Использование лигандов рецептора ер4 для лечения опосредованных il-6 заболеваний

Настоящее изобретение относится к применению антагониста рецептора ЕР4 при получении лекарственного препарата для лечения заболевания, опосредованного IL-6, где заболевание выбрано из группы, включающей цирроз при алкоголизме, амилоидоз, атеросклероз, сердечное заболевание, склероз и реакции при трансплантации органов. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 ил.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым способам использования лигандов рецепторов EP4. Данное изобретение также включает в себя способы идентификации агентов, которые влияют на активацию клеток периферической цельной крови, и конкретные способы идентификации соединений, которые влияют на секрецию IL-6 этими клетками периферической цельной крови, модулируя активность, опосредованную PGE2. Настоящее изобретение также относится к новым способам использования антагонистов рецептора EP4. Способы по данному изобретению включают в себя способы анализа активации клеток периферической цельной крови путем взаимодействия с соединениями и PGE2, которые могут идентифицировать клеточную активность, измеряя продукцию IL-6.

Предпосылки изобретения

Простагландин E2 (PGE2) является важнейшим модулятором, вовлеченным в патогенез артрита. PGE2 связывается, по крайней мере, с четырьмя подтипами рецептора PGE, обозначенными как EP1, EP2, EP3 и EP4. Молекулярные исследования показали, что все подтипы представляют собой 7-трансмембранные рецепторы, проходящие через бислой, которые относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (Robert et al., Am. Soc. Pharm. Exp. Ther. 46:205-29,1994). Активация EP1 стимулирует высвобождением внутриклеточного кальция с помощью механизма, опосредованного G-белком; оба EP2 и EP4, стимулируя G-белки, активируют аденилатциклазу, но отличаются ответом в отношении определенных лигандов; и EP3 ингибируют аденилатциклазу, ингибируя G-белки (Robert et al., supra, Negishi et al., Biochimica Biophys. Acta 1259:109-20,1995).

Было предположено, что повышение уровней интерлейкина-6 (IL-6), плейотропного цитокина воспаления, способствует возникновению многих патологических расстройств, таких как ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания и атеросклероз.

Интерлейкин-6 (IL-6) является ключевым цитокином, необходимым для индукции клеток плазмы, секреции атител, роста B-клеток, активации синтеза белков острой фазы, активации T-клеток, роста гематопоэтических стволовых клеток и поддержания оптимальной функции иммунной системы. Активность этого цитокина обеспечивает активацию и поддержание функции иммунной системы во время инфекций и в ответ на другие воспалительные стимулы. Было подробно описано, что IL-6 играет важную роль в развитии и поддержании хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, у млекопитающих. В недавних клинических исследованиях было показано, что антитела к рецептору IL-6 улучают прочность сустава, уменьшают боль и опухание у больных ревматоидным артритом (Yoshizaki et al., Springer Semin Immunopathol. Vol. 20,247-259, 1998). Этот факт, предполагающий, что регуляция продукции IL-6 может влиять на течение заболевания, является многообещающей стратегией для лечения хронических воспалительных заболеваний.

Атеросклероз является комплексным заболеванием, которое характеризуется отложением холестерина и моноцитарной инфильтрацией субэндотелиального пространства, что приводит к образованию пенистых клеток (Ross R. (1993) Nature 362:801-809). Присутствие макрофагов и T-лимфоцитов в атеросклеротическом повреждении говорит о важной роли иммунной системы и воспалительного процесса в патогенезе атеросклероза (Libby et al.(1993) Curr. Opin. Lipidol. 4:355-363).

У человека в атеросклеротических повреждениях были определены транскрипты мРНК IL-6 (Seine et al. Cytokine. 1994, 6, 87-91). Эти наблюдения подтвердили и расширили иммуногистохимические исследования, которые продемонстрировали совместную локализацию экспрессии белка IL-6 и макрофагов, а также гладкомышечных клеток в атеросклеротических бляшках человека (Kishikawa Н. et al., Virchows. Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1992, 423, 433-442). Более того, было показано, что IL-6 оказывает существенное влияние на типы клеток, которые являются компонентами атеросклеротических повреждений. IL-6 могут примировать макрофагальные клетки THP-1, что увеличивает количество продукции фактора некроза опухоли в ответ на липополисахарид (LPS) (Cochran FR et al., Immunopharmacology, 1992, 23, 97-103), тем самым предполагая, что IL-6 может играть роль в стимуляции макрофагов для достижения их максимальной воспалительной активности. Было показано, что IL-6 стимулирует рост гладкомышечных клеток под действием фактора роста тромбоцитов (Ikeda U. et al., Am. J. Physio. 1991, 260, H1713-H1717). Данные последних исследований показали, что у мышей с «нокаутом» аполипопротеина E развивается атеросклероз, сходный с атеросклерозом человека (Bourassa P-AK et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 1996, 93, 10022-10027; Kauser K. et al., J. Vasc. Res, 1996, 33 (suppl 1) 48, Abstract). Секреция IL-6, выделенного из аорты мышей с «нокаутом» apoE, показала положительную корреляцию с областью поражения в аорте мышей с «нокаутом» apoE, а иммунногистохимическое окрашивание показало, что макрофаги преимущественно продуцируют IL-6 (Sukovich D. A. et al., Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998, 18, 1498-1505). Таким образом, по-видимому, IL-6 играет важнейшую роль в развитии атеросклероза.

С другой стороны, данные последних исследований служат доказательством гипотезы воспалительной природы атеросклероза (Ross, R., et al., Nature, 1993, 362, 801-809; Alexander, R. W., et al., N. Engl. J. Med., 1994, 331, 468-469), и исследования маркеров воспаления показывают связь между увеличением воспаления и риском инфаркта миокарда (Rider, P. M. et al., N. Engl. J. Med., 1997, 336, 973-979; Liuzzo, G. et al., N. Engl. J. Med., 1994, 331, 417-424). Отрыв бляшки, приводящий к тромбозу, является ключевым событием инфаркта, и было показано, что отрыв связан с увеличивающимся в бляшке воспалении (van der Wal. A. C., et al., Circulation, 1994, 89, 36-44). Более того, снижение воспалительного ответа может быть связано со снижением риска последующих ишемических проявлений (Rider, P. M. et al., N. Engl. J. Med., 1997,336, 973-979), и было сделано предположение, что эффективное действие аспирина, ингибитора циклооксигеназы, в снижении риска инфаркта миокарда связано с его противовоспалительным действием. Эти факты обозначает, что кроме цитокинов и факторов роста, простагландины, по-видимому, также играют существенную роль в атеросклерозе.

Простагландины обычно продуцируются ферментом циклооксигеназой-1 (COX-1), который конституитивно экспрессируется эндотелием сосудов, тромбоцитами, в почках и в других местах (Monkada, S. et al., Nature, 1976, 263, 663-665). Кроме того, в различных типах клеток была выделена цитокин-индуцибельная циклооксигеназа, COX-2. Экспрессия COX-2 ограничивается основными условиями и не контролируема при воспалении, таком как ревматоидный артрит (Needeleman, P. et al., J. Rheumatol, 1997, 24 (suppl 49), 6-8). В атеросклеротических повреждениях у человека COX2 была обнаружена в макрофагах, в некоторых гладкомышечных клетках и в эндотелиальных клетках (Christopher, S. R., et al., Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19, 646-655; Stemme, V. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc, Surg., 2000, 20, 146-152). Так как при активации COX2 продуцируются простагландины E₂ и I₂, которые хорошо известны как ключевые и положительные факторы воспаления, такие как PGE2 и/или PGI₂, то COX2 может играть важную роль в атеросклеротических заболеваниях.

На основании ряда данных можно сделать предположение, что простагландины и IL-6, продуцируемые макрофагами в очаге воспаления или атеросклеротическом повреждении, имеют отношение к развитию и поддержанию заболевания. В самом деле, ранее сообщалось, что при одновременной стимуляции моноцитов периферической крови человека PGE2 и частицами титана PGE2 усиливает продукцию IL-6 до максимального предела (Blaine, T. A. et al, J. Bone Joint Surgery, 1997, 10, 1519-1528). В настоящем исследовании авторами данного патента было показано, что PGE2 увеличивает продукцию IL-6 при обработке конканавалином A (ConA) мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMC). Авторами настоящего патента неожиданно было обнаружено, что селективные антагонисты рецептора подтипа EP4 ингибируют продукцию IL-6 как в PBMC, так и в периферической цельной крови, при одновременной стимуляции PGE2 и ConA (смотри подробное описание изобретения).

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способами использования лиганда рецептора EP4 в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных IL-6. Предпочтительно, заболевание, опосредованное IL-6, выбрано из группы, включающей цирроз при алкоголизме, амилоидоз, атеросклероз, заболевание сердца, такое как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатия и миокардит, склероз, такой как рассеянный склероз, и реакции при трансплантации органов.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного IL-6, у млекопитающих, включая человека, который заключается во введении эффективного количества лиганда рецептора EP4. Предпочтительно, заболевание, опосредованное IL-6, выбрано из группы, включающей цирроз при алкоголизме, амилоидоз, атеросклероз, сердечное заболевание, такое как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатия и миокардит, склероз, такой как рассеянный склероз, и реакции при трансплантации органов.

В соответствии с дополнительным аспектом данное изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из лиганда рецептора EP4, для применения при лечении заболевания, опосредованного IL-6.

Предпочтительно, заболевание, опосредованное IL-6, выбрано из группы, состоящей из цирроза при алкоголизме, амилоидоза, атеросклероза, сердечного заболевания, такого как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатия и миокардит, склероза, такого как рассеянный склероз, и реакций при трансплантации органов.

Предпочтительно, лиганд рецептора EP4, используемый в данном изобретении, представляет собой селективный антагонист рецептора EP4.

В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом лиганд (антагонист) рецептора EP4 представляет собой арильное или гетероарильное конденсированное имидазольное соединение следующей формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль,

где Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH или C(L);

R¹ представляет собой H, C_1-8алкил, C_2-8алкенил, C_2-8алкинил, C_3-7циклоалкил, C_1-8алкокси, галогензамещенный C_1-8алкокси, C_1-8алкил-S(O)m-, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8алкил)амино, C_1-4алкил-C(=O)-N(R³)- или C_1-4алкил-S(O)m-N(R³)-, где указанный C_1-8алкил, C_2-8алкенил и C_2-8алкинил необязательно замещены галогеном, C_1-3алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4алкокси-, C_1-4алкил-S(O)m-, C_3-7циклоалкил-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-С(=O)-, Q¹-О-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4алкил-O-, Q¹-C_1-4алкил-S(О)m-, Q¹-C_1-4алкил-C(О)-N(R³)-, Q¹-C_1-4алкил-N(R³)- или C_1-4алкил-C(O)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4алкокси-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкилС(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4алкил-O(O=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом, R³C(=O)N(R⁴)- или NH₂(HN=)C-;

A представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено до 3 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, галогензамещенного C_1-4алкила, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенного C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкила, C_1-4алкокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилсульфонила, аминосульфонил, ацетил, R³N(R⁴)C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4алкил-O(O=)C-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкила, R³C(=O)N(R⁴)- и NH₂(HN=)C-;

B представляет собой галогензамещенный C_1-6алкилен, C_3-7циклоалкилен, C_2-6алкенилен, C_2-6алкинилен, -O-C_1-5алкилен, C_1-2алкилен-O-C_1-2алкилен или C_1-6алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C_1-3алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-4алкил, O, S, N-OR⁵ или ковалентную связь;

R² представляет собой H, C_1-4алкил, OH или C_1-4алкокси;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, C_1-4алкинилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4алкокси-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкилС(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)C-, C_1-4алкил-O(O=)C-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом, NH₂(HN=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L представляет собой галоген, C_1-4 алкил, галогензамещенный C_1-4 алкил, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенный C_1-4 алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкил, C_1-4алкокси-C_1-4алкил, C_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4алкилС(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4алкил-O(O=)C-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, NH₂(HN=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4алкил-O-, или две соседние L группы необязательно присоединены друг к другу с образованием алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязаетльно земенены атомами кислорода;

m равно 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила;

R⁵ представляет собой H, C_1-4алкил, C_1-4алкил-(O=)C- или C_1-4алкил-O-(O=)C-; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 5-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, C_1-4алкинилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4алкокси-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкил-(O=)C-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(О)C-, C_1-4алкил-O(O=)C-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом, C_1-4-алкил-C(=O)NH- или NH₂(HN=)C-.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом лиганд (антагонист) рецептора EP4, который описан в WO 00/16760, представляет собой арильное или гетерарильное конденсированное имидазольное соединение следующей формулы II

или его фармацевтически приемлемые соли,

где R¹ представляет собой низший алкил, замещенный гидрокси, защищенным карбокси или карбокси; карбокси; защищенный карбокси, карбамоил; гетероциклическую группу; циано; галоген(низший)алкилсульфонилокси; низший алкокси, замещенный гидрокси или карбамоилом; арил, замещенный карбокси, защищенным карбокси, карбамоилом или гетероциклической группой; или амино, необязательно замещенный защищенным карбокси или низшим алкилсульфонилом,

R² представляет собой водород или низший алкил,

R³ представляет собой арил, необязательно замещенный галогеном,

R⁴ представляет собой арил, необязательно замещенный галогеном,

Q представляет собой [где -A¹- представляет собой единичную связь или низший алкилен, представляет собой цикло(C₅-C₉)алкен, цикло(C₃-C₉)алкан, бицикло(C₆-C₉)алкен или бицикло(C₅-C₉)алкан, и -A³- представляет собой единичную связь или низший алкилен], и X представляет собой О, NH или S.

В соответствии с еще одним аспектом данное изобретение относится к способу, который включает в себя культивирование цельной периферической крови с исследуемым соединением; и определение эффекта соединения на PGE2-индуцированную активацию клеток цельной крови. Предпочтительно, измеряемыми изменениями клеточной активности является повышение высвобождения цитокинов. Предпочтительно, действие соединения определяется путем сравнения с действием на контрольную культуру в отсутствие соединения.

В соответствии с другим аспектом данное изобретение относится к способу, который включает в себя активацию клеток цельной периферической крови сочетанием PGE2 и других стимулирующих агентов, таких как конканавалин A, CD3 или титан.

Специалисту в данной области будут совершенно понятны термины, используемые здесь в описании и прилагаемой формуле изобретения, описываемой настоящее изобретение. Однако, если не указано иного, следующие термины такие, как описаны сразу далее.

Под «заболеванием, опосредованным IL-6» понимают заболевание, вызванное IL-6, при котором IL-6 активируют и сохраняют функцию иммунной системы на протяжении инфекционных заболеваний.

Примеры таких заболеваний, опосредованных IL-6, включают в себя цирроз при алкоголизме, амилоидоз, атеросклероз, сердечное заболевание, такое как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатия и миокардит, склероз, такой как рассеянный склероз, и реакции при трансплантации органов.

Под «лигандом рецептора EP4» понимают соединение, которое связывается с рецептором EP4, включая стереоизомер этого соединения, фармацевтически приемлемую соль этого соединения или стереоизомер, пролекарство этого соединения или стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль этого пролекарства. Также понятно, что любое дополнительное фармацевтически активное соединение, используемое в сочетании с лигандом рецептора EP4, может быть стереоизомером этого дополнительного активного соединения, солью этого дополнительного активного соединения или ее стереоизомером, пролекарством дополнительного соединения или его стереоизомером, или солью этого пролекарства.

Под «антагонистом рецептора EP4» понимают химическое соединение, которое снижает или блокирует биологическую активность рецептора EP4. Такие антагонисты могут включать в себя белки, такие как анти-EP4 антитела, нуклеиновые кислоты, аминокислоты, пептиды, углеводороды, маленькие молекулы (органические или неорганические), или любое другое соединение или композицию, снижающую активность рецептора EP4 либо посредством снижения присутствующего в клетке количества рецептора EP4, либо посредством снижения связывающей или сигнальной активности рецептора EP4.

Использующийся здесь термин «алкил» обозначает прямой или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, включая, но ими не ограничиваясь, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкенил» обозначает углеводородный радикал, содержащий, по крайней мере одну двойную связь, включая, но ими не ограничиваясь, этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкинил» обозначает углеводородный радикал, содержащий, по крайней мере, одну тройную связь, включая, но ими не ограничиваясь, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl.

Использующийся здесь термин «циклоалкил» обозначает насыщенный углеводородный радикал, включая, но ими не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкокси» обозначает О-алкильную группу, где «алкил» такой, как определено выше.

Использующийся здесь термин «моноциклическое ароматическое кольцо» обозначает моноциклическое ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (и содержащее 0-4 гетероатома, выбранных из О, N и S), включая, но ими не ограничиваясь, фенил, пиразолил, фурил, тиенил, оксазолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиофенил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, фуразанил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «бициклическое ароматическое кольцо» обозначает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (и содержащее 0-4 гетероатома, выбранных из О, N и S), включая, но ими не ограничиваясь, нафтил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкилен» обозначает насыщенный углеводород (прямая или разветвленная цепь), где атом водорода удален из каждого концевого углерода, такой как метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и тому подобное.

Использующийся здесь термин «циклоалкилен» обозначает бивалентные циклоалкильные группы, включая, но ими не ограничиваясь, циклопропилен, циклобутилене, циклопентилен, циклогексилен и циклогептилен и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкенилен» обозначает промежуточной радикал прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащий, по крайней мере, одну двойную связь, включая, но ими не ограничиваясь, -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH₃)- и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкинилен» обозначает промежуточный радикал прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащий, по крайней мере, одну тройную связь, включая, но ими не ограничиваясь, -C≡,-C-C≡H₂-,-C≡CH(CH₃)- и тому подобное.

Использующийся здесь термин «трициклическое кольцо» обозначает насыщенный углеводородный радикал, включая, но ими не ограничиваясь, адамантил, трицикло [5.2.1.0^2,6]декан и тому подобное.

Использующийся здесь термин «две соседние L группы, необязательно, присоединены друг к другу с образованием алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода» обозначает, но ими не ограничивается, -O-CH₂-O-, -CH₂-О-CH₂-, -О-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-О-, -О-CH₂CH₂-О-, -CH₂CH₂CH₂-О-, -О-CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-О-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-О-CH₂- и тому подобное.

Использующийся здесь термин «арил» обозначает ароматические радикалы, включая, но ими не ограничиваясь, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «защитные группы» обозначает гидрокси или аминозащитные группы, которые выбраны из обычных гидрокси или аминозащитных групп, описанных в Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (JohnWiley & Sons, 1991);

Использующийся здесь термин «лечение» относится к реверсии, облегчению, ингибированию развития или профилактике расстройства или состояния, к которому применяется этот термин, или одного или нескольких симптомов этого расстройства или состояния. Использующийся здесь глагол «лечение» относится к акту лечения, где «лечение» определено непосредственно выше.

Другие возможности и преимущества данного изобретения будут понятны из следующего подробного описания и из формулы изобретения. Хотя изобретение описано в связи с конкретными воплощениями, будет понятно, что в рамках данного изобретения, а также в пределах приложенной формулы изобретения, также могут быть осуществлены изменения и модификации. Данное изобретение включает в себя любые эквиваленты, варианты, применения или приспособления по данному изобретению, которые находятся, в целом, в принципе данного изобретения, включая отклонения от данного описания, которые согласуются в известной или обычной практикой в данной области. Дополнительное руководство относительно получения и использования нуклеиновых кислот и полипептидов могут быть получены из обычных учебников по молекулярной биологии, химии белка и иммунологии (смотри, например, Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevir Sciences Publishing, Inc., New York, NY, 1986; Hames et al., Nucleic Acid Hybridization, IL Press, 1985; Molecular Cloning, Sambrook et al., Current Protocols in Molecular Biology, Eds. Ausubel et al., John Wiley и Sons; Current Protocols in Human Genetics, Eds. Dracopoli et al., John Wiley и Sons; Current Protocols in Protein Science, Eds. John E. Coligan et al., John Wiley и Sons; and Current Protocols in Immunology, Eds. John E. Coligan et al., John Wiley и Sons). Все публикации приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Описание фигур

На фигуре 1 представлена гистограмма, показывающая секрецию IL-6 при стимулировании PGE2 ConA-обработанных PBMC человека (заштрихованная полоса) и ConA-необработанных PBMC человека (закрашенная полоса).

На фигуре 2 представлена гистограмма, показывающая зависимость стимуляции секреции IL-6 РВМС человека от концентрации PGE2 без и со стимуляцией ConA, и инибиторный эффект антагониста EP4, соединения A (N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид). В PBMC, обрабатываемых ConA, соединение A значительно ингибировало секрецию IL-6.

На фигуре 3 представлена гистограмма, показывающая эффективность антагониста EP4, соединения A и соединения B (3-{[1S)-2-(4,5-дифенил-1,3-оксазол-2-ил)-2-циклогексен-1-ил]метил}бензойная кислота) при ингибировании секреции IL-6 в РВМС, обрабатываемых ConA.

На фигуре 4 представлена гистограмма, показывающая эффект на продукцию IL-6 при применении PGE2 на цельную кровь человека.

На фигуре 5 представлен график, показывающий эффекты EP2 (бутапрост), EP4 (11-деокси-PGE1) и EP1/EP3 (сульпростон) на продукцию IL-6 в HWB.

На фигуре 6 представлен график, показывающий эффект соединения B (320-40000 нМ) на продукцию IL-6 в HWB, стимулированной PGE2.

На фигуре 7 представлен график, показывающий эффект PGE2 на продукцию IL-6 в цельной крови человека (HWB), стимулированной ConA.

На фигуре 8 представлен график, показывающий эффект соединения C(N-[({2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид) (16-50000 нМ) на продукцию IL-6 в HWB, стимулированной ConA и PGE2.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к применению лиганда рецептора EP4 при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных IL-6. Это изобретение основано на наблюдении относительной устойчивости к развитию симптомов артрита у мышей с «нокаутом» EP4 после индукции заболевания введением антител к коллагену типа II (экспериментальная модель ревматоидного артрита).

Данное изобретение также описывает способы скрининга для идентификации агентов, которые ингибируют активность EP4 in vivo, например, для применения в качестве препарата для лечения ревматоидного артрита.

Терапевтические способы

Агент, идентифицированный как лиганд рецептора EP4, вводили в дозе, эффективной для лечения заболеваний, опосредованных IL-6, выбранных из группы, состоящей из цирроза при алкоголизме, амилоидоза, атеросклероза, сердечного заболевания, склероза и реакций при пересадке органов. Такие терапевтически эффективные количества могут быть определены, используя обычные способы оптимизации, на основании конкретного состояния, лечение которого предполагается, состояния больного, пути введения, композиции, рекомендаций лечащего врача и других факторов, очевидных специалистам в данной области в свете данного описания.

Агент, который ингибирует активность EP4, может вводится в виде терапевтической композиции. Такие лиганды рецептора EP4 могут включать в себя небольшие молекулы, нуклеиновые кислоты, например антисмысловые нуклеиновые кислоты EP4, аминокислоты, пептиды, углеводороды и антитела против EP4. Предпочтительно, такие агенты объединяют с фармацевтически приемлемым транспортным агентом или носителем. Примеры антител против EP4 включают в себя, например, поликлональные, моноклональные, очеловеченные, анти-идиотопические, химерные или антитела с одинарной цепью, Fab, F(ab')₂ и Fab из библиотеки фрагментов экспрессии, молекулы scFV и их фрагменты, связывающие эпитоп. Антисмысловой олигонуклеотид, который ингибирует экспрессию гена EP4 или мРНК, получают в соответствии со стандартными способами (смотри, например, Agrawal et al. Methods in Molecular Biology: Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Vol. 20 (1993)).

Как используется здесь, фармацевтически приемлемый носитель включает в себя растворители, дисперсионную среду, агенты покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты и изотонические агенты и агенты, задерживающие абсорбцию, которые совместимы с фармацевтическим введением.

Носитель может также включать в себя другие активные или инертные компоненты, и/или может быть нацелен на ткань сустава в силу своей структуры.

Терапевтическую композицию составляли таким образом, чтобы она была совместимой для предназначенного пути введения. Неограниченные примеры путей введения включают в себя парентеральный, например внутривенный, чрескожный, подкожный, пероральный (например, прием или ингаляция), чрескожный (местный), через слизистую и ректальный пути. Растворы или суспензии могут быть получены, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).

Терапевтическая эффективность таких ингибиторов EP4 может быть определена в свете данного описания стандартными терапевтическими способами в клеточных культурах или экспериментальных животных, например для определения ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная в 50% популяции).

Данные, полученные из анализов клеточной культуры и исследований на животных, могут быть использованы при определении диапазона доз у человека. Доза может изменяться в зависимости от композиции и пути введения. Для любого ингибитора EP4, используемого в способе по данному изобретению, терапевтически эффективная доза может сначала быть определена в экспериментах на клеточной культуре. Доза может быть определена на моделях животных для достижения уровня концентрации циркулирующей плазмы, которая включает в себя IC₅₀, как определено в экспериментах на клеточной культуре. Эти данные могут использоваться для более точного определения эффективных доз человека. Уровни в плазме могут быть измерены, например с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Специалисту в данной области будет понятно, что определенные факторы могут влиять на дозу и время, необходимое для эффективного лечения млекопитающих, включая, но этим не ограничиваясь, серьезность заболевания или расстройства, ранее проводимое лечение, общее состояние здоровья и/или возраст млекопитающего и наличие других заболеваний. Более того, лечение млекопитающих терапевтически эффективным количеством ингибитора EP4 может включать в себя один курс лечения или, предпочтительно, может включать в себя периодические курсы лечения.

В случае антител против EP4 предпочтительная доза обычно составляет от 10 мг/кг до 20 мг/кг массы тела. Обычно частично гуманизированные антитела и исключительно человеческие антитела имеют большое время полураспада в организме человека по сравнению с другими антителами. Следовательно, возможно применять более низкие дозы и вводить их не так часто. Для стабилизации антител и для повышения поглощения и всасывания в ткани можно применять модификации, такие как липидизация. Способ липидизации антител описан Cruikshank et al. (J. Acquired Immune Deficiency Syndromes Hum. Retrovirol. 14:193, 1997).

К лигандам рецептора EP4 (например, антагонисты), которые могут вводится, относятся лиганды формулы I, а также описанные ниже, и описанные в предварительной заявке США 60/241825, поданной 19 октября, 2000, и Akiyoshi et al., по не-предварительной заявке США, поданной приблизительно 10 октября, 2001 и называемой «Aryl or Heteroaryl Fused Imidazole Compound as Anti-Inflammatory and Analgesic Agents», приведенные здесь в качестве ссылки. Заявка была опубликована как WO 02/32900. В настоящей заявке WO 02/32900 приведена в полном объеме в качестве ссылки. К другим ингибиторам EP4, которые могут вводиться, относятся ингибиторы, описанные в EP0985663, WO 00/15608, WO 00/03980, WO 98/55468, WO 01/62708, WO 01/42281, WO 01/02855, WO 01/10426, WO 99/47497, WO 00/16760, WO 00/18744, WO 00/16760, WO 00/21532, WO 00/18405, EP 0855389, GB 2330307, GB 2342799 и GB 2075503.

Данное изобретение включает в себя как общее, так и конкретные описания вышеуказанных ссылок.

Пример A

Стимуляция PGE2 секреции IL-6 в РВМС человека, обработанных ConA

Инкубирование PBMC с 5 мкг/мл ConA в течение 24 часов усиливало секрецию IL-6 (фигура 1). Если клетки PBMC конкурентно стимулировали ConA и различными концентрациями PGE2 в течение 24 часов, секреция IL-6, кроме того, возрастала в 3,5, 5,7 и 10,1 раз при стимуляции 10, 100 и 1000 M PGE2, соответственно, по сравнению с секрецией IL-6 при стимуляции ConA без PGE2 (фигура 1). В отличие от этого, стимуляция 10-1000 нМ PGE2 РВМС, не обработанных ConA, не влияла на секрецию IL-6. PBMC стимулировали 5 мкг/мл только Con A или вместе с 10 нМ 1000 нМ PGE2 при 37°C в течение 24 часов. IL-6, секретированный в культуру, измеряли с помощью ELISA. Данные выражали как среднее значение ± s.d. (фигура 1).

Влияние антагонистов EP4 на секрецию IL-6 в PBMC

Зависимость секреции IL-6 клетками PBMC человека в зависимости от концентрации PGE2 без и совместно со стимуляцией ConA и ингибиторный эффект соединения A. PBMC стимулировали 5 мкг/мл только конканавалина A или вместе с 10 нМ - 1000 нМ PGE2 при 37°C в 5% CO₂ в течение 24 часов. Для того, чтобы увидеть эффект соединения A, одновременно с добавлением ConA и PGE2 добавляли 50 мкМ соединения A и инкубировали в течение 24 часов. Данные в круглых скобках выражают % контроля активности митохондриальной дигидрогеназы (фигура 2).

Соединение A ингибировало продукцию IL-6, увеличенную при всех концентрациях PGE2 (10-1000 нМ) (фигура 2). Вместе с этим, для того чтобы удостовериться, что 50 мкМ соединения A являются нетоксичными для PBMC, через 24 часа инкубирования PBMC проверяли жизнеспособность клеток колориметрическим способом, используя набор для подсчета клеток. Клетки, обработанные соединением A, имели сходную жизнеспособность с жизнеспособностью необработанных клеток, что означает, что ингибиторный эффект соединения A на секрецию IL-6 не является следствием цитотоксичности. На фигуре 3 показана кривая доза/ответ для соединения A и соединения B при стимуляции PBMC 5 мкг/мл ConA и 100нМ PGE2 в течение 24 часов. Продукция IL-6 ингибировалась в зависимости от дозы соединения А и соединения В со значениями IC₅₀, равными 13 и 32 нМ, соответственно. Соединение A и соединение B ингибировали секрецию IL-6 в РВМС, обработанных ConA (фигура 3). PBMC инкубировали с 5 мкг/мл Con A, 100 нМ PGE2 и различными дозами антагонистов EP4 при 37°С в течение 24 часов. Секрецию IL-6 в культуральной среде измеряли с помощью ELISA. Данные выражены как среднее значение ± s.d.

Пример B: Получение культур цельной крови человека (HWB) иактивация PGE2

Способы:

Цельную периферическую кровь человека (HWB) собирали у здоровых добровольцев в пробирки для образцов (девять объемов на один объем 3,8% тринатрий цитрата, Becton Dickinson) и охлаждали при 4°C до проведения эксперимента. HWB (50 мкл) помещали в экспериментальную плашку и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4, TAITAC, Micromixer). Образцы оставляли в течение 3 минут при комнатной температуре, затем добавляли 45 мкл среды AIM и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4). В течение 3 минут образцы находились при комнатной температуре. К образцам добавляли смесь (100 мкл) 10-10000 нМ PGE2 и 100 мкМ аргатробана и перемешивали в течение 10 сек мешалкой для плашки (с уровнем интенсивности 4). Образцы инкубировали в 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов. Затем образцы перемешивали и центрифугировали при 200g в течение 10 минут. Супернатанты собирали, и величину конц. IL-6 измеряли с помощью набора для проведения ELISA (цито-скринирование).

Результаты:

В этом эксперименте авторами настоящего изобретения был осуществлен способ PGE2-индуцированной продукции IL-6, используя цельную кровь человека (HWB). Для предотвращения синтеза фибрина к культуральной среде добавляли аргатробан, ингибитор тромбина. Добавление 100 мкМ аргатробана ингибировало образование фибрина в образцах крови в течение 24 часов инкубации и не влияло на количество продукции IL-6. При этом, если образцы крови стимулировали 10, 100 и 1000 нМ PGE2, концентрации IL-6 в эксперименте составляли 1,5 ˜ 10 нг/мл, 3 ˜ 15 нг/мл и 4,5 ˜ 20 нг/мл, соответственно (фигура 4). Разбавленные образцы цельной крови человека стимулировали 10-10000 нМ PGE2 и инкубировали 37°С в течение 24 часов. Конц. IL-6 в супернатанте определяли с помощью ELISA. Результаты представлены как среднее значение ± s.d. одного характерного эксперимента, осуществленного в виде трех одинаковых копий.

Пример C: Влияние агонистов EP на продукцию IL-6 в HWB

Способы:

Цельную периферическую кровь человека (HWB) собирали у здоровых добровольцев в пробирки для образцов (девять объемов на один объем 3,8% тринатрий цитрата, Becton Dickinson) и охлаждали при 4°C до проведения эксперимента. HWB (50 мкл) помещали в экспериментальную плашку и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4, TAITAC, Micromixer). Образцы оставляли в течение 3 минут при комнатной температуре, затем добавляли 45 мкл среды AIM и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4). В течение 3 минут образцы находились при комнатной температуре. К образцам добавляли смесь (100 мкл) 10-10000 нМ каждого ЕР и 100 мкМ аргатробана и перемешивали в течение 10 сек мешалкой для плашки (с уровнем интенсивности 4). Образцы инкубировали в 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов. Затем образцы перемешивали и центрифугировали при 200g в течение 10 минут. Супернатанты собирали, и величину конц. IL-6 измеряли с помощью набора для проведения ELISA (цито-скринирование).

Результаты:

Введение 1-10 мкМ бутапроста, агониста EP2, усиливало продукцию IL-6 (фигура 5). 11-Деокси-PGE1 (1-10 мкм), агонист EP4, усиливал продукцию IL-6, тогда как сульпростон (агонист EP1/EP3) не повышал концентрацию до 10 мкМ (фигура 5). Были измерены эффекты агонистов EP2 (бутапрост), EP4 (11-деокси-PGE1) и EP1/EP3 (сульпростона) в отношении продукции IL-6 в HWB, соответственно. Каждый агонист добавляли в HWB и инкубировали в 5% CO₂ при 37°C в течение 24 часов. Результаты представлены как среднее значение ± s.d. результатов в трех одинаковых копиях. Этот эксперимент осуществляли для образцов, взятых у 3 человек, и у 3 человек получали сходные результаты.

Пример D: Влияние антагонистов EP4 на продукцию IL-6 в HWB, стимулированных PGE2

Материалы и способы:

Цельную периферическую кровь человека (HWB) собирали у здоровых добровольцев в пробирки для образцов (девять объемов на один объем 3,8% тринатрий цитрата, Becton Dickinson) и охлаждали при 4°C до проведения эксперимента. Соединение В (5 мкл) или носитель (среда AIM, содержащая 0,2% ДМСО) добавляли в 96-луночную культуральную плашку. HWB (50 мкл) помещали в экспериментальную плашку и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4, TAITAC, Micromixer). Образцы оставляли в течение 3 минут при комнатной температуре, затем добавляли 45 мкл среды AIM и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4). В течение 3 минут образцы находились при комнатной температуре. К образцам добавляли смесь (100 мкл) 100 нМ каждого PGE2 и 100 мкМ аргатробана и перемешивали в течение 10 сек мешалкой для плашки (с уровнем интенсивности 4). Образцы инкубировали в 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов. Затем образцы перемешивали и центрифугировали при 200g в течение 10 минут. Супернатанты собирали, и величину конц. IL-6 измеряли с помощью набора для проведения ELISA (цито-скринирование).

Результаты:

Соединение B ингибировало продукцию IL-6 в зависимости от дозы (фигуры 6). Эффект соединения B (320-40000 нМ) на продукцию IL-6 HWB, стимулированную PGE2. Образцы разведенной цельной кровь человека, содержащей соединение B, стимулировали 10-10000 нМ PGE2 и инкубировали при 37°С в течение 24 часов. конц. IL-6 в супернатанте определяли с помощью ELISA. Результаты представляли как среднее значение ± s.d. результатов в трех одинаковых копиях.

Пример E: Продукция IL-6 в цельной крови человека, стимулированной совместным введением ConA и PGE2

Способы:

Соединение B (50 мкл), ConA и PGE2 (50 мкл, 1:1) разбавляли средой AIM (Gibco) в соответствующих концентрациях (конц.) и помещали в 96-луночные культуральные плашки (плашки для анализа). Периферическую кровь собирали у здоровых добровольцев (девять объемов в одном объеме 3,8% тринатрий цитрата, Becton Dickinson). Образцы цельной крови человека разбавляли тем же объемом среды AIM и в анализируемые плашки помещали 100 мкл разведенных образцов крови. Конечная концентрация ДМСО в исследуемых смесях составляла 0,25%. Исследуемые смеси инкубировали в 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов. Затем исследуемые смеси перемешивали и центрифугировали при 200g в течение 10 минут. Супернатанты собирали, и величину конц. IL-6 измеряли с помощью набора для проведения ELISA (цито-скринирование).

Результаты:

PGE2 в зависимости от дозы 10-1000 нМ усиливал продукцию IL-6 (фигура 7). Если образцы крови стимулировали 10, 100 и 1000 нМ PGE2, концентрация IL-6 в исследуемых смесях составляла 1,8˜10,8 нг/мл, 4˜20 нг/мл и 5,8˜23 нг/мл, соответственно. Концентрация PGE2 (10-1000 нМ) давала достаточную продукцию IL-6 для определения IC₅₀ антагонистов EP4. Наиболее важным наблюдением из полученных данных был тот факт, что соединение C обладает ингибиторной активностью, зависящей от дозы (фигура 8). Соединение C конкуррентно с PGE2 ингибировало продукцию IL-6. Значения pA2 соединения C у трех людей составили 6,3, 6,4 и 7,1. Разбавленные образцы крови человека стимулировали 5 мкг/мл ConA и тремя различными концентрациями PGE2 (10-1000 нМ). Конц. IL-6 в супернатанте определяли через 24 часа инкубации при 37°C. Разбавленную цельную кровь человека одновременно стимулировали 5 мкг/мл ConA и 100 нМ PGE2 и инкубировали при 37°С в течение 24 часов. Конц. IL-6 в супернатанте определяли с помощью ELISA.

Фармацевтически приемлемые соли лигандов рецептора EP4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, включают в себя их соли добавления кислот и оснований (включая дисоли). Подходящие соли добавления кислот образуются из кислот, которые образуют нетоксические соли. Примеры включают в себя ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, гидрофосфат, изетионат, D- и L-лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, пальмоат, фосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, сульфат, D- и L-тартрат и тозилат. Подходящие соли оснований образуются из оснований, которые образуют нетоксические соли. Примеры включают в себя соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Обзор подходящих солей приведен в Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002). Фармацевтически приемлемая соль лигандов рецептора EP4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, может быть легко получена путем смешения растворов лингандов рецептора EP4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, и желаемой подходящей кислоты или основания. Соль может выпасть в осадок в растворе и быть собрана фильтрацией или может быть восстановлена упариванием растворителя. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с данным изобретением включают в себя гидраты и сольваты, где растворитель, используемый в кристаллизации, может быть изотопически замещен, например, D₂О, d₆-ацетоном, d6-ДМСО. Также в рамках данного изобретения находятся клатраты, соединения включения лекарственного средства в организм хозяина, где, в отличие от вышеуказанных сольватов, лекарственный препарат и «хозяин» находятся в нестехеометрических количествах. Обзор таких комплексов приведен в J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975). Далее в данной заявке все ссылки на лиганды рецептора EP4 (например, антагонисты) включают в себя ссылки на их соли и сольваты и клатраты лигандов рецептора EP4 (например, антагонисты), указанные в данной заявке, и их соли. Изобретение включает в себя все полиморфы лигандов рецептора EP4 (например, антагонисты), указанные в этой заявке, как определено выше. Также в рамках настоящего изобретения находятся так называемые «пролекарства» лигандов рецептора EP4 (например, антагонисты), указанные в этом изобретении. Таким образом, некоторые производные лигандов EP4 рецептора (например антагонисты), указанные в данном изобретении, которые сами по себе имеют небольшую фармакологическую активность или не имеют фармакологической активности, могут, метаболизуясь после введения в организм или при нанесении на тело, давать лиганды рецепторов EP4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении с желаемой активностью. Такие производные называются «пролекарствами». Пролекарства в соответствии с данным изобретением могут, например, быть получены замещением соответствующих функциональных групп, присутствующих в лигандах рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанных в данном изобретении, определенными группами, известными специалисту в данной области как «прогруппы», как описано, например, в «Design of Prodrugs» H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Наконец, определенные лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут сами по себе действовать как пролекарства других лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов) указанных в данном изобретении. Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, содержащие один или несколько ассиметических атомов углерода, могут существовать в виде двух или нескольких оптических изомеров. Если лиганды рецептора EP4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, содержат алкениловую или алкениленовую группу, то возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры, и если лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, содержат, например, кетогруппу или оксим, может встречаться таутомерный изомеризм («таутомеризм»). Таким образом, одно соединение может существовать в более чем одной изомерной форме. В рамках настоящего изобретения находятся все оптические изомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанные в этом изобретении, включая соединения, существующие в более чем одной изомерной форме, и смеси одной или нескольких форм. Цис/транс изомеры могут быть отделены обычными способами, известными специалисту в данной области, например фракционной кристаллизацией и хроматографией. Обычные способы получения/выделения отдельных стереоизомеров включают в себя преобразование подходящего оптически чистого предшественника, растворение рацемата (или рацемата соли или производного), используя, например, хиральную ВЭЖХ или фракционную кристаллизацию диастереоизомерных солей, полученных взаимодействием рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием, например винной кислотой.

Настоящее изобретение также включает в себя все фармацевтически приемлемые изотопические виды лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанных в данном изобретении. Изотопические виды определены как виды, по крайней мере, с одним атомом, замещенным атомом с тем же атомным числом, но атомный вес отличается от атомного веса, обычно встречаемого в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанных в данном изобретении, включают в себя изотопы водорода, такие как ²H и ³H, углерода, такие как ¹³C и ¹⁴C, азота, такие как ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁷О и ¹⁸О, фосфора, такие как ³²Р, серы, такие как ³⁵S, фтора, такие как ¹⁸F, и хлора, такие как ³⁶Cl.

Заместители лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанных в данном изобретении, с изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H, могут иметь определенные терапевтически преимущества, вследствие большей метаболической стабильности, например большего времени полураспада in vivo или более низкой требуемой дозы, и что может быть предпочтительно при некоторых обстоятельствах.

Определенные изотопические варианты лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, например, в которые введен радиоактивный изотоп, эффективны в лекарственном препарате и/или исследовании распределения субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы трития, то есть ³H, и углерод-14, то есть ¹⁴C, предпочтительно используются для этой цели ввиду простоты их введения и легкости способов его обнаружения. Изотопные варианты лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, могут обычно быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области, или способами, аналогичными им, описанным в сопроводительных примерах и примерах композиций, используя соответствующие изотопные вариации подходящих агентов.

