Раствор ципрофлоксацина для инфузий
Изобретение относится к области фармацевтики и касается раствора ципрофлоксацина. Изобретение заключается в том, что раствор содержит ципрофлоксацина гидрохлорид, динатриевую соль этилендиамин-N,N,N1N1-тетрауксусной кислоты, α-оксипропионовую кислоту, натрий хлорид, воду для инъекций. Изобретение обеспечивает повышение биодоступности лекарственного средства и устранение побочных эффектов. 3 табл.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается раствора ципрофлоксацина для инфузий.
Ципрофлоксацин - 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота обладает антибактериальным действием (справочник "Лекарственные средства" Машковский М.Д., М., "Медицина", 2000г., т.2, стр.296).
Известны различные лекарственные формы на основе Ципрофлоксацина в основном в виде таблеток или микрокапсул.
Активное вещество ципрофлоксацин обладает неприятным и длительным горьким вкусом. Кроме полной маскировки вкуса ко многим активным веществам предъявляют требование обязательно быстрого и полного высвобождения. Также необходимо учитывать возможность отклонения значения рН в желудке в сторону снижения кислотности, наблюдающегося часто у пожилых людей. Это означает, что и в слабокислых условиях, примерно при рН 4,5, должно быть обеспечено быстрое растворение активного вещества.
Так, например, известны:
- таблетка ципрофлоксацина, содержащая в качестве вспомогательных веществ крахмал кукурузный, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, аэросил, магний стеарат (пат. РФ №2131265);
- микрокапсула, содержащая ядро ципрофлоксацина, оболочка которой представляет собой пленку из водонерастворимых нейтральных сложных метиловых и/или этиловых эфиров полиметакриловой кислоты и/или четвертичных аммониевых соединений полиметакриловой кислоты и/или этилцеллюлозы. Микрокапсула дополнительно содержит водорастворимый полимер, пластификатор, смачиватель (пат. РФ №2110255);
- противомикробная композиция, содержащая 
-артитер, ципрофлоксацин и стерильное растительное масло (пат. №2241457).
Инъекционные формы необходимы для создания высоких концентраций ципрофлоксацина в крови при лечении тяжелых форм заболевания.
В качестве прототипа выбран раствор ципрофлоксацина для инфузий, обладающий антибактериальным действием, включающий натрий хлорид и воду для инъекций (справочник "Лекарственные средства" Машковский М.Д., М., "Медицина", 2000 г., т.2, стр.296).
Недостатками данного средства являются невозможность обеспечения достаточной степени механической чистоты раствора, предназначенного для внутривенного введения, отсутствие в отечественной практике фильтров-насадок разового пользования для обеспечения механической чистоты растворов и их стерильности в клинических условиях, низкий срок хранения раствора.
Цель данного изобретения - создание лекарственного средства для инъекций, обладающего высокой биодоступностью, не обладающего побочным эффектом при использовании и обладающего высокими потребительскими качествами.
Поставленная цель достигается за счет использования раствора ципрофлоксацина для инфузий, обладающего антибактериальным действием, включающего натрий хлорид и воду для инъекций и дополнительно содержащего -оксипропионовую кислоту и динатриевую соль этилендиамин-N,N,N1,N1-тетрауксусной кислоты, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| ципрофлоксацина гидрохлорид | 0,18-0,22 |
| динатриевая соль этилендиамин-N,N,N1,N1- | |
| тетрауксусной кислоты | 0,018-0,022 |
| α-оксипропионовая кислота | 0,055-0,075 |
| натрий хлорид | 0,8-1,0 |
| вода для инъекций | остальное до 100%. |
Существенными признаками, характеризующими изобретение, являются: подбор вспомогательных веществ, количественный состав ингредиентов средства.
Совокупность всех признаков позволила получить новый результат - повышение биодоступности.
Заявляемый раствор получали следующим способом: расчетное количество ципрофлоксацина, натрия хлорида и динатриевой соли этилендиамин-N,N,N1,N1-тетрауксусной кислоты (трилон Б) растворяют при температуре 30-35°С в стерильной воде для инъекций, предварительно прокипяченой для удаления углекислоты. Добавляют расчетное количество -оксипропионовой кислоты. Контролируют рН раствора. После этого полученный раствор фильтруют через мембранные пластины типа "Миллипор" с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы и стерилизуют паровым методом. Ампулы запаивают. Раствор в ампулах прозрачный, без осадка.
