Способ прогнозирования отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологической урологии, и может быть использовано для прогнозирования отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы. Определяют дооперационные факторы: клиническую стадию новообразования простаты, уровень простатоспецифического антигена (ПСА), прорастание опухолью капсулы простаты по результатам пальцевого ректального исследования, прорастание опухолью капсулы простаты по результатам трансректального ультразвукового исследования, число позитивных биопсийных столбиков при трансректальной биопсии простаты, степень дифференцировки новообразования при трансректальной биопсии простаты, степень злокачественности новообразования при трансректальной биопсии простаты по шкале Глисона. Оценивают результаты гистологического исследования после выполненной ранее трансуретральной резекции простаты. Определяют также послеоперационные факторы: патологическую стадию новообразования, степень злокачественности по шкале Глисона по результатам морфологического исследования, прорастание опухолью простаты семенных пузырьков по результатам морфологического исследования. Затем рассчитывают показатель отдаленного метастазирования по формуле: М=0,24×Т-0,010×Р+0,87×R+0,02×С+0,15×В - 1,12×D+0,07×KG+0,38×Н-0,38×рТ+0,11×PG+2,02×V, где: М - показатель отдаленного метастазирования; Т - клиническая стадия новообразования простаты: 1 - T1; 2 - T2; 3 - Т3; Р - уровень ПСА до операции, нг/мл; R - прорастание опухолью капсулы простаты по результатам пальцевого ректального исследования: 0 - не прорастает; 1 - прорастает; С - прорастание опухолью капсулы простаты по результатам трансректального ультразвукового исследования: 0 - не прорастает; 1 - прорастает; В - число позитивных биопсийных столбиков при трансректальной биопсии простаты: 1-6; D - степень дифференцировки новообразования при трансректальной биопсии простаты: 1 - низкодифференцированная; 2 - среднедифференцированная; 3 - высокодифференцированная опухоль; KG - степень злокачественности новообразования при трансректальной биопсии простаты по шкале Глисона: 2-10; И - результаты гистологического исследования после выполненной ранее трансуретальной резекции простаты: 0 - не выполнялось; 1 - доброкачественная гиперплазия простаты; 2 - аденокарцинома простаты; рТ - патологическая стадия новообразования: 1 - рТ2а, 2 - pT2b, 3 - рТ3а, 4 -рТ3b; PG - степень злокачественности по шкале Глисона по результатам морфологического исследования: 2-10; V - прорастание опухолью простаты семенных пузырьков по результатам морфологического исследования: 0 - не прорастает; 1 - прорастает; и при значении М > -1,55 прогнозируют отдаленное метастазирование. Способ позволяет прогнозировать появление отдаленных метастазов опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии на основании комплексной оценки клинико-морфологических факторов с высокой вероятностью прогнозирования. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологической урологии, и может быть использовано для прогнозирования отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы.

Во встретившихся авторам исследованиях были определены отдельные факторы риска появления отдаленных метастазов у больных раком простаты. Ведущими из них являются позитивный хирургический край, степень злокачественности новообразования простаты по шкале Глисона при морфологическом исследовании, а также процент (%) содержащих раковые клетки биопсийных столбиков по данным трансректальной биопсии простаты [Bott S.R., Kibry R.S. Avoidance management of positive surgical margins before, during and after radical prostatectomy Prostate-Cancer-Prostatic-Dis 2002; 5(4): 252-263].

Менее значимыми факторами риска являются клиническая стадия опухоли и периневральная опухолевая инвазия [Nelson С.Р, Rubin М.А., Strawderman M. et at. Preoperative parameters for predicting early prostate cancer recurrence after radical prostatectomy Urology 2002; 59 (5): 740-745].

Известен способ прогнозирования отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы, характеризующийся тем, что факторами риска являются степень злокачественности новообразования простаты, ее гистопатологическая стадия, а также дооперационный уровень простатоспецифического антигена (ПСА) в плазме крови. Прогноз отдаленного метастазирования тем хуже, чем выше степень злокачественности новообразования простаты, выше ее стадия по результатам морфологического исследования, а также в случае, когда дооперационный уровень ПСА в плазме крови выше 10 нг/мл [Andersson J., Ekman Р., Egevad L., Hellstrom M. Relatively high risk of treatment failure after prostatectomy: tumor grade, histopatological stage and the preoperative serum PSA level are key prognosticators. Scand-J-Urol-Nephrol. 2001 Dec; 35 (6): 453-458].

Известен способ прогнозирования отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы, согласно которому прорастание опухоли в семенные пузырьки, дооперационный уровень ПСА выше 10 нг/мл, степень злокачественности новообразования простаты по шкале Глисона выше 7 баллов, прорастание опухолью капсулы простаты характеризуют высокий риск метастазирования [Salomon L., Levrel О, Taille A. et al. Seminal vesicle invasion after radical prostatectomy: study of risk factors for progression. Prog-Urol. 2002 Sep.; 12 (4): 621-627].