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут быть высушены замораживанием, распылением или упариванием с получением твердого осадка, порошка или пленки кристаллического или аморфного вещества. Для этой цели может использоваться высушивание с помощью микроволн или радиочастотная сушка. Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут вводиться самостоятельно или в сочетании с другими препаратами и обычно вводятся в виде композиции в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Примерами таких препаратов являются COX-2 селективные, COX-1 селективные или неселективные NSAID (нестероидные противовоспалительные препараты), опиоидные препараты, противосудорожные средства, антитепрессанты, местные анестетики, модифицирующие заболевания противоревматические препараты и стероидные препараты. Сочетание с COX-2 селективными NSAID является особенно предпочтительным при применении для профилактики и лечения боли, артрита, цирроза при алкоголизме, амилоидоза, атеросклероза, сердечного заболевания, такого как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатия и миокардит, склероз, такой как рассеянный склероз и реакции при трансплантации органов. Примерами COX-2 селективных NSAID являются нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб. Термин «эксципиент» используется здесь для описания любого ингредиента, отличного от лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении. Выбор эксципиента из большого разнообразия зависит от конкретного способа введения.

Пероральное введение

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут вводиться перорального. Пероральное введение может включать в себя глотание, с тем чтобы соединение проникало в желудочно-кишечный тракт, или может использоваться защечное или подъязычное введение, с помощью которого соединение проникает в поток крови непосредственно изо рта. Композиции, подходящие для перорального введения, включают в себя твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, лепешки (включая с жидким наполнителем), жвачки, мульти- и наночастицы, гели, пленки (включая мукоадгезивы), овули, спреи и жидкие композиции. Жидкие композиции включают в себя суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут использоваться как наполнители в мягких или твердых капсулах и обычно содержат носитель, например воду, этанол, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие композиции могут также быть получены восстановлением твердого продукта, например, из саше.

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, также могут использоваться в быстрорастворимых, быстродизинтегрирующих лекарственных формах, таких как лекарственные формы, описанные в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang и Chen (2001). Композиция типичной таблетки в соответствии с данным изобретение может включать в себя:

Ингредиент	% масс./масс.
Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении	10,00*
Микрокристаллическая целлюлоза	64,12
Лактоза	21,38
Кроскармелоза натрия	3,00
Стеарат магния	1,50

* Количество устанавливали в соответствии с активностью препарата

Характерная таблетка может быть получена, используя обычные способы, известные фармацевту, например путем прямой компрессии, грануляции (сухой, мокрой или плавлением), затвердеванием расплава или экструзией. Композиция в форме таблетки может содержать один или несколько слоев и может иметь или не иметь прокрытие. Примеры эксципиентов, подходящих для перорального введения, включают в себя носители, например целлюлоза, карбонат кальция, диосновной фосфат кальция, манит и цитрат натрия, грануляционные связующие агенты, например поливинилпирролидин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и желатин, дезинтеграторы, например натрий крахмал гликолат и силикаты, любриканты, например стеарат магния и стеариновая кислота, смачивающие агенты, например лаурил сульфат натрия, консерванты, антиоксиданты, ароматизаторы и красители. Твердые композиции для перорального введения могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, с двусторонним контролем, нацеленное и запрограммированное высвобождение. Более подробно о способах получения подходящего модифицированного высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии, осмотические и покрытые частицы смотри в Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). Другие композиции с модифицированным высвобождением описаны в патенте США No. 6106864.

Парентеральное введение

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, также могут вводиться непосредственно в ток крови, в мышцы или во внутренние органы. Подходящие способы парентерального введения включают в себя внутривенные, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, внутрижелудочковый, интрауретральный, интраназальный, внутричерепной, внутримышечный и подкожный. Подходящие приспособления для парентерального введения включают в себя шприцы с иголкой (включая микроиголку), безигольные шприцы и приспособления для инфузионного введения. Парентеральные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводороды и буферные агенты (предпочтительно до pH от 3 до 9), но, в некоторых случаях, более предпочтительно, чтобы композициции были получены в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы для использования в смеси с подходящим носителем, таким как стерильная непирогенная вода. Получение парентеральных композиций в стерильных условиях, например лиофилизацией, может легко осуществляться, используя стандартные фармацевтические способы, хорошо известные специалисту в данной области. Растворимость лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, используемая при получении парентеральных растворов, может увеличиваться в зависимости от способа соответствующей обработки, например, при использование высокоэнергетических дисперсий, высушенных распылением (смотри WO 01/47495), и/или при использовании соответствующих способов получения композиций, таких как использование агентов, улучшающих растворимость. Композиции для парентерального введения могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, двустороннее контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.

Местное применение

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, также могут применяться местно, нанесением на кожу или слизистые, либо кожно, либо чрескожно. Обычные композиции для этой цели включают в себя гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, опудривающие порошки, перевязочный материал, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантанты, губки, волокна, бинты и микроэмульсии. Также могут использоваться липосомы. Обычные носители включают в себя спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин и пропиленгликоль. Могут быть введены агенты, усливающие проникновение, смотри, например, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 by Finnin и Morgan (October, 1999). Другие способы местного применения включают в себя введение с помощью ионтофореза, электропорации, фонофореза, сонофореза и безигольной инъекцией или инъекцией микроиголкой. Композции для местого применения могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, двустороннее контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение. Таким образом, лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут быть получены в более твердой форме для введения в виде имплантированного депо, обеспечивая длительное высвобождение активного соединения.

Введение ингаляторно/интраназально

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, также могут вводиться интраназально или ингаляторно, обычно в виде сухого порошка (либо самостоятельно, либо как смесь, например, как сухая смесь с лактозой, или как смесь частиц, например, смешанных с фосфолипидами), с помощью ингалятора для сухих порошков или аэрозольных спреев из контейнера с повышенным давлением, насоса, аэрозоля, пульверизатора (предпочтительно электрогидродинамический пульверизатор для получения мелкодисперсного тумана), или распылителя, с или без использования подходящего пропеллента, такого как дихлорфторметан. Контейнер с повышенным давлением, насос, аэрозоль, пульверизатор или распылитель, содержащий раствор или суспензию активного соединения, содержащий, например, этанол (необязательно, водный раствор этанола) или другой подходящий агент для диспергирования, солюбилизирования или увеличения высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и, необязательно, поверхностно-активные вещества, такие как триолеат сорбита или олигомолочная кислота. Перед использованием композиции сухого порошка или суспензии лекарственный препарат измельчают до размера, подходящего для введения с помощью ингалятора (обычно менее 5 микрон). Это может быть выполнено любым подходящим способом измельчения, таким как на мельнице со спиральным выбросом, на струйной мельнице с псевдоожиженным слоем, способы со сверхкритической средой, с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или сушка распылением. Подходящая композиция в виде раствора для применения в пульверизаторе, используя электрогидродинамический пульверизатор для получения мелкодисперсного тумана, может содержать от 1 мкг до 10 мг лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанные в данном изобретении, путем активизации, и эффективный объем может изменяться от 1 мкл до 100 мкл. Обычные композиции могут содержать лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут использоваться вместо пропиленгликоля, включают в себя глицерин и полиэтиленгликоль. Капсулы, блистеры и картриджи (сделанные, например, из желатина или HPMC) для использования в ингаляторе или вдувателе могут быть получены с содержанием смеси порошка лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал, и эффективного модификатора, такого как 1-лейцин, маннитол или стеарат магния. В случае сухого порошка для ингаляторов и аэрозолей единичная доза определяется с помощью клапана, который высвобождает дозированное количество. Единичные дозы в соответствии с данным изобретением обычно устанавливаются для введения дозированного количества или «пшика». Композиции вводимые ингаляторно/интраназально могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, двустороннее контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.

Ректальное/интравагинальное введение

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут вводиться ректально или вагинально, например, в форме суппозиториев, маточного кольца или клизмы. Традиционным основанием для суппозитория является масло какао, но, если является подходящим, могут быть использованы другие различные основания. Композиции для ректального/вагинального введения могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, двустороннее контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.

Введение в глаза/уши

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, также могут вводиться непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микроизмельченной суспензии или раствора в изотоничном, стерильном физиологическом растворе с установленным pH. Другие композиции, подходящие для введения в глаза и уши, включают в себя мази, биодеградируемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и небиодеградируемые (например, силикон) имплантанты, пластинки, линзы и системы частиц или пузырьков, таких как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как полиакриловая кислота с поперечными сшивками, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например камедь гелана, может быть введен вместе с консервантами, такими как хлорид бензалькония. Такие композиции также могут быть введены с помощью ионтофореза. Композиции для глазного/ушного введения могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, двустороннее контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.

Высокоэффективные технологии

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут быть объединены с подходящими макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, для улучшения их растворимости, скорости растворения, улучшения вкуса, биодоступности и/или стабильности. Было обнаружено, что комплексы препарат-циклодекстрин, например, как правило, эффективны в большинстве лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы введения, так и другие комплексы. В качестве альтернативы, для непосредственного образования комплекса с препаратом, циклодекстрин может исползоваться как вспомогательная добавка, то есть как носитель, разбавитель или солюбилизатор. Наиболее часто для этих целей используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых могут быть найдены в международных патентных заявках №№ WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148.

Дозирование

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут применяться у млекопитающих перорально, парентерально или местно. Обычно, эти соединения наиболее желательно вводить человеку в диапазоне доз от 0,1 мг до 3000 мг, предпочтительно, от 1 мг до 500 мг, которые могут вводиться единичной дозой или дозой, разделенной для приема на протяжении дня, хотя в зависимости от массы и состояния субъекта, подвергающегося лечению, состояния заболевания, подвергающегося воздействию, и конкретного выбранного пути введения непременно возникнут отклонения. Эти дозы были вычислены, основываясь на среднестатистическом больном с массой около 65-70 кг. Лечащий врач без труда сможет определить дозы для больных, чья масса выходит за эти рамки, например для детей и пожилых людей. Например, уровень дозы, который находится в диапазоне от 0,01 мг до 10 мг на кг массы тела в день, является наиболее желательным для применения при лечении боли, связанной с воспалением.

EP4 антагонисты: Арильные и гетероарильные конденсированные соединения имидазолаформулы I

Арильные и гетероарильные конденсированные соединения имидазола формулы I имеют следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В соединениях формулы I

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ предпочтительно независимо выбраны из N, CH и C(L);

L представляет собой галоген, C_1-4 алкил, галозамещенный C_1-4 алкил, гидрокси, C_1-4 алкокси, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, галозамещенный C_1-4 алкокси, циано, HO-C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкил, C_1-4 алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4 алкил C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4 алкил-O(O=C-), C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)_m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4 алкил-О-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкеленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, где один или два (не соседние) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5 или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4 алкилом, галогензамещенным C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, C_1-4 алкинил, гидрокси, C_1-4 алкокси, галогензамещенным C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, циано, HO-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4 алкил-(O=)C-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(O=)C-, C_1-4 алкил-O(О=)C-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкилом или C_1-4 алкил-C(=O)NH-, более предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

L представляет собой галоген, C_1-4 алкил, галогензамещенный C_1-4 алкил, гидрокси, C_1-4 алкокси, моно- или ди-(C1- алкил)амино, галогензамещенный C_1-4 алкокси, циано, HO-C_1-4 алкил, C_1-4 алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4 алкил C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4 алкил-O(O=)C-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)_m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4 алкил-O-, или две соседние L группы необязательно соединенные вместе с образованием алкиленовой цепи, включающей 3 или 4 члена, где один или два (несоседние) атома необязательно замещены атомами кислорода;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴, независимо выбранные из N, CH и C(L);

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1 атом серы, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно Y¹, Y², Y³, и Y⁴, независимо выбранные из N, CH и C(L);

L представляет собой галоген, C_1-4 алкил, галозамещенный C_1-4 алкил, гидрокси, C_1-4 алкокси, галогензамещенный C_1-4 алкокси, циано, HO-C_1-4алкил, ацетил, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)_m-, Q²-, Q²-С(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4 алкил-O-, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, с образованием метилендиокси группы;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, более предпочтительно, Y¹, Y², Y³, и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C-L;

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу, более предпочтительно, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбраны из группы, состоящей из

a) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

c)Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой C(L) и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CH и Y² представляет собой C(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой C(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой C(L) и Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

i) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой CH;

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH и Y² и Y³ представляют собой C(L);

k) Y¹ и Y² представляют собой CH, Y³ представляет собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

l) Y¹ и Y³ представляют собой CH, Y² представляет собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

m) Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

n) Y¹ и Y² представляют собой C(L), Y³ представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

o) Y¹, Y² и Y⁴ представляют собой CH и Y³ представляет собой C(L);

p) Y¹ и Y² представляют собой C(L), Y³ представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

q) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой N;

r) Y¹ представляет собой C(L), Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой N;

s) Y² представляет собой C(L), Y¹ и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой N; и

t) Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой CH;

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу, наиболее предпочтительно, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбраны из группы, состоящей из

a) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

c) Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой C(L) и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CH и Y² представляет собой C(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой C(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой C(L) и Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

i) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой CH;

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH и Y² и Y³ представляют собой C(L); и

k) Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой CH;

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -С(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу.

В соединениях формулы I

R¹ предпочтительно представляет собой H, C_1-8алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8алкинил, C_3-7циклоалкил, C_1-8 алкокси, галозамещенныйС_1-8 алкокси, C_1-8 алкил-S(O)m-, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, C_1-4алкил-C(=O)-N(R³)- или C_1-4алкил-S(O)m-N(R³)-, где указанный C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил и C_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, C_1-3алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4алкокси-, C_1-4алкил-S(O)m-, C_3-7циклоалкил-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4алкил-O-, Q¹-C_1-4алкил-S(O)m-, Q¹-C_1-4алкил-C(O)-N(R³)-, Q¹-C_1-4алкил-N(R³)- или C_1-4алкил-C(O)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, C_1-4 алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, гидрокси, C_1-4 алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4 алкилом, C_1-4алкокси- C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкилС(=O)-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O)С-, R³N(R⁴)С(=O)-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом, R³С(=O) N(R⁴)- или NH₂(HN=)С-;

m равно 0 или 2; и

R³ представляет собой H или C_1-4алкил, более предпочтительно, R¹ представляет собой H, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8алкинил и C_3-7 циклоалкил, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, где указанный C_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4 алкокси-, C_1-4 алкил-S(O)m-, C_3-7 циклоалкил-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(O)-, Q¹-O-, Q¹-S- или Q¹-C_1-4алкил-O-, или C_1-4алкил-C(O)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из N и S, и необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом и C_1-4 алкилС(=O)-; и

m равно 0 или 2, более предпочтительно R¹ представляет собой H, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_3-7 циклоалкил, Q¹- или моно- или ди-(C_1-8 алкил)амин, где указанный C_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4 алкокси-, C_1-4 алкил-S(O)_m-, С_3-7 циклоалкил-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4 алкил-O-, или C_1-4алкил-C(O)-N(H)-;

Q¹ представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из N и S; и

m равно 0 или 2, более предпочтительно R¹ представляет собой C_1-5 алкил, C_3-7 циклоалкил, или Q¹-, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, где указанный C_1-5алкил необязательно замещен C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q1-, или C_1-4 алкил-C(O)-N(H)-; и

Q¹ представляет собой 5-12-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно содержащую до 2 гетероатомов, выбранных из N и S, более предпочтительно, R¹ представляет собой C_1-5 алкил, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, пирролидинил или пиридил, необязательно замещенный C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S, или C_1-4алкил-C(O)-N(H)-, наиболее предпочтительно, R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил.

В соединениях формулы I

R2 предпочтительно представляет собой H или С_1-4 алкил, наиболее предпочтительно является H.

В соединениях формулы I

A предпочтительно представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 2 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено до 2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4 алкила, галогензамещенного C_1-4 алкила, гидрокси, C_1-4 алкокси и галогензамещенного C_1-4 алкокси, более предпочтительно, 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенное галогеном, C_1-4 алкилом или C_1-4 алкокси, более предпочтительно, 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно замещенную галогеном или C_1-4 алкилом, более предпочтительно, 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, наиболее предпочтительно, фенил или пиридил.

В соединениях формулы I

B предпочтительно представляет собой C_3-7 циклоалкилен или C_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C_1-3 алкилом, более предпочтительно, C_1-3 алкилен, необязательно замещенный С_1-3 алкилом, более предпочтительно, C_1-2 алкилен, необязательно замещенный метилом, наиболее предпочтительно, этилен или пропилен.

В соединениях формулы I

W предпочтительно представляет собой NH, N-C_1-4 алкил, O или N-OH, более предпочтительно, NH, N-C_1-2 алкил или O, наиболее предпочтительно, NH, N-CH₃ или O.

В соединениях формулы I

Z предпочтительно представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4 алкилом, галогензамещенным C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, гидрокси, C_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4 алкилС(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)С-, C_1-4алкилом -O(O=)С-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_1-4 алкил-С(=O)NH-, Q²-S(O)m-, Q²-О,

Q²-N(R³)- или Q²-;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, C_1-4 алкинилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, циано, HO-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-, R³(R⁴)C=(O)N, HO(O=)C-, C_1-4 алкил-О(О=)С-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкил или C_1-4 алкил-С(=О)NH-, более предпочтительно, Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4 алкилом, галоген-замещенным C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, C_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, R³С(=O)N(R⁴)-, C_1-4 алкил-О(О=)С-, Q²-S(O)m, Q²-О, Q²-N(R³)- или Q²-;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из Н и C_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно, Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, C_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, R³С(=O)N(R⁴)-, C_1-4 алкил-O(O=)С-, Q²-S(O)m-, Q²-О-, Q²-N(R³)- или Q²;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1 атом серы, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно, Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4 алкилом, нитро, R³C(=O)N(R⁴)- или Q²-;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, более предпочтительно, Z представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-10-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено хлором, бромом, метилом, нитро, CH₃С(=O)NH-, tBuC(=O)NH- или фенилом, наиболее предпочтительно, Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где указанный фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила.

Предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³, и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой H, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_1-8 алкокси, галозамещенный C_1-8 алкокси, C_1-8 алкил-S(O)m-, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, C_1-4алкил-C(=O)-N(R³)- или C_1-4 алкил-S(O)m-N(R³)-, где указанные C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил и C_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4 алкокси-, C_1-4 алкил-S(O)m-, C_3-7 циклоалкил-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-С(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4 алкил-O-, Q¹-C_1-4 алкил-S(O)m-, Q¹-C_1-4 алкил-C(=O)-N(R³)- или C_1-4алкил-C(=O)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4 алкилом, C_1-4алкокси-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкилС(=O)-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O)С-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом, R³С(=O)N(R⁴)- или NH₂(HN=)C-;

A представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 2 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено до 2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, галогензамещенного C_1-4алкила, гидрокси, C_1-4алкокси и галогензамещенного C_1-4алкокси;

В представляет собой C_3-7циклоалкилен или C_1-6алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C_1-3алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-4алкил, О или N-ОН;

R² представляет собой Н или С_1-4алкил;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, гидрокси, C_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкилС(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O=)С-, C_1-4алкилсульфониламино, C_1-4алкил-C(=O)NH-, Q²-S(O)m-, Q²-О-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L представляет собой галоген, C_1-4алкил, галозамещенный C_1-4алкил, гидрокси, С_1-4алкокси, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, галозамещенный C_1-4алкокси, циано, HO-C_1-4алкил, C_1-4алкокси-C_1-4алкил, C_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4алкилС(=O)-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O=)С-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4алкил-O-, или две соседние L группы, необязательно присоединенные друг к другу с образованием алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, где один или два (несоседних) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, C_1-4алкинилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4алкокси-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O=)С-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом или C_1-4алкил-C(=O)NH-.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой H, C_1-8алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_3-7циклоалкил, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, где указанный С_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4алкокси-, C_1-4алкил-S(O)m-, C_3-7циклоалкил-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(O)-, Q¹-O-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4алкил-O- или C_1-4алкил-C(O)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из N и S, и необязательно замещенное галогеном, C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом и C_1-4 алкилС(=O)-;

A представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенное галогеном, C_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

B представляет собой C_3-7циклоалкилен или C_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N- C_1-4алкил, O или N-OH;

R² представляет собой H или C_1-4алкил;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, C_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, R³С(=O)N(R⁴)-, С_1-4алкил-О(О=)С-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L представляет собой галоген, C_1-4алкил, галогензамещенный C_1-4алкил, гидрокси, С_1-4 алкокси, галогензамещенный C_1-4алкокси, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкил, C_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4 алкилС(=O)-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O=)С-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)С(=O)-, R³N(R⁴)S(O)_m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4алкил-O-, или две соседние L группы необязательно связаны друг с другом с образованием алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, где один или два (несоседних) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, обязательно замещенное галогеном.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой H, C_1-8алкил, C_2-8 алкенил,C_2-8 алкинил или C_3-7циклоалкил, где указанный C_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, C_1-3алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4алкокси-, C_1-4алкил-S(O)m-, C_3-7циклоалкил-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-С(=O)-, Q¹-О-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4алкил-O- или C_1-4алкил-C(О)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из N и S;

A представляет собой 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно замещенную галогеном или C_1-4алкилом;

В представляет собой или C_3-7циклоалкилен или C_1-6алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N- C_1-4алкил, O или N-OH;

R² представляет собой H или C_1-4 алкил;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, С_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, R³C(=O)N(R⁴)-, C_1-4алкил-O(O=)С-, Q²-S(O)m-, Q²-О-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L представляет собой галоген, C_1-4алкил, галогензамещенный C_1-4алкил, гидрокси, С_1-4алкокси, галогензамещенный C_1-4алкокси, циано, HO-C_1-4алкил, C_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4алкилС(=O), HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O=)С-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4алкил-O-, или две соседние L группы необязательно присоединены друг к другу с образованием алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, где один или два (несоседних) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 8-12 членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1 атом серы, где указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном.

Еще одна предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³, и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой C_1-5 алкил или C_3-7 циклоалкил, где указанный C_1-5 алкил необязательно замещен C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹- или C_1-4алкил-C(O)-N(Н)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно содержащую до 2 гетероатомов, выбранных из N и S,

A представляет собой 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему;

B представляет собой C_1-3 алкилен, необязательно замещенный C_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-2алкил или O;

R² представляет собой H;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, нитро, R³C(=O)N(R⁴)- или Q²-;

L представляет собой галоген, C_1-4алкил, галогензамещенный C_1-4алкил, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенный C_1-4алкокси, циано, HO- C_1-4алкил, ацетил, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-С(=O)-, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C-L;

R¹ представляет собой C_1-5алкил, необязательно замещенный C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S, или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-;

A представляет собой фенил;

B представляет собой C_1-2 алкилен, необязательно замещенный метилом;

W представляет собой NH, N-CH₃ или O;

R² представляет собой H;

Z представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-10-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено хлором, бромом, метилом, нитро, CH₃С(=O) NH-, tBuC(=O) NH- или фенилом; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -С(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C-L;

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;

A представляет собой фенил;

B представляет собой этилен или пропилен;

W представляет собой NH, N-CH₃ или O;

R² представляет собой H;

Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где указанный фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -С(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу.

Другая предпочтительная группа соединения формулы I включает соединения, где Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбраны из группы, состоящей из

a) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

c) Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой C(L) и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CH и Y² представляет собой C(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой C(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой C(L) и Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

i) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой CH;

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH и Y² и Y³ представляют собой C(L);

k) Y¹ и Y² представляют собой CH, Y³ представляет собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

1) Y¹ и Y³ представляют собой CH, Y² представляет собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

m) Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

n) Y¹ и Y² представляют собой C(L), Y³ представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

o) Y¹, Y² и Y⁴ представляют собой CH и Y³ представляет собой C(L);

p) Y¹ и Y² представляют собой C(L), Y³ представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

q) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой N;

r) Y¹ представляет собой C(L), Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой N; и

s) Y² представляет собой C(L), Y¹ и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой N;

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;

A представляет собой фенил;

B представляет собой этилен или пропилен;

W представляет собой NH, N-CH₃ или O;

R² представляет собой H;

Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где указанный фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -С(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбраны из группы, состоящей из

a) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

c) Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой C(L) и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CH и Y² представляет собой C(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой C(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой C(L) и Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

i) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой CH; и

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH и Y² и Y³ представляют собой C(L);

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;

A представляет собой фенил;

B представляет собой этилен или пропилен;

W представляет собой NH, N-CH₃ или O;

R² представляет собой H;

Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где указанный фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещенны от одного до трех заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -С(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу.

Конкретными предпочтительными соединениями формулы I являются:

3-(4-{2-[({[(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

N-[5-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]амино}сульфонил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид;

6-этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол;

6-хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]пропил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

5,7-диметил-3-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-пропил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-неопентил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-4-[2-({[(4-бифенилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(1-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(2-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-{4-[2-({[(1-бензотиен-2-илсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,6-дихлор-2-этил-3-(4-{2-[([(4-метилфенил)сульфонил)амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5-хлор-2-этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

6-циано-2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин;

4-метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

7-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-циано-2-этил-1-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-5-гидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

4,6-диметил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

5,6-дихлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-5-трифторметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

5-хлор-6-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-этил-3-{4-[2-({[({3-[гидрокси(оксидо)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}амино)-этил]фенил}-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

N-[4-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]амино}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропанамид;

3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(3-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(5-бром-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2-бромфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-{4-[2-({[({4-хлор-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(2-хлорфенил)сульфонилкарбамат;

2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-2-тиофенсульфонамид;

2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

(1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2(1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

и их соли.

Конкретными, наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются:

6-этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил)фенил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол;

6-хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,6-дихлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин;

5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-циано-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-5-гидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(2-хлорфенил)сульфонилкарбамат;

2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-2-тиофенсульфонамид;

2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

(1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; и их соли.

Синтез соединений формулы I.

Характерные соединения формулы I соединения и способы синтеза соединений формулы 1 описаны в нижеследующих примерах 1-380. Дополнительные схемы общего синтеза описаны в предварительной заявке 60/241825, поданной 19 октября 2000, и Akiyoshi et al., не-предварительной заявке, поданной приблизительно 10 октября 2001 и называемой «Aryl or Heteroaryl Fused Imidazole Compounds as Anti-Inflammatory and Analgesic Agents».

Если не указано иного, все манипуляции, описанные в примерах ниже, осуществляли при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, которая находилась в области от 18 до 25°C; упаривание растворителей осуществляли на роторном испарителе при пониженном давлении с температурой бани, равной до 60°C; взаимодействия контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции приведено только в качестве примера; приведенная температура плавления (т.пл.) не уточнялась (различие температур плавления может быть результатом полиморфизма); структуру и чистоту всех выделенных соединений оценивали, по крайней мере, одним из нижеприведенных способов: ТСХ (силикагель 60 плашки ТСХ с покрытием F254, Merck), масс-спектрометрия, ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), инфракрасная спектрометрия (ИК) или микроанализ. Выход представлен только с целью иллюстрации. Колоночную флэш-хроматографию на колонке осуществляли, используя силикагель 60 Merck (230-400 меш ASTM). Данные масс-спектра с низкой разрешающей способностью (EI) получали на масс-спектрометре Automass 120 (JEOL). Данные масс-спектра с низкой разрешающей способностью (ESI) получали на масс-спектрометре Quattro II (Micromass) или aZMD (Micromass). Данные ЯМР определяли при 270 MHz (спектрометр JEOL JNM-LA 270) или при 300 MHz (спектрометр JEOL JNM-LA300), используя в качестве растворителя дейтеризованный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D), если не указано иного, относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (TMS) в миллионных долях (ppm); использовали обычные аббревиатуры: s = синглет, d= дуплет, t = триплет, q = квартет, quint = квинтет, m = мультиплет, ушир. = уширенный и тому подобное. ИК-спектр измеряли инфракрасным спектрометром Shimazu (IR-470). Химические символы имеют свои обычные значения; т.кип. (температура кипения), т.пл. (температура плавления), л (литры), мл (миллилитры), г (граммы), мг (миллиграммы), моль (моли), ммоль (миллимоли), эвк. (эквиваленты), кол.выход (количественный выход).

Пример 1

2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 4,6-Диметил-3-нитро-2(1H)-пиридинон

Смесь этилнитроацетата (80,0 г, 601 ммоль) в гидроксиде аммония (25% NH₃ в воде, 400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и затем раствор концентрировали, высушивая на воздухе. Остаток растворяли в воде (450 мл). К раствору добавляли 2,4-пентандион (73,1 г, 730 ммоль), пиридин (16,2 мл, 200 ммоль) и уксусную кислоту (11,4 мл, 200 ммоль) и смесь перемешивали еще 7 дней. Полученный осадок собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 35,0 г (35%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 12,44 (1Н, шир,с), 6,06 (1H, с), 2,19 (3H, с), 2,13 (3H, с).

Стадия 2. 2-Хлор-4,6-диметил-3-нитропиридин

Смесь 4,6-диметил-3-нитро-2(1H)пиридинона (стадия 1, 10,0 г, 29,7 ммоль) в оксихлориде фосфора (35 мл, 187,3 ммоль) перемешивали при 95°С в течение 3 часов, затем охлаждали до 45°C. Избыточное количество оксихлорида фосфора удаляли дистилляцией при пониженном давлении при 45°C. Остаток охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (75 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C и в раствор по каплям добавляли 2 н. соляную кислоту (50 мл). Органический слой отделяли и промывали 2 н. соляной кислотой (4 x 25 мл), 2 н. водным NaOH (2 x 50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением 10,0 г (90%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,07 (1H, с), 2,56 (3H, с), 2,35 (3H, с).

Стадия 3. 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Смесь 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридина (стадия 2, 1,3 г, 7,0 ммоль) и 4-аминофенилэтилового спирта (1,4 г, 10,2 ммоль) помещали в герметичную пробирку и нагревали при 150°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1) с получением 1,6 г (80%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 9,55 (1Н, шир.с), 7,57 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,52 (1H, с), 3,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,54 (3H, с), 2,42 (3H, с).

Стадия 4. 2-{4-[(3-Амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

К перемешиваемому раствору 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 3, 1,6 г, 5,6 ммоль) в этилацетате (15 мл) добавляли 10% Pd-C (160 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере водорода. Палладиевый катализатор удаляли путем фильтрации и промывали этанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,3 г (92%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (4H, с), 6,61 (1Н, с), 3,81 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,36 (3H, с), 2,19 (3H, с).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

К перемешиваемой суспензии 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4, 1,3 г, 5,1 ммоль) в толуоле (30 мл) по каплям добавляли пропионилхлорид (990 мг, 10,7 ммоль) при 0°C и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали 2 н. водным NaOH (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (MgSO₄). Удаление растворителя давало 1,8 г (кол.выход) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,90 (1Н, с), 4,37 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,65 (3H, с), 2,52 (3H, с), 2,35 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

К раствору 2-{4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 5, 1,75 г, 5,1 ммоль) в метаноле/ТГФ (об/об, 1:1, 28 мл) добавляли 4 н. водный раствор LiOH (4,6 мл, 18,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа смесь концентрировали. Остаток растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 2:1 до 0:1), с получением 1,3 г (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1Н, с), 3,81-3,75 (2H, м), 3,47 (1H, шир.с), 2,92 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,51 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 6, 2,2 г, 7,4 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли тионилхлорид (2,0 мл, 23,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 2:1 до 1:1), с получением 2,1 г (90%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,90 (1H, с), 3,78 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,15 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,71 (3H, с), 2,54 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

К перемешиваемому раствору 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 7, 2,8 г, 9,0 ммоль) и KI (1,5 г, 9,0 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли азид натрия (1,2 г, 18,0 ммоль), и затем полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 2,35 г (85%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,90 (1H, с), 3,59 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,65 (3H, с), 2,52 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,6Гц).

Стадия 9. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

К раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтилазида (стадия 8, 2,35 г, 7,3 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% Pd-C (200 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом/триэтиламином (100:5:1), с получением 2,01 г (94%) соединения, указанного в заголовке в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,90 (1H, с), 3,05 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,88-2,78 (4H, м), 2,65 (3H, с), 2,51 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 10. 2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 9, 1,2 г, 4,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (805 мг, 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (20:1), с получением 1,10 г (56%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,85 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 6,12 (1H, шир.с), 3,55-3,46 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,74-2,64 (5H, м), 2,42 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 2

Натриевая соль 2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

К раствору 2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 1, 5,0 г, 10,2 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 2 н. водный NaOH (5,1 мл, 10,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и концентрировали. Остаток твердого вещества собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении при 50°C с получением соединения, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,60 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31-7,39 (4H, м), 7,14 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,96 (1H, с), 3,15 (2H, шир.с), 2,66-2,75 (4H, м), 2,53 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 3

2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

К раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 6 примера 1, 300 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (237 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток твердого вещества пеперекристаллизовывали из этилацетата с получением 454 мг (92%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (4H, с), 6,92 (1H, с), 4,87 (1H, шир.с), 4,35 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,66 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,7 Гц).

Пример 4

2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({метил[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К перемешиваемому раствору 2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 1, 200 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли раствор диизопропиламида лития (LDA) (2,0 н. в гептан/гексан/этилбензол, 0,8 мл, 1,6 ммоль), охлаждая на льду в течение 10 минут. После завершения добавления перемешивание продолжали еще 20 минут при такой же температуре. К полученной смеси по каплям добавляли MeI (0,5 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь выливали в раствор фосфатного буфера (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (10:1), с получением 10 мг (5%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,53-7,25 (7H, м), 6,89 (1Н, с), 3,65-3,55 (2H, м), 3,14 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 5

2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. N-{2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтил}-N-метиламин

Смесь 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 7 примера 1,627 мг, 9,0 ммоль), раствора метиламина (40% в метаноле, 6 мл) и воды (6 мл) помещали в герметичную пробирку и нагревали в течение ночи при 130°C. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (5:1), с получением 523 мг (85%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,90 (1H, с), 4,73 (1H, шир.с), 2,93 (4H, с), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,51 (3H, с), 2,49 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 2. 2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К раствору N-{2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}-N-метиламина (стадия 1, 523 мг, 1,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и триэтиламине (2 мл) добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (400 мг, 2,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После удаления растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (10:1), с получением 358 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,92 (1H, с), 3,66-3,49 (2H, м), 3,51 (3H, с), 2,93-2,70 (4H, м), 2,65 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,2 Гц).

Пример 6

2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]пропил}фенил-3-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 1-(4-Аминофенил)-2-пропанол

Смесь 1-(4-нитрофенил)-2-пропанола (Schadt, F.L.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228., 2,2 г, 12,3 ммоль), порошкообразного железа (3,3 г, 59,1 ммоль), хлорида аммония (370 мг, 6,9 ммоль), этанола (48 мл) и воды (24 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали и фильтровали через плотный слой из целита. Фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (2 x 100 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 1,45 г (78%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,00 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 3,99-3,89 (1Н, м), 3,60 (2H, шир. с), 2,72-2,52 (2H, м), 1,22 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 2. 1-{4-[(4,6-Диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 1) и 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридина (стадия 2 примера 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,59 (1H, шир. с), 7,58 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,53 (1H, с), 4,13-4,01 (1H, м), 2,82-2,64 (2H, м), 2,55 (3H, с), 2,44 (3H, с), 1,25 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 3. 1-{4-[(3-Амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанол

Смесь 1-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанола (стадия 2, 500 мг, 1,66 ммоль), порошкообразного железа (440 мг, 7,88 ммоль), хлорида аммония (80 мг, 1,5 ммоль) в этаноле/воде (об./об., 31:8, 39 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали и фильтровали через плотный слой из целита. Фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водой (2 x 100 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Удаление растворителя давало 450 мг (количеств.) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества: ТСХ Rf 0,10 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанола (стадия 3) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf= 0,30 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 5. 1-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилпропионата (стадия 4). ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,91 (1H, с), 4,16-4,07 (1H, м), 2,90-2,76 (4H, м), 2,66 (2H, с), 2,52 (3H, с), 1,32-1,22 (6H, м).

Стадия 6. 3-[4-(2-Хлорпропил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 1-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанола (стадия 5).

ТСХ Rf = 0,50 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорпропил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 3,81-3,74 (1H, м), 2,95-2,79 (4H, м), 2,66 (3H, с), 2,52 (3H, с), 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 1-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилазида (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40-7,31 (4H, м), 6,90 (1H, с), 3,31-3,20 (1H, м), 2,87-2,77 (3H, м), 2,66-2,58 (4H, м), 2,52 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=8,3 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,8 Гц).

Стадия 9. 2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]пропил}фенил)-3H-имидазо[45-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил-2-пропанамина (стадия 8).

Т.пл. 128 C; MS (ESI) m/z 506,19 (M+H)⁺;

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30-7,19 (6H, м), 6,90 (1H, с), 4,08-4,02 (1H, м), 2,84-2,72 (4H, м), 2,65 (3H, с), 2,48 (3H, с), 2,32 (3H, с), 1,20-1,13 (6H,м).

Пример 7

2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, из 1-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанола (стадия 5 примера 6).

Т.пл. 108 C; MS (ESI) m/z 507,18 (M+H)+;

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (4H, с), 6,91 (1H, с), 5,10-5,04 (1H, м), 2,95-2,76 (4H, м), 2,65 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,28-1,21 (6H, м).

Пример 8

5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-[4-(5,7-Диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилбутират

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4 примера 1) и бутирил хлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,92 (1H, с), 4,39 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,09 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,77, (2H, т, J=7,7 Гц), 2,66 (3H, с), 2,52 (3H, с), 2,32 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,81-1,58 (4H, м), 1,00-0,86 (6H, м).

Стадия 2. 2-[4-(5,7-Диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил бутирата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,90 (1Н, с), 4,00-3,89 (2H, м), 2,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,78 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,65 (3H, с), 2,51 (3H, с), 1,80-1,64 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 3. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z 327(M+).

Стадия 4. 2-[4-(5,7-Диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 3).

MS (EI) m/z 334 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 3,60 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,77 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,65 (3H, с), 2,52 (3H, с), 1,75-1,62 (2H, м), 0,90 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(5,7-Диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,88 (1Н, с), 3,89 (2H, шир. с), 3,18 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,64 (3H, с), 2,48 (3H, с), 1,78-1,63 (2H, м), 0,90 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 6. 5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,90 (1Н, с), 6,10 (1Н, шир. с), 3,58-3,46 (2H, м), 2,87 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,71-2,59 (5H, м), 2,42 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,74-1,61 (2H, м), 0,89 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример 9

2-Изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 5-Бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинол

К раствору 5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридиниламина (Heitsch, Н.; et al. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 673., 2,0 г, 8,1 ммоль) в трифторуксусной кислоте/воде (об./об., 2:1,30 мл) небольшими порциями добавляли нитрит натрия (1,1 г, 16 ммоль) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 2,2 г (кол.выход) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 2,53 (3H, с), 2,38 (3H, с).

Стадия 2. 3-Бром-6-хлор-2,4-диметил-5-нитропиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 1, исходя из 5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 2,72 (3H, с), 2,41 (3H, с).

Стадия 3. 2-{4-[(5-Бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 3-бром-6-хлор-2,4-диметил-5-нитропиридина (стадия 2) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,66 (1H, шир. с), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,90-3,77 (2H, м), 2,88 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,59 (3H, с).

Стадия 4. 2-{4-[(3-Амино-5-бром-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2-{4-[(5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,12 (4H, с), 6,21 (1Н, с), 3,38 (1H, шир. с), 3,82 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,80 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,54 (3H, с), 2,38 (3H, с).

Стадия 5. 2-[4-(6-Бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)этил 2-метилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5-бром-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4) и изобутирил хлорида.

MS (EI) m/z 457 (M⁺).

Стадия 6. 2-[4-(6-Бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил 2-метилпропаноата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,96 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,15-3,03 (1Н, м), 2,97 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,76 (3H, с), 2,67 (3H, с), 1,34 (6H, д, J=6,8 Гц).

Стадия 7. 6-Бром-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,81 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,15-3,02 (1H, м), 2,76 (3H, с), 2,66 (3H, с), 1,33 (6H, д, J=6,9 Гц).

Стадия 8. 2-[4-(6-Бром-2-изопропил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-бром-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-изопропил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 7).

MS (EI) m/z 412 (M)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,60 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,16-3,02 (1H, м), 3,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,77 (3H, с), 2,68 (3H, с), 1,33 (6H, д, J=6,9 Гц).

Стадия 9. [4-(2-Изопропил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,93 (1H, с), 6,60 (2H, шир. с), 3,32-3,00 (5H, м), 2,65 (3H, с), 2,48 (3H, с), 1,31 (6H, д, J=6,8 Гц).

Стадия 10. 2-Изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из [4-(2-изопропил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 9).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,87 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 6,08 (1H, шир. с), 3,56-3,43 (2H, м), 3,02-2,89 (1H, м), 2,85 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,67 (3H, с), 2,41 (6H, с), 1,26 (6H, д, J=6,8 Гц).

Пример 10.

Натриевая соль 2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 9).

MS (EI) m/z 506(M+Н)⁺.

Пример 11.

2-Бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-[4-(6-Бром-2-бутил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпентаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[3-амино-5-бром-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4 примера 9) и пентаноилхлорида.

МС (EI) м/z 485 (М⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 4,37 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,05 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,79 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,75 (3H, с), 2,67 (3H, с), 2,33 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,75-1,54 (4H, м), 1,40-1,20 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(6-Бром-2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпентаноата (стадия 1).

MS (EI) m/z 401(M⁺).

Стадия 3. 6-Бром-2-бутил-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z 419(M+).

Стадия 4. 2-[4-(6-Бром-2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-бром-2-бутил-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 3).

MS (EI) m/z 426 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,61 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,79 (2H, т, J=7,9 Гц), 2,75 (3H, с), 2,67 (3H, с), 1,75-1,60 (2H, м), 1,36-1,20 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,59 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,90 (1H, с), 3,52-3,22 (4H, м), 3,01 (2H, шир. с), 2,90 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,74 (3H, с), 2,56 (3H, с), 1,79-1,62 (2H, м), 1,41-1,23 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-Бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91 (1H, с), 6,09 (1H, шир. с), 3,56-3,44 (2H, м), 2,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,70-2,59 (5H, м), 2,42 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,69-1,43 (2H, м), 1,30-1,18 (2H, м), 0,80 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 12. Натриевая соль 2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, из 2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[(I[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 11).

MS (ESI) m/z 520 (M+H)⁺.

Пример 13. 2-Изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-[4-(2-Изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил 3-метилбутаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4 примера 1) и изовалерил хлорида.

MS (EI) m/z 407(M⁺).

Стадия 2. 2-[4-(2-Изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил 3-метилбутаноата (стадия 1).

MS (EI) m/z 323 (M⁺).

Стадия 3. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 пример 1, исходя из 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z 341 (М+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,90 (1H, с), 3,80 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,18 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,68 (2H, д, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,51 (3H, с), 2,14-1,96 (1H, м), 0,86 (6H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 пример 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 3).

MS (EI) m/z 348 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 3,60 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,69 (2H, д, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,52 (3H, с), 2,08-1,98 (1Н, м), 0,87 (6H, д, J=6,7 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91 (1Н, с), 3,09 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, шир. с), 2,68 (2H, д, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,53 (3H, с), 2,18-2,00 (1H, м), 0,88 (6H, д, J=6,8 Гц).

