Усовершенствованный способ получения 1,3-замещенных инденов

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1,3-замещенных инденов, которые являются промежуточными соединениями при получении арил-конденсированных азаполициклических соединений, применяющихся для лечения неврологических и психологических расстройств. Способ получения 1,3-замещенных инденов общей формулы (I), в которой R¹ представляет собой электроноакцепторную группу, выбранную из группы, состоящей из циано, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, арила, нитро, трифторметила и сульфонила; R² и R³ выбирают независимо из водорода, C₁-C₅ алкила, C₁-C₅ алкокси, трифторметила, галогена, сульфонилалкила, алкиламино, амида, сложного эфира, арилалкила, гетероалкила и арилалкокси; или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют моноциклическое или бициклическое кольцо; и каждый R⁴ независимо представляет собой C₁-С₆ алкил, или две группы R⁴ вместе образуют С₂-С₃ алкиленовый мостик, включает (а) взаимодействие без растворителя между соединением формулы (II), в которой Х выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и йода, а R¹, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, и одноатомным или двухатомным спиртом в присутствии серной кислоты и (b) обработку продукта реакции основанием и водой для нейтрализации остатка серной кислоты. Как правило, соединение формулы II получают посредством (а) взаимодействия соединения формулы (III), в которой R¹, R², R³ и X имеют вышеуказанные значения, с этил 3-этоксиакрилатом в присутствии катализатора и инертного органического растворителя, смешиваемого с водой и (b) полного удаления растворителя по завершении указанной реакции. Способ позволяет получить 1,3-замещенные индены с высоким выходом. 12 з.п. ф-лы.

 

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1,3-замещенных инденов формулы

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено ниже.

Соединения формулы I являются полезными промежуточными соединениями при получении определенных арил-конденсированных азаполициклических соединений, которые проявляют активность агентов для лечения неврологических и психологических расстройств.

Заявка на патент Соединенных Штатов, серийный №09/514002, поданная 25 февраля 2000 года, описывает получение сложного метилового эфира 3-аминометил-индан-1-карбоновой кислоты и использование этого соединения в качестве промежуточного в синтезе определенных арил-конденсированных азаполициклических соединений.

Заявка на патент Соединенных Штатов, серийный №10/124135, поданная 4 апреля 2002 года, описывает получение арил-конденсированных азаполициклических соединений из промежуточных соединений, имеющих формулу I.

Синтез, композиция и способы использования определенных арил-конденсированных азаполициклических соединений, которые проявляют активность в качестве агентов для лечения неврологических и психологических расстройств, описаны в патенте Соединенных Штатов № 6410550 В1. Указанные выше заявки на патенты и патент включаются сюда в качестве ссылок во всей их полноте.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает усовершенствованный способ для получения соединений формулы

путем проведения реакции без растворителя между соединением формулы

и спиртом в присутствии серной кислоты. Спирт представляет собой одноатомный спирт формулы R⁴OH или двухатомный спирт, выбранный из группы, состоящей из этиленгликоля, 1,3-пропиленгликоля и 1,2-пропиленгликоля.

В предпочтительном варианте осуществления спирт представляет собой двухатомный спирт. Предпочтительно двухатомный спирт представляет собой этиленгликоль.

Как используется в данном описании, термин «без растворителя» относится к полному отсутствию инертного органического растворителя.

Соединения, имеющие формулу II, получают путем взаимодействия соединения формулы

с 3-этоксиакрилат этилом в инертном органическом растворителе, смешиваемом с водой. Реакция катализируется смесью палладий II ацетата, трициклогексилфосфина и основания. По завершении реакции инертный органический растворитель, смешиваемый с водой, полностью удаляется. В предпочтительном варианте осуществления растворитель удаляется дистилляцией.

В соединениях формул I, II и III, выше, R¹ представляет собой электроноакцепторную группу, выбранную из группы, состоящей из циано, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, арилкарбонила, арила, трифторметила и сульфонила. R² и R³ выбирают независимо из водорода, C₁-C₅ алкила, C₁-C₅ алкокси, трифторметила, галогена, сульфонилалкила, алкиламино, амида, сложного эфира, арилалкила, гетероалкила и арилалкокси. Также R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать моноциклическое или бициклическое кольцо. R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил, или две группы R⁴ вместе образуют С₂-С₃ алкиленовый мостик; и Х выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и йода.

При получении соединений, имеющих формулу II, предпочтительный катализатор состоит из смеси палладий II ацетата и трициклогексилфосфина. Пригодные для использования основания представляют собой алкоксиды металлов Группы I. Предпочтительно основание представляет собой трет-бутоксид натрия. Пригодные для использования инертные органические растворители, смешиваемые с водой, представляют собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан.

