Производные аминохинолина и аминопиридина и их применение в качестве лигандов аденозина a3

Авторы патента:

АРАНЬИ Петер (HU)

ФИНАНС Оливье (FR)

КАПУИ Зольтан (HU)

САМОСВЕЛЬДЬИ Жужанна (HU)

Т. НАДЬ Лайош (HU)

ТИМАРИ Геза (HU)

УРБАН-САБО Каталин (HU)

БОЭР Кинга (HU)

БАТОРИ Шандор (HU)

БАЛАЖ Ласло (HU)

БАЛОГ Мария (HU)

СЕЛЕЦКИ Габор (HU)

БАТА Имре (HU)

МИКУШ Эндре (HU)

C07D409/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D405/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D405/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D215/48 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)

C07D215/46 - с углеводородными радикалами, замещенными атомами азота, связанными с вышеуказанными атомами азота

A61P37 - Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

A61P27/06 - средства против глаукомы или миотические средства

A61P11 - Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

A61K31/4706 - 4-аминохинолины; 8-аминохинолины, например хлорохин, примахин

Владельцы патента RU 2278112:

САНОФИ-АВЕНТИС (FR)

Изобретение относится к новым биологически активным производным аминохинолина и аминопиридина. Описываются соединения общей формулы (I), где R¹ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой; R² является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой; R³является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, или фенильной группой, тиенильной группой или фурильной группой, необязательно замещенной одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой или атомом галогена; R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой, гидроксигруппой или атомом галогена; R⁶ является атомом водорода или цианогруппой; R⁷ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4алкильной группой, фенильной группой, бензильной группой, тиенильной группой или фурильной группой, необязательно замещенной метилендиоксигруппой или одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой, гидроксигруппой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена; Х является -NH-группой, -NR⁸-группой или атомом серы или атомом кислорода или сульфогруппой или сульфоксигруппой, где R⁸ является прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой или С_3-6 циклоалкильной группой; n равно нулю, 1 или 2, и их соли. Также описываются способ получения соединений формулы (I), фармацевтическая композиция на их основе, применение соединений формулы (I) в качестве антагонистов рецептора А₃ для изготовления фармацевтической композиции для лечения различных заболеваний (варианты), соединения формулы (IA), (II), (III) и (IV). Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл.

Данное изобретение относится к лигандам рецептора аденозина А₃ общей формулы (I), предпочтительно антагонистам, а также к их солям, сольватам и изомерам, и к содержащим их фармацевтическим композициям, к применению соединений общей формулы (I), а также их солей, сольватов и изомеров, к получению соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров, а также к новым промежуточным соединениям общих формул (II), (III) и (IV) и к их получению.

Аденозин является хорошо известным компонентом нескольких эндогенных молекул (АТФ, НАД⁺, нуклеиновые кислоты). Кроме того, он играет важную регулирующую роль во многих физиологических процессах. Действие аденозина на функцию сердца было обнаружено уже в 1929 (Drury and Szentgyörgyi, J. Physiol 68:213, 1929). Идентификация увеличивающегося количества физиологических функций, медиированных аденозином, и открытие новых подтипов рецептора аденозина предоставило возможность для терапевтического применения специфических лигандов (Poulse, S.A. and Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).

До настоящего времени рецепторы аденозина были классифицированы на три основных класса: А₁, А₂ и А₃. Подтип А₁ частично ответственен за ингибирование аденилатциклазы сочетанием с белком G_i мембраны, частично влияет на другие системы вторичного мессенджера. Подтип рецептора А₂ может быть разделен на два дальнейших подтипа - А_2а и А_2b, которые стимулируют активность аденилатциклазы. Последовательность рецепторов аденозина А₃ была недавно идентифицирована из библиотеки кДНК семенников крыс. Позднее было доказано, что она соответствует новому функциональному рецептору аденозина. Активация рецепторов А₃ также связана с несколькими системами вторичного мессенджера: ингибирование аденилатциклазы, стимулирование фосфолипазы С и D.

Рецепторы аденозина найдены в нескольких органах и регулируют их функции. Оба рецептора А₁ и А₃ играют важные роли в центральной нервной системе и сердечно-сосудистой системе. В ЦНС аденозин ингибирует выделение синаптических трансмиттеров, данное действие медиировано рецепторами А₁. В сердце также рецепторы А₁ медиируют отрицательное инотропное, хронотропное и дромотропное действие аденозина. Рецепторы аденозина А_2а, расположенные относительно в больших количествах в полосатом теле, демонстрируют функциональное взаимодействие с рецепторами допамина в регулировании синаптической трансмиссии. Рецепторы аденозина А_2а на клетках эндотелия и гладких мышц ответственны за индуцированную аденозином вазодилатацию.

На основе идентификации мРНК рецепторы аденозина А_2b широко распространены в различных тканях. Они были обнаружены практически в каждом типе клеток, но их наибольшая экспрессия наблюдается в кишечнике и мочевом пузыре. Этот подтип, вероятно, также имеет важную регулирующую функцию в регулировании сосудистого тонуса и играет роль в функционировании мастоцитов.

В отличие от рецепторов А₁ и А_2A, распределение которых в тканях определяется на уровне белка, присутствие рецепторов А_2b и А₃ определяется на основе их уровня мРНК. Экспрессия уровней для рецепторов аденозина А₃ относительно медленная по сравнению с другими подтипами и в большой степени зависит от видов. Рецепторы аденозина А₃ экспрессируются в первую очередь в центральную нервную систему, семенники, иммунную систему и, по всей вероятности, вовлечены в модулирование выделения медиатора из мастоцитов в реакции прямой гиперчувствительности.

Антагонисты А₃, описанные в литературе на настоящий момент, принадлежат к группам флавоноидов, производных 1,4-дигидропиридина, триазолохиназолинов, тиазолонафтиридинов и тиазолопиримидинов. Данное изобретение относится к новому типу эффективных антагонистов А₃, которые имеют аминохинолиновую структуру.

Для терапевтического применения важно быть уверенным в том, что молекула не присоединяется или присоединяется только в случае очень высокой концентрации к А₁, А_2а и А_2b подтипам рецептора аденозина. Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их солям, сольватам и изомерам, которые имеют большую селективность к подтипу А₃ рецептора аденозина.

