Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени
Изобретение относится к фармацевтике, а именно к фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени. Изобретение заключается в том, что целью данного изобретения является создание фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени, обладающей более высокой стабильностью в кислой среде и, как следствие, более высокой эффективностью, и создание простой композиции с использованием доступного сырья. Предложенная фармацевтическая композиция содержит действующее вещество панкриатин, сахар молочный, кальция стеарат, наполнитель и имеет кишечно-растворимую оболочку, состоящую из ацетилфталилцеллюлозы, двуокиси титана, связующего, кислотного красного и скользящее. При этом в качестве наполнителя используют крахмал картофельный и ядро дополнительно содержит сахар, взятый в соотношении 1:(1,8-2) к сахару молочному, кополивидон, а оболочка в качестве связующего содержит полиэтиленоксид. Изобретение обеспечивает создание препарата более стабильного в кислой среде и, как следствие, с более высокой эффективностью. 4 табл.
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени.
При кишечных расстройствах неинфекционной природы ключевым звеном терапии является коррекция процессов пищеварения в кишечнике, что достигается приемом ферментных препаратов.
К ферментным препаратам, улучшающим процессы пищеварения, относятся препараты, содержащие отдельные ферменты или комплексы ферментов желудочно-кишечного тракта.
Известны различные лекарственные формы, содержащие панкреатин, - капсулы, гранулы, таблетки. В патенте Японии №4-257525 описано получение гранул, содержащих панкреатин, лактозу, агент распадаемости, оксид кремния, связующие агенты. В патенте США №5378462 описан состав, содержащий панреатин, полиэтиленгликоль и жидкий парафин. В патенте Великобритании №1561613 описаны капсулы, содержащие панкреатин, набухающий и щелочной агент.
Известно лекарственное средство (патент РФ №2068698) для лечения больных со сниженной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы, содержащее панкреатин, оразу, лиофилизированную желчь, а также вспомогательные вещества. Недостатками данного средства являются большие размеры и масса таблеток. Чтобы ферментный препарат подействовал на пищу, необходимо, чтобы в месте переваривания пищи (кишечнике) пища и таблетка оказались одновременно. Из-за большого размера таблетки затруднено прохождение таблеток через пилорический сфинктер, отделяющий желудок от кишечника.
Ферментные препараты должны иметь оболочку, защищающую ферменты от инактивации в желудке и переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов - липаза и трипсин - быстро инактивируются в кислой среде: липаза - при рН менее 4,0, трипсин - при рН менее 3,0). Эти препараты должны обеспечивать быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки. Содержание липазы должно быть достаточно высоким - до 30000 ЕД на один прием в связи с тем, что при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь.
Известно лекарственное средство (патент РФ №2172170) для улучшения пищеварения, содержащее фермент, стабилизирующие добавки, вспомогательные вещества и полимерную оболочку. В качестве фермента лекарственное средство содержит панкреатин, в качестве стабилизирующих добавок - оксид магния и карбонат кальция, в качестве вспомогательного вещества используют интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем или полипропиленгликолем. Данное средство покрыто оболочкой из этого же комплекса. Использование интерполимерного комплекса делает средство дорогим и в промышленном масштабе неэкономичным. Кроме того, данная оболочка замедляет высвобождение активного вещества.
Известно лекарственное средство (патент РФ №2201763), оказывающее влияние на тканевый обмен, выполненное в виде таблетки с покрытием. Ядро содержит панкреатин, гемицеллюлозу, экстракт бычьей желчи, поливинилпирролидон, кальция стеарат и натрия хлорид. Оболочка включает натрия хлорид, ацетилфталилцеллюлозу, этилванилин, касторовое масло, карбонат кальция, тальк, желатин, сироп глюкозы, гуммиарабик, нипагин, нипазол, двуокись титана, капол, сахарозу. Недостатком средства является: многокомпонентный состав оболочки, что существенно усложняет процесс изготовления таблетки и повышает цену лекарственного средства.
Известен ферментный препарат "Понзим форте" в виде таблетки с покрытием (пат. РФ №2225724). Ядро содержит панкреатин, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, магния стеарат и натрия крахмал гликолят. Оболочка включает полимер Eudragit Е-100, полиэтиленгликоль, лимонную кислоту, пропиленгликоль, масло вазелиновое, кармуазин, индигокармин, гидроксипропилметилцеллюлозу, суспензию Opadru PINK.
