Производные n-гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Описываются новые производные N-гетероциклических соединений формулы

n и m независимо означают целое число от 1 до 4; А означает -C(O)OR¹ или -C(O)N(R¹)R², W означает СН; R¹ означает водород или С₁-С₈алкил; R² означает водород, С₁-С₈алкил, гетероциклилС_1-4алкил, выбранный из группы, включающей бензодиоксолил-, бензодиоксанил или дигидробензофуранилалкил, или фенилС₁-С₄алкил, возможно замещенный алкокси; R⁴ означает циано или гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиридинил, морфолинил, бензодиоксолил или бензодиоксанилрадикал, если m=1; если m означает от 2-4, R⁴ может дополнительно означать гидрокси, NR¹R², где R¹ и R² независимо означают водород, C₁-С₈алкил или бензилрадикал, -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)-OR¹, -N(R¹)-S(O)_t-R¹, где R¹ означает водород или C₁-C₈алкил, -N(R¹)-C(O)-N(R¹)₂, где R¹ означает водород; R⁵ - C_1-8алкил; t означает 2; их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения, в частности, ревматоидного артрита. 3 н. и 9 з.п.ф-лы.

 

Область техники

Изобретение относится к серии N-гетероциклических соединений и их производных для применения в качестве ингибиторов синтазы оксида азота (NOS) и к способам лечения различных заболеваний с использованием этих соединений.

Уровень техники

Монооксид азота (NO) принимает участие в ряде различных физиологических процессов, включая расслабление гладких мышц, ингибирование свертывания крови, передачу нервного импульса, регуляцию иммунного ответа и эрекцию. Оксид азота продуцируется в различных условиях всеми клетками млекопитающих, имеющих ядро. С аномалиями в продуцировании NO связывают ряд патологических состояний, включая инсульт, инсулин-зависимый диабет, гипотензию, вызванную септическим шоком, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Оксид азота синтезируется в биологических тканях ферментом, синтазой оксида азота (NOS), который использует НАДФН и молекулярный кислород для окисления L-аргинина до цитруллина и оксида азота.

Синтаза оксида азота (NOS) существует по меньшей мере в трех изоформах, которые принадлежат к двум первичным группам (ферментов): конститутивной и индуцибельной. Идентифицированы две конститутивные изоформы, зависимые от кальция и кальмодулина, и одна индуцибельная изоформа. Конститутивными изоформами являются (1) изоформа нервной ткани, NOS-1 или nNOS, которая обнаружена в мозге и скелетных мышцах, и (2) эндотелиальная изоформа, NOS-3 или eNOS, которая экспрессируется в эндотелии кровеносных сосудов, эпителии бронхов и в мозговой ткани. Эти конститутивные формы не являются мишенью для ингибиторов NOS по настоящему изобретению.

Индуцибельная изоформа (NOS2 или iNOS) экспрессируется всеми клетками млекопитающих, имеющими ядро, после воздействия (на них) воспалительных цитокинов или липополисахарида. Прежде всего, заслуживает внимания присутствие этой формы в макрофагах и эпителиальных клетках легких. Индуцибельная изоформа не стимулируется кальцием и не блокируется антагонистами кальмодулина. Она содержит несколько прочно связанных кофакторов, включая ФМН, ФАД и тетрагидробиоптерин.

Оксид азота, генерируемый индуцибельной формой NOS, принимает участие в патогенезе воспалительных процессов. У подопытных животных гипотензия, индуцированная липополисахаридом или фактором некроза опухоли а, может быть снята ингибиторами NOS. Условия, которые приводят к гипотензии, индуцированной цитокинами, включают септический шок, гемодиализ и терапию интерлейкином у онкологических больных. Предполагается, что ингибитор iNOS будет эффективным при лечении цитокин-индуцированной гипотензии. Кроме того, последние исследования свидетельствуют об участии NO в патогенезе воспалительного процесса, и, следовательно, ингибиторы NOS могут оказать лечебное действие при воспалительном заболевании кишечника, церебральной ишемии и артрите. Кроме того, ингибиторы NOS могут найти применение при лечении респираторного дистресс-синдрома (ARDS) у взрослых и миокардита и могут использоваться в качестве адьювантов для кратковременного подавления иммунитета при трансплантационной терапии. В связи с разнообразием и широким диапазоном функций NO в физиологии терапевтическое действие на процессы, связанные с NO, представляет несомненный интерес. Поскольку продуцирование эндогенного NO является результатом действия близких, но разных изоферментов, избирательное ингибирование изоферментов NOS позволяет осуществлять более направленную терапию с незначительными побочными эффектами.

Краткое описание изобретения

Первым аспектом изобретения является соединение формулы (Yc):

где

n и m каждый независимо означают целое число от 1 до 4,

А означает -C(O)OR¹ или -C(O)N(R¹)R²;

W означает CH;

R¹ означает водород или С₁-С₈алкил;

R² независимо означает водород, С₁-С₈алкил, -(СН₂)_n-N(R¹)₂,

гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей пиридинил, морфолинил, бензодиоксолил или бензодиоксанилрадикал, если m означает 1; если m означает 2-4, R⁴ может дополнительно означать гидрокси, -N(R¹)R², где R¹ и R² независимо означают водород, C₁ и С₈алкил или бензилрадикал, -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)_t-R¹, где R¹ означает водород или С₁-С₈алкил, -N(R¹)-C(O)-N(R¹)₂, где R¹ означает водород,

R⁵ означает С₁-С₈алкил;

t означает 2,

в форме отдельного стереоизомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли.

Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (IV)

где

АА означает аминокислоту,

X, Y и Z независимо друг от друга означают N или C(R¹⁹),

U означает N или C(R⁵), при условии, что U означает N только в том случае, если Х означает N, а Z и Y означают C(R¹⁹);

W означает N или СН;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный С₁-С₂₀алкил, необязательно замещенный циклоалкил, -[C₀-C₈алкил]-R⁹, -[С₂-С₈алкенил]-R⁹, -[С₂-С₈алкинил]-R⁹, -[C₂-C₈алкил]-R¹⁰ (необязательно замещенный группой гидрокси), -[C₁-C₈]-R¹¹ (необязательно замещенный группой гидрокси) и необязательно замещенный гетероциклил;

или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают необязательно замещенный N-гетероциклил;

R⁵ выбирают из группы, включающей водород, галоген, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный арил, -OR¹⁶, -S(O)_t-R¹⁶, -N(R¹⁶)R²¹, -N(R¹⁶)C(O)N(R¹)R¹⁶, -N(R¹⁶)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁶)C(O)R¹⁶, -[С₀-С₈алкил]-С(O)OR¹⁶, -[C₀-C₈алкил]-C(H)[C(O)OR¹⁶]₂ и -[C₀-C₈алкил]-C(O)N(R¹)R¹⁶,

каждый R⁹ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей галогеналкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, циано, алкилом или алкокси), карбоциклил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил и алкокси) и гетероциклил (необязательно замещенный алкилом, аралкилом или алкокси);

каждый R¹⁰ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей галоген, алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный -S(O)_t-R²², ациламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, (трифенилметил)амино, гидрокси, меркапто и алкилсульфонамидо;

каждый R¹¹ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей циано, ди(алкокси)алкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил;

каждый R¹⁶ независимо друг от друга означает водород, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или циклоалкил;

R¹⁹ означает водород, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси), циклопропил, галоген или галогеналкил;

каждый R²¹ означает водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, -C(O)R²² или -SO₂R²²;

или R²¹ вместе с R¹ и атомом азота, к которому они присоединены, означают необязательно замещенный N-гетероциклил;

или R²¹ вместе с R¹⁶ и атомом азота, к которому они присоединены, означают необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R²² независимо означает алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и

t равно 0, 1 или 2;

в форме отдельного стереоизомера или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли.

Другим аспектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc), описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Другим аспектом изобретения являются способы лечения состояния, вызванного аномалией в продуцировании оксида азота, которые включают введение млекопитающему с состоянием, вызванным аномалией в продуцировании оксида азота, терапевтически эффективного количества вышеописанного соединения формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc).

Подробное описание изобретения

Определение терминов

Если не указано иное, нижеописанные термины, используемые в данном тексте и пунктах формулы изобретения, имеют следующие значения.

"Алкил" означает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей, имеющий от одного до восьми атомов углерода, и присоединенный к остатку молекулы простой связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п. Алкильные радикалы, имеющие более восьми атомов углерода, обозначаются в тексте заявки символом "[С_х-С_уалкил]", где х и у указывают число присутствующих атомов углерода. Алкильный радикал может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, нитро, алкилтио, амидино, арил, гетероциклил, арилокси, аралкокси, ациламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил.

"Алкенил" означает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и имеющий от одного до восьми атомов углерода, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п.

"Алкинил" означает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь и имеющий от одного до восьми атомов углерода, например, этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил и т.п.

