Новое применение для лечения заболеваний гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Настоящее изобретение относится к применению агонистов каннабиноидных рецепторов для подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Другие аспекты изобретения направлены на применение агонистов каннабиноидных рецепторов для лечения связанных с подавлением транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера заболеваний или состояний: гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, регургитации, предупреждения рефлюкса, или недостаточного прибавления массы. Тонизирующее действие агонистов каннабиноидных рецепторов на расслабленный нижний сфинктер пищевода обеспечивает возможность лечения перечисленных заболеваний, 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению агонистов каннабиноидных рецепторов для подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Другой аспект данного изобретения направлен на применение агонистов каннабиноидных рецепторов для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также для лечения регургитации, такой как регургитация у младенцев, легочного заболевания, хронического ларингита и астмы.
Предшествующий уровень техники
Нижний пищеводный сфинктер (LES) подвержен периодическим расслаблениям. Вследствие этого жидкость из желудка может поступать в пищевод, поскольку в такие моменты временно отсутствует механический барьер, ситуация, упоминаемая ниже как "рефлюкс".
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD) является наиболее распространенным заболеванием верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Современная фармакотерапия направлена на уменьшение секреции желудочной кислоты или на нейтрализацию кислоты в пищеводе. Считается, что основной механизм, являющийся причиной рефлюкса, зависит от гипотонического нижнего пищеводного сфинктера. Однако, например Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp.517-535, показали, что наибольшее количество случаев рефлюкса имеет место во время транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR), то есть расслаблений, не инициированных глотаниями. Также было показано, что у пациентов с GERD секреция желудочной кислоты обычно нормальная.
GERD вызвана рефлюксом желудочного содержимого в пищевод, приводящим к изжоге и другим типичным симптомам. Во многих случаях в дистальном отделе пищевода развивается воспаление (эзофагит). Давно известно, что подавление образования желудочной кислоты уменьшает интенсивность как этих симптомов, так и эзофагита. Однако у некоторых пациентов симптомы сохраняются несмотря на достаточный контроль секреции кислоты. Полагают, что ответственным за эти симптомы является рефлюкс других вредных факторов. Наибольшее внимание было сосредоточено на важности желчных кислот, и развитие тяжелой GERD связано со степенью воздействия желчных кислот на пищевод.
Исторически термин каннабиноиды относится к основным компонентам Cannabis sativa (марихуаны), включая приблизительно шестьдесят молекул, но этот термин также включает в себя эндогенные каннабиноиды и широкий ряд химических объектов, которые взаимодействуют с двумя известными каннабиноидными рецепторами, СВ1 и СВ2. Недавно возникло предположение, что существует ранее неизвестный подтип каннабиноидных рецепторов (Mol. Pharmacol. (2001), 60: pp.155-163, PNAS (1999), 96: pp.14136-14141). Каннабиноидные рецепторы относятся к надсемейству, сопряженному с G-белком, и СВ1 рецептор экспрессируется преимущественно в центральной нервной системе и в меньшей степени в периферических тканях (Nature (1990), 346: pp.561-564), тогда как СВ2 рецептор находится на периферии и главным образом ограничен клетками и тканями, ассоциированными с иммунными функциями (Nature (1993), 365: pp.61-65).
В настоящее время существуют четыре основные известные химические группы агонистов каннабиноидных рецепторов:
1) эйкозаноиды и их аналоги, которые представляют собой каннабиноиды животного происхождения.
Анандамид является одним из примеров этой группы:
2) классические каннабиноиды и их аналоги, которые представляют собой каннабиноиды растительного происхождения, такие как Δ9-ТНС (Δ9-тетрагидроканнабинол):
3) неклассические каннабиноиды, такие как СР 55,940, созданный Pfizer:
4) аминоалкилиндольные каннабиноиды, такие как WIN 55,212-2, созданные Sterling-Winthrop:
Единственные каннабиноиды, получившие в настоящее время одобрение в качестве лекарственного средства, относятся к семейству классических каннабиноидов. Δ9-ТНС, имеющий международное непатентованное наименование Дронабинол, зарегистрирован в Соединенных Штатах Америки под товарным знаком Marinol®, для применения против тошноты, вызванной противораковыми лекарственными средствами, и для борьбы с потерей массы у пациентов со СПИДом (синдромом приобретенного иммунодефицита) путем стимуляции аппетита. Набилон является синтетическим производным, созданным Eli Lilly (Cesamet®), зарегистрированным в Канаде, Великобритании и Ирландии для подавления тошноты и рвоты, вызванных противораковой химиотерапией.
