Способ получения 3,6-диазагомоадамантана

Авторы патента:

Владельцы патента RU 2285005:

Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (RU)

Изобретение относится к новому способу получения нового соединения - 3,6-диазагомоадамантана формулы:

Соединения класса 3,6-диазагомоадамантана обладают противовирусным действием, сравнимым с противовирусным действием аминоадамантана, проявляют стрихниноподобную активность, а также обладают бактерицидными, фунгицидными и альгицидными свойствами и могут найти применение в качестве противовирусного препарата. Способ получения 3,6-диазагомоадамантана заключается во взаимодействии 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-она с 65-66% гидразингидратом при кипении с образованием гидразона 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-она. Полученный продукт подвергается восстановлению по реакции Кижнера-Вольфа сплавлением со щелочью, а затем 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан десульфурируется никелем Ренея при кипении в изопропиловом спирте.

Изобретение относится к области органической химии, а конкретно способу получения 3,6-диазагомоадамантана, который имеет следующую структуру:

Известен способ получения 1-алкил- и 1-арил-3,6-диазагомоадамантана восстановлением соответствующих гидразонов при температуре 220-240°С в присутствии щелочи по реакции Кижнера-Вольфа [Кузнецов А.И., Владимирова И.А., Серова Т.М., Московкин А.С. Гетероадамантаны и их производные. 17. Восстановление 3,6-диазагомоадамантанонов по Кижнеру-Вольфу. // ХГС. - 1992. - №5 - С.653-657.]. Однако в условиях данной реакции гидразон 3,6-диазагомоадамантана без заместителей в узловых положениях превращается в азин. Наличие объемных заместителей в молекуле диазагомоадамантана уменьшает биологическую активность вещества.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка доступного метода синтеза 3,6-диазагомоадамантана без заместителей в узловых положениях.

Технический результат предлагаемого достижения заключается в том, что 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-он, который получают по известной методике [Кузнецов А.И., Владимирова И.А., Басаргин Е.Б. и др. Гетероадамантаны и их

R=Me, Et, Pr, Ph

производные. II. Синтез 3,6-диазагомоадамантан-9-она и его производных с заместителями в узловых положениях. // ХГС. - 1990. - №5. - С.675-680.] при нагревании фенилтиоацетона с тетраметилендиэтилентетрамином при кипении в изопропиловом спирте в присутствии уксусной кислоты в качестве катализатора, превращают в гидразон 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-она при кипении в 65-66%-ом гидразингидрате, который затем подвергают восстановлению в 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан по реакции Кижнера-Вольфа сплавлением со щелочью, и полученный 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан десульфурируют никелем Ренея при кипении в изопропиловом спирте. Выход 3,6-диазагомоадамантана составил 76%. Синтез осуществляется по следующей схеме:

Пример 1

1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-он

Раствор 3.66 г (21.78 ммоль) тетраметилендиэтилентетрамин и 3.27 мл (54.45 ммоль) уксусной кислоты в 30 мл изопропилового спирта нагревали до 60°С. Затем прибавляли 3.61 г (21.78 ммоль) фенилтиоацетона и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Реакционную массу обрабатывали горячим гептаном (3×100 мл), экстрагент упаривали в вакууме. После перекристаллизации из гептана получали 2 г 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-она. Выход 35%. Т_пл 133-134°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1695 (СО), 1600 (аром). ¹Н-ЯМР Спектр, δ, м.д.: 3.02 м (4Н, NCH₂CH₂N); 3.55-3.25 м (8Н, NCH₂C, ²J=14.0 Гц); 0.80 уш.с (1Н, СН); 7.45 д, 7.12 д (С₆Н₅). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 274[M⁺]