"Алкокси" означает радикал формулы -OR_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метокси, этокси, пропокси и т.п.

"Алкоксикарбонил" означает радикал формулы -C(O)OR_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил и т.п.

"Алкоксикарбонилалкил" означает радикал формулы -R_a-C(O)OR_a, где каждый R_a независимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, 2-(метоксикарбонил)этил, 3-(этоксикарбонил)пропил, 4-(н-пропоксикарбонил)бутил и т.п.

"Алкилсульфониламино" означает радикал формулы -N(H)S(O)₂-R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метилсульфониламино, этилсульфониламино и др.

"Алкилсульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂-R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.

"Алкилтио" означает радикал формулы -S-R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио и т.п.

"Амидино" означает радикал формулы -C(NH)-NH₂.

"Амино" означает радикал формулы -NH₂.

"Аминокарбонил" означает радикал формулы -C(O)NH₂.

"Аминосульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂NH₂.

"Арил" означает радикал фенил или нафтил. Арильный радикал может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, меркапто, галоген, алкил, алкенил, алкинил, фенил, фенилалкил, фенилалкенил, алкокси, фенокси, фенилалкокси, галогеналкил, галогеналкокси, формил, нитро, циано, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, фенилалкоксиалкил, амидино, уреидо, алкоксикарбониламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, монофениламино, монофенилалкиламино, сульфониламино, алкилсульфониламино, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, монофениламиноалкил, монофенилалкиламиноалкил, ацил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил и диалкиламинокарбонилалкил, как указано в контексте заявки.

"Аралкил" означает радикал формулы -R_aR_b, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, a R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, бензил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Арилокси" означает радикал формулы -OR_b, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, фенокси и нафтокси и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Арилоксикарбонил" означает радикал формулы -C(O)OR_b, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, феноксикарбонил.

"Аралкокси" означает радикал формулы -OR_c, где R_c означает аралкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, бензилокси и т.п. Аралкильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Аралкоксикарбонил" означает радикал формулы -C(O)OR_c, где R_c означает аралкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, бензилоксикарбонил и т.п. Аралкильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Ариламинокарбонил" означает радикал формулы -C(O)N(R_b)H, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, фениламинокарбонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Ариламиносульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂N(R_b)H, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, фениламиносульфонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Арилсульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂-R_b, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, фенилсульфонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Арилсульфониламинокарбонил" означает радикал формулы -C(O)N(H)S(O)₂R_b, где R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, фенилсульфониламинокарбонил и т.п. Арильный радикал может быть необязательно замещен, как описано выше.

"Ацил" означает радикал формулы -C(O)-R_a и -C(O)-R_b, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, а R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, ацетил, пропионил, бензоил и т.п.

"Ациламино" означает радикал формулы -N(H)-C(O)-R_a и -N(H)-C(O)-R_b, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, а R_b означает арильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.

"Алкилен" означает двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенной связи и имеющий от одного до восьми атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Радикал алкилен может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, -N(R¹⁶)R²¹ или -C(O)N(R¹)R¹⁶, где R¹, R¹⁶ и R²¹ имеют значения, указанные выше в Кратком описании изобретения.

"Циклоалкил" означает стабильный 3-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклогексил, декалинил и т.п. Если в описании заявки конкретно не указано иное, следует считать, что термин "циклоалкил" включает радикалы циклоалкил, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси и алкоксикарбонил.

"Карбокси" означает радикал формулы -С(O)ОН.

"Карбоксиалкил" означает радикал формулы -R_a-C(O)OH, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил и т.п.

"Ди(алкокси)алкил" означает радикал формулы -R_a(-OR_a)₂, где каждый R_a независимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, и где -OR_a группы могут быть связаны с любым атомом углерода в группе R_a, например, 3,3-диметоксипропил, 2,3-диметоксипропил и т.п.

"Диалкиламино" означает радикал формулы -N(R_a)R_a, где каждый R_a независимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, диметиламино, диэтиламино, (метил)(этил)амино и т.п.

"Диалкиламинокарбонил" означает радикал формулы -C(O)N(R_a)R_a, где каждый R_a независимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, этилпропиламинокарбонил и т.п.

"Диалкиламиносульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂N(R_a)R_a, где каждый R_a независимо означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, диметиламиносульфонил, метилэтиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, дипропиламиносульфонил, этилпропиламино-сульфонил и т.п.

"Галоген" означает бром, хлор, иод или фтор.

"Галогеналкил" означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, замещенный одним или более радикалами галоген, имеющими значения, указанные выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и т.п.

"Галогеналкокси" означает радикал формулы -OR_d, где R_d означает радикал галогеналкил, имеющий значения, указанные выше, например, трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1-фторметил-2-фторэтокси, 3-бром-2-фторпропокси, 1-бромметил-2-бромэтокси и т.п.

"Гетероциклил" означает стабильный 3-15-членный циклический радикал, включающий атомы углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения радикал гетероциклил может быть моноциклической, бициклической и трициклической системой, которая может включать коденсированные или мостиковые циклические системы, а атомы азота, углерода или серы в радикале гетероциклил необязательно могут находиться в окисленной форме, атом азота необязательно может образовывать четвертичное аммониевое основание, а радикал гетероциклил может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим.

Радикал гетероциклил может быть присоединен к основному фрагменту по любому из гетероатомов или атому углерода, который обеспечивает образование стабильного соединения. Примеры радикала гетероциклил включают, не ограничиваясь только перечисленным, азепинил, азетинидил, акридинил, бензимидазолил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензопиранил, бензофуранил, бензотиенил, карбазолил, циннолинил, декагидроизохинолил, диоксоланил, фурил, изотиазолил, хинуклидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индолизинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксазолидинил, пергидроазепинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тиазолил, тиазолидинил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидроизохинолил, тиенил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид и тиоморфолинилсульфон. Радикал гетероциклил может быть необязательно замещен R⁶, имеющим значания, указанные в Кратком описании изобретения, или может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, меркапто, галоген, алкил, алкенил, алкинил, фенил, фенилалкил, фенилалкенил, алкокси, фенокси, фенилалкокси, галогеналкил, галогеналкокси, формил, нитро, циано, амидино, циклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, фенилалкоксиалкил, амидино, уреидо, алкоксикарбониламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, монофениламино, монофенилалкиламино, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, монофениламиноалкил, монофенилалкиламиноалкил, алкилкарбонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил и имидазолил, как указано в контексте заявки.

"Гетероциклилалкил" означает радикал формулы -R_a-R_e, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, a R_e означает радикал гетероциклил, имеющий значения, указанные выше, например, 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил и 3-(1,4-бензодиоксан-6-ил)пропил и т.п.

"Моноалкиламино" означает радикал формулы -N(H)R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метиламино, этиламино, пропиламино и т.п.

"Моноалкиламинокарбонил" означает радикал формулы -C(O)N(H)R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил и т.п.

"Моноалкиламиносульфонил" означает радикал формулы -S(O)₂N(H)R_a, где R_a означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил и т.п.

"N-гетероциклил" означает радикал гетероциклил, имеющий значения, как указано выше, содержащий по меньшей мере один атом азота и присоединенный к основному фрагменту через атом азота. Радикал N-гетероциклил может содержать до трех дополнительных гетероатомов. Примеры радикала N-гетероциклил включают пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, азетидинил, индолил, пирролил, имидазолил, тетрагидроизохинолил, пергидроазепинил, тетразолил, триазолил, оксазинил и т.п., которые необязательно могут быть замещены, как описано выше для радикалов гетероциклил. Кроме необязательного замещения заместителями, перечисленными выше для радикала гетероциклил, радикал N-гетероциклил может быть необязательно замещен R⁶, как описано выше в Кратком описании изобретения.

"Фенилалкил" означает алкильный радикал, имеющий значения, как указано выше, замещенный радикалом фенил, например, бензил и т.п.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что нижеописанное событие или обстоятельства могут произойти или могут не произойти, и в описание включены примеры, в которых вышеупомянутое событие или обстоятельство происходит, и примеры, в которых они не происходят. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть замещен или незамещен, и в описание включены как замещенные арильные радикалы, так и радикалы, не имеющие заместителей. Термин "-[С₂-С₈алкил]-R¹⁰ (необязательно замещенный группой гидрокси)" означает, что алкил является необязательно замещенным. То же самое относится к термину "-[С₁-С₈алкил]-R¹¹ (необязательно замещенный группой гидрокси)". Термин "необязательно замещенный -S(O)_tR²²" означает, что все заместители R²² являются необязательно замещенными.