Наиболее близким техническим решением, выбранным в качестве прототипа, является фармацевтическая композиция для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени, содержащая действующее вещество панкриатин, сахар молочный, кальция стеарат, наполнитель и имеющая кишечно-растворимую оболочку, состоящую из ацетилфталилцеллюлозы, двуокиси титана, связующего, кислотного красного и скользящее (пат. РФ №2207847).
Общим недостатком известных препаратов является сравнительно невысокая стабильность в кислой среде и сложность состава.
Целью данного изобретения является создание фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени, обладающей более высокой стабильностью в кислой среде и, как следствие, более высокой эффективностью, и создание простой композиции с использованием доступного сырья.
Поставленная цель достигается за счет использования фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени, содержащей действующее вещество панкриатин, сахар молочный, кальция стеарат, наполнитель и имеющей кишечно-растворимую оболочку, состоящую из ацетилфталилцеллюлозы, двуокиси титана, связующего, кислотного красного и скользящее. При этом в качестве наполнителя используют крахмал картофельный и ядро дополнительно содержит сахар, взятый в соотношении 1:(1,8-2) к сахару молочному, кополивидон, а оболочка в качестве связующего содержит полиэтиленоксид при следующем соотношении ингредиентов, г:
состав таблетки - ядра:
| панкреатин | 0,05-0,103 |
| сахар | 0,05-0,062 |
| сахар молочный | 0,1-0,124 |
| кополивидон | 0,001-0,0013 |
| кальция стеарат | 0,003-0,0033 |
| крахмал картофельный | остальное до 100% |
Оболочка содержит указанные ингредиенты в следующем соотношении, г:
состав оболочки-таблетки:
| ацетилфталилцеллюлоза | 0,01-0,014 |
| двуокись титана | 0,00058-0,00061 |
| полиэтиленоксид | 0,00270-0,00284 |
| кислотный красный | 0,000048-0,000051 |
| скользящее | 0,002499-0,006672 |
Оболочка предпочтительно содержит в качестве скользящего тальк.
Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции.
Способ получения фармацевтической композиции включает смешивание порошка панкреатина с вспомогательными веществами (смесь сахара с молочным сахаром, коповилидон, крахмал картофельный, кальция стеарат), увлажнение, выдерживание в герметично закрытой емкости, сушку, грануляцию, опудривание, таблетирование и нанесение пленочного покрытия.
В таблице 1 приведены составы предлагаемой композиции.
| Таблица 1. | |||||
| Параметры | Пат. №2207847,г. прототип | Примеры, г (вес таблетки 0,34 г) | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Ядро (0,32 г) | |||||
| Панкриатин | 0,1 | 0,05 | 0,075 | 0,1 | 0,103 |
| Сахар молочный | 0,202 | 0,1 | 0,12 | 0,108 | 0,124 |
| Сахар | 0,05 | 0,06 | 0,0596 | 0,062 | |
| Кальция стеарат | 0,0032 | 0,003 | 0,0031 | 0,0032 | 0,0033 |
| Метилцеллюлоза | 0,0148 | ||||
| Коповилидона (коллидона V-64) | 0,001 | 0,0011 | 0,0012 | 0,0013 | |
| Крахмал картофельный | 0,116 | 0,0608 | 0,048 | 0,0264 | |
| Оболочка (0,02 г) | |||||
| Ацетилфталилцеллюлоза | 0,01884 | 0,01 | 0,012 | 0,013 | 0,014 |
| Двуокись титана | 0,001 | 0,00058 | 0,00059 | 0,0006 | 0,00061 |
| Твин-80 | 0,00006 | ||||
| Кислотный красный | 0,0001 | 0,000048 | 0,000049 | 0,00005 | 0,000051 |
| Полиэтиленоксид | 0,00270 | 0,00274 | 0,00276 | 0,00284 | |
| Тальк | 0,006672 | 0,003621 | 0,00359 | 0,002499 |
Полученные композиции испытывались на стабильность в 0,1 н. растворе кислоты хлористо-водородной (рН 1,2; 37°С) при инкубировании в течение 120 мин. Результаты исследований представлены в таблице 2.
| Таблица 2. | ||
| Пример | Остаточная активность, % | |
| протеолитическая | амилолитическая | |
| 1 | 100 | 87 |
| 2 | 97 | 84 |
| 3 | 98 | 85 |
| Прототип | 89 | 73 |
Предварительно проведенные исследования по изучению совместимости ферментной субстанции с вспомогательными веществами различных классов показали, что номенклатура их весьма ограничена. С целью сохранения в таблетированной лекарственной форме высокой биологической активности ферментной субстанции были проведены исследования влияния на нее различных вспомогательных веществ в ряду наполнителей и веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток в верхнем отделе кишечного тракта и одновременно улучшающих технологические качества таблеточной массы.
