Способ коррекции цитолитического синдрома при хронических гепатитах
Владельцы патента RU 2275926:
Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования "Владивостокский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации" (RU)
Изобретение относится к медицине и касается коррекции цитолитического синдрома при хронических гепатитах. Способ осуществляют путем введения корбикулина по 2 г 3 раза в день после еды, предварительно растворив в 50 мл воды курсом 21 день и более, до нормализации показателей АлАТ и АсАТ. Способ обеспечивает эффективную нормализацию гиперферментемии и, как следствие, купирование клинических проявлений цитолитического синдрома при отсутствии побочных эффектов. 2 табл.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для функционального восстановления печени при хронических гепатитах инфекционного и неинфекционного происхождения.
Известно, что патологические процессы в печени при различных острых и хронических заболеваниях сопровождаются цитолитическим синдромом, т.е. нарушением структуры и функции мембранных систем гепатоцитов. Его прогрессирование может приводить к декомпенсации жизненно важных функций печени. Особого внимания требует группа хронических диффузных гепатитов, при которых в отличие от острых процессов развиваются деструктивные воспалительные изменения в паренхиме печени, протекающие как самостоятельные заболевания и соответственно требующие дифференцированной терапии. Они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы.
Синдром нарушения целостности гепатоцитов (синдром цитолиза) характеризуется повышением в плазме крови активности индикаторных ферментов - АсАТ, АлАТ, ЛДГ и изоферментов - ЛДГ4 и ЛДГ5, специфических печеночных ферментов: фруктозо-1-фосфатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, а также концентрации ферритина, сывороточного железа, витамина В12 и билирубина главным образом за счет повышения прямой фракции. В оценке степени выраженности патологического процесса основное значение придается активности АлАТ и АсАТ. Повышение их уровня в сыворотке крови менее чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как умеренная, от 5 до 10 раз - как средняя степень и свыше 10 раз - как высокая степень выраженности воспалительного процесса в печени. Морфологической основой этого синдрома являются гидропическая и ацидофильная дистрофия и некроз гепатоцитов с повреждением и повышением проницаемости клеточных мембран.
Несмотря на многообразие этиологических факторов при хронических заболеваниях печени на субклеточном уровне выявляются однотипные механизмы деструкции, среди которых особую роль играют процессы свободнорадикального окисления с участием активных форм кислорода. В работах последних лет показано, что интенсификация процессов свободнорадикального окисления липидов, с одной стороны, и снижение активности антиокислительной системы, с другой стороны, имеют существенное значение для формирования цитолиза [2, 4]. Поэтому одной из важнейших задач современной медицины является использование препаратов, оказывающих общесистемное действие и обладающих мембраностабилизирующим и антиоксидантным свойствами. Такие препараты мемраностабилизирующего и антиоксидантного действия, как глюкокортикостероиды, аскорбиновая кислота, цитохром С, кверцетин, находят лишь ограниченное применение. При этом глюкокортикостероиды дают много побочных эффектов, а рекомендуемые антиоксиданты (аскорбиновая кислота, цитохром С, кверцетин, являются представителями только аскорбатзависимого (водорастворимого) звена антирадикальной системы защиты клетки.
Гепатопротекторным действием обладает гептрал, фосфоглив [3, 6]. Однако их назначение требует соблюдения схем введения препарата в виде внутривенных вливаний, а затем пероральный прием, что создает неудобство при амбулаторном лечении [7, 8].
Препараты карсил, легален, гепатофальк, содержащие экстракт плодов растения расторопши пятнистой, а также эссенциальные фосфолипиды обладают гепатопротекторным и антитоксическим эффектами. Однако эффективность вышеперечисленных препаратов в контролируемых клинических исследованиях с использованием контрольных биопсий печени, проведенные в начале в скандинавских, а затем и в европейских клиниках, не подтвердило ожидаемого положительного результата (Thaler Н., 1983, - цитируется по А.Р.Златкиной, 1994). Вышеуказанные препараты могут приводить к увеличению активности трансаминаз и к появлению или усилению холестаза [1, 5].
Таким образом, для практического здравоохранения остается по-прежнему актуальной задача поиска новых, более эффективных средств, способных ускорить темпы функционального восстановления печени или защитить гепатоциты от повреждающего воздействия гепатотропных вирусов и других патогенов.
Задача изобретения - разработка эффективного способа коррекции цитолитического синдрома. Поставленная задача решается путем назначения корбикулина по 2 г внутрь 3 раза в день после еды, предварительно растворив в воде.