Все описанные способы имеют недостатки:

1. Во всех встретившихся авторам работах отсутствует комплексная оценка факторов риска отдаленного метастазирования опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии.

2. Не учитывается клиническая значимость каждого фактора риска.

3. Не приводится оценка вероятности возникновения отдаленных метастазов в числовом эквиваленте.

4. Отсутствует математическая модель, описывающая закономерность течения болезни в послеоперационном периоде в отношении риска возникновения отдаленных метастазов.

Задачей изобретения является комплексная оценка факторов риска с учетом клинической значимости каждого фактора в числовом эквиваленте.

Поставленная задача решается тем, что для прогнозирования отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы согласно изобретению определяют дооперационные факторы: клиническую стадию новообразования простаты, уровень ПСА прорастание опухолью капсулы простаты по результатам пальцевого ректального исследования, прорастание опухолью капсулы простаты по результатам трансректального ультразвукового исследования, число позитивных биопсийных столбиков при трансректальной биопсии простаты, степень дифференцировки новообразования при трансректальной биопсии простаты, степень злокачественности новообразования при трансректальной биопсии простаты по шкале Глисона, оценивают результаты гистологического исследования после выполненной ранее трансуретральной резекции простаты, а также определяют послеоперационные факторы: патологическую стадию новообразования, степень злокачественности по шкале Глисона по результатам морфологического исследования, прорастание опухолью простаты семенных пузырьков по результатам морфологического исследования, а затем рассчитывают показатель отдаленного метастазирования по формуле

М=0,24×Т-0,010×P+0,87×R+0,02×С+0,15×В-1,12×D+0,07×KG+0,38×Н-0,38×рТ+0,11×PG+2,02×V,

где:

М - показатель отдаленного метастазирования;

Т - клиническая стадия новообразования простаты (1-Т1; 2-Т2; 3-Т3);

Р - уровень ПСА до операции, нг/мл;

R - прорастание опухолью капсулы простаты по результатам пальцевого ректального исследования (0 - не прорастает; 1 - прорастает);

С - прорастание опухолью капсулы простаты по результатам трансректального ультразвукового исследования (0 - не прорастает; 1 - прорастает);

В - число позитивных биопсийных столбиков при трансректальной биопсии простаты (1-6);

D - степень дифференцировки новообразования при трансректальной биопсии простаты (1 - низкодифференцированная; 2 - среднедифференцированная; 3 - высокодифференцированная опухоль);

KG - степень злокачественности новообразования при трансректальной биопсии простаты по шкале Глисона (2-10);

Н - результаты гистологического исследования после выполненной ранее трансуретральной резекции простаты (0 - не выполнялось; 1 - доброкачественная гиперплазия простаты; 2 - аденокарцинома простаты);

рТ - патологическая стадия новообразования (1 - рТ2а, 2 - рТ2b, 3 - рТ3а, 4 - pТ3b);

PG - степень злокачественности по шкале Глисона по результатам морфологического исследования (2-10);

V - прорастание опухолью простаты семенных пузырьков по результатам морфологического исследования (0 - не прорастает; 1 - прорастает)

и при значении М>-1,55 прогнозируют отдаленное метастазирование. (При значении М, меньшем или равном -1,55, прогноз благоприятный (низкий риск метастазирования); при значении М, большем -1,55, прогноз неблагоприятный (высокий риск метастазирования.)

В основу изобретения были положены результаты обследования и хирургического лечения 150 больных локализованными формами рака предстательной железы. Средний возраст больных составил 61,5±0,4 года ( от 49 до 71 года). Всем больным выполнялась радикальная позадилонная простатэктомия. Исследование проводилось совместно с университетской урологической клиникой г.Оденсе (Дания) в период с 1996 по 2003 г.

Дооперационное комплексное обследование пациентов включало определение содержания простатоспецифического антигена (ПСА) в плазме крови, трансректальное (ТР) ультразвуковое исследование предстательной железы и семенных пузырьков. При необходимости выполнялись компьютерная и магнитно-резонансная томография органов малого таза. Диагноз рака предстательной железы устанавливался на основании морфологического исследования ткани простаты, полученной при ТР биопсии под ультразвуковым контролем. При наличии гипоэхогенных очагов производилась прицельная биопсия каждого подозрительного на опухоль участка ткани. Степень злокачественности новообразования определяли по шкале Глисона. Данная методика использовалась также при послеоперационном патоморфологическом исследовании ткани простаты. Всего было проанализировано более двухсот клинико-морфологических факторов.