"Фенилалкенил" означает радикал алкенил, имеющий значения, как указано выше, замещенный фенильным радикалом.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая как неорганические кислоты и основания, так и органические кислоты и основания. Если соединения по настоящему изобретению являются основаниями, соли получают с использованием фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли уксусной, бензолсульфоновой (бесилат), бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этенсульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой (2-гидроксиэтансульфоновой), молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, азотистой, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, пара-толуолсульфоновой кислот и т.п. Если соединения содержат кислотную боковую цепь, пригодные фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли металлов, таких, как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк, или органические соли с использованием лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения по изобретению, которое при введении в организм человека, подлежащего лечению, достаточно для оказания лечебного действия, как указано ниже, при состояниях, вызванных аномальным продуцированием оксида азота. Количество соединения по изобретению, которое составляет "терапевтически эффективное количество", будет варьировать в зависимости от соединения, состояния и тяжести заболевания, возраста больного, подлежащего лечению, и может быть определено специалистом в данной области на основании собственного опыта и описания настоящего изобретения.

Термин "лечение" или "терапия", используемый в данном тексте, включает терапию заболеваний человека, вызванных аномальным продуцированием оксида азота, которая включает:

(I) профилактику состояния, прежде всего у людей, предрасположенных к заболеванию, которое еще не диагностируется;

(II) подавление нарушения, т.е. предотвращение развития заболевания;

(III) ослабление заболевания, т.е. стимуляция регрессии заболевания.

Выход каждой реакции, описанной в тексте заявки, выражается в процентах от теоретического выхода.

Большинство соединений, описанных в тексте заявки, имеют один или несколько асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть обозначены принятыми терминами абсолютной стереохимии (R)- или (S)-, или (D)- или (L)-, как принято для обозначения аминокислот. Предполагается, что настоящее изобретение включает все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (S)-, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с ипользованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или могут быть разделены известными методами. Если соединения, описанные в тексте заявки, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, подразумевается, что соединения включают Е и Z геометрические изомеры. Аналогичным образом подразумевается, что соединения включают все таутомерные формы.

Номенклатура, используемая в тексте заявки, является модифицированной формой номенклатурной системы ИЮПАК, где соединения по изобретению названы производными амида. Например, следующее соединение по изобретению

в тексте заявки названо 2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил] [2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид. Если не указано иное, предполагается, что названия соединений включают любой отдельный стереоизомер, энантиомер, рацемат или их смесь.

Область применения соединений по изобретению

Оксид азота, образованный индуцибельной формой синтазы оксида азота (i-NOS), принимает участие в патогенезе ряда воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также заболеваний, которые обычно не считаются воспалительными, но тем не менее могут проходить с участием цитокинов, которые стимулируют i-NOS на местном уровне. Следовательно, соединения по изобретению, отдельно или в сочетании с другими фармацевтическими агентами, являются пригодными для лечения млекопитающих, предпочтительно человека, в состоянии, вызванном аномалией в продуцировании оксида азота. Такие состояния включают (но не ограничиваясь только ими):

Рассеянный склероз (Parkinson J.F. и др., J. Mol. Med. (1997), т.75, стр.174-186), инсульт или церебральную ишемию (Iadecola С. и др., J. Neurosci. (1997), т.17, стр.9157-9164), болезнь Альцгеймера (Smith M.A. и др., J. Neurosci. (1997), т.17, стр.2653-2657; Wallace M.N. и др., Ехр. Neurol. (1997), т.144, стр.266-272), ВИЧ-ассоциированную деменцию (Adamson D.C. и др., Science. (1996), т.274, стр.1917-1921), болезнь Паркинсона (Hunot S. и др., Neuroscience (1996), т.72, стр.355-363), менингит (Koedel U. и др., Ann. Neurol. (1995), т.37, стр.313-323), обширную кардиомиопатию и застойную сердечную недостаточность (Satoh М. и др., J. Am. Coll. Cardiol. (1997), т.29, стр.716-724), атеросклероз (Wilcox J.N. и др., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997), т.17, стр.2479-2488), рестеноз или стеноз имплантата, септический шок и гипотензию (Petros А. и др., Cardiovasc. Res. (1994), т.28, стр.34-39), геморрагический шок (Thiemermann С. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. (1993), т.90, стр.267-271), астма (Barnes P.J., Ann. Med, (1995), т.27, стр.389-393; Flak Т.А. и др., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), т.154, стр.S202-S206), респираторный дистресс-синдром взрослых, повреждение легких дымом или твердыми частицами (Ischiropoulos H. и др., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), т.150, стр.337-341; Van Dyke K., Agents Actions (1994), т.41, стр.44-49), пневмонию, вызванная патогенными микроорганизмами (Adler H. и др., J. Exp. Med. (1997), т.185, стр.1533-1540), травмы различной этиологии (Thomae K.R. и др., Surgery (1996), т.119, стр.61-66), ревматоидный артрит и остеоартрит (Grabowski P.S. и др., Br. J. Rheumatol. (1997), т.36, стр.651-655), гломерулонефрит (Weinberg J.B. и др., J. Exp. Med. (1994), т.179, стр.651-660), системную красную волчанку (Belmont H.M. и др., Arthritis Rheum. (1997), т.40, стр.1810-1816), воспалительные заболевания кишечника, такие, как язвенный колит и болезнь Крона (Godkin A.J. и др., Eur. J. Clin. Invest. (1996), т.26, стр.867-872; Singer I.I. и др., Gastroenterology (1996), т.111, стр.871-885), инсулин-зависимый сахарный диабет (McDaniel M.L. и др., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), т.211, стр.24-32), диабетическую невропатию или нефропатию (Sugimoto К., Yagihashi S., Microvasc. Res. (1997), т.53, стр.105-112; Amore А. и др.. Kidney Int. (1997), т.51, стр.27-35), острое и хроническое отторжение трансплантированного органа (Worrall N.K. и др., Transplantation (1997), т.63, стр.1095-1101), васкулопатию трансплантата (Russell M.E. и др., (1995), т.92, стр.457-464), гомологичную болезнь (реакцию "трансплантат против хозяина") (Kichian К. и др., J. Immunol. (1996), т.157, стр.2851-2856), псориаз и другие воспалительные кожные заболевания (Bruch-Gerharz D. и др., J. Exp. Med. (1996), т. 184, стр.2007-2012) и рак (Thomsen L.L. и др., Cancer Res. (1997), т.57, стр.3300-3304).

Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в терапии мужских и женских репродуктивных функций, если они используются отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, обычно назначаемыми при подобных показаниях. Примеры включают (не ограничиваясь перечисленным): подавление оплодотворения, внутриматочной восприимчивости и имплантации (отдельно или в сочетании с антагонистом прогестерона), посткоитальную контрацепцию (отдельно или в сочетании с антагонистом прогестерона), стимуляцию аборта (в сочетании с антипрогестином, а затем в сочетании с простагландином), контроль и ведение родов и родоразрешения, терапию цервикальной недостаточности (отдельно или в сочетании с прогестероном или прогестином), терапию эндометриоза (отдельно или в сочетании с другими лекарствнными средствами, включая агонисты/антагонисты РФЛГ (релизинг-фактора лютеинизирующего гормона), антипрогестины или прогестины при последовательном или сопуствующем введении). См., например, следующие статьи: Chwalisz К. и др., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), т.4, №1 (приложение), стр.104а, где обсуждается подавление оплодотворения, внутриматочной восприимчивости и имплантации, или посткоитальная контрацепция, при использовании отдельно или в сочетании с антагонистом прогестерона; Chwalisz К. и др., Prenat. Neonat. Med. (1996), т.1, стр.292-329, где обсуждается стимуляция аборта, при применении в сочетании с антипрогестином, а затем в сочетании с простагландином, и контроль и ведение родов и родоразрешения; и Chwalisz К. и др., Hum. Reprod. (1997), т.12, стр.101-109, где обсуждается терапия цервикальной недостаточности, при применении отдельно или в сочетании с прогестероном или прогестином.

Для специалиста в данной области техники также очевидно, что соединения по настоящему изобретению включают 1-замещенные имидазолы. Этот класс соединений ранее был описан как гем-связывающие ингибиторы ферментов семейства цитохрома Р450 (Maurice М. и др., FASEB J. (1992), т.6, стр.752-758), принимающие участие в механизме действия в дополнение к синтезу оксида азота (Chabin R.N.M. и др.. Biochemistry (1996), т.35, стр.9567-9575). Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве ингибиторов отдельных членов семейства цитохрома Р450, представляющих терапевтический интерес, включая, но не ограничиваясь только ими, ферменты Р450, принимающие участие в биосинтезе стероидов и ретиноидов (Masamura и др., Breast Cancer Res. Treat. (1995), т.33, стр.19-26; Swart Р. и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. (...), т.77, стр.98-102; Docks Р. и др., Br. J. Dermatol. (1995), т.133, стр.426-432) и в биосинтезе холестерина (Burton P.M. и др., Biochem. Pharmacol. (1995), т.50, стр.529-544; и Swinney D.C. и др., Biochemistry (1994), т.33, стр.4702-4713). Соединения на основе имидазола могут также обладать противогрибковой активностью (Aoyama Y. и др., Biochem. Pharmacol. (1992), т.44, стр.1701-1705). Ингибирующую активность соединений по изобретению в отношении Р450 можно определить благодаря использованию соответствующих систем анализа, специфичных в отношении тестируемой изоформы Р450. Такие анализы включены в перечисленные выше статьи. Еще одним дополнительным примером изоформы цитохрома Р450 млекопитающих, которая может быть ингибирована соединениями по настоящему изобретению, является цитохром Р450 3А4, который может быть идентифицирован способом, аналогичным методу, описанному в статье Yamazaki и др., Carcinogenesis (1995), т.16, стр.2167-2170.