Проведенные экспериментальные исследования фармакологической активности разработанной формы для инъекций (изучаемые составы приведены в таблице 1) показали, что препарат не вызывает побочных явлений.
В качестве динатриевой соли этилендиамин-N,N,N1,N1-тетрауксусной кислоты использовали Трилон Б.
Для изучения биодоступности заявленного раствора для инфузий по сравнению с прототипом были проведены исследования следующих показателей: 1) максимум концентрации лекарственного вещества в крови; 2) время достижения максимальной концентрации.
Опыты проведены на кроликах массой 3 кг. Через 0,5, 1, 2, 4, 6 часов после однократного перентерального введения препарата проводили забор крови и далее анализировали пробу по методу Пребстинг-Гавриловой. Полученные данные изложены в таблице 2.
Полученные данные свидетельствуют о том, что заявленный раствор обладает большей биодоступностью, чем препарат по прототипу. Это позволит соответственно сократить лечебную дозу препарата, что будет способствовать еще большему нивелированию побочных эффектов препарата. В то же время использование ципрофлоксацина в его терапевтической дозе, благодаря высокой биодоступности, может усиливать терапевтическую эффективность.
Возможность осуществления изобретения подтверждается исследованиями по подбору количественных параметров ингредиентов средства, использование которых именно в заявляемых соотношениях дает возможность достичь поставленной цели.
Концентрация динатриевой соли этилендиамин-N,N,N1,N1-тетрауксусной кислоты в средстве является оптимальной, т.к. именно в этих количествах она выступает как антиоксидант, а при увеличении этого количества уже как прооксидант, который способствует деструкции ципрофлоксацина. Количество хлорида натрия позволяет доводить раствор до требуемого значения рН (6,5-7,5). -Оксипропионовая кислота обеспечивает стабильность при хранении, является консервантом и дополнительно стабилизатором.
Была проверена стабильность растворов предлагаемого лекарственного средства, что подтверждается результатами анализов растворов на различных сроках хранения. Результаты сведены в таблицу 3.
Применение предлагаемого раствора для инъекций, обладающего повышенной биологической доступностью, позволит сократить сроки лечения и сохраняет свои свойства в течение 2-х лет.
| Таблица 1 | |||||
| №№ | Раствор для инфузии, % | Наличие побочных эффектов | |||
| Акт. вещ-во | Трилон Б | α-оксипропионовая к-та | Натрий хлорид | ||
| 1 | 0,18 | 0,018 | 0,055 | 0,8 | Не наблюдались экстрапирамидные расстройства |
| 2 | 0,2 | 0,02 | 0,065 | 0,9 | |
| 3 | 0,22 | 0,022 | 0,075 | 1,0 | |
| Таблица 2 | |||||
| Раствор для инфузии | Концентрация ципрофлоксацина в крови (мкг/мл) через (час.) | ||||
| 0,5 | 1 | 2 | 4 | 6 | |
| прототип | 12,5±6,8 | 11,81±3,9 | 10,99±1,4 | 7,08±0,74 | 5,94±0,78 |
| Заявляемый состав по примеру №1 | 12,61±3,1 | 13,46±4,4 | 14,59±3,4 | 9,04±0,81 | 7,84±0,86 |
| Таблица 3 | |||||
| Показатель качества | Сроки хранения средства по примеру №1 | ||||
| Исход. | 12 мес. | 24 мес. | |||
| Цвет р-ра | Бесцветный | Бесцветный | Бесцветный | ||
| рН | 6,5 | 7,5 | 6,65 | ||
| Содержание акт. вещ-ва в растворе, % | 0,21 | 0,2 | 0,195 |
Раствор ципрофлоксацина для инфузий, обладающий антибактериальным действием, включающий натрий хлорид и воду для инъекций, отличающийся тем, что дополнительно содержит α-оксипропионовую кислоту и динатриевую соль этилендиамин-N,N,N1N1-тетрауксусной кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Ципрофлоксацина гидрохлорид | 0,18-0,22 |
| динатриевая соль этилендиамин-N,N,N1N1 | |
| тетрауксусной кислоты | 0,018-0,022 |
| α-оксипропионовая кислота | 0,8-1,0 |
| Вода для инъекций | Остальное |