Гидразон 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-она

Нагревали при кипении 3 ч раствор 2.37 г (8.64 ммоль) 1-тиофенил-3,6-диазагомоадамантан-9-она в 40 мл 66%-ного водного раствора гидразингидрата. Охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали. После перекристаллизации из изопропилового спирта получали 2 г гидразона 1-тиофенил-3,6-диазагомоадамантан-9-она. Выход 80%. Т_пл 189-190°С. ИК спектр, ν, см ^-1: 3300, 1560 (NH), 1680 (C=N), 1600 (аром). ¹Н-ЯМР Спектр, δ, м.д.: 2.98 м (4Н, NCH₂CH₂N); 3.52-2.75 м (8Н, NCH₂C, ²J=14.0 Гц); 5.20 уш.с (NH₂); 1.90 уш.с.(1Н, СН) 7.55 д, 7.35 д (С₆Н₅). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 288[M⁺]

1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан 13

Сплавляли 2 ч при 220-240°С тщательно перемешанную смесь 1.90 г (6.59 ммоль) гидразона 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-она и 1.75 г порошкообразного гидроксида калия. Остывший сплав экстрагировали диэтиловым эфиром (2×25 мл), растворитель отгоняли в вакууме. После перекристаллизации из гептана получали 1.30 г 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантана. Выход 76%. Т_пл 87-89°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1600 (аром). ¹Н-ЯМР Спектр, δ, м.д.: 3.00 м (4Н, NCH₂CH₂N); 3.35-2.60 м (8Н, NCH₂C, ²J=14.0 Гц); 1.85 уш. с (1Н, СН); 1.25 с (2 Н, СН₂). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 260[M⁺]

3,6-Диазагомоадамантан

К раствору 0.40 г (2.33 ммоль) 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантана в 20 мл изопропилового спирта добавляли 2 г свежеприготовленного никеля Ренея и смесь кипятили 20 ч, дополнительно прибавляя каждые 7 ч по 2 г никеля Ренея. Катализатор отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом, фильтрат упаривали в вакууме. После перекристаллизации из гептана получали 0.18 г 3,6-диазагомоадамантана. Выход 76% (в расчете на 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан). Т_пл 250-251°С.

¹Н-ЯМР Спектр, δ. м.д.: 3.12 м (4Н, NCH₂CH₂N); 3.42 д, 2.80 д (8Н, CCH₂N ²J=14.0 Гц); 1.85 уш.с (1Н, СН), 1.30 с (2Н, СН₂). ¹³С-ЯМР спектр, δ, м.д.: 29.79 (С-1,8), 34.07 (С-8), 57.27 (С-5, 4), 62.37 (С-2, 7, 10, 11). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 152 [M⁺](97), 108 (97), 95 (66), 85 (30), 72 (17), 60 (45), 55 (57), 57 (100), 42 (65). Элементный анализ: вычислено, % С 71.05, Н 10.52, N 18.52, найдено, % С 71.09, Н 10.50, N 18.50.

Индивидуальность соединений подтверждена совокупностью масс-спектрометрии, ИК-, ¹Н-ЯМР-¹³С-ЯМР-спектроскопии, а также элементным анализом.

Таким образом, данный способ позволяет получить 3,6-диазагомоадамантан без заместителей в узловых положениях, который может найти применение в качестве противовирусного препарата.

Способ получения 3,6-диазагомоадамантана, заключающийся во взаимодействии 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-она с 65-66% гидразингидратом при кипении с образованием гидразона 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан-9-она, который подвергают восстановлению по реакции Кижнера-Вольфа сплавлением со щелочью, а полученный 1-фенилтио-3,6-диазагомоадамантан десульфурируют никелем Ренея при кипении в изопропиловом спирте.