Испытание соединений по изобретению

Синтазы оксида азота являются комплексом ферментов, которые катазилируют превращение L-аргинина в оксид азота (NO) и цитруллин. Процесс катализа проходит через две последовательные стадии окисления гуанидиновой группы аргинина.

Для анализа соединений по изобретению используют метод определения активности синтазы оксида азота с использованием клеток, который основан на измерении содержания нитрита, являющегося продуктом окисления оксида азота, в кондиционированной среде клеточной культуры. Надежно установлено, что мышиные моноцитарные клеточные линии RAW 264.7 и J774 обладают свойством продуцировать >10 мкМ нитрита в ответ на иммуностимуляцию.

Индукция iNOS в клеточной линии мышей RAW 264.7

Клеточную линию макрофагов мыши RAW 264.7 получали из АТСС (Rockville, Marylend) и поддерживали в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (ФБС), 5000 ед./мл пенициллина и стрептомицина, и 2 мМ глутамина (поддерживающая среда). Активность NOS измеряли флуоресцентным анализом продукта окисления оксида азота, нитрита (см. Diamani и др., Talanta (1986), т.33, стр.649-652). Индукцию iNOS (индуцибельная синтаза оксида азота) стимулируют обработкой клеток липополисахаридом и γ-интерфероном. Метод анализа описан ниже.

Клетки собирали, разбавляли поддерживающей средой до концентрации 500000 клеток/мл и высеивали в 96-луночные планшеты по 100 мкл в лунку. Планшеты инкубировали при 37°С в течение ночи в атмосфере, содержащей 5% CO₂. Затем среду заменяли на 90 мкл среды ВМЕ, содержащей 10% ФБС, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкл стрептомицина, 2 мМ глутамина, 100 ед./мл интерферона-γ и 2 мкг/мл липополисахарида. В четыре лунки добавляли N-гуанидинометил-L-аргинин (отрицательный контроль) до конечной концентрации 200 мкМ, используя 10 мкл 2мМ раствора в 100 мМ HEPES, рН 7,3+0,1% ДМСО, а в четыре лунки добавляли только буферный раствор, 100 мМ HEPES/0,1% ДМСО (положительный контроль). Анализируемые переносили в лунки 96-луночного планшета. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 17 ч в атмосфере, содержащей 5% СО₂. Образовавшийся в культуральной среде нитрит определяли по следующей методике: в каждую лунку добавляли 15 мкл раствора 2,3-диаминонафталина (10 мкг/мл в 0,75 М HCl) и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 15 мкл 1н. NaOH и при волне возбуждения 365 нм измеряли испускание флуоресценции при 405 нм. Ферментативную активность в лунках с ферментом рассчитывали в процентах по сравнению с контрольными лунками с использованием положительного и отрицательного контроля. В этом методе анализа отношение интенсивности сигнала к шуму составляло >10. При тестировании этим методом соединения по изобретению проявляли способность ингибировать продуцирование оксида азота.

Для соединений по изобретению определены значения IC₅₀. Опыты проводились с различными линиями клеток, например, А172, которые являются линией клетки человеческой астроцитомы, и с различными стимуляторами, используемыми для индуцирования NO, такими как гамма-интерферон, интерлейкин-1-бета и альфа-фактор опухолевого некроза. Все заявленные образцы соединений являются активными уже в микромолярных количествах, а именно, ниже 1 мкМ в опытах in vitro.

Четвертое из перечня соединений, а именно, 2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамид (значение IC₅₀ 1,3 нм) исследовалось в опытах in vivo на модели изучения действия на артрит у крыс.

При дозе 10 мг/кг и 4,2 показатель составлял 7,7 и 4,2 при дозе 30 мг/кг на 29-й день при том, что такой показатель теоретически составляет 4 для каждой конечности. Для сравнения показатель для носителя составляет 10,5, а для не леченных конечностей - 10 на 29-й день.

Для определения способности соединений по изобретению излечивать состояния, вызванные аномальным продуцированием оксида азота, такие, как артрит, могут быть использованы различные варианты испытаний in vivo. Ниже приводится описание испытаний с использованием крыс.

Действие соединений по изобретению на артрит у крыс, индуцированный адьювантом

Самцам крыс линии Lewis вводили внутрикожно (проксимальная четверть хвоста) 0,1 мл Mycobacterium butyricum в неполном адьюванте Фрейда (10 мг/мл). Растворитель (подкисленный физиологический раствор, 1 мл/кг) или соединение по изобретению (3, 10 или 30 мг/кг) вводили подкожно (b.i.d.), начиная со следующего дня после иммунизации адьювантом, и продолжали введение до окончания эксперимента (N=10 крыс в каждой группе). Клинические показатели (см. ниже) оценивали на всех конечностях три раза в неделю в процесс всего эксперимента. Крыс забивали методом эвтаназии через 34-35 дней после иммунизации. Во время эвтаназии проводили радиологическую оценку (см. ниже) задних лап, отбирали образец крови для клинического анализа и определения содержания лекарственного средства (только у группы, получавшей высокую дозу, через 6 или 12 ч после получения последней дозы), получали срез печени для определения возможной токсичности, и консервировали задние конечности для гистопатологического анализа.

Клинические показатели на каждой конечности оценивали по следующей шкале: отсутствие признаков воспаления, умеренное покраснение, первые признаки припухлости, гибкий сустав, умеренное покраснение, умеренная припухлость, гибкий сустав, покраснение, существенная припухлость и искривление лапы, первые признаки сращения сустава, 4 покраснение, значительное вздутие, искривление лапы, полное сращение сустава.

Радиологические показатели на каждой задней конечности оценивали по шкале 0-3 для каждого из следующих признаков: припухлость мягких тканей, утрата хрящевой ткани, эрозия, гетеротропное окостенение.

При тестировании этим методом соединения по изобрению проявляли способность излечивать артрит, наблюдаемый у подопытных крыс.

Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что существует множество способов определения активности изоформ NOS (iNOS, nNOS и eNOS), которые могут быть использованы для определения биологической активности соединений по настоящему изобретению. Эти способы включают анализ нативных изоформ NOS в тканях ex vivo (Mitchell и др., Br. J. Pharmacol. (1991), т.104, стр.289-291; Szabo и др., Br. J. Pharmacol. (1993), т.108, стр.786-792; Joly и др., Br. J. Pharmacol. (1995), т.115, стр.491-497), а также в первичных клеточных культурах и клеточных линиях (Forstermann и др., Eur. J. Pharmacol. (1992), т.225, стр.161-165; Radmoski и др., Cardiovasc. Res. (1993), т.27, стр.1380-1382; Wang и др., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), т.268, стр.552-557). Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что рекомбинантные ферменты NOS могут быть экспрессированы в гетерологичных клетках с использованием кДНК NOS при временной трансфекции (Karlsen и др., Diabetes (1995), т.44, стр.753-758), при устойчивой трансфекции (McMillan и др., Proc. Natl. Acad. Sci.(1992), т.89, стр.11141-11145; Sessa и др., J. Biol. Chem. (1995), т.270, стр.17641-17644) или при трансфекции лизирующим вирусом (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), т.47, стр.655-659; List и др., Biochem. J. (1996), т.315, стр.57-63). Гетерологичная экспрессия может быть осуществлена в клетках млекопитающих (McMillan и др., Proc. Natl. Acad. Sci.(1992), т.89, стр.11141-11145), клетках насекомых (Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), т.47, стр.655-659; List и др., Biochem. J. (1996), т.315, стр.57-63), дрожжей (Sari и др., Biochemistry (1996), т.35, стр.7204-7213) или бактерий (Roman и др., Proc. Natl. Acad. Sci.(1995), т.92, стр.8428-8432; Martasek и др., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), т.219, стр.359-365). Любая из этих гетерологичных систем может быть использована для разработки систем анализа iNOS, nNOS и eNOS, пригодных для определения биологической активности соединений по настоящему изобретению.

Введение соединений по изобретению

Для обеспечения пациента эффективной дозой соединения по изобретению могут использоваться любые пригодные способы введения.