Фармакологический обзор лигандов CB1 и СВ2 рецепторов описан Pertwee, R.G. в Curr. Med. Chem. (1999) 6: pp.635-664. Дополнительные исчерпывающие обзоры смотри, например, в Barth F. Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3): pp.301-313; Pertwee, R.G. Exp. Opin. Invest. Drugs (2000) 9(7): pp.1553-1571; Goy, P.; Jagerovic, N. Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(10): pp.1529-1538, а также ссылках, приведенных там.
В WO 01/32169 Yissum Research Development раскрыта фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения, среди прочего, желудочно-кишечных расстройств и аутоиммунных заболеваний путем введения конкретных соединений, воздействующих на СВ2 рецептор. Воспалительное заболевание кишечника (IBD) представляет собой заболевание, в отношении которого испытывали соединения, раскрытые там.
Задачей настоящего изобретения являлось обнаружение нового способа подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR), предупреждающего таким образом рефлюкс. Более конкретно, задачей данного изобретения было обнаружение нового и улучшенного способа лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), а также нового и улучшенного способа лечения регургитации, такой как регургитация у младенцев, легочного заболевания, хронического ларингита и астмы.
Краткое описание сущности изобретения
Неожиданно было обнаружено, что агонисты каннабиноидных рецепторов можно использовать для подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR) и, таким образом, для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).
Следовательно, настоящее изобретение направлено на применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR).
Другим аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для предупреждения рефлюкса.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD). Эффективное устранение регургитации является важным способом предупреждения, а также лечения легочного заболевания, вызываемого аспирацией заброшенного желудочного содержимого. Таким образом, другим аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения или предупреждения регургитации.
Эффективное устранение регургитации у младенцев является важным способом предупреждения, а также лечения легочного заболевания, вызываемого аспирацией заброшенного желудочного содержимого, и лечения недостаточного прибавления массы, причиной которого является, среди прочего, чрезмерная потеря проглатываемых питательных веществ. Таким образом, другим аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения регургитации у младенцев.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения недостаточного прибавления массы.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения или предупреждения легочного заболевания. Легочное заболевание, которое лечат, может, среди прочего, быть вызвано аспирацией заброшенного желудочного содержимого.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения или предупреждения астмы, такой как астма, связанная с рефлюксом.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения или предупреждения хронического ларингита.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR), при котором субъекту, нуждающемуся в таком подавлении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Другим аспектом данного изобретения является способ предупреждения рефлюкса, при котором субъекту, нуждающемуся в таком предупреждении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения регургитации, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения или предупреждения регургитации у младенцев, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения, предупреждения или подавления легочного заболевания, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов. Легочное заболевание, которое лечат, может, среди прочего, быть вызвано аспирацией заброшенного желудочного содержимого.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения недостаточного прибавления массы, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения или предупреждения астмы, такой как астма, связанная с рефлюксом.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения или предупреждения хронического ларингита.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов, обладающего селективностью по отношению к СВ1 рецептору, в любом из показаний, рассмотренных выше. Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов, обладающего селективностью по отношению к СВ2 рецептору, в любом из показаний, рассмотренных выше.
Для целей данного изобретения термин "агонист" следует понимать как включающий в себя как полные агонисты, так и частичные агонисты, где "частичный агонист" следует понимать как соединение, способное частично, но не полностью, активировать каннабиноидные рецепторы.
Выражение "агонист каннабиноидных рецепторов" при использовании здесь, включает в себя не только полные агонисты каннабиноидных рецепторов или частичные агонисты каннабиноидных рецепторов, но также включает в себя непрямые агонисты каннабиноидных рецепторов. Под выражением "непрямой агонист каннабиноидных рецепторов" при использовании здесь подразумевают ингибиторы фермента амидогидролазы жирных кислот (FAAH), а также ингибиторы фермента-переносчика анандамида (anandamide transporter, ANT). Ингибиторы ANT или FAAH могут быть полезны в качестве непрямых агонистов каннабиноидных рецепторов посредством увеличения концентрации эндоканнабиноидов на каннабиноидных рецепторах и, таким образом, полезны для подавления TLESR.
Выражение "TLESR", транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера, определено в данном описании в соответствии с Mittal, R.К., Holtoway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient Lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp.601-610.
Выражение "рефлюкс" определено как жидкость из желудка, способная попадать в пищевод, поскольку в эти моменты времени механический барьер временно отсутствует.
Выражение "GERD", гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, определено в соответствии с van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp.759-774.
Выражение "регургитация" определено как выброс непереваренной пищи и желудочного сока.
Выражение "легочное заболевание" определено как любое отклонение от нормальной функции легкого или любое ее нарушение.
Выражение "ларингит" определено как воспаление гортани, состояние, сопровождающееся сухостью или болезненностью горла, хрипотой, кашлем и затрудненным глотанием. Выражение "хронический" определено как сохраняющийся в течение длительного периода времени.
Астма представляет собой воспалительное расстройство дыхательных путей, характеризующееся периодическими приступами свистящего дыхания, одышкой, затруднением дыхания и кашлем. Выражение "астма, связанная с рефлюксом" определено в соответствии с Richter; J.Е. 2000; Gastroesophageal Reflux Disease and Asthma: The Two Are Directly Related. Am. J. Med. 108 (4A), pp.153S-158S.
В одном аспекте данного изобретения агонист(ы) каннабиноидных рецепторов, используемый(е) в соответствии с настоящим изобретением, имеет(ют) длительность воздействия приблизительно от 4 до 24 часов. Термин "длительность" определен как период времени от момента начала воздействия до момента, когда воздействие не определяется.
В объем настоящего изобретения, в частности, входит применение агонистов каннабиноидных рецепторов, входящих в четыре основные химические категории агонистов каннабиноидных рецепторов. Таким образом, эйкозаноиды и их аналоги, классические каннабиноиды и их аналоги, неклассические каннабиноиды и их аналоги и аминоалкилиндольные каннабиноиды и их аналоги особенно полезны в соотвествии с данным изобретением.
Примерами конкретных соединений, обладающих агонистическим, непрямым или частичным агонистическим сродством к каннабиноидным (СВ) рецепторам, полезных в соответствии с данным изобретением, являются следующие соединения.
I) Эйкозаноидные агонисты СВ рецепторов:
- анандамид (имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии), который представляет собой соединение формулы
- (2-хлор-этил)-амид эйкоза-5,8,11,14-тетраеновой кислоты, также известный как арахидонил-2'-хлорэтиламид (АСЕА, имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии) и
- циклопропиламид эйкоза-5,8,11,14-тетраеновой кислоты, также известный как арахидонилциклопропиламид (АСРА, имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии).
II) Классические агонисты СВ рецепторов:
- Δ9-ТНС (Δ9-тетрагидроканнабинол, имеющийся в продаже, например, у Sigma-Aldrich), соединение формулы,
имеющее химическое название 6,6,9-триметил-3-пентил-6а,7,8,10а-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-1-ол, а также энантиомер (-)-Δ9-тетрагидроканнабинол [(-)-Δ9-ТНС)] и
- (-)-(R,R)-6,6-диметил-(1,1-диметилгептил)-1-гидрокси-9-(гидроксиметил)-6а,7,10,10а-тетрагидро-6Н-дибензо[b,d]пиран, [11-гидрокси-Δ8-ТНС-диметилгептил], также известный как HU-210 (имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии).
III) Неклассические агонисты СВ рецепторов:
- СР 55,940, соединение, имеющее химическое название 5-(1,1-диметил-гептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидрокси-пропил)-циклогексил]-фенол (имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии) и химическую структуру
- 1-ацетат(-)-(6S,6аR,9R,10аR)-5,6,6а,7,8,9,10а-октагидро-6-метил-3-[(R)-1-метил-4-фенилбутоксил]-1,9-фенантридиндиола, также известный как L-нантрадол (L-nantradol) (CP 50,556).
IV) Аминоалкилиндольные агонисты СВ рецепторов:
- WIN 55,212-2(имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии), имеющий химическую структуру
и химическое название (2-метил-3-морфолин-4-илметил-3,4-дигидро-5-окса-2а-аза-аценафтилен-1-ил)-нафталин-1-ил-метанон, и
- L-768,242, имеющий химическое название (2,3-дихлор-фенил)-[5-метокси-2-метил-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-индол-1-ил]-метанон и химическую структуру
В других аспектах настоящего изобретения также полезны агонисты каннабиноидных рецепторов, раскрытые в WO 01/31169, WO 99/51560, ЕР 0860168, WO 97/00860, WO 01/32169, такие как соединение HU-308, WO 01/28497, такие как соединение AM 1703, WO 01/74763, WO 01/29007, WO 01/28557. Другими агонистами каннабиноидных рецепторов, которые могут быть полезными в соответствии с настоящим изобретением, являются соединения, раскрытые в WO 97/29079, такие как ариламиды формулы
соединения, как описано в WO 98/41519, такие как пиразолы формулы
хинолины структуры
соединения, как описано в WO 98/37061 и WO 00/10967, и конкретнее арилсульфонамид
Другие соединения, которые могут быть полезны в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой агонисты каннабиноидных рецепторов, раскрытые F.Barth в Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3): pp.301-313, и агонисты каннабиноидных рецепторов, раскрытые Р.Goya & N.Jagerovic в Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(10): pp.1529-1538. Упомянутые выше конкретные агонисты каннабиноидных рецепторов, а также агонисты каннабиноидных рецепторов, раскрытые в любой из указанных выше опубликованных заявок на патент, включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Этот перечень агонистов каннабиноидных рецепторов никоим образом не следует рассматривать как исчерпывающий перечень, ограничивающий объем данного изобретения.
Примерами непрямых агонистов каннабиноидных рецепторов, полезных в соответствии с настоящим изобретением, являются соединения AM 374 (имеющееся в продаже, например, у Calbiochem-Novabiochem Corporation) и AM 404 (имеющееся в продаже у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии),
Применение фармацевтически приемлемых солей агонистов каннабиноидных рецепторов также входит в объем настоящего изобретения. Такие соли представляют собой, например, соли, образованные минеральными кислотами, такими как соляная кислота, соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, или соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния.
Применение оптических изомеров агонистов каннабиноидных рецепторов также входит в объем настоящего изобретения. Агонисты каннабиноидных рецепторов, имеющие асимметрический атом углерода, являются хиральными соединениями, и в зависимости от наличия асимметрических атомов агонисты каннабиноидных рецепторов могут существовать в форме смесей изомеров, в частности рацематов, или в форме чистых изомеров, таких как отдельные энантиомеры.
Фармацевтические препараты
Для клинического применения агонисты каннабиноидных рецепторов в соответствии с настоящим изобретением подходящим образом приготавливают в виде фармацевтических препаратов для перорального введения. Специалист в области изготовления препаратов также может предусмотреть ректальный, парентеральный или любой другой путь введения. Таким образом, агонисты каннабиноидных рецепторов приготавливают в виде препарата по меньшей мере с одним фармацевтически и фармакологически приемлемым носителем или адъювантом. Носитель может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя.
При приготовлении пероральных фармацевтических препаратов в соответствии с изобретением агонист(ы) каннабиноидных рецепторов, который(е) следует приготовить в виде препарата, смешивают с твердыми, порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий ингредиент, а также с разрыхляющими агентами и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Эту смесь затем перерабатывают в гранулы или прессуют в таблетки.
Мягкие желатиновые капсулы можно приготовить с использованием капсул, содержащих смесь активного соединения или соединений по изобретению, растительного масла, жира или другого подходящего наполнителя для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать активное соединение в комбинации с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.
Единицы дозировки для ректального введения можно приготовить 1) в форме суппозиториев, которые содержат активное(ые) вещество(а), смешанное(ые) с нейтральной жировой основой; 2) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим наполнителем для желатиновых ректальных капсул; 3) в форме готовой микроклизмы; или 4) в форме сухого препарата для микроклизмы, который следует растворять в подходящем растворителе непосредственно перед введением.
Жидкие препараты для перорального введения можно приготовить в форме растворов, сиропов или суспензий, содержащих активное соединение и остальную часть препарата, состоящую из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если требуется, такие жидкие препараты могут содержать красящие агенты, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой загуститель. Жидкие препараты для перорального введения также можно приготовить в форме сухого порошка, который следует растворять в подходящем растворителе перед применением.
Растворы для парентерального введения можно приготовить в виде раствора соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты и/или буферные ингредиенты, и их готовят в стандартных дозах в форме ампул или флаконов. Растворы для парентерального введения также можно приготовить в виде сухого препарата, который следует растворять в подходящем растворителе непосредственно перед применением.
В одном аспекте настоящего изобретения агонист каннабиноидных рецепторов можно вводить один или два раза в сутки в зависимости от тяжести состояния пациента. Обычная суточная доза агониста каннабиноидных рецепторов находится в интервале 0,1-500 мг (включая 0,1 и 500 мг), например 0,1-100 мг, но она будет зависеть от различных факторов, таких как путь введения, возраст и масса пациента, а также тяжесть состояния пациента.
Биологическая оценка
Отбор соединений, активных в отношении TLESR
Используют взрослых собак лабрадоров обоего пола, обученных стоять в перевязи Павлова (Pavlov sling). Выполняют эзофагостомию слизистой на кожу и собак оставляют восстанавливаться перед выполнением каких-либо экспериментов.
Измерение двигательной функции
Кратко, после голодания в течение приблизительно 17 часов со свободным доступом к воде многоканальный агрегат рукав/боковой ствол (Dentsleeve, Adelaide, South Australia) вводят посредством эзофагостомии для измерения давления желудка, нижнего пищеводного сфинктера (LES) и пищевода. Агрегат опрыскивают водой, используя малорастяжимый манометрический насос для перфузии (Dentsleeve, Adelaide, South Australia). В направлении рта для измерения глотания просовывают пневматически опрыскиваемую трубку и сурьмяный электрод, осуществляющий контроль рН, на 3 см выше LES. Все сигналы усиливают и передают на персональный компьютер при 10 Гц.
Когда получено исходное измерение двигательной функции в отсутствие голодания желудочной/LES фазы III, внутривенно в вену передней лапы вводят плацебо (0,9% NaCl) или исследуемое соединение (внутривенно, 0,5 мл/кг). Через десять минут после внутривенного введения в желудок вливают питательную пищу (10% пептон, 5% D-глюкоза, 5% Intralipid, pH 3,0) через центральный канал агрегата при 100 мл/мин до конечного объема 30 мл/кг. Немедленно за пищей нагнетают воздух при 40 мл/мин. Время эксперимента от начала вливания пищи до окончания нагнетания воздуха составляет 45 минут. Эта методика утверждена как надежное средство инициации TLESR.
TLESR определено как уменьшение давления нижнего пищеводного сфинктера (по сравнению с внутрижелудочным давлением) со скоростью >1 мм рт.ст (133,3 Па)/с. Расслаблению не должен предшествовать фарингеальный сигнал ≤2 с до его начала, в этом случае расслабление классифицируют как индуцированное глотанием. Разница давления между LES и желудком должна быть менее 2 мм рт.ст (266,6 Па) и продолжительность полного расслабления более 1 сек.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Аминоалкилиндольный каннабиноид WIN 55,212-2, приобретенный в Tocris Cookson (Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии), испытывали на взрослых собаках лабрадорах обоего пола в соответствии с моделью испытания, описанной выше.
Подавление ряда TLESR рассчитывали по отношению к пяти предыдущим контрольным экспериментам с каждой собакой, и были получены результаты, представленные в таблице 1 ниже.
| Таблица 1 | ||
| СОЕДИНЕНИЕ | ДОЗА [мг/кг] | % ПОДАВЛЕНИЯ ± SEM (N) |
| WIN 55,212-2 | 0,003 | 20±18 (4) |
| WIN 55,212-2 | 0,01 | 70±10 (4) |
| WIN 55,212-2 | 0,03 | 82±1 (4) |
| N = количество собак в испытании; SEM = стандартная ошибка |
Пример 2
Аминоалкилиндольный каннабиноид L-768,242, синтезировали в AstraZeneca R & D Molndal, Швеция, в соответствии с методикой, описанной в Bioorg. & Med. Chem. Lett. (1996); Vol.6. No.19., pp.2263-2268, и испытывали, как в примере 1 выше.