Изобретение относится к способам получения соединений формулы (XVIIb): гдеR1 представляет необязательно защищенную или модифицированную аминометиленовую группу, необязательно защищенную или модифицированную гидроксиметиленовую группу; иR4 представляет -Н; или R1 и R4 вместе образуют группу формулы (IV), (V), (VI) или (VII): R5 представляет -Н или -ОН; R7 представляет -ОСН 3 и R8 представляет -ОН, или R 7 и R8 вместе образуют группу -O-СН 2-О-;R14a и R 14b оба представляют -Н или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН3 или -ОСН 2СН3, или R14a и R14b вместе образуют кетогруппу; и R 15 представляет -Н или -ОН;R18 представляет -Н или -ОН;R21 представляет -Н, -ОН или CN;и производных, из 21-цианосоединения формулы (XVIb): Изобретение также относится к новым соединениям: Эти соединения обладают как антибактериальной, так и противоопухолевой активностью.

Замещенные 3,7-диазобицикло[3.3.1]нонаны, фокусированная библиотека и комбинаторная библиотека // 2228934

Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность // 2228179

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается нового соединения, гидрохлорида N-(-гидроксиэтил)цитизина формулы (I), проявляющего повышенную антиаритмическую активность и обладающего низкой токсичностью.

Азациклические соединения, фармацевтические композиции // 2219179

Конденсированные тропановые производные в качестве ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов // 2162469

10-br-n(4)-пропилаймалиния бензолсульфонат, обладающий антиаритмической активностью // 2083578

Бензолсульфонат n4 -пропилаймалиния, обладающий противофибрилляторной активностью // 1793690

Способ получения 1,7-замещенных 5-метил-3-оксо-6,8- диазабицикло [3,2,1]-6-октен-8-оксилов // 1512971

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1,7-замещенных 5-метил-3-око-6,8-диазабицикло[3,2,1]-6-октен-8-оксилов формулы @ , где R<SP POS="POST">1</SP>=R<SP POS="POST">2</SP>-CH<SB POS="POST">3</SB> или R<SP POS="POST">1</SP> и R<SP POS="POST">2</SP> вместе - -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">4</SB>-или -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">5</SB>-, которые являются стабильными бициклическими нитроксильными радикалами и могут найти применение в качестве аналитических реагентов.

9,9-диметил-8,10-динитро-1,6-диазатрицикло[6,3,1,16,10] // 1048747

Производные 5,6-бензо-1,4,7-триазатрицикло-/5,2,2,02, 8/тридектана и способ их получения // 593434

Способ получения солей n4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n 4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения // 2296765

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, в частности к созданию и использованию биологически активных производных аймалина, обладающих антиаритмическим действием

Пиперидиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль // 2347775

Изобретение относится к новым пиперидиновым производным, представленным следующей формулой (I)Формула 1 где символы R1-R 4 каждый представляет собой любую из одновалентных групп, указанных ниже: R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, который может быть замещен атомом галогена или ОН; -O-низший алкил, который может быть замещен атомом галогена; -O-арил, арил, -С(=O)-низший алкил, СООН, -С(=O)-O-низший алкил, -C(=O)-NH2, -С(=O)NH-низший алкил, -С(=O)N-(низший алкил)2, ОН, -O-С(=O)-низший алкил, NH2, -NH-низший алкил, -N-(низший алкил)2, -NH-C(=O)-низший алкил, CN или NO2; R2 и R 3 каждый представляет собой атом водорода; и R 4 представляет собой любую из одновалентных групп (а), (b) и (с), показанных нижеФормула 2 где в указанных выше группах (а), (b) и (с) А представляет собой пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, пиперазиновое или оксазепановое кольцо; В представляет собой пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; R5 и R 8-R11 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, -С(=O)-O-низший алкил, циклоалкил или тетрагидропиран; R представляет собой атом водорода, -С(=O)-O-низший алкил, ОН, -низший алкилен-ОН или -С(=O)-пиридин; и R7 представляет собой атом водорода; или к его фармацевтически приемлемым солям

Соединенные мостиковой связью n-циклические сульфонамидо-ингибиторы гамма-секретазы // 2422443