Например, могут использоваться пероральный, ректальный, парентеральный (подкожный, внутримышечный, внутривенный), чрескожный и др. способы. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, пластыри и т.п.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединения по изобретению в качестве активного ингредиента, а также могут включать фармацевтически приемлемый носитель или необязательно другие терапевтические ингредиенты. Носители, такие, как крахмалы, сахара и микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и т.п., пригодны в случае твердых препаратов (таких, как порошки, капсулы и таблетки), предназначенных для перорального введения, причем твердые препараты в данном случае предпочтительны по сравнению с жидкими формами. Способы приготовления таких препаратов известны в данной области техники.

Благодаря простоте приема таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные формы стандартных доз для перорального приема, в которых используют твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки могут быть покрыты оболочкой по стандартной методике в водной или неводной среде. В дополнение к обычным вышеописанным лекарственным формам, соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме с постоянным или пролонгированным высвобождением и в форме систем доставки.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для перорального введения могут представлять собой дискретные формы, такие, как капсулы, саше (облатки) или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента, а также порошок или гранулы, или раствор или суспензию в водной среде, неводной среде, в эмульсии "масло в воде", или в жидкой эмульсии "вода в масле". Такие композиции могут быть приготовлены по любому методу, известному в фармацевтике, но все методы включают стадию введения активного ингредиента в контакт с носителем, который состоит из одного или более необходимых ингредиентов. Обычно композиции готовят равномерным и тщательным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или одновременно с тем и другим, а затем при необходимости переработкой в желаемую форму.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Предпочтительной группой соединений формулы (Yc), описанных выше, являются соединения формулы (Yc), где n равно 1, m равно 2 или 3, А означает -C(O)OR¹ или -C(O)N(R¹)R², каждый W означает СН, R¹ означает водород или алкил, R² означает водород, алкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил или необязательно замещенный фенилС₁-С₄алкил.

Среди этой подгруппы соединений, предпочтительным классом являются те соединения, где R⁴ означает -N(R¹)R², где R¹ означает водород или алкил, а R² означает гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей (1,3-бензодиоксол-5-ил)метил или (1,4-бензодиоксан-6-ил)метил.

Среди этого класса соединений, предпочтительные соединения выбирают из группы, включающей:

этиловый эфир 2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусной кислоты,

2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид,

2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид,

2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамид,

2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид,

2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-метилацетамид,

2-[[3-[(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-метилацетамид,

2-[[3-[(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид,

2-[[3-[(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамид и

2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамид.

Предпочтительной подгруппой соединений являются соединения, в которых R⁴ означает гетероциклил.

В этом классе соединений предпочительные соединения выбирают из группы, включающей:

2-[[пиридин-3-илметил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил][(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид и

2-[[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил][2-(морфолин-4-ил)этил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид.

В этой подгруппе соединений другим предпочтительным классом соединений являются соединения, в которых R⁴ означает гидрокси, циано, -N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)_t-R¹ или -N(R¹)-C(O)-N(R¹)₂, где каждый R¹ и каждый R² независимо друг от друга означают водород, алкил или аралкил.

В этом классе соединений предпочтительные соединения выбирают из группы, включающей:

2-[[3-гидроксипропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[2-цианоэтил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(ди(фенилметил)амино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(уреидо)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(уреидо)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид и

2-[[3-(уреидо)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид.

Получение соединений по настоящему изобретению

На схемах 1-4 представлены способы получения соединений формулы (Yc). Аналогичным образом могут быть получены соединения формулы (Ya) и формулы (Yc).

Схема 1

Соединения формул (Y₁), (Y₂), (Y₄) и (Y₅) являются коммерческими препаратами или их можно получить по методикам, описанным в тексте заявки, или по способам, известным специалистам в данной области техники. Каждый из R¹, R², m и n независимо имеет значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc), a R⁵ и W также имеют значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc).

Вышеупомянутый синтез можно проводить следующим образом:

К этиловому эфиру N-цианоэтилглицина (15,9 г, 102 ммоля) (соединение формулы (Y₂)), растворенному в ДМСО (70 мл), добавляли 4-хлор-6-метил-2-метилсульфонилпиримидин (18,5 г, 91 ммоль) (соединение формулы (Y₁)) и диизопропилэтиламин (18 мл, 100 ммолей). После перемешивания в течение 16 ч температуру реакционной смеси повышали до 70°С и добавляли имидазол (26,5 г, 0,39 моля). После перемешивания в течение 1 сут реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в ледяную воду. Образующийся твердый осадок отфильтровывали в вакууме и собирали на бумажном фильтре, при этом получали 9,9 г этилового эфира 2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусной кислоты (соединение формулы (Yc1)).

К этиловому эфиру 2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусной кислоты (4,51 г, 14,4 ммоля), растворенному в ТГФ (250 мл), добавляли LiOH (0,91 г, 21,7 ммоля) и воду (30 мл). После перемешивания в течение 18 ч основное количество растворителя удаляли в вакууме и добавляли 1н. HCl (21,7 мл, 21,7 ммоля). Образующийся твердый осадок отфильтровывали в вакууме и собирали на бумажном фильтре, при этом получали 3,17 г 2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусной кислоты (соединение формулы (Yc2)).

К 2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусной кислоте (1,53 г, 5,3 ммоля), суспендированной в ДМФ (25 мл), добавляли карбонилдиимидазол (0,87 г, 5,4 ммоля). После перемешивания в течение 2 ч добавляли диэтиламин (1,0 мл, 9,7 ммоля) (соединение формулы (Y4)). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 0,91 г 2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамида (соединение формулы (Yc3)).

Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (Yc3) и их производные:

2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-метилацетамид,

2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид.

Через раствор 2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамида (0,22 г, 0,65 ммоля) в МеОН (25 мл) пропускали газообразный аммиак. Затем добавляли никель Ренея (0,8 г) и смесь выдерживали в атмосфере азота при давлении 50 фунт/кв.дюйм. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь отфильтровывали в вакууме через целит и растворитель удаляли в вакууме. К остатку, растворенному в МеОН (10 мл), добавляли пиперональ (0,29 г, 1,9 ммоля) и NaBH(OAc)₃ (0,40 г, 1,9 ммоля). После перемешивания в течение 18 ч растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната. Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле в ацетонитриле/гидроксиде аммония (19:1) получали 2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид (соединение формулы (Yc4)); ЯМР (CDCl₃): 8,4 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,5 (d, 1), 6,05 (ушир., 1), 5,85 (s, 2), 4,3 (s, 2), 3,85 (s, 2), 3,65 (ушир., 2), 3,4 (m, 4), 2,95 (t, 2), 2,3 (s, 3), 2,2 (m, 2), 1,25 (t, 3), 1,1 (t, 3) част./млн.

Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (Yc4) и их производные:

2-[[3-[(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-метилацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,25 (ушир., 1), 4,25 (s, 4), 4,15 (ушир., 2), 3,7 (s, 2), 3,6 (s, 2), 2,8 (d, 3), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1, 85 (m, 2) част./млн;

2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-метилацетамид; ЯМР (ДМСО-d₆): 8,4 (s, 1), 8,0 (m, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (s, 1), 6,8 (m, 2), 6,65 (s, 1), 6,3 (ушир., 1), 5,95 (s, 2), 4,1 (ушир., 2), 3,6 (s, 2), 3,55 (ушир., 2), 3,3 (ушир., 3), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3), 1,75 (m, 2) част./млн;

2-[[3-[(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,4 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,6 (m, 2), 6,3 (ушир., 1), 4,4 (s, 2), 4,25 (s, 4), 3,7 (s, 2), 3,6 (m, 2), 3,4 (q, 4), 2,7 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,35 (t, 3), 1,15 (t, 3) част./млн;

2-[[3-[(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метил-пиримидин-4-ил]амино]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (ушир., 1), 6,0 (ушир.,1), 4,2 (s, 4), 4,15 (s, 2), 3,65 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) част./млн;

2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,5 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,75 (m, 3), 6,3 (ушир., 1), 5,95 (s, 2), 5,4 (ушир., 1), 4,15 (s, 2), 3,7 (ушир., 2), 3,6 (s, 2), 2,75 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) част./млн.

Соединения формулы (Y₄), где R² означает 2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил, могут быть получены следующим образом и введены в реакцию с соединением формулы (Yc2) для получения соединений формулы (Yc3), которые затем могут быть введены в реакцию, как описано выше, с образованием соединений формулы (Yc4):

К 1,4-бензодиоксан-6-карбоксальдегиду (10,0 г, 60 ммолей) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли нитрометан (6,3 мл, 1,9 экв.) и ацетат аммония (5,1 г, 1,1 экв.). После нагревания при 110°С в течение 4 ч смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли воду и твердый осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество кристаллизовали из хлористого метилена/гексана (1:1, 45 мл), при этом получали 7,6 г (61%) 6-(2-нитроэтенил)-1,4-бензодиоксана. К порции твердого вещества (3,58 г), растворенной в MeOH/EtOH/AcOEt (1:1:1, 450 мл), добавляли 10% Pd/C (1,7 г) и конц. HCl (3,3 мл, 2,3 экв.). После встряхивания в аппарате Парра для гидрирования при 45 фунт/кв.дюйм в течение 5 ч катализатор удаляли фильтрованием через целит и промывали метанолом. После выпаривания фильтрата получали 3,59 г (96%) гидрохлорида 1,4-бензодиоксан-6-этанамина.