Максимальная продолжительность динамического наблюдения за пациентами в послеоперационном периоде у подавляющего большинства больных составила пять лет.

Проведенные исследования позволили произвести комплексную оценку факторов риска с учетом информативной значимости каждого фактора. Результаты исследования представлены в таблице.

Комплексная оценка включает оценку клинических (клиническая стадия опухоли), лабораторных (уровень ПСА в плазме крови до операции), биопсийных (степень дифференцировки опухоли простаты, число позитивных биопсийных столбиков при трансректальной биопсии, степень злокачественности опухоли простаты по шкале Глисона) и морфологических факторов (степень злокачественности новообразования простаты при патоморфологическом исследовании удаленного образца тканей простаты и семенных пузырьков, патологическая стадия опухоли и др.).

Таблица
Клинико-морфологические факторы риска отдаленного метастазирования у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии
Клинико - морфологические факторы	F	Р
Клиническая стадия новообразования простаты, Т	12,8	<0,0008
Уровень ПСА до операции, нг/мл	3,85	<0,005
Прорастание опухолью капсулы простаты по результатам пальцевого исследования per rectum	12,07	<0,001
Прорастание опухолью капсулы простаты по результатам трансректального ультразвукового исследования	6,8	<0,001
Число позитивных (содержащих раковые клетки) биопсийных столбиков при трансректальной биопсии простаты	14,85	<0,0004
Степень дифференцировки новообразования при трансректальной биопсии простаты	38,54	<0,00001
Степень злокачественности новообразования при трансректальной биопсии простаты по шкале Глисона	14,94	<0,0004
Результаты гистологического исследования после выполненной ранее трансуретральной резекции простаты	4,44	<0,03
Патологическая стадия новообразования, рТ	9,64	<0,003
Степень злокачественности новообразования по шкале Глисона по результатам морфологического исследования (2-10)	10,07	<0,002
Прорастание опухолью простаты семенных пузырьков по результатам морфологического исследования	26,61	<0,00001

Из таблицы видно, что в результате исследования были отобраны одиннадцать наиболее информативно значимых факторов риска.

Методом линейного дискриминантного анализа была получена математическая формула, с помощью которой возможно прогнозировать вероятность появления отдаленных метастазов опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии.

Чувствительность способа - 83,3%:, специфичность способа - 91,2% предсказательная ценность положительного результата - 60%; предсказательная ценность отрицательного результата - 97,2%: суммарная точность предсказания - 90,1%

При использовании данной формулы с высокой точностью предсказаний, равной 90,1% (λ=0,7; р<0,00001), становится возможным прогнозировать риск возникновения отдаленных метастазов после выполнения радикальной простатзктомии.

Сущность изобретения проиллюстрирована тремя клиническими примерами.

Пример 1. Больной А 63 лет, поступил в клинику в плановом порядке с диагнозом: рак предстательной железы Т2 стадии для оперативного лечения - радикальной простатэктомии. Перед операцией уровень ПСА в плазме крови составлял 8,1 нг/мл. По результатам проведенного исследования per rectum пальпаторных данных о наличии прорастания капсулы простаты получено не было, тогда как таковые имелись при трансректальном ультразвуковом исследовании. Диагноз был подтвержден результатами трансректальной секстантной биопсии предстательной железы, при которой раковые клетки (ниэкодифференцированные) обнаруживались в трех из шести столбиков, а степень злокачественности новообразования равнялась 7 баллам по шкале Глисона. В прошлом трансуретральной резекции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы не выполнялось. Проведенное послеоперационное морфологическое исследование определило наличие у пациента стадии новообразования рТ3b с прорастанием опухолью ткани семенных пузырьков. Степень злокачественности по шкале Глисона составила 8 баллов.

При расчете показателя отдаленного метастазирования М по предложенной нами формуле он составил 1,619 (то есть больше, чем -1,55), что позволяет прогнозировать отдаленное метастазирование. Через год после радикальной простатэктомии у больного возникли отдаленные метастазы в подвздошные кости таза.

Пример 2. Больной С., 57 лет, поступил в клинику с диагнозом: рак предстательной железы Т2 стадии. При поступлении уровень ПСА в плазме крови составлял 11,2 нг/мл. При исследовании per rectum пальпаторных данных о наличии прорастания капсулы простаты получено не было. При трансректальном ультразвуковом исследовании отмечались признаки прорастания капсулы предстательной железы. По результатам проведенной трансректальной биопсии предстательной железы раковые клетки (среднедифференцироеанные) обнаруживались в четырех из шести биопсийных столбиков, а степень злокачественности новообразования по шкале Глисона составила 7 баллов. Два года назад выполнялась трансуретральная резекция по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы, при морфологическом исследовании резецированной ткани подтверждалось наличие у больного доброкачественной гиперплазии предстательной железы при отсутствии данных о наличии раковых клеток. Была выполнена радикальная позадилонная простатэктомия. Проведенное послеоперационной морфологическое исследование выявило наличие у пациента стадии рТ3а новообразования без инвазии опухоли в семенные пузырьки. Степень злокачественности по шкале Глисона составила 8 баллов.