Целью данного изобретения является получение лигандов А₃ которые в первую очередь все имеют хинолиновую структуру, предпочтительно антагонистов, которые обладают сильным антагонистическим действием и показывают высокую селективность к рецептору А₃, т.е. они ингибируют рецептор А₃ в намного более низкой концентрации, чем они ингибируют рецепторы А₁, А_2а и А_2b. Другой целью является получение такой стабильности, биодоступности, терапевтического индекса и токсичности, которые позволяют применять новые соединения в лекарственных веществах, которые благодаря их хорошей абсорбции в тонкий кишечник могут вводиться перорально.

Обнаружено, что соединения общей формулы (I), где

R¹ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой;

R² является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой;

R³ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, или фенильной группой, тиенильной группой или фурильной группой, необязательно замещенной одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой или атомом галогена, или является 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенным одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной

С_1-4 алкоксигруппой или атомом галогена;

R⁴ и R⁵ является атомом водорода, или вместе они образуют 1,3-бутадиенильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной

С_1-4 алкоксигруппой, гидроксигруппой или атомом галогена;

R⁶ является атомом водорода или цианогруппой, аминокарбонильной группой, С_1-4 алкоксикарбонильной группой или карбоксигруппой;

R⁷ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой или фенильной группой, бензильной группой, тиенильной группой или фурильной группой, необязательно замещенной метилендиоксигруппой или одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной

С_1-4 алкоксигруппой, гидроксигруппой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена, или является 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим один, два или три атома азота или один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенным одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой или атомом галогена,

Х является -СН₂- группой, -NH- группой, -NR⁸- группой или атомом серы или атомом кислорода или сульфогруппой, или сульфоксигруппой, где R⁸ является прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой или С_3-6 циклоалкильной группой;

n равно нулю, 1 или 2,

и их соли, сольваты и изомеры, и соли, сольваты последних отвечают этому критерию.

Точные значения перечисленных выше заместителей являются следующими.

Под прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой понимают метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, изобутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, предпочтительно этил- или метильную группу.

Под прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой понимают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси, предпочтительно этокси- или метоксигруппу.

Под С_3-6 циклоалкильной группой понимают циклопропил-, циклобутил-, циклопентил- или циклогексильную группу.

Под 1,3-бутадиенильной группой понимают (-СН=СН-СН=СН-) группу, например пиридиновое кольцо, замещенное R⁴ и R⁵ заместителями, является бензопиридиновым кольцом или, если называть его тривиальным названием, хинолиновым кольцом.

Гетероароматическое кольцо, содержащее один, или два, или три атома азота, включает пиррол, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин и 1,3,4-триазиновое кольцо. Кольцо необязательно замещено С_1-4 алкилом или алкоксигруппой или атомом галогена.

Гетероароматическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или серы, включает оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол. Кольцо необязательно замещено С_1-4 алкилом или алкоксигруппой, или атомом галогена.

Соли соединений общей формулы (I) включают соли, полученные с неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Предпочтительными солями являются соли, полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами, например хлористоводородной кислотой, серной кислотой, этансульфокислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, и основаниями, такими как, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, этаноламин.

Сольваты означают сольваты, полученные с различными растворителями, например с водой или этанолом.

Соединения общей формулы (I) имеют геометрический и оптический изомеризм, поэтому данное изобретение также относится к смесям геометрических изомеров, к рацемическим или оптически активным геометрическим изомерам, а также к их солям и сольватам.

Предпочтительную группу соединений общей формулы (I) составляют соединения общей формулы (IA) в которой

R¹ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой;

R² является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой;

R³ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, или фенильной группой, тиенильной группой или фурильной группой, необязательно замещенной одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой или атомом галогена, или является 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим один, два или три атома азота или один атом азота и один атом кислорода или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенным одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной

С_1-4 алкоксигруппой или атомом галогена;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо являются атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой, гидроксигруппой или атомом галогена, или

R⁹ и R¹² являются атомом водорода и R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют метилендиоксигруппу;

R⁷ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой или фенильной группой, бензильной группой, тиенильной группой, фурильной группой, необязательно замещенной метилендиоксигруппой или одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной

Х является -СН₂- группой, -NH- группой, -NR⁸- группой или атомом серы или атомом кислорода или сульфогруппой или сульфоксигруппой, где R⁸ является прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой или С_3-6 циклоалкильной группой;

n равно нулю, 1 или 2,

и их соли, сольваты и изомеры, и соли, сольваты последних.

Предпочтительную группу соединений общей формулы (IA) составляют соединения, в которых

R¹ является атомом водорода или метильной группой;

R² является атомом водорода или метильной группой;

R³ является фенильной, тиенильной или фурильной группой;

R⁹ и R¹² являются атомом водорода и R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют метилендиоксигруппу;

R⁶ является атомом водорода или цианогруппой;

R⁷ является 4-метоксифенильной, 3-метилфенильной, 3-метоксифенильной, 3-тиенильной или 3-фурильной группой,

Х является -NH- группой или атомом кислорода и

n равно 1,

и их соли, сольваты и изомеры, и соли, сольваты последних.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения, отвечающие представленным выше критериям:

3-метил-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

4-метокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

3-метокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

3,4-метилендиокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-2-карбоксамид;

N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-3-карбоксамид;

4-метокси-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

3,4-метилендиокси-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

N-(4-[2-фурилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)фуран-2-карбоксамид;

N-(4-[2-фурилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-3-карбоксамид,

и их соли, сольваты и изомеры, и их соли, сольваты.

Согласно другому аспекту данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединения общей формулы (I) или их изомеры, соли и сольваты, которые предпочтительно являются композициями для перорального применения, но объектом данного изобретения также являются ингаляционные, парентеральные и чрескожные композиции. Указанные выше фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими, такими как таблетки, пилюли, капсулы, пластыри, растворы, суспензии или эмульсии. Твердые композиции, прежде всего таблетки и капсулы, являются предпочтительными фармацевтическими формами.

Указанные выше фармацевтические композиции получают добавлением обычных фармацевтических наполнителей с применением стандартных методов.

Соединения общей формулы (I) могут применяться при лечении патологий, в развитии которых играет роль рецептор А₃.

Соединения в соответствии с данным изобретением, имеющие селективную активность в отношении рецептора А₃, могут применяться для терапевтического и/или профилактического лечения дисфункций сердца, почек, дыхательной системы, центральной нервной системы. Они ингибируют защитное действие аденозина в растущих опухолевых клетках, предотвращают дегрануляцию мастоцитов, ингибируют продуцирование цитокина, снижают внутриглазное давление, ингибируют выделение TNFα, ингибируют миграцию эозинофилов, нейтрофилов и других иммунных клеток, ингибируют бронхостеноз и транссудацию плазмы.