В другом варианте соединения формулы (Y₃) могут вступать в реакцию, как описано ниже с образованием соединений формулы (Yc3), где R¹ и R² оба означают водород, причем эти соединения могут затем вступать в реакцию с соединением формулы (Y5) с образованием соединений формулы (Yc4).

Через суспензию этилового эфира 2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусной кислоты (2,3 г, 7,3 ммоля) в МеОН (50 мл), охлажденную на бане сухой лед/ацетон, пропускали NH₃. Реактор герметично закрывали и нагревали на масляной бане при 65°С в течение 2 сут. Реакционную смесь охлаждали на бане сухой лед/ацетон и реактор открывали. Твердое вещество отделяли фильтрованием в вакууме, при этом получали 1,7 г 2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамида.

На схеме 2 представлен другой способ получения соединений формулы (Yc). Аналогичным образом могут быть получены соединения формулы (Ya) и формулы (Yb).

Схема 2

Соединения формул (Y₁), (Y₆), (Y₇), (Y₉) и (Y₅) являются коммерческими преапратами или их можно получить по методикам, описанным в тексте заявки, или по способам, известным специалистам в данной области техники. Каждый из R¹, R², m и n независимо имеют значения, как указано выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc), а R⁴, R⁵ и W также имеют значения, описаннные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc).

Вышеупомянутый синтез можно проводить следующим образом.

К гидрохлориду гомопиперониламина (2,14 г, 10,6 ммоля) (соединение формулы (Y₇)) в СН₂Cl₂ (20 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли триэтиламин (3,1 мл, 21 ммоль) и хлорацетилхлорид (0,85 мл, 10 ммолей) (соединение формулы (Y₆)). После нагревания до температуры окружающей среды и перемешивания в течение 16 ч в реакционную смесь добавляли 1н. HCl. Органический слой отделяли, промывали водным бикарбонатом, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 1,8 г 2-хлор-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамида (соединение формулы (Y₈)).

К 2-хлор-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамиду (0,45 г, 1,9 ммоля) в этаноле (10 мл) добавляли 3-аминопропанол (0,72 мл, 9,4 ммоля) (соединение формулы (Y₉)). После нагревания реакционной смеси на масляной бане при 60°С в течение 1 сут реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 0,44 г 2-[(3-гидроксипропил)амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамида (соединение формулы (Y₁₀)).

Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (Y₁₀):

2-[(3-пиридинилметил)амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[2-(4-морфолинил)этил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид.

К 2-[(3-гидроксипропил)амино]-N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)ацетамиду (0,44 г, 1,6 ммоля), растворенному в ДМСО (5 мл), добавляли 4-хлор-6-метил-2-метилсульфонилпиримидин (0,31 г, 1,5 ммоля) (соединение формулы (Y₁)) и диизопропилэтиламин (0,55 мл, 3,1 ммоля). После перемешивания в течение 16 ч температуру реакционной смеси повышали до 70°С и добавляли имидазол (0,47 г, 6,9 моля). После перемешивания в течение 1 сут реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле в CH₂Cl₂/MeOH получали 2-[[3-гидроксипропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид (соединение формулы (Yc5)).

Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (Yc5) и их производные:

2-[[пиридин-3-илметил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,6 (s, 1), 8,45 (s, 2), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,7 (d, 1), 7,35 (ушир., 1), 7,05 (s, 1), 6,8 (ушир., 2), 6,6 (ушир., 2), 6,0 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,2 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,6 (m, 2), 2,3 (s, 3) част./млн;

2-[[2-цианоэтил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6,3 (t, 1), 6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (s, 2), 3,9 (t, 2), 3,55 (t, 2), 2,8 (t, 2), 2,75 (t, 2), 2,45 (s, 3) част./млн;

этиловый эфир 2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусной кислоты; ЯМР (CDCl₃): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (ушир., 1), 5,9 (s, 2), 4,2 (m, 4), 3,6 (m, 2), 3,4 (s, 2), 2,4 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (t, 3), 1,2 (t, 3) част./млн;

2-[[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил][2-(морфолин-4-ил)этил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 (ушир., 1), 6,15 (s, 2), 5,7 (ушир., 2), 4,0 (m, 4), 3,45 (m, 8), 2,6 (m, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (m, 4) част./млн; и

2-[[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил][(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃) 8,75 (s, 1), 8,15 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,15 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (m, 2), 6,55 (d, 1), 6,4 (m, 2), 6,2 (ушир., 1), 6,0 (s, 2), 5,9 (s, 2), 4,65 (ушир., 2), 4,1 (ушир, 2), 3,4 (m, 2), 2,3 (s, 3) част./млн.

В другом варианте соединения формулы (Y₁₀) и их производные получали следующим образом:

Аналогично тому, как описано выше для соединений формулы (Yc3), к 2-[(2-цианоэтил)(диметилэтоксикарбонил)амино]уксусной кислоте (8,3 г, 39 ммолей), растворенной в СН₂Cl₂ (100 мл), добавляли карбонилдиимидазол (6,2 г, 38 ммолей). После перемешивания в течение 30 мин добавляли гидрохлорид гомопиперониламина (8,0 г, 41 ммоль) и диизопропилэтиламин (7,5 мл, 43 ммоля). После перемешивания в течение 18 ч основное количество растворителя удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и 1н. HCl. Органический слой отделяли, промывали водным бикарбонатом и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 13 г 2-[(2-цианоэтил)(диметилэтоксикарбонил)амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамида.

К 2-[(2-цианоэтил)(диметилэтоксикарбонил)амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамиду (14 г, 37 ммолей) в CH₂Cl₂ (75 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч ледяную баню удаляли и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с эфиром, при этом образовывался твердый осадок. Твердое вещество собирали фильтрованием, при этом получали 12 г трифторацетата 2-[(2-цианоэтил)амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамида, соединение формулы (Y₁₀).

В другом варианте соединения формулы (Y₁₀) и их производные получали следующим образом:

К N-метил-β-аланиннитрилу (50 г, ммоль) в ацетонитриле добавляли пиперонилхлорид (50 г, ммоль). После перемешивания в течение 18 ч растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в СН₂Cl₂, промывали водным раствором карбоната, сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в метаноле, насыщенном аммиаком (600 мл), и добавляли никель Ренея (10 г). После встряхивания в атмосфере водорода при 20 фунт/кв.дюйм в течение 6 ч реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 65 г N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-N-метил-1,3-пропандиамина.

К N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-N-метил-1,3-пропандиамину (33 г, 0,15 моля) в CH₂Cl₂ (500 мл) добавляли этилглиоксалат (30 мл 50%-ного раствора в толуоле, 0,15 моля) и триацетоксиборгидрид натрия (40 г, 0,19 моля). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь промывали водным раствором карбоната калия и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле в СН₂Cl₂/МеОН/гидроксид аммония получали 14 г этилового эфира 2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]пропил]амино]уксусной кислоты (соединение формулы (Y₁₀)).

На схеме 3 представлен другой способ получения соединений формулы (Yc).

Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов могут быть получены соединения формулы (Ya) и формулы (Yb).

Схема 3

Соединения формулы (Yc3) получали по методикам, описанным в тексте заявки. Каждый из R¹, R², m и n независимо имеет значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc), a R⁵ и W также имеют значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc).

Вышеописанный синтез можно проводить следующим образом:

Через раствор 2-[(2-цианоэтил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамида (2,5 г, 5,8 ммоля) (соединение формулы (Yc3)) в МеОН (50 мл) пропускали аммиак. Добавляли никель Ренея (1,0 г 50%-ной суспензии) и реакционную смесь загружали в аппарат Парра для гидрирования при 50 фунт/кв.дюйм. После встряхивания в течение 16 ч давление снижали до нормального и реакционную смесь фильтровали в вакууме через целит. Растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (CH₃CN/NH₄OH 9:1), при этом получали 2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид (соединение формулы (Yc6)) в виде твердого вещества белого цвета; ЯМР (ДМСО-d₆, 90°С): 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (s, 1), 6,6 (d, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,6 (ушир., 2), 3,3 (m, 2), 2,75 (t, 2), 2,6 (t, 2), 2,3 (s, 3), 1,8 (m, 2) част./млн.

Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (Yc6) и их производные:

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид; ЯМР (ДМСО-d₆, 90°С): 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (m, 3), 6.75 (d, 2), 6,45 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,55 (t, 2), 3,3 (m, 2), 3,2 (s, 2), 3,6 (m, 4), 2,3 (s, 3) част./млн;

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид; ЯМР (ДМСО-d₆): 8,42 (ушир., 1), 8,08 (ушир., 1), 7,80 (ушир., 1), 7,02 (s, 1), 6,65 (m, 4), 4,16 (m, 6), 4,05 (ушир., 1), 3,65 (ушир., 1), 3,45 (ушир., 2), 3,15 (ушир., 2), 2,59 (m, 4), 2,35 (s, 3), 1,62 (m, 2) част./млн и

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,80 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6.52 (d, 1), 6,18 (ушир., 1), 4,46 (t, 2), 4,06 (ушир., 2), 3,60 (ушир., 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,78 (ушир., 2), 2,65 (m, 2), 2,39 (s, 3), 1,70 (ушир., 4) част./млн.

Соединения формулы (Yc6) могут быть использованы для получения соединений формулы (Yc6)), (Yc7), (Yc8) и (Yc9), как описано ниже:

К 2-[(3-аминопропил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамиду (0,3 г, 0,7 ммоля) (соединение формулы (Yc6)), растворенному в МеОН (10 мл), добавляли формалин (0,15 мл, 2,0 ммоля) и триацетоксиборгидрид натрия (0,37 г, 1,7 ммоля). После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле в ацетонитриле/гидроксиде аммония получали 0,14 г 2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамида (соединение формулы (Yc8)); ЯМР (CDCl₃): 8,5 (s, 1). 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6.45 (s, 2), 6,4 (d, 1), 6,2 (m, 1), 5,9 (s, 2), 4,15 (s, 2), 3,55 (m, 2), 3,5 (q, 2), 2,6 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,25 (s, 6), 1,7 (m, 2) част./млн.

К 2-[(3-аминопропил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамиду (50 мг, 0,11 ммоля) (соединение формулы (Yc6)) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (0,2 М раствор в метаноле, 68 мкл, 0,14 ммоля). После перемешивания в течение 15 мин добавляли боранпиридиновый комплекс (0,2 М раствор в метаноле, 0,14 ммоля). Через 2 ч раствор выпаривали. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные фракции в этилацетате промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 2:1), при этом получали 2-[[3-(фенилметиламино)-пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид (соединение формулы (Yc8)) в виде твердого вещества белого цвета; ЯМР (CDCl₃): 8,65 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,2 (ушир., 5), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,55 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,1 (ушир., 2), 5,9 (s, 2), 3,95 (ушир., 2), 3,5 (ушир., 6), 2,7 (m, 3), 2,35 (s, 6) част./млн.

Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (Yc8) и их производные:

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,2 (ушир., 5), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (ушир., 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,6 (ушир., 2), 3,45 (dd, 2), 2,7 (m, 4), 2,35 (s, 3), 1,8 (s, 2) част./млн;

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,85 (d, 2), 6,6 (d, 2), 6,3 (ушир., 1), 6,25 (ушир., 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,3 (t, 2), 2,2 (s, 6), 1,75 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(ди(фенилметил)амино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,70 (s, 1), 7,35 (m, 10), 7,04 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,06 (ушир., 1), 5,96 (ушир., 1), 4,15 (ушир., 4), 3,92 (ушир., 2), 3,60 (s, 4), 3,45 (m, 4), 2,62 (t, 2), 2,50 (t, 2), 2,30 (s, 3), 1,72 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,25 (m, 6), 7,05 (s, 1), 6,60 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,40 (d, 1), 6,20 (ушир., 1), 4,10 (m, 6), 3,70 (ушир., 4), 3,40 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,60 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,90 (ушир., 1), 1,76 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6.50 (s, 1), 6,42 (s, 1), 6,30 (t, 1), 6,16 (ушир., 1), 4,12 (m, 6), 3,50 (m, 4), 2,75 (m, 2), 2,62 (t, 2), 2,56 (s, 6), 2,40 (s, 3), 2,10 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,46 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,30 (m, 6), 7,10 (s, 1), 6,82 (s, 1), 6,68 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,25 (ушир., 1), 4,46 (t, 2), 4,10 (ушир., 2), 3,70 (ушир., 2), 3,62 (ушир., 2), 3,45 (m, 2), 3,05 (t, 2), 2,65 (m, 4), 2,40 (s, 3), 1,78 (m, 2) част./млн и

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,85 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,50 (d, 1), 6,16 (ушир., 2), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,52 (m, 4), 3,05 (t, 2), 2,76 (m, 2), 2,68 (m, 2), 2,62 (s, 6), 2,42 (s, 3), 2,10 (m, 2) част./млн.

К 2-[(3-аминопропил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-5-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамиду (0,3 г, 0,7 ммоля) (соединение формулы (Yc6), растворенному в пиридине (5 мл), добавляли уксусный ангидрид (0,10 мл, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографии на силикагеле в CH₂Cl₂ получали 0,14 г 2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамида (соединение формулы (Yc7)); ЯМР (ДМСО-d₆): 8,4 (s, 1), 8,05 (t, 2), 7,85 (t, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,7 (m, 2), 6,6 (m, 1), 6,2 (s, 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (m, 2), 3-3,6 (m, 6), 2,6 (m, 2), 2,3 (m, 3), 1,8 (s, 3), 1,65 (m, 2) част./млн.

Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (Yc7) и их производные:

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,65 (s, 1), 7,0 (s, 1), 6,55 (m, 2), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,15 (ушир., 1), 5,95 (ушир., 1), 5,85 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,65 (ушир., 2), 3,45 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,9 (s, 3), 2,65 (t, 2), 2,35 (s, 3), 1,9 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,55 (d, 1), 6,5 (s, 1), 6,45 (d, 1), 6,3 (ушир., 1), 6,1 (ушир., 1), 5,9 (s, 2), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 4) част./млн;

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,95 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6,25 (ушир., 1), 6,15 (ушир., 1), 4,1 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,6 (ушир., 2), 3,5 (m, 2), 3,2 (dd, 2), 2,95 (s, 3), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,85 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,7 (d, 2), 6,2 (ушир., 1), 6,1 (ушир., 1), 4,05 (s, 2), 3,75 (s, 3), 3,65 (s, 2), 3,5 (s, 3), 3,2 (m, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (m, 4) част. /млн;

2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,45 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,9 (d, 2), 6,65 (d, 2), 6,4 (ушир., 1), 6,1 (s, 1), 4,05 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 4), 3,25 (dd, 2), 2,7 (t, 2), 2,4 (s, 3), 1,9 (s, 3), 1,8 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,60 (s, 1), 7,78 (s, 1), 7,08 (s, 1), 6,64 (d, 1), 6,45 (s, 1), 6,44 (d, 1), 6,25 (ушир., 1), 6,15 (s, 1), 5,05 (ушир., 1), 4,12 (m, 6), 3,65 (s, 3), 3,45 (m, 4), 3,20 (m, 2). 2,65 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,80 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,50 (s, 1), 7,75 (s, 1), 7,06 (s, 1), 6,62 (d, 1), 6,58 (ушир., 1), 6,45 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,15 (s, 1), 4,10 (m, 6), 3,55 (m, 4), 3,30 (m, 2), 2,64 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,92 (s, 3), 1,82 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,03 (s, 1), 6,65 (d, 1), 6,50 (s, 1), 6,42 (d, 1), 6,18 (ушир., 1), 5,80 (ушир., 1), 4,20 (m, 6), 3,65 (ушир., 2), 3,48 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,92 (s, 3), 2,65 (m, 2), 2,40 (s, 3), 1,90 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,86 (s, 1), 6,72 (d, 1), 6,55 (d, 1), 6,45 (ушир., 2), 6,13 (s, 1), 4,50 (t, 2), 4,08 (s, 2), 3,55 (m, 4), 3,30 (q, 2), 3,06 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,40 (s, 3), 1,93 (s, 3), 1,85 (m, 2) част./млн;

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,46 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,05 (s, 1), 6,84 (s, 1), 6,70 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,26 (ушир., 2), 6,10 (s, 1), 5,08 (ушир., 1), 4,50 (t, 2), 4,06 (s, 2), 3,65 (s, 3), 3,50 (m, 4), 3,22 (q, 2), 3,04 (t, 2), 2,66 (t, 2), 2,42 (s, 3), 1,80 (m, 2) част. /млн и

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,44 (s, 1), 7,74 (s, 1), 7,02 (s, 1), 6,86 (s, 1), 6,72 (.d, 1), 6,52 (m, 2), 6,19 (s, 2), 5,80 (ушир, 1), 4,50 (t, 2), 4,10 (s, 2), 3,62 (ушир., 2), 3,46 (q, 2), 3,20 (q, 2), 3,06 (t, 2), 2,95 (s, 3), 2,66 (t, 2), 2,38 (s, 3), 1,86 (m, 2) част./млн.