Стадия 6. 2-Изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,85 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91 (1H, с), 6,14 (1H, шир. с), 3,55-3,42 (2H, м), 2,82 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,65 (3H, с), 2,53 (2H, д, J=7,3 Гц), 2,41 (3H, с), 2,39 (3H, с), 2,10-1,92 (1H, м), 0,81 (6H, д, J=6,6 Гц).

Пример 14

Натриевая соль 2-изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, из 2-изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 13).

MS (ESI) m/z 520 (M+Н⁺)

Пример 15

5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-неопентил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-[4-(2-Неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил 3,3-диметилбутаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4 примера 1) и трет-бутилацетилхлорида.

MS (EI) m/z 435 (M⁺).

Стадия 2. 2-[4-(2-Неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил 3,3-диметилбутаноата (стадия 1).

MS (EI) m/z 337 (M⁺).

Стадия 3. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,89 (1H, с), 3,81 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,18 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,79 (2H, с), 2,66 (3H, с), 2,51 (3H, с), 0,89 (9H, с).

Стадия 4. 2-[4-(2-Неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 3).

MS (EI) m/z 362 (M+); 1Н-ЯМР (CDCl3) δ 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,78 (2H, с), 2,68 (3H, с), 2,53 (3H, с), 0,88 (9H, с).

Стадия 5. 2-[4-(2-Неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид (стадия 4).

MS (EI) m/z 336 (M⁺).

Стадия 6. 2-Неопентил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91 (1H, с), 6,18 (1Н, шир. с), 3,56-3,46 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,65 (3H, с), 2,60 (2H, с), 2,41 (3H, с), 2,40 (3H, с), 0,87 (9H, с).

Пример 16. Натриевая соль 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-неопентил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2 из 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-неопентил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 15).

MS (ESI) m/z 534 (M+H)⁺.

Пример 17. 5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Стадия 1. N-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-N-(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 3 примера 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,46 (1Н, шир. с), 8,29 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1H, д, J=l,7 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 3,77 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,13 (2H, т, J=7,2 Гц).

Стадия 2. N²-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-4,6-диметил-2,3-пиридиндиамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 6, исходя из N-[4-(2-хлорэтил)фенил]-N-(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амина (стадия 1).

MS (EI) m/z 383 (M⁺).

Стадия 3. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К смеси N²-[4-(2-хлорэтил)фенил]-4,6-диметил-2,3-пиридиндиамина (стадия 2, 276 мг, 1,0 ммоль) и 3-(1,3-тиазол-2-ил)пропановой кислоты (157 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) одной порцией добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC) (192 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в толуоле (20 мл) и нагревали при 150°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1) с получением 210 мг (53%) соединения, указанного в заголовке:

MS (EI) m/z 396 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,15 (1Н, д, J=3,4 Гц), 6,93 (1H, с), 3,78 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,69-3,50 (2H, м), 3,39-3,20 (2H, м), 3,15 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,66 (3H, с), 2,53 (3H, с).

Стадия 4. 2-(4-{5,7-Диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 3).

MS (EI) m/z 403 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,15 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,93 (1H, с), 3,63-3,54 (4H, м), 3,34-3,26 (2H, м), 2,98 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,68 (3H, с), 2,53 (3H, с).

Стадия 5. 2-(4-{5,7-Диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-(4-{5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этилазида (стадия 4).

MS (EI) m/z 377 (M+).

Стадия 6. 5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-(4-{5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этиламина (стадия 5).

MS (ESI) m/z 575 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,61 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,19-7,15 (3H, м), 7,07 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,91 (1H, с), 6,21 (1H, шир. с), 3,52-3,40 (4H, м), 3,20-3,13 (2H, м), 2,81 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,65 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,41 (3H, с).

Пример 18

3-{4-[2-({[(4-Бифенилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. Фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат

К перемешиваемому раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 9 примера 1, 1,55 г, 5,3 ммоль) и триэтиламина (0,80 мл, 5,8 ммоль) в дихлорметане (26 мл), охлажденному на ледяной бане, по каплям добавляли фенилхлорформиат (0,69 мл, 5,5 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 30 минут реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и дихлорметаном (30 мл). Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана/гексана с получением 1,90 г (87%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневых кристаллов. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43-7,11 (9H, м), 6,91 (1H, с), 5,50 (1H, шир. с), 3,57 (2H, псевдо кв, J=6,9 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,52 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. 3-{4-[2-({[(4-Бифенилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К перемешиваемому раствору 4-бифенилсульфонамида (Greenlee, W. J.; Walsh, T. F.; et al. Eur. Pat. Appl., EP 617001 (1994), 56 мг, 0,24 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли NaH (60% масляная дисперсия, 20 мг, 0,5 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 минут добавляли фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат (стадия 1, 100 мг, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали еще 1 час. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 x 50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (MgSO₄). Удаление растворителя давало белое маслянистое твердое вещество. Очищали с помощью препаративной ТСХ (этилацетат) с получением 66 мг (50%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла.

MS (ESI) m/z 554 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,06 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,60-7,53 (2H, м), 7,48-7,36 (3H, м), 7,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,92 (1H, с), 6,11 (1H, шир.т, J=5,5 Гц), 3,54 (2H, дт, J=5,9, 6,0 Гц), 2,89 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,64 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,18 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 19

2-Этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(1-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 1-нафтилсульфонамида (Arnswald, M.; Neumann, W. P. Chem. Ber., 1991, 124, 1997; Khorgami, M. Н. Synthesis, 1972, 574).

MS (ESI) m/z 528 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,52-8,48 (1H, м), 8,36 (1H, дд, J=1,1, 7,3 Гц), 8,11 (1Н, д, 8,3 Гц), 8,00-7,94 (1Н, м), 7,63-7,50 (3H, м), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,94 (1H, с), 6,32 (1Н, шир.т, J=5,7 Гц), 3,50 (2H, дт, J=5,9, 6,0 Гц), 2,82 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,68 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 20

2-Этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(2-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 2-нафтилсульфонамида.

MS (ESI) m/z 528 (M+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (1H, с), 8,01-7,84 (5H, м), 7,64-7,52 (2H, м), 7,20-7,08 (4H, м), 6,92 (1H, с), 6,20 (1H, т, J=5,6 Гц), 3,52-3,45 (2H, кв, J=6,1 Гц), 2,84-2,80 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,71-2,62 (2H, кв, J=6,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,22-1,16 (3H, т, J=6,6 Гц).

Пример 21

2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 2-тиофенсульфонамида (Huang, Н.С.; Reinhard, E.J.; Reitz, D.B. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.; Graham, S. L.; Scholz, T.Н. Synthesis, 1986, 1031).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,01 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=1,3, 4,9 Гц), 7,63 (1Н, дд, J=1,3,4,9 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,09 (1H, дд, J=3,8, 5,0 Гц), 6,92 (1Н, с), 6,05 (1H, т, J=5,3 Гц), 3,53 (2H, кв, J=6,2 Гц), 2,96 (3H, с), 2,88 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,67 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 22

3-(4-{2-[({[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 5-хлор-2-тиофенсульфонамида.

MS (ESI) m/z 518(M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,99 (1H, с), 7,58-7,56 (1H, м), 7,23-7,15 (4H, м), 6,94-6,92 (1H, м), 6,04 (1H, шир.), 3,53-3,51 (2H, м), 2,87 (2H, м), 2,73-2,65 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,65 (3H, с), 2,44 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 23

3-(4-{2-[({[(4,5-Дихлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 5,6-дихлор-2-тиофенсульфонамида.

MS (ESI) m/z 552 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (1H, с), 7,27-7,14 (4H, м), 6,84 (1H, с), 3,47 (2H, шир.), 2,75 (2H, шир.), 2,69 (211, кв, J=7,6 Гц), 2,64 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 24

3-{4-[2-({[(1-Бензотиен-2-илсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 1-бензотиофен-2-сульфонамида (Chern, J.; Leu, Y.; et al. J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, S. L.; Shepard, K. L.; et al. J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). Т.пл. 128,0-130,0°С; МС (ESI) м/z 534 (М+H)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,05-8,00 (3H, м), 7,50-7,42 (2H, м), 7,36 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,32 (2H, д, J=7,4 Гц), 6,96 (1H, с), 6,61-6,56 (1Н, м), 3,34-3,28 (2H, м), 2,80 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,68 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,54 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,19 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 25

3-(4-{2-[({[(2-Хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 9 примера 1) и 2-хлорбензолсульфонил изоцианата.

МС (ESI) м/z 512 (М+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,21-8,17 (1H, д, 7,7 Гц), 7,57-7,43 (3H, м), 7,32-7,22 (4H, м), 6,93 (с, 1H), 6,34 (1H, т, J=5,6 Гц), 3,56-3,49 (2H, кв, J=6,3 Гц), 2,89-2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80-2,71 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 2,67 (3H, с), 2,49 (3H, с), 1,28-1,22 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 26

2-Этил-5-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(6-Метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-6-метил-3-нитропиридина (Takayama, K.; Iwata, M.; Kono, N.; et al. Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 11292877 (1999).; Ding, C.Z.; Hunt, J.T.; Kim, S.; et al. PCT Int. Appl., WO 9730992 (1997)) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,24 (1Н, д, J=9,1 Гц), 7,28-7,33 (4H, м), 6,65 (1Н, д, J=9,2 Гц), 3,89 (2H, д, J=6,4 Гц), 2,89 (2H, д, J=6,4 Гц), 2,81 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-6-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

К раствору 2-{4-[(6-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1, 4,6 г, 16,9 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 10% Pd-C (300 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 1:2 до 1:5), с получением 3,8 г (92%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,10-7,16 (4H, м), 6,91 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,19 (1H, с), 3,83 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,35 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-6-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 337 (M+).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,90 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,3 Гц), 3,93 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,56 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Смесь 2-[4-(2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4, 217 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (DEAD) (0,3 мл, 1,5 ммоль), трифенилфосфин (380 мг, 1,5 ммоль) и дифенилфосфорилазид (DPPA) (0,4 мл, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. После удаления растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 1:1 до 1:2), с получением 70 мг (30%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,90 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,34-7,44 (4H, м), 7,08 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,60 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,57 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,13 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,55 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-5-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

MS (ESI) m/z 476 (M+H)+; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,95 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,17 (1H, шир. с), 3,52 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,69 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,49 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 27

Натриевая соль 2-этил-5-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 26).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,91 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,61 (2H, д, J=6,8 Гц), 7,36 (4H, с), 7,11-7,15 (3H, м), 2,67-2,75 (4H, м), 2,50 (2H, шир. с), 2,45 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,21-1,24 (3H, м).

Пример 28

2-Этил-5-метокси-3-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(6-метокси-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,59 (1H, шир.с), 8,38 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,20 (1Н, д, J=9,2 Гц), 3,94 (3H, с), 3,87 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-6-метокси-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Смесь 2-{4-[(6-метокси-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1, 3,52 г, 12,17 ммоль), порошкообразного железа (3,4 г, 60,84 ммоль) и хлорида аммония (325 мг, 6,08 ммоль) в этаноле/воде (об./об., 2:1, 90 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения катализатор удаляли и фильтрат концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл) и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 3,41 г (кол.выход) соединения, указанного в заголовке, в виде черного масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,48 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,75 (1H, шир. с), 6,13 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,87 (3H, с), 3,83 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-6-метокси-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,50 (гексан/этилацетат = 2:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,98-3,88 (2H, м), 3,82 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-(4-2-этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этанола (стадия 4).

ТСХ Rf = 0,78 (гексан/этилацетат = 1/1).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,92 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,40-7,31 (4H, м), 6,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,82 (3H, с), 3,13-3,10 (2H, м), 3,00-2,97 (2H, м), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-5-метокси-3-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,95 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34-7,27 (6H, м), 6,69 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,55 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,60-3,53 (2H, м), 2,90 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 29. Натриевая соль 2-этил-5-метокси-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5-метокси-3-(4-[2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 28).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,94 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,41-7,34 (4H, м), 7,12 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,68 (1Н, д, J=8,4 Гц), 3,71 (3H, с), 3,14 (2H, м), 2,75-2,68 (4H, м), 2,27 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1597, 1518, 1489, 1425, 1389, 1261, 1130, 1086 см^-1.

Пример 30

6-Хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(5-Метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-5-метил-3-нитропиридина и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,96 (1H, шир.с), 8,32-8,31 (2H, м), 7,55 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,85 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,32 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-5-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(5-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,59 (1H, м), 7,08-7,00 (4H, м), 6,80 (1Н, м), 3,74 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,74 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,19 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf= 0,74 (дихлорметан/метанол = 10:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1Н, с), 7,84 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,91-3,85 (2H, м), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,46 (3Н, с), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, с), 7,84 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,59 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,46 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,84 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,91-2,78 (4H, м), 2,46 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-Этил-6-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Взаимодействие проводили в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,04 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,86-7,82 (3H, м), 7,33-7,21 (6H, м), 6,27 (1H, м), 3,52-3,49 (2H, м), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,45 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 31. Натриевая соль 6-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-6-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 30).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,04 (1H, м), 7,84 (1H, м), 7,60 (2H, д, J=8,l Гц), 7,36 (4H, с), 7,12 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,13 (2H, м), 2,78-2,71 (4H, м), 2,39 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1601, 1518, 1423, 1375, 1283, 1250, 1128, 1084 см^-1.

Пример 32

6-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(5-хлор-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,5-дихлор-3-нитропиридина (Marfat, A.; Robinson, R. P. US pat. Appl., US 5811432 (1998); Haessig, R.; Siegrist, U. Eur. Pat. Appl., EP 483061 (1992)) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,00 (1H, шир. с), 8,51-8,50 (1Н, м), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,88-3,87 (2H, м), 2,88 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-5-хлор-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(5-хлор-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,19-7,01 (4H, м), 6,97 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,12 (1H, шир.с), 3,81 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5-хлор-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2).

ТСХ Rf = 0,43(гексан/этилацетат = 2:1).

Стадия 4. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,23 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,01 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,09 (1H, с), 3,92 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 2-[4(6-Хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,25 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,60 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,22 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 3,13-3,08 (2H, м), 2,95-2,78 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 6-Хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,20 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,77 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38-7,27 (6H, м), 6,51-6,48 (1H, м), 3,57-3,50 (2H, м), 2,90 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,81 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 33

Натриевая соль 6-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино]карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 6-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 32).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,24-8,21 (2H, м), 7,60 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,42-7,34 (4H, м), 7,12 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,13 (2H, м), 2,81-2,69 (4H, м), 2,27 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц); ИК (KBr) V_max 1597, 1516, 1421, 1375, 1246, 1128, 1084 см^-1.

Пример 34

2-Этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(5,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Смесь 2-хлор-5,6-диметил-3-нитропиридина (Godard, A.; Rocca, P.; Pomel, V.; et al. J. Organomet. Chem., 1996, 517, 25.; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; et al. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2937, 3,3 г, 17,5 ммоль), 4-аминофенилэтилового спирта (3,6 г, 26,3 ммоль) и 2,6-лютидин (3,7 мл) в толуоле (80 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 19 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 1 н. водным раствором NaOH (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 1,8 г (37%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,24 (1H, шир. с), 7,68 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,6 Гц), 3,88 (2H, дт, J=6,1, 7,6 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,49 (3H, с), 2,26 (3H, с), 1,43 (1H, т, J=6,1 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-5,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(5,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,97 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,71 (1Н, с), 6,22 (1H, шир. с), 3,67 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,68 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,29 (3H, с), 2,12 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1Н, шир. с), 7,42 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,6 Гц), 4,37 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,05 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,49 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,37-2,28 (2H, м), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

MS (ESI) m/z 296 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1H, шир. с), 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,6 Гц), 3,92 (2H, шир.т, J=6,6 Гц), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,49 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1Н, шир. с), 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,6 Гц), 3,80 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,18 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,50 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1H, шир. с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,60 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,49 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,76 (1H, шир. с), 7,41 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,33 (2H, д, J=7,9 Гц), 3,12 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,79 (2H, кв, J=6,9 Гц), 2,47 (3H, с), 2,37 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=6,9 Гц).

Стадия 8. 2-Этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 492 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,87 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,79 (1H, с), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,24 (1H, м), 3,51 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,66 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,39 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 35

Натриевая соль 2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]аминокарбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 34). Т.пл. 156,0-158,5°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,58 (1Н, с), 7,48 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19-7,13 (4H, м), 6,98 (2H, д, 1=8,1 Гц), 6,01 (1H, шир.с), 3,15-2,98 (2H, м), 2,59-2,55 (2H, м), 2,50 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,19 (3H, с), 2,13 (3H, с), 2,09 (3H, с), 1,01 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 36

2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 34).

MS (ESI) m/z 493 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,94 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,78 (1H, с), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,25-7,16 (4H, м), 4,35 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,46 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,39 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 37

5,6-дихлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(5,6-Дихлор-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 34, исходя из 3-нитро-2,5,6-трихлорпиридина (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190) и 4-аминофенилэтилового спирта.

MS (EI) m/z 327 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,11 (1H, шир. с), 8,58 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,93-3,86 (2H, м), 2,89 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-5,6-дихлор-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(5,6-дихлор-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

MS (EI) m/z 297 (M+).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5,6-дихлор-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf= 0,63 (этилацетат/гексан = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-Этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

MS (EI) m/z 335 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,97 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5,6-дихлор-3-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, с), 7,45 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,80 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-4-(2-Этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 5).

MS (EI) m/z 360 (M⁺); ¹ Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1Н, с), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,61 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

К раствору 2-[4-(2-этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 6,69 мг, 0,2 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли катализатор Линдлара (Lindlar) (5 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 6 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали. Очищали с помощью препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением 60 мг (94%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. MS (EI) m/z 334 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,11 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,92 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 5,6-Дихлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 7). Т.пл. 188,0-189,0°C; MS (ESI) m/z 532 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,25 (6H, м), 6,49 (1Н, шир.т, J=5,9 Гц), 3,54 (2H, дт, J=5,9, 7,0 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 38

5-хлор-2-этил-6-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b] пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(6-Хлор-5-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 34, исходя из 2,6-дихлор-5-метил-3-нитропиридина (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,05 (1Н, шир. с), 8,34 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,24 (2H, д, J=7,7 Гц), 3,86 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,87 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,33 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-6-хлор-5-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(6-хлор-5-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,14-7,08 (4H, м), 6,86 (1Н, с), 6,21 (1H, шир. с), 3,79 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,78 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,33 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-6-хлор-5-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 371 (M).

Стадия 4. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

МС (EI) м/z 315 (М⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,87 (1Н, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,92 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,47 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 5. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-5-хлор-2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 333 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,88 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,79 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,17 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,48 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-хлор-2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,87 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,59 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,98 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,48 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,88 (1Н, с), 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,48 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 8. 5-Хлор-2-этил-6-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 7). Т.пл. 205-206°C; MS (ESI) m/z 512 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,90 (1H, с), 7,79 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,33-7,23 (6H, м), 6,46 (1H, шир.с), 3,55-3,49 (2H, м), 2,88 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,48 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 39

5-Хлор-2-этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-[(6-Хлор-4-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 34, исходя из 2,6-дихлор-4-метил-3-нитропиридина (Inubushi, A.; Kawano,E.; Shimada,Ke.; et al. PCT Int. Appl., WO 9802442 (1998)) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,56 (1Н, с), 7,49 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,64 (1H, с), 3,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,55 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-6-хлор-4-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(6-хлор-4-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

MS (EI) m/z 277 (M+).

Стадия 3. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-6-хлор-4-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2).

ТСХ Rf = 0,46 (этилацетат/гексан = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]-пиридин-3-ил)фенилэтанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

MS (EI) m/z 315 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,07 (1Н, с), 4,00-3,85 (2H, м), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,68 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,07 (1H, с), 3,79 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,17 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,68 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (1Н, с), 3,56 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,68 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-[(5-Хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илфенил]этиламин

К перемешиваемому раствору 2-[4-(5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 6, 57 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли трифенилфосфин (47 мг, 0,2 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления перемешивание продолжали еще 3 часа при той же температуре. К полученной смеси добавляли воду (0,1 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь концентрировали с получением бесцветного твердого вещества. Очищали с помощью препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол/триэтиламин = 10:1:1) с получением 13 мг (25%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества: MS (EI) m/z 313 (M+).

Стадия 8. 5-Хлор-2-этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 512 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34-7,23 (6H, м), 7,09 (1Н, с), 6,37 (1H, шир.с), 3,56-3,52 (2H, м), 2,88 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,69 (3H, с), 2,42 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 40

2-Этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-6-[(метилсульфонил)амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(4-Метил-3,5-динитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-4-метил-3,5-динитропиридина (Czuba, Rocz. Chem., 1967, 41, 479) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃)) δ 8,90 (1H, с), 8,50 (1H, шир.с), 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,82 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,62 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-4-метил-5-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

К перемешиваемому раствору 2-{4-[(4-метил-3,5-динитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1, 4,2 г, 13,1 ммоль), триэтиламина (9,6 мл, 68,9 ммоль), 10% Pd-C (624 мг, 0,59 ммоль) в ацетонитриле (14 мл) по каплям добавляли раствор муравьиной кислоты (2,3 мл, 61,0 ммоль) в ацетонитриле (6,2 мл) при 0°C в течение 30 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл). Раствор промывали 1 н. водным NaOH (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 1:1 до 1:2) с получением 2,2 г (60%) соединения, указанного в заголовке, в виде красных кристаллов:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,42 (1Н, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,7 (1H, шир.с), 3,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,47 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-7-метил-6-нитро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-4-метил-5-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,03 (1H, с), 7,48 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,38 (2H, т, 3=6,9 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,03 (3H, с), 2,87 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,35 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(6-Амино-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Суспензию 2-[4-(2-этил-7-метил-6-нитро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3, 2,5 г, 6,6 ммоль), 10% Pd-C (250 мг, 0,23 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Суспензию фильтровали через плотный слой из целита, и фильтрат концентрировали с получением 2,4 г (99%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (1H, с), 7,41 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,35 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,51 (2H, шир.с), 3,03 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,53 (3H, с), 2,35 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,44 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-(4-{2-Этил-7-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этилпропионат

К перемешиваемому раствору 2-[4-(6-амино-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 4, 1,0 г, 3,0 ммоль) и пиридина (280 мг, 3,5 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавляли метансульфонил хлорид (372 мг, 3,3 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили водой (10 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом (градиентное элюирование от 1:1 до 1:2) с получением 890 мг (70%) соединения, указанного в заголовке, в виде янтарного масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,26 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,00 (1Н, шир.с), 4,35 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,03-3,01 (5H, м), 2,85 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,75 (3H, с), 2,35 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. N-{2-Этил-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-7-метил-3H-имидазо[4,5-6]метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-(4-{2-этил-7-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этилпропионата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,22 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,52 (1Н, шир.с), 3,93 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,03 (3H, с), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,85 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,76 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 7. N-{3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из N- {2-этил-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамида (стадия 6).

ТСХ Rf = 0,40 (этилацетат).

Стадия 8 N-{3-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из N-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамида (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,26 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,65 (1H, шир.с), 3,59 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,03 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,86 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,75 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 9. N-{3-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из N-3-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамида (стадия 8).

ТСХ Rf = 0,05 (этилацетат).

Стадия 10. 2-Этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-6-[(метилсульфонил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из N-{3-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамида (стадия 9).

Т.пл. 166°C; MS (ESI) m/z 571,25 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (1Н, с), 7,81 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,31-7,18 (6H, м), 6,39 (1H, шир.с), 3,48-3,46 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,82-2,71 (7H, м), 2,39 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц).

Пример 41

6-Циано-2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 6-Гидрокси-2,4-диметилникотинонитрил

К перемешиваемому раствору 6-амино-2,4-диметилникотинонитрила (Sato, K.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1969, 42, 2319, 22,4 г, 152 ммоль) в 5% водном растворе серной кислоты (600 мл) по каплям добавляли раствор нитрита натрия (25,2 г, 365 ммоль) в воде (100 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученный осадок собирали фильтрацией с получением 10,2 г (45%) соединения, указанного в заголовке. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 12,27 (1Н, шир.с), 6,17 (1Н, с), 2,38 (3H, с), 2,20 (3H, с).

Стадия 2. 6-Гидрокси-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрил

К перемешиваемой смеси азотной кислоты (дымящейся, 36 мл) и серной кислоты (18 мл) одной порцией добавляли 6-гидрокси-2,4-диметилникотинонитрил (стадия 1, 9,0 г, 60,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час смесь выливали в воду (100 мл) и нейтрализовали 2 н. водным раствором NaOH. Полученный осадок собирали фильтрацией с получением 3,2 г (27%) соединения, указанного в заголовке. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,28 (3H, с), 2,11 (3H, с).

Стадия 3. 6-Хлор-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрил

Смесь 6-гидрокси-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрила (стадия 2, 3,2 г, 16,6 ммоль) и оксихлорида фосфора (20 мл) перемешивали при 100 С в течение 16 часов. После охлаждения, смесь выливали в воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 x 100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 2,3 г (66%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 2,82 (3H, с), 2,52 (3H, с).

Стадия 4. 6-[4-(2-Гидроксиэтил)анилино]-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 6-хлор-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрила (стадия 3) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,37 (1H, шир.с), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,89-3,87 (2H, м), 2,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,72 (3H, с), 2,65 (3H, с), 1,46 (1Н, т, J=5,8 Гц).

Стадия 5. 5-Амино-6-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-2,4-диметилникотинонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 6-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрила (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,98 (1H, шир.с), 3,89-3,82 (2H, м), 3,11 (2H, шир.с), 2,85 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,58 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,44 (1H, т, J=5,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(6-циано-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 5-амино-6-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-2,4-диметилникотинонитрила (стадия 5) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,4 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 7. 2-Этил-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-циано-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтилпропионата (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 4,01-3,94 (2H, м), 3,49-3,47 (1H, м), 3,00 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,86 (3H, с), 2,83 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,74 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 3-[4-(2-Хлорэтилфенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-этил-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила (стадия 7).

ТСХ Rf= 0,8 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 9. 3-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 3,62 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,86 (3H, с), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,73 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 10. 3-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 3-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила (стадия 9).

ТСХ Rf = 0,05 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 11. 6-Циано-2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 3-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила (стадия 10).

Т.пл. 133°C; MS (ESI) m/z 517,12 (M+H)+; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,78 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,37-7,25 (6H, м), 6,46 (1Н, шир.с), 3,56-3,54 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,85 (3H, с), 2,76 (2H, кв, J=6,0 Гц), 2,68 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=6,2 Гц).

Пример 42

2-Этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(2,6-Диметил-3-нитро-4-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 4-хлор-2,6-диметил-3-нитропиридина (Tanaka, A.; et al. J. Med. Chem., 1999, 41, 4408) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,74 (1H, шир.с), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,68 (1H, с), 3,95-3,89 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,72 (3H, с), 2,36 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2-{4-[(2,6-диметил-3-нитро-4-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,76 (1H, с), 5,82 (1H, шир.с), 3,87 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,18 (2H, шир.с), 2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,44 (3H, с), 2,35 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-имидазо-[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этилпропионат

Смесь 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2, 2,4 г, 9,3 ммоль), пропионового ангидрида (13 мл,101 ммоль) и пропионовой кислоты (13 мл, 174 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 16 часов. После охлаждения смесь разбавляли 2 н. водным раствором NaOH (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 x 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (градиентное элюирование от 20:1 до 10:1) с получением 2,3 г (69%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,72 (1H, с), 4,38 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,07 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,88 (3H, с), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,56 (3H, с), 2,36 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,73 (1H, с), 4,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,88 (3H, с), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,54 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

ТСХ Rf = 0,1 (этилацетат).

Стадия 6. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,29 (2H, д, J=7,7 Гц), 6,72 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,88 (3H, с), 2,81 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,56 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,73 (1H, с), 3,08 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,90-2,78 (4H, м), 2,88 (3H, с), 2,56 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 8. 2-Этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

Т.пл. 143°C; MS (ESI) m/z 492,12 (M+H)+; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,77 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,77 (1H, с), 3,58-3,51 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,89 (3H, с), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,53 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 43. 2-Этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(2-Нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлорнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,47 (1H, с), 8,21 (1H, дд, J=1,5, 8,8 Гц), 7,40-7,16 (6H, м), 6,81-6,70 (1H, м), 3,91 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,5 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Аминоанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2-[4-(2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,15-6,96 (4H, м), 6,82-6,66 (4H, м), 5,14 (1Н, с), 3,80 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,75 (2H, шир.с), 2,79 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-аминоанилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 322 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,79 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34-7,06 (5H, м), 4,38 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (2H, т, 3=1,0 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,81-7,75 (1H, м), 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,08 (3H, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-1-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 пример 26, исходя из 2-[4-(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 291(M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,81-7,76 (1H, м), 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,40-7,06 (5H, м), 3,62 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,80-7,74 (1H, м), 7,45-7,06 (7H, м), 3,06 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,39-7,14 (8H, м), 7,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,68 (1Н, шир.с), 3,62-3,54 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,41 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример 44

2-[4-(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 43).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,85-7,75 (2H, м), 7,40-7,15 (7H, м), 7,08 (1Н, д, J=8,8 Гц), 4,77 (1H, шир.с) 4,36 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,44 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример 45

4-Метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(3-Метил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Смесь 2-нитро-3-метиланилина (Newman, M.S.; Kannan R. J. Org. Chem., 1976, 41, 3356., 1,9 г, 12,4 ммоль), 4-бромфенилэтилового спирта (2,5 г, 12,4 ммоль), K₂CO₃ (1,7 г, 12,4 ммоль) и CuI (230 мг, 1,24 ммоль) помещали в герметичную пробирку и нагревали при 200°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали 2 н. водным NaOH (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 700 мг (21%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,77 (1H, шир.с), 7,09-7,45 (6H, м), 6,69 (1Н, д, J=6,3 Гц), 3,83 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,82 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,59 (3H, с).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-3-метиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[4-(3-метил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,02 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,95 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,0 Гц), 6,65 (1H, дд, J=7,0 Гц, 7,7 Гц), 6,62 (2H, д, J=8,2 Гц), 5,15 (1H, шир.с), 3,75 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,73 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,19 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-3-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,6 (гексан:этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-Этил-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41-7,43 (2H, м), 7,29 (2H, д, J=6,4 Гц), 7,07 (2H, д, J=6,4 Гц), 6,91-6,94 (1Н, м), 3,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,71 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-4-метил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,07-7,09 (2H, м), 6,90-6,95 (1Н, м), 3,81 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,72 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-4-метил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,05-7,09 (2H, м), 6,90-6,94 (1H, м), 3,61 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,72 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, 8,3 Гц), 7,04-7,11 (2H, м), 6,86-6,95 (1Н, м), 3,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,71 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 2-Этил-4-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 477 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,65 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,33-7,41 (4H, м), 7,15 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,01-7,07 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=6,8 Гц), 3,19 (2H, шир.с), 2,68-2,74 (4H, м), 2,56 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,1 Гц); ИК (KBr) V_мах 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 см^-1.

Пример 46

Натриевая соль 4-метил-2-этил-3-(4-{2-[{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-4-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 45).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,65 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,33-7,41 (4H, м), 7,15 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,01-7,07 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=6,8 Гц), 3,19 (2H, шир.с), 2,68-2,74 (4H, м), 2,56 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,1 Гц); ИК (KBr) V_max 3390, 1602,1519, 1429, 1230,1130, 1085 см^-1.

Пример 47

2-Этил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(4-Метил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 пример 45, исходя из 4-метил-2-нитроанилина и 4-йодфенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,35 (1H, шир.с), 8,00 (1Н, с), 7,33-7,09 (6H, м), 3,91-3,89 (2H, м), 2,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,30 (3H, с).

Стадия 2. 2-[(2-амино-4-метиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[(4-метил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,05 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,98 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,67-6,64 (3H, м), 6,58-6,55 (1H, м), 5,06 (1H, шир.с), 3,80-3,78 (4H, м), 2,77 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,28 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-4-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,33 (гексан/этилацетат = 2:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-Этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,55 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,99-6,95 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,47 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

ТСХ Rf = 0,74 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,55 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,01-6,95 (2H, м), 4,85 (2H, шир.с), 3,30-3,25 (2H, м), 3,16-3,11 (2H, м), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,45 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,76 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42-7,36 (6H, м), 7,00-6,91 (2H, м), 6,53-6,49 (1H, м), 3,29-3,24 (2H, м), 2,79-2,65 (4H, м), 2,40 (3H, с), 2,33 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 48

Натриевая соль 2-этил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 47).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,60 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,42-7,33 (5H, м), 7,13 (2H, д, J=7,7 Гц), 6,96 (2H, м), 3,16 (2H, м), 2,71-2,66 (4H, м), 2,39 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1599, 1514, 1285, 1232, 1130, 1086 см^-1.

Пример 49

2-Бутил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(2-Бутил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-4-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2 примера 47) и пентаноилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,56-7,55 (1H, м), 7,43-7,40 (2H, м), 7,29-7,26 (2H, м), 7,02-6,94 (2H, м), 4,38 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,47 (3H, с), 2,33 (2H, т, J=7,4 Гц), 1,80-1,55 (4H, м), 1,41-1,23 (4H, м), 0,94-0,83 (6H, м).

Стадия 2. 2-[4-(2-Бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноата(стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,55 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,02-6,95 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,47 (3H, с), 1,79-1,68 (2H, м), 1,36-1,23 (2H, м), 0,85 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,56 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,03-6,95 (2H, м), 3,61 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,47 (3H, с), 1,80-1,68 (2H, м), 1,37-1,26 (2H, м), 0,85 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-метил-1H-бензимидазолол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,55 (1H, с), 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,01-6,94 (2H, м), 3,15 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,98 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,46 (3H, с), 1,77-1,67 (2H, м), 1,35-1,28 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 4. 2-Бутил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,76 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,54 (1Н, м), 7,31-7,21 (6H, м), 7,03-6,95 (2H, м), 6,67-6,63 (1H, м), 3,61-3,54 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,73 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,47 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,76-1,65 (2H, м), 1,36-1,28 (2H, м), 0,83 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 50

Натриевая соль 2-бутил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-бутил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазола (пример 49).

Т.пл. 130-140°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,59 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,40-7,31 (5H, м), 7,11 (2H, д, J=7,8 Гц), 6,98-6,92 (2H, м), 3,15 (2H, м), 2,71-2,66 (4H, м), 2,39 (3H, с), 2,26 (3H, с), 1,67-1,57 (2H, м), 1,31-1,21 (2H, м), 0,79 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1599, 1514, 1400, 1130, 1086 см^-1.

Пример 51

6-Метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(5-Метил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-фтор-4-метилнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,51 (1H, шир.с), 8,10 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,20-7,31 (4H, м), 6,98 (1Н, с), 6,58 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,91 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,89 (т, J=6,4 Гц), 2,27 (3H, с).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-5-метиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[4-(5-метил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,07 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,93 (1H, с), 6,81 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,70-6,72 (3H, м), 3,81 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,61 (2H, шир.с), 2,78 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,22 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-Амино-5-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,87 (1H, с), 4,38 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,76 2H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 2,36 (2H, кв, J=7,7 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19-7,30 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,88 (1H, с), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,40 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,2 Гц), 6,88 (1H, с), 3,82 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,19 (2H, т, 7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,41 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-6-метил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,87 (1Н, с), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,37 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,88 (1H, с), 3,07 (2H, шир.с), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,40 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 6-Метил-2-Этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,66 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,27-7,38 (6H, м), 7,09 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,88 (1H, с), 3,59-3,63 (2H, м), 2,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 2,39 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 52

Натриевая соль 6-метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 6-метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 51).

Т.пл. 151-165°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,64 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,33-7,42 (4H, м), 7,15 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,02 (1H, дд, J=1,4 Гц, 8,2 Гц), 6,87 (1H, с), 3,18 (2Н, шир.с), 2,65-2,78 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,78 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 53

7-Метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-4-(2-Метил-6-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 45, исходя из 6-метил-2-нитроанилина и 4-бромфенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,28 (1H, шир.с), 7,96 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,44 (1H, м), 7,02-7,12 (3H, м), 6,72 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,82 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,08 (3H, с).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-6-метиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[4-(2-метил-6-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,97-7,03 (3H, м), 6,66 (2H, д, J=7,6 Гц), 6,52 (2H, д, J=7,6 Гц), 4,97 (1H, шир.с), 3,86 (2H, шир.с), 3,79 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,76 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,16 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-6-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf= 0,6 (гексан:этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,38-7,41 (2H, м), 7,26-7,31 (2H, м), 7,14 (1H, дд, J=7,4 Гц, 8,0 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,4 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,89 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-7-метил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,26-7,39 (4H, м), 7,14 (1H, дд, J=7,4 Гц, 8,1 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,4 Гц), 3,81 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,19 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,88 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-7-метил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,14 (1H, дд, J=7,4 Гц, 8,1 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,61 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,89 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,14 (1H, дд, J=7,5 Гц, 7,9 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,5 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,89 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 2-Этил-7-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 477 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28-7,33 (5H, м), 7,14 (2H, д, J=7,6 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,72 (1H, шир.с), 3,58 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,62 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,41 (3H, с), 1,86 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 54

Натриевая соль 7-метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-7-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазола (пример 53).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,63 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,36 (4H, с), 7,15 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=7,2 Гц, 8,1 Гц), 6,87 (1H, д, J=7,2 Гц), 5,99 (1H, шир.с), 3,16 (2H, шир.с), 2,76 (2H, шир.с), 2,52 (2H, кв, 1=1,6 Гц), 2,28 (3H, с), 1,82 (3H, с), 1,19 (3H, т, J=7,6 Гц); ИК (KBr) V_max 3400, 1610, 1525, 1290, 1132, 1095, 820, 751 см^-1.

Пример 55

4-Хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(3-Хлор-2-нитроанилино)фенил]этанол

Смесь 2,6-дихлорнитробензола (Norman, M. H.; Chen, N.; et al. PCT Int. Appl., WO 9940091 (1999)., Spada, A.P.; Fink, C. A.; Myers, M.R. PCT Int. Appl., WO 9205177 (1992)., 6,3 г, 32,8 ммоль), 4-аминофенилэтилового спирта (4,9 г, 36 ммоль) и ацетата натрия (3,2 г, 39,3 ммоль) помещали в герметичную пробирку и нагревали при 160°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали 2 н. водным NaOH (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 4,57 г (72%) соединения, указанного в заголовке, в виде красного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,09-7,28 (6H, м), 6,91 (1H, дд, J=2,0, 7,1 Гц), 3,87 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-3-хлоранилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[4-(3-хлор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,06-7,10 (3H, м), 7,00 (1H, дд, J=1,0 Гц, 7,9 Гц), 6,62-6,73 (3H, м), 5,16 (1H, шир.с), 4,14 (2H, шир.с), 3,81 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,77 (2H, т, J=6,1 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(4-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-3-хлоранилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,5 (гексан:этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(4-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,26-7,31 (3H, м), 7,09 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,96 (1H, дд, J=0,9 Гц, 7,9 Гц), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 4-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,27 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,81 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(4-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 4-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,29-7,33 (3H, м), 7,10 (1H, дд, J=8,1 Гц, 7,7 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,7 Гц), 3,62 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(4-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃)) δ 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,29-7,33 (3H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,7 Гц, 7,9 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,9 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,85 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 4-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 498 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,28-7,38 (7H, м), 7,09 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,97 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,69 (1Н, шир.с), 3,58 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,40 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 56

Натриевая соль 4-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 4-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 54).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,62 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,41 (4H, с), 7,29 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,12-7,18 (3H, м), 7,02-7,04 (1H, м), 3,18 (2H, шир.с), 2,70-2,79 (4H, м), 2,27 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,4 Гц); ИК (KBr) V_max 3385, 1602, 1519, 1433, 1174, 1130, 1085, 813 см^-1.

Пример 57

5-Хлор-2-этил-1-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(4-Хлор-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,5-дихлорнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,42 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,35-7,10 (6H, м), 3,96-3,85 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=7,0 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-4-хлоранилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 6, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,30-7,05 (4H, м), 6,83-6,62 (3H, м), 5,15 (1Н, шир.с), 3,86-3,75 (2H, м), 3,75 (2H, шир.с), 2,77 (2H, т, J=7,0 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4-хлоранилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,38 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 325(M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,62 (211, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,08 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,86 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 5-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,76 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,17 (1Н, дд, J=8,6,1,8 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,73 (1H, шир.с), 3,59-3,53 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 58

2-[4-(5-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 57).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 6,99 (1H, д, 1=8,5 Гц), 4,74 (1Н, шир.с), 4,37 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 59

6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(5-Хлор-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4-дихлорнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,52 (1H, шир.с), 8,16 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,71 (1H, дд, J=9,2, 2,2 Гц), 3,92 (кв, 2H, J=6,4 Гц), 2,92 (т, 2H, J=6,4 Гц).

Стадия 2. 2-[(2-Амино-5-хлоранилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[(5-хлор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,12-7,09 (3H, м), 6,92 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 6,78-6,70 (3H, м), 5,16 (1H, шир.с), 3,83 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-5-хлоранилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 7,07 (1Н, д, J=2,0 Гц), 4,38 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,26 (3H, м), 7,22 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 7,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 3,99 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,72 (1H, т, J=5,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 325 (M+).

Стадия 6. 2 [4-(6-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31-7,19 (3H, м), 7,12 (1Н, д, J=2,0 Гц), 4,66 (2H, шир.с), 3,23-3,17 (2H, м), 3,08-3,04 (2H, м), 2,75 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,20 (6H, м), 7,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,73 (1Н, м), 3,62-3,55 (2H, м), 2,93 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,77 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 60

Натриевая соль 6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 59).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,64 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38 (4H, м), 7,22 (1Н, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 3,15 (2H, м), 2,74-2,66 (4H, м), 2,25 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,4 Гц); ИК (KBr) V_max 1601, 1516, 1398, 1178, 1130, 1084 см^-1.

Пример 61

4-(6-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 59).

Т.пл. 183-187°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,75 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,43 (4H, с), 7,40 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,24 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 4,27 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,70 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,34 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1744, 1516, 1352, 1225, 1165 см^-1.

Пример 62

2-Бутил-6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(2-Бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-5-хлоранилино)фенил]этанола (стадия 2 примера 59) и пентаноилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 4,38 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,33 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,81-1,70 (2H, м), 1,66-1,56 (2H, м), 1,40-1,28 (4H, м), 0,94-0,84 (6H, м).

Стадия 2. 2-[4-(2-Бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,29-7,26 (2H, м), 7,22 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,07 (1Н, д, J=2,0 Гц), 4,00 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,24-2,19 (1H, м), 1,81-1,71 (2H, м), 1,37-1,26 (2H, м), 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 3. 2-4-(2-Бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,80-1,70 (2H, м), 1,40-1,26 (2H, м), 0,86 (2H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 3. 2-[2-Бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,08 (1Н, д, J=2,0 Гц), 3,11 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,91 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,4 Гц), 1,81-1,70 (2H, м), 1,41-1,27 (2H, м), 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 4. 2-Бутил-6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил]-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,20 (6H, м), 7,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,77-6,72 (1H, м), 3,61-3,55 (2H, м), 2,96-2,92 (2H, м), 2,74 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,39 (3H, с), 1,78-1,67 (2H, м), 1,35-1,26 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 63

Натриевая соль 2-бутил-6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-бутил-6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 62).