Принимая во внимание описанное выше действие, антагонисты рецептора аденозина А₃ в соответствии с данным изобретением могут терапевтически применяться в качестве противовоспалительных агентов, антиастматических агентов, противоишемических агентов, антидепрессантов, антиаритмических агентов, защитных почечных агентов, противоопухолевых агентов, антипаркинсонических агентов и агентов, улучшающих познавательную способность. Они также могут применяться при лечении или профилактике миокардиального реперфузионного повреждения, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и респираторного дистресс-синдрома у взрослых (РДСВ), включая хронический бронхит, легочную эмфизему или одышку, аллергических реакций (например, ринита, реакции на ядовитый плющ, крапивницы, склеродермы, артрита), других аутоиммунных заболеваний, воспаления кишечника, болезни Аддисона, болезни Крона, псориаза, ревматизма, гипертензии, расстройств неврологической функции, глаукомы и диабета (K.N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P.G. Baraldi and P.A. Borea, TiPS 21:456, 2000).

Соединения в соответствии с данным изобретением предпочтительно могут применяться для лечения заболеваний, таких как астма, ХОЗЛ и РДСВ, глаукомы, опухоли, аллергических и воспалительных заболеваний, ишемии, гипоксии, аритмии и заболеваний почек.

Согласно другому аспекту данное изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) для лечения указанных выше патологий. Предлагаемая ежедневная доза составляет от 1 до 100 мг активного ингредиента в зависимости от природы и тяжести заболевания и пола, веса и т.д. пациента.

Другим объектом данного изобретения является получение соединений общей формулы (I) и промежуточных соединений общих формул (II), (III) и (IV).

Промежуточные соединения общих формул (II), (III) и (IV), которые применяют в процессе получения в соответствии с данным изобретением, частично являются новыми. Заместители в общих формулах (II), (III) и (IV) имеют указанные выше значения.

В способе в соответствии с данным изобретением бис-карбоксамид общей формулы (II) селективно гидролизуют и полученное соединение общей формулы (I), при желании, превращают в его соли, сольваты или выделяют из его соли, сольвата и разделяют на геометрические или оптические изомеры.

Заместители соединений общей формулы (I) могут быть превращены друг в друга известными методами.

Селективный гидролиз проводят с применением спиртового раствора, предпочтительно раствора гидроксида щелочного металла в метаноле, предпочтительно растворов гидроксида калия и/или натрия, но также могут применяться другие агенты, способствующие гидролизу амидов.

Селективный гидролиз может проводиться в широком диапазоне температур, предпочтительно при 20-100°С.

Соединения общей формулы (II), в которых значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Х и n такие, как определены выше, могут быть получены несколькими известными методами, один из которых показан на схеме 1 (фиг.6), ацилированием соединений формулы (III) с применением метода ацилирования, известного в области органической химии. В качестве ацилирующего агента может применяться ацилхлорид, в качестве связующего кислоту агента - триэтиламин и/или пиридин, также могут применятся другие агенты, связывающие кислоту.

Соединения общей формулы (III), в которых значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, Х и n такие, как определены выше, могут быть получены из соединений формулы (IV) методами, известными в данной области техники (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000).

Соединения общей формулы (IV), в которых значения R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как определены выше, могут быть получены из соединений формулы (V) методами, известными в данной области техники (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987).

Соединения общей формулы (V), в которых значения R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как определены выше, могут быть получены из соединений формулы (VI) методами, известными в данной области техники (Pfizer (Inc) USP 4175193).

Соединения в соответствии с данным изобретением общих формул (I), (II), (III) и (IV), их получение и биологическая активность продемонстрированы в представленных ниже примерах, не ограничивающих объем формулы данного изобретения.

На фиг.1 показана общая формула (I), на фиг.2 показана общая формула (IA), на фиг.3 показана общая формула (II), на фиг.4 показана общая формула (III) и на фиг.5 показана общая формула (IV), на фиг.6 показана схема 1, ход реакции получения соединений общей формулы (I).

ПРИМЕРЫ

Пример 1

3-Метил-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид:

В общей формуле (I) R¹ и R² являются атомами водорода, R³ является фенильной группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R⁶ является цианогруппой, R⁷ является 3-метилфенильной группой, Х является -NH группой, n равно 1.

а) 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин:

Смесь 10 г 2-амино-3-циано-4-гидроксихинолина и 15 мл фосфорилхлорида нагревают при перемешивании при температуре 110°С. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 100 мл смеси лед-вода и нейтрализуют 60 мл 10% раствора гидроксида натрия. Полученный желтый осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды. После сушки получают 7,5 г указанного в заголовке соединения, т. пл. 210°С.

ЯМР, δ_н (400 MHz, DMSO-d₆): 7,21 ч/млн, (с, 2Н, NH₂), 7,35-7,40 ч/млн, (дд, 1Н, 6-Н), 7,53-7,57 ч/млн, (д, 1Н, 5-Н), 7,70-7,75 ч/млн, (дд, 1Н, 7-Н), 7,93-7,98 ч/млн, (д, 1Н, 8-Н)

b) 2-Амино-3-циано-4-бензиламинохинолин:

5 г 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолина и 11 мл бензиламина нагревают при перемешивании при температуре 130°С. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды, полученный осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды. Бледно-желтый осадок перекристаллизовывают из диметилформамида с получением 5,2 г указанного в заголовке соединения.

Т. пл. 206°С.

ЯМР, δ_н (400 MHz, DMSO-d₆): 5,02-5,03 ч/млн, (д, 2Н, N-CH₂), 6,22 ч/млн, (с, 2Н, NH₂), 7,14-7,16 ч/млн, (дд, 1Н, 6-Н), 7,24-7,26 ч/млн, (дд, 1Н, 5-Н), 7,30 ч/млн, (с, 5Н, Ph), 7,50-7,52 ч/млн, (дд, 1Н, 7-Н), 8,16-8,19 ч/млн, (д, 1Н, 8-Н), 8,30-8,33 ч/млн, (т, 1Н, NH).

Применяя вместо бензиламина 2-аминометилпиридин или 3-аминометилпиридин или 4-аминометилпиридин можно получить соответствующие соединения формулы III.

