Способ получения полиэфиров со свободными кислотными функциями внутри цепи
Владельцы патента RU 2282638:
СОСЬЕТЕ ДЕ КОНСЕЙ ДЕ РЕШЕРШ Э Д
АППЛИКАСЬОН СЬЕНТИФИК (С.К.Р.А.С.) (FR)Изобретение относится к способу получения сложных полиэфиров, содержащих несколько функций свободной кислоты в середине цепи и основанных на циклических сложных эфирах, таких как лактиды и гликолиды. Предложено получение вышеописанных сложных полиэфиров посредством полимеризации с раскрытием кольца в присутствии инициатора цепи - бензильного сложного диэфира винной кислоты, фенильный радикал которого необязательно замещен; и удаления защитной группы с карбоксильных функций инициатора цепи. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Биодеградируемые полимеры становятся все более популярными и используются в самых разнообразных областях и, в частности, в производстве сельскохозяйственной продукции и фармацевтических препаратов. В фармацевтической области применение полимеров стало общепринятым для хирургических применений (рассасываемые швы и скобки) и для создания лекарственных форм с пролонгированным высвобождением.
Наиболее распространенные из данных полимеров получают в результате полимеризации с раскрытием кольца циклических сложных эфиров гидроксикислот, таких как гликолиды, лактиды или L-лактиды. Данные полимеризации проводят с указанными циклическими сложными эфирами, используя, как правило, инициацию гидроксильной группой (молочной или гликолевой гидроксикислотой) и катализом такими разнообразными соединениями, как соли олова (этилгексаноат или октоат) (WO 91/16368), металл-основанные соединения (изопропилат алюминия, производные олова, цинка и т.д.) (Macromol. Chem. Phys. C 35, 379 (1995); S. Penczek et al., Macromol. Chem. Phys., 198, 1973 (1997); Xin-De Feng & Yan Jia, Macromol. Symp., 118, 625 (1997); T.M. Ovitt et al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 4072).
Применение таких полимеров приобрело большое значение для "фиксации" активных ингредиентов и регуляции пролонгированного высвобождения в организме. Такой механизм может быть использован особенно для медикаментозных веществ с высокой активностью и в этом ряду пептиды составляют семейство выбора.
Сочетание пептида с полимером может быть проведено с использованием либо "механического" явления, такого как, например, коацервация, или с использованием механизма образования ионной связи, особенно удобным, если пептид содержит аминогруппы, способные к образованию солей.
Увеличение кислотных функциональных групп в одной и той же полимерной цепи выгодно для увеличения потенциала связи. Фактически, полимер или сополимер с лактидным или гликолидным основанием и полученный из спирта не содержит кислотных функций в цепи, в результате, для того чтобы получить полимер с кислотной группой, требуется присутствие кислотной функции на инициаторе полимеризации. Следовательно, с целью увеличения числа карбоксильных групп на одной и той же цепи в качестве инициаторов цепи можно использовать (поли)гидрокси(поли)кислоты, такие как винная кислота, яблочная кислота и лимонная кислота (US 6111033).
Однако применение гидроксикислоты в качестве инициатора полимеризации иногда имеет недостаток, касающийся воспроизводимости полученного полимера: фактически, по сравнению с механизмом полимеризации, который проводят, начиная со спиртовой функции (инициированным или генерированным путем открытия цикла), это часто приводит к явлению переэтерификации между полученной полиэфирной цепью и кислотной функцией инициатора.
Таким образом, не является очевидным, что в полимере, инициированном, например, винной кислотой, сохраняются свободные кислотные функции в середине (приблизительно) полимерной цепи, так как в результате переэтерификации данные функции замещаются, а свободные кислотные группы в конце цепи считаются непригодными. Более того, в случае винной кислоты в условиях полимеризации может происходить деградация кислоты: при нагревании в кислой среде происходит дегидратация винной кислоты с образованием воды и кетоянтарной кислоты, которая, в свою очередь, декарбоксилируется с образованием пировиноградной кислоты. Получившаяся вода может открыть циклический сложный эфир, в результате чего получается "мешающий" инициатор.