Предпочтительно растворитель представляет собой тетрагидрофуран.

После полного удаления органического растворителя реакционная смесь, содержащая соединение формулы II, добавляется к спирту. Неожиданным явилось обнаружение того факта, что предварительное удаление органического растворителя из реакционной смеси приводит к значительному улучшению выхода соединений формулы I. В типичном примере выход улучшается примерно с 55% до примерно 96%.

Продукты реакций, имеющие формулу I, обрабатываются соответствующим основанием и водой для нейтрализации остатка серной кислоты. Предпочтительно основание представляет собой гидроксид аммония.

В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой 3-[1,3]диоксолан-2-илиден-3Н-инден-1-карбонитрил.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение представляет собой усовершенствованный способ для получения соединений формулы I в соответствии с последовательностью реакций, иллюстрируемых схемой 1.

Схема 1

Соединение II получают реакцией добавления соединения формулы III к ненасыщенному этил 3-этоксиакрилату (IV) в присутствии трициклогексилфосфина, палладий II ацетата и основания в инертном органическом растворителе, смешивающемся с водой, предпочтительно тетрагидрофуране (ТГФ). Взаимодействие происходит при температуре, находящейся в пределах между примерно 58°С и примерно 62°С, предпочтительно при 60°С. Взаимодействие осуществляется в течение периода времени примерно от 3 до 4 часов, предпочтительно примерно в течение 3,5 часов.

Соединения формулы II подвергаются циклизации и преобразуются в ацеталь (I) путем взаимодействия со спиртом и серной кислотой. Как правило, соединение формулы II не выделяется перед конверсией в соединение I. В предпочтительном варианте осуществления соединение II добавляют, без предварительного выделения, к спирту после добавления серной кислоты. Взаимодействие осуществляют при температуре примерно от 35°С до примерно 45°С, предпочтительно примерно при 40°С, в течение периода времени примерно от 6 часов до примерно 8 часов, предпочтительно примерно в течение 7 часов.

Усовершенствование способа, описанное здесь, относится к инертному растворителю, смешиваемому с водой, используемому в реакции, приводящему к получению соединений, имеющих формулу II;

и, в частности, к удалению растворителя по завершении реакции.

Когда взаимодействие соединений формулы II с одноатомным или двухатомным спиртом осуществляется в присутствии органического растворителя, смешиваемого с водой, физическое состояние реакционной смеси становится исключительно трудным для манипуляций и достаточно большое количество продукта теряется. В частности, генерируется большое количество пены, возможно, из-за образования in situ поверхностно-активного вещества. Кроме того, продукт находится в желатинообразном состоянии, делая трудным для осуществления разделение путем фильтрования.

Удаление инертного растворителя, смешивающегося с водой, перед взаимодействием соединений формулы II со спиртом устраняет эти проблемы. Удаление растворителя представляет собой критическую стадию в получении выходов продуктов-соединений формулы I, равных, по меньшей мере, 90%.

В предпочтительном варианте осуществления растворитель ТГФ удаляется дистилляцией перед добавлением соединения II к спирту. В предпочтительном варианте осуществления спирт представляет собой двухатомный спирт, а наиболее предпочтительно двухатомный спирт представляет собой этиленгликоль.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой нитрильную группу.

Соединения формулы I, где R¹ представляет собой нитрил, пригодные для использования при получении соединений, имеющих формулу

Как описывается в заявке на патент Соединенных Штатов, серийный №09/514002, поданной 25 февраля 2000 года, соединения формулы V являются полезными промежуточными соединения в синтезе определенных арил-конденсированных азаполициклических соединений, проявляющих активность при лечении неврологических и психологических расстройств.

Схема 2 иллюстрирует преобразование ряда нитрильных соединений формулы I в соединения формулы V

Схема 2

Преобразование соединений формулы V в арил-конденсированные азаполициклические соединения формулы иллюстрируется схемой 3.

Схема 3

R⁵ представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, несопряженный С₃-С₆ алкенил, бензил или C₁-С₆ алкокси.

На стадии 1 соединение сложного аминового эфира формулы V подвергается циклизации с помощью трет-бутоксида натрия в этаноле с образованием соединения формулы VI с кольцевым атомом азота. Карбонильная функциональная группа восстанавливается с помощью натрий боргидрида-бортрифторида, давая арил-конденсированное азаполициклическое соединение формулы VII.