При расчете показателя отдаленного метастазирования М по предложенной нами формуле он составил -0,642 (больше, чем -1,55), что позволило прогнозировать отдаленное метастазирование. Через 9 месяцев после радикальной простатзктомии у больного возникли отдаленные метастазы е печень.

Пример 3. Больной М., 63 лет, поступил с диагнозом: локализованный рак предстательной железы стадии Т2 для вьшолнения радикальной простатактомии. Перед операцией уровень ПСА в плазме крови составлял 6,4 нг/мл. По результатам проведенных исследований пальпаторные и ультразвуковые признаки прорастания капсулы простаты отсутствовали. При секстантной биопсии предстательной железы раковые клетки (высокодифференцированные) были обнаружены в двух из шести столбиков, а степень злокачественности новообразования равнялась 5 баллам по шкале Глисона, в прошлом трансуретральной резекции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы не выполнялось.

Проведенное после радикальной простатэктомии морфологическое исследование свидетельствовало о наличии у пациента стадии рТ2А новообразования без прорастания опухоли семенных пузырьков. Степень злокачественности по шкале Глисона составила 6 баллов. При расчете показателя «М» по предложенной формуле М=-2,014 (меньше, чем -1,55), то есть риск меттастазирования низкий. В течение четырех лет наблюдения за больным после операции признаков отдаленного метастазирования обнаружено не было.

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества.

1. Позволяет прогнозировать появление отдаленных метастазов опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии на основании комплексной оценки клинико-морфологических факторов с высокой вероятностью прогнозирования 90,1% (λ=0,7; Р<0,00001).

2. Обладает простотой, общедоступностью и экономической целесообразностью, так как основан на оценке лишь внедренных в широкую практику лабораторных и морфологических методов и не требует использования дорогостоящего лабораторного оборудования.

Способ прогнозирования отдаленного метастазирования после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы, заключающийся в том, что определяют дооперационные факторы: клиническую стадию новообразования простаты, уровень простатоспецифического антигена (ПСА), прорастание опухолью капсулы простаты по результатам пальцевого ректального исследования, прорастание опухолью капсулы простаты по результатам трансректального ультразвукового исследования, число позитивных биопсийных столбиков при трансректальной биопсии простаты, степень дифференцировки новообразования при трансректальной биопсии простаты, степень злокачественности новообразования при трансректальной биопсии простаты по шкале Глисона, оценивают результаты гистологического исследования после выполненной ранее трансуретральной резекции простаты, а также определяют послеоперационные факторы: патологическую стадию новообразования, степень злокачественности по шкале Глисона по результатам морфологического исследования, прорастание опухолью простаты семенных пузырьков по результатам морфологического исследования, рассчитывают показатель отдаленного метастазирования по формуле

М=0,24·Т-0,010·Р+0,87·R+0,02·С+0,15·В-1,12·D+0,07·KG+0,38·Н-0,38·рТ+0,11·PG+2,02·V,

где М - показатель отдаленного метастазирования;

Т - клиническая стадия новообразования простаты: 1 - Т1; 2 - Т2; 3 - Т3;

Р - уровень ПСА до операции, нг/мл;

R - прорастание опухолью капсулы простаты по результатам пальцевого ректального исследования: 0 - не прорастает; 1 - прорастает;

С - прорастание опухолью капсулы простаты по результатам трансректального ультразвукового исследования: 0 - не прорастает; 1 - прорастает;

В - число позитивных биопсийных столбиков при трансректальной биопсии простаты: 1-6;

D - степень дифференцировки новообразования при трансректальной биопсии простаты: 1 - низкодифференцированная; 2 - среднедифференцированная; 3 - высокодифференцированная опухоль;

KG - степень злокачественности новообразования при трансректальной биопсии простаты по шкале Глисона: 2-10;

Н - результаты гистологического исследования после выполненной ранее трансуретальной резекции простаты: 0 - не выполнялось; 1 - доброкачественная гиперплазия простаты; 2 - аденокарцинома простаты;

рТ - патологическая стадия новообразования: 1 - рТ2а, 2 - pT2b, 3 - рТ3а, 4 - рТ3b;

PG - степень злокачественности по шкале Глисона по результатам морфологического исследования: 2-10;

V - прорастание опухолью простаты семенных пузырьков по результатам морфологического исследования: 0 - не прорастает; 1 - прорастает;

и при значении М > -1,55 прогнозируют отдаленное метастазирование.