Т.пл. 137-145°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,65-7,63 (1H, м), 7,59 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,38 (4H, с), 7,23-7,20 (1Н, м), 7,12 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,04 (1H, с), 3,15 (2H, м), 2,72-2,67 (4H, м), 2,26 (3H, с), 1,66-1,61 (2H, м), 1,29-1,22 (2H, м), 0,79 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1603, 1520, 1458, 1396, 1130, 1086 см^-1.

Пример 64

7-Хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(2-Хлор-6-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,3-дихлорнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, шир.с), 8,00 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 8,5 Гц), 7,61 (1H, дд, J=1,5 Гц, 7,9 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,03 (1Н, дд, J=7,9 Гц, 8,5 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,82 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,81 (2H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-6-хлоранилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[4-(2-хлор-6-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,04 (2H, д, J=7,8 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=7,9 Гц, 8,0 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 7,9 Гц), 6,66 (1H, дд, J=1,5 Гц, 8,0 Гц), 6,59 (2H, д, J=7,8 Гц), 5,36 (1Н, шир.с), 3,94 (2H, шир.с), 3,78 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,75 (2H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(7-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-6-хлоранилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,6 (гексан:этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(7-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-6-хлоранилино)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (1H, дд, J=1,9 Гц, 7,0 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,11-7,20 (2H, м), 3,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,65 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 7-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(7-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,69 (1Н, дд, J=2,2 Гц, 7,1 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,11-7,17 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,65 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(7-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 7-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,69 (1H, дд, J=1,8 Гц, 7,4 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,11-7,28 (2H, м), 3,60 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,64 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(7-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(7-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,69 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,11-7,19 (2H, м), 3,06 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,С Гц), 2,65 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 7-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(7-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 498 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,69 (1H, дд, J=1,9 Гц, 7,4 Гц), 7,29-7,32 (6H, м), 7,11-7,20 (2H, м), 6,72 (1Н, шир.с), 3,59 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,64 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,42 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 65

Натриевая соль 7-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 7-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 64).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,62-7,64 (3H, м), 7,31-7,39 (4H, м), 7,14-7,20 (4H, м), 6,00 (1H, шир.с), 3,17 (2H, шир.с), 2,75 (2H, шир.с), 2,55 (2H, кв, J=7,8 Гц), 2,29 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,8 Гц); ИК (KBr) V_max 3380, 2891, 1605, 1520, 1425, 1285, 1126, 1075, 798 см^-1.

Пример 66

5-Фтор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил]-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(4-Фтор-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,5-дифторнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,32 (1Н, с), 7,88-7,93 (1H, м), 7,11-7,30 (5H, м), 3,90 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,2 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-4-фторанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[4-(4-фтор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,98-7,06 (3H, м), 6,60 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,49 (1Н, дд, J=2,8 Гц, 12,8 Гц), 6,41 (1H, дд, J=2,8 Гц, 8,4 Гц), 4,99 (1H, шир.с), 3,94 (2H, шир.с), 3,79 (2H, шир.с), 2,76 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4-фторанилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 340 (M+).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4-фторанилино)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40-7,47 (3H, м), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,88-7,02 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5-фтор-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42-7,46 (3H, м), 7,31 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,89-7,02 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5-фтор-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43-7,45 (3H, м), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,89-7,02 (2H, м), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-4-(2-Этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40-7,46 (3H, м), 7,27-7,29 (2H, м), 6,87-6,99 (2H, м), 3,06 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,87 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 5-Фтор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 481 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,35-7,45 (3H, м), 7,24-7,29 (4H, м), 6,87-7,00 (2H, м), 6,73 (1Н, шир.с), 3,57 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,93 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,39 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 67

Натриевая соль 5-фтор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 5-фтор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 66).

Т.пл. 135-146°C; MS (ESI) m/z 481 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,62 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,39-7,48 (5H, м), 6,97-7,15 (4H, м), 5,92 (1H, шир.с), 2,67-2,76 (4H, м), 2,51 (2H, шир.с), 2,27 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 68

2-Бутил-6-фтор-1-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(5-Фтор-2-нитроанилино)фенил]этанол]

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4-дифторнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,61 (1Н, шир.с), 8,26 (1H, дд, J=6,1, 9,5 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,78 (1H, дд, J=2,6,11,3 Гц), 6,47 (1Н, ддд, J=2,2, 7,2, 9,7 Гц), 3,91 (2H, дт, J=6,2, 6,2 Гц), 2,91 (2H, т, J=6,4 Гц), 1,52 (1H, т, J=5,7 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-5-фторанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[4-(5-фтор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,12 (2H, д, JN8,4 Гц), 6,87 (1H, дд, J=2,7,10,1 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,72 (1H, дд, J=5,7, 8,6 Гц), 6,63 (1H, ддд, J=2,7, 8,4, 8,4 Гц), 5,30 (1Н, с), 3,83 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-5-фторанилино)фенил]этанола (стадия 2) и пентаноилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,04-6,95 (1H, м), 6,76 (1H, дд, J=2,6, 8,8 Гц), 4,38 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,33 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,81-1,55 (4H, м), 1,42-1,25 (4H, м), 6,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,99 (1Н, ддд, J=2,4, 9,0, 9,5 Гц), 4,10-3,85 (2H, м), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,84-1,69 (2H, м), 1,41-1,27 (2H, м), 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 пример 26, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 337 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,1Гц), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,04-6,94 (1H, м), 6,77 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,86-1,69 (2H, м), 1,41-1,2 (2H, м), 0,86 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,05-6,95 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=2,6, 8,6 Гц), 3,08 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,82-1,69 (2H, м), 1,41-1,24 (2H, м), 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 7. 2-Бутил-6-фтор-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=4,6, 8,8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32-7,24 (4H, м), 7,00 (1H, ддд, J=2,4, 8,8, 11,2 Гц), 6,75 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 3,64-3,54 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,74 (2H, д, J=7,5 Гц), 1,80-1,65 (2H, м), 1,40-1,20 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 69

Натриевая соль 2-бутил-6-фтор-1-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-1-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-бутил-6-фтор-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазола (пример 69).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,70-7,57 (3H, м), 7,39 (4H, шир.), 7,14 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,11-7,02 (1H, м), 8,85 (1H, дд, L=2,4, 9,2 Гц), 3,48-3,34 (2H, м), 3,17 (2H, шир.), 2,80-2,65 (4H, м), 2,28 (3H, с), 1,72-1,55 (2H, м), 1,35-1,20 (2H, м), 0,80 (3H, т, J=7,1 Гц); ИК (KBr) V_max 3387, 2872, 1601, 1516, 1479, 1400, 1130, 1086 см^-1.

Пример 70

2-Этил-6-фтор-1-(4-2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(6-Фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-5-фторанилино)фенил]этанола (стадия 2 примера 68) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 340 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1Н, ддд, J=2,5, 8,8, 9,5 Гц), 6,77 (1Н, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 4,38 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,35 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(6-Фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1Н, ддд, J=2,5, 8,8, 9,5 Гц), 6,78 (1Н, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 3. 6-Фтор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(6-фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z 302 (M+).

Стадия 4. 2-[4-(6-Фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-фтор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазола (стадия 3).

MS (EI) m/z 309 (М+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (1Н, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,99 (1H, ддд, J=2,5, 8,8, 9,6 Гц), 6,77 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 3,62 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(6-Фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(6-фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,98 (1Н, ддд, J=2,4, 8,8, 8,8 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 3,37 (2H, шир.с), 3,18 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-Этил-6-фтор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(6-фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=8,7, 4,9 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32-7,23 (4H, м), 7,00 (1H, ддд, J=9,5, 8,7,2,5 Гц), 6,79-6,69 (2H, м), 3,63-3,53 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,40 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 71

5-Метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(4-Метокси-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-5-метоксинитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,33 (1H, шир.с), 7,63 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,17-7,27 (5H, м), 7,04-7,08 (1H, м), 3,88 (2H, шир.с), 3,82 (3H, с), 2,88 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-4-метоксианилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[4-(4-метокси-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,03 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,98 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,59 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,28-6,36 (2H, м), 3,77-3,85 (5H, м), 2,76 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4-метоксианилино)фенил]этанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,12-7,29 (3H, м), 6,97 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц), 4,37 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,86 (3H, с), 3,05 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27-7,30 (3H, м), 6,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,86 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5-метокси-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,26-7,33 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=2,5 Гц, 8,8 Гц), 3,86 (3H, с), 3,81 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,18 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил-метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5-метокси-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27-7,32 (3H, м), 6,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 3,87 (3H, с), 3,61 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,7 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил-метилового эфира (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,26-7,30 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=2,3 Гц, 8,7 Гц), 3,86 (3H, с), 3,07 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 5-Метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23-7,34 (7H, м), 6,97 (1Н, д, J=8,7 Гц), 6,82 (1H, дд, J=1,8 Гц, 8,7 Гц), 6,67 (1H, шир.с), 3,86 (3H, с), 3,57 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,92 (2H, т, 6,4 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,40 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 72

Натриевая соль 5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 72).

Т.пл. 163-175°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,60 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,34-7,41 (4H, м), 7,12-7,18 (3H, м), 6,97 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,78 (3H, с), 2,66-2,76 (4H, м), 2,50 (2H, шир.с), 2,78 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,6 Гц); ИК (KBr) V_max 3363, 2833, 1596, 1404, 1128, 1085, 1026, 950 см^-1.

Пример 73

2-[4-(2-Этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 71).

Т.пл. 95-98 C; MS (ESI) m/z 494 (M +H)+; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23-7,30 (3H, м), 7,16 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,2 Гц, 8,6 Гц), 4,33 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,84 (3H, с), 2,93 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,68 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,37 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) Vmax 1743, 1596, 1517, 1487, 1444, 1278, 1159, 1074, 813 см^-1.

Пример 74

2-Этил-6-метокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(5-Метокси-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-4-метоксинитробензена и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,74 (1H, шир.с), 8,18 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,55 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,34 (1H, дд, J=9,5,2,8 Гц), 3,90 (2H, м), 3,74 (3H, с), 2,90 (3H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-[(2-Амино-5-метоксианилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[(5-метокси-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,09 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,76-6,73 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=8,6, 2,8 Гц), 3,81 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,71 (3H, с), 2,79 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[(2-Этил-6-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-5-метоксианилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 352 (M⁺).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-6-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,89 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 6,56 (1H, д, J=2,6 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,75 (3H, с), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,74 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-6-метокси-1H-бензимидазол-1-фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 26, исходя из 2-(4-(2-этил-6-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил)этанола (стадия 4).

ТСХ Rf = 0,50 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-6-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил)этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,89 (1Н, дд, J=8,8,2,4 Гц), 6,56 (1Н, д, J=2,4 Гц), 3,76 (3H, с), 3,09 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,89 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-6-метокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонилlамино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,62 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,35-7,23 (6H, м), 6,89 (1H, дд, J=8,7,2,5 Гц), 6,66 (1H, м), 6,55 (1H, д, J=2,5 Гц), 3,72 (3H, с), 3,59-3,57 (2H, м), 2,93 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 75

Натриевая соль 2-этил-6-метокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил)амино]карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере, 2 исходя из 2-этил-6-метокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 74).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,59 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,41-7,35 (4H, м), 7,12 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,80 (1Н, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 6,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 3,67 (3H, с), 3,15 (2H, м), 2,73-2,62 (4H, м), 1,19 (3H, т, J=7,7 Гц); ИК (KBr) v_max 1595, 1516, 1485, 1454, 1400, 1157, 1128, 1086 см^-1.

Пример 76

5-Трифторметил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[2-Нитро-4-(трифторметил)анилино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-5-трифторметилнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,68 (1Н, шир.с), 8,50 (1H, с), 7,51 (1Н, дд, J=2,2 Гц, 9,2 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,19-7,26 (3H, м), 3,92 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,92 (2H, т, J=6,3 Гц).

Стадия 2. 2-[2-Амино-4-(трифторметил)анилино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[2-нитро-4-(трифторметил)анилино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,10-7,16 (3H, м), 6,97 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,2 Гц), 3,82 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[2-Этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[2-амино-4-(трифторметил)анилино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,05 (1Н, с), 7,42-7,47 (2H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,13 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,39 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,08 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 4. 2-{4-[2-Этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,05 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 2-{4-[2-Этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,05 (1H, с), 7,22-7,48 (5H, м), 7,15 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,62 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-{4-[2-Этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,05 (1Н, с), 7,44 (3H, д, J=8,8 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,09 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 5-Трифторметил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)аминоlэтил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этиламина (стадия 6).

MS (ESI) m/z 533 (М+Н)+; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,03 (1H, с), 7,80 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,38-7,43 (3H, м), 7,26-7,29 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,70 (1Н, шир.с), 3,57 (2H, т, 6,7 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,43 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 77

Натриевая соль 5-трифторметил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 5-трифторметил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 76).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,02 (1H, с), 7,61-7,66 (4H, м), 7,48-7,51 (1H, м), 7,24-7,28 (3H, м), 7,14 (2H, д, 7,9 Гц), 3,09 (2H, шир.с), 2,60-2,83 (4H, м), 2,22 (3H, с), 1,13 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 78

5-Ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазол

Стадия 1. 1-{4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-3-нитрофенил}этанон

Смесь 2-хлор-5-ацетилнитробензола (Oelschlaeger,H.; Schreiber,O. Liebigs Ann.Chem., 1961, 641, 81., 2 г, 10 ммоль), 4-аминофенилэтилового спирта (1,64 г, 12 ммоль) и NaHCO₃ (1 г, 12 ммоль) в ДМФ (60 мл) нагревали при 150°С в течение 3 часов. После охлаждения, смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали 2 н. водным NaOH (100мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 1,36 г (45%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,83 (1H, шир.с), 8,20 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,94 (1Н, дд, J=2,1 Гц, 9,3 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,16 (1Н, д, J=9,3 Гц), 3,91 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,92 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,57 (3H, с).

Стадия 2. 1-3-Амино-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]фенил}этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 1-{4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-3-нитрофенил}этанона (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,0 Гц, 8,2 Гц), 7,11-7,17 (3H, м), 6,94 (2H, д, J=8,2 Гц), 5,72 (1H, шир.с), 3,85 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,65 (2H, шир.с), 2,83 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,52 (3H, с).

Стадия 3. 2-4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил)этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-{3-амино-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]фенил}этанона (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,4 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 1-{2-Этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил)этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,39 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,89 (1H, дд, J=1,2 Гц, 8,6 Гц), 7,48 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,68 (3H, с), 1,38 (2H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 1-{1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 1-{2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}этанона (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1Н, д, 3=12 Гц), 7,90 (1H, дд, 3=12 Гц, 8,4 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,83 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,21 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,68 (3H, с), 1,38 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 1-{1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-{1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}этанона (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,90 (1H, дд, J=1,5 Гц, 8,6 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,63 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,67 (3H, с), 1,37 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 7. 1-{1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-{1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}этанона (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,90 (1H, дд, J=1,7 Гц, 8,6 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,08 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,68 (3H, с), 1,38 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 5-Ацетил-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-{1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}этанона (стадия 7).

MS (ESI) m/z 505 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,88 (1Н, дд, J=1,1 Гц, 8,6 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27-7,31 (4H, м), 7,10 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,74 (1Н, шир.с), 3,59 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,67 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 79

Натриевая соль 5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 5-ацетил-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 78).

Т.пл. 155-160°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,32 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,81 (1H, дд, J=1,6 Гц, 8,6 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,42 (4H, с), 7,12-7,17, (3H, м), 3,18 (2H, шир.с), 2,71-2,79 (4H, м), 2,63 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц); ИК (KBr) V_max 3373, 1676, 1604, 1519, 1294, 1130, 1085, 885, 813 см^-1.

Пример 80

2-Этил-5-метилсульфонил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-{-[4-(Метилсульфонил)-2-нитроанилино]фенил}этанол

Смесь 2-хлор-5-метилсульфонилнитробензола (Kavalek, J.; et al. Collect. Czech. Chem. Commun, 1971, 36, 209., 2 г, 8,5 ммоль), 4-аминофенилэтилового спирта (1,4 г, 10,2 ммоль) и Na₂CO₃ (1,4 г, 12,7 ммоль) в этаноле перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Нерастворимое вещество удаляли путем фильтрации и промывали этанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:4), с получением 960 мг (34%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,84 (1H, шир.с), 8,82 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,79 (1H, дд, J=2,1 Гц, 9,1 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22-7,38 (3H, м), 3,94 (2H, шир.с), 3,07 (3H, с), 2,93 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[2-Амино-4-(метилсульфонил)анилино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[4-(метилсульфонил)-2-нитроанилино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (1H, с), 7,28 (1H, с), 7,16-7,21 (3H, м), 6,96 (2H, д, J=8,5 Гц), 5,56 (1H, шир.с), 3,86 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,76 (2H, шир.с), 3,03 (3H, с), 2,84 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[2-Этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[2-амино-4-(метилсульфонил)анилино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf= 0,8 (дихлорметан/метанол = 10:1).

Стадия 4. 2-{4-[2-Этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,77 (1H, дд, J=1,4 Гц, 8,6 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24-7,32 (2H, м), 7,22 (1Н, д, J=8,6 Гц), 4,01 (т, J=6,6 Гц), 3,08 (3H, с), 3,02 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,6 Гц, 8,6 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,84 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,22 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,08 (3H, с), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,38 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 1-[4-(2-Азидоэтилфенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил метил сульфон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,78 (1Н, дд, JM,5 Гц, 8,6 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,64 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,08 (3H, с), 3,03 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-{4-[2-Этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил метил сульфона (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,77 (1H, дд, J=1,7 Гц, 8,6 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21-7,30 (3H, м), 3,03-3,08 (5H, м), 2,89 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 2-Этил-5-(метилсульфонил)-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этиламина (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,37 (1H3 д, J=1,6 Гц), 7,75 (1H, дд, J=1,6 Гц, 8,6 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 121-132 (4H, м), 7,18 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,70 (1H, шир.с), 3,59 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,08 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,41 (3H, с), 1,35 (4H, т, J=7,6 Гц).

Пример 81

Натриевая соль 2-этил-5-метилсульфонил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5-(метилсульфонил)-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 80).

Т.пл. 171-178°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,08 (1Н, шир.с), 7,51-7,62 (3H, м), 7,32 (4H, с), 7,16 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,03 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,09-3,25 (7H, м), 2,63-2,66 (2H, м), 2,16 (3H, с), 1,13 (3H, т, J=7,3 Гц); ИК (KBr) V_max 3386, 1604, 1519, 1396,1299, 1128, 1085, 962, 887 см^-1.

Пример 82

5-Циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(4-циано-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 4-хлор-3-нитробензонитрила и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,80 (1H, шир.с), 8,54 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,50 (1H, дд, J=9,1,2,0 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,4Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (1H, д, J=9,1 Гц), 3,94-3,91 (2H, м), 2,93 (2H, т, J=6,6 Гц), 1,81 (1Н, м).

Стадия 2. 2-[(2-Амино-4-цианоанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[(4-циано-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,18-7,10 (3H, м), 7,01-6,95 (4H, м), 6,09 (1H, м), 3,97 (2H, шир.с), 3,83-3,82 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,31 (1H, м).

Стадия 3. 2-[4-(5-Циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-4-цианоанилино)фенил]этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z 347 (M⁺).

Стадия 4. 2-[4-(5-Циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1H, с), 7,50-7,43 (3H, м), 7,32-7,28 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,00 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,81 (2H, т, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(5-Циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(5-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

ТСХ Rf = 0,83 (дихлорметан/метанол = 10:1).

Стадия 6. 2-[4-(5-Циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(5-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1H, с), 7,47-7,42 (3H, м), 7,29-7,26 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,09 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,91 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 5-Циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,05 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,43-7,40 (3H, м), 7,30-7,26 (4H, м), 7,12 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,74 (1H, м), 3,60-3,58 (2H, м), 2,96 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 83

Натриевая соль 5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 82).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,19 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,59 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,4, 1,5 Гц), 7,41 (4H, с), 7,23 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2H, д, J=7,9 Гц), 3,14 (2H, м), 2,78-2,70 (4H, м), 2,26 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 84

2-Этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Стадия 1. 2-Этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

К смеси 2-[4-(5-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 82, 200 мг, 0,68 ммоль), ДМСО (0,06 мл, 0,82 ммоль) и метанола (10 мл) добавляли 30% водный раствор перекиси водорода (0,12 мл, 1,0 ммоль) и 0,2 M водный раствор NaOH (0,06 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов, затем охлаждали. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали 2 н. водным NaOH (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,23 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,96 (1H, шир.с), 7,76 (1H, дд, J=1,1 Гц, 8,4 Гц), 7,42-7,51 (4H, м), 7,25 (1Н, шир.с), 7,09 (1Н, д, J=8,4 Гц), 3,70 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,85 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 2. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,79 (1H, дд, J=1,7 Гц, 8,5 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,5 Гц), 3,83 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,21 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 3. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,78 (1H, дд, J=1,5 Гц, 8,4 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,62 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,21 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,79 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 8,4 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28-7,31 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,05 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 2-Этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 4).

MS (ESI) m/z 506 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ 8,13 (1H, с), 7,65-7,73 (3H, м), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,16-7,21 (4H, м), 7,00 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,31 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,75 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,69 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,21 (3H, с), 1,48 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 85

6-Циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 3-[4-(2-Гидрокситил)анилино]-4-нитробензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 3-хлор-4-нитробензонитрила (Tsuji, K. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2399) и 4-аминофенилэтилового спирта.

MS (EI) m/z 383 (M+).

Стадия 2. 3-[4-(2-Хлорэтил)анилино]-4-нитробензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 пример 1, исходя из 3-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-4-нитробензонитрила (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,46 (1H, шир.с), 8,29 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 3,77 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,13 (2H, т, J=7).

Стадия 3. 4-Амино-3-[4-(2-хлорэтил)анилино]бензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)анилино]-4-нитробензонитрила (стадия 2).

MS (EI) m/z 383 (M+).

Стадия 4. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 4-амино-3-[4-(2-хлорэтил)анилино]бензонитрила (стадия 3) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 309 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,53 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,84 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,21 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(6-Циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-6-карбонитрила (стадия 4).

MS (EI) m/z 316 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1Н, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,64 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(6-Циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,11 (2H, шир.с), 7,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 7,60-7,53 (5H, м), 3,20-3,02 (4H, м), 2,79 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 7. 6-Циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(6-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,53 (1Н, дд, J=8,4, 1,5 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,39 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,75 (1H, шир.с), 3,65-3,54 (2H, м), 2,97 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,42 (3H, с), 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 86

2-Этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамид

К раствору 6-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 85, 162 мг, 0,33 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) добавляли порошкообразный KOH (66 мг, 1,0 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После удаления растворителя реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и фосфатным буфером (50 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток твердого вещества пеперекристаллизовывали из этилацетата с получением 105 мг (63%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,79 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,71-7,63 (2H, м), 7,35-7,25 (4H, м), 7,16 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,75 (2H, шир.с), 6,55 (1H, шир.с), 3,54 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,40 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 87

5-[(Трет-бутиламино)сульфонил]-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. N-(трет-бутил)-4-хлор-3-нитробензолсульфонамид

К перемешиваемому раствору трет-бутиламина (5,1 г, 70 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли по каплям раствор 4-хлор-3-нитробензолсульфонил хлорида (17,9 г, 70 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 30 минут и затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл), органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 21,3 г (кол.выход) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,02 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,70 (1Н, д, J=8,6 Гц), 4,95 (1H, шир.с), 1,28 (9H, с).

Стадия 2. N-(трет-бутил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-3-нитробензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из N-(трет-бутил)-4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (стадия 1) и 4-аминофенилэтилового спирта.

MS (EI) m/z 393 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,76 (1H, шир.с), 8,75 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,74 (1H, дд, J=2,0, 8,5 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,5 Гц), 4,42 (1H, шир.с), 3,97-3,88 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,0 Гц), 1,27 (9H, с).

Стадия 3. N-(трет-бутил-4-(2-хлорэтил)анилино]-3-нитробензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из N-(трет-бутил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-3-нитробензолсульфонамида (стадия 2).

MS (EI) m/z 411 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,77 (1H, шир.с), 8,77 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,77 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,46 (1Н, шир.с), 3,76 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,13 (2H, т, J=6,8 Гц), 1,28 (9H, с).

Стадия 4. 3-Амино-N-(трет-бутил)-4-[4-(2-хлорэтил)анилино]бензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из N-(трет-бутил)-4-[4-(2-хлорэтил)анилино]-3-нитробензолсульфонамида (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=2,0, 8,3 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,89 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,49 (1H, шир.с), 4,64 (1H, шир.с), 3,77 (2H, шир.с), 3,69 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,4 Гц), 1,24 (9H, с).

Стадия 5. N-(трет-бутил)-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-сульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 3-амино-N-(трет-бутил)-4-[4-(2-хлорэтил)анилино]бензолсульфонамида (стадия 4) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 419 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,74 (1Н, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16 (1Н, д, J=8,3 Гц), 4,62 (1H, шир.с), 3,83 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,21 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,24 (9H, с).

Стадия 6. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-N-(трет-бутил-2-этил-1H-бензимидазол-5-сульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из N-(трет-бутил)-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-сульфонамида (стадия 5).

MS (EI) m/z 426 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,33 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,47 (1H, шир.с), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,03 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,2 Гц), 1,38 (3H, т, J=7,2 Гц) 1,24 (9H, с).

Стадия 7. 1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-N-(трет-бутил)-2-этил-1H-бензимидазол-5-сульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-N-(трет-бутил)-2-этил-1H-бензимидазол-5-сульфонамида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,34 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,74 (1H, дд, J=1,9, 8,3 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,3 Гц), 4,88 (1H, шир.с), 3,09 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,4 Гц) 1,23 (9H, с).

Стадия 8. 5-[(Трет-бутиламино)сульфонил]-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-N-(трет-бутил)-2-этил-1H-бензимидазол-5-сульфонамида (стадия 7).

MS (ESI) m/z 598 (M +H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,32 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,77-7,69 (3H, м), 7,41(2Н, д, J=8,3 Гц), 7,33-7,25 (4H, м), 7,11 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,65 (1Н, шир.с), 4,59 (1H, с), 3,63-3,53 (2H, м), 2,95 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,41 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц) 1,23 (9H, с).

Пример 88

5-(Аминосульфонил)-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Раствор 5-[(трет-бутиламино)сульфонил]-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 87, 330 мг, 0,55 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) нагревали при 80°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (10:1), с получением 215 мг (73%) соединения, указанного в заголовке.

MS (EI) m/z 542(M+Н)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,32 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,77-7,69 (3H, м), 7,41(2H, д, J=8,3 Гц), 7,33-7,25 (4H, м), 7,11 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,65 (1H, шир.с), 4,59 (1H, с), 3,63-3,53 (2H, м), 2,95 (2H; т, J=7,0 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,41 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц) 1,23 (9H, с).

Пример 89

2-Этил-1-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-5-[(метилсульфонил)амино]-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-4-(2,4-Динитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-1,5-динитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,95 (1H, с), 9,18 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,16 (1H, дд, J=2,7, 9,7 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,16 (1H, д, J=9,5 Гц), 3,93 (2H, дт, J=5,7, 6,2 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,8 Гц), 1,50 (1H, т, J=5,7 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-4-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 40, исходя из 2-[4-(2,4-динитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73-7,67 (2H, м), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,11 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,3 Гц), 5,80 (1H, с), 3,88 (2H, дт, J=5,7, 6,0 Гц), 3,69 (2H, шир.с), 2,87 (2H, т, J=6,4 Гц), 1,48 (1H, шир.).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-нитро-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,68 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,13 (1H, дд, 3=2,2, 9,0 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,97 Гц), 4,39 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,09 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,38 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,15 (3H, кв, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(5-Амино-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

К перемешиваемому раствору 2-[4-(2-этил-5-нитро-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3, 1,12 г, 3,0 ммоль) в этаноле/воде (об./об., 2:1, 15 мл) добавляли хлорид аммония (80 мг, 1,5 ммоль) и порошкообразное железо (840 мг, 15 ммоль) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов и фильтровали через плотный слой из целита. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане (200 мл), затем сушили (MgSO₄). Удаление растворителя давало 0,84 г (83%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,10 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,63 (1Н, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 4,37 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,05 82H, т, J=7,1 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,35 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,50 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 5. (4-{2-Этил-5-[(метилсульфонил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этилпропионат

К перемешиваемому раствору 2-[4-(5-амино-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 4, 1,18 г, 3,50 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли метансульфонил хлорид (0,40 мл, 5,25 ммоль) и пиридин (0,42 мл, 5,25 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6 часов смесь выливали в 10% водный раствор лимонной кислоты (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Водный слой подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 1,28 г (88%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого аморфного вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (1H, с), 7,66 (1Н, д, 3=1,1 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,39 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,09 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,00 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,7 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-Этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-(4-{2-этил-5-[(метилсульфонил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этилпропионата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, дд, J=2,1, 8,6 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,68 (1Н, шир.), 3,99 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,98 (3H, с), 2,79 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. N-{1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,74-6,85 (7H, м), 3,83 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,21 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,98 (3H, с), 2,85 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,38 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. N-{1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из N- {1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамида (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, шир.), 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=1,8, 8,8 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,81 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,98 (3H, с), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 9. N-{1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из N- {1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамида (стадия 8).

MS (EI) m/z 358 (M+).

Стадия 10. N-{1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из N {1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамида (стадия 9).

MS (ESI) m/z 556 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,49 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=7,1 Гц), 7,51 (1H, шир.), 7,42-7,34 (6H, м), 7,07 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,53 (1H, шир.), 3,40-3,33 (2H, м), 2,89 (3H, с), 2,81-2,66 (4H, м), 2,33 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1697, 1684, 1508, 1458, 1148 см^-1.

Пример 90

2-Этил-5-гидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 1-[4-(2-Бромэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ол

Смесь 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5-метокси-1H-бензимидазола (стадия 5 примера 71, 600 мг, 1,9 ммоль) в 48% бромистоводородной кислоте (60 мл) перемешивали при 100°С в течение 6 часов. После охлаждения, смесь нейтрализовали 2 н. водным NaOH и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, с получением 890 мг (кол. выход) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (4H, с), 7,16 (2H, м), 6,97-7,01 (1Н, м), 3,86 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,30 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,92 (2H, кв, J=7,8 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,8 Гц).

Стадия 2. Трет-бутил(диметил)силиловый эфир 1-[4-(2-бромэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ила

Смесь 1-[4-(2-брометил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ола (стадия 1, 200 мг, 0,58 ммоль), трет-бутилдиметилсилил хлорида (100 мг, 0,7 ммоль) и имидазола (47 мг, 1,45 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 119 мг (45%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,72 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,52 (1H, дд, J=2,3 Гц, 8,6 Гц), 3,45 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,07 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,56 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,79 (9H, с), 0,05 (6H, с).

Стадия 3. Трет-бутил(диметил)силиловый эфир1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ила

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из трет-бутил(диметил)силилового эфира 1-[4-(2-брометил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ила (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,20 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,12 (3H, м), 6,70 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,50-6,54 (1Н, м), 3,39 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,79 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,55 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,6 Гц), 0,79 (9H, с), 0,00 (6H, с).

Стадия 4. 2-[4-(5-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из трет-бутил(диметил)силилового эфира 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ила (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,18 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,02-7,08 (3H, м), 6,72 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,52 (1Н, дд, J=2,2 Гц, 8,6 Гц), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,66 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,55 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,79 (9H, с), 0,00 (6H, с).

Стадия 5. 5-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5-{[[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,53 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,02-7,13 (711, м), 6,70 (1H; д, J=8,6 Гц), 6,52 (1H, дд, J=2,2 Гц, 8,6 Гц), 6,46 (1Н, шир.с), 3,37 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,71 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,53 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,18 (3H, с), 1,11 (3H, т, J=7,6 Гц), 0,79 (9H, с), 0,00 (6H, с).

Стадия 6. 2-Этил-5-гидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Раствор 5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (стадия 5,78 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 M раствор в ТГФ, 0,16 мл, 0,16 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 часов, затем концентрировали. Остаток растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (градиентное элюирование от 20:1 до 10:1), с получением 57 мг (92%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого аморфного вещества.

MS (ESI) m/z 479 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,76 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,35-7,39 (6H, м), 6,96 (1H, с), 6,85 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,65 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,51 (1Н, шир.с), 3,17 (2H, шир.с), 2,76 (2H, т, 6,6 Гц), 2,67 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,34 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 91

2-Этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(3,4-Диметил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 45, исходя из 3,4-диметил-2-нитроанилина и 4-бромфенилэтил этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,16 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,09 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 3,89-3,81 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,27 (3H, с), 2,25 (3H, с).

Стадия 2. 2-[(2-Амино-3,4-диметиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[(3,4-диметил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,02 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,86 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,62-6,58 (3H, м), 5,09 (1H, шир.с), 3,77 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,74 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,27 (3H, с), 2,11 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-4,5-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-3,4-диметиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 350 (M⁺).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-4,5-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,5-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,3 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,99 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,63 (3H, с), 2,39 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-4,5-диметил-1H-бензимидазол-1-фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(2-этил-4,5-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,61 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,63 (3H, с), 2,39 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-4,5-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,5-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,2 Гц), 6,83 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,09 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,92-2,79 (4H, м), 2,63 (3H, с), 2,39 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,5-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,76 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,30-7,19 (6H, м), 7,00 (1Н, д, J=8,2 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,65 (1H, м), 3,56-3,54 (2H, м), 2,89 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,59 (3H, с), 2,38 (6H, с), 1,22 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 92

Натриевая соль 2-этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 91).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,59 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,30 (4H, м), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,77 (1H, д, J=8,3 Гц), 3,13 (2H, м), 2,74-2,67 (4H, м), 2,48 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,19 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1599, 1516, 1425, 1227, 1128, 1086 см^-1.

Пример 93

4,6-Диметил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(3,5-Диметил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 4,6-диметил-2-фторнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1H, шир.с), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 6,51 (1H, с), 3,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,47 (3H, с), 2,22 (3H, с).

Стадия 2. 2-[4-2-Амино-3,5-диметиланилино]фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2-[4-(3,5-диметил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,97-7,04 (2H, м), 6,78 (1H, с), 6,74 (1H, с), 6,59-6,67 (1H, с), 5,15 (1H, шир.с), 3,76 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,74 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,18 (3H, с), 2,17 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-3,5-диметиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,7 (гексан/этилацетат= 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-3,5-диметиланилино)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,90 (1H, с), 6,71 (1H, с), 3,98 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,65 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,90 (1H, с), 6,71 (1H, с), 3,81 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,67 (3H, с), 2,37 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,90 (1H, с), 6,69 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,01 (2H, д, J=7,0 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,89 (1H, с), 6,71 (1Н, с), 3,07 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,77-2,89 (4H, м), 2,67 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 2-Этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

Т.пл. 108-112°C; MS (ESI) m/z 491 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,18-7,29 (6H, м), 6,89 (1H, с), 6,67 (1H, с), 6,62 (1H, шир.с), 3,51 (2H, шир.с), 2,86 (2H, шир.с), 2,76 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,63 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,33 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 94

5,6-Диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(4,5-диметил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 45, исходя из 4,5-диметил-2-нитроанилина и 4-бромфенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,39 (1H, шир.с), 7,96 (1H, с), 7,27 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,01 (1H, с), 3,91 (2H, кв, J=6,4 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,20 (3H, с), 2,19 (3H, с).

Стадия 2. 2-[(2-Амино-4,5-диметиланилиноlфенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[(4,5-диметил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,04 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,86 (1H, с), 6,64 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,61 (1H, с), 3,79 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,76 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,19 (3H, с), 2,12 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-4,5-диметиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 350 (M⁺).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,52 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,87 (1H, с), 4,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (3H, с), 2,29 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

ТСХ Rf = 0,70 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,53 (1Н, с), 7,40 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,87 (1Н, с), 3,17 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (3H, с), 2,29 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-5,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,79 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,48 (1H, с), 7,29-7,15 (6H, м), 6,86 (1H, с), 6,60 (1H, шир.с), 3,57-3,55 (2H, м), 2,91-2,89 (2H, м), 2,70 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,39 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 95

Натриевая соль 5,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 94).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,60 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,39-7,32 (5H, м), 7,13 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,86 (1H, с), 3,16 (2H, м), 2,73-2,64 (4H, м), 2,29 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,23 (3Н, с), 1,20 (3H, т, J=7,4 Гц); ИК(KBr) V_мах 1599, 1516, 1468, 1404, 1283, 1236, 1130, 1086 см^-1.

Пример 96

5,6-Дихлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(4,5-Дихлор-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4,5-трихлорнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

MS (EI) m/z 327 (M⁺).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-4,5-дихлоранилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[4-(4,5-дихлор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,16 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,87 (1H, с), 6,74 (2H, д, J=8,0 Гц), 5,10 (1Н, шир.с), 3,90-3,60 (2H, м), 2,79 (2H, т, J=7,0 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(5,6-Дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4,5-дихлоранилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 390 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,84 (1Н, с), 7,45 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,16 (1Н, с), 4,37 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,09 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,16 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(5,6-Дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,84 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,18 (1Н, с), 4,10-3,94 (2H, м), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 пример 26, исходя из 2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 359 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,85 (1Н, с), 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,17 (1H, с), 3,62 (2H, т J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(5,6-Дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,84 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (1H, с), 3,14 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,97 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,10 (2H, шир.с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 5,6-Дихлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,01 (1H, с), 7,70 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,36-7,29, (3H, м) 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,81 (1H, шир.с), 3,57-3,46 (2H, м), 3,06-2,88 (4H, м), 2,38 (3H, с), 1,43 (3H, т, J=6,9 Гц).

Пример 97

2-[4-(5,6-Дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 96).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (1Н, с), 4,72 (1H, шир.с), 4,38 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,44 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 98

5,6-Дихлор-2-этил-1-(4-{2-[гидрокси({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 1-[4-(2-{(Трет-бутоксикарбонил)[(трет-бутоксикарбонил)окси]амино}этил)фенил]-5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол

К перемешиваемой смеси 2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (пример 96, 100 мг, 0,3 ммоль), N,O-бис-трет-бутоксикарбонилгидроксиламина (Baillie, L. C.; Batsanov, A.; Bearder, J.R.; Whiting, D. A. J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1, 1998, 20, 3471., 140 мг, 0,6 ммоль) и трифенилфосфина (158 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли диэтил азодикарбоксилат (DEAD) (0,1 мл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 174 мг (количеств.) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,84 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (1Н, с), 3,92 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,05 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,56 (9H, с), 1,46 (9H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. N-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил}гидроксиламин

Смесь 1-[4-(2-{(трет-бутоксикарбонил)[(трет-бутоксикарбонил)окси]амино}этил)фенил]-5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазола (стадия 1,174 мг, 0,3 ммоль) и 2 н. хлористоводородной кислоты (3 мл) в этилацетате (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 162 мг (кол.выход) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,35 (2H, шир.с), 7,89 (1H, с), 7,46-7,50 (2H, м), 7,29 (2H, д, J=6,8 Гц), 7,17 (1Н, с), 3,37 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,12 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,80 (2H, кв, J=6,9 Гц), 1,34 (3H, м).

Стадия 3. 5,6-Дихлор-2-этил-1-(4-{2-[гидрокси({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Взаимодействие проводили в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из N-{2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил}гидроксиламина (стадия 2).

MS (ESI) m/z 547 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,79 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,34-7,45 (2H, м), 7,13-7,18 (4H, м), 3,85 (1H, шир.с), 3,05 (2H, шир.с), 2,66-2,80 (4H, м), 2,38 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,4 Гц); ИК (KBr) V_max 1654, 1517, 1452, 1164, 1095, 869 см^-1.

Пример 99

5,6-Дихлор-2-этил-1-(4-{цис-3-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]циклобутил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. Транс-3-фенилциклобутил бензоат

К перемешиваемому раствору цис-3-фенилциклобутанола (Eckehard, V.D., et al. Chem. Ber., 1993, 126, 2759., 4,6 г, 30,2 ммоль), трифенилфосфина (3,3 г, 59,1 ммоль) и бензойной кислоты (7,6 мг, 62,3 ммоль) добавляли диэтил азодикарбоксилат (DEAD) (10,9 г, 62,3 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, затем смесь концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (10:1), с получением 6,52 г (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,71-7,20 (10H, м), 5,49-5,41 (1H, м), 3,82-3,72 (1Н, м), 2,78-2,64 (4H, м).

Стадия 2. Транс-3-фенилциклобутанол

К раствору транс-3-фенилциклобутил бензоата (стадия 1, 6,5 г, 26,0 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 4 н. водный раствор LiOH (20 мл, 80 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (5:1), с получением 3,65 г (93%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,34-7,16 (5H, м), 4,60-4,51 (1H, м), 3,69-3,59 (1H, м), 2,55-2,37 (4H, м).

Стадия 3. Транс-3-(4-нитрофенил)циклобутанол

К смеси азотной кислоты (дымящая, 2,3 мл) и уксусного ангидрида (25 мл) по каплям добавляли смесь транс-3-фенилциклобутилбензоата (стадия 2, 3,7 г, 24,6 ммоль) и серной кислоты в уксусном ангидриде (25 мл) при -23°C. Полученную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1,5 часов. Смесь выливали в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 x 100 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором (100 мл), затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Маслянистый осадок растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли 4 н. водный LiOH (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем концентрировали. Остаток растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1), с получением 2,7 г (56%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла.

MS (EI) m/z 193 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,6 Гц), 4,62-4,52 (1H, м), 3,81-3,71 (1H, м), 2,54-2,45 (4H, м).

Стадия 4. Транс-3-(4-аминофенил)циклобутанол

К перемешиваемому раствору транс-3-(4-нитрофенил)циклобутанол (стадия 3, 1,0 г, 4,9 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 10% Pd-C (50 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2,5 часов. Палладиевый катализатор удаляли путем фильтрации и промывали метанолом (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 0,9 г (кол.выход) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества. MS (EI) m/z 163 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,03 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,66 (2H, д, J=8,3 Гц), 4,56-4,47 (1H, м), 3,58-3,48 (3H, м), 2,48-2,31 (2H,м), 1,73 (1Н, д, J=5,1 Гц).

Стадия 5. Транс-3-[4-(4,5-дихлор-2-нитроанилино)фенил]циклобутанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4,5-трихлорнитробензола и транс-3-(4-аминофенил)циклобутанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,40 (1H, шир.с), 8,27 (1Н, с), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19 (1Н, с), 4,63-4,55 (1Н, м), 3,73-3,63 (1H, м), 2,57-2,43 (4H, м).

MS (EI) m/z: 352 (M⁺).