Примеры конкретных соединений формулы VII представляют собой следующие соединения:

4-этинил-5-хлор-10-аза-трицикло[6.3.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен;

3-трифторметил-10-аза-трицикло[6.3.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен;

4,5-бистрифторметил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен;

4-хлор-5-трифторметил-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен;

4-амино-10-аза-трицикло[6.3.1.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен;

4-нитро-10-аза-трицикло[6.3.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен;

4-метил-10-аза-трицикло[6.3.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен;

4-фтор-10-аза-трицикло[6.3.0^2,7] додека-2(7),3,5-триен;

4-трифторметил-10-аза-трицикло[6.3.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен;

4,5-дифтор-10-аза-трицикло[6.3.0^2,7]додека-2(7),3,5-триен.

Соединения формулы VIII связываются с сайгами нейронных никотиновых ацетилхолин-специфичных рецепторов и являются полезными при модулировании холинэргической функции. Такие соединения являются полезными при лечении воспалительных заболеваний кишечника (включая, но не ограничиваясь этим, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, чревного спру, дивертикулита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, нарушения суточного цикла (десинхроноза), амиотрофического латерального склероза (ALS), когнитивной дисфункции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечных аритмий, гиперсекреции желудочного сока, язв, феохромоцитомы, прогрессивного надъядерного паралича, химических зависимостей и привычек (например, зависимостей или склонностей к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга (TBI), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), психоза, хореи Хангтинтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, слабоумия после нескольких инфарктов, возрастных когнитивных отклонений, эпилепсии, включая эпилепсию с отсутствием малых припадков, старческого слабоумия типа Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), расстройства гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD) и синдрома Туретта.

Соединения формулы VII и их азот-замещенные производные формулы VIII, и их фармацевтически приемлемые соли (далее "активные соединения") могут вводиться либо пероральным, трансдермальным (например, путем использования пластыря), интраназальным, сублингвальным, ректальным, парентеральным либо местным способом. Трансдермальное и пероральное введения являются предпочтительными. Эти соединения, наиболее желательно, вводятся в дозировках, находящихся в пределах примерно от 0,01 мг до примерно 1500 мг в день, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 300 мг в день, в одной или в разделенных дозах, хотя обязательно будут существовать различия, в зависимости от массы и состояния субъекта, которого лечат, и конкретного выбранного способа введения. Однако наиболее желательно используется уровень доз, который находится в пределах примерно от 0,001 мг до примерно 10 мг на кг массы тела. Тем не менее, могут быть различия, в зависимости от массы и состояния лиц, которых лечат, и их индивидуальных реакций на указанное лекарственное средство, а также от типа выбранного фармацевтического препарата и периода времени и интервала, в течение которого осуществляется такое введение. В некоторых случаях, уровни ниже нижнего предела указанного выше диапазона могут быть более чем адекватными, в то время как в других случаях могут использоваться еще большие дозы без индуцирования каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала делятся на несколько малых доз для введения в течение дня.

Активные соединения могут вводиться сами по себе или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями с помощью любого из нескольких способов, указанных выше. Более конкретно, активные соединения могут вводиться в широком диапазоне различных дозированных форм, например они могут объединяться с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, трансдермальных пластырей, лепешек, драже, леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. В дополнение к этому, к пероральным фармацевтическим композициям могут быть соответствующим образом добавлены подсластители и/или отдушки. Как правило, активные соединения присутствуют в таких дозированных формах при уровнях концентрации, находящихся в пределах примерно от 5,0% до примерно 70% массовых.

Для перорального введения, таблетки могут содержать разнообразные носители, разрыхлители, смазывающие агенты и наполнители.

Водные суспензии для перорального введения могут приготавливаться с отдушкой, красителем и разбавителем.

Для парентерального введения раствор активного соединения может снабжаться соответствующим буфером и может разбавляться растительным маслом или пропиленгликолем.

Следующий далее пример приводится с целью иллюстрации и не предназначен для ограничения объема заявляемого изобретения.