Следовательно, настоящее изобретение предлагает метод, который делает возможным получение полимеров со свободными кислотными функциями внутри цепи (т.е. свободные кислотные функции вдоль цепи и приблизительно в середине цепи).
Следовательно, предметом данного изобретения является способ получения сложных полиэфиров, содержащих несколько свободных кислотных функций, расположенных в середине цепи, путем полимеризации с открытием кольца в присутствии инициатора цепи: бензильного диэфира винной кислоты, фенильный радикал которого является необязательно замещенным.
В рассматриваемой реакционной среде кислотные функции данной (поли)гидрокси(поли)кислоты защищены и стабильны. Фенильный радикал может быть замещен одним или несколькими идентичными или разными заместителями, выбранными из нитрогруппы, алкоксигруппы. Защитную группу предпочтительно выбирают так, чтобы она отщеплялась в условиях нейтрального гидролиза.
Отдельным предметом данного изобретения является способ, как определено выше, отличающийся тем, что полиэфир получают на основе одного из следующих соединений: L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, DL-молочной кислоты, ε-капролактона, п-диоксанона, ε-капроновой кислоты, алкиленоксалата, циклоалкиленоксалата, алкиленсукцината, β-гидроксибутирата, замещенного или незамещенного триметиленкарбоната, 1,5-диоксепан-2-она, 1,4-диоксепан-2-она, гликолида, гликолевой кислоты, L-лактида, D-лактида, DL-лактида, мезолактида; и всех оптически активных изомеров, рацематов или сополимеров последних.
Особым предметом данного изобретения также является способ, как определено выше, отличающийся тем, что полиэфир получают на основе одного из следующих соединений: L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, DL-молочной кислоты, ε-капролактона, п-диоксанона, ε-капроновой кислоты, замещенного или незамещенного триметиленкарбоната, гликолида, гликолевой кислоты, L-лактида, D-лактида, DL-лактида, мезо-лактида; и всех оптически активных изомеров, рацематов или сополимеров последних. Предпочтительно сложный полиэфир получают на основе одного из следующих соединений: L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, DL-молочной кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, L-лактида, D-лактида, DL-лактида, мезолактида; и всех оптически активных изомеров, рацематов или сополимеров последних.
Следовательно, способ получения в соответствии с данным изобретением включает следующие стадии:
- получение сложного полиэфира полимеризацией с раскрытием кольца в присутствии инициатора цепи: бензиловый сложный диэфир винной кислоты; способ полимеризации с раскрытием кольца реализуют в соответствии с методами, известными специалисту в данной области (J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 1552; Polymer International 45 (1998) 60).
- удаление защиты с карбоксильных функций: очевидно, что кислотные функциональные группы (поли)гидрокси(поли)кислоты защищают группами, которые могут быть удалены по механизму, делающему возможным сохранить другие сложноэфирные функциональные группы полимерной цепи нетронутыми. Таким образом, после снятия защитных групп может быть получен полимер, имеющий свободные кислотные функциональные группы внутри цепи.
Проводимая реакция снятия защитных групп представляет собой один из стандартных способов снятия защитных групп, известных специалисту в данной области. В случае использования сложного бензилового диэфира винной кислоты снятие защитной группы можно проводить в соответствии с хорошо известными методами дебензилирования, такими как каталитическое гидрирование, проводимое с водородом, или способами переноса водорода, сохраняющими целостность полимера.
При необходимости полученный таким образом сложный полиэфир может быть очищен в соответствии со стандартными способами очистки, известными специалисту в данной области.
В соответствии с очень предпочтительным вариантом предметом изобретения является способ, описанный выше, отличающийся тем, что инициатором цепи является бензиловый сложный диэфир винной кислоты.
Если не оговорено особо, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют то же значение, которое обычно является понятным специалисту в области, к которой принадлежит данное изобретение. Аналогично, все публикации, патентные заявки и все другие ссылки, упомянутые в настоящей заявке, включены в качестве ссылки.
