Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезным действием
Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтического состава для лечения туберкулеза препаратами на основе протионамида. Изобретение заключается в том, что фармацевтический состав состоит из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы, целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество. В качестве производного целлюлозы используют гидроксипропилцеллюлозу, в качестве целевых добавок используют кальция гидрофосфат дигидрата и натрия кроскармелозу, в качестве вспомогательного вещества в оболочке используют сополимер винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4. Изобретение обеспечивает повышение стабильности при хранении и быстрое высвобождение действующего вещества в желудочно-кишечный тракт. 2 табл.
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и пригодно для лечения туберкулеза препаратами на основе протионамида.
Повсеместое ухудшение экологической обстановки и снижение социального благостояния населения в ряде стран мира привело в последние годы к росту заболеваемости туберкулезом, которая в отдельных районах начинает принимать характер эпидемии.
Основными химиотерапевтическими средствами для лечения разных форм туберкулеза являются препараты I ряда: изониазид и его производные, антибиотики (стрептомицин, канамицин, рифампицин), которые обладают высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: 1993 г., т.2, стр.366). Однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. В этом случае назначают препараты других химических групп: препараты II ряда (резервные). Одним из наиболее активных препаратов этой группы является протионамид, который, хотя и уступает изониазиду и противотуберкулезным антибиотикам по туберкулостатической активности, но действует на микобактерии, устойчивые к другим противотуберкулезным препаратам. Кроме того, он обладает лучшей переносимостью.
С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерий в терапии туберкулеза существуют два пути: создание комбинированных лекарственных форм (пат. ФРГ №3911263, пат. США №4005207) и противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.
К недостаткам комбинированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов следует отнести необходимость создания крупных по величине лекарственных форм, т.к. входящие в их состав препараты эффективны лишь в дозах, превышающих 80-150 мг. Кроме того, в случае развития устойчивости микобактерий к одному из компонентов смысл применения таких лекарственных форм теряется.
Второй путь - комбинация монопрепаратов в лечении больных - более прост и эффективен, т.к. дает возможность лечащему врачу, меняя периодически комбинации противотуберкулезных препаратов, избежать развития устойчивых штаммов микобактерий. Именно такое направление избрано в лечении туберкулеза. Поэтому создание лекарственных форм отдельных противотуберкулезных препаратов является весьма насущным.
Протионамид включен в перечень жизненно необходимых лекарственных средств. Известно (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1993 г., т.2 стр.372), что протионамид выпускают в виде таблеток (драже) по 0,25 г.
Наиболее близким техническим решением является фармацевтический состав, описанный в пат. РФ №2166942, обладающий противотуберкулезным действием и состоящий из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы и целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество. В качестве целевых добавок используют крахмал картофельный или кукурузный, в качестве производного целлюлозы - оксипропилметилцеллюлозу. Состав выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой. При этом оболочка содержит оксипропилметилцеллюлозу, твин-80, краситель оранж. и двуокись титана.
Недостатком данного состава является неудовлетворительное (менее 75% в течение 45 мин) высвобождение действующего вещества и низкая прочность таблетки при изготовлении.
Целью данного изобретения является получение состава, соответствующего требованиям действующей Госфармакопеи XI издания, который обладает повышенной стабильностью при хранении и быстро высвобождает действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.
Поставленная цель достигается использованием фармацевтического состава, обладающего противотуберкулезным действием и состоящего из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы, целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество. В качестве производного целлюлозы используют гидроксипропилцеллюлозу, в качестве целевых добавок используют кальция гидрофосфат дигидрата и натрия кроскармелозу, в качестве вспомогательного вещества в оболочке используют сополимер винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4, при следующем соотношении ингредиентов,
ядро, % от общей массы:
| протионамид | 63-67 |
| кальция гидрофосфат дигидрата | 8.9-9.3 |
| целлюлоза микрокристалл. | 16-20 |
| кальция стеарат | 0.8-1.2 |
| гидроксипропилцеллюлоза | 1,9-2,2 |
| натрия кроскармелоза | 0,9-1,2 |
оболочка, % от общей массы:
| гидроксипропилцеллюлоза | 1,1-1,5 |
| сополимер винилпирролидона | |
| с винилацетатом при 6:4 | 1,1-1,5 |
| тальк | 0,42-0,46 |
| краситель | 0,75-0,95 |
Предлагаемый состав и подбор соотношения ингредиентов найден экспериментально и является оптимальным, обеспечивая необходимую прочность и распадаемость в воде. Фармацевтический состав выполнен в виде твердой таблетки, покрытой оболочкой. Наличие оболочки заявленного состава придает стабильность композиции при хранении.
Фармацевтический состав в форме таблетки получают по следующей технологии: в смеситель загружают просеянные порошки протионамида, кальция фосфата и целлюлозы микрокристаллической тщательно перемешивают, увлажняют раствором гидроксипропилцеллюлозы, перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют. Гранулы высушивают, размалывают, опудривают смесью кальция стеарата и натрия кроскармелозы и таблетируют. Таблетки-ядра покрывают оболочкой, приготовленной на основе гидроксипропилцеллюлозы и сополимера винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4 с добавлением пигментной суспензии из талька, титана двуокиси и оксида железа желтого. По внешнему виду таблетки удовлетворяют требованиям ГФ XI, вып.2, с.154.
Были проведены исследования по совместимости протионамида с гидроксипропилцеллюлозой и сополимером винилпирролидона с винилацетатом при 6:4. В результате исследования получен положительный результат: добились хорошей физической и химической стабильности продукта как в процессе производства, так и при хранении. Неожиданным образом найдено, что при отказе от определенных наполнителей, часто применяемых в качестве вспомогательных материалов, например крахмала, была решена проблема со стабильностью.
Результаты эксперимента сведены в таблицы 1 и 2.
| Таблица 1 | |||
| Ингредиенты | Содержание, мас.% | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| Ядро | |||
| протионамид | 66 | 68,5 | 67 |
| кальция гидрофосфат дигидрата | 10,5 | 8,5 | 9,5 |
| целлюлоза микрокристалл. | 19,5 | 17,5 | 18,2 |
| гидроксипропилцеллюлоза | 2 | 2,7 | 2,5 |
| натрия кроскармелоза | 1 | 1,5 | 1,3 |
| кальция стеарат | 1,0 | 1,3 | 1,5 |
| Всего | 100 | 100 | 100 |
| Оболочка | |||
| гидроксипропилцеллюлоза | 33,3 | 32 | 34 |
| сополимер винилпирролидона с винилацетатом при 6:4 | 33,3 | 34 | 32 |
| тальк | 11,3 | 11 | 13,0 |
| краситель | 22,1 | 23 | 21 |
| Всего | 100 | 100 | 100 |
| Показатели качества | |||
| Распадаемость, мин (по ГФ XI - не более 30 мин) | 12 | 12 | 13 |
| Растворение в воде через 45 мин, % (по ГФ XI - не менее 75%) | 100 | 99,5 | 100 |
| Таблица 2 | |||||
| № | Качество при хранении | Прочность при сжатии, кг/с | Истираемость, % | ||
| Состава | 1 мес | 1 год | 2 года | ||
| 1 | Цвет белый, соответствует требованиям | Цвет белый, соотв-ет требованиям | Цвет белый, соотв-ет требованиям | 3,6 | 0,06 |
| 2 | -«- -«- | -«- -«- | -«- -«- | 3,4 | 0,10 |
| 3 | -«- -«- | -«- -«- | -«- -«- | 3,4 | 0,08 |
Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезным действием и состоящий из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы, и целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество, отличающийся тем, что в качестве производного целлюлозы используют гидроксипропилцеллюлозу, в качестве целевых добавок используют кальция гидрофосфат дигидрата и натрия кроскармелозу, в качестве вспомогательного вещества в оболочке используют сополимер винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
ядро, % от общей массы:
| Протионамид | 63-67 |
| Кальция гидрофосфат дигидрата | 8,9-9,3 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 16-20 |
| Кальция стеарат | 0,8-1,2 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 1,9-2,2 |
| Натрия кроскармелоза | 0,9-1,2 |
оболочка, % от общей массы:
| Гидроксипропилцеллюлоза | 1,1-1,5 |
| Сополимер винилпирролидона | |
| с винилацетатом при 6:4 | 1,1-1,5 |
| Тальк | 0,42-0,46 |
| Краситель | 0,75-0,95 |