с) 3-Метил-N-(3-метилбензоил)-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид:

К раствору 5 г 2-амино-3-циано-4-бензиламинохинолина в 30 мл пиридина по каплям добавляют 6 мл 3-метилбензоилхлорида при перемешивании при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 8 часов, затем ее выливают в 150 мл смеси лед-вода. Осадок отфильтровывают, промывают дважды 40 мл воды. Полученное белое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 200 мл этанола с получением 9,2 г указанного в заголовке соединения, т. пл. 234°С.

Применяя пиридин-3-карбонилхлорид в качестве ацилирующего агента, можно получить соответствующее соединение общей формулы II.

d) 3-Метил-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид

К раствору 5 г 3-метил-N-(3-метилбензоил)-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамида в 80 мл ацетонитрила добавляют 20 мл 1Н раствора гидроксида калия в метаноле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 минут, затем добавляют 3 мл ледяной уксусной кислоты, затем смесь нейтрализуют 50 мл 1М раствора гидрокарбоната натрия и полученные кристаллы отфильтровывают. Белое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 130 мл ацетонитрила с получением 3,1 г указанного в заголовке соединения общей формулы (I). Т. пл. 230°С.

Пример 2

4-Метокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид

В общей формуле (I) R¹ и R² являются атомами водорода, R³ является фенильной группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R⁶ является цианогруппой, R⁷ является 4-метоксифенильной группой, Х является -NH-группой, n равно 1.

2-Амино-3-циано-4-бензиламинохинолин, полученный, как описано в примере 1, превращают, при применении 4-метоксибензоилхлорида по аналогии с примером 1, в 4-метокси-N-(4-метоксибензоил)-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид, который после селективного гидролиза методом, описанным в примере 1, дает указанное в заголовке соединение общей формулы (I). Температура плавления указанного в заголовке соединения 188°С.

Натриевую соль указанного в заголовке соединения получают следующим методом:

4-Метокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид растворяют в метаноле и к нему добавляют эквивалентное количество гидроксида натрия в метаноле. Осажденное белое кристаллическое вещество отфильтровывают. Т. пл. 255°С.

Этансульфонат указанного в заголовке соединения получают следующим методом:

4-Метокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид растворяют в метаноле и к нему добавляют эквивалентное количество этансульфокислоты. Осажденное белое кристаллическое вещество отфильтровывают. Т. пл. 223°С.

Пример 3

3-Метокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид

В общей формуле (I) R¹ и R² являются атомами водорода, R³ является фенильной группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R⁶ является цианогруппой, R⁷ является 3-метоксифенильной группой, Х является -NH группой, n равно 1.

2-Амино-3-циано-4-бензиламинохинолин, полученный, как описано в примере 1, превращают, при применении 3-метоксибензоилхлорида по аналогии с примером 1, в 3-метокси-N-(3-метоксибензоил)-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид, который после селективного гидролиза методом, описанным в примере 1, дает указанное в заголовке соединение общей формулы (I). Температура плавления указанного в заголовке соединения 186°С.

Пример 4

3,4-Метилендиокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид

В общей формуле (I) R¹ и R² являются атомами водорода, R³ является фенильной группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R⁶ является цианогруппой, R⁷ является 3,4-метилендиоксифенильной группой, Х является -NH группой, n равно 1.

2-Амино-3-циано-4-бензиламинохинолин, полученный, как описано в примере 1, превращают, при применении 4-метоксибензоилхлорида по аналогии с примером 1, в 3,4-метилендиокси-N-(3,4-метилендиоксибензоил)-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид, который после селективного гидролиза методом, описанным в примере 1, дает указанное в заголовке соединение общей формулы (I). Температура плавления указанного в заголовке соединения 231°С.

Пример 5

N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-2-карбоксамид

В общей формуле (I) R¹ и R² являются атомами водорода, R³ является фенильной группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R⁶ является цианогруппой, R⁷ является 2-тиенильной группой, Х является -NH группой, n равно 1.

2-Амино-3-циано-4-бензиламинохинолин, полученный, как описано в примере 1, превращают, при применении тиофен-2-карбонилхлорида по аналогии с примером 1, в N-(2-тиофенкарбонил)-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-2-карбоксамид, который после селективного гидролиза методом, описанным в примере 1, дает указанное в заголовке соединение общей формулы (I). Температура плавления указанного в заголовке соединения 197°С.

Пример 6

N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-3-карбоксамид

В общей формуле (I) R¹ и R² являются атомами водорода, R³ является 2-тиенильной группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R⁶ является цианогруппой, R⁷ является 3-тиенильной группой, Х является -NH группой, n равно 1.

а) 2-Амино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолин

5 г 2-амино-3-циано-4-хлорхинолина, полученного, как описано в примере 1, перемешивают с 11 мл 2-тиенилметиламина при температуре 130°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды, полученный осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды. Бледно-желтое вещество перекристаллизовывают из 25 мл этанола с получением 5,2 г указанного в заголовке соединения, т. пл. 208°С.

2-Амино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолин, полученный, как описано выше, превращают, при применении тиофен-3-карбонилхлорида по аналогии с примером 1, в N-(3-тиофенкарбонил)-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-3-карбоксамид, который после селективного гидролиза методом, описанным в примере 1, дает указанное в заголовке соединение общей формулы (I). Температура плавления указанного в заголовке соединения 223°С.

Пример 7

4-метокси-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид

В общей формуле (I) R¹ и R² являются атомами водорода, R³ является 2-тиенильной группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R⁶ является цианогруппой, R⁷ является 4-метоксифенильной группой, Х является -NH группой, n равно 1.

2-Амино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолин, полученный, как описано в примере 6, превращают, при применении 4-метоксибензоилхлорида методом, описанным в примере 1, в 4-метокси-N-(4-метоксибензоил)-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид, который после селективного гидролиза методом, описанным в примере 1, дает указанное в заголовке соединение общей формулы (I). Температура плавления указанного в заголовке соединения 173°С.

Пример 8

3,4-метилендиокси-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид

В общей формуле (I) R¹ и R² являются атомами водорода, R³ является 2-тиенильной группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R⁶ является цианогруппой, R⁷ является 3,4-метилендиоксифенильной группой, Х является -NH группой, n равно 1.

2-Амино-3-циано-4-(2-тиенилметиламино)хинолин, полученный, как описано в примере 6, превращают, при применении 3,4-метилендиоксибензоилхлорида методом, описанным в примере 1, в 3,4-метилендиокси-N-(3,4-метилендиоксибензоил)-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид, который после селективного гидролиза методом, описанным в примере 1, дает указанное в заголовке соединение общей формулы (I). Температура плавления указанного в заголовке соединения 241°С.