В результате исследований установлено, что вспомогательные вещества в композиции с ферментом могут изменять активность последнего. Максимально сохраняет активность фермента тальк, кальция стеарат, смесь сахара с сахаром молочным.
В процессе подбора вспомогательных веществ помимо свойства совместимости с ферментом оценивалось их влияние на технологические свойства таблеточных масс. Тальк и кальция стеарат уменьшают силу трения между соприкасающими поверхностями частиц. В результате сыпучесть массы сохранялась на протяжении 30 суток при экспозиции в среде с относительной влажностью 90%. Таблеточные массы, включающие выбранные вспомогательные вещества, являются технологичными. В процессе таблетирования они не прилипают к пресс-инструменту, равномерно поступают в матрицу, образуют ядра-таблетки с ровной поверхностью и цельными краями без выщербленных мест. Смесь сахаров в заявляемом соотношении позволила улучшить качество таблеток. Результаты испытаний сведены в табл.3.
| Табл.3. | ||||
| Показатели | Примеры | |||
| прототип | 1 | 2 | 3 | |
| Прочность ядер, N | 79 | 90 | 85 | 83 |
| Распадаемость ядер, мин | 11 | 15 | 13 | 11 |
| Активность панкреатина, ЕД/г | 250 | 310 | 400 | 450 |
В панкреатине используют дисахариды, которые частично служат субстратом для действия амилазы препарата и не могут повышать активность ферментов. Смесь сахара с молочным сахаром играет роль стабилизатора биологически активных веществ, формирует основу препарата, обеспечивая определенную защиту биологически активных веществ на первых этапах продвижения по желудочно-кишечному тракту. С целью изучения влияния смеси сахаров на стабильность панкреатических ферментов при сушке препарата готовили панкреатин с различным содержанием сахаров. Результаты опыта показаны в табл.4.
| Табл.4. | ||||
| Активность ферментов | Количество смеси сахаров в препарате | |||
| Сахар/молоч. сахар | 0/0,1 | 0,06/0,12 | 0,05/0,1 | 0,15/0 |
| Амилазы мг/г мин | 5140 | 7300 | 7388 | 8350 |
| Протеаз, мг/г мин | 244 | 483 | 423 | 375 |
Ингредиенты, входящие в состав ядра и оболочки таблетки заявляемой композиции, известны, однако именно указанный их набор и количественное соотношение обеспечивают получение таблетированной формы композиции с высокими заданными фармакологическими и технологическими свойствами. Неочевидным является эффект взаимодействия активного вещества ядра таблетки со вспомогательными веществами, когда последние не только сохраняют высокую активность ферментной субстанции, но и усиливают ее. Все это позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию "изобретательский уровень".
Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени, содержащая действующее вещество панкреатин, сахар молочный, кальция стеарат, наполнитель и имеющая кишечно-растворимую оболочку, состоящую из ацетилфталилцеллюлозы, двуокиси титана, связующего, кислотного красного и скользящее, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя используют крахмал картофельный и ядро дополнительно содержит сахар, взятый в соотношении 1:(1,8-2) к сахару молочному, кополивидон, а оболочка в качестве связующего содержит полиэтиленоксид, скользящего - тальк, при следующем соотношении ингредиентов, г:
состав ядра:
| Панкреатин | 0,05-0,103 |
| Сахар | 0,05-0,062 |
| Сахар молочный | 0,1-0,124 |
| Кополивидон | 0,001-0,0013 |
| Кальция стеарат | 0,003-0,0033 |
| Крахмал картофельный | 0,0264-0,116 |
состав оболочки:
| Ацетилфталилцеллюлоза | 0,01-0,014 |
| Двуокись титана | 0,00058-0,00061 |
| Полиэтиленоксид | 0,00270-0,00284 |
| Кислотный красный | 0,000048-0,000051 |
| Скользящее - тальк | 0,002499-0,006672 |