Пример

3-[1,3]Диоксолан-2-илиден-3Н-инден-1-карбонитрил

3-Этоксиакрилат этила (36,9 кг, 255,0 моль), 2-бромфенил ацетонитрил (50 кг, 255,1 моль) и тетрагидрофуран (57 л) объединяют в реакторе 1 и полученный раствор перемешивают при 25°С сколько потребуется (4 часа). Палладий II ацетат (1,3 кг, 5,7 моль), трициклогексилфосфин (1,9 кг, 6,7 моль) и тетрагидрофуран (148 л) объединяют в реакторе 2 и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при 25°С. Затем смесь охлаждают до 5°С и при 5°С добавляют в реактор 2 трет-бутоксид натрия (61,3 кг, 637,7 моль). Полученную смесь нагревают до 15°С и перемешивают в течение 15 минут, а затем опять охлаждают до 5°С. Затем содержимое реактора 1 медленно загружают в реактор 2 в течение 2 часов при 10°С и содержимое реактора 2 перемешивают в течение 15 минут при 10°С. Затем реактор 2 медленно нагревают до 60°С со скоростью от 8 до 12°С в час (5 часов), а затем выдерживают при 60°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 5°С и тетрагидрофуран отгоняют из реакционной смеси. Затем добавляют этиленгликоль при 5°С, и реакционную смесь опять охлаждают до 10°С, и добавляют серную кислоту (88,4 кг) в течение 1,5 час при 10°С. Реакционную смесь нагревают до 40°С со скоростью от 8 до 12°С в час (3 часа) и выдерживают при 40°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до 10°С и добавляют гидроксид аммония (44,8 кг) и воду (201 л). Суспензию нагревают до 20°С и гранулируют в течение 2 часов. Твердый продукт отфильтровывают и промывают водой (61 л). Сырой твердый продукт повторно загружают в реактор и добавляют воду (220 л). Суспензию гранулируют при 20°С в течение 4,5 часов, а затем фильтруют. Лепешку на фильтре промывают водой (61 л) и продукт сушат при 55°С.

Температура плавления составляет 227-229°С.

1. Усовершенствованный способ получения соединения формулы

который включает в себя (а) осуществление без растворителя взаимодействия между соединением формулы

и одноатомным или двухатомным спиртом в присутствии серной кислоты; и

(b) обработку продукта реакции основанием и водой для нейтрализации остатка серной кислоты;

где R¹ представляет собой электроноакцепторную группу, выбранную из группы, состоящей из циано, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, арила, нитро, трифторметила и сульфонила;

R² и R³ выбирают независимо из водорода, C₁-C₅ алкила, C₁-C₅ алкокси, трифторметила, галогена, сульфонилалкила, алкиламино, амида, сложного эфира, арилалкила, гетероалкила и арилалкокси;

или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют моноциклическое или бициклическое кольцо;

и каждый R⁴ независимо представляет собой C₁-С₆ алкил или две группы R⁴ вместе образуют С₂-С₃ алкиленовый мостик;

и Х выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и йода.

2. Способ по п.1, в котором указанный спирт представляет собой одноатомный спирт формулы R⁴OH, где R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил или двухатомный спирта, где указанный двухатомный спирт выбирают из группы, состоящей из этиленгликоля, 1,3-пропиленгликоля и 1,2-пропиленгликоля.

3. Способ по п.1, в котором указанное соединение формулы II получают посредством (а) взаимодействия соединения формулы III

с этил 3-этоксиакрилатом в присутствии катализатора и инертного органического растворителя, смешиваемого с водой, и (b) полного удаления растворителя по завершении указанной реакции,

где R¹ представляет собой электроноакцепторную группу, выбранную из группы, состоящей из циано, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, арила, нитро, трифторметила и сульфонила; и Х выбирают из группы, состоящей из хлора, брома и йода; и

R² и R³ независимо выбраны из водорода, С₁-С₅ алкила, C₁-C₅ алкокси, трифторметила, галогена, сульфонилалкила, алкиламино, амида, сложного эфира, арилалкила, гетероалкила и арилалкокси;

или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют моноциклическое или бициклическое кольцо.

4. Способ по п.3, в котором указанный катализатор представляет собой смесь палладий II ацетата, трициклогексилфосфина и основания.

5. Способ по п.3, в котором указанный растворитель удаляют дистилляцией.

6. Способ по п.2, в котором указанный спирт представляет собой двухатомный спирт.

7. Способ по п.6, в котором указанный двухатомный спирт представляет собой этиленгликоль.

8. Способ по п.3, в котором указанный инертный органический растворитель, смешиваемый с водой, выбирается из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана и 1,2-диметоксиэтана.

9. Способ по п.8, в котором указанный инертный органический растворитель, смешиваемый с водой, представляет собой тетрагидрофуран.

10. Способ по п.1, в котором указанное основание представляет собой гидроксид аммония.

11. Способ по п.1, в котором соединение формулы I представляет собой 3-[1,3]диоксолан-2-илиден-3Н-инден-1-карбонитрил.

12. Способ по п.4, в котором указанное основание представляет собой алкоксид металла Группы I.

13. Способ по п.12, в котором указанное основание представляет собой трет-бутоксид натрия.