Способ лечения идиопатических воспалительных миопатий

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано при лечении идиопатических воспалительных миопатий. Для этого проводят курс плазмообмена с криосорбционной обработкой 2,5-3 объемов циркулирующей плазмы крови за курс. Способ позволяет удалять цитотоксические CD8+ лимфоциты, ФНО-α и интерлейкин-4, что обеспечивает селективность иммунокоррекции при данном аутоиммунном заболевании. 3 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано при лечении идиопатических воспалительных миопатий.

Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) - группа аутоиммунных заболеваний, которые характеризуются хроническим воспалением скелетной мускулатуры, типичным поражением кожи при дерматомиозите, системными проявлениями (феномен Рейно, интерстициальное заболевание легких, артрит, миокардит и др.) и ассоциируются с другими диффузными болезнями соединительной ткани в рамках "перекрестных синдромов (overlap)".

Известен способ лечения идиопатических воспалительных миопатий путем проведения плазмафереза (Эфферентная терапия / Под ред. А.Л.Костюченко. - СПб.: OOO "Издательство Фолиант", 2003. - С.184-197). Проводят 3-4 операции аппаратного плазмафереза с удалением 30-40% от объема циркулирующей плазмы (ОЦП) за 1 сеанс, что составляет 1,1-1,2 л плазмы. По объему плазмоэксфузии эта методика относится к среднеобъемному плазмаферезу. Процесс разделения крови происходит в роторе аппарата при скорости 3000-3400 оборотов в минуту и скоростью подачи крови 40-60 мл/мин. Возмещение осуществляют кристаллоидными растворами или растворами альбумина в соотношении плазмы и заменителей 1:1,2 соответственно. При каждой последующей операции удаляют также до 50% плазмы и за курс производят обмен 1-1,5 ОЦП пациента (100-120% удаляемой плазмы суммарно за весь курс). Эффективность лечения оценивали путем анализа показателей сывороточных ферментов, белковых фракций, показателей клеточного и гуморального иммунитета, ЦИК и МАЛД. Авторы оценивали результат лечения как хороший (устранение клинико-лабораторных признаков, регресс кожного синдрома полностью и мышечного поражения, снижение дозы кортикостероидов) или удовлетворительный (остаются повышенными 1-2 лабораторных показателя, регресс кожного синдрома полностью и мышечного на 50% от исходного).

К недостаткам способа следует отнести ограниченный объем плазмоэксфузии (30-40% ОЦП за одну процедуру), при котором происходит элиминация только около 40% веществ плазмы крови (фибронектин, фибриноген, альбумины, глобулины, ЦИК, липопротеины и связанные с белками токсины и др.). Это является недостаточным для достижения необходимого терапевтического эффекта. Обязательное возмещение плазмы белковыми препаратами, коллоидными заменителями или донорской плазмой опасно ввиду возникновения ряда осложнений и приводит к повышению расходов на лечение.

Другим недостатком способа является отсутствие селективности удаляемых компонентов плазмы, в связи с чем не оказывается влияние на конкретные патогенетические механизмы аутоиммунного воспаления.

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения за счет воздействия на патогенетические механизмы развития воспаления при идиопатических воспалительных миопатиях.

Поставленная задача решается тем, что в способе лечения идиопатических воспалительных миопатий, включающем проведение курса обработки плазмы крови больного, согласно изобретению, проводят плазмообмен с криосорбционной обработкой 2,5-3 объемов циркулирующей плазмы крови за курс.

Патогенетический механизм развития воспаления при идиопатических воспалительных миопатиях обусловлен активацией фрагментов комплемента (С3b, С4b), которые приводят к формированию лимфоидных инфильтратов (состоящих из CD8+ цитотоксических лимфоцитов) на эндомизиальных микрососудах мышечной ткани, активируют провоспалительные цитокины (ФНО-α) и вовлекают гуморальные механизмы иммунного ответа - иммуноглобулины (Dalakas M.C. Progress in inflammatory myopathies: good but not enough. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 2001; 70:569-573).