Пример 9

N-(4-[2-фурилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)фуран-2-карбоксамид

В общей формуле (I) R¹ и R² являются атомами водорода, R³ является 2-фурильной группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R⁶ является цианогруппой, R⁷ является 2-фурильной группой, Х является -NH группой, n равно 1.

а) 2-Амино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолин

5 г 2-амино-3-циано-4-хлорхинолина, полученного, как описано в примере 1, перемешивают с 1 мл 2-фурилметиламина (фурфуриламина) при температуре 130°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды, полученный осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды. Бледно-желтое вещество перекристаллизовывают из 20 мл этанола с получением 4,8 г указанного в заголовке соединения, т. пл. 208°С.

2-Амино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолин, полученный, как описано выше, превращают, при применении фуран-2-карбонилхлорида по аналогии с примером 1, в N-(2-фуранкарбонил)-N-(4-[2-фурилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)фуран-2-карбоксамид, который после селективного гидролиза методом, описанным в примере 1, дает указанное в заголовке соединение общей формулы (I). Температура плавления указанного в заголовке соединения 196°С.

Пример 10

N-(4-[2-фурилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-3-карбоксамид

В общей формуле (I) R¹ и R² являются атомами водорода, R³ является 2-фурильной группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, R⁶ является цианогруппой, R⁷ является 3-тиенильной группой, Х является -NH группой, n равно 1.

2-Амино-3-циано-4-(2-фурилметиламино)хинолин, полученный, как описано в примере 6, превращают, при применении тиофен-3-карбонилхлорида по аналогии с примером 1, в N-(3-тиофенкарбонил)-N-(4-[2-фурилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-3-карбоксамид, который после селективного гидролиза методом, описанным в примере 1, дает указанное в заголовке соединение общей формулы (I). Температура плавления указанного в заголовке соединения 118°С.

Структура и физические характеристики других соединений общей формулы (I), полученных методом, описанным в примере 1, показаны в табл.I и II.

Структура и физические характеристики промежуточных соединений общей формулы (II), полученных методом, описанным в примере 1, показаны в табл.III.

Структура и физические характеристики промежуточных соединений общих формул (III) и (IIIa), полученных методом, описанным в примере 1, показаны в табл.IV.

Структура и физические характеристики промежуточных соединений общей формулы (V), полученных методом, описанным в примере 1, показаны в табл.V.

Пример 172

Таблетки, имеющие представленный ниже состав, получают известными методами, применяемыми в фармацевтической промышленности.

Активный ингредиент	25 мг
Лактоза	50 мг
Авицель	21 мг
Кросповидон	3 мг
Стеарат магния	1 мг

Биологические испытания

Методы

Связывание человеческого рецептора аденозина А₃

Получение суспензии мембраны: собирают клетки яичников китайского хомячка (СНО), экспрессирующие рецепторы hA₃ трехкратной промывкой ледяным физиологическим раствором с фосфатным буфером (ФРФБ), центрифугируют при 1000Чg в течение 10 мин, гомогенизируют в течение 15 секунд в буфере (50 мМ Трис, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТК, рН 8,0), центрифугируют при 43000Чg в течение 10 минут (Sigma 3K30), суспендируют препарат мембраны в буфере, упомянутом выше, хранят аликвоты при температуре -80°С.

Протокол связывания: инкубируют препарат мембран СНО-hA₃ (содержание белка 2 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ Трис, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТК, 3 U/мл аденозиндеаминазы, рН 8,0) в присутствии 0,5 нМ [¹²⁵I]AB-MECA (п-аминобензилметилкарбоксамидоаденозин) (100000 имп./мин) и 100 мкМ R-PIA (N⁶-[L-2-фенилизопропил]аденозин) для определения неспецифического связывания или тестируемого соединения в общем объеме 50 мкл в течение 1 часа при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B (предварительно пропитанными 0,5% полиэтиленимином в течение 3 часов), четырежды промывают 1 мл ледяного 50 мМ Трис, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТК, (рН 8,0) в 96-ячеечном Brandel Cell Harvester. Определение активности: в счетчике гамма-излучения (1470 Wizard, Wallac). Ингибирование [%]=100-((активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая

активность)/(общая активность - неспецифическая активность))*100.

Связывание человеческого рецептора аденозина А₁

Получение суспензии мембраны: собирают клетки СНО, экспрессирующие рецепторы hA₁ трехкратной промывкой с ледяным ФРФБ, центрифугируют при 1000Чg в течение 10 мин, гомогенизируют в течение 15 секунд в буфере (50 мМ Трис, рН 7,4), центрифугируют при 43000Чg в течение 10 минут (Sigma 3K30), суспендируют препарат мембраны в буфере, упомянутом выше, хранят аликвоты при температуре -80°С.

Протокол связывания: инкубируют препарат мембран CHO-hA₁ (содержание белка 50 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ Трис, 3 U/мл аденозиндеаминазы, рН 7,4), 10 нМ [³Н]ССРА (2-хлор-N⁶-циклопентиладенозин) (80000 расп./мин) и 10 мкМ R-PIA (N⁶-[L-2-фенилизопропил]аденозин) для определения неспецифического связывания или тестируемого соединения в общем объеме 100 мкл в течение 3 часов при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B (предварительно пропитанными 0,5% полиэтиленимином в течение 3 часов), четырежды промывают 1 мл ледяного 50 мМ Трис, (рН 7,4) в 96-ячеечном Brandel Cell Harvester. Определение активности: в 96-ячеечном планшете в присутствии HiSafe-3 коктейля в счетчике бета-излучения (1450 Microbeta, Wallac). Ингибирование [%]=100 - ((активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность))*100.

Связывание человеческого рецептора аденозина А_2а

Протокол связывания: инкубируют 7 мкг мембран (человеческие рецепторы аденозина A_2а, трансфекцированные в клетки НЕК-293, источник: Receptor Biology, Inc.), буфер (50 мМ Трис-HCl, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТК, 2 U/мл аденозиндеаминазы, рН 7,4), 20 нМ [³Н]CGS-21680 (2-[п-(2-карбонилэтил)фенилэтиламино]-5'-N-этилкарбоксамидо-аденозин) (200000 расп./мин) и 50 мкМ NECA (5'-N-этилкарбоксамидо-аденозин) для определения неспецифического связывания или тестируемого соединения в общем объеме 100 мкл в течение 90 минут при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B (предварительно пропитанными 0,5% полиэтиленимином), четырежды промывают 1 мл ледяного 50 мМ Трис, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТК, 0,9% NaCl (рН 7,4) в 96-ячеечном Brandel Cell Harvester. Определение активности: в 96-ячеечном планшете в присутствии HiSafe-3 коктейля в счетчике бета-излучения (1450 Microbeta, Wallac). Ингибирование [%]=100 - ((активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность))*100.