Подавление ряда TLESR рассчитывали по отношению к пяти предыдущим контрольным экспериментам с каждой собакой, и были получены результаты, представленные в таблице 2 ниже.
| Таблица 2 | ||
| СОЕДИНЕНИЕ | ДОЗА [мкмоль/кг] | % ПОДАВЛЕНИЯ ± SEM (N) |
| L-768,242 | 0,3 | 8±21 (4) |
| L-768,242 | 1 | 44±6 (5) |
| L-768,242 | 5 | 63±5 (4) |
| L-768,242 | 7 | 76±12 (3) |
| N = количество собак в испытании; SEM = стандартная ошибка |
Пример 3
Пиразол SR141716A (антагонист СВ1) синтезировали в AstraZeneca R & D Molndal, Швеция, в соответствии с методикой, описанной в J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1995); No.15, pp.1549-1560, и испытывали, как в примере 1 выше.
Стимуляцию ряда TLESR рассчитывали по отношению к пяти предыдущим контрольным экспериментам с каждой собакой, и были получены результаты, представленные в таблице 3 ниже.
| Таблица 3 | ||
| СОЕДИНЕНИЕ | ДОЗА [мкмоль/кг] | % СТИМУЛЯЦИИ ± SEM (N) |
| SR 141716 A | 0,22 | 43±16(6) |
| N = количество собак в испытании; SEM = стандартная ошибка |
Результаты в примере 3 выше показывают тонизирующее действие эндоканнабиноидов, опосредующих подавление TLESR, что в свою очередь предполагает, что непрямые каннабиноидные агонисты (ингибиторы FAAH и ANT) полезны для подавления TLESR и, таким образом, для лечения GERD.
Результаты, представленные в примерах 1-3 выше, показывают, что агонисты каннабиноидных рецепторов полезны для подавления TLESR и, таким образом, для лечения GERD.
1. Применение агониста каннабиноидных рецепторов, либо его фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера для изготовления лекарства для подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR).
2. Применение агониста каннабиноидных рецепторов, либо его фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера для изготовления лекарства для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).
3. Применение агониста каннабиноидных рецепторов, либо его фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера для изготовления лекарства для предупреждения рефлюкса.
4. Применение агониста каннабиноидных рецепторов, либо его фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера для изготовления лекарства для лечения или предупреждения регургитации.
5. Применение по п.4, где регургитация, которую лечат или предупреждают, представляет собой регургитацию у младенцев.
6. Применение агониста каннабиноидных рецепторов, либо его фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера для изготовления лекарства для лечения недостаточного прибавления массы.
7. Применение по п.6, где недостаточное прибавление массы происходит вследствие избыточной потери проглатываемых питательных веществ.
8. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой агонист каннабиноидных рецепторов, селективный по отношению к СВ1 рецепторам.
9. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой агонист каннабиноидных рецепторов, селективный по отношению к СВ2 рецепторам.
10. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой эйкозаноид.
11. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой классический каннабиноид.
12. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой неклассический каннабиноид.
13. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой аминоалкилиндольный каннабиноид.
14. Применение по п.10, где агонист каннабиноидных рецепторов выбран из анандамида, арахидонил-2'-хлорэтиламида (АСЕА) и арахидонилциклопропиламида(АСРА).
15. Применение по п.11, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТНС) или 11-гидрокси-Δ8-ТНС-диметилгептил (HU-210).
16. Применение по п.12, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой СР 55,940:
или L-нантрадол (СР 50, 556); 1-ацетат (-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10a-октагидро-6-метил-3-[(R)-1-метил-4-фенилбутоксил]-1,9-фенантридиндиола.
17. Применение по п.13, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой WIN 55,212-2:
или L-768,242
18. Применение по любому из пп.1-7, где суточная доза агониста каннабиноидных рецепторов находится в интервале 0,1-500 мг.