Стадия 6. Транс-3-[4-(2-амино-4,5-дихлоранилино)фенил]циклобутанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 6, исходя из транс-3-[4-(4,5-дихлор-2-нитроанилино)фенил]циклобутанола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,16 (1H, с), 7,12 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,86 (1H, с), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 5,08 (1H, шир.с), 4,58-4,49 (1H, м), 3,77 (2H, шир.с), 3,62-3,52 (1H, м), 2,50-2,34 (4H, м).

Стадия 7. Транс-3-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]циклобутилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из транс-3-[4-(2-амино-4,5-дихлоранилино)фенил]циклобутанола (стадия 6) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf= 0,56 (этилацетат/гексан = 1:1).

Стадия 8. Транс-3-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]циклобутанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из транс-3-[4-(2-амино-4,5-дихлоранилино)фенил]циклобутилпропионата (стадия 7).

MS (EI) m/z 360(M⁺).¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,85 (1H, шир.с), 7,45 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,18 (1Н, шир.с), 4,65-4,55 (1H, м), 3,83-3,73 (1H, м), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,63-2,48 (4H, м), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 9. Цис-3-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]циклобутилазид

К перемешиваемому раствору транс-3-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]циклобутанола (стадия 8, 572 мг, 1,6 ммоль), трифенилфосфина (623 мг, 2,4 ммоль) и дифенилфосфорил азида (DPPA) (655 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли диэтилазидокарбоксилат (415 мг, 2,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1), давала 506 мг (83%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого продукта.

MS (EI) m/z: 385 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,84 (1H, шир.с), 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,17 (1H, шир.с), 3,98-3,88 (1Н, м), 3,37-3,25 (1H, м), 2,89-2,75 (2H, м), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,34-2,23 (2H, м), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 10. Цис-3-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]циклобутиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из цис-3-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1-бензимидазол-1-ил)фенил]циклобутилазида (стадия 9).

MS (EI) m/z 359 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,84 (1H, шир.с), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1Н, шир.с), 3,55-3,43 (1H, м), 3,24-3,12 (1H, м), 2,87-2,73 (4H, м), 1,91-1,80 (2H, м), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 11. 5,6-Дихлор-2-этил-1-(4-{цис-3-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]циклобутил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из цис-3-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]циклобутиламина (стадия 10).

MS (ESI) m/z 557 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,85 (1H, шир.с), 7,79 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, шир.с), 4,35-4,26 (1H, м), 3,35-3,25 (1H, м), 2,93-2,83 (2H, м), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,46 (3H, с), 2,19-2,07 (2H, м), 1,34 (3Н, J=7,6 Гц).

Пример 100

5,6-Дихлор-1-(4-{1,1-диметил-2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(4,5-Дихлор-2-нитроанилино)фенил]-2-метилпропаннитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4,5-трихлорнитроанилина и 2-(4-аминофенил)-2-метилпропаннитрила (Axton, C. A.; et al. J. Chern. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 17, 2203).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,38 (1H, шир.), 8,31 (1Н, с), 7,54 (2H, д, J=8,58 Гц), 7,30-7,22 (3H, м), 1,75 (6H,с).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-4,5-дихлоранилино)фенил]-2-метилпропаннитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[4-(4,5-дихлор-2-нитроанилино)фенил]-2-метилпропаннитрила (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (1H, с), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,09 (1H, с), 6,90 (1H, с), 6,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,22 (2H, с), 1,62 (6H, с).

Стадия 3. 2-[4-(5,6-Дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-2-метилпропаннитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4,5-дихлоранилино)фенил]-2-метилпропаннитрила (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (1H, с), 7,78 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (1H, с), 2,83 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,89 (6H, с), 1,42 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 4. 5,6-Дихлор-1-(4-{1,1-диметил-2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-1H-бензимидазол

Смесь 2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-2-метилпропаннитрила (стадия 3, 102 мг, 0,28 ммоль), PtO₂ (одна порция), хлороформа (0,5 мл) в этаноле (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода (4,5 кг/см2) при комнатной температуре. Через 8 часов смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали. Остаток суспендировали в дихлорметане (10 мл). К суспензии добавляли п-толуолсульфонил изоцианат (0,3 мл, 1,96 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2,1 ммоль) при комнатной температуре. Через 0,5 часов смесь концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (этилацетат/гексан = 2:1) с получением 62 мг (37%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,83 (1Н, с), 7,67 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,55 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,38-7,22 (4H, м), 7,18 (1H, с), 3,45 (1H, шир.), 2,76 (2H, кв, J=8,4 Гц), 2,34 (3H, с), 1,37 (6H, с), 1,31 (3H, т, J=8,2 Гц).

Пример 101

Стадия 1. Этил [4-(4,5-дихлор-2-нитроанилино)фенил]ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из этил 2,4,5-трихлорнитробензола и 4-аминофенилацетата.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,41 (1H, с), 8,32 (1H, с), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (1Н, с), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,66 (2H, с), 1,29 (3H, т, J=7,1 Гц).

Стадия 2. Этил[4-(2-амино-4,5-дихлоранилино)фенил]ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из этил[4-(4,5-дихлор-2-нитроанилино)фенил]ацетата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,16 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=7,5 Гц), 6,86 (1H, с), 6,72 (2H, д, J=7,1 Гц), 5,12 (1H, шир.с), 4,15 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,79 (2H, шир.), 3,54 (2H, с), 1,26 (3H, т,J=7,1 Гц).

Стадия 3. Этил [4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из этил [4-(2-амино-4,5-дихлоранилино)фенил]ацетата (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,84 (1Н, с), 7,52 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, с), 4,22 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,75 (2H, с), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, J=7,1 Гц).

Стадия 4. [4-(5,6-Дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]уксусная кислота

К перемешиваемому раствору этил [4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]ацетата (стадия 3, 1,30 г, 3,4 ммоль) в метаноле добавляли 2 н. водный NaOH (3,4 мл) при комнатной температуре. Через 1 час смесь концентрировали и остаток разбавляли в воде (200 мл) и смесь промывали диэтиловым эфиром (100 мл). Водный слой подкисляли 2 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом/ТГФ (об./об., 1:1, 300 мл). Органический экстракт промывали водой (200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушили (MgSO₄). Удаление растворителя давало 1,02 г (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,94 (1H, с), 7,56-7,45 (4H, м), 7,26 (1Н, с), 3,72 (2H, с), 2,72 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(5,6-Дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]ацетамид

Смесь [4-(5,6-дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]уксусной кислоты (стадия 4, 0,81 г, 2,3 ммоль) и тионилхлорида (10 мл) перемешивали в течение 0,5 часов и концентрировали. К остатку добавляли гидроксид аммония (28% NH₃ в воде, 50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом/ТГФ (об./об., 1:1, 200 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (2 x 100 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (20:1), с получением 349 мг (44%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (1Н, с), 7,58 (1H, шир.), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (1H, с), 7,00 (1Н, шир.), 3,51 (2H, с), 2,71 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,21 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(5,6-Дихлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-N-({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)ацетамид

Смесь [2-4-(5,6-дихлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]ацетамида (стадия 5, 105 мг, 0,30 ммоль), п-толуолсульфонилизоцианата (0,07 мл, 0,45 ммоль), толуола (10 мл) и ТГФ (5 мл) кипятят с обратным холодильником. Спустя 6 часов добавляют еще 0,1 мл толуолсульфонилизоцианата и смесь нагревают в течение 3 часов. Смесь охлаждают и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (этилацетат) с получением 150 мг (92%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,78 (1H, с), 7,95 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,84 (1H, с), 7,54 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, с), 3,78 (2H, с), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 102

5,6-Дихлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(5,6-Дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил формиат

Смесь 2-[(4,5-дихлор-2-анилино)фенил]этанола (450 мг, 1,42 ммоль) и муравьиной кислоты (7 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения смесь подщелачивали 2 н. водным раствором NaOH и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Экстракты сушили (MgSO₄) с получением 480 мг (кол.выход) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (1H, с), 8,08 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,61 (1H, с), 7,49-7,41 (4H, м), 4,47 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,10 (2H, т, J=6,8 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(5,6-Дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5,6-дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил формиата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1H, с), 7,96 (1Н, с), 7,61 (1H, с), 7,49-7,40 (4H, м), 3,97 (2H, кв, J=6,4 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(5,6-Дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(5,6-дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z 332 (M+).

Стадия 4. 2-[4-(5,6-Дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенилэтиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(5,6-дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1Н, с), 7,96 (1H, с), 7,62 (1H, с), 7,45-7,38 (4H, м), 3,06 (2H, м), 2,87 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 5. 5,6-Дихлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5,6-дихлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, с), 7,96 (1H, с), 7,72 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,38 (4H, с), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,72 (1H, м), 3,56 (2H, кв, J=6,9 Гц), 2,92 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,38 (3H, с).

Пример 103

Натриевая соль 5,6-дихлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 5,6-дихлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 102).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,55 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,50-7,44 (4H, м), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,02 (2H, м), 2,61 (2H, м), 2,16 (3H, с); ИК (KBr) V_max 1601, 1516, 1487, 1450, 1128, 1084 см^-1.

Пример 104

6-Хлор-5-трифторметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(5-Хлор-4-трифторметил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4-дихлор-5-трифторметилнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,69 (1H, шир.с), 8,58 (1H, с), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1Н, с), 3,93 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 2. 2-[(2-Амино-5-хлор-4-трифторметиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[(5-хлор-4-трифторметил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,17-7,15 (3H, м), 7,05 (1H, с), 6,92-6,88 (2H, м); 5,48 (1H, шир.с), 3,85 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,83 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-5-хлор-4-трифторметиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) 424 (M⁺).

Стадия 4. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21 (1Н, с), 4,03-3,98 (2H, м), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(6-Хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, с), 7,49 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1H, с), 3,63 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 6. 2-4-(6-Хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-Хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, с), 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29-7,26 (2H, м), 7,23 (1H, с), 3,11 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,92 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-6-хлор-5-трифторметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1H, с), 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,30-7,26 (4H, м), 7,18 (1H, с), 6,76 (1H, м), 3,59 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,96 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 105

Натриевая соль 6-хлор-5-трифторметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-6-хлор-5-трифторметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 104).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,15 (1H, с), 7,59 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,46-7,39 (4H, м), 7,33 (1H, с), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,15 (2H, м), 2,78-2,71 (4H, м), 1,24 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1601, 1518, 1431, 1398, 1348, 1306, 1128, 1084 см^-1.

Пример 106

4-(6-Хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 104).

Т.пл. 170-173°C; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,94-7,91 (2H, м), 7,41-7,24 (6H, м), 7,19 (1H, с), 4,39 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,44 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц); ИК (KBr) V_max 1746, 1518, 1342, 1232, 1159, 1132, 1086 см^-1.

Пример 107

Натриевая соль 4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил-[4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 106).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,15 (1Н, с), 7,59 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,47 (4H, с), 7,34 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,28 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 108

5-Хлор-6-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(4-Хлор-5-метил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,5-дихлор-4-метилнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,40 (1H, с), 8,20 (1H, с), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,05 (1Н, с), 3,93-3,91 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,29 (3H, с).

Стадия 2. 2-[(2-Амино-4-хлор-5-метиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[(4-хлор-5-метил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,06 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,93 (1Н, с), 6,79 (1H, с), 6,67 (2H, д, J=8,6 Гц), 3,80 (2H, д, J=6,4 Гц), 2,77 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,21 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-4-хлор-5-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 370 (M⁺).

Стадия 4. 2-[4-5-Хлор-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,93 (1Н, с), 4,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,39 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1H, с), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,40 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,93 (1H, с), 3,10 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,40 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-5-хлор-6-метил-1-(4-{2-[([[(4-метилфенил)сульфонил]амино]карбонил)амино]этилфенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75-7,72 (3H, м), 7,38-7,23 (6H, м), 6,91 (1Н, с), 6,73-6,69 (1Н, м), 3,62-3,55 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,40 (3H, с), 2,37 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 109

Натриевая соль 5-хлор-6-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5-хлор-6-метил-1-(4-{2-[([[(4-метилфенил)сульфонил]амино]карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 108).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,68 (1Н, с), 7,60 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,41-7,35 (4H, м), 7,13 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,05 (1H, с), 3,17-3,15 (2H, м), 2,75-2,65 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_мах 1599, 1516, 1456, 1402, 1128, 1084, 1001 см^-1.

Пример 110

6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил])-5-[(метилсульфонил)амино]-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(5-Хлор-2,4-динитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4-дихлор-1,5-динитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,81 (1H, шир.с), 9,07 (1H, с), 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,17 (1Н, с), 3,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-5-хлор-4-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 40, исходя из 2-[4-(5-хлор-2,4-динитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (1H, с), 7,24 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,11 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=8,6 Гц), 5,76 (1H, шир.с), 3,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,65 (2H, шир.с), 2,87 (2H, т, J=6,4 Гц), 1,28(1Н, с).

Стадия 3. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-5-нитро-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-5-хлор-4-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,8 (гексан/этилацетат = 1:2).

Стадия 4. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-5-нитро-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-5-хлор-4-нитроанилино)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,34 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,19 (1H, с), 4,00 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,62 (1H, с), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5-нитро-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-5-нитро-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,34 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1Н, с), 3,84 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,22 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-иламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 89, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил-2-этил-5-нитро-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16 (1Н, с), 7,02 (1Н, с), 3,96 (2H, шир.с), 3,81 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,74 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. N-{6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 40, исходя из 6-хлор-1-[4-(2хлорэтил)фенил-2-этил-1H-бензимидазол-5-иламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,70 (1H, с), 7,55 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,50 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,13 (1Н, с), 3,95 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,16 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,97 (3H, с), 2,71 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. N-{1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из N-{6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамида (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (1H, с), 6,78 (1H, с), 3,63 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,98-3,05 (5H, м), 2,77 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 9. N-{1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из N-{1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамида (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,03 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, с), 3,33 (2H, шир.с), 3,08 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,96 (3H, с), 2,88 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 10. 6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-[(метилсульфонил)амино]-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из N-{1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метансульфонамида (стадия 9).

Т.пл. 101-123°C; MS (ESI) m/z 590 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,04 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25-7,33 (4H, м), 7,16 (1H, с), 6,68 (1H, шир.с), 3,58 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,93-2,98 (5H, м), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,45 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1654, 1517, 1467, 1336, 1151, 1089, 972 см^-1.

Пример 111

6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Стадия 1. 2-Хлор-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-5-нитробензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4-дихлор-5-нитробензонитрила (Grivsky, E. M.; Hitching, G. H. Ind. Chim. Belge., 1974, 39. 490) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,81 (1H, шир.с), 8,56 (1Н, с), 7,39 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,15 (1H, с), 3,93 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,2 Гц), 1,62 (1H, шир.с).

Стадия 2. 5-Амино-2-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]бензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-5-нитробензонитрила(стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,23 (4H, д, J=8,3 Гц), 6,99-7,33 (2H, м), 3,88 (2H, т, J=6,1 Гц), 3,56 (1H, шир.с), 2,87 (2H, т, J=6,1 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(6-Хлор-5-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 5-амино-2-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]бензонитрила (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,5 (гексан/этилацетат = 1:2).

Стадия 4. 6-Хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,04 (1H, с), 7,52 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, с), 4,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 6-Хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

К смеси 6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 4, 2,4 г, 7,4 ммоль), ДМСО (0,7 мл, 8,8 ммоль) и метанола (100 мл) добавляли 30% водный раствор перекиси водорода (1,3 мл, 11 ммоль) и 0,2 M водный раствор NaOH (0,7 мл, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Растворитель удаляли и полученный осадок собирали путем фильтрации. Осадок промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 1,9 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,69 (1H, шир.с), 7,61 (1H, с), 7,33-7,40 (4H, м), 6,95 (1Н, с), 4,64 (1H, шир.с), 3,59 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,74 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,62 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 6. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,71 (1H, шир.с), 7,62 (1Н, с), 7,36-7,47 (5H, м), 6,95 (1Н, с), 3,85 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,06 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,80 (1Н, шир.с), 7,71 (1H, с), 7,46-7,57 (5H, м), 7,04 (1H, с), 3,65 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,72 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,21 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 1-[4-(2-Аминоэтил]фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,80 (1H, с), 7,71 (1H, с), 7,39-7,50 (5H, м), 7,08 (1Н, с), 2,49-2,89 (6H, м), 1,21 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 9. 6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 8).

Т.пл. 152-163°C; MS (ESI) m/z 540 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,81 (1H, шир.с), 7,72-7,75 (3H, м), 7,51 (1H, шир.с), 7,33-7,44 (6H, м), 7,06 (1H, с), 3,26 (2H, шир.с), 2,68-2,80 (4H, м), 2,34 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 3395, 1664, 1519, 1396, 1161, 1089, 991 см^-1.

Пример 112

6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоновая кислота

Смесь 6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (пример 111, 140 мг, 0,26 ммоль) и KOH (63 мг, 0,8 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 дня. Смесь выливали в воду, подкисляли 2 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (10:1), с получением 36 мг (25%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 145-150°C; MS (ESI) m/z 541 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,10 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,36-7,47 (6H, м), 7,10 (1H, с), 3,28 (2H, м), 2,69-2,81 (4H, м), 2,34 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 3450, 1701, 1517, 1340, 1163, 1091, 900 см^-1.

Пример 113

N-[6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-ил]ацетамид

Стадия 1. N-{6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}ацетамид

К раствору 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-иламина (стадия 6 примера 110, 100 мг, 0,3 ммоль) в пиридине (7 мл) добавляли по каплям ацетилхлорид (0,03 мл, 0,33 ммоль) в атмосфере азота при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали 2 н. водный NaOH (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:3), с получением 110 мг (98%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,66 (1H, с), 7,56 (1H, шир.с), 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,12 (1H, с), 3,82 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,26 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. N-{1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из N-{6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}ацетамида (стадия 1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,66 (1H, с), 7,55 (1H, шир.с), 7,45 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,11 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,26 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 3. N-{1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из N-{1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}ацетамида (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,66 (1H, с), 7,55 (1Н, шир.с), 7,42 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,27-7,29 (2H, м), 7,12 (1H, с), 3,08 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,26 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 4. N-[6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-ил]ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из N-{1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}ацетамида (стадия 3).

Т.пл. 125-133°C; MS (ESI) m/z 554 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,64 (1H, с), 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,55 (1Н, шир.с), 7,25-7,39 (1H, с), 7,08 (1H, с), 3,53-3,61 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,41 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,4 Гц); ИК (KBr) V_max 3390, 1676, 1517, 1240, 1161, 1089, 1018, 972 см^-1.

Пример 114

6-Этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол

Стадия 1. 2-[(6-Нитро-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 45, исходя из 5-амино-6-нитро-1,3-бензодиоксола и 4-бромфенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,07 (1H, шир.с), 7,62 (1H, с), 7,29 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,58 (1H, с), 5,98 (2H, с), 3,90 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[(6-Амино-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(6-нитро-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,26 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,60 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,39 (1H, с), 5,87 (2H, с), 4,96 (1H, шир.с), 3,80 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,64 (2H, шир.с), 2,76 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(6-Этил-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-5-ил)-фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(6-амино-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропилового спирта.

ТСХ Rf = 0,5 (гексан/этилацетат = 1:2).

Стадия 4. 2-[4-(6-Этил-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-5-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[(6-амино-1,3-бензодиоксол-5-ил)амино]фенил}этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, с), 6,53 (1H, с), 5,94 (2H, с), 3,98 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 5-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-6-этил-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(6-этил-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-5-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19 (1H, с), 6,54 (1H, с), 5,94 (2H, с), 3,81 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,72 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(6-Этил-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-5-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 5-[4-(2-хлорэтил)фенил]-6-этил-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,19 (1H, с), 6,53 (1Н, с), 5,93 (2H, с), 3,60 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(6-Этил-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-5-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-этил-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-5-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,22-7,28 (2H, м), 7,19 (1Н, с), 6,54 (1Н, с), 5,93 (2H, с), 3,05 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,86 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 6-Этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(6-этил-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол-5-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 507 (M+H)+;

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,75 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,35-7,37 (6H, м), 7,16 (1H, с), 6,55 (1H, с), 5,97 (2H, с), 2,76 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,65 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,50 (2H, шир.с), 2,34 (3H, с), 1,18 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 115

Натриевая соль 6-этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 6-этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазола (пример 114).

Т.пл. 140-155°C; ИК (KBr) V_max 3384, 2873, 1600, 1519, 1460, 1155, 1128, 1085, 1037, 945, 813 см^-1.

Пример 116

2-Этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол

Стадия 1. 7-Нитро-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-амин

К смеси 6,7-динитро-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин (Takakis, I. M.; Hadjimihalakis, P. M. J. Heterocyclic. Chem., 1991, 28, 625., 13 г, 57,8 ммоль) и уксусной кислоты (150 мл) добавляли порошкообразное железо (9,6 г, 172,5 ммоль) при комнатной температуре, затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 1:1 до 1:2), с получением 3,22 г (28%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,85 (2H, шир.с), 4,19-4,33 (4Н, м).

Стадия 2. 2-{4-[(7-Нитро-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 45, исходя из 7-нитро-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-амина (стадия 1) и 4-бромфенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,77 (1H, с), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,64 (1H, с), 4,20-4,31 (4Н, м), 3,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[(7-Амино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(7-нитро-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)амино]фенил}этанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,02-7,05 (2H, м), 6,62-6,65 (3H, м), 6,33 (1H, с), 5,00 (1H, шир.с), 4,15-4,24 (4H, м), 3,79 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,53 (2H, шир.с), 2,76 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(7-амино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)амино]фенил}этанола (стадия 3) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,5 (гексан:этилацетат = 1:2).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[(7-амино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)амино]фенил}этилпропионата (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,25-7,28 (3H, м), 6,58 (1H, с), 4,21-4,27 (4H, м), 3,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,74 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 6. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-6,7-дигидро-1H- [1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,26-7,39 (3H, м), 6,58 (1H, с), 4,25 (4H, с), 3,80 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,20 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,74 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазола (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,24-7,29 (3H, м), 6,57 (1Н, с), 4,21-4,26 (4H, м), 3,59 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 2-[4-(2-Этил-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 77,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,24-7,27 (3H, м), 6,62 (1H, с), 4,21 (4H, с), 3,24-3,26 (2H, м), 3,11 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,72 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 9. 2-Этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил))сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 8).

MS (ESI) m/z 521 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,76 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18-7,31 (7H, м), 6,64 (1H, шир.с), 6,56 (1H, шир.с), 4,24 (4H, с), 3,56 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,70 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,41 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 117

Натриевая соль 2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-6,7-дигидро-1H-[1,4]диоксино[2,3-f]бензимидазола (пример 116).

Т.пл. 162-173°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,83 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,29 (1Н, с), 6,68 (1H, с), 4,42 (4H, с), 3,38 (2H, шир.с), 2,94 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,86 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,49 (3H, с), 1,39 (3H, т, J=7,6 Гц); ИК (KBr) V_max 3360, 2875, 1596, 1516, 1468, 1335, 1167, 1130, 1064, 920 см^-1.

Пример 118 - пример 161

Соединения, описанные в этих примерах, получали в соответствии со следующим способом: к раствору необходимого коммерчески доступного сульфонамида (0,05 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли суспензию NaH (0,1 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) и смесь встряхивали в течение 5 минут. К этой смеси добавляли раствор фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбмата (стадия 1 примера 18, 7 мг, 0,05 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) и смесь трясли при комнатной температуре в течение 30 минут. После удаления ДМФ в струе азота осадок растворяли в воде (3 мл) и помещали на 0,5 г/3 мл BondElute SCX. Твердую фазу промывали MeOH (5 мл) и затем элюировали 10% HCl/MeOH (3 мл). Элюат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке.

Пример 118

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 546,6 (М+Н)⁺.

Пример 119

Гидрохлорид 2-этил-3-{4-[2-({[({3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 523,3 (М+Н)⁺.

Пример 120

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 512,5 (М+Н)⁺.

Пример 121

Гидрохлорид 2-этил-3-{4-[2-({[({4-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 523,3 (M+H)⁺.

Пример 122

Гидрохлорид N-[4-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]амино}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропанамида

MS (ESI) m/z 577,5 (М+Н)⁺.

Пример 123

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 512,4 (М+Н)⁺.

Пример 124

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(3-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 512,5 (М+Н)⁺.

Пример 125

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[45-b]пиридина

MS (ESI) m/z 518,6 (М+Н)⁺.

Пример 126

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(5-бром-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 564,2 (М+Н)⁺.

Пример 127

Гидрохлорид 2-этил-3-{4-[2-({[({2-метил-5-нитро-фенил}сульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI)m/z 537,3 (М+Н)⁺.

Пример 128

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 538,4 (М+Н)⁺.

Пример 129

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(4-бутилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 534,5 (М+Н)⁺.

Пример 130

Гидрохлорид 2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метоксифенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 508,4 (М+Н)⁺.

Пример 131

Гидрохлорид 2-этил-5,7-диметил-3-[4-(2-{[({[5-(фенилсульфанил)-2-тиенил]сульфонил}амино)карбонил]амино}этил)фенил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 592,4 (М+Н)⁺.

Пример 132

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(3,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 546,6 (М+Н)⁺.

Пример 133

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(2-бромфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 558,0 (М+Н)⁺.

Пример 134

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 552,6 (М+Н)⁺.

Пример 135

Гидрохлорид 3-[4-(2-{[({[2-(2,4-дихлорфенокси)фенил]сульфонил}амино)карбонил]амино}этил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 638,8 (М+Н)⁺.

Пример 136

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 530,3 (М+Н)⁺.

Пример 137

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 523,2 (М+Н)⁺.

Пример 138

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(4-цианофенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 503,2 (М+Н)⁺.

Пример 139

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(3,4-дифторфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

MS (ESI) m/z 514,3 (М+Н)⁺.

Пример 140

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

MS (ESI) m/z 552,3 (М+Н)⁺.

Пример 141

Гидрохлорид N-[5-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]амино}сульфонил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамида

MS (ESI) m/z 543,0 (М+Н)⁺.

Пример 142

Гидрохлорид 3-{4-[2-({[({4-хлор-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 557,2 (М+Н)⁺.

Пример 143

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(4-бутоксифенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 550,4 (М+Н)⁺.

Пример 144

Гидрохлорид 3-[4-[4-(2-{[({[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)карбонил]амино}этил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 614,4 (М+Н)⁺.

Пример 145

Гидрохлорид 3-[4-(2-{[({[4-(1-адамантил)фенил]сульфонил}амино)карбонил]амино}этил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 612,4 (М+Н)⁺.

Пример 146

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(4,5-дибром-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 642,0 (M+H)⁺.

Пример 147

Гидрохлорид 2-этил-5,7-диметил-3-[4-(2-{[({[5-(2-тиенилсульфанил)-2-тиенил]сульфонил}амино)карбонил]амино}этил)фенил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 598,2 (М+Н)⁺.

Пример 148

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(4-трет-бутилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 534,4 (M+H)⁺.

Пример 149

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(4-амино-3-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 527,3 (М+Н)⁺.

Пример 150

Гидрохлорид 2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2,4,5-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 580,4 (М+Н)⁺.

Пример 151

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 538,3 (М+Н)⁺.

Пример 152

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(6-этокси-1,3-бензотиазол-2-ил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 579,1 (М+Н)⁺.

Пример 153

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(2-амино-4-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 527,2 (М+Н)⁺.

Пример 154

Гидрохлорид 2-этил-5,7-диметил-3-[4-(2-{[({[5-(2-тиенилсульфонил)-2-тиенил]сульфонил}амино)карбонил]амино}этил)фенил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI)m/z 630,2 (М+Н)⁺.

Пример 155

Гидрохлорид 3-[4-(2-{[({[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)карбонил]амино}этил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 580,2 (М+Н)⁺.

Пример 156

Гидрохлорид 3-{4-[2-({[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 536,2 (М+Н)⁺.

Пример 157

Гидрохлорид 2-этил-5,7-диметил-3-[4-(2-{[({[2-(фенилсульфанил)фенил]сульфонил}амино)карбонил]амино}этил)фенил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI)m/z 586,3 (М+Н)⁺.

Пример 158

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(4-хлор-2,5-диметилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 540,3 (M+H)⁺.

Пример 159

Гидрохлорид 3-(4-{2-[({[(3-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 598,1 (M+H)⁺.

Пример 160

Гидрохлорид 2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-винилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 504,4 (М+Н)⁺.

Пример 161

Гидрохлорид метил 2,4-дихлор-5-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]амино}сульфонил)бензоата

MS (ESI) m/z 604,5 (М+Н)+.

Пример 162 - пример 194

Соединения, описанные ниже, получали в соответствии со следующим способом: к смеси необходимого коммерчески доступной угольной кислоты и дихлорметана добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гидрохлорид (WSC) (0,05 ммоль, 0,5 мл), затем к реакционной смеси добавляли раствор 3-амино-4,6-диметил-2-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}анилино)пиридина* (0,038 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали в течение 3 дней при комнатной температуре, затем перемешивали в течение еще 1 дня при 40°C. После удаления растворителя остаток растворяли в MeOH (1 мл), и раствор фильтровали через мембранный фильтр. Фильтрат очищали с помощью препаративной LC/MS (Shiseido capcell pack UG80 C18 (4,6 x 50 мм), элюируя MeOH/0,1% HCOOH (об./об., от 20/80 до 90/10)), с получением соединения, указанного в заголовке.

*3-Амино-4,6-диметил-2-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}анилино)пиридин получали следующим способом.

Стадия 1. 3-{4-[(4,6-Диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино[фенил}пропионовая кислота

К раствору 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридина (17,9 г, 96 ммоль) и метил 3-(4-аминофенил)пропаноата (19 г, 96 ммоль) в ДМСО (100 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (26 г, 200 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой (400 мл) и этилацетат/толуолом (об./об., 2:1, 300 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали этилацетатом/толуолом (об./об., 2:1, 200 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. К раствору остаточного масла в метаноле (100 мл) добавляли 2 н. водный NaOH (150 мл, 300 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучий компонент удаляли при пониженном давлении и остаток промывали этилацетатом (200 мл). Водную фазу подкисляли 2 н. соляной кислотой (200 мл, 400 ммоль) и экстрагировали этилацетатом (3 x 200 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, с получением 23,2 г (77%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,57 (1H, с), 7,56 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,52 (1H, с), 2,95 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,66 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,55 (3H, с), 2,43 (3H, с).

Стадия 2. Фенил 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этилкарбамат

К перемешиваемому раствору 3-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}пропионовой кислоты (стадия 1, 10 г, 31,7 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (DPPA) (7,54 мл, 35 ммоль) и триэтиламин (4,87 мл, 35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли фенол (6,6 г, 70 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Через 3 часа к реакционной смеси добавляли дополнительное количество фенола (3,3 г, 35 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Летучий компонент удаляли и остаток разделяли между 10% водным раствором лимонной кислотой (200 мл) и этилацетатом (300 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (300 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (300 мл) и насыщенным солевым раствором (300 мл), затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EtOAc (2:1), с получением 10,3 г (77%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,60 (IB, с), 7,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,38-7,32 (2H, м), 7,24-7,16 (3H, м), 7,14-7,09 (2H, м), 6,54 (IB, с), 5,06 (1H, шир.с), 3,58-3,50 (2H, м), 2,89 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,56 (3H, с), 2,44 (3H, с).

Стадия 3. 4,6-Диметил-2-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}анилино)-3-нитропиридин

К перемешиваемому раствору фенил 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этилкарбамата (стадия 2, 10,0 г, 24,6 ммоль) и п-толуолсульфонамида (6,3 г, 36,8 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли гидрид натрия (2,0 г, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и экстрагировали этилацетатом/толуолом (об./об., 2:1, 2 x 300 мл). Органическую экстракты промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), затем сушили (Na₂SO₄). Удаление растворителя давало сырой продукт. Перекристаллизация из этилацетата давала 9,6 г (81%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества. Исходную жидкость концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 1,9 г (16%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,75 (1H, с), 7,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,62-6,50 (2H, м), 3,55-3,42 (2H, м), 2,80 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,56 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,39 (3H, с).

Стадия 4. 3-Амино-4,6-диметил-2-(4-{2-[(({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}анилино)пиридин

К раствору 4,6-диметил-2-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}анилино)-3-нитропиридина (стадия 3, 11,4 г, 23,6 ммоль) в метаноле (250 мл) добавляли 10% Pd-C (2,0 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере со средним давлением водорода (4,0 кгс/см2) в течение 4 часов. Катализатор удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата, с получением 9,0 г (85%) соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,69 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,00-6,95 (4H, м), 6,61 (1Н, с), 6,24 (1H, шир.с), 3,44-3,38 (2H, м), 2,70 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,39 (3H, с), 2,33 (3H,с), 2,19 (3H,с).

Пример 162

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[3-оксо-3-(2-тиенил)пропил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 602,48 (М+Н)⁺.

Пример 163

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(феноксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 570,5 (М+Н)⁺.

Пример 164

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил1амино}карбониламино]этил}фенил)-2-[2-(3-пиридинил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI)m/z 569,49 (М+Н)⁺.

Пример 165

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(3-оксо-3-фенилпропил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 596,28 (М+Н)⁺.

Пример 166

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(3-фенилпропил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 582,52 (M+H)⁺.

Пример 167

Формиат 2-(этоксиметил)-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 522,46 (M+H)⁺.

Пример 168

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[(фенилсульфанил)метил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 586,49 (М+Н)⁺.

Пример 169

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-пентил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI)m/z 534,51 (М+Н)⁺.

Пример 170

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(2-фенилэтил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 568,51 (М+Н)⁺.

Пример 171

Формиат 2-(3-бутинил)-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 516,45 (M+H)⁺.

Пример 172

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(3-тиенилметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 560,44 (M+H)⁺.

Пример 173

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(4-пентинил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 530,46 (М+Н)⁺.

Пример 174

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(2-тиенилметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 560,44 (М+Н)⁺.

Пример 175

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(3-пиридинилметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 555,48 (М+Н)⁺.

Пример 176

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[(2E)-2-пентенил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 532,48 (М+Н)⁺.

Пример 177

Формиат 2-бензил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 554,48 (М+Н)⁺.

Пример 178

Формиат 2-(цианометил)-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI)m/z 503,41 (М+Н)⁺.

Пример 179

Формиат 2-(метоксиметил)-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 508,44 (М+Н)⁺.

Пример 180

Формиат 2-гептил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 562,33 (М+Н)⁺.

Пример 181

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-октил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI)m/z 576,37 (М+Н)⁺.

Пример 182

Формиат 5,7-диметил-2-(4-метилпентил)-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 548,53 (М+Н)⁺.

Пример 183

Формиат 2-[(бензилокси)метил]-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 584,52 (M+H)⁺.

Пример 184

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(2-феноксиэтил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI)m/z 584,33 (М+Н)⁺.

Пример 185

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[3-(2-тиенил)пропил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 588,5 (М+Н)⁺.

Пример 186

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил))сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(2-нафтилметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 604,37 (М+Н)⁺.

Пример 187

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(4-фенилбутил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 596,42 (М+Н)⁺.

Пример 188

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(5-фенилпентил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 610,45 (М+Н)⁺.

Пример 189

Формиат 2-(2-этоксиэтил)-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 536,38 (М+Н)⁺.

Пример 190

Формиат 2-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илметил)-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 594,45 (М+Н)⁺.

Пример 191

Формиат 2-(циклопропилметил)-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 518,45 (М+Н)⁺.

Пример 192

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(метилсульфанил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 538,44 (М+Н)⁺.

Пример 193

Формиат 2-гексил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 548,44 (М+Н)⁺.

Пример 194

Формиат 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(4-пентенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

MS (ESI) m/z 532,42 (М+Н)⁺.

Пример 195

6-Хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Взаимодействие проводили в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (пример 111, стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, с), 3,83 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,22 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 2. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Взаимодействие проводили в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (1H, с), 7,49 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, с), 3,64 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,04 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 3. 1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Взаимодействие проводили в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,06 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19 (1H, с), 3,09 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,89 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 4. 6-Хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазол

Взаимодействие проводили в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 3).

Т.пл. 219-224°C;

ИК (KBr) v: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 см^-1.

MS (ESI) m/z 522 (M+H)⁺, 520(M-H)-; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,38 (1H, с), 7,77 (211, д, J=8,2 Гц), 7,31-7,49 (6H, м), 7,32 (1H, с), 6,53 (1Н, шир.с), 3,26-3,28 (2H, м), 2,69-2,81 (4H, м), 2,35 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,6 Гц).

Способ синтеза соединений примера 196 - примера 197

Соединения, описанные ниже, получали в соответствии с со следующим способом: к смеси необходимой коммерчески доступной угольной кислоты и дихлорметана (DCM) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гидрохлорид (WSC) (0,05 ммоль, 0,5 мл), затем раствор 3-амино-4,6-диметил-2-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}анилино)пиридина (0,038 ммоль) в DCM (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре, затем в течение еще одного дня при 40°C. После удаления растворителя остаток растворяли в MeOH (1 мл) и раствор фильтровали через мембранный фильтр. Фильтрат очищали с помощью препаративной LC/MS (Shiseido capcell pack UG80 Cl8 (20 x 50 мм), элюируя MeOH/0,1% HCOOH (об./об., от 20/80 до 90/10), с получением соединения, указанного в заголовке.

Пример 196

Формиат N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(4-метилпентил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 548,53 (M+H)⁺.

Пример 197

Формиат N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(3-оксо-3-фенилпропил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI)m/z 596,28 (М+Н)⁺.

Способ синтеза соединений примера 198 - примера 216

Соединения, описанные ниже, получали в соответствии со следующим способом: карбоновую кислоту (0,06 ммоль) разбавляли N,N-диизопропилэтиламином (DIEA) (0,106 ммоль) и дихлорметаном (DCM) (0,3 мл). К данной смеси добавляли 1-гидроксибензотриазол гидрат (HOBT) (0,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (0,02 мл). К реакционной смеси добавляли 3-амино-4,6-диметил-2-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}анилино)пиридин (0,044 ммоль) в DCM (0,3 мл) и ДМФ (0,08 мл), затем O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU) (0,13 ммоль) в ДМФ (0,25 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре, затем нагревали при 40°C в течение ночи. После удаления растворителя остаток растворяли в MeOH (0,8 мл). Раствор помещали на картридж Varian BondElute® SCX (500 мг/3 мл), который предварительно обрабатывали 2 мл MeOH. Твердофазную матрицу промывали 5 мл MeOH и затем элюировали 2 н. аммоний/MeOH (3 мл). После удаления растворителя продукт использовали в реакции на следующей стадии.

Промежуточный продукт 1-ой стадии разбавляли EtOH (2 мл), затем к реакционному раствору добавляли избыточное количество 2 н. водного раствора NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40-70°C в течение ночи. После завершения реакции растворитель удаляли. К остатку добавляли 2 н. водный раствор HCl (1 мл, установленный pH равен 7,0). Водный слой экстрагировали DCM (1 мл X 3). Органический слой концентрировали с получением остатка. Сырой продукт очищали с помощью препаративной LC/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 x 50 мм), элюируя MeOH/0,1% HCOOH (об./об., от 20/80 до 90/10), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде формиата.

Пример 198

Формиат N-{5-[5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пентил}ацетамида

MS (ESI) m/z 591,33 (М+Н)⁺.

Пример 199

Формиат N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(5-оксо-5-фенилпентил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 624,37 (М+Н)⁺.

Пример 200

Формиат N-{[(2-{4-[2-(2-циклопентен-1-илметил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 544,40 (M+H)⁺.

Пример 201

Формиат N-{[(2-{4-[2-(1-циклопентен-1-илметил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI)m/z 544,40 (М+Н)⁺.

Пример 202

Формиат (2Z)-3-[5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил) сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]-N-пропил-2-пропенамида

MS (ESI) m/z 575,44 (М+Н)⁺.

Пример 203

Формиат N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1-метил-3-оксо-3-фенилпропил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 610,49 (М+Н)⁺.

Пример 204

Формиат N-{[2-{4-[5,7-диметил-2-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI)m/z 574,43 (М+Н)⁺.

Пример 205

Формиат N-({[2-(4-{2-[2-(диэтиламино)этил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]амино}карбонил)-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 563,49 (М+Н)⁺.

Пример 206

Формиат N-{[2-(4-{2-[2-(4-фторфенил)этил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]амино}карбонил)-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 586,46 (М+Н)⁺.

Пример 207

Формиат 3-[5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]-N,N-диэтилпропанамида

MS (ESI) m/z 591,50 (М+Н)⁺.

Пример 208

Формиат N-[({2-[4-(5,7-диметил-2-тетрагидро-3-фуранил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид

MS (ESI)m/z 534,41 (М+Н)⁺.

Пример 209

Формиат N-{[(2-4-[5,7-диметил-2-(1-метилбутил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI)m/z 534,45 (М+Н)⁺.

Пример 210

Формиат N-{[(2-{4-[2-(циклопентилметил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 546,46 (М+Н)⁺.

Пример 211

Формиат N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(2-метилциклопропил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI)m/z 518,41(М+Н)⁺.

Пример 212

Формиат N-[({2-[4-(5,7-диметил-2-{3-[4-(метилокси)фенил]-3H-оксопропил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 626,45 (М+Н)⁺.

Пример 213

Формиат N-({[2-(4-{2-[3-(3,4-диметилфенил)пропил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]амино}карбонил)-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 610,28 (M+H)⁺.

Пример 214

Формиат N-([2-(4-{2-[(Z)-2-(4-фторфенил)этенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]амино}карбонил)-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 584,41 (М+Н)⁺.

Пример 215

Формиат N-[({2-[4-(5,7-диметил-2-{(Z)-2-[2-(метилокси)фенил]этенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI)m/z 596,29 (М+Н)⁺.

Пример 216

Формиат N-{[(2-{4-[2-(5-гексинил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 544,33 (М+Н)⁺.

Способ синтеза соединений примера 217 - примера 220

Соединения, описанные ниже, получали в соответствии со следующим способом: к раствору 3-амино-4,6-диметил-2-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}анилино)пиридина (0,044 ммоль) в дихлорметане (DCM) (0,2 мл) и ДМФ (0,05 мл) добавляли пиридин (0,103 ммоль) в DCM (0,2 мл) и избыточное количество хлорангидрида кислоты (0,066 ммоль - 0,088 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения исходного соединения (4-6 часа). После завершения реакции к реакционной смеси добавляли MeOH (0,2 мл), затем перемешивали в течение 1 часа. Растворитель удаляли с помощью вакуумной центрифуги. Остаток, который растворяли MeOH (0,8 мл), помещали на картридж Varian BondElutet® SCX (500 мг/3 мл), который предварительно обрабатывали 2 мл MeOH. Твердофазную матрицу промывали 5 мл MeOH и затем элюировали 2 н. аммоний/MeOH (3 мл). Элюат концентрировали в вакууме с получением промежуточного продукта. Промежуточный продукт 1-ой стадии растворяли EtOH (2 мл), затем к реакционному раствору добавляли избыточное количество 2 н. водного NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. После удаления растворителя к остатку добавляли 2 н. водный HCl для нейтрализации. Водный слой экстрагировали DCM (1 мл X 5 раз). Органический слой сушили сульфатом натрия, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной LC/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 x 50 мм), элюируя MeOH/0,1% HCOOH (об./об., от 20/80 до 90/10), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде формиата.