Корбикулин - пищевой профилактический продукт (патент РФ №2219805, МПК A 23 L 1/30), обладающий гепатопротекторным и антиоксидантным действием.
Как показал проведенный анализ имеющейся научной и патентной информации, сведений, относящихся к использованию корбикулина, для коррекции цитолитического синдрома при ХГ инфекционного и неинфекционного генеза не обнаружено.
Под наблюдением находилось 35 больных в возрасте от 18 до 62 лет. В основную группу были включены 20 пациентов, в контрольную - 15. Пациенты обеих групп сопоставимы по полу, возрасту, нозологическим формам и степени тяжести заболевания и получали стандартную базисную терапию в виде диеты, режима, комплекса дезинтоксикационных мероприятий (обильное питье, внутривенное введение 5% раствора глюкозы 500 мл или прием внутрь энтеродеза, регидрона в течение 7-10 дней). В группы были включены больные с хроническими гепатитами различной этиологии: 20 - с вирусным гепатитом В и С (57%), 8 - с алкогольным поражением печени (23%), 4 - с неалкогольным стеатогепатитом (11%), 3 - с компенсированным циррозом печени (алкогольной и вирусной этиологии) (9%). Для коррекции цитолитического синдрома больным основной группы назначен корбикулин по 2 г три раза в день после еды, предварительно растворив в 50 мл воды до нормализации показателей активности печеночных ферментов (АлАТ и АсАТ). Больные контрольной группы в качестве гепатопротекторной терапии получали карсил по 2 таблетки 3 раза в день. Критериями эффективности препарата являются: динамика субъективных жалоб (степени выраженности основных клиничесих синдромов заболевания) и оценка общего состояния больного в баллах, степень восстановления функции печени по данным лабораторных (функциональные печеночные пробы) и инструментальных (УЗИ органов брюшной полости) исследований. Оценку клинических и лабораторных данных проводят до и после курса коррекции цитолитического синдрома. Эффективность исследуемого препарата оценивают на основании вышеперечисленных критериев по следующей шкале: плохая - отсутствие клинического улучшения, ухудшение, сохранение признаков активности процесса; удовлетворительная - клиническое улучшение, уменьшение активности, сохранение признаков активности процесса; хорошая - заметное клиническое улучшение, исчезновение признаков активности и значительное улучшение биохимических показателей.
Данные клинических и лабораторных исследований обрабатывают статистическими общепринятыми в медицине методами вариационной статистики. У всех больных до проведения коррекции гепатопротекторными препаратами отмечены жалобы на чувство тяжести и повторные тупые боли в правом подреберье в 69% случаев (24 чел.), чаще без какой-либо иррадиации в 14% случаев (4 чел.), возникающие после погрешностей в диете, реже - после отрицательных эмоций в 6% случаев (2 чел.), чувство горечи во рту в 71% случаев (25 чел.), подташнивание в 57% случаев (20 чел.). При объективном исследовании выявлялась пальмарная эритема у 23% больных (8 чел.), субиктеричность склер у 43% больных (15 чел.), легкая болезненность в области правого подреберья у 71% больных (25 чел.). Диспепсический синдром сочетался с вегетативньми расстройствами: слабость, утомляемость, неустойчивый сон, раздражительность в 63% случаев (22 чел.). Гепатомегалия выявлялась в 25% случаев, спленомегалия - в 15%.
Динамика основных клинических синдромов в группах представлена в таблице 1. Как видно из представленной таблицы, через 3 недели в основной группе достоверно по сравнению с группой контроля отмечалось исчезновение слабости, тяжести в верхней половине живота, исчезновение тошноты, улучшение аппетита у 90% больных (18 чел.). У 25% пациентов (5 чел.) произошло уменьшение размеров и плотности печени.