Связывание человеческого рецептора аденозина А_2b

Протокол связывания: инкубируют 20,8 мкг мембран (человеческие рецепторы аденозина A_2b, трансфекцированные в клетки НЕК-293, источник: Receptor Biology, Inc.), буфер (50 мМ Трис-HCl, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТК, 0,1 мМ бензамидина, 2 U/мл аденозиндеаминазы, рН 6,5), 32,4 нМ [³Н]DPCPX (8-циклопентил-1,3-дипропилксантин) (800000 расп./мин) и 100 мкМ NECA (5'-N-этилкарбоксамидоаденозин) для определения неспецифического связывания или тестируемого соединения в общем объеме 100 мкл в течение 30 минут при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B (предварительно пропитанными 0,5% полиэтиленимином), четырежды промывают 1 мл ледяного 50 мМ Трис-HCl (рН 6,5) в 96-ячеечном Brandel Cell Harvester. Определение активности: в 96-ячеечном планшете в присутствии HiSafe-3 коктейля в счетчике бета-излучения (1450 Microbeta, Wallac). Ингибирование [%]=100 - ((активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность))*100.

Результаты

Соединения считаются биологически активными, если они ингибируют связывание радиолиганда с человеческими рецепторами аденозина А₃ с активностью более 80% при 1 мкМ в экспериментальных условиях.

Константа диссоциации (K_d) для [¹²⁵I]AB-MECA на препарате мембран CHO-hA₃ определяется с помощью исследования изотопного насыщения с помощью анализа Скатчарда (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949). IC₅₀ превращают в константу сродства (K_i) с помощью уравнения Ченга-Прусоффа (Y. J. Cheng and W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).

Некоторые соединения общей формулы (I), (II), (III) и (IV) демонстрируют замечательное биологическое действие. Соединения общей формулы (IA), определенной в пункте 2 в качестве подгруппы соединений общей формулы (I), определенной в пункте 1, оказывают наиболее важное действие. За исключением 5 соединений их значения K_i не выше 20 нМ. Соединения, данные в качестве примеров, являются особенно предпочтительными. Их значения K_i, полученные в исследовании связывания человеческого рецептора аденозина А₃, составляет от 0,19 до 0,69 нМ. Значения K_i наиболее предпочтительных соединений составляют от 0,14 до 0,15 нМ.

Соединения обладают подходящей биодоступностью и, по крайней мере, 10000-кратной селективностью по отношению к подтипам человеческого рецептора аденозина А₂, А_2а и А_2b.

Далее, длительность их действия при внутривенном и пероральном введении достаточно велика, их значения ED₅₀ низкие, их токсикологический профиль и профиль побочных эффектов преимущественные.

Данные по значениям IC₅₀ в исследовании связывания человеческого рецептора аденозина А₃ для ряда соединений формулы (I) представлены в Табл.VI.

Таблица VI

Соединение Примера №	IC₅₀, нМ
1	0,57
2	0,47
3	0,84
4	0,63
5	0,48
6	0,23
7	0,44
8	0,38
9	0,71
10	0,18
38	0,14

Представленные выше данные делают соединения общей формулы (I) подходящими для терапевтического применения.

1. Соединения общей формулы (I)

где R¹ является атомом водорода или прямой или разветвленной C_1-4 алкильной группой;

R² является атомом водорода или прямой или разветвленной C_1-4 алкильной группой;

R³ является атомом водорода или прямой или разветвленной C_1-4 алкильной группой, или фенильной группой, тиенильной группой или фурильной группой, необязательно замещенной одной или более прямой или разветвленной C_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4алкоксигруппой или атомом галогена;

R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу, необязательно замещенную метилендиоксигруппой или одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой, гидроксигруппой или атомом галогена;

R⁶ является атомом водорода или цианогруппой;

R⁷ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, фенильной группой, бензильной группой, тиенильной группой или фурильной группой, необязательно замещенной метилендиоксигруппой или одной или более прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой, гидроксигруппой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена;

Х является -NH-группой, -NR⁸-группой или атомом серы или атомом кислорода или сульфогруппой или сульфоксигруппой, где R⁸ является прямой или разветвленной С_1-4алкильной группой или С_3-6 циклоалкильной группой;

n равно нулю, 1 или 2,

и их соли.

2. Соединения общей формулы (IA) по п.1

в которой R¹ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой;

R² является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой;

R⁹ и R¹² являются атомом водорода, и R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют метилендиоксигруппу;

R⁶ является атомом водорода или цианогруппой;

R⁷ является атомом водорода или прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой, фенильной группой, бензильной группой, тиенильной группой или фурильной группой, необязательно замещенной метилендиоксигруппой или одной или более прямой или разветвленной C_1-4 алкильной группой, прямой или разветвленной С_1-4 алкоксигруппой, гидроксигруппой, трифторметильной группой, цианогруппой или атомом галогена;

Х является -NH-группой, -NR⁸-группой, или атомом серы или атомом кислорода или сульфогруппой или сульфоксигруппой, где R⁸ является прямой или разветвленной С_1-4алкильной группой или С_3-6 циклоалкильной группой;

n равно нулю, 1 или 2,

и их соли.

3. Соединения формулы (IA) по п.2,

где R¹ является атомом водорода или метильной группой;

R² является атомом водорода или метильной группой;

R³ является фенильной, тиенильной или фурильной группой;

R⁹ и R¹² являются атомом водорода, и R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют метилендиоксигруппу;

R⁶ является атомом водорода или цианогруппой;

R⁷ является 4-метоксифенильной, 3-метилфенильной, 3-тиенильной или 3-фурильной группой,

Х является -NH-группой или атомом кислорода;

n равно 1,

и их соли.

4. Соединения по любому из пп.1-3, представляющие собой

3-метил-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

4-метокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

3-метокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

3,4-метилендиокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-3-карбоксамид;

N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-3-карбоксамид;

4-метокси-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

3,4-метилендиокси-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид;

N-(4-[2-фурилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)фуран-2-карбоксамид;

N-(4-[2-фурилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-2-карбоксамид,

и их соли.