Пример 217

Формиат 4-метил-N[({2-[4-(2,5,7-триметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]бензолсульфонамида

MS (ESI) m/z 478,31 (М+Н)⁺.

Пример 218

Формиат N-{[(2-{4-[2-(2,2-диметилпропил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI)m/z 534,40 (M +H)⁺.

Пример 219

Формиат N-[({2-[4-(2-циклобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI)m/z 518,38 (M+H)⁺.

Пример 220

Формиат N-[({2-[4-(2-циклопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида

MS (ESI)m/z 532,44 (М+Н)⁺.

Пример 221

P-толуолсульфонат 4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Смесь 4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 106, 150 мг, 0,265 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (50,5 мг, 0,265 ммоль) в ацетоне (3% H₂О, 0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавшие кристаллы твердого вещества фильтровали, промывали ацетоном (0,05 мл x5) и сушили в вакууме при 40°С в течение 2 часов, с получением 158 мг (81%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 234,8°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,66 (1Н, шир.с), 8,35 (1Н, с), 7,85 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,35 (3H, м), 7,29 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,19 (2H, д, J=7,9 Гц), 4,35 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,13 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,42 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,43 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 222

Бензолсульфонат 4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 221, исходя из 4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 106).

Т.пл.: 194,9°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,83 (1H, шир.с), 8,39 (1H, с), 7,99-7,95 (2H, м), 7,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,41-7,36 (6H, м), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,34 (2H, т, J=6,1 Гц), 3,14 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,03 (2H, т, 3=6,1 Гц), 2,41 (3H, с), 1,42 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 223

Метансульфонат 4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 221, исходя из 4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 106).

Т.пл.: 172,2°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,03 (1Н, шир.с), 8,52 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,39 (1Н, с), 7,29 (2H, д, J=8,1 Гц), 4,35 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,16 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,94 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,45(3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 224

п-Толуолсульфонат 5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазол

Смесь 5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазола (пример 78, 43 мг, 0,085 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (16,2 мг, 0,085 ммоль) в этаноле (0,1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осажденные кристаллы твердого вещества фильтровали, промывали этанолом (0,05 мл x 5) и сушили в вакууме при 40°С в течение 2 часов, с получением 54 мг (91%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 166,7°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,85 (1Н, шир.с), 8,50 (1Н, с), 8,02 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,68 (2H, дд, J=1,8, 8,2 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,31 (3H, м), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,00 (1Н, шир.с), 3,47-3,39 (2H, м) 3,14 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,58 (3H, с), 2,35 (3H,с), 2,34 (3H,с), 1,45 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 225

Бензолсульфонат 5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 224, исходя из 5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)бензимидазола (пример 78).

Т.пл.: 117,7°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,62 (1H, шир.с), 8,52 (1H, с), 8,05-7,96 (3H, м), 7,67 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,49-7,43 (5H, м), 7,37-7,32 (3H, м), 7,19 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,92-6,88 (1H, м), 3,48-3,42 (2H, м) 3,17 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,61 (3H, с), 2,35 (3H,с), 1,49 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 226

4-хлор-2-этил-6-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин

Стадия 1. Трет-бутил 2-{4-[(2-хлор-6-метил-3-нитро-4-пиридинил)амино]фенил}этилкарбамат

Смесь 2,4-дихлор-6-метил-3-нитропиридин (Chorvat, Robert J. et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 833., 7,5 г, 36,2 ммоль), трет-бутиловый эфир [2-(4-аминофенил)этил]карбаминовой кислоты (Stark, Peter A. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4264., 1,14 г, 4,83 ммоль) в N,N-диизопропилэтиламине (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения смесь концентрировали. Остаток разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл x 2). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 310 мг (16%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,19 (1H, с), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,69 (1H, с), 4,62 (1H, шир.с), 3,43-3,37 (2H, м), 2,84 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,37 (3H, с), 1,44 (9H, с).

Стадия 2. Трет-бутил 2-{4-[(3-амино-2-хлор-6-метил-4-пиридин)амино]фенил}этилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 6, исходя из трет-бутил 2-{4-[(2-хлор-6-метил-3-нитро-4-пиридинил)амино]фенил}этилкарбамат (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,18 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,03 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,76 (1H, с), 6,02 (1H, шир.с), 4,61 (1H, шир.с), 3,40-3,37 (4H, м), 2,78 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,33 (3H, с), 1,44 (9H, с).

Стадия 3. Трет-бутил 2-[4-(4-хлор-2-этил-6-метил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этилкарбамат

Смесь трет-бутил 2-{4-[(3-амино-2-хлор-6-метил-4-пиридинил)амино]фенил}этилкарбамата (стадия 2,238 мг, 0,63 ммоль), пропионилхлорида (70 мг, 0,76 ммоль) в толуоле (4,6 мл) и дихлорметане (0,6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 1 н. водным раствором NaOH (30 мл x 2) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Осадок и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5 мг, 0,026 ммоль) в толуоле (5,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью PTLC, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 90 мг (34%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,44 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,81 (1H, с), 4,75 (1H, шир.с), 3,52-3,44 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,55 (3H, с), 1,46 (9H, с), 1,32 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(4-хлор-2-этил-6-метил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-илфенил]этанамин

К перемешиваемому раствору трет-бутил 2-[4-(4-хлор-2-этил-6-метил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 3, 90 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (8,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13,0 ммоль) при 0°C и смеси перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь концентрировали и разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очистка с помощью PTLC, элюируя этилацетатом, давала 50 мг (73%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,81 (1Н, с), 3,09 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,55 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 4-Хлор-2-этил-6-метил-1-[4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-имидазо [4,5-c]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали как описано для стадии 10, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-этил-6-метил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанамина (стадия 4).

Т.пл.: 163°C. MS (ESI) m/z: 512 [(MH)⁺], 510 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,38-7,21 (6H, м), 6,78 (1H, с), 3,53-3,51 (2H, м), 2,91-2,89 (2H, м), 2,79 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,52 (3H, с), 2,37 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц).

Пример 227

2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 42).

Т.пл.: 158°C.

MS (ESI) m/z: 493[(MH)⁺], 491[(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,72 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,96 (1H, с), 4,18 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,76 (3H, с), 2,74 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,50 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 228

2-[4-(8-Этил-2,6-диметил-9H-пурин-9-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[(6-Хлор-2-метил-5-нитро-4-пиримидинил)амино]фенил}этанол

К перемешиваемому раствору 4,6-дихлор-2-метил-5-нитро-пиримидина (Albert et al.,J. Chem. Soc., 1954, 3832, 7,5 г, 36,1 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли 4-аминофенилэтиловый спирт (2,47 г, 18,0 ммоль), триэтиламин (3,65 г, 36,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили водой (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 1:1 до 1:2), с получением 4,0 г (72%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,34 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,8 Гц), 3,89 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,57 (3H, с).

Стадия 2. Диэтил 2-(6-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-2-метил-5-нитро-4-пиримидинил)пропандиоат

К перемешиваемому раствору 2-{4-[(6-хлор-2-метил-5-нитро-4-пиримидинил)амино]фенил}этанола (стадия 1, 2,0 г, 6,48 ммоль) в ацетоне (61 мл) добавляли диэтилмалонат (1,53 г, 9,54 ммоль) при 0°C, затем добавляли по каплям водный раствор NaOH (11 н., 2 мл, 22 ммоль) в течение 20 минут. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили водой (120 мл) и добавляя уксусную кислоту, устанавливали pH равным 8,0. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Удаление избыточного количества диэтилмалоната путем азеотропной дистилляции с толуолом давало 3,26 г (72%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла.

MS (EI) m/z: 432 (M+).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,15 (1H, с), 7,55 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,36 (1H, с), 4,31 (4H, кв, J=7,1 Гц), 3,90 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,56 (3H, с), 1,32 (6H, т, J=7,1 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[(2,6-Диметил-5-нитро-4-пиримидинил)амино]фенил}этанол

Смесь диэтил 2-(6-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-2-метил-5-нитро-4-пиримидинил)пропандиоата (стадия 2, 2,0 г, 6,48 ммоль) в 2 н. водном растворе HCl (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 1:1 до 0:100), с получением 1,33 г (71%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества.

MS (EI) m/z: 288(M+).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,81 (1H, с), 7,56 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,92-3,86 (2H, м), 2,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,76 (3H, с), 2,56 (3H, с).

Стадия 4. 2-{4-[(5-Амино-2,6-диметил-4-пиримидинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 6, исходя из 2-{4-[(2,6-диметил-5-нитро-4-пиримидинил)амино]фенил}этанола (стадия 3).

MS (EI) m/z: 258 (M⁺).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,14 (1H, с), 7,63 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,67 (2H, шир.с), 3,58 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,67 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,28 (3H, с), 2,20 (3H, с).

Стадия 5. 2-[4-(8-Этил-2,6-диметил-9H-пурин-9-ил)фенил]этил пропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(5-амино-2,6-диметил-4-пиримидинил)амино]фенил}этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,44 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 4,37 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,84 (3H, с), 2,82 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,70 (3H, с), 2,35 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(8-Этил-2,6-диметил-9H-пурин-9-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(8-этил-2,6-диметил-9H-пурин-9-ил)фенил]этил пропаноата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,99-3,92 (2H, м), 2,99 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,85 (3H, с), 2,83 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,70 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(8-Этил-2,6-диметил-9H-пурин-9-ил-фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(8-этил-2,6-диметил-9H-пурин-9-ил)фенил]этанола (стадия 6).

Т.пл. 162°С.

MS (ESI) m/z: 494 [(MH)⁺], 492 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,94 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,18 (2H, д J=8,4 Гц), 4,36 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,97 (2H, т, 1=6,2 Гц), 2,86 (3H, с), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,64 (3H, с), 2,44 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 229

2-[4-(4,6-Диметил-2-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-[4-(4,6-Диметил-2-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этилбензоат

Смесь 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2 примера 42, 500 мг, 1,94 ммоль), бензойной кислоты (4,45 г 36,4 ммоль), ангидрида бензойной кислоты (4,8 г, 21,2 ммоль) нагревали при 120°С в течение 4 часов. После охлаждения смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением 813 мг (94%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

MS (EI) m/z: 447 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,02-7,21 (14H, м), 6,87 (1Н, с), 4,61 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,18 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,96 (3H, с), 2,61 (3H, с).

Стадия 2. 2-[4-(4,6-Диметил-2-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил бензоата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,57-7,18 (9H, м), 6,87 (1H, с), 3,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,94 (3H, с), 2,59 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(4,6-Диметил-2-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанола (стадия 2).

Т.пл.: 194°C.

MS (ESI) m/z: 541 [(MH)⁺], 539 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,89 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,46-6,95 (11H, м), 6,77 (1H, с), 4,35 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,03 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,56 (3H, с), 2,42 (3H, с).

Пример 230

2-[4-(2-Бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-[4-(2-Бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этилпентаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 229, исходя из 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2 примера 42).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,71 (1H, с), 4,38 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,88 (3H, с), 2,78 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,56 (3H, с), 2,33 (2H, т, J=7,4 Гц), 1,74-1,55 (4H, м), 1,41-1,24 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,84 (3H, т, J=7,2 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этилпентаноата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,72 (1H, с), 4,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,88 (3H, с), 2,78 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,54 (3H, с), 1,76-1,64 (2H, м), 1,39-1,25 (2H, м), 0,85 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанола (стадия 2)

Т.пл. 162°С.

MS (ESI) m/z: 521 [(MH)⁺], 519 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ 7,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,60 (1H, с), 4,34 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,03 (3H,с), 2,96 (2H, т, J=5,5 Гц), 2,71 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,52 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,72-1,62 (2H, м), 1,36-1,24 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 231

п-Толуолсульфонат 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо [4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

К раствору 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 230) в метаноле добавляли TsOH (1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и концентрировали. Остаток твердого вещества собирали и сушили при пониженном давлении при 50°C, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,89-7,86 (4H, м), 7,49 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,18 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,03 (1H, с), 4,34 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,12 (3H,с), 3,02 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,80 (3H, с), 2,77 (2H, т, J=8,1 Гц), 2,42 (3H, с), 2,34 (3H, с), 1,78-1,68 (2H, м), 1,39-1,27 (2H, м), 0,86 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 232

2-[4-(4,6-Диметил-2-(1-метилэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[4,6-Диметил-2-(1-метилэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил 2-метилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 229, исходя из 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2 пример 42).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,66 (1H, с), 4,38 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,08 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,12-3,02 (1H, м), 2,89 (3H, с), 2,55 (3H, с), 2,61-2,48 (1H, м), 1,33 (6H, д, J=7,0 Гц), 1,15 (6H, д, J=7,0 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[4,6-Диметил-2-(1-метилэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[4,6-диметил-2-(1-метилэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил 2-метилпропаноата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,68 (1H, с), 4,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,13-3,04 (1H, м), 3,02 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,88 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,33 (6H, д, J=7,0 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[4,6-Диметил-2-(1-метилэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[4,6-диметил-2-(1-метилэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этанола (стадия 2).

Т.пл.: 213°C.

MS (ESI) m/z: 507 [(MH)⁺], 505 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ 7,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,01 (1H, с), 4,26 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,15-3,09 (1H, м), 3,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,90 (3H, с), 2,58 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,33 (6H, д, J=6,8 Гц).

Пример 233

2-{4-[2-(1,1-Диметилэтил)-4,6-диметил-1H-имидазо-[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[2-(1,1-Диметилэтил)-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил 2,2-диметилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 229, исходя из 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2 примера 42).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,35 (1H, с), 4,38 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,08 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,87 (3H, с), 2,50 (3H, с), 1,34 (9H, с), 1,17 (9H, с).

Стадия 2. 2-{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил 2,2-диметилпропаноата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,38 (1H, с), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,87 (3H, с), 2,50 (3H, с), 1,34 (9H, с).

Стадия 3. 2-{4-[2-(1,1-Диметилэтил)-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этанола (стадия 2).

Т.пл.: 226°C.

MS (ESI) m/z: 521 [(MH)⁺], 519 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,71 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,55 (1Н, с), 4,20 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,95 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,74 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,27 (9H, с).

Пример 234

2-[4-(2-Циклогексил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-[4-(2-Циклогексил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил циклогексанкарбоксилат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 229, исходя из 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2 примера 42).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,65 (1H, с), 4,39 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,08 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,88 (3H, с), 2,54 (3H, с), 2,71-1,21 (22H, м).

Стадия 2. 2-[4-(2-Циклогексил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-циклогексил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил циклогексанкарбоксилата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,68 (1Н, с), 4,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,88 (3H, с), 2,72-2,70 (1H, м), 2,54 (3H, с), 2,30-1,15 (10H, м).

Стадия 3. 2-[4-(2-циклогексил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-циклогексил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанола (стадия 2).

Т.пл.: 168°C.

MS (ESI) m/z:547 [(MH)⁺], 545 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ 7,97 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,77 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,53 (1H, с), 4,33 (2H, т, J=5,3 Гц), 3,09 (3H,с), 2,97 (2H, т, J=5,5 Гц), 2,65-2,55 (1H, м), 2,50 (3H, с), 2,42 (3H, с), 1,77-1,18 (10H, м).

Пример 235

2-{4-[4,6-Диметил-2-(3-фенилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-[4-[4,6-Диметил-2-3-фенилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил 4-фенилбутаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 229, исходя из 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2 примера 42).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,30-7,15 (10Н, м), 7,06 (2H, д, J=6,4 Гц), 6,70 (1H, с), 4,37 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,88 (3H, с), 2,80 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,68-2,60 (4H, м), 2,54 (3H, с), 2,36 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,09-1,91 (4H, м).

Стадия 2. 2-{4-[4,6-Диметил-2-(3-фенилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил 4-фенилбутаноата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25-7,15 (5H, м), 7,07 (2H, д, J=6,8 Гц), 6,72 (1H, с), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,88 (3H, с), 2,81 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,64 (2H, д, J=7,6 Гц), 2,55 (3H, с), 2,11-2,00 (2H, м).

Стадия 3. 2-{4-[4,6-Диметил-2-(3-фенилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этанола (стадия 2).

Т.пл.: 175°С.

MS (ESI) m/z: 583 [(MH)⁺], 581 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,95 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30-7,14 (7H, м), 7,03 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,81 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,64 (1Н, с), 4,33 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,00 (3H, с), 2,95 (2H, т, J=5,7 Гц), 2,72 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,62 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,51 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,07-1,97 (2H, м).

Пример 236

п-Толуолсульфонат 4-метил-N-{[(2-{4-[5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}бензолсульфонамида

Стадия 1. 2-{4-[5-(Метокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Смесь 2-(4-{[2-амино-4-(метилокси)фенил]амино}фенил)этанола (стадия 2 примера 71, 1,95 г, 7,56 ммоль), пиразол-3-карбальдегида (726 мг, 7,56 ммоль) в этаноле (45 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения смесь концентрировали. Смесь остатка, тетраацетата свинца (4,61 г, 8,32 ммоль) в бензоле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл x 4). Органический слой промывали водой (100 мл x 5), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя дихлорметаном/метанолом (градиентное элюирование от 20:1 до 10:1), с получением 408 мг (16%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества.

MS (EI) m/z: 334 (M⁺).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,6 (1H, шир.с), 7,43 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,29-7,23 (3H, м), 7,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,90 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,34 (1H, шир.с), 3,85-3,81 (5H, м), 2,92 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 пример 1 исходя из 2-{4-[5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1).

MS (EI) m/z: 352 (M+)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,96 (0,5H, с), 8,11 (0,5H, д, J=2,9 Гц), 7,50 (0,5H, д, J=2,0 Гц), 7,46-7,34 (5H, м), 7,05 (1H, дд, J=16,5, 8,8 Гц), 6,93 (1H, ддд, J=1,4, 9,0,2,4 Гц), 6,71 (0,5H, дд, J=2,9, 1,1 Гц), 5,81 (1H, с), 3,85 (3H, с), 3,82 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,22 (2H, т, J=7,0 Гц).

Стадия 3. 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазола (стадия 2).

MS (EI) m/z:359 (M+).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 14,05 (1H, шир.с), 7,53-7,50 (2H, м), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,7 Гц), 6,89 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 5,81 (1H, с), 3,85 (3H, с), 3,61 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,9 Гц).

Стадия 4. 2-{4-[5-(Метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазола (стадия 3).

MS (EI)m/z: 333 (M+).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,47 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,43-7,29 (5H, м), 7,00 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,88 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 5,81 (1H, с), 3,80 (3H, с), 3,09 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,8 Гц).

Стадия 5. 4-Метил-N-{[(2-{4-[5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}бензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-{4-[5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этиламина (стадия 4).

MS (ESI) m/z:531 [(MH)⁺], 529[(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,77 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,44 (1H,с), 7,24 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,14-7,07 (5H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,88 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,10 (1H, с), 3,83 (3H, с), 3,57-3,55 (2H, м), 2,88-2,84 (2H, м), 2,35 (3H, с).

Стадия 6. 4-Метил-N-{[(2-{4-[5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}бензолсульфонамид p-толуолсульфонамид моно-p-толуолсульфонат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 4-метил-N-{[(2-{4-[5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}бензолсульфонамида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 12,65 (1H, с), 9,99 (1Н, с), 7,87 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,78 (2H, д, J=8,3 Гц),7,50 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,08-6,93 (5H, м), 6,44 (1H, с), 3,76 (3H, с), 3,42-3,40 (2H, м), 2,92-2,88 (2H, м), 2,86 (6H, с).

Пример 237

п-Толуолсульфонат 2-{4-[5-метилокси-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Стадия 1. 2-{4-[5-(Метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1 примера 236).

MS (ESI) m/z: 532 [(MH)⁺], 530 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,75 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,33-7,21 (3H, м), 7,22 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,96 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,26-4,24 (2H, м), 3,82 (3H, с), 2,95-2,93 (2H, м), 2,34 (3H, с).

Стадия 2. Моно-п-толуолсульфонат 2-{4-[5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 2-{4-[5-(метилокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,88 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,80-7,65 (6H, м), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38-7,26 (3H, м), 7,17 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,10 (2H, д, J=7,6 Гц), 4,37-4,33 (2H, м), 3,03-2,99 (2H, м), 2,39 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,31 (3H, с).

Пример 238

2-{4-[6-Хлор-2-(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-(4-{[5-Хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

К перемешиваемому раствору 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этанола (стадия 2 примера 104, 1,0 г, 2,77 ммоль) в дихлорметане (45 мл) добавляли п-толуолсульфонил изоцианат (574 мг, 2,91 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь гасили водой (100 мл). Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл x 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 2:1 до 1:1), с получением 1,51 г (98%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,68 (1H, с), 8,58 (1H, с), 7,91 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, с), 4,33 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,45 (3H, с).

Стадия 2. 2-(4-{[2-Амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этил(4-метилфенил)сульфоникарбамат

К перемешиваемому раствору 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 1, 1,51 г, 2,71 ммоль) в метаноле (250 мл) добавляли 5% сульфированную платину на угле (600 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода (4 атм). Палладиевый катализатор удаляли путем фильтрации и промывали дихлорметаном (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,46 г (99%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,90 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,16 (1Н, с), 7,07 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,06 (1H, с), 6,86 (2H, д, J=8,2 Гц), 5,40 (2H, с), 4,26 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,85 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,44 (3H, с).

Стадия 3. 2-(4-{[5-Хлор-2-{[(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]амино-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

К перемешиваемому раствору 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 2, 200 мг, 0,379 ммоль) в дихлорметане (1,7 мл) добавляли раствор 1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (63,8 мг, 0,455 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (118 мг, 0,909 ммоль) в дихлорметане (1,7 мл), затем к смеси добавляли раствор HOBt (61,5 мг, 0,455 ммоль) и HBTU (431 мг, 1,14 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл x 3), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью PTLC, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 145 мг (59%) соединения, указанного в заголовке, в виде красного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,70 (1H, с), 7,87 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,79 (1H, с), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,72 (1Н, с), 6,60 (1H, с), 4,22 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,78 (3H, с), 2,84-2,80 (2H, м), 2,40 (3H, с), 2,30 (3H, с).

Стадия 4. 2-{4-[6-Хлор-2-(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-илlфенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Смесь 2-(4-{[5-хлор-2-{[(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]амино}-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 3, 145 мг, 0,223 ммоль) в 2 н. NaOH (1 мл) и этанола (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 85 часов. После охлаждения значение pH устанавливали равным 4,0, добавляя 2 н. HCl. Смесь разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали дихлорметаном (80 мл x 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью PTLC, элюируя гексаном/этилацетат (1:3), с получением 30 мг (21%) соединения, указанного в заголовке, в виде красного твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 632 [(MH)⁺], 630 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1Н, с), 7,90 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34-7,24 (6H, м), 7,19 (1H, с), 5,81 (1Н, с), 4,40 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,76 (3H, с), 3,04 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,41 (3H, с), 2,20 (3H, с).

Пример 239

N-[({2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 2-Бутил-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанола (стадия 2 пример 230).

MS (EI) m/z: 341 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,73 (1H, с), 3,82 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,22 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,89 (3H, с), 2,79 (2H, т, J=8,2 Гц), 2,58 (3H, с), 1,76-1,64 (2H, м), 1,39-1,25 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,2 Гц).

Стадия 2. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 2-бутил-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридина (стадия 1).

MS (EI) m/z: 348 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,72 (1Н, с), 3,62 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,88 (3H, с), 2,78 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,55 (3H, с), 1,74-1,63 (2H, м), 1,38-1,24 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 3. 2-4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридина (стадия 2)

MS (EI) m/z: 322 (M+).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,72 (1H, с), 3,10-3,04 (2H, м), 2,90-2,86 (5H, м), 2,78 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,55 (3H, с), 1,74-1,64 (2H, м), 1,35-1,25 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 4. N-[({2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}аминокарбонил]-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этиламина (стадия 3).

MS (ESI)m/z:520 [(MH)⁺], 518 [(M-H)^-].

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,77 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,37 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,19 (2H, д, J=7,5 Гц), 6,76 (1H, с), 3,57-3,51 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,88 (3H, с), 2,76 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,52 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,73-1,62 (2H, м), 1,36-1,23 (2H, м), 0,82 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 5. Моно-п-толуолсульфонат N-[({2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-[({2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,85 (1H, шир.с), 7,78 (4H, д, J=8,1 Гц), 7,45 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,27-7,13 (6H, м), 7,01 (1Н, с), 3,45-,343 (2H, м), 3,03 (3H, с), 2,89-2,87 (2H, м), 2,79-2,73 (5H, м), 2,36 (3H, с), 2,34 (3H, с), 1,74-1,65 (2H, м), 1,35-1,23 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,2 Гц).

Пример 240

Моногидрохлорид 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

К раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 7, 694 мг, 1,37 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли 10% HCl в метаноле (2 мл) при комнатной температуре. Данную смесь концентрировали и обрабатывали диэтиловым эфиром с получением 624 мг (90%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,92 (1Н, шир.с), 7,76 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,49-7,39 (6H, м), 7,26 (1H, шир.с), 4,98-4,88 (1H, м), 2,94-2,83 (4H, м), 2,63 (3H, с), 2,46 (3H, с), 2,34 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,1 Гц).

МС (ESI) м/z: 507 [(МН)⁺], 505 [(М-H)^-].

Пример 241

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(3-фенилпропил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Смесь п-{[(2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (стадия 4 примера 162, 86 мг, 0,19 ммоль), 4-фенилмасляной кислоты (37 мг, 0,23 ммоль) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (40 мг, 0,21 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Смесь концентрировали с получением оранжевого сиропа. Этот продукт растворяли в толуоле (8 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3 мг, 0,02 моль), затем перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали разбавленной соляной кислотой. Органический слой концентрировали. Очищали с помощью ТСХ, элюируя гексаном/этилацетатом (1:3), с получением 32 мг (29%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,85 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31-7,01 (11H, м), 6,91 (1H, с), 3,52-3,45 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,71-2,65 (2H, м), 2,64 (3H, с), 2,58-2,53 (2H, м), 2,41 (3H, с), 2,39 (3H, с), 2,00-1,90 (2H, м).

MS (ESI) m/z: 582 [(MH)⁺], 580 [(M-H)^-].

Пример 242

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(3-оксо-3-фенилпропил)-3H-имидазо[4,5-B]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 241, исходя из N-{[(2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (стадия 4 примера 162) и 3-бензоилпропионовой кислоты.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,04-7,14 (11H, м), 6,90 (1H, с), 6,20-6,15 (1Н, м), 3,50-3,38 (4H, м), 3,03-2,81 (4H, м), 2,56 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,41 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 596 [(MH)⁺], 594 [(M-H)^-].

Пример 243

2-[4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил 3-пиридинилсульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил фенил карбонат

К перемешиваемому раствору 2-[4-(6-Хлор-2-этил-5-трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 104, 3,90 г, 10,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и пиридина (2 мл) добавляли по каплям фенилхлорформиат (1,6 мл, 12,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (3:1), с получением 4,2 г (82%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного сиропа.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,53-7,15 (10H, м), 4,56 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,20 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

MS (EI) m/z: 488 (M⁺).

Стадия 2. 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил 3-пиридинилсульфонилкарбамат

К перемешиваемому раствору 3-пиридинсульфонамида (Rafik, Karaman; et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 4889, 120 мг, 0,76 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли NaH (60% масляная дисперсия, 27 мг, 0,68 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат (стадия 1, 313 мг, 0,64 ммоль) и смесь перемешивали в течение 9 часов при 80°C. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка с помощью ТСХ, элюируя дихлорметаном/метанолом (6:1), и ТСХ, элюируя дихлорметаном/метанолом (10:1), давала 67 мг (19%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,18 (1H, с), 8,73-8,72 (1Н, м), 8,32-8,29 (1H, м), 8,09 (1H, с), 7,40-7,15 (6H, м), 4,33-4,29 (2H, м), 2,99-2,94 (2H, м), 2,78-2,71 (2H, м), 1,35-1,32 (3H, м).

MS (ESI) m/z: 553(MH⁺), 551([M-H]^-).

Пример 244

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил 2-пиридинилсульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 2-пиридинсульфонамида (Naito, T.; et al., Chem. Phare. Bull., 1955, 3, 38) и 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 243).

Т.пл.: 127,0-130,0°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,76-8,73 (1H, м), 8,24-8,21 (2H, м), 8,16 (1H, с), 8,03-7,97 (1H, м), 7,62-7,56 (1H, м), 7,37 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,17 (1H, с), 4,37 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,01 (2Н, т, J=6,8 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 553 (MH⁺), 551 ([M-H]^-).

Пример 245

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил)этил 4-пиридинилсульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 4-пиридинсульфонамида (Comrie, A. M.; et al., J. Chem. Soc., 1958, 3514) и 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 пример 243).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,82 (2H, д, J=5,2 Гц), 8,10 (1H, с), 7,87 (2H, д, J=4,9 Гц), 7,44 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,20 (1H, с), 4,34 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,04 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 553 (MH⁺), 551 ([M-H]^-).

Пример 246

2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 1-(4-{[4-(2-гидроксипропил)фенил]амино}-3-нитрофенил)этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из 1-(4-хлор-3-нитрофенил)этанона и 1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 1 пример 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,85 (1Н, шир.с), 8,83-8,82 (1H, м), 7,99-7,95 (1Н, м), 7,33 (2H, д, J-8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1Н, д, J=9,0 Гц), 4,13-4,04 (1H, м), 2,87-2,72 (2H, м), 2,58 (3H, с), 1,29 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 2. 1-(3-Амино-4-{[4-(2-гидроксипропил)фенил]амино}фенил)этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 1-(4-{[4-(2-гидроксипропил)фенил]амино}-3-нитрофенил)этанона (стадия 1).

MS (EI) m/z: 284(M⁺).

Стадия 3. 2-[4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-(3-амино-4-{[4-(2-гидроксипропил)фенил]амино}фенил)этанона (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,41-8,40 (1H, м), 8,83-8,82 (1H, м), 7,92-7,89 (1H, м), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,12-7,09 (1H, м), 5,25-5,18 (1H, м), 3,07-2,88 (2H, м), 2,80 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,68 (3H, с), 2,34-2,26 (2H, м), 1,37 (3H, кв, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,10 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 1-{2-Этил-1-[4-(2-гидроксипропил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтилпропаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,39 (1H, с), 7,89-7,86 (1Н, м), 7,47 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,13-7,10 (1H, м), 4,23-4,13 (1Н, м), 2,94-2,86 (2H, м), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 1,39-1,33 (6H, м).

Стадия 5. 2-[4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 1-{2-этил-1-[4-(2-гидроксипропил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}этанона (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1Н, д, J=l,l Гц), 7,91-7,86 (3H, м), 7,32-7,24 (4H, м), 7,17 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,09-5,03 (1H, м), 2,99-2,75 (2H, м), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,67 (3H, с), 2,37 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,21 (3H, д, J=6,1 Гц).

MS (ESI) m/z:520 (MH⁺), 518 ([M-H]^-).

Пример 247

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 1-(4-{[5-Хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из 2,4-дихлор-5-нитробензотрифторида и 1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 1 примера 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,69 (1H, шир.с), 8,58 (1Н, с), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1H, с), 4,13-4,06 (1H, м), 2,88-2,73 (2H, м), 1,48 (1Н, д, J=4,2 Гц), 1,30 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 2. 1-(4-{[2-Амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 1-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,17 (1Н, с), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, с), 6,90 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,05-3,98 (1H, м), 2,79-2,61 (2H, м), 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц).

Стадия 3. Пропаноат 2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтила

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол (стадия 2).

MS (EI) m/z: 438 (M+).

Стадия 4. 1-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтилпропаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (211, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1Н, с), 4,20-4,10 (1Н, м), 2,95-2,83 (2H, м), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,56 (1H, д, J=4,2 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 5. 2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 1-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1H, с), 7,87 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1H, с), 5,06-5,00 (1H, м), 3,04-2,74 (4H, м), 2,40 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,23 (3H, д, J=6,2 Гц).

MS (ESI) m/z: 580(MH⁺), 578 ([M-H]^-).

Пример 248

(1S)-2-[4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. (2S)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол и (1R)-1-метил-2-4-нитрофенил этил пропаноат

К смеси 1-(4-нитрофенил)-2-пропанола (Schadt, F. L. et al., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228., 2,5 г, 13,8 ммоль) и пропионового ангидрида (1,8 г, 13,8 ммоль) в бензоле (34 мл) добавляли липазу PS/целит (0,5 г, Bianichi, D. et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 5531). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтровали через плотный слой из целита. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором гидрогенкарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/диэтиловым эфиром (от 4:1 до 1:1), с получением 1,91 г (58%) (1R)-1-метил-2-(4-нитрофенил)этил пропаноата в виде светло-желтого масла и 1,14 г (46%) (2S)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанола в виде бесцветного твердого вещества (93% э.и.). Перекристаллизация 1,14 г (2S)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанола из гексана/диэтилового эфира давала 617 мг бесцветного продукта в виде иголок (99% e. e.).

(1R)-1-метил-2-(4-нитрофенил)этил пропаноат.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,8 Гц), 5,22-5,11 (1Н, м), 3,04-2,87 (2H, м), 2,30-2,19 (2H, м), 1,26 (3H, д, J=6,1 Гц), 1,07 (3H, т, J=7,5 Гц).

(2S)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,8 Гц), 4,14-4,04 (1H, м), 2,92-2,79 (2H, м), 1,49 (1H, д, J=4,0 Гц), 1,28 (3H, д, J=6,1 Гц).

[α]²³ _D +31,0° (c 1,00, диэтиловый эфир).

Стадия 2. (2S)-1-(4-аминофенил)-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из (2S)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,00 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,65 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,99-3,89 (1H, м), 3,60 (2H, шир.с) 2,73-2,52 (2H, м), 1,22 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 3. 1-[4-({4-[(2S)-2-Гидроксипропил]фенил}амино)-3-нитрофенил]этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из 1-(4-хлор-3-нитрофенил)этанона и (2S)-1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,85 (1H, шир.с), 8,83-8,82 (1H, м), 7,99-7,95 (1H, м), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1Н, д3 J=9,0 Гц), 4,13-4,04 (1H, м), 2,87-2,72 (2H, м), 2,58 (3H, с), 1,29 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 4. 1-[3-амино-4-({4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}амино)фенил]этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 1-[4-({4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}амино)-3-нитрофенил]этанона (стадия 3).

MS (EI) m/z: 284 (M+).

Стадия 5. (1S)-2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтил пропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-[3-амино-4-({4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}амино)фенил]этанона (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,41-8,40 (1H, м), 8,83-8,82 (1H, м), 7,92-7,89 (1H, м), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,12-7,09 (1Н, м), 5,25-5,18 (1H, м), 3,07-2,88 (2H, м), 2,80 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,68 (3H, с), 2,34-2,26 (2H, м), 1,37 (3H, кв, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,10 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 1-(2-Этил-1-{4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}-1H-бензимидазол-5-ил)этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из (1S)-2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтилпропаноата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,39 (1H, д, J=l,l Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,6,1,1 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,12 (1Н, д, J=8,6 Гц), 4,22-4,12 (1H, м), 2,94-2,89 (2H, м), 2,80 (2H; кв, J=7,5 Гц), 2,69 (3H, с), 2,42 (1H, шир.с), 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,33(3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 7. (1S)-2-[4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, из 1-(2-этил-1-{4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}-1H-бензимидазол-5-ил)этанона (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, д, J=l,l Гц), 7,91-7,86 (3H, м), 7,32-7,24 (4H, м), 7,17 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,09-5,03 (1Н, м), 2,99-2,75 (2H, м), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,67 (3H, с), 2,37 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,21 (3H, д, J=6,1 Гц).

MS (ESI) m/z: 520(MH⁺), 518 ([M-H]^-).

[α]²⁴ _D - 3,09° (c 0,120, метанол).

Пример 249

(1R)-2-[4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. (2R)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол

К раствору (1R)-1-метил-2-(4-нитрофенил)этилпропаноата (стадия 1 примера 248, 1,91 г, 8,05 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 2 н. водный NaOH (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали диэтиловым эфиром (2 x 50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/диэтиловым эфиром (1:1), с получением 1,16 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (79% э.и.). Перекристаллизация из гексана/диэтилового эфира давала 717 мг бесцветного продукта в виде иголок (99% э.и.).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,8 Гц), 4,14-4,04 (1H, м), 2,92-2,79 (2H, м), 1,49 (1H, д, J=4,0 Гц), 1,28 (3H, д, J=6,1 Гц).

[α]²³ _D-32,6° (c 1,00, диэтиловый эфир).

Стадия 2. (2R)-1-(4-аминофенил)-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из (2R)-1-(4-нитрофенил)-2-пропанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,00 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,65 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,99-3,89 (1H, м), 3,60 (2H, шир.с) 2,73-2,52 (2H, м), 1,22 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 3. 1-[4-({4-[(2R)-2-гидроксипропил]фенил}амино)-3-нитрофенил]этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из 1-(4-хлор-3-нитрофенил)этанона и (2R)-1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,85 (1Н, шир.с), 8,83-8,82 (1H, м), 7,99-7,95 (1Н, м), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H; д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,13-4,04 (1H, м), 2,87-2,72 (2H, м), 2,58 (3H, с), 1,29 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 4. 1-[3-Амино-4-({4-[(2R)-2-гидроксипропил]фенил}амино)фенил]этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 1-[4-({4-[(2R)-2-гидроксипропил]фенил}амино)-3-нитрофенил]этанона (стадия 3).

MS (EI) m/z: 284 (M⁺).

Стадия 5. (1R)-2-[4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтил пропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-[3-амино-4-(4-[(2R)-2-гидроксипропил]фенил}амино)фенил]этанона (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,41-8,40 (1H, м), 8,83-8,82 (1H, м), 7,92-7,89 (1H, м), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,12-7,09 (1H, м), 5,25-5,18 (1H, м), 3,07-2,88 (2H, м), 2,80 (2H, кв, 3=1,3 Гц), 2,68 (3H, с), 2,34-2,26 (2H, м), 1,37 (3H, кв, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,10 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 1-(2-этил-1-{4-[(2R)-2-гидроксипропил]фенил}-1H-бензимидазол-5-ил)этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из (1R)-2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтилпропаноата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,39 (1H, д, J=l,l Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,6, 1,1 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,22-4,12 (1H, м), 2,94-2,89 (2H, м), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,69 (3H, с), 2,42 (1H, шир.с), 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 7. (1R)-2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3 исходя из 1-(2-этил-1-{4-[(2R)-2-гидроксипропил]фенил}-1H-бензимидазол-5-ил)этанона (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, д, J=l,l Гц), 7,91-7,86 (3H, м), 7,32-7,24 (4H, м), 7,17 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,09-5,03 (1H, м), 2,99-2,75 (2H, м), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,67 (3H, с), 2,37 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,21 (3H, д, J=6,1 Гц).

MS (ESI) m/z: 520 (MH⁺), 518 ([M-H]^-).

[α]²⁴ _D +6,05° (c 0,118, метанол).

Пример 250

(1S)-2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. (2S)-1-(4-{[5-Хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из 2,4-дихлор-5-нитробензотрифторида и (2S)-1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 2 пример 248).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,69 (1H, шир.с), 8,58 (1H, с), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1H, с), 4,13-4,06 (1H, м); 2,88-2,73 (2H, м), 1,48 (1H, д, J=4,2 Гц), 1,30 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 2. (2S)-1-(4-{[2-Амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из (2S)-1-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,17 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, с), 6,90 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,05-3,98 (1Н, м), 2,79-2,61 (2H, м), 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц).

Стадия 3. (1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из (2S)-1-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифтормети)фенил]амино}фенил)-2-пропанола (стадия 2).

MS (EI) m/z: 438 (М⁺).

Стадия 4. (2S)-1-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-2Н-бенимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со стадией 6 примера 1, исходя из пропаноата (1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бенимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтилпропаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1H, с), 4,20-4,10 (1H, м), 2,95-2,83 (2H, м), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,56 (1H, д, J=4,2 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 5. (1S)-2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бенимидазол-1-ил]фенил}-2-метилэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из (2S)-1-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанола (стадия 4).

Т.пл.: 200,3°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1Н, с), 7,87 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1H, с), 5,06-5,00 (1H, м), 3,04-2,74 (4H, м), 2,40 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,23 (3H, д, J=6,2 Гц).

MS (ESI) m/z: 580 (MH⁺), 578 ([M-H]^-).

[α]²⁴ _D + 1,31° (c 0,398, метанол).

ee: 98%.

Пример 251

Моно-п-толуолсульфонат-(1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из (1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 5 примера 250).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,91 (1H, шир.с), 8,23 (1Н, с), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,50-7,37 (9H, м), 7,11 (2H,д, J=8,1 Гц), 4,97-4,91 (1Н, м), 2,92-2,76 (4H, м), 2,30 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,14 (3H, д, J=6,2 Гц).

Пример 252

(1R)-2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1 (2R)-1-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из 2,4-дихлор-5-нитробензотрифторида и (2R)-1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 2 примера 249).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,69 (1Н, шир.с), 8,58 (1H, с), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1H, с), 4,13-4,06 (1Н, м), 2,88-2,73 (2H, м), 1,48 (1H, д, J=4,2 Гц), 1,30 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 2. (2R)-1-(4-{[2-Амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из (2R)-1-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,17 (1Н, с), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, с), 6,90 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,05-3,98 (1H, м), 2,79-2,61 (2H, м), 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц).

Стадия 3. (1R)-2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из (2R)-1-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-пропанола (стадия 2).

MS (EI)m/z: 438(M+).

Стадия 4. (2R)-1-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из (1R)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтилпропаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1Н, с), 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1Н, с), 4,20-4,10 (1H, м), 2,95-2,83 (2H, м), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,56 (1H, д, J=4,2 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 5. (1R)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из (2R)-1-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанола (стадия 4).

Т.пл.: 199,9°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,70 (1H, шир.с), 8,10 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,20 (1Н, с), 5,32-5,00 (1H, м), 3,04-2,82 (2H, м), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,40 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,23 (3H, д, J=6,2 Гц).

MS (ESI)m/z: 580(MH⁺), 578([M-H]^-).

[α]²⁴ _D -2,19°(c 0,402, метанол)

ee: 97%.

Пример 253

N-{[(2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 1-[4-(2-Азидопропил)фенил]-6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

К перемешиваемому раствору {4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанола (стадия 8 примера 247, 1,96 г, 5,12 ммоль), трифенилфосфина (1,75 г, 6,66 ммоль) и дифенилфосфорилазида (1,83 мг, 6,66 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (1,16 мг, 6,66 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при температуре в течение 3 часов, затем при температуре кипения с обратным холодильником. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1), и ТСХ, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 769 мг (37%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого сиропа.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21 (1H, с), 3,85-3,77 (1Н, м), 2,92-2,89 (2H, м), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,37 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (ESI) m/z: 408 (MH⁺).