К 2-[(3-аминопропил)[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамиду (135 мг, 0,32 ммоля) (соединение формулы (Yc6)) в пиридине (1,5 мл) добавляли раствор цианата калия (64 мг, 0,76 ммоля) в воде (1,5 мл). Смесь перемешивали и нагревали на масляной бане при 80°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные фракции в этилацетате промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (CH₃CN/NH₄OH, 9:1), при этом получали 2-[[3-(уреидо)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид (соединение формулы (Yc9)) в виде твердого вещества белого цвета; ЯМР (ДМСО-d₆, 90°С): 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,05 (d, 2), 7,0 (s, 1), 6,75 (d, 2), 6,4 (s, 1), 4,1 (s, 2), 3,7 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,65 (t, 2), 2,3 (s, 3), 1,7 (m, 2) част./млн.

Аналогичным способом из соответственно замещенных исходных материалов получали следующие соединения формулы (Yc9) и их производные:

2-[[3-(уреидо)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид; ЯМР (ДМСО-d₆): 8,42 (ушир., 1), 8,08 (t, 1), 7,80 (ушир., 1), 7,05 (s, 1), 6,60 (m, 3), 6,03 (ушир., 1), 5,45 (ушир., 1), 4,18 (ушир., 6), 3,40 (m, 6), 3,00 (m, 2), 2,55 (m, 2), 2,35 (ушир., 3), 1,7 (m, 2) част./млн и

2-[[3-(уреидо)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид; ЯМР (ДМСО-d₆): 8,45 (ушир., 1), 8,12 (ушир, 1), 7,80 (ушир., 1), 7,00 (m, 2), 6,82 (m, 1), 6,60 (ушир., 1), 6,10 (ушир., 1), 5,42 (ушир, 1), 4,42 (t, 2), 4,14 (m, 2), 3,00-3,60 (m, 10), 2.60 (m, 2), 2,30 (s, 3), 1,68 (m, 2) част./млн.

На схеме 4 представлен другой способ получения соединений формулы (Yc). Аналогичным образом могут быть получены соединения формулы (Ya) и формулы (Yb).

Схема 4

Соединения формулы (Yc10) получали по методикам, описанным в тексте заявки. Каждый из R¹, R², m и n независимо имеет значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc), a R⁵ и W также имеют значения, описанные выше в Кратком описании изобретения для соединений формулы (Ya), формулы (Yb) и формулы (Yc).

Вышеописанный синтез можно проводить следующим образом:

К этиловому эфиру 2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино](метил)-пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусной кислоты (2,2 г, 4,6 ммоля) (соединение формулы (Yc10), растворенному в ТГФ (50 мл), добавляли LiOH (0,34 г, 8,1 ммоля) и воду (10 мл). После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляли в вакууме и добавляли 1н. HCl (8,1 мл, 8,1 ммоля). Растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)(метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусную кислоту (соединение формулы (Yc11)).

К 2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)(метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусной кислоте (0,35 г, 0,8 ммоля) (соединение формулы (Yc11), суспендированной в ДМФ (5 мл), добавляли карбонилдиимидазол (0,14 г, 0,8 ммоля). После перемешивания в течение 20 мин добавляли диэтиламин (0,25 мл, 2,4 ммоля). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой.

Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 0,91 г требуемого продукта. После хроматографии на силикагеле в CH₂Cl₂ /MeOH получали 2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,4 (s, 1), 7,85 (s, 1), 7,1 (m, 1), 6,85 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,4 (ушир, 1), 5,95 (s, 2), 4,4 (ушир., 2), 3,6 (ушир., 2), 3,4 (m, 6), 2,45 (t, 2), 2,35 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,3 (t, 3), 1,15 (t, 3) част./млн.

Аналогичным образом получали следующие соединения формулы (Yc12) и их производные:

2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид; ЯМР (CDCl₃): 8,5 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,1 (s, 1), 6,8 (s, 1), 6,75 (m, 2), 6,25 (ушир., 1), 5,95 (s, 2), 4,15 (ушир., 2), 3,6 (ушир., 2), 3,4 (s, 2), 3,35 (m, 2), 2,4 (t, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (t, 2), 2,2 (s, 3), 2,0 (ушир., 6), 1,8 (m, 2), 1,6 (m, 2) част./млн и

2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамид; ЯМР (ДМСО-d₆): 8,4 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,5 (s, 1), 7,1 (m, 2), 6,8 (m, 3), 6,3 (ушир., 1), 6,0 (s, 2), 5,4 (ушир., 1), 4,1 (m, 2), 3,4 (m, 4), 2,4 (t, 2), 2,3 (s, 3), 2,1 (s, 3), 1,75 (m, 2) част./млн.

Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления изобретения, для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что в пределах сущности и объема изобретения возможны различные изменения и эквивалентные замены. Кроме того, с учетом конкретной ситуации, материала, композиции веществ, способа, стадии или стадий способа, возможны модификации объекта, сущности и объема настоящего изобретения. Предполагается, что все подобные модификации находятся в пределах объема пунктов формулы изобретения.

1. Производные N-гетероциклических соединений формулы (Yc)

где n и m означают целое число от 1 до 4;

W означает СН;

А означает -C(O)OR¹ или -C(O)N(R¹)R², где

R¹ означает водород или С₁-С₈алкил;

R² означает водород, С₁-С₈алкил, гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей бензодиоксолил-, бензодиоксанил или дигидробензофуранилалкил, и содержащий C₁-C₄ углеродных атома в алкильной части, или фенилС₁-С₄алкил, возможно замещенный C₁-С₄алкокси,

R⁴ означает циано или гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиридинил, морфолинил, бензодиоксолил или бензодиоксанилрадикал, если m означает 1; если m означает от 2 до 4, R⁴ может дополнительно означать гидрокси, NR¹R², где R¹ и R² независимо означают водород, С₁-С₈алкил или бензилрадикал, -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)-OR¹, -N(R¹)-S(O)_t-R¹, где R¹ означает водород, или C₁-С₈алкил, -N(R¹)-C(O)-N(R¹)₂, где R¹ означает водород;

R⁵ означает (С₁-С₈)алкил;

t означает 2;

в форме отдельного стереоизомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где

n равно 1, m равно 2 или 3,

А означает -C(O)OR¹ или -С(O)N(R¹)R²,

W означает СН,

R¹ означает водород или С₁-С₈алкил и

R² означает водород, С₁-С₈алкил, гетероциклилалкил, как указано в п.1, или возможно замещенный фенилС₁-С₄алкил.

3. Соединение по п.2, где R⁴ означает -N(R¹)R², где R¹ означает водород или С₁-С₈алкил, а R² означает гетероциклилалкил, выбранный из группы, включающей (1,3-бензодиоксол-5-ил)метил или (1,4-бензодиоксан-6-ил)метил.

4. Соединение по п.3, выбранное из группы, включающей

этиловый эфир 2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]уксусной кислоты,

2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид,

2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-(2-диметиламиноэтил)ацетамид,

2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамид,

2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид,

2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-метилацетамид,

2-[[3-[(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-метилацетамид,

2-[[3-[(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N,N-диэтилацетамид,

2-[[3-[(1,4-бензодиоксан-6-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамид и

2-[[3-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамид.

5. Соединение по п.4, представляющее собой 2-[[3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил](метил)амино]пропил][2-(1H-имид-азол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]ацетамид.

6. Соединение по п.2, где R⁴ означает гетероциклил.

7. Соединение по п.6, выбранное из группы, включающей

2-[[пиридин-3-илметил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил][(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид и

2-[[2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил][2-(морфолин-4-ил)этил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид.

8. Соединение по п.2, где R⁴ означает гидрокси, циано, -N(R¹)R², -N(R¹)-C(O)-R¹, -N(R¹)-C(O)OR¹, -N(R¹)-S(O)_t-R¹ или -N(R¹)-C(O)-N(R¹)₂, где R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1.

9. Соединение по п.8, выбранное из группы, включающей

2-[[3-гидроксипропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[2-цианоэтил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,3-бензодиоксол-5 ил)этил]ацетамид,

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(ди(фенилметил)амино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(ацетиламиню)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(уреидо)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(4-метоксифенил)этил]ацетамид,

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(фенилметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-аминопропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(диметиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(ацетиламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метоксикарбониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(метилсульфониламино)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид,

2-[[3-(уреидо)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)этил]ацетамид и

2-[[3-(уреидо)пропил][2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил]амино]-N-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]ацетамид.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении синтазы оксида азота, включающая соединение формулы (Yc) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Способ лечения состояния, вызванного аномалией в продуцировании оксида азота, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Yc) по п.1.

12. Способ по п.11, где вышеупомянутым состоянием, вызванным аномалией в продуцировании оксида азота, является ревматоидный артрит.