Проведенные авторами исследования показали, что при проведении курса плазмообмена с криосорбционной обработкой 2,5-3 объемов циркулирующей плазмы крови больных идиопатическими воспалительными миопатиями снижаются исходно повышенный уровень цитотоксических лимфоцитов (CD8+), бактерицидная активность нейтрофильных гранулоцитов, ЦИК, JgG и JgA, уровень провоспалительного цитокина ФНО-α и повышается уровень противовоспалительного интерлейкина-4. Изменение соотношения гуморальных факторов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови пациентов свидетельствует об уменьшении выраженности аутоиммунного воспаления. Способ повышает иммунокорригирующий и реокорригирующий эффект эфферентной терапии.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Проводят курс из 3-4 процедур плазмообмена с криособционной обработкой плазмы с интервалом 1-2 дня. При первой операции проводят процедуру аппаратного плазмафереза (например, на аппарате ПФ-05, Гемонетик) с удалением 30-40% от объема циркулирующей плазмы с возмещением официнальными кристаллоидными растворами. Полученную при первом сеансе плазму охлаждают с гепарином при температуре 4°С в холодильнике 24 часа, а затем перфузируют через колонку с угольным гемосорбентом, на которой задерживается криопреципитат. Перфузированную плазму возвращают пациенту при второй операции. При второй процедуре плазмоэксфузию осуществляют в объеме 60-80% ОЦП и возмещают криосорбированной плазмой, полученной от первого плазмафереза и нагретой до 37°С. Полученную при втором сеансе плазму также подвергают криообработке и перфузии через гемосорбент. При третьей и четвертой процедурах удаляют до 100% ОЦП за каждый сеанс и возмещают также обработанной плазмой, полученной от предыдущих операций. Общий объем плазмоэксфузии за курс из 3-4 процедур составляет 2,5-3 ОЦП.

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

1. Пациентка М. 55 лет поступила в клинику неврологии с жалобами на диффузные боли в мышцах бедер, голеней, плечевого пояса, слабость в проксимальных отделах ног и рук, утомляемость при ходьбе. Длительность перечисленных жалоб около 2,5 месяцев, течение прогрессирующее. Клиническая картина была представлена синдромом мышечного поражения в виде парезов и гипотрофии проксимальных мышц верхних и нижних конечностей, аддукторно-флексорных ретракций мышц; миалгическим синдромом. На основании клинико-неврологических данных, результатов мышечной биопсии (признаки клеточной лимфоидной инфильтрации и пролиферации мышечной ткани), электромиографического исследования (умеренно выраженные изменения миогенного характера) и данных биохимического анализа крови (повышение СОЭ до 30 мм/ч, креатинфосфокиназы до 350 U/1) поставлен диагноз: идиопатическая воспалительная миопатия, полимиозит, стадия обострения.

Пациентке проведен курс из 4 процедур плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы с обработкой 2,5 объема циркулирующей плазмы за курс. Исследование иммунного статуса осуществлялось до и после лечения. Иммунологические показатели до лечения свидетельствовали об исходном повышении Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+), активировании гуморального ответа в виде повышения иммуноглобулинов класса А и G, циркулирующих иммунных комплексов, бактерицидной активности нейтрофилов, уровня ФНО-α и исходном снижении интерлейкина-4.

Осмотр неврологического статуса после терапии выявил положительную динамику в виде регресса болевого синдрома, увеличения мышечной силы в конечностях, пациентка стала поднимать руки выше горизонтали, подниматься по лестнице. После проведенного плазмафереза с криоплазмосорбцией наблюдалось снижение числа Т-цитотоксических лимфоцитов, уровня ЦИК, иммуноглобулинов класса А и G, бактерицидной активности нейтрофилов, провоспалительного цитокина ФНО-α и повышение до нормального показателя притивовоспалительного цитокина - интерлейкина-4 (табл.1), что свидетельствовало о переходе воспалительного процесса в стадию ремиссии.

Таблица 1
Показатели (норма)	CD8+ (18-30%)	HCT спонт (11-18%)	JgA (1,74-1,82 г/л)	JgG (11,7-13,5 г/л)	ЦИК (1-80 ЕД)	ФНО-α (500-3000 пг/мл)	интерлейкин-4 (30-50)
До лечения	35%	74%	2,10	15,98	105	3700	13
После лечения	25%	33%	1,6	13,47	55	850	30

Осмотр больной в катамнезе показал отсутствие жалоб на боли и слабость в мышцах конечностей, сохранение достигнутой степени ремиссии в течение 6,5 месяцев.

2. Пациентка Л. 50 лет поступила для обследования и лечения в клинику с жалобами на слабость в проксимальных и дистальных отделах ног, затруднения при ходьбе по лестнице, изменения кожи вокруг глаз, в области ладоней и стоп в виде покраснения и отека, шелушение кожи пальцев рук. Заболела остро около года назад после инсоляции, когда появилось поражение кожи на ладонных поверхностях рук, затем на лице. Спустя 3 месяца почувствовала слабость в ногах и в руках, затруднения при ходьбе. Объективно при осмотре выявлялась эритема и отек в периорбитальных областях, на разгибательной поверхности пястно-фаланговых и межфаланговых суставов рук; синдром мышечного поражения в виде атрофии мышц бедер, слабости проксимальных групп мышц конечностей, флексорными ратракциями в пальцах рук и голенях; полиневритический синдром по типу гиперпатии. На основании типичной клинической картины, данных биохимического исследования крови (уровень креатинфосфокиназы 3300 U/I при норме 30-143 U/I, лактатдегидрогеназы 545 U/I при норме 240-460 U/I), электромиографического исследования (признаки миогенного поражения), мышечной биопсии (паренхиматозно-интерстициальный миозит) поставлен диагноз: идиопатическая воспалительная миопатия, дерматомиозит, форма Вагнера-Унферрихта, стадия обострения.