Стадия 2. 2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидопропил)фенил]-6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1Н, с), 7,44 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21 (1Н, с), 3,49-3,26 (1H, м), 2,86-2,95 (2H, м), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,20 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 3. N-{[2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтиламина (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1Н, с), 7,73 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29-7,23 (4H, м), 7,17 (1H, с), 4,20-4,11 (1H, м), 2,99-2,82 (2H, м), 2,78 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,38 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 579 (MH⁺), 577 ([M-H]^-).

Пример 254

N-{[((1S)-2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 1-[4-[(2s)-2-Азидопропил)фенил]-6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 253, исходя из (2R)-1-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанола (стадия 4 примера 252).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,29 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,21 (1H, с), 3,84-3,77 (1H, м), 2,92-2,89 (2H, м), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,39-1,33 (6H, м).

Стадия 2. (1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-[(2s)-2-азидопропил)фенил]-6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21 (1H, с), 3,49-3,26 (1H, м), 2,86-2,65 (2H, м), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,20 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 3. N-{[((1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из (1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтиламина (стадия 2).

Т.пл.: 141,0-143,0°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,17 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,22-4,14 (1H, м), 2,82-2,30 (2H, м), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,39 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 579 (MH⁺), 691([M+CF₃COOH-H]^-).

[α]²⁴ _D -5,08° (c 0,394, метанол)

ee:99%.

Пример 255

N-{[((1R)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 1-[4-[(2R)-2-азидопропил)фенил]-6-хлор-2-этил(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 253, исходя из (2S)-1-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-пропанола (стадия 4 примера 250).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,29 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,21 (1H, с), 3,84-3,77 (1H, м), 2,92-2,89 (2H, м), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,39-1,33 (6H, м).

Стадия 2. (1R)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-[(2R)-2-азидопропил)фенил]-6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21 (1H, с), 3,49-3,26 (1H, м), 2,86-2,65 (2H, м), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,20 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 3. N-{[((1R)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из (1R)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтиламина (стадия 2).

Т.пл.: 138,0-141,0°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,17 (1Н, с), 6,58 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,22-4,14 (1H, м), 2,82-2,30 (2H, м), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,39 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 579 (MH⁺), 691 ([M+CF₃COOH-H]^-).

[α]²⁴ _D +3,43 °(c 0,408, метанол)

ee: 99%.

Пример 256

2-{4-[6-Хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[6-Хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Смесь 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этанола (стадия 2 примера 104, 2,28 г, 5,85 ммоль) и 1H-пиразол-3-карбальдегида (562 мг, 2,85 ммоль) в этаноле (35 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь концентрировали и растворяли в бензоле (40 мл). К данному раствору при комнатной температуре добавляли тетраацетат свинца (2,85 г, 6,44 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов к смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (50 мл) и этилацетат. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя дихлорметаном/метанолом (от 20:1 до 10:1), затем дихлорметаном/2-пропанолом (5:1), с получением 979 мг (41%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃/CD₃OD=4/1) δ 8,12 (1H, шир.с), 7,74 (1Н, с), 7,59 (1H, шир.с), 7,47 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,34-7,30 (3H, м), 6,36 (1H, шир.с), 3,87 (2H, шир.т, J=6,8 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,8 Гц).

MS (ESI) m/z: 407 (MH⁺), 405 ([M-H]^-).

Стадия 2. 2-[4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил=(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)(-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (1H, с), 7,91 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,54-7,53 (1Н, м), 7,34-7,23 (8H, м), 6,31 (1H, шир.с), 4,40 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,42 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 604(MH⁺), 602([M-H]^-).

Пример 257

Моно-п-толуолсульфонат 2-{4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 2 примера 256).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,24 (1Н, с), 7,77-7,74 (2H, м), 7,48-7,38 (10H, м), 7,26 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=7,9 Гц), 6,44 (1H, шир.с), 4,30-4,20 (2H, м), 2,98-2,93 (2H, м), 2,33 (3H, с), 2,27 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 604 (MH⁺), 602 ([M-H]^-).

Пример 258

Моногидрохлорид (1S)-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-B]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Стадия 1. (2S)-1-{4-[(4,6-Диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридина (стадия 2 пример 1) и (2S)-1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 2 пример 248).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,58 (1H, шир.с), 7,59 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,53 (1H, с), 4,05-3,98 (1H, м), 2,82-2,63 (2H, м), 2,55 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц).

Стадия 2. (2S)-1-{4-[(3-Амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из (2S)-1-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,13-7,07 (4H, м), 6,60 (1H, с), 6,21 (1H, шир.с), 4,02-3,91 (1H, м), 3,26 (2H, шир.с), 2,77-2,57 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,20 (3H, с), 1,24 (3H, д, J=6,1 Гц).

Стадия 3. (1S)-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из (2S)-1-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанола (стадия 2).

MS (EI) m/z: 365 (M⁺).

Стадия 4. (2S)-1-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из (1S)-2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилпропаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1Н, с), 4,18-4,05 (1H, м), 2,92-2,75 (4H, м), 2,66 (3H, с), 2,52 (3H, с), 1,34-1,25 (6H, м).

Стадия 5. (1S)-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из (2S)-1-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,92 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,30-7,26 (4H, м), 5,14-5,02 (1H, м), 2,99-2,77 (4H, м), 2,66 (3H, с), 2,51 (3H, с), 2,42 (3H, с), 1,29-1,23 (6H, м).

MS (ESI) m/z: 507 (MH⁺), 505 ([M-H]^-).

Стадия 6. Моногидрохлорид 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 240, исходя из (1S)-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,92 (1Н, шир.с), 7,76 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,49-7,39 (6H, м), 7,26 (1H, шир.с), 4,98-4,88 (1H, м), 2,94-2,83 (4H, м), 2,63 (3H, с), 2,46 (3H, с), 2,34 (2Н, с), 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,1 Гц).

MS (ESI) m/z: 507 [(MH)⁺], 505 [(M-H)^-].

[α]²⁴ _D -12,49° (c 1,014, метанол).

Пример 259

2-[4-(6-ацетил-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил (4-метилфенил) сульфонилкарбамат

Стадия 1. 1-[6-({4-[2-гидроксипропил]фенил}амино)-5-нитро-3-пиридинил]этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из 1-(6-хлор-5-нитро-3-пиридинил)этанона (Paul, B. et al. J. Med. Chem., 1990, 33, 2231-2239) и 1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 1 примера 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,37 (1H, шир.с), 9,06-9,03 (2H, м), 7,60 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 4,10-4,00 (1Н, м), 2,86-2,69 (2H, м), 2,60 (3H, с), 1,53 (1H, д, J=4,0 Гц), 1,28 (3H, д, J=6,2 Гц).

MS (EI) m/z: 315(M⁺).

Стадия 2. 1-[5-амино-6-({4-[(2-гидроксипропил]фенил}амино)-2-пиридинил]этанон

К раствору 1-[6-({4-[2-гидроксипропил]фенил}амино)-5-нитро-3-пиридинил]этанона (стадия 1, 1,54 г, 4,88 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и этанола (30 мл) добавляли 10% палладия на угле (150 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 19 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали с получением 1,74 г (100%) соединения, указанного в заголовке, в виде зеленого сиропа.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,56 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,85 (1H, шир.с), 3,76-3,67 (1H, м), 3,38 (2H, шир.с), 2,81-2,62 (2H, м), 2,53 (3H, с), 1,26 (3H, д, J=6,1 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(6-Ацетил-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-[5-амино-6-({4-[(2-гидроксипропил]фенил}амино)-3-пиридинил]этанона (стадия 2).

MS (EI) m/z: 379(M+).

Стадия 4. 1-(2-Этил-3-{4-[2-гидроксипропил]фенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-метанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-ацетил-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилпропаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,93 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,3 Гц), 4,18-4,08 (1Н, м), 2,94-2,80 (2H, м), 2,68 (3H, с), 1,39 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(6-Ацетил-2-этил-3H-имидазо[4,5-B]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил (4-метилфенил) сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 1-(2-этил-3-{4-[2-гидроксипропил]фенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)этанона (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,93 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,29 (6H, м), 5,12-5,03 (1H, м)5 3,03-2,82 (4H, м), 2,69 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,28-1,24 (6H,м).

MS (ESI) m/z: 521 ([MH)⁺], 519 [(M-H)^-].

Пример 260

(1S)-2-[4-(6-ацетил-2-этил-3H-имидазо[4,5-B]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 1-[6-({4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}амино)-5-нитро-3-пиридинил]этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из 1-(6-хлор-5-нитро-3-пиридинил)этанона (Paul, B. et al. J. Med. Chem., 1990, 33, 2231-2239.) и (2S)-1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 2 примера 248).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,37 (1H, шир.с), 9,06-9,03 (2H, м), 7,60 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 4,10-4,00 (1H, м), 2,86-2,69 (2H, м), 2,60 (3H, с), 1,53 (1H, д, J=4,0 Гц), 1,28 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 2. 1-[5-амино-6-({4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}амино)-3-пиридинил]этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 259, исходя из 1-[6-({4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}амино)-5-нитро-3-пиридинил]этанона (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,56 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,85 (1H, шир.с), 3,76-3,67 (1Н, м), 3,38 (2H, шир.с), 2,81-2,62 (2H, м), 2,53 (3H, с), 1,26 (3H, д, J=6,1 Гц).

Стадия 3. (1S)-2-[4-(6-ацетил-2-этил-2H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-[5-амино-6-({4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}амино)-3-пиридинил]этанона (стадия 2).

MS (EI)m/z: 379 (M+).

Стадия 4. 1-(2-этил-3-{4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из (1S)-2-[4-(6-ацетил-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилпропаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,93 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,3 Гц), 4,18-4,08 (1H, м), 2,94-2,80 (2H, м), 2,68 (3H, с), 1,39 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 5. (1S)-2-[4-(6-ацетил-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 1-(2-этил-3-{4-[(2S)-2-гидроксипропил]фенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)этанона (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,93 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,29 (6H, м), 5,12-5,03 (1H, м), 3,03-2,82 (4H, м), 2,69 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,28-1,24 (6H, м).

MS (ESI) m/z: 521 [(MH)⁺], 519 [(M-H)^-].

Пример 261

Моно-п-толуолсульфонат (1S)-2-[4-(6-ацетил-2-этил-3H-имидазо[4,5-B]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил 4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из (1S)-2-[4-(6-ацетил-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 5 примера 260).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,93 (1H, шир.с), 8,90 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,63 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,29 (8H, м), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,96-4,87 (1Н, м), 2,90-2,79 (4H, м), 2,32 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,2 Гц).

MS (ESI) m/z: 521[(MH)⁺], 519 [(M-H)^-].

[α]²⁴ _D -8,17° (c 1,020, метанол).

Пример 262

Моно-п-толуолсульфонат 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Стадия 1. 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Смесь 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этанола (1,83 г, 5,54 ммоль), 2-пиридинкарбоксальдегида (0,53 мл, 5,54 ммоль) и EtOH (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Остаток растворяли бензолом (50 мл) и обрабатывали Pb(OAc)₄ (3,38 г, 6,10 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли EtOAc и раствор промывали насыщенным водным NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором. Органическую фракцию сушили над MgSO₄, затем фильтровали. После упаривания в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EtOAc = 5/2, с получением 1,20 г (52%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,42-8,39 (1H, м), 8,23 (1Н, с), 8,10-8,07 (1Н, м), 7,79-7,75 (1H, м), 7,40-7,23 (6H, м), 3,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]⁺), 476 ([M+CF₃CO₂]^-).

Стадия 2. 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,39-8,37 (1H, м), 8,23 (1H, с), 8,10-8,06 (1H, м), 7,92-7,87 (2H, м), 7,81-7,76 (1H, м), 7,33-7,18 (8H, м), 4,35 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,41 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]⁺), 613 ([M-H]^-).

Пример 263

Моно-п-толуолсульфонат 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата.

MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]⁺).

Пример 264

Моно-п-толуолсульфонат N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-илlфенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

Стадия 1. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1 примера 262).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,41-8,39 (1H, м), 8,24 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,82-7,76 (1H, м), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (1H, с), 7,30-7,25 (3H, м), 3,31 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,2 Гц).

Стадия 2. 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40-8,39 (1Н, м), 8,24 (1H, с), 8,10 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,81-7,75 (1H, м), 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (1H, с), 7,29-7,25 (3H, м), 3,61 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,8 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,37-8,36 (1H, м), 8,19 (1Н, с), 8,03-8,00 (1H, м), 7,78-7,71 (1H, м), 7,32-7,18 (6H, м), 3,02 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,82 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,17 (2H, шир.с).

Стадия 4. N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этиламина (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,42-8,39 (1H, м), 8,24 (1H, с), 8,10 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,81-7,75 (1Н, м), 7,69 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,33-7,24 (8H, м), 6,72-6,69 (1H, м), 3,63-3,56 (2H, м), 2,93 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,38 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 614 [(MH)⁺], 612[(M-H)^-].

Стадия 5. Моно-п-толуолсульфонат N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-илlфенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-[(2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,63 (1H, шир.с), 8,41-8,39 (1H, м), 8,35 (1H, с), 8,08-7,95 (2H, м), 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,44-7,27 (8H, м), 7,10 (2H, д, J=7,7 Гц), 6,61-6,57 (1H, м), 3,30-3,23 (2H, м), 2,74 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,31 (3H, с), 2,27 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 614 [(MH)⁺], 612[(M-H)^-].

Пример 265

Моно-п-толуолсульфонат N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

Стадия 1. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1, пример 255).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 13,29 (1H, с), 8,25 (1Н, с), 7,83-7,81 (1Н, м), 7,52-7,43 (4H, м), 7,23 (1H, с), 6,67-6,65 (1Н, м), 3,95 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,16 (2H, т, J=7,0 Гц).

Стадия 2. 1-[4-(2-азидоэтил)фенил-6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 13,27 (1H, с), 8,25 (1H, с), 7,82 (1H, с), 7,52-7,43 (4H, м), 7,21 (1H, с), 6,65 (1H, с), 3,67 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,0 Гц).

Стадия 3. 2-(4-[6-Хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил-6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола (стадия 2).

MS (EI) m/z: 405 (M+).

Стадия 4. N-{[2-{4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этиламина (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1Н, с), 7,69 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,30-7,18 (8H, м), 6,82-6,77 (1Н, м), 6,60 (1H, д, J=2,2 Гц), 3,64-3,58 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,39 (3H, с).

Стадия 5. Моно-п-толуолсульфонат N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231 исходя из N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,64 (1H, шир.с), 8,24 (1H, с), 8,35 (1H, с), 7,78-7,75 (3H, м), 7,49-7,80 (8H, м), 7,11 (2H, д, JK7,9 Гц), 6,60-6,57 (1H, м), 6,38-6,37 (1H, м), 3,33-3,26 (2H, м), 2,78 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,32 (3H, с), 2,28 (3H, с).

MS (ESI)m/z: 603[(MH)⁺], 601 [(M-H)^-].

Пример 266

3-(3-Хлор-4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. Диэтил 2-(2-хлор-4-нитрофенил)малонат

Диэтилмалонат (5,2 мл, 34,2 ммоль) добавляли к суспензии NaH (1,4 г, 34,2 ммоль) в 80 мл 1,4-диоксане, затем последовательно добавляли CuBr (4,9 г, 34,2 ммоль) и 3-хлор-4-фторнитробензол (5,0 г, 28,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов и при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь выливали в воду и осадок отфильтровывали через плотный слой из целита. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (2 x 50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением зеленого масла. Данную смесь очищали с помощью хроматографии на колонке с SiO₂, элюируя гексаном/этилацетатом (10/1), с получением 7,6 г (85%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,30 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,16 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 7,74 (1Н, д, J=8,6 Гц), 5,27 (1H, с), 4,28 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,2 Гц), 1,29 (6H, т, J=7,2 Гц).

Стадия 2. 2-(2-Хлор-4-нитрофенил)уксусная кислота

К раствору диэтил 2-(2-хлор-4-нитрофенил)малоната (стадия 1, 7,6 г, 24,2 ммоль) в метаноле (18 мл) добавляли 6M NaOH (12 мл) и перемешивали в течение 1 часа при 50°C. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора лимонной кислоты (16 мл) и воды. Органический слой экстрагировали этилацетатом (2 x 50 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 4,52 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 12,6 (1H, шир.с), 8,30 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,18 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,90 (2H, с).

Стадия 3. Метил 2-(2-хлор-4-нитрофенил)ацетат

К раствору 2-(2-хлор-4-нитрофенил)уксусной кислоты (стадия 2, 4,5 г, 21 ммоль) в диметилацетате/метаноле (4/1) добавляли триметилсиллилхлорид (0,3 мл) и перемешивали в течение 7 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с SiO₂, элюируя гексаном/этилацетатом (10/1), с получением 3,6 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,28 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,11 (1H, дд, J=2,3, 8,6 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,88 (2H, с), 3,74 (3H, с).

Стадия 4. Метил 2-(4-амино-2-хлорфенил)ацетат

К раствору метил 2-(2-хлор-4-нитрофенил)ацетата (стадия 3, 3,6 г, 15,6 ммоль) в этаноле/воде (4/1) добавляли Fe (4,4 г, 78,0 ммоль) и NH₄Cl (409 мг, 7,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре кипения с обратным холодильником. Растворитель удаляли и остаток разбавляли CH₂Cl₂. Смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 2,59 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла. Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из метил 2-(2-хлор-4-нитрофенил)ацетата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,04 (1Н, д, J=8,2 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,54 (1H, дд, J=2,5, 8,2 Гц), 3,70 (3H, с), 3,66 (2H, с).

Стадия 5. Метил {2-хлор-4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}ацетат

К смеси метил 2-(4-амино-2-хлорфенил)ацетата (стадия 4, 2,6 г, 13,0 ммоль) и 4,6-диметил-3-нитро-2-пиридина (стадия 2 примера 1, 2,4 г, 13,0 ммоль) в ДМСО добавляли диизопроилэтиламин. Полученную смесь перемешивали в течение 9 часов при 50°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью хроматографии на колонке с SiO₂, элюируя гексаном/этилацетатом (10/1), с получением 1,4 г (29%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,55 (1Н, шир.с), 7,90 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,43 (1H, дд, J-2,2, 8,3 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,59 (1H, с), 3,76 (2H, с), 3,72 (3H, с), 2,56 (3H, с), 2,46 (3H, с).

MS (EI) m/z: 349 (M⁺).

Стадия 6. Метил 2-хлор-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из метил {2-хлор-4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}ацетата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,26 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,00 (1H, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 6,64 (1H, с), 6,37 (1H, шир.с), 3,70 (3H, с), 3,27 (1H, шир.с), 2,68 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,20 (3H, с).

Стадия 7. Метил 2-[2-хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтил ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из метил 2-хлор-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}ацетата (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (1H, д, 8,3 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 6,92 (1H, с), 3,87 (2H, с), 3,77 (3H, с), 2,85 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (EI)m/z: 357 (M⁺).

Стадия 8. 2-[2-Хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтанол

К раствору метил 2-[2-хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтилацетата (стадия 7, 1,13 г, 3,15 ммоль) осторожно добавляли LAH и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили водой и смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). К данной смеси добавляли насыщенный водный раствор калий натрий тартарата (50 мл) и перемешивали в течение 2,5 часов. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 x 20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Mg₂SO₄) и концентрировали с получением 1,0 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41-7,53 (2H, м), 7,25-7,29 (1Н, м), 6,92 (1H, с), 3,96 (2H, м), 3,11 (3Н, т, J=7,4 Гц), 2,82 (2H, м), 2,65 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц).

MS (EI) m/z: 329 (M⁺).

Стадия 9. 3-[3-Хлор-4-(2-хлорэтил)фенил-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из метил 2-[2-хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтанола (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45-7,52 (2H, м), 7,23-7,31 (1H, м), 6,92 (1Н, с), 3,82 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,29 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,65 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 10. 3-[4-(2-Азидоэтил-3-хлорфенил-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[3-хлор-4-(2-хлорэтил)фенил-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 9).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45-7,48 (2H, м), 7,29 (1H, дд, J=2,1, 7,9 Гц), 6,92 (1Н, с), 3,62 (1H, т, J=7,1 Гц), 3,12 (1H, т, J=7,3 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,65 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 11. 2-[2-Хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанамин

К раствору метил 3-[4-(2-азидоэтил)-3-хлорфенил-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-6]пиридина (стадия 10, 430 мг, 1,2 ммоль) в этаноле/воде (4/1) добавляли Fe (335 мг, 6,0 ммоль) и NH₄Cl (409 мг, 7,8 ммоль). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель удаляли и осадок разбавляли CH₂Cl₂. Смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 390 мг соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,44 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,25 (1H, м), 6,92 (1H, с), 2,92-3,15 (6H, м), 2,83 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,65 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 12. 2-[2-Хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил]этанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[2-хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанамина (стадия 11).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,83 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28-7,36 (4H, м), 7,14 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,92 (1H, с), 6,28 (1Н, шир.с), 3,58 (2H, дт, J=6,3 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,74 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,45 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 526 (M⁺).

EXAMPLE 267

3-(2-Хлор-4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-В]пиридин

Стадия 1. 2-{3-Хлор-4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 4,6-диметил-3-нитро-2-пиридина (0,66 г, 3,8 ммоль, стадия 2 примера 1) и 4-амино-2-хлорфенилэтанола (0,72 г, 3,8 ммоль, Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 133).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,85 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 6,60 (1H, с), 3,87 (2H, дт, J=6,2, 6,4 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,4Гц), 2,56 (3H, с), 2,46 (3H, с), 1,40 (1H, т, J=6,2 Гц).

МС (EI) m/z: 321 (М⁺).

Стадия 2. Метил 3-хлор-(4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{3-хлор-4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,26 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,00 (1H, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 6,64 (1H, с), 6,37 (1H, шир.с), 3,70 (3H, с), 3,27 (1H, шир.с), 2,68 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,20 (3H, с).

Стадия 3. 2-[2-Хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 3-хлор-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этилпропионата (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (1H, д, 8,3 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 6,92 (1H, с), 3,87 (2H, с), 3,77 (3H, с), 2,85 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (EI) m/z: 357 (M⁺).

Стадия 4. 2-[3-Хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из метил 2-[2-хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,51 (1H, с), 7,34 (2H, с), 6,91 (1H, с), 3,96 (2H, дд, J=6,2,12,0 Гц), 2,96 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,70 (2H, м), 2,66 (3H, с), 2,51 (3H, с), 1,67 (1H, шир.т, J=6,2 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,4 Гц).

MS (ESI)m/z: 329 (M⁺).

Стадия 5. 3-[2-Хлор-4-(2-хлорэтил)фенил-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[3-хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,34-7,49 (2H, м), 6,91 (1H, с), 3,80 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,17 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,60-2,85 (2H, м), 2,66 (3H, с), 2,51 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (EI) m/z:347 [(M-H)^-].

Стадия 6. 3-[4-(2-Азидоэтил)-3-хлорфенил-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[2-хлор-4-(2-хлорэтил)фенил-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (1Н, м, J=1,8 Гц), 7,31-7,38 (2H, м), 6,91 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,98 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,60-2,80 (2H, м), 2,66 (3H, с), 2,51 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (EI) m/z: 354 (M⁺).

Стадия 7. 2-[3-Хлор-4-(-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илфенил]этанамин

К перемешиваемому раствору 3-[4-(2-азидоэтил)-3-хлорфенил-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 6, 149 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (4мл) добавляли трифенилфосфин (116 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления продолжали перемешивание в течение еще 2,5 часов при такой же температуре и 3,5 часа при температуре кипения с обратным холодильником. К полученной смеси добавляли H₂О (1,0 мл) при комнатной температуре и растворитель удаляли. Смесь растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором. Органическую слой сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением желтого масла.

MS (EI) m/z: 328 (M⁺).

Стадия 8. 2-[3-Хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[3-хлор-4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанамина (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,88 (1H, с), 7,85 (1Н, с), 7,19-7,34 (5H, м), 6,92 (1H, с), 6,94 (1H, с), 6,13 (1H, шир.с), 3,54 (2H, м), 2,78 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,67 (3H, с), 2,63 (3H, м), 2,42 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (EI) m/z: 526 (M⁺).

Пример 268

2-Этил-3-(3-метокси-4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. Диэтил 2-(2-метокси-4-нитрофенил)малонат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 266, исходя из 4-бром-3-метоксинитробензола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,78 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 7,75 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,15 (1Н, с), 4,25 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,25 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,94 (3H, с), 1,28 (6H, т, J=7,2 Гц).

Стадия 2. 2-(2-Метокси-4-нитрофенил)уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 266, исходя из диэтил 2-(2-метокси-4-нитрофенил)малоната (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 12,4 (1H, шир.с), 7,82 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 7,75 (1H, дд, J=2,2 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,90 (3H, с), 3,66 (2H, с).

Стадия 3. Метил 2-(2-метокси-4-нитрофенил)ацетат

К раствору 2-(2-метокси-4-нитрофенил)уксусной кислоты (стадия 2, 1,2 г, 5,5 ммоль) в метаноле/дихлорметане (11 мл, 1/1) добавляли триметилсиллилдиазометан (2 M, 5,6 мл, 11,8 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3 x 20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали, с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,83 (1H, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2,2 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,93 (3H, с), 3,71 (2H, с), 3,71 (3H, с).

Стадия 4. Метил 2-(4-амино-2-метоксифенил)ацетат

К раствору метил 2-(2-метокси-4-нитрофенил)ацетата (стадия 3, 1,2 г, 5,5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Pd/C (130 мг, 0,12 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали через плотный слой из целита и тщательно промывали этанолом и этилацетатом. Фильтрат концентрировали, с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде розового масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,94 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,26 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,23 (1H, с), 3,70 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,67 (3H, с), 3,52 (2H, с).

Стадия 5. Метил {4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]-2-метоксифенил}ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из метил 2-(4-амино-2-метоксифенил)ацетата (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,60 (1H, с), 7,47 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,06-7,15 (2H, м), 6,55 (1Н, с), 3,84 (3H, с), 3,69 (3H, с), 3,62 (2H, с), 2,56 (3H, с), 2,44 (3H, с).

MS (EI) m/z: 345 (M⁺).

Стадия 6. Метил {4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]-2-метоксифенил}ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из метил {4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]-2-метоксифенил}ацетата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,03 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,02 (1Н, с), 6,60 (1H, с), 6,57 (1Н, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 3,79 (3H, с), 3,68 (3H, с), 3,56 (2H, с), 3,25-3,35(шир.с, 2H), 2,38 (3H, с), 2,20 (3H, с).

MS (EI) m/z: 315(M+).

Стадия 7. Метил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-метоксифенил]этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из метил {4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]-2-метоксифенил}ацетата (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,36 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,89-6,99 (3H, м), 3,84 (2H, с), 3,74 (3H, с), 3,71 (2H, с), 2,85 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (EI) m/z: 353 (M⁺).

Стадия 8. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-метоксифенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 266, исходя из метил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-метоксифенилэтилацетата (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,33 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,87-6,95 (3H, м), 3,90 (2H, дт, J=6,0, 6,2 Гц), 3,84 (3H, с), 2,98(2H, т, J=6,4 Гц), 2,84(2H, кв, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,76 (1H, шир.т), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (EI) m/z: 324 [(M-H)^-].

Стадия 9. 3-[4-(2-Хлорэтил)-3-метоксифенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-метоксифенил]этанол (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,33 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,87-6,94 (3H, м), 3,84 (3H, с), 3,77 (3H, т, J=7,6 Гц), 3,16 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 10. 3-[4-(2-Азидоэтил)-3-метоксифенил]-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)-3-метоксифенил]-2-этил-5,7-диметил-3,7-имидазо[4,5-6]пиридина (стадия 9).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45-7,48 (2H, м), 7,29 (1H, дд, J=2,1, 7,9 Гц), 6,92 (1H, с), 3,62 (1H, т, J=7,1 Гц), 3,12 (1Н, т, J=7,3 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,65 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 11. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил-2-метокси)фенил]этанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с процедурой, описанной в стадии 9 примера 1, исходя из 3-[4-(2-азидоэтил)-3-метоксифенил-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 10).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,30 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,92 (1H, дд, J=2,0, 7,9 Гц), 6,91 (1Н, шир.с), 6,86 (1Н, д, J=2,0 Гц), 3,83 (3H, с), 2,65 (3H, с), 2,99 (211, шир.т, J=4,5 Гц), 2,85 (2H, кв, J-8,3 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,66 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 12. 2-Этил-(3-метокси-4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил-2-метокси)фенил]этанамина (стадия 11).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (4H, м), 7,14 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,01 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,92 (1H, с), 6,79 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,63 (1H, дд, J=1,8, 7,7 Гц), 6,04 (1H, шир.т, J=5,1 Гц), 3,74 (3H, с), 3,51 (2H, дт, J-6,0 Гц), 2,85 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,70 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (ESI) m/z: 522 [(M+H)⁺], 520 [(M-H)^-].

Пример 269

2-Этил-3-(3-метил-4-(2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. Диэтил 2-(2-метил-4-нитрофенил)малонат

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, описанным в стадии 1 примера 268, исходя из 4-бром-3-метилнитробензола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (1Н, с), 8,05-8,10 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,93 (1H, с), 4,26 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,25 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,46 (3H, с), 1,28 (6H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 2. 2-(2-метил-4-нитрофенил)уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 266, исходя из диэтил 2-(2-метил-4-нитрофенил)малоната (стадия 1)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1Н, шир.с), 8,02 (1H, дд, J=8,6 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,4 Гц), 3,77 (211, с), 2,35 (3H, с).

Стадия 3. Метил 2-(2-метил-4-нитрофенил)ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 266, исходя из 2-(2-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты (стадия 2)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,02 (1H, дд, J=2,3, 5,9 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,74 (2H, с), 3,71 (3H, с), 2,42 (3H, с)

Стадия 4. Метил 2-(4-амино-2-метилфенил)ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 268, исходя из метил-2-(2-метил-4-нитрофенил)ацетата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,97 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,48-6,52 (2H, м), 3,67 (3H, с), 3,57 (2H, шир.с), 3,53 (3H, с), 2,22 (3H, с).

Стадия 5. Метил {4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]-2-метилфенил}ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из метил 2-(4-амино-2-метилфенил)ацетата (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (1H, шир.д, J=8,3 Гц), 7,38 (1H, шир.с), 7,17 (1H, д, J=8,39 Гц), 6,52 (1H, с), 3,69 (3H, с), 3,63 (2H, с), 2,55 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,32 (3H, с).

MS (EI) m/z: 345 (M⁺).

Стадия 6. Метил {4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]-2-метилфенил}ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из метил {4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]-2-метилфенил}ацетата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,07 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,91-6,93 (2H, м), 6,62 (1H, с), 6,36 (1H, шир.с), 3,79 (3H, с), 3,67 (3H, с), 3,57 (2H, с), 3,30 (шир.с, 2H), 2,37 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,2 (3H, с).

Стадия 7. Метил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-метилфенил]этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из метил {4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]-2-метилфенил}ацетата (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,17-7,25 (2H, м), 6,90 (1H, с), 3,74 (3H, с), 3,72 (2H, с), 2,82 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,65 (3H, с), 2,52 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

MS (EI) m/z: 337 (M⁺).

Стадия 8. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-метилфенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 266, исходя из метил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-метилфенил]этилацетата (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,35 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,17 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,90 (1Н, с), 3,84 (2H, дт, J=6,8 Гц), 2,96 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,52 (3H, с), 2,40 (с, 3H), 1,91 (1H, шир.т), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (EI) m/z: 324 [(M-H)^-].

Стадия 9. 3-[4-(2-Хлорэтил)-3-метилфенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-2-метил]фенилэтанола (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,35 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,17-7,19 (2H, м), 6,90 (1Н, с), 3,75 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,17 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 10. 3-[4-(2-Азидоэтил)-3-метилфенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)-3-метилфенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 9).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,34 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,19-7,26 (2H, м), 6,90 (1H, с), 3,62 (1Н, т, J=7,1 Гц), 3,56 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,65 (3H, с), 2,52 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 11. 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил-2-метил)фенил]этанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 3-[4-(2-азидоэтил)-3-метилфенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 10).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,14-7,16 (2H, м), 6,91 (1H, шир.с), 6,90 (1Н, с), 3,02 (2H, шир.т, J=7,3 Гц), 2,77-2,87 (4H, м), 2,65 (3H, с), 2,53 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 12. 2-Этил-(3-метил-4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил-2-метил)фенил]этанамина (стадия 11).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,03 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,91 (1Н, с), 6,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,07-6,11 (1Н, м), 3,51 (2H, кв, J=6,4 Гц), 2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 261-2,69 (2H, м), 2,69 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (ESI) m/z: 506 [(M+H)⁺], 504 [(M-H)^-].

Пример 270

6-Хлор-2-этил-1-(6-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-3-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. (4-Амино-2-пиридинил)ацетонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из (4-нитро-2-пиридинил)ацетонитрила (8,6 г, 52,9 ммоль, Katz; R. B.; Voyle, M., Synthesis., 1989, 4, 314).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,04 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 3,81 (2H, с), 3,76 (2H, шир.с).

Стадия 2. {5-[5-Хлор-2-нитро4-(трифторметил)анилино]-2-пиридинил}ацетонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из (5-аминопиридин-2-ил)ацетонитрила (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,66 (1H, с), 8,60 (2H, м), 7,71 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 7,60 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,13 (1H, с), 4,03 (2H, с).

MS (EI) m/z: 356 (M+).

Стадия 3. {5-[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)анилино]-2-пиридинил}ацетонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из {5-[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)анилино]-2-пиридинил}ацетонитрила (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,25 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,12-7,34 (3H, м), 5,47 (1H, шир.с), 3,89 (2H, с), 3,78 (2H, шир.с).

Стадия 4. {5-[6-{Хлор-2-этил-5-(трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}ацетонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из {5-[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)анилино]-2-пиридинил}ацетонитрила (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,66 (1Н, с), 8,15 (1H, с), 7,73-7,83 (2H, м), 7,12(1H, с), 4,12 (2H, с), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этанамин

К раствору {5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}ацетонитрила (стадия 4, 1,0 г, 2,8 ммоль) в аммоний-этаноле (30 мл) добавляли Ni Ренея и перемешивали в течение 8 часов в атмосфере водорода (3,0 кгс/см²). Катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали, с получением 813 мг указанного в заголовке соединения в виде черного твердого вещества.

MS (EI) m/z: 368 (M+).

Стадия 6. 6-Хлор-2-этил-1-(6-{2-[({[(4метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-3-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этанамина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,63 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,14 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,66 (1H, дд, J=2,6, 8,3 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1H, с), 3,73-3,80 (2H, м), 3,17 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,42 (3H, с), 1,38 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (ESI) m/z: 566 [(M+H)⁺], 564 [(M-H)^-].

Пример 271

Натриевая соль 6-хлор-2-этил-1-(6-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-3-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 6-хлор-2-этил-1-(6-{2-[({[(4метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-3-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола (пример 270).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,71 (1H, шир.с), 8,20 (1H, шир.с) 7,95 (1Н, м), 7,43-7,64 (4H, м), 7,12 (2H, шир.с), 6,09 (1H, шир.с), 3,39 (2H, шир.с), 2,92 (2H, шир.с), 2,73 (2H, шир.с), 2,28 (3H, шир.с), 1,27 (3H, шир.с).

MS (ESI) m/z: 566 [(M+H)⁺], 564 [(M-H)^-].

Пример 272

2-{5-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. Этил (5-амино-2-пиридинил)ацетат

К раствору (5-амино-2-пиридинил)уксусной кислоты (1,46 г, 9,6 ммоль, Daisley; R.W.; Hanbali, J.R., Synthetic Communications., 1981, 11(9), 743) в этаноле добавляли конц. H₂SO₄ и перемешивали в течение 16,5 часов в атмосфере водорода при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и растворитель удаляли. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (5 x 20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,04 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,96 (1H, дд, J=2,6, 8,2 Гц), 4,71(2Н, кв, J=7,1 Гц), 3,72 (2H, с), 3,66 (2H, шир.с), 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц).

Стадия 2. Этил {5-[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)анилино]-2-пиридинил}ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из этил(5-амино-2-пиридинил)ацетата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,66 (1H, с), 8,60 (2H, м), 7,71 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,13 (1H, с), 4,03 (2H, с).

MS (EI) m/z: 356 (M⁺).

Стадия 3. Этил 5-[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)анилино]-2-пиридинил}ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из этил{5-[5-хлор-2-нитро4-(трифторметил)анилино]-2-пиридинил}ацетата (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,25 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,21 (1H, м), 7,16 (1Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,47 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,47 (1H, с), 4,20 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,80 (2H, с), 3,77 (2H, шир.с), 1,28 (3H, т, J=7,2 Гц).

Стадия 4. Этил 5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}ацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из этил {5-[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)анилино]-2-пиридинил}ацетата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,61 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,14 (1H, с), 7,71 (1H, дд, J=2,0, 8,2 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,21 (1H, с), 4,27 (1H, кв, J=7,3 Гц), 4,01 (2H, с), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,38 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц).

Стадия 5. 2-{5-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 266, исходя из этил {5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}ацетата (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,57 (1H, д, J=2,50 Гц), 8,13 (1H, с), 7,67 (1H, дд, J=2,6, 8,2 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,20 (1H, с), 4,15 (1H, кв, J=5,6 Гц), 3,20 (2H, т, J=5,4 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-{5-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этанола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,59 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,13 (1H, с), 7,88 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,65 (1H, дд, J=2,5, 8,2 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,20 (1H, с), 4,57 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,25 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,42 (3H, с), 1,38 (3H, т, J=7,4 Гц).

MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)⁺].

Пример 273

Гидрохлорид 2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 240, исходя из 2-[5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 273).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,9 (1H, шир.с), 8,72 (1H, шир.с), 8,18 (1H, с), 8,03-8,07 (1H, м), 7,74 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,43 (2H, д, J=5,1 Гц), 7,39 (1H, с), 4,45 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,17 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,35 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^-].

Пример 274

2-Этил-3-(4-{2-[({[4-пиридинилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и пиридинил-4-сульфонамида (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548).

Т.пл.: 227,9-228,7°C.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,63 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,65 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,36 (4H, с), 6,96 (1Н, с), 3,20 (2H, шир.с), 2,75 (шир.с, 2H), 2,70 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,53 (2H, с), 2,40 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 479 [(M+H⁺], 477 [(M-H)^-].

Пример 275

2-этил-3-(4-{2-[({[2-пиридинилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и пиридинил-2-сульфонамида (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,51 (1H, шир.с), 8,08 (1Н, шир.с), 7,94 (1H, шир.с), 7,29 (2H, с), 7,19 (1Н, шир.с), 6,91 (1Н, с), 2,81 (2H, шир.с), 2,73 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,78 (3H, с), 2,49(м, 2H), 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц).

MS (ESI) m/z: 479 [(M+H)⁺], 477 [(M-H)^-].

Пример 276

2-Этил-3-(4-{2-[({[3-пиридинилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5,7-диметил-3H-имидазо [4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и пиридинил-3-сульфонамида (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,15 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,83 (1H, дд, J=1,9, 5,1 Гц), 8,34 (1H, дд, J=6,5 Гц), 7,50 (1H, дд, J=4,9, 8,1 Гц), 7,12-7,23 (4H, м), 6,93 (1Н, с), 5,92 (1Н, шир.с), 3,51 (2H, кв, J=5,9 Гц), 2,86 (2H, м), 2,69 (3H, м), 2,66 (3H, с), 2,43(3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 479 [(M+H)⁺].

Пример 277

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-фенил}этил-(2-хлорфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-фенил карбоната и 2-хлорфенилсульфонамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (1H, с), 8,07 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=3,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, J=4,3, 8,1 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1Н, с), 4,29 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,94 (211, т, J=6,5 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц).

Т.пл. 202,4-202,8°C.

MS (ESI) m/z: 586 [(M+H)⁺], 584 [(M-H)^-].

Пример 278

2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил-1,1-диметилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-Метил-1-(4-нитрофенил)-2-пропанол

К раствору 1,1-диметил-2-(4-нитрофенил)этилацетата (52 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли 4 н. LiOH (40 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Затем растворитель удаляли, данную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (4 x 50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Этот сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с SiO₂, элюируя гексаном/этилацетатом (5/1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (3,3 г, 33%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,6 Гц), 2,88 (2H, с), 1,63 (1H, шир.с), 1,25 (6H,с).

Стадия 2. 1-(4-Аминофенил)-2-метил-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-метил-1-(4-нитрофенил)-2-пропанола (стадия l).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,00 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,65 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,61 (2H, шир.с), 2,65 (2H, с), 1,39 (1H, шир.с), 1,20 (6H, с).

Стадия 3. 1-{4-[(4,6-Диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-2-метил-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 266, исходя из 1-(4-аминофенил)-2-метил-2-пропанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,60 (1Н, с), 7,59 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,52 (1H, с), 2,75 (2H, с), 2,54 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,24 (6H, с).

Стадия 4. 1-{4-[(3-Амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}-2-метил-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 1-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-2-метил-2-пропанола (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (4H, с), 6,61 (1H, с), 6,33 (2H, с), 3,28 (1H_: шир.с), 2,70 (2H, с), 2,37 (3H, с), 2,20 (3H, с), 1,22 (6H, с).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-метил-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}-2-метил-2-пропанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,47 Гц), 6,91 (1Н, с), 2,87 (2H, с), 2,84 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,52 (3H, с), 1,31 (6H, с), 1,28 (2H, д, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазоl[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1,1-диметилэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-метил-2-пропанола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,94 (2H, т, J=8,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16 (4H, м), 6,93 (1H, с), 3,10 (2H, с), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,67 (3H, с), 2,54 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,42 (3H, с), 1,48 (6H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Т.пл. 173,5-174,0°C.

MS (ESI) m/z: 521 [(M+H)⁺], 519 [(M-H)^-].

Пример 279

6-Хлор-2-этил-1-(6-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-3-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. (6-{[5-Хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}-3-пиридинил)метанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 266, исходя из 1-(6-амино-3-пиридинил)метанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,51 (1H, шир.с), 9,26 (1H, с), 8,60 (1H, с), 8,42 (1H, с), 7,79 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,75 (2H, с).

Стадия 2. (6-{[2-Амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}-3-пиридинил}метанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из {5-[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)анилино]-3-пиридинил}метанола (стадия 1).

MS (EI) m/z: 317(M+).

Стадия 3. {6-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}метилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из (6-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}-3-пиридинил}метанола (стадия 2).

MS (EI) m/z: 411 (M+).

Стадия 4. {6-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}метанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из {5-[5-хлор-2-нитро4-(трифторметил)анилино]-3-пиридинил}метил пропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,67 (1H, с), 8,19 (1Н, с), 8,09 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,65 (1H, с), 5,54 (1H, т, J=5,6 Гц), 4,69 (2H, д, J=5,6 Гц), 2,95 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц).