Для иллюстрации вышеприведенных методик представлены следующие примеры, которые ни в коем случае не следует рассматривать в качестве ограничения объема изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Получение сополимера 73/27 L-лактида с гликолидом
Стадия 1: Полимеризация
Перед загрузкой в реактор, продуваемый азотом, в инертной атмосфере взвешивают mL г L-лактида, mG г гликолида и бензилтартрат (DBT) и затем их гомогенизируют с помощью Turbula (в течение приблизительно 5 минут). Добавляют 1,3 мл катализатора полимеризации: этилгексаноат Sn (II) (0,2 M в толуоле) и реактор вакуумируют (Р<3 мбар) в течение 30 мин при 50°С. Затем смесь выдерживают при температуре приблизительно 100°С в течение 30 минут, затем температуру повышают до В (°С). Перемешивание при 25 об/мин проводят в течение периода С (часы). Полученный полимер PLGT(бензил) очищают, помещая в вакуум (Р<3 мбар) при 130°С в течение 30 минут, а затем гранулируют при температуре приблизительно 100°С.
Полученные результаты представлены ниже в Таблице 1.
Стадия 2: Удаление защитной группы
135 мг полимера, полученного на стадии 1, растворяют в 700 мл ацетона при перемешивании на магнитной мешалке при температуре окружающей среды в течение приблизительно одного часа. Полученный раствор помещают в гидрогенератор, затем добавляют катализатор гидрирования (17 г 10% Pd/C (влажность 50%)). Реактор вакуумируют при температуре окружающей среды, затем вакуум прерывают азотом. Проводят три цикла компрессии/декомпрессии водорода (Р=8 бар). Смесь выдерживают, перемешивая при 50°С, причем давление регулируют на уровне 8 бар в течение 3 часов. Для определения содержания остаточного уровня защитной группы проводят контроль с помощью ЯМР. Когда остаточный уровень становится ниже 0,1%, суспензию фильтруют через слой фильтрационного агента (ткларцель, целлюлоза и т.д.).
Стадия 3: Очистка
Полученный сложный полиэфир очищают обработкой растворителями.
Полученные результаты представлены в Табл. 2.
| Таблица 1 | ||||
| Пример | Загрузка (г)(1) | Инициатор % (моль)(2) | В (°С) | С (час) |
| 1 | 400 | винная кислота 1,00% т.е. 4,45 г | 200 | 2 |
| 2 | 175 | DBT 2,00% т.е. 8,63 г | 200 | 2 |
| 3 | 175 | DBT 3,00% т.е. 12,90 г | 200 | 2 |
| 4 | 175 | DBT 1,75% т.е. 7,50 г | 200 | 2 |
| 5 | 400 | DBT 1,40% т.е. 13,80 г | 200 | 0,75 |
| 6 | 400 | DBT 1,40% т.е. 13,80 г | 200 | 3 |
| 7 | 175 | DBT 1,40% т.е. 6,00 г | 160 | 3 |
| 8 | 175 | DBT 1,60% т.е. 6,90 г | 140 | 3 |
| 9 | 175 | DBT 1,45% т.е. 6,25 г | 125 | 3,25 |
| 10 | 1000 | DBT 1,45% т.е. 35,6 г | 125 | 3,25 |
| 11 | 1000 | DBT 2,3% т.е. 56,9 г | 125 | 3,5 |
| 12 | 1000 | DBT 2,8% т.е. 69,6 г | 125 | 3,5 |
| (1) для загрузки 175 г: mL=135,6 г и mG=39,4 г; для загрузки 400 г: mL=310 г и mG=90 г; для загрузки 1000 г: mL=775 г и mG=225 г. (2) процентное содержание по отношению к мономерам |
| Таблица 2 | |||
| Пример | Mw | Винная кислота (молярные %)(3) | Сложный эфир винной кислоты (молярные %)(4) |
| 1 | 38700 | <0,1 | 0,15 |
| 2 | 16500 | 0,6 | 0,15 |
| 3 | 12000 | 0,85 | 0,34 |
| 4 | 15500 | 0,3 | 0,05 |
| 5 | 20500 | 0,5 | 0,10 |
| 6 | 16000 | 0,1 | 0,05 |