5. Способ получения соединения общей формулы (I)

и его солей, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Х и n имеют значения, определенные в п.1, включающей селективный гидролиз амида бис кислоты общей формулы (II)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X и n имеют значения, определенные в п.1, и, при желании, превращение заместителей полученных таким образом соединений общей формулы (I) друг в друга, и/или превращение полученных таким образом соединений формулы (I) в их соли, или выделение их из их солей.

6. Способ по п.5, включающий проведение селективного гидролиза в спиртовой среде в присутствии гидроксида щелочного металла, предпочтительно, гидроксида калия или натрия.

7. Фармацевтическая композиция, применяемая при лечении заболеваний, в развитии которых играет роль рецептор А₃, содержащая в качестве активного ингредиента одно или более соединений общей формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X и n имеют значения, определенные в п.1, или их соли, в смеси с одним или более наполнителей, применяемых в фармацевтической промышленности.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая в качестве активного ингредиента одно или более соединений общей формулы (IA), где R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², X и n имеют значения, определенные в п.2, или их соли, в смеси с одним или более наполнителей, применяемых в фармацевтической промышленности.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая в качестве активного ингредиента одно или более соединений по п.4.

10. Применение соединений общей формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Х и n имеют значения, определенные в п.1, в качестве антагониста рецептора А₃ для изготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), глаукома, опухоль, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и заболевания почек.

11. Применение соединений общей формулы (IA), где R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², Х и n имеют значения, определенные в п.2, в качестве антагониста рецептора А₃ для изготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), глаукома, опухоль, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и заболевания почек.

12. Соединения общей формулы (IA) и их соли, представляющие собой

3-Метил-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид,

4-Метокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид,

3-Метокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид,

3,4-Метилендиокси-N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид,

N-(4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-2-карбоксамид,

N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-3-карбоксамид,

4-метокси-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид,

3,4-метилендиокси-N-(4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид,

N-(4-[2-фурилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)фуран-2-карбоксамид,

N-(4-[2-фурилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)тиофен-3-карбоксамид,

или соединения формулы

где

или соединения формулы

где

или соединения формулы

13. Соединения общей формулы (II),

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Х и n имеют значения, определенные в п.1.

14. Соединения общей формулы (III)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, X и n имеют значения, определенные в п.1, при условии, что R³ не может быть фенильной группой, если R¹ и R² являются атомом водорода, n=1, X является -NH- группой, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу и R⁶является цианогруппой, при еще одном условии, что R³ не может быть прямой или разветвленной С_1-4 алкильной группой или фенильной группой, замещенной прямой или разветвленной С_1-4алкоксигруппой, если n=0, X является -NH- или -NR⁸- группой, R⁸имеет значения, указанные в п.1, R⁴ и R⁵ вместе образуют 1,3-бутадиенильную группу и R⁶ является цианогруппой.

15. Соединения общей формулы (IV)

где R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные в п.1, при условии, что R⁶ не может быть атомом водорода, если R⁴ и R⁵ являются атомом водорода.

Производные дифенилазетидинона, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение // 2275370

Изобретение относится к замещенным дифенилазетидинонам, их физиологически переносимым солям, а также к физиологически функциональным производным. .

Ретиноидные соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения обструктивного заболевания воздушных путей, рака или дерматологического нарушения или расстройства // 2275367

Изобретение относится к новым биологически активным гетероциклическим ретиноидным соединениям. .

Соль малеиновой кислоты (2s)-n-{5-[амино(имино)метил]-2-тиенил}метил-1-{(2r)-2-[(карбоксиметил)амино]-3,3-дифенилпропаноил}-2-пирролидинкарбоксамида и способ ее получения // 2268886

Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-арил-6-аминопиридины и их использование // 2267482

Производные сульфонамидов, способ их получения, композиция и способ уничтожения сорняков // 2266904

Изобретение относится к новым сульфонамидам формулы: и их соли, где А представляет собой замещенное или незамещенное бензольное кольцо или 5-членное или 6-членное замещенное или незамещенное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, включающей тиенил, пиразолил, имидазолил, пиридил, где необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, незамещенного или замещенного С1-С4алкила, незамещенного или замещенного С1-С4алкокси, нитро, фенила, фенокси, бензоила и С1-С4алкилкарбоксилата, когда любой алкильный фрагмент в последних указанных заместителях замещен одним или несколькими атомами галогена, С1 -С4алкоксигруппами, циано, и фенилом; Q представляет собой -О-, -S- или группу формулы -СХХ'; Х и X', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой каждый водород, галоген, циано, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, или группу -ORa, -SRa или один из Х и X' представляет собой гидрокси, а другой принимает значения, определенные выше; Ra означает С1-С8алкил; фенил; Rb означает С1-С8алкил, фенил; Y означает азот или группу CR9; R1 означает С1-С8алкил, незамещенный или замещенный галогеном, цианогруппой, фенилом или С1 -С4алкоксикарбониламиногруппой, или представляет собой фенил; R2 означает Н, С1-С4алкил; R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой каждый С1-С4 алкил, С1-С4алкоксигруппу, галоген; R 9 означает Н; при условии, что когда Q представляет собой О или -S-, кольцо А представляет собой 5-членное замещенное или незамещенное гетероароматическое кольцо, как определено выше.

Производные 4-аминопиперидина, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция // 2266282

Изобретение относится к новым производным 4-аминопиперидинов общей формулы I где R1 - (C1-С6)алкил, -(CH2)m-Y-Z11 или -(CH2 )m-Z12, где Z11-(C 1-С6)алкил, Z12-бисфенил, (C 3-С7)циклоалкил, (C3-С7 )гетероциклоалкил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N или О, возможно замещенный фенил, нафтил, возможно замещенный (С 5-С9)гетероарил, где гетероатомы выбраны из N, или Z12 - , Y-О, или R1 - R2 - -C(Y)NHX1, -С(O)Х2 или SO2Х3, R3-Н, (C1 -С4)алкил, (С2-С4)алкенил, возможно замещенный гетероарилалкил, или -C(Y)-NHX1, -(СН 2)n-С(O)Х2, или SO2Х 3, где X1-Х3, Y имеют различные значения.

Арил- и гетероарилзамещенные гетероциклические производные мочевины, способ ингибирования киназы raf и фармацевтическая композиция // 2265597

Изобретение относится к новым производным мочевины формулы I: где А означает гетероарил, который выбирают из группы, включающей и где радикалы В, R1 и R2 имеют значения, указанные в описании.

Таксаны, фармацевтические композиции, способы ингибирования // 2265019

Изобретение относится к новым таксанам с карбонатным заместителем у С-7 общей формулы I, где R2 - бензоилокси, R 7 - COO; R9 - СО, R10 - ОН; R 14 - Н, Х3 - C1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С6 -циклоалкил, или 5-членная гетероароматическая группа, где гетероатом О, или S; X5 - -СОХ10, -СООХ10 ; Х10 - C1-С6-алкил, С2 -С6-алкенил, фенил или 5-членная гетероароматическая группа, где гетероатом - О или S и Ac - ацетил.

С7 сложноэфирзамещенные таксаны в качестве противоопухолевых средств // 2265017

Изобретение относится к новым соединениям - С7 сложноэфирзамещенньм таксанам общей структурной формулы: где R2 представляет собой бензоилокси; R 7 представляет собой R7aCOO-;R10 представляет собой гидрокси; Х3 представляет собой С1-8алкил, С2-8алкенил, С2-8 алкинил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую гетероатом, выбранный из О, N и S; X5 представляет собой -СОХ10, где Х10 представляет собой С1-8алкил, С2-8алкенил, фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую гетероатом, выбранный из О, N и S; или представляет собой -СООХ10, где Х 10 представляет собой С1-8алкил или С 2-8алкенил; R7a представляет собой С1-20 алкил или С2-20алкенил; Ас представляет собой ацетил.

Производные n-гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2277094

Изобретение относится к серии N-гетероциклических соединений и их производных для применения в качестве ингибиторов синтазы оксида азота (NOS) и к способам лечения различных заболеваний с использованием этих соединений.

Производные гидантоинов, тиогидантоинов, пиримидиндионов и тиоксопиримидинонов, способ их получения (варианты), промежуточные продукты и фармацевтическая композиция // 2277093

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, в рацемической форме, в форме энантиомера или в любых комбинациях этих форм, обладающим сродством к рецепторам соматостатина, которые могут быть использованы для лечения патологических состояний или болезней, акромегалия, гипофизарные аденомы, болезнь Кушинга и др.

Соединения триазола, фармацевтическая композиция, их содержащая, применение соединений триазола и способ лечения грибковой инфекции // 2276670

Хиназолиновые производные для лечения опухолей // 2276151

3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2н-индазол, проявляющий противомикробную активность в отношении бактерий рода staphylococcus // 2273640

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению, в частности 3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолу формулы 1 который проявляет противомикробную активность по отношению к бактериям рода Staphylococcus и может найти применение в медицине.

Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция // 2268882

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют как агонисты рецептора V2 аргинин-вазопрессина. .

Производные хиназолина, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2267489

Изобретение относится к новым производным хиназолина формулы I где m равно 0, 1, 2 или 3; каждая из групп R1 , которые могут быть одинаковьми или различными, выбрана из галогена, трифторметила, гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино и (2-6С)алканоиламино, или из группы формулыQ1-Х1-, где X1 представляет О и Q1 представляет арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил, и где соседние атомы углерода в любой (2-6С)алкиленовой цепи в заместителе R1 необязательно разделены путем вставки в цепь группы, выбранной из О и N(R 5), где R5 представляет водород или (1-6С)алкил, или, когда вставленная группа представляет N(R5), R5 может также представлять собой (2-6С)алканоил, и где любая группа СН2 или СН3 в заместителе R1 необязательно несет на каждой указанной группе СН2 или СН3 один или более заместителей, выбранных из галогена или (1-6С)алкила, или заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы-X3-Q3, где X3 представляет О и Q3 представляет гетероарил, и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе на R1 необязательно несет 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, трифторметила, циано, гидрокси, амино, карбамоила, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенилокси, (2-6С)алкинилокси, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила, (1-6С)алкилсульфонила, (1-бС)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (2-6С)алканоиламино и N-(1-6С)алкил-(2-6С)алканоиламино, или из группы формулы-X4-R8, где X4 представляет простую связь и R8 представляет гидрокси-(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, циано-(1-6С)алкил, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, или из группы формулы -X5-Q4,где X5 представляет простую связь или СО и Q4 представляет гетероциклил или гетероциклил-(1-6С)алкил, который необязательно несет 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранных из галогена, (1-6С)алкила, (2-8С)алкенила, (2-8С)алкинила и (1-6С)алкокси, и где любая гетероциклильная группа в заместителе на R1 необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя, где любая арильная группа в группе R1 предтавляет фенил; любую гетероарильную группу в группе R1 выбирают из пирролила, имидазолила, триазолила и пиридила, и любую гетероциклильную группу в группе R1 выбирают из оксиранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, морфолинила, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила и гомопиперазинила; R2 представляет водород; n равно 0, 1, 2 или 3; и R3 представляет галоген, трифторметил, циано, гидрокси, (1-6С)алкил, (2-8С)алкенил, (2-8С)алкинил или (1-6С)алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

Производные 4-аминопиперидина, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция // 2266282

Производные 1-азиридино-1-гидроксииминометила, способ их получения и лекарственные препараты, содержащие эти соединения // 2264397

Изобретение относится к новым производным 1-азиридино-1-гидроксииминометила общей формулы (I), где R обозначает одинарную связь или органический радикал, который может связывать ковалентной связью азиридиноксимовые группировки, выбранный из группы, включающей насыщенные или ненасыщенные алканы с нормальной или разветвленной цепью, имеющие до 6-ти атомов углерода, замещенную азиногруппу -(R/)C=N-N=C(R //)-, где R/ и R// независимо друг от друга представляют собой атом водорода или низший алкил, гетероциклические соединения, имеющие от 3-х до 6-ти атомов кольца и до 4-х гетероатомов, выбранных из -N- и -О-, и ароматические соединения, имеющие до 8-ми атомов кольца; R1 и R 2 независимо друг от друга обозначают -Н, -СООН, -СООСН 3, -COOC2H5 или -CONH2 ; n является целым числом 2 или 3; за исключением соединения, где R представляет собой одинарную связь и R1 и R 2 оба являются атомами водорода; а также за исключением соединения, где R представляет собой одинарную связь и один из заместителей из группы R1 и R2 является атомом водорода.

Имидазольные производные // 2263111