| Таблица 1 | ||||
| Динамика клинических симптомов у больных ХГ на фоне коррекции цитолитического синдрома разными способами | ||||
| Клинический синдром | Основная группа (n=20) | Контрольная группа (n=15) | ||
| До коррекции корбикулином | После коррекции корбикулином | До коррекции карсилом | После коррекции карсилом | |
| Боли в правом подреберье: | ||||
| - тупые, ноющие, длительные | 70% (14 чел) | 5% (1 чел)* | 80% (12 чел) | 40% (6 чел) |
| - без иррадиации | 10% (2 чел) | 0 | 20% (3 чел) | 20% (3 чел) |
| - кратковременные | 10% (2 чел) | 5% (1 чел) | 20% (3 чел) | 10% (2 чел) |
| Тошнота, отрыжка | 65% (13 чел) | 10% (2 чел)* | 70% (11 чел), | 50% (8 чел) |
| Чувство горечи во рту | 75% (15 чел) | 15% (3 чел)* | 70% (11 чел) | 40% (6 чел) |
| Слабость, утомляемость | 90% (18 чел) | 10% (2 чел)* | 90%(14 чел) | 40% (6 чел) |
| Снижение аппетита | 80% (16 чел) | 10% (2 чел)* | 80% (12 чел) | 40% (6 чел) |
| Гепатомегалия | 45% (9 чел) | 25% (5 чел)* | 40% (6 чел) | 40% (6 чел) |
| * - Р<0,05 - по сравнению с контрольной группой отличия достоверны |
При исследовании биохимических показателей у большинства пациентов с ХГ исходно выявлялись повышение активности АлАТ и тимоловой пробы, проявления синдрома внутрипеченочного холестаза (гипербилирубинемия, повышение активности беталипопротеидов и активности щелочной фосфотазы (ЩФ)). Как видно из таблицы 2, у больных основной группы, получавшей корбикулин, через 3 недели отмечена нормализация билирубина, тимоловой пробы, ГГТП, холестерина. Указанные показатели в контрольной группе имели тенденцию к снижению, но к норме не подходили. Уровень АлАТ снижался в обеих группах, но в основной группе, где использовали корбикулин, через 3 недели происходила нормализация исследуемого показателя по сравнению с контрольной группой, где нормализации его не происходило. Анализ всех вышеперечисленных изменений дал основание оценить результаты проведенной коррекции цитолитического синдрома как хорошие у 25 пациентов (71%) и как удовлетворительные у 10 пациентов (29%).
| Таблица 2 | ||||
| Динамика биохимических показателей у больных ХГ на фоне их коррекции разными способами | ||||
| Показатели биохимии крови | Группы до коррекции | Группы после коррекции | ||
| Основная | Контрольная | Основная | Контрольная | |
| Билирубин (моль/л) | 33,3±3,9 | 32,6±3,6 | 18,5±1,8* | 25,8±2,2 |
| АлАТ (мккат/л) | 1,4±0,6 | 1,5±0,4 | 0,9±0,2* | 1,3±0,2 |
| Тимоловая проба (ед) | 5,9±1,0 | 5,3±0,9 | 3,7±0,5* | 4,8±1,1 |
| ГГТП (мэ/л) | 71,2±35,5 | 68,8±29,5 | 55,2±19,5* | 6,8±20,1 |
| Щелочная фосфотаза (мэ/л) | 86,2±26,3 | 88,9±20,3 | 75,7±24,5* | 85,0±21,5 |
| Холестерин (моль/л) | 5,1±0,12 | 5,5±0,3 | 4,8±0,3* | 5,3±0,4 |
| Основная группа (n=20) - коррекция корбикулином | ||||
| Контрольная группа (n=15) - коррекция карсилом | ||||
| * - степень достоверности отличий данных по сравнению с контрольной группой (Р<0,05) |
Препарат корбикулин хорошо переносился пациентами, побочных эффектов при его применении не отмечено.
Пример 1. Больной А., 37 лет. Болеет гепатитом В и С с 1999 г. Обратился на консультацию с жалобами на слабость, адинамию, бледность кожных покровов и желтизну склер, а также периодические боли в правом подреберье. В крови - билирубин общий - 57,5 ммоль/л, прямой - 27,0 ммоль/л, непрямой - 30,5 ммоль/л, активность АсАТ - 693,3 ед/л, АлАТ - 1319 ед/л. Назначен корбикулином с целью коррекции синдрома цитолиза в течение 21 дня (по 2 г 3 раза в день после приема пищи, предварительно растворив в воде). При повторном осмотре через неделю после окончания приема корбикулина - сохранялись жалобы только на редкие давящие боли в правом подреберье. Бледность кожных покровов и слизистых оболочек, слабость, желтизна склер исчезли. Анализы крови - билирубин общий - 22,0 ммоль/л, связанный - 13 ммоль/л, уровень АлАТ - 35 ед/л, АсАТ - 40 ед/л. Находится в течение 9 месяцев на динамическом наблюдении. Состояние не ухудшается.