Аза-кольцевое соединение с внутренним мостиком // 2441868

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли где R1 представляет собой -Н или С 1-6алкил; R2 представляет собой аза-кольцо с внутренним мостиком, выбранное из группы, включающей формулы (а), (b), (с) и (d): где кольцевой атом углерода в аза-кольце с внутренним мостиком может быть замещенным одной или несколькими группами R22; m, n и р имеют значение, соответственно, 1 или 2; r имеет значение 0 или 1; R21 представляет собой C1-6алкил, -C1-6алкил-О-фенил или -С1-6алкил-фенил; R22 представляет собой -C1-6алкил-циклоалкил или -С1-6алкил-фенил; R3 представляет собой тиенил, фенил, пиридил, пиразинил, тиазолил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими R31; R31 представляет собой галоген, -ОН, -CN, -CF3, С1-6алкил или -O-C1-6алкил; кольцо А представляет собой группу, состоящую из тиофена, тиазола, изотиазола, тиадиазола, оксазола, изо-оксазола, циклогексана, норборана, бензотиофена и 5,6-дигидро-4Н-циклопентатиофена, каждый из которых может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из одного или нескольких RA1; где R A1 представляет собой галоген, -CN, -NH2, C 1-6алкил, -O-C1-6алкил, -CONH2, -NH-C 1-6алкил, -NH-C1-6алкил-О-С1-6алкил-фенил, -NH-C1-6алкил-фенил или -NH-С1-6алкил-ОН, где C1-6алкил может быть замещен одним или несколькими атомами галогена; V представляет собой -NH- или -О-; W представляет собой -(CH2)q-; q имеет значение 0, 1 или 2; X- представляет собой противоанион; и представляет собой простую связь; при условии, что в случае, когда кольцо А представляет собой циклогексан, R 3 представляет собой фенил, который может быть замещен одним или несколькими R31

Азаадамантановые производные и способы применения // 2450002

Изобретение относится к азаадамантановыми производными формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами лигандов nAChR, их применению, способу лечения и фармацевтическим композициям на их основе, а также к промежуточным соединениям формулы (VI) и (VII) и применению соединения формулы (V) для получения соединения (I)

Содержащие азот гетероциклические соединения, их получение и применение их в качестве антибактериальных лекарственных средств // 2465276

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим антибактериальными свойствами, способу их получения, их применению и фармацевтической композиции на их основе

Производные диазагомоадамантана и способы их применения // 2549551

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим активностью, модулирующей никотиновые рецепторы ацетилхолина α7, никотиновые рецепторы ацетилхолина α4β2 или оба подтипа никотиновых рецепторов ацетилхолина α7 и α4β2, фармацевтической композиции на их основе и способам лечения с их использованием. В общей формуле (I) X означает CH2 или C=O; R означает водород, Ar1, Ar2-Ar3, -(CH2)qAr3, -C(O)Ar3, C(O) - (CRxRy)q-Ar3, -C(O) - (CRxRy)q-O-Ar3 или -C (O)-Ar2-AR3; каждый из фрагментов Ar1, Ar2 и Ar3 означает C6-10арил или 5-13-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S; q означает 1, 2 или 3; Rx и Ry независимо означают водород или алкил; где каждый арил или гетероарил независимо являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы алкила, галогена, циано, -OR1a, -O-(CR4aR5a)p-O-, -C(O)R1a, -Ν(Rb)(R3a), -Ν(Ra)C(O)R1a и галогеналкила; где R1a и R3a независимо означают водород или алкил; и R4a и R5a означают водород; Ra и Rb независимо означают водород или алкил; p означает 1 или 2. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 113 пр.

Моногидрат производного азаадамантана // 2579121

Изобретение относится к фармацевтической композиции, модулирующей активность α7 и/или α4β2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, содержащей в качестве активного ингредиента кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана дигидроцитрата. Технический результат - использование фармацевтической композиции, содержащей кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана дигидроцитрата, обладающего повышенной стабильностью и негигроскопичностью. 2 з.п. ф-лы, 9 ил., 6 пр.