| 7 | 23000 | 0,85 | 0,10 |
| 8 | 15800 | 0,61 | 0,07 |
| 9 | 21300 | 0,67 | 0,00 |
| 10 | 25100 | 0,70 | 0,00 |
| 11 | 16800 | 1,10 | 0,00 |
| 12 | 13333 | 1,40 | 0,00 |
| (3) содержание свободной винной кислоты (4) содержание винной кислоты, в которой, по меньшей мере, одна функциональная группа переэтерифицирована. |
Применяя в качестве инициатора бензиловый сложный диэфир винной кислоты (DBT), авторы наблюдали ускорение феномена полимеризации: в процессе полимеризации, инициированной винной кислотой, реакция в действительности начинается после определенного периода нагревания, который может продолжаться до 30 минут при температуре выше 160-180°С, причем в течение этого периода может происходить вышеупомянутое явление деградации. При использовании бензилового сложного диэфира винной кислоты реакция начинается незамедлительно при температуре ниже или равной 125°C и практически завершается в пределах 210 минут.
Этот феномен определенно представляет преимущество, состоящее в избежании тепловой деградации, вероятно происходящей в течение продолжительного нагрева. Необходимо отметить, что продолжительный нагрев при высокой температуре (160-180°С) вызывает феномен переэтерификации, включающей инициатор, такой как DBT, что показано в Таблице 3 для загрузки 1000 г.
| Таблица 3 | ||||||
| Пример | Инициатор % (моль) | В (оС) | С (час) | Mw | Винная кислота | Сложный эфир винной кислоты |
| 10 | 1,45% т.е. 35,6 г | 125 | 3,255 | 25100 | 0,70 | 0,00 |
| 10a | 1,45% т.е. 35,6 г | 200 | 1 | 26000 | 0,57 | 0,10 |
| 10b | 1,45% т.е. 35,6 г | 200 | 2 | 22800 | 0,42 | 0,14 |
| 10c | 1,45% т.е. 35,6 г | 200 | 3 | 21600 | 0,31 | 0,13 |
| 11 | 2,3% т.е. 56,9 г | 125 | 3,5 | 16800 | 1,10 | 0,00 |
| 11a | 2,3% т.е. 56,9 г | 160 | 1 | 18300 | / | / |
| 11b | 2,3% т.е. 56,9 г | 180 | 1 | 18000 | 0,9 | 0,12 |
| 11c | 2,3% т.е. 56,9 г | 200 | 1 | 18500 | 0,67 | 0,18 |
1. Способ получения сложных полиэфиров, содержащих несколько функций свободной кислоты при расположении кислот в середине цепи, основанных на одном из следующих соединений: L-молочная кислота, D-молочная кислота, DL-молочная кислота, гликолид, гликолевая кислота, L-лактид, D-лактид, DL-лактид, мезолактид и все оптически активные изомеры, рацематы или сополимеры последнего, посредством полимеризации с раскрытием кольца в присутствии инициатора цепи - бензилового сложного диэфира винной кислоты, фенильный радикал которой необязательно замещен, и удаления защитной группы с карбоксильных функций инициатора цепи.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что сложный полиэфир основан на одном из следующих соединений: L-молочная кислота, D-молочная кислота, гликолид, L-лактид, D-лактид, мезолактид и все оптически активные изомеры, рацематы или сополимеры последнего.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что сложный полиэфир основан на одном из следующих соединений: DL-молочная кислота, гликолевая кислота, DL-лактид и все оптически активные изомеры, рацематы или сополимеры последнего.
4. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что инициатор цепи представляет бензиловый сложный диэфир винной кислоты.