Пример 2. Больной Б., 46 лет. Болеет гепатитом С около 2 лет. Ранее употреблял наркотики, проходил курс в наркологическом диспансере. При обращении жаловался на тошноту, горечь по утрам во рту, слабость, тяжесть в правом подреберье, дискомфорт в эпигастрии. На УЗИ - гепатомегалия с диффузными изменениями печени и признаками начинающегося цирроза. При обследовании:
| Показатели | Результаты исследований | ||
| 24.1202 | 12.01.03 | 20.01.03 | |
| Билирубин общий (моль/л) - | 59,0 | 18,0 | 17,0 |
| Билирубин связанный (моль/л) | 39,0 | 25,0 | 12,0 |
| Тимоловая проба (ед.) | 8 | 5 | 4 |
| АлАТ (ед./л) | 175,0 | 93,0 | 36 |
| АсАТ (ед./л) | 136,9 | 100,5 | 40,2 |
| ЩФ (ед./л) | 240,7 | 112,7 | 54,0 |
| ГГТП (ед./л) | 176,9 | 90,5 | 66,9 |
Больному был назначен заявляемый вид коррекции цитолитического синдрома (прием корбикулина по 2 г 3 раза в день после приема пищи, предварительно растворив в воде). Курс терапии составил 56 дней. Переносимость препарата была хорошей, без осложнений. Биохимические показатели и общее состояние больного улучшились (исчезла тошнота, горечь во рту, периодические боли в правом подреберье). Больной находится на динамическом амбулаторном наблюдении. Осенью проведена поддерживающая терапия корбикулином (по 2 г 3 раза в день в течение 14 дней).
Пример 3. Больной А., 40 лет. Страдает ожирением II ст., неалкогольным стеатогепатитом. Жаловался на тяжесть в правом подреберье, слабость, тошноту и горечь во рту. При обследовании обнаружена активность АлАТ-4N, АсАТ-2N, билирубин увеличен за счет прямой фракции до 43,9 мкмоль/л. При УЗИ - признаки жирового гепатоза. Маркеры вирусных гепатитов отрицательные. После приема корбикулина внутрь по 2 г 3 раза в день после еды, предварительно растворив воде, в течение 21 дня отмечает значительное улучшение в самочувствии: исчезла слабость, тошнота, горечь во рту. Биохимические параметры при контрольном исследовании были в пределах нормы.
Таким образом, при назначении для коррекции цитолитического синдрома препарата корбикулин установлена его высокая клиническая эффективность у больных хроническим гепатитом различной этиологии. Корбикулин обладает хорошей переносимостью, ни у одного из 20 пациентов, применявших препарат в дозе 2 г 3 раза в день после еды, предварительно растворив в воде, не отмечено каких-либо побочных эффектов и аллергических реакций. Предложенный метод коррекции позволяет эффективно воздействовать на патологические симптомы заболевания, нивелировать гиперферментемию. Он успешно может применяться для консервативной и амбулаторной коррекции цитолитического синдрома широкого круга больных с диффузными хроническими заболеваниями печени.
Источники информации
1. Апросина З.Г. // Клин. мед. - 1984. - №9. - С.27-32.
2. Никитин Е.В. Клинико-патогенетическое состояние перекисного окисления липидов и ферментативной антиоксидантной системы у больных вирусных гепатитом В: Дис.... д-ра мед. наук. - Одесса, 1990. - 278 С.
3. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом холестаза // Клиническая медицина. - 1998. - №10. - С.45-48.
4. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов. - Тернополь, 1995. - 272 С.
5. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - Л., 1987.
6. Сторожаков Г.И., Байкова И.Е., Никитин И.Г. и др. Теоретические и практические аспекты применения глицирризина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - №1. - С.35-39.
7. Van Rossum Т.О., Vulto A.G., Hop W.Q, Schalm S.W. Glycyrrhizzinn-Induced reduction of ALT in European patient chronic hepatitis С // Am.J.Gastroenterol. - 2001. - Vol.96. - №8. - P.2432-2437.
8. Yamamura Y. et al. The phamacokinetics of glycyrrhizin and its restorative effect on hepatic function in patients with chronic hepatitis and in chronically carbontetrachloride intoxicated rats // Biopharm drag Dispos. - 1997. - Vol.18. - P.717-772.
Способ коррекции цитолитического синдрома при хронических гепатитах, включающий гепатопротективный препарат, отличающийся тем, что назначают корбикулин по 2 г 3 раза в день после еды, предварительно растворив в 50 мл воды курсом 21 день и более до нормализации показателей АлАТ и АсАТ.