Пациентка получила курс из 4 сеансов плазмообмена с криосорбционной обработкой плазмы 3 ОЦП. До лечения показатели иммунологического обследования выявили повышение в крови цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), иммуноглобулинов класса G и М, циркулирующих иммунных комплексов, бактерицидной активности нейтрофилов, уровня провоспалительного цитокина ФНО-α и исходное снижение противовоспалительного цитокина - интерлейкина-4. При осмотре после лечения отмечалось уменьшение степени выраженности эритемы и периорбитального отека, увеличение силы в мышцах плечевого и тазового пояса, пациентка стала лучше переносить физические нагрузки. В показателях иммунологического статуса выявлялось уменьшение числа Т-цитотоксических лимфоцитов, бактерицидной активности нейтрофилов, уровня циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов, количества провоспалительного цитокина ФНО-α и повышение до пределов нормального значения уровня интерлейкина-4 (табл.2).

Таблица 2
Показатели (норма)	CD8+ (18-30%)	HCT спонт (11-18%)	JgA (1,74-1,82 г/л)	JgG (11,7-13,5 г/л)	ЦИК (1-80 ЕД)	ФНО-α(500-3000 пг/м л)	интерлейкин-4 (30-50 пг/мл)
До лечения	33%	24%	2,0	14,70	135	3750	13
После лечения	23%	10%	1,7	12,91	50	900	29

Наблюдение в динамике клинико-неврологических и биохимических показателей выявило сохранение достигнутого регресса мышечного и кожного синдромов в течение 8 месяцев.

Было проведено лечение 16 пациентов с идиопатическими воспалительными миопатиями, среди всех больных у 4 выявлена форма дерматомиозита, у 12 полимиозит в стадии обострения. Больные были разделены на 2 группы по способу лечения.

Пациентам первой группы (8 человек) был проведен курс лечения по заявленному способу.

Пациентам группы сравнения (8 человек) проводили курс плазмафереза (3-4 процедуры с интервалом 1-2 дня).

Всем пациентам до лечения и спустя 1 месяц проводилось исследование иммунного статуса, включающего субпопуляционный состав лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD20, CD25, CD16, CD4/CD8), функциональную активность нейтрофилов (НСТ спонтанный, НСТ активированный), JgA, JgM, JgG, JgE, циркулирующие иммунные комплексы. В случаях тяжелого течения или высокой стадии активности процесса присоединялась терапия глюкокортикостероидами (преднизолон) или азатиоприном.

Показатели иммунного статуса у пациентов с идиопатическими воспалительными миопатиями в процессе терапии представлены в табл.3. Полученные результаты показывают, что в первой группе больных после проведенного курса достоверно снизился уровень цитотоксических лимфоцитов (CD8+), бактерицидная активность нейтрофильных гранулоцитов, ЦИК, гуморальные факторы - JgG и JgA по сравнению с группой сравнения.

В отношении клиническо-неврологических признаков заболевания отмечалась положительная динамика в виде регресса кожного синдрома при дерматомиозите, уменьшения степени синдрома мышечного поражения и миалгического синдрома в обеих группах. Электромиографическое исследование до лечения выявляло изменения миогенного характера в виде снижения амплитуды и длительности ПДДЕ (потенциалов действия двигательных единиц), полифазии и псевдополифазии ПДДЕ и наличия спонтанной активности мышечных волокон (потенциалы фибрилляций, положительные острые волны, псевдомиотонические разряды). Оценка электромиограммы после курса плазмафереза с плазмообменом криосорбированной плазмой выявила увеличение длительности и амплитуды ПДДЕ, уменьшение полифазии ПДДЕ и спонтанной активности.

У пациентов первой группы длительность периода ремиссии была больше, и необходимость в назначении глюкокортикоидных препаратов отсутствовала.

Таблица 3
Показатели (норма)	1 группа	Группа с равнения
До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Т-хелперы CD4+ (32-44%)	39,8	37,2	38,0	38,1
Т-супрессоры CD8+(18-30%)	35,2	25,0*	34,5	31,1
НСТ-спонт (11-18%)	40,6	25,2*	30,9	31,5
ЦИК (0-80)	106,6	45,1*	102,3	90,5
JgG (11,7-13,5 г/л)	14,8	11,8*	14,2	13,4
JgA (1,74-1,82 г/л)	2,1	1,5*	2,1	1,8
* достоверные различия по сравнению с исходными р<0,05.

Использование предложенного способа позволяет повысить эффективность лечения за счет воздействия на патогенетические механизмы развития воспаления при идиопатических воспалительных миопатиях.

Способ лечения идиопатических воспалительных миопатий путем проведения курса обработки плазмы крови больного, отличающийся тем, что проводят плазмообмен с криосорбционной обработкой 2,5-3 объемов циркулирующей плазмы крови за курс.