Стадия 5. 6-Хлор-1-[5-(хлорметил)-2-пиридинил]-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из {5-[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)анилино]-3-пиридинил}метанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,72 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,12 (1H, с), 8,07 (1H, дд, J=2,2, 8,1 Гц), 7,45-7,48 (2H, м), 4,72 (2H, с), 3,01 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. {6-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-ил]-3-пиридинил}ацетонитрил

К раствору 6-хлор-1-[5-(хлорметил)-2-пиридинил]-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола (из стадии 5, 550 мг, 1,5 ммоль) в ДМФ (5 мл) и воде (1 мл) добавляли KCN (470 г, 7,2 ммоль) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали раствором этилацетата/толуола (4/1) (3 x 30 мл). Органический слой промывали водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Данное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с SiO₂, элюируя гексаном/этилацетатом с получением 198 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,70 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,13 (1Н, с), 8,06 (1H, дд, J=2,6, 8,0 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,20 Гц), 7,47 (1H, с), 3,94 (2H, с), 3,01 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-{6-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 270, исходя из {6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-ил]-3-пиридинил}ацетонитрила (стадия 6).

MS (EI) m/z: 368 (M⁺).

Стадия 8. 6-Хлор-2-этил-1-(6-{2-[({[(4метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этанамина (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,50 (1H, с), 8,12 (1H, с), 7,817 (1Н, д, J=6,0 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (1H, с), 7,24-7,37 (3Н, т), 7,2 (1Н, с), 6,77 1, шир.с), 3,60 (2H, дт, J=6,2 Гц), 2,94-3,01 (4H, м), 2,37 (3H, с), 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц).

MS (ESI) m/z: 566 [(M+H)⁺], 564 [(M-H)^-].

Пример 280

2-{4-(5-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 1-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-метил-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 266, исходя из 1-(4-аминофенил)-2-метил-2-пропанола

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,70 (1H, шир.с), 8,58 (1H, с), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21-7,25 (3H, м), 2,83 (2H, с), 1,28 (6H, с).

MS (EI) m/z: 388(M⁺).

Стадия 2. 1-(4-{[2-Амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-метил-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 1-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-метил-2-пропанола (стадия 1)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (4H, с), 6,61 (1H, с), 6,33 (2H, с), 3,28 (1H, шир.с), 2,70 (2H, с), 2,37 (3H, с), 2,20 (3H, с), 1,22 (6H, с).

MS (EI) 388 (M⁺).

Стадия 3. 1-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-2-метил-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-2-метил-2-пропанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1Н, с), 7,48 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (1Н, с), 2,90 (2H, с), 2,80 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,3 Гц) 1,32 (6H, с).

MS (EI) m/z: 396 (M+).

Стадия 4. 2-{4-[5-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-метил-2-пропанола (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,94 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,15-7,27 (5H, м), 3,16 (2H, с), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,43 (3H, с), 1,47 (6H, с), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Т.пл. 174,6-175,3°C.

MS (ESI) m/z: 594 [(M+H)⁺], 592 [(M-H)^-].

Пример 281

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилфенилкарбоната и 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-илсульфонамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,41 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,20 (1Н, с), 4,45 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,08 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,71 (3H, с), 2,68 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,7 Гц).

Т.пл. 168,3-169,0°C.

MS (ESI) m/z: 587 [(M+H)⁺], 585 [(M-H)^-].

Пример 282

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилфенилкарбоната и 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-илсульфонамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1Н, с), 7,41 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,20 (1Н, с), 4,45 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,08 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,71 (3H, с), 2,68 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,7 Гц).

Т.пл. 192,0-192,7°C.

MS (ESI) m/z: 604[(M+H)⁺], 602[(M-H)^-].

Пример 283

2-{4-[5-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}пропил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-(4-Аминофенил) 1-пропанол

К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-амино-фенил)-пропионовой кислоты (5,0 г, 25,9 ммоль, Takahashi,I. et al., Heterocycles 1996, 43, 2343-2346) в тетрагидрофуране (200 мл) медленно добавляли алюмогидрид лития (1,96 г, 51,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь гасили 25% раствором аммиака (50 мл) при охлаждении на ледяной бане. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 3,88 г (99%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого сиропа.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,03 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,66 (2H, д, J=8,5 Гц), 3,70-3,57 (4H, м), 2,90-2,78 (1H, м), 1,34-1,30 (1H, м), 1,22 (3H, д, J=7,1 Гц).

MS (EI) m/z: 151 (M⁺).

Стадия 2. 2-(4-{[5-Хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-1-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 266, исходя из 2-(4-аминофенил)-1-пропанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,69 (1Н, шир.с), 8,58 (1H, с), 7,38 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21-7,26 (3H, м), 3,77 (2H, м), 3,03 (1H, м), 1,41 (1H, т, J=5,7 Гц), 1,33 (3H, д, J=7,1 Гц).

Стадия 3. 2-(4-{[2-Амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-1-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-1-пропанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,21-7,26 (3H, м), 7,07 (1H, с), 6,93 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,41 (1H, шир.с), 3,68-3,69 (2H, шир.с), 2,93 (1H, м), 1,38 (1H, шир.с), 1,28 (3H, д, J=7,1 Гц).

Стадия 4. 2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)1-пропанола (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,49 (2H, д, J=2,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (1H, с), 3,83 (2H, м), 3,11 (1H, м), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц) 1,57 (1H, м), 1,33-1,40 (6H, м).

Стадия 5. 2-{4-[5-Хлор-2-этил-5-(трифторометил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-пропанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, с), 7,904 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (1H, с), 7,24 (1H, с), 7,20 (1H, с), 4,19-4,30 (2H, м), 3,20 (1H, м), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,43 (3H, с), 1,53 (3H, т, J=7,56 Гц), 1,34 (3H, т, J=6,9 Гц).

Т.пл. 179,9-180,5°C.

MS (ESI) m/z: 581 [(M+H)⁺], 579 [(M-H)^-].

Пример 284

2-[4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 1-(4-{[4-Гидрокси-2-метилпропил)фенил]амино}-3-нитрофенил)этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 266, исходя из 1-(4-аминофенил)-2-метил-2-пропанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,85 (1H, шир.с), 8,83 (1H, с), 7,97 (1Н, д, J=9,0 Гц), 7,10-7,40 (4H, м), 2,82 (2H, с), 2,58 (3H, с), 1,28 (6H, с).

Стадия 2. 1-(3-Амино-4-{[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил]амино}фенил)этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 1-(4-{[4-гидрокси-2-метилпропил)фенил]амино}-3-нитрофенил)этанона (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,38-7,46 (2H, м), 7,16 (2H, дд, J= 8,4 Гц), 6,96 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,62 (2H, шир.с), 3,60 (1H, шир.с), 2,73 (2H, с), 2,54 (3H, с), 1,39 (1H, шир.с), 1,24 (6H, с).

Стадия 3. 1-{2-Этил-1-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-(3-амино-4-{[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил]амино}фенил)этанона (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,6 Гц), 2,96 (2H, с), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,68 (3H, с), 1,63 (1H, шир.с), 1,38 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,32 (6H, с).

Стадия 4. 2-[4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 1-{2-этил-1-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}этанона (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1Н, с), 7,88-7,95 (3H, м), 7,09-7,35 (7H, м), 3,14 (2H, с), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,68 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,45 (6H, с), 1,38 (3H, т, J=7,6 Гц).

Т.пл. 103,4-104,2°C.

MS (ESI) m/z:534 [(M+H)⁺], 532 [(M-H)^-].

Пример 285

Моно-гидрохлорид 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилфенилкарбоната.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,57 (1Н, с), 8,15 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,77 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,17-7,25 (4H, м,), 4,36 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,46 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,3 Гц).

Т.пл. 205,8°C.

MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^-].

Пример 286

Моногидрохлорид 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 240, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамата (пример 285).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,53 (1H, с), 8,49 (1H, с), 8,08 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,78 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,53 (2H, шир.с), 7,41 (3H, шир.с), 4,38 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,21 (2H, шир.с), 3,07 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,47 (3H, с), 1,51 (3H, шир.с).

Т.пл. 200,2 С.

MS (ESI) m/z: 567 [(М+Н)⁺], 565 [(M - H)^-].

Пример 287

2-{5-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. Бензиловый эфир 2-(6-нитро-3-пиридинил)малонат

К смеси 5-бром-2-нитропиридин (8,66 г, 42,7 ммоль) и бензилэтил малоната (9,50 г, 42,7 ммоль) в тетрагидрофуране (160 мл) и диметилформамиде (40 мл) добавляли К₂СО₃ (5,90 г, 42,7 ммоль). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь разбавляют водой (1 л), экстрагировали этилацетатом (3 Х 200 мл) и концентрировали с получением 5,26 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,26 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,19 (1H, дд, J=2,1, 8,6 Гц), 7,29-7,38 (5H, м), 5,22 (2H, д, J=3,6 Гц), 4,84 (1H, с), 4,22 (2H, м), 1,23 (3H, т, J=7,1 Гц).

Стадия 2. Этил(6-нитро-3-пиридинил)ацетат

К раствору бензил этил 2-(6-нитро-3-пиридинил)малоната (5,26 г, 15,3 ммоль) в этаноле добавляли палладий на угле (530 мг) и перемешивали в течение 6 часов в атмосфере водорода при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,95 (1H, д, J=l,8 Гц), 7,40 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,48 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,42 (2H, шир.с), 4,14 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,46 (2H, с), 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц).

Стадия 3. 2-(6-Амино-3-пиридинил)этанол

К раствору этил(6-нитро-3-пиридинил)ацетата (468 мг, 2,60 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли LiAlH₄ и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили 25% насыщенным водным раствором NH₃ и осадок удаляли. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,6 Гц), 6,37 (1H, д, J=2,6, 8,1 Гц), 5,63 (2H, шир.с), 3,49 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,51 (2H, т, J=7,3 Гц).

MS (EI) m/z: 138 (M⁺).

Стадия 4. (6-{[5-Хлор-2-нитро-4-трифторметил)фенил]амино}-3-пиридинил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-(6-амино-3-пиридинил)этанола (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,49 (1Н, с), 8,32 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,64 (1Н, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,36 (1H, с), 6,97 (1Н, д, J=8,4 Гц), 3,91 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,5 Гц).

MS (EI) m/z 138(M⁺).

Стадия 5. (6-{[2-Амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}-3-пиридинил)этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из (6-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}-3-пиридинил}этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z: 331 (M⁺).

Стадия 6. 2-{6-[6-Хлор-2-этил(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этилпропионат

К (6-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}-3-пиридинил)этанолу (787 мг, 2,37 ммоль, из стадии 5) добавляли пропионовую кислоту и пропионовый ангидрид и перемешивали при 120°С в течение 15 часов. Смесь гасили NaOH и экстрагировали дихлорметаном (3 x 30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 5,26 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,58 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,12 (1H, с), 7,83 (1H, дд, J=2,2, 8,1 Гц), 7,45 (1H, с), 7,39 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,40 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,10 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,99 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,29-2,44 (2H, м), 1,38 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 266, исходя из 2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этилпропионата (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,11 (1H, с), 7,91 (1H, дд, J=2,5, 8,0 Гц), 7,45 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,01 (1H, т, J=6,2 Гц), 3,72-3,77 (2H, м), 2,94-3,04 (2H, м), 1,38 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 6. 2-{6-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этанола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,33 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,08 (1H, с), 7,91 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,70 (1Н, дд, J=2,4, 8,1 Гц), 7,29-7,42 (4H, м), 7,2O(1H, с), 4,39 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,93 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,43 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,4 Гц).

MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^-].

Пример 288

Моногидрохлорид 2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Стадия 1

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 240, исходя из 2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 287).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1Н, шир.с), 8,49 (1H, шир.с), 8,12 (1H, шир.с), 7,82 (2H, шир.с), 7,65 (1H, шир.с), 7,25-7,28 (2H, м), 4,40 (2H,шир.с), 3,35 (1H, с), 3,12 (2H, шир.с), 2,41 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,53 (3H, шир.с).

MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^-].

Пример 289

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-5-изохинолинилсульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-фенилкарбоната и 5-изохинолинилсульфонамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,39 (1Н, с), 8,70 (2H, т, J=6,3 Гц), 8,43 (1H, д, J=6,2 Гц), 8,29 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,12 (1Н, с), 7,78 (1Н, т, J=7,6 Гц), 7,16-7,33 (5H, м), 4,32 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,97 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,346 (3H, т, J=7,4 Гц).

MS (ESI) m/z: 603 [(M+H)⁺], 601 [(M-H)^-].

Пример 290

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-5-хинолинилсульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамата и 5-хинолинилсульфонамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,20-8,25 (2H, м), 8,13 (1H, с), 8,12 (1H, с,), 7,81-7,91 (2H, м), 7,68-7,72 (1H, м), 7,30-7,34 (2H, м), 7,12-7,16 (3H, м), 4,37 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,74 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц).

MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^-].

Пример 291

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметилI-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-[5-(диметиламино)-1-нафтинил]сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-фенилкарбоната и 5-(диметиламино)-1-нафтинилсульфонамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,61 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,46 (1H, дд, J=1,2, 7,5 Гц), 8,12 (1H, с), 87,58 (2H, т, J=8,3 Гц), 7,12-7,24 (6H, м), 4,30 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Т.пл. 203,4°C.

MS (ESI) m/z: 645 [(M+H)⁺], 643 [(M-H)^-].

Пример 292

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-фенилкарбоната и 1-метил-1H-имидазол-4-илсульфонамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,55 (1Н, д, J=1,3 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,20 (1Н, с), 4,38 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,78 (3H, с), 3,04 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Т.пл. 204,3°C.

MS (ESI) m/z: 556 [(M+H)⁺], 554 [(M-H)^-].

Пример 293

Моногидрохлорид 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 240, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)сульфонилкарбамата (пример 292).

MS (ESI) m/z: 556 [(M+H)⁺], 554 [(M-H)^-].

Пример 294

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 243, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-фенилкарбоната и 1,2-диметил-1H-имидазол-4-илсульфонамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,63 (1H, с), 7,41 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,19 (1H, с), 4,37 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,64 (3H, с), 3,04 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,42 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Т.пл. 221,2°C.

MS (ESI)m/z: 570 [(M+H)+], 568 [(M-H)-].

Пример 295

Дигидрохлорид 2-{[6-Хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 240, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-(1,2-диметил-1H-имидазоl-4-ил)сульфонилкарбамата (пример 294).

MS (ESI) m/z: 570 [(M+H)⁺], 568 [(M-H)^-].

Пример 296

2-{4-[5,7-Диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил-]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[5,7-Диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 236, исходя из 4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенилэтанола.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 13,15 (1H, шир.с), 7,77 (3H, с), 7,35 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,25 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,02 (1H, с), 6,53 (1H, с), 4,75 (2H, т, J=4,8 Гц), 3,71 (2H, кв, J=6,8 Гц), 2,81 (1H, т, J=6,6 Гц), 2,58 (3H, с), 2,42 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[5,7-Диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 13,14 (1H, шир.с), 7,69-7,78 (3H, м), 7,21-7,43 (6H, м), 7,02 (1H, с), 6,52 (1H, с), 4,18 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,58 (2H, с), 2,41 (3H, с), 2,32 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 531 [(M+H)⁺], 529 [(M-H)^-].

Пример 297

Натриевая соль 2-{4-[5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил-]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Стадия 1. 2-{4-[5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-{4-[5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 296).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,85 (1Н, с), 8,37 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 6,60 (1Н, с), 3,87 (2H, дт, J=6,2,6,4 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,56 (3H, с), 2,46 (3H, с), 1,40 (1H, т, J=6,2 Гц).

MS (ESI) m/z: 531 (MH⁺), 529 ([M-H]^-).

Пример 298

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5- B]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этанола (пример 297, стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 13,15 (1H, с), 7,77 (2H, шир.с), 7,43 (2H, шир.с), 7,20 (2H, шир.с), 7,04 (1H, с), 6,54 (1H, шир.с), 3,96 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,15 (2H, тм, J=6,8 Гц), 2,60 (3H, с), 2,30 (3H, с).

Стадия 2. 3-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 13,15 (1H, шир.с), 9,85 (1H, шир.с), 7,76 (1H, шир.с), 7,41 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,04 (1Н, с), 6,53 (1H, с), 3,69 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,58 (3H, с), 2,42 (3H, с).

MS (EI) m/z: 358 (M⁺).

Стадия 3. 2-{4-[5,7-Диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 3-[4-(2-азидоэтил)фенил]-5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 2).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,83 (1H, шир.с), 7,68 (2H, шир.с), 7,23-7,43 (5H, м), 7,04 (1H, с), 5,75 (1H, с), 2,68-2,90 (4H, м), 2,59 (3H, с), 2,42 (3H, с).

MS (EI) m/z: 332 (M⁺).

Стадия 4. N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-{4-[5,7-диметил-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этанамина (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ 7,80 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,58 (1H, шир.с), 7,20-7,35 (6H, м), 7,08 (1H, с), 6,20 (1H, шир.с), 3,42 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,68 (2H, с), 2,50 (3H, с), 2,34 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 530 (MH⁺), 528 ([M-H]^-).

Пример 299

2-[4-(5-Циано-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 4-Хлор-2-метил-5-нитробензонитрил

К раствору 4-хлор-2-метил-5-нитробензонитрила (10 г, 66 ммоль) в конц. H₂SO₄ добавляли KNO₃ (7,0 г, 69,3 ммоль) при 0°C небольшими порциями и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем данное вещество выливали на лед и экстрагировали AcOEt. Объединенные экстракты промывали насыщ. водным NaHCO₃, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Полученные осадки собирали путем фильтрации, промывали эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 5,5 г (42%) указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,19 (1H, с), 7,57 (1H, с), 2,64 (3H, с).

Стадия 2. 4-{[4-(2-Гидроксилэтил)фенил]амино}-2-метил-5-нитробензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 3-бром-6-хлор-2,4-диметил-5-нитропиридина (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,76 (1H, шир.с), 8,51 (1Н, с), 7,36 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,96 (1H, с), 3,94 (2H, дд, J=11,7, 6,2 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,42 (3H, с).

Стадия 3. 5-Амино-4-{[4-(2-гидроксилэтил)фенил]амино}-2-метилбензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2-{4-[(5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,19 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,94-7,00 (4H, м), 5,59 (1Н, шир.с), 3,84-3,90 (2H, м), 3,50 (2H, шир.с), 2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,37 (3H, с).

Стадия 5. 2-[4-(5-Циано-2-этил-6-метил-1H-бензимидазо-1-ил)фенил]этилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5-бром-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z: 361 (M⁺).

Стадия 6. 2-Этил-1-[4-(2-гидроксилэтил)фенил]-6-метил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил-2-метилпропаноата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,00 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,98(1H, с), 4,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,56 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(5-циано-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-этил-1-[4-(2-гидроксилэтил)фенил]-6-метил-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,03 (1H, с), 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,96 (1H, с), 4,39 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,57 (3H, с), 2,44 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 300

N-[({2-[4-(5-Циано-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил](4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,02 (1H, с), 7,48 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,96-6,98 (1H, м), 3,83 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,21 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,58 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 2. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-бром-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 7).

MS (EI) m/z: 412 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,02 (1H, с), 7,48 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,95 (1H, с), 3,63 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,03 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,78 (2H, кв, J-7,5 Гц), 2,57 (3H, с), 1,35(3H,т,J=7,3 Гц).

Стадия 3. 1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,93 (1H, с), 6,60 (2H, шир.с), 3,32-3,00 (5H, м), 2,65 (3H, с), 2,48 (3H, с), 1,31 (6H, д, J=6,8 Гц).

Стадия 4. N-[({2-[4-(5-циано-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил](4-метил)бензолсульфоамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из [4-(2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 9).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,00 (1Н, с), 7,72 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28-7,32 (4H, м), 6,95(1H, м), 3,56-3,63 (2H, м), 2,96 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,54 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 301

Ди-гидрохлорид 2-амино-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-Амино-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К перемешиваемому раствору N-{[(2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (300 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли раствор BrCN (175 мг, 1,65 ммоль) в воде (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1), с получением 224 мг (71%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,82 (1H, с), 8,54 (2H, с), 7,79 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,51-7,40 (6H, м), 7,06 (1H, с), 6,91 (1Н, т, J=5,5 Гц), 3,29-3,24 (2H, м), 2,80-2,76 (2H, м), 2,48 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,36 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 479 ([M+H]⁺), 477 ([M-H]^-).

Стадия 2. Ди-гидрохлорид 2-амино-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 240, исходя из 2-амино-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина.

MS (ESI) m/z: 479 ([M+H]⁺), 477([M-H]^-).

Пример 302

5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-(метилсульфанил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Смесь N-{[(2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (110 мг, 0,24 ммоль), ди-2-пиридилтиокарбоната (68 мг, 0,29 ммоль) и ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали 0,1M HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фракцию сушили над MgSO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли с получением N-[({2-[4-[(5,7-диметил-2-сульфанил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил}-4-метилбензолсульфонамида [MS (ESI) m/z: 496 ([M+H]⁺), 494 ([M-H]^-)]. Данное вещество растворяли ТГФ (2 мл), затем 1M NaOMe в MeOH (0,49 мл) и MeI (45 мкл, 0,73 ммоль) добавляли к смеси при комнатной температуре. Через 1 час смесь упаривали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1), с получением 31 мг (25%) соединений, указанных в заголовке.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,22-7,16 (4H, м), 6,88 (1H, с), 6,02 (1Н, т, J=5,6 Гц), 3,51-3,45 (2H, м), 2,83 (2Н, т, J=6,2 Гц), 2,67 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,417 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]⁺), 508 ([M-H]^-).

Пример 303

5,7-Диметил-2-(метиламино)-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Смесь N-{[(2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (300 мг, 0,66 ммоль), метилизотиоцианата (56 мкл, 0,86 ммоль) и ТГФ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель удаляли с получением N-{[(2-{4-[(4,6-диметил-{[(метиламино)карбонотиоил]амино}-2-пиридинил)амино]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида [MS (ESm/z: 527 ([M+H]⁺), 525 ([M-H]^-)]. Данное вещество растворяли MeCN (4 мл) и обрабатывали MeI (54 мкл) при 0°С в течение 20 часов. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (EtOAc/EtOH = 20/1), с получением 170 мг (52%) соединений, указанных в заголовке.

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ 7,72 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,24 (4H, д, J=7,9 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,70 (1Н, с), 3,28 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,90 (3H, с), 2,72 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,41 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,24 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]⁺), 491 ([M-H]^-).

Пример 304

Моно-гидрохлорид 5,7-диметил-2-(метиламино)-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 240, исходя из гидрохлорида 5,7-диметил-2-(метиламино)-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина.

MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]⁺, 491 ([M-H]^-.

Пример 305

N-[5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]ацетамид

2-Амино-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (73 мг) обрабатывали пиридином (1 мл) и Ac₂O (0,2 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. После упаривания в вакууме остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (гексан/ацетон = 1/1), с получением 4 мг (5%) соединений, указанных в заголовке.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,79 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34-7,22 (7H, м), 7,04 (1H, с), 6,30 (1Н, шир.с), 3,51-3,48 (2H, м), 2,87-2,83 (2H, м), 2,66 (3H, с), 2,53 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,26 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 521 ([M+H]⁺), 519 ([M-H]^-).

Пример 306

5,7-диметил-2-(диметиламино)-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К перемешиваемому раствору 2-амино-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (70 мг) в ТГФ (1 мл) добавляли NaH (21 мг, 0,88 ммоль) при комнатной температуре. Через 10 минут к смеси добавляли MeI (27 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали CH₂Cl₂ и органическую фракцию сушили над MgSO₄, затем фильтровали. После удаления растворителя путем упаривания остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH =10/1), с получением 27 мг (36%) соединений, указанных в заголовке.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32-7,24 (4H, м), 7,16 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,77 (1Н, с), 6,04 (1H, т, J=5,7 Гц), 3,50-3,44 (2H, м), 2,78 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,71 (6H, с), 2,55 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,34 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 507 ([M+H]⁺), 505 ([M-H]^-).

Пример 307

2-[4-(2-Амино-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,55 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,54 (1H, с), 4,28 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,55 (3H, с), 2,43 (6H, с).

MS (ESI) m/z: 485 ([M+H]⁺), 483 ([M-H]^-)

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,66 (1Н, с), 4,22 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,39 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,22 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 455 ([M+H]⁺), 453 ([M-H]^-).

Стадия 3. 2-[4-(2-Амино-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 127, исходя из 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,76 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,42-7,35 (6H, м), 6,78 (1H, с), 6,61 (1H, шир.с), 4,22 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,92 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,373 (3H, с), 2,365 (3H, с), 2,32 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 480 ([M+H]⁺) 478 ([M-H]^-).

Пример 308

2-{4-[5,7-Диметил-2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 129, исходя из 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,78 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,43-7,33 (7H, м), 6,77 (1H, с), 6,43 (1H, шир.с), 4,25 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,88 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,37 (3H,с), 2,31 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 494 ([M+H]⁺), 492 ([M-H]^-).

Пример 309

2-{4-[5,7-Диметил-2-(метилсульфанил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 128, исходя из 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,22 (6H, м), 6,88 (1H, с), 4,32 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,72 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,48 (3H, с), 2,41 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 511 ([M+H]⁺), 509 ([M-H]^-).

Пример 310

2-{4-[5,7-Диметил-2-(метилсульфанил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

К перемешиваемому раствору 2-{4-[5,7-диметил-2-(метилсульфанил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (100 мг, 0,20 ммоль) в AcOH (1 мл) добавляли раствор KMnO₄ (62 мг, 0,39 ммоль) в воде (2 мл) при комнатной температуре. Через 1 час смесь выливали в ледяной насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический слой сушили над MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью препаративной ТСХ CH₂Cl₂/MeOH = 10/1) с получением 70 мг (66%) соединений, указанных в заголовке.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,34-7,26 (4H, м), 7,08 (1H, с), 4,35 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,45 (3H,с), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,68 (3Н, в), 2,55 (ЗН, с), 2,42 (3Н, с).

MS (ESI) m/z: 543 ([M+H]⁺), 541 ([M-H]^-).

Пример 311

5-Ацетил-2-(метиламино)-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 129, исходя из N-{[(2-{4-[(4-ацетил-2-аминофенил)амино]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,06 (1H, с), 7,75-7,66 (3H, м), 7,38-7,26 (6H, м), 6,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,60 (1H, шир.с), 3,55 (2H, дд, J=12,5 и 6,6 Гц), 3,08 (3H, с), 2,91 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,61 (3H, с), 2,38 (3H, с).

MS (ESI)m/z: 506 ([M+H]⁺), 504 ([M-H]^-).

Пример 312

2-{4-[6-Хлор-2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[6-Хлор-2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 138, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,70 (1H, дд, J=2,2 и 0,7 Гц), 8,62 (1H, дд, J=4,5 и 1,7 Гц), 8,23 (1H, с), 8,01-7,97 (1H, м), 7,45 (2H, дд, J=6,5 и 2,2 Гц), 7,37-7,24 (7H, м), 3,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,99 (2H, т, 3=6,6 Гц).

MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]⁺), 476 ([M+CF₃CO₂]).

Стадия 2. 2-{4-[6-хлор-2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил)фенил}этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,73 (1H, дд, J=4,9 и 1,8 Гц), 8,40-8,36 (1H, м), 8,23 (1H, с), 7,91 (1H, дд, J=2,2 и 0,7 Гц), 7,84-7,80 (2H, м), 7,49-7,43 (2H, м), 7,31-7,17 (6H, м), 4,44 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,41 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]⁺), 613 ([M-H]^-).

Пример 313

2-{4-[6-Хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[6-Хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 138, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (2H, дд, J=4,6 и 1,7 Гц), 8,25 (1H, с), 7,49-7,44 (4H, м), 7,37 (1H, с), 7,27-7,23 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц).

MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]⁺), 476 ([M+CF₃CO₂]^-).

Стадия 2. 2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (2H, дд, J=4,8 и 1,5 Гц), 8,27 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,44-7,18 (9H, м), 4,39 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,40 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]⁺), 613 ([M-H]^-).

Пример 314

2-{4-[6-Хлор-2-(2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[6-Хлор-2-(2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 138, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,22 (1Н, с), 7,47 (1H, с), 7,33-7,10 (8H, м), 3,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,20 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 431 ([M+H]⁺).

Стадия 2. 2-{4-[6-Хлор-2-(2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(2-метилфенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,24 (1Н, с), 7,78 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,46 (1H, с), 7,35-7,09 (8H, м), 7,00 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,27 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,41 (3H, с), 2,11 (3H,с).

MS (ESI) m/z: 628([M+H]⁺), 489 ([M+CH₃CO₂]^-).

Пример 315

2-{4-[6-Хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[6-хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 138, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,23 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, J=3,1 Гц), 7,47-7,45 (3H, м), 7,36-7,27 (3H, м), 3,99 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,4 Гц).

MS (ESI) m/z: 424 ([M+H]⁺), 482 ([M+CH₃CO₂]^-).

Стадия 2. 2-{4-[6-Хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(1,3-тиазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,23 (1H, с), 7,91 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,74 (1Н, д, J=3,1 Гц), 7,46 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,38-7,26 (7H, м), 4,40 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,42 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 621 ([M+H]⁺), 619 ([M-H]^-).

Пример 316

2-{4-[6-Хлор-2-(1H-имидазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[6-хлор-2-(1H-имидазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 138, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этанола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃/CD₃OD=4/1) δ 8,09 (1H, с), 7,65 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25 (1H, с), 6,91 (1H, с), 3,93 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,4 Гц).

MS (ESI)m/z: 407 ([M+H]⁺), 405 ([M-H^-]).

Стадия 2. 2-4-[6-Хлор-2-(1H-имидазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(1H-имидазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола.

MS (ESI) m/z: 604([M+H]⁺), 602 ([M-H]^-).

Пример 317

2-[4-(5,6-Диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 4-(2-гидроксиэтил)фенилбороновая кислота

К перемешиваемому раствору 4-бромфенэтилового спирта (5,00 г, 24,9 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли раствор 1,5M n-BuLi в гексане (39,8 мл, 59,7 ммоль) при -78°C в течение 30 минут. Через 1 час раствор B(OⁱPr)3 (8,61 мл, 37,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляли к смеси при -78°C. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и обрабатывали 2M HCl (100 мл) в течение 1 часа. Данное вещество экстрагировали CH₂Cl₂ и сушили над MgSO₄, затем фильтровали. После упаривания в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя CH₂Cl₂/MeOH=20/1, с получением 2,61 г (63%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ 7,64-7,48 (2H, м), 7,19-7,13 (2H, м), 3,70 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,77 (2H, т, J=7,2 Гц).

MS (ESI) m/z: 165 ([M-H]^-).

Стадия 2. 4-{2-[({[(4-Метилфенилсульфонил]амино}карбонил)окси]этил}фенилбороновая кислота

4-(2-Гидроксиэтил)фенилбороновую кислоту (1,00 г, 6,02 ммоль) обрабатывали pTsNCO (1,01 мл, 6,63 ммоль) и пиридином (90 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в ледяной 2M HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и фильтровали. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя CH₂Cl₂/MeOH = 20/1, с получением 2,20 г (количеств.) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,95 (1H, шир.с), 7,97 (1H, с), 7,75-7,67 (2H, м), 7,40 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=7,7 Гц), 4,18 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,40 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 381 ([M+NH₄]⁺), 362 ([M-H]^-).

Стадия 3. 2-[4-(5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Смесь 4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)окси]этил}фенилбороновой кислоты (100 мг, 0,28 ммоль), 5,6-диметилбензимидазола (40 мг, 0,28 ммоль), Cu(OAc)₂ (60 мг, 0,33 ммоль), триэтиламина (115 мкл, 0,83 ммоль), MS4A (100 мг) и CH₂Cl₂ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 недели. После фильтрации через слой из целита фильтрат разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водой. Органическую фракцию сушили над MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1), с получением 28 мг (22%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,72 (1H, с), 7,57 (1H, с), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,07 (1Н, с), 7,01 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,39 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,42 (3H, с), 2,39 (3H, с), 2,26 (3H, с).

MS (ESI) m/z: 464 ([M+H]⁺), 462 ([M-H]^-).

Пример 318

6-Хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (пример 111, стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, с), 3,83 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,22 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 2. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (1H, с), 7,49 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, с), 3,64 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,04 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 3. 1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,06 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19 (1H, с), 3,09 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,89 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 4. 6-Хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 3).

Т.пл. 219-224°C; ИК (KBr) v: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 см^-1.

MS (ESI) m/z 522 (M+H)⁺, 520(M-H)^-; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,38 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31-7,49 (6H, м), 7,32 (1H, с), 6,53 (1H, шир.с), 3,26-3,28 (2H, м), 2,69-2,81 (4H, м), 2,35 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 319

6-Хлор-5-(диметиламино)-2-этил-1-[4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол

Стадия 1. N-{6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1Н-бензимидазол-5-ил}-N,N-диметиламин

Смесь 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1Н-бензимидазол-5-иламин (пример 110, стадия 6, 100 мг, 0,3 ммоль) и NaBHU (153 мг, 4 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли в смесь 38% формальдегида (0,5 мл, 5,6 ммоль) и 3M водного раствора H₂SO₄ (0,4 мл, 0,12 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя гексаном/этилацетатом (1:2), с получением 48 мг (46%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта.

MS (EI) m/z: 361 (M+).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,13 (1H, с), 3,82 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (6H, с), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. N-{1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1Н-бензимидазол-5-ил}-N,N-диметиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из N-{6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-N,N-диметиламина (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,12 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (6H, с), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (2H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 3. N-{1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-N,N-диметиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из N-{1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-N,N-диметиламина (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (1Н, с), 7,41 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,13 (1H, с), 3,08 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,82 (6H, с), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 4. 6-Хлор-5-(диметиламино)-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из N-{1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-N,N-диметиламина (стадия 3).

Т.пл.: 108-114°C.

MS (ESI)m/z: 540 (MH⁺), 538 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,54 (1H, с), 7,25-7,39 (6H, м), 7,11 (1H, с), 6,73 (1Н, шир.с), 3,58 (2H, кв, J=6,9 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,71-2,82 (8H, м), 2,40 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 320

6-хлор-2-этил-5-(метиламино)-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил)-2-этил-1H-бензимидазол-5-илформамид

К раствору уксусного ангидрида (0,14 мл) в ТГФ (5 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,06 мл, 1,65 ммоль) при 0°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Затем смесь вновь охлаждали до 0°C и добавляли 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-иламин (пример 110, стадия 6, 100 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучий компонент удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Органический слой промывали 2 н. водным раствором NaOH (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (1:10), с получением 68 мг (67%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (EI) m/z: 361 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,53-8,76 (1H, шир.с), 7,66 (1H, с), 7,44-7,48 (2H, м), 7,26-7,31 (2H, м), 7,18 (1Н, с), 3,83 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,20 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,32-1,39 (3H, м).

Стадия 2. N-{6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-N-метиламин

Раствор 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-илформамида (стадия 1, 112 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли к Me₂S BH₃ (0,07 мл, 0,77 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли метанол (3 мл) и 2 н. водный HCl (12 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут. Летучий компонент удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO₃ (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (1:4), с получением 93 мг (87%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

MS (EI) m/z: 347 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,04 (1H, с), 7,03 (1H, с), 3,81 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,18 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,95 (3H, с), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 3. N-{1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-N-метиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из N-{6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-N-метиламина (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,04-7,03 (2H, м), 4,19 (1H, шир.с), 3,61 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,95 (3H, с), 2,75 (2H, кв, J=1,6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 4. N-{1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-N-метиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из N-{1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-N-метиламина (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, с), 7,03 (1H, с), 3,64 (2H, шир.с), 3,15 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,94-2,99 (5H, м), 2,73 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 6-Хлор-2-этил-5-(метиламино)-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из N-{1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-N-метиламина (стадия 4).

Т.пл.: 95-100°C.

MS (ESI) m/z: 526(MH⁺), 524([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23-7,36 (7H, м), 7,03 (1H, с), 3,57 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,89-2,94 (5H, м), 2,73 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 321

4-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 3-Хлор-2-нитробензамид

Смесь 3-хлор-2-нитробензойной кислоты (1 г, 4,9 ммоль) и тионилхлорида (9 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Тионилхлорид удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли дихлорметаном (15 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 30% водный NH₃ (2 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 25 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным Na₂CO₃ (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Данную органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,2 г (количеств.) указанного в заголовке соединения, в виде светло-оранжевого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,68-7,92 (3H, м).

Стадия 2. 3-Хлор-2-нитробензонитрил

Раствор 3-хлор-2-нитробензамида (стадия 1, 1,2 г, 4,9 ммоль) в ДМФ(8 мл) добавляли к тионилхлориду (2 мл, 24,8 ммоль) в ДМФ (3 мл) по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 120°C в течение 2,5 часов. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), затем сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (3:1/1:2), с получением 1 г (количеств.) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,61-7,68 (1H, м), 7,74-7,78 (2H, м).

Стадия 3. 2-[4-(3-Циано-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 3-хлор-2-нитробензонитрила (стадия 2) и 4-аминофенилэтилового спирта.

MS (EI) m/z: 283 (M⁺)^-.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,37 (1Н, шир.с), 7,15-7,41 (7H, м), 3,91 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,91 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 4. 2-Амино-3-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]бензонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 40, исходя из 2-[4-(3-циано-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 3).

MS (EI) m/z: 253 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,22-7,28 (2H, м), 7,10 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,69-6,75 (3H, м), 5,13 (1H, шир.с), 4,54 (2H, шир.с), 3,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(4-Циано-2-этил-1-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-амино-3-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]бензонитрила (стадия 4).

ТСХ, Rf = 0,6, гексан:этилацетат (1:1).

Стадия 6. 2-Этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-4-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(4-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 5).

MS (EI) m/z: 291 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,19-7,32 (4H, м), 4,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,86 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-4-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-4-карбонитрила (стадия 6).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,72 (1H, дд, J=1,2 Гц, 7,4 Гц), 7,51-7,60 (4H, м), 7,30-7,42 (2H, м), 3,97 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,18 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-4-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-4-карбонитрила (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,59 (1H, дд, J=1,2 Гц, 7,3 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,19-7,32 (4H, м), 3,63 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 9. 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-4-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-4-карбонитрила (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (1H, дд, J=1,3 Гц, 7,4 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,19-7,32 (4H, м), 3,08 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,81-2,93 (4H, м), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 10. 4-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-4-карбонитрила (стадия 9).

Т.пл.: 95-103°C.

ИК (KBr) v: 2225, 1676, 1516, 1433, 1340, 1161, 1091, 794, 663 см^-1.

MS (ESI) m/z: 488(MH⁺), 486 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,72 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,59 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,18-7,32 (6H, м), 6,72 (1Н, шир.с), 3,57 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,96 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,85 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,41 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 322

2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид

Стадия 1. 2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид

К перемешанной суспензии 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4,820 мг, 3,3 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли по каплям пропионилхлорид (630 мг, 6,8 ммоль) при 0°C и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали 2 н. водным NaOH (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли ТГФ (20 мл) и метанолом (20 мл). К смеси добавляли 4 н. водный LiOH (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь упаривали. Остаток растворяли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (1:2/1:5/0:1), с получением 260 мг (26%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

MS (EI) m/z: 309 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,81 (1Н, шир.с), 8,13 (1H, дд, J=2,0 Гц, 7,0 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,25-7,31 (4H, м), 5,99 (1Н, шир.с), 4,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-1-бензимидазол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-5-нитро-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,29 (1Н, шир.с), 7,81-7,91 (1Н, м), 7,79 (1H, шир.с), 7,49-7,60 (4H, м), 7,24-7,33 (2H, м), 3,97 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,18 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 3. 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 2).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ:9,29 (1Н, шир.с), 7,89 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,79 (1H, шир.с), 7,51-7,59 (4H, м), 7,22-7,33 (2H, м), 3,68 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 3).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,30 (1H, шир.с), 7,89 (1Н, д, J=6,5 Гц), 7,81 (1H, шир.с), 7,48-7,49 (4H, м), 7,26-7,30 (2H, м), 2,77-2,89 (6H, м), 1,28 (3H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 5. 2-Этил-1-[4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 4).

Т.пл.: 208-214°C.

ИК (KBr) v: 3336, 1664, 1589, 1508, 1406, 1342, 1168, 976 см^-1.

MS (ESI)m/z: 506 (MH⁺), 504 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,29 (1H, шир.с), 7,89 (1Н, дд, J=1,3 Гц, 7,2 Гц), 7,75-7,79 (3H, м), 7,22-7,49 (8H, м), 6,54 (1Н, шир.с), 2,75-2,83 (4H, м), 2,35 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 323

6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 1,5-дихлор-2-(метилсульфинил)-4-нитробензол

К смеси (2,4-дихлорфенил)метилсульфона (Ono Mitsunori, Nakamura Yoshisada, Sato Shingo, Itoh Isamu, Chem. Lett, 1988, 395-398.; 3,33 г, 16 ммоль) и серной кислоты (концентр. 14 мл) добавляли смесь серной кислоты (4 мл) и азотной кислоты (дымящаяся, 2 мл) по каплям на ледяной бане. Смесь перемешивали при 55°С в течение 1 часа. Смесь выливали в ледяную воду и нейтрализовали 6 н. водным NaOH и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Na₂SO₄). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1/1:1), с получением 3 г (74%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 2,89 (3H, с).

Стадия 2. 1,5-Дихлор-2-(метилсульфонил)-4-нитробензол

К раствору 1,5-дихлор-2-(метилсульфинил)-4-нитробензола (1,0 г, 3,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (1,7 г, 9,8 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли насыщенный водный NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1), с получением 1 г (100%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

MS (EI) m/z: 269 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,68 (1H, с), 7,81 (1H, с), 3,30 (3H, с).

Стадия 3. 2-{4-[5-хлор-4-(метилсульфонил)-2-нитроанилино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 1,5-дихлор-2-(метилсульфонил)-4-нитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта (стадия 2).

MS (EI)m/z: 370 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,81 (1H, шир.с), 8,99 (1H, с), 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, с), 3,94 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,25 (3H, с), 2,95 (2H, т, J=6,2 Гц).

Стадия 4. 2-{4-[2-Амино-5-хлор-4-(метилсульфонил)анилино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 40, исходя из 2-{4-[5-хлор-4-(метилсульфонил)-2-нитроанилино]фенил}этанола (стадия 3).

MS (EI) m/z: 340 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (1H, с), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,15 (1H, с), 7,00 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,71 (1H, шир.с), 3,88 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,67 (2H, шир.с), 3,22 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 5. 2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-илlфенил}этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[2-амино-5-хлор-4-(метилсульфонил)анилино]фенил}этанола (стадия 4).

ТСХ, Rf = 0,7, гексан:этилацетат (1:2).

Стадия 6. 2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилпропионата (стадