле (160 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (22,6 мл, 163 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Этанол удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана (1:3) получали соединение (14) (11,32 г, 53,6% в расчете на две стадии).

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3390, 3072, 1643, 1585, 1492, 1390, 1371, 931, 808.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 2,39 (s, 3Н), 5,82 (s, 2H), 6,45 (dt, J 3,3, 0,9 Гц, 1H), 7,24 (d, J 3,3 Гц, 1H), 9,52 (s, 1H).

Элементный анализ для C₆H₈N₂OS:

рассч.: С 46,13, Н 5,16, N 17,93, S 20,53,

найд.: С 46,09, Н 5,05, N 17,87, S 20,69.

Стадия 5

К суспензии соединения (10) (9,80 г, 31,1 ммоля) в диглиме (100 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (3,30 мл, 98,6 ммоля), N,N-диметилформамид (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. К раствору соединения (14) (4,85 г, 31,1 ммоля), пиридина (7,50 мл, 92,7 ммоля) и диглима (50 мл) при охлаждении льдом добавляли раствор ацилхлорида, полученного, как описано выше, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Супернатант выливали в ледяную воду (400 мл), полученный кристаллический осадок отделяли фильтрованием и растворяли в этилацетате. Смесь последовательно промывали 2 М соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана (1:3) получали соединение (15) (9,07 г, 67,0%), t_пл. 155-157°C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3459, 3280, 1737, 1511, 1365, 1346, 1205, 1170, 1139, 1120, 755.

¹H ЯМР (CDCl₃-d₆, част./млн): 0,88 (d, J 7,2 Гц, 3Н), 0,98 (d, J 6,6 Гц, 3Н), 2,08 (m, 1H), 2,58 (d, J 0,9 Гц, 3Н), 3,48 (s, 3Н), 3,83 (dd, J 4,8, 9,9 Гц, 1Н), 5,22 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6,85 (dd, J 0,9, 3,6 Гц, 1H), 7,69 (d, J 3,6 Гц, 1H), 8,01 (d, J 8,7 Гц, 2Н), 8,32 (d, J 8,7 Гц, 2Н).

[α]_D+2,8±0,9 (с 0,506, ДМСО, 20°С).

Элементный анализ для C₁₉H₂₁N₃O₅S:

рассч.: С 52,40, Н 4,86, N 9,65, S 14,73,

найд.: С 52,33, Н 4,73, N 9,62, S 14,90.

Стадия 6

К раствору соединения (15) (9,0 г, 20,7 ммоля) в диметилсульфоксиде (186 мл) при комнатной температуре добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (62,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из ацетона/воды получали соединение (А-93) (8,4 г, 96,3%), t_пл. 208-210°C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3284, 2971, 1712, 1556, 1508, 1403, 1365, 1349, 1253, 1180, 1164, 1145, 1093, 755.

¹H ЯМР(ДМСО-d₆, част./млн): 0,82 (d, J 6,9 Гц, 3Н), 0,85 (d, J 6,6 Гц, 3Н), 1,98 (m, 1H), 2,56 (s, 3Н), 3,61 (dd, J 6,6, 7,8 Гц, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,72 (dd, J 1,5, 3,6 Гц, 1H), 8,00-8,06 (m, 2H), 8,29-8,25 (m, 2H), 8,37 (d, J 7,8 Гц, 1H), 12,65 (ушир.s, 1H).

[α]_D-13,4±1,1 (с 0,509, ДМСО, 25°С).

Элементный анализ для C₁₈H₁₉N₃O₅S₂:

рассч.: С 51,29, Н 4,54, N 9.97, S 15,22,

найд.: С 51,05, Н 4,42, N 9,92, S 15,12.

Соединения (А-3)-(А-92) и (А-94)-(А-108), описанные в таблицах 1-15, синтезировали аналогично тому, как описано выше.

Биологические испытания

Пример 1

Выделение и очистка матриксных металлопротеиназ (ММП)

ММП-2 получали на фирме Calbiochem-Novabiochem International Inc., ММП-9 получали на фирме Calbijchem-Novabiochem International Inc.

Фрагмент ДНК, соответствующий каталитическому домену ММП-8 (⁹⁹Phe˜²⁶²Gly), амплифицировали методом ПЦР с использованием специфических праймеров и кДНК из костного мозга человека, которые являются коммерческими препаратами. Фрагмент ДНК клонировали в векторе экспрессии E.coli рТrс99А, содержащем последовательность His-tag и участок расщепления энтерокиназой. Экспрессию каталитического домена ММП-8 индуцировали добавлением ИПТГ (изопропил-β-D-тиогалактопиранозид), при этом получали осадок клеток, содержащий каталитический домен ММП-8. (При этом использовали частично модифицированный метод, описанный в статье Thau F. Но, М. Walid Qoronfleh, Robert С. Wahl, Trica A. Pulvino, Karen J. Vavra, Joe Falvo, Tracey M. Banks, Patricia G. Brake и Richard B. Ciccarelli, Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagenase, Gene, 146, 297-301 (1994)). Выделение ММП-8 из клеточного осадка проводили стандартными методами. После растворения клеточного осадка в 6 М мочевине раствор наносили на сорбент для металохелатной хроматографии. В дальнейшем для удаления мочевины и ренатурации ММП-8 использовали диализ, при этом получали активную ММП-8.

Пример 2

Определение ингибирующей активности в отношении ММП

Ферментативную активность ММП определяли с использованием метода, описанного в статье С. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy, A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS Lett., 296, 263-266 (1992). Субстрат (МОСАс-Pro-Leu-Gly-Leu-A₂Pr(DNP)-Ala-Arg-NH₂) получали на фирме Peptide Institute Inc., Осака, Япония.

Определение ингибирующей активности (IC₅₀) проводили с использованием следующих четырех методов:

а) Взаимодействие с субстратом, ферментом (ММП) и ингибитором.

б) Взаимодействие с субстратом и ингибитором в отсутствии фермента.

в) Взаимодействие с сусбтратом и ферментом в отсутствии ингибитора.

г) Взаимодействие только с субстратом.

Величину IC₅₀ рассчитывали по следующей формуле с использованием величин флуоресценции, полученных при использовании вышеуказанных четырех методов (а-г).

% ингибирования = {1-(а-б)/(в-г)}×100

Величина IC₅₀ означает концентрацию, которая необходима для ингибирования ферментативной активности на 50%.

Результаты представлены в таблице 16.

Таблица 16
Соединение №	ММП-2 (нМ)	ММП-8 (нМ)	ММП-9 (нМ)
А-1	30	>1000	470
А-2	53	>1000	>1000
А-3	15	775	384
А-4	26	>1000	190
А-5	30	610	>1000
А-6	50	>1000	>1000
А-7	8	>1000	78
А-8	51	>1000	479
А-9	18	>1000	566
А-10	65	>1000	>1000
А-93	6	88	47

Пример 3

Метод оценки противоопухолевого действия с использованием искусственного метастазирования в легких карциномы легких мышей Льюис

Клетки карциномы легкого мышей Льюис (4×10 клеток) прививали в хвостовую вену мышей линии BDF1. Анализируемые соединения суспендировали в носителе (0,5%-ный раствор метилцеллюлозы) и пятикратно вводили мышам пероральным способом (за 4 ч до прививки опухоли и через 1, 24, 48 и 72 ч после прививки опухоли). Дозы соединений составляли 20 и 200 мг/кг или 2 и 20 мг/кг. Через 14 сут после прививки опухоли в легких подопытных мышей подсчитывали число колоний опухолевых клеток и оценивали противоопухолевое действие анализируемых соединений. Соединение (В-1) использовали в качестве образца для сравнения. Результаты испытаний приведены в таблице 17.

Таблица 17
Пример №	Соединение №	Количество (мг/кг)	Число колоний (сред. знач. ±СО⁺)	Ингибирование (%)
3-1	Контроль	-	42,8±12,7	0
	В-1	20	26,5±19,5	38
	В-1	200	23,0±7,6*	46
	А-1	20	20,2±13,3*	53
	А-1	200	13,3±11,8**	69
	А-4	20	19,2±9,4**	55
	А-4	200	23,3±12,8*	46
	А-7	20	18,8±6,9**	56
	А-7	200	21,7±9,6**	49
	А-8	20	18,8±11,4**	56
	А-8	200	15,7±5,5**	63
	А-10	20	24,5±7,8*	43
	А-10	200	25,2±17,0	41
3-2	Контроль	-	55,2±13,6	0
	В-1	20	34,8±14,5*	37
	В-1	200	38,3±20,7	31
	А-2	20	34,8±19,5	37
	А-2	200	30,2±13,9*	45
	А-5	20	41,8±22,5	24
	А-5	200	34,8±12,1*	37
	А-6	20	40,8±13,5	26
	А-6	200	24,0±9,7**	57
	А-9	20	38,7±5,8*	30
	А-9	200	27,0±9,7**	51
3-3	Контроль	-	61,8±7,9	0
	В-1	2	53,5±18,5	14
	В-1	20	37,5±13,0**	39
	А-93	2	36,3±9,2**	41
	А-93	20	30,8±10,8**	50
⁺СО - стандартное отклонение

В таблице 16 показано, что исследуемые соединения селективно ингибируют ММП-2.

В таблице 17 показано, что исследуемые соединения обладают значительным ингибирующим действием в отношении метастазирования и роста опухолевых клеток.

Примеры получения лекарственных составов

Состав 1

Гранулы получали с использованием следующих ингредиентов.

Ингредиенты:	Соединение формулы (I)	10 мг
	Лактоза	700 мг
	Кукурузный крахмал	274 мг
	HPC-L	16 мг
		1000 мг

Соединение формулы (I) и лактозу просеивали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. Затем компоненты смешивали в смесителе с двойной оболочкой. К смеси добавляли водный раствор HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза с низкой вязкостью) и полученную смесь замешивали до получения однородной массы, гранулировали (с помощью экструзии через отверстия размером от 0,5 до 1 мм) и сушили. Полученные таким образом гранулы просеивали через вибрационное сито (12/60 меш) с получением гранул.

Состав 2

Порошки для заполнения капсул получали с использованием следующих ингредиентов.

Ингредиенты:	Соединение формулы (I)	10 мг
	Лактоза	79 мг
	Кукурузный крахмал	10 мг
	Стеарат магния	1 мг
		100 мг

Соединение формулы (I) и лактозу просеивали через через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. Указанные компоненты и стеарат магния смешивали в смесителе с двойной оболочкой. После 10-кратного растирания смесью (100 мг) заполняли твердую желатиновую капсулу №5.

Состав 3

Гранулы для заполнения капсул получали с использованием следующих ингредиентов.

Ингредиенты:	Соединение формулы (I)	15 мг
	Лактоза	90 мг
	Кукурузный крахмал	42 мг
	HPC-L	3 мг
		150 мг

Соединение формулы (I) и лактозу просеивали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. После смешивания компонентов добавляли водный раствор HPC-L и полученную смесь замешивали до получения однородной массы, гранулировали и сушили. Затем высушенные гранулы смазывали (увлажняли) и массой 150 мг заполняли твердую желатиновую капсулу №4.

Состав 4

Таблетки получали с использованием следующих ингредиентов.

Ингредиенты:	Соединение формулы (I)	10 мг
	Лактоза	700 мг
	Микрокристаллическая целлюлоза	30 мг
	КМЦ-Na	15 мг
	Стеарат магния	5 мг
		150 мг

Соединение формулы (I), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и КМЦ-Na (натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) просеивали через сито 60 меш, а затем смешивали. Полученную смесь смешивали со стеаратом магния с получением порошкообразной смеси, которую прессовали, получая таблетки массой 150 мг.

Промышленная применимость

Сульфонамидные производные, содержащие оксадиазольные кольца по настоящему изобретению, обладают ингибирующей активностью в отношении металлопротеазы, прежде всего, ММП-2, и могут быть использованы в качестве агентов для лечения или профилактики злокачественных опухолевых заболеваний.

1. Соединение формулы (I^/)

(I^/)

где

R⁶ означает гидроксил,

R⁷ означает метил, изопропил, изобутил, бензил или индол-3-илметил,

R⁸ означает водород,

R⁹ означает фенилен,

R¹⁰ означает тиенил, фурил или пиридил, необязательно замещенный низшим алкилом или галогеном;

его производные, представляющие собой сложный эфир, ацилоксипроизводные или аминопроизводные или фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п. 1 формулы

3. Лекарственное средство для лечения или предупреждения рака, содержащее соединение по п. 1 или 2.

4. Лекарственное средство для профилактики метастазирования, содержащее соединение по п. 1 или 2.

5. Способ лечения рака у млекопитающего введением млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2.

Изобретение относится к области химии и сельского хозяйства, конкретно к производному ряда 1,3,5-триазина в качестве соединения, защищающего от фитотоксического действия гербицидов при выращивании подсолнечника (антидот).

Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции вирусом hiv // 2266281

Изобретение относится к новым производным пиперидина общей формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям, где Xa означает -C(R13)2-, -C(R13)(R19 )-, -C(O)-, и др.,Ra означает R6a-фенил или фенил, замещенный метилсульфонилом,R1 означает водород или C1-C6-алкил,R2 означает R7-, R8-, R9-фенил, R7-, R8-, R9-замещенный 6-членный гетероарил и др.,R3 означает R10 -фенил, пиридил и др.,R4 означает водород, C1-С6-алкил, фтор-С1-С6 -алкил и др.,R5 и R11 означают водород и (С1-С6)-алкил,R6a означает от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей водород, галоген, -CF3 и CF3 О-,R7 и R8 означают (С1 -С6)-алкил и др.,R9 означает R 7, водород, фенил и др.,R10 означает (С1-С6)-алкил, -NH2 или R 12-фенил,R12 означает водород, (С 1-С6)-алкил и др.,R13, R 14, R15 и R16 означают водород или (С1-С6)-алкил,R17, R 18 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спирановое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, R19 означает R6-фенил, где R 6 означает R6a или метилсульфонил,R 20, R21 и R22 означают водород или C1-С6-алкил,R23 означает C1-С6-алкил,при условии, что если Ra означает фенил, замещенный метилсульфонилом, то Xa может означать только группу Соединения формулы (II) обладают свойствами антагониста CCR5 и могут быть использованы в медицине для лечения ВИЧ-инфекции.

4,6-бис(морфолил)-2-[(2-этоксиацетилтетразолил)-5-ил]-1,3,5-триазин в качестве антидота // 2265604

Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения // 2264389

Изобретение относится к новым азотсодержащим ароматическим производным общей формулы: где Аg представляет (1) группу формулы: (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой Xg представляет -О-, -S-, C1-6алкиленовую группу или -N(Rg3)-, где Rg3 представляет атом водорода; Yg представляет необязательно замещенную C6-14арильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную гетероциклическую группу, включающую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота или атом серы, необязательно замещенную C1-8алкильную группу; и Тg1 означает (1) группу, представленную следующей общей формулой: (2) группу, представленную следующей общей формулой: Остальные значения радикалов приведены в п.1 формулы изобретения.

Замещенные пирролы // 2261862

Изобретение относится к новым замещенным пирролам формулы I где R1 и R1' независимо означают Н или (низш.)алкил, незамещенный или замещенный (низш.)алкокси; R2 означает Н, NO2, CN, галоген, (низш.)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или (низш.)алкокси; R 2' означает тиазолил, тиофенил, изотиазолил, фуранил, пиразолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, пиримидинил, незамещенный морфолинил, незамещенный пирролидинил, имидазолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, незамещенный пиперидинил или пиперазинил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, или этокси, замещенный имидазолилом, или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединения пиперазина и пиперидина // 2261250

Изобретение относится к производным пиперазина и пиперидина формулы (I), где ---Z представляет =C или -N и Q является бензилом или 2-, 3- или 4-пиридилметилом, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, циано, С1-С3-алкоксигруппу, CF 3, OCF3, SCF3, С1 -С4-алкил, С1-С3-алкилсульфонил, и их солям, а также к способу их получения.

Замещенные бензимидазолы и лекарственное средство на их основе // 2261248

Изобретение относится к замещенным бензимидазолам формулы (I): и/или к их стереоизомерным формам и/или их физиологически приемлемым солям, причем один из заместителей R1, R2 , R3 и R4 означает остаток формулы (II): где D означает -С(О)-; R8 означает атом водорода или (C1-C4)-алкил; R9 означает: 1.

Агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофина, включающий производное азола, фармацевтические композиции и способы лечения на их основе // 2260003

Изобретение относится к новым производным оксазола формулы: где R1 представляет (1) атом галогена, (2) азотсодержащую 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота в качестве составляющих кольцо атомов в дополнение к атомам углерода, и группу с конденсированными кольцами, включающую азотсодержащую 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота в качестве составляющих кольцо атомов в дополнение к атомам углерода, и бензольное кольцо, где азотсодержащая 5- или 6-членная гетероциклическая группа и группа с конденсированными кольцами может необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (i) алифатической углеводородной группы, содержащей от 1 до 15 атомов углерода, (ii) С6-14 арильной группы и (iii) карбоксигруппы, которая может находиться в форме группы сложного С1-6 алкилового эфира, указанные выше заместители (i)-(iii) могут далее иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (а) карбоксильной группы и (b) гидроксигруппы, (3) С1-10 алкилсульфанильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой, (4) гетероарилсульфанильную группу, выбранную из пиридилсульфанила, имидазолилсульфанила и пиримидилсульфанила, или (5) аминогруппу, которая может быть необязательно моно- или дизамещена заместителем (заместителями) из группы, состоящей из (i) C1-10 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксигруппой, и (ii) C7-10 аралкильной группы, Аb представляет арилоксигруппу, которая замещена алкильной группой, и далее может быть замещена атомом галогена, С1-4 алкоксигруппой, C1-4 алкильной группой, гидроксигруппой или C1-6 алкилкарбонилоксигруппой; В представляет C6-14 арильную группу или тиенильную группу, каждая из которых может необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкильной группы, которая может необязательно иметь от 1 до 3 атомов галогена; и Y представляет насыщенную алифатическую двухвалентную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 7 атомов углерода, или к его соли.

Пиперидиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования натриевых каналов и калиевых каналов // 2259365

Изобретение относится к новым пиперидиновым соединениям общей формулы I, где А предпочтительно кольцо формулы где R1 - Н, галоген, CN, C1-С 6алкил, С2-С6алкенил, С2 -С6алкинил, С3-C8циклоалкил, С3-С8циклоалкенил, C1-С 6алкокси, C1-С6алкилтиогруппа, W - С1-С6алкилен, возможно замещенный, простая связь, Z - необязательно замещенная С6-С14 ароматическая углеводородная циклическая группа, l - число от 0 до 6.

Производные ароилпиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2258702

Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2275360

Изобретение относится к новым биологически активным орто-замещенным азотсодержащим бисарильным соединениям. .

Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе // 2267485

Изобретение относится к новым производным 3-аминометилхинолона-2, имеющим общую формулу (1), (2) или (3) в которой R1=Н или Alk; R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН 2СН2O-; 3,4-ОСН2О-; 4-OCF 3; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal, либо R2 представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкокси-группу; или R2 представляет собой группу -CONR4R5; где R4 и R5 каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН2) n-, при n=2-6; R = СН3; R3 = Н или СН3; X выбран из Н; 6-(C1-C3 )Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C1-C2)Alk; 8-(C 1-C2)Alk; 6-(C1-C2)OAlk; 6-OCF3; 6-OPh; 7-(C1-C2)OAlk; 7-SCH3; 6,7-OCH2O-; 6,7-OCH2 CH2O-; 5,6,7-ОСН3; 6-F; X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН3; 6,8-СН 3; 5,8-СН3; 5,7-СН3; 6,7-СН 3; 6,7-ОСН3; 6-СНз, 7-Cl.

Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридины и их использование // 2267482

Замещенные 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-оны и их применение в качестве ингибиторов липазы // 2265600

Изобретение относится к органической химии, в частности к замещенным 3-фенил-5-алкокси-1,3,4-оксадиазол-2-онам формулы 1 где R1 означает (C1-C6 )-алкил, причем может быть однократно или многократно замещен фенилом; и R2 и R3 независимо друг от друга означают атом водорода, (С6-С10)-арил, (С3-С8)-циклоалкил, (С6-С 10)-арилоксиметил, О-бензил, возможно однократно или многократно замещенный галогеном, CF3, О-(С6-С 10)-арил или О-(С3-С8)-циклоалкил, О-(C1-С6)-алкил, однократно или многократно замещенный фтором или аминогруппой, причем аминогруппа в свою очередь может быть однократно или многократно замещена (C 1-C4)-алкилом; SO2-NH-(C1 -С6)-алкил, возможно замещенный группой N-[(C 1-С6)-алкил]2; SO2-NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил); SO2-NH-(С3-C8)-циклоалкил, возможно однократно или многократно замещенный (C1-C4 )-алкилом; SO2-N-[(C1-C6)-алкил] 2 или СОХ; причем Х означает N-[(C1-C 6)-алкил]2; и N-[(C1-С6 )-алкил]2 также может означать пирролидино-, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены (C1-C4)-алкилом; при условии, что R2 и R3 одновременно не означают атом водорода, а также к их физиологически приемлемым солям и оптическим изомерам.

Изохинолинкарбоксамиды и лекарственное средство на их основе для применения в качестве ингибиторов протеазы вич // 2265016

Изобретение относится к новым изохинолинкарбоксамиды формулы и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает водород, гидрокси или NHR2, R2 означает алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, циклоалкил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, арилалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, алкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, гетероциклилалкилоксикарбонил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, гетероциклил, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и серы, алкилсульфонил, арилсульфонил или группу формулы R3, R4 означают независимо друг от друга алкил, R5 означает алкил, или R4 и R5 образуют вместе с атомом углерода и серы, с которыми они связаны, гетероцикл, и R6 означает алкил, арилалкил, и R13 означает водород или группу и R15 означает арил при условии, что если R 3, R4 и R5 означают метил, R 6 означает трет-бутил, R13 означает водород, и если R15 означает фенил, R2 не означает бензилоксикарбонил и не означает 2-хинолинкарбонил (остальные значения радикалов указаны в п.1 формулы изобретения).

Новые гетероциклические соединения и их применение в качестве лекарственных средств // 2260009

Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования // 2260007

Изобретение относится к новым производным амида формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или in vivo расщепляемым сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, например воспалительных или аллергических заболеваний.

Производные индола, способ их получения и их применение // 2259998

Производные триазаспиро [5.5] ундекана и фармацевтическая композиция, включающая его в качестве активного ингредиента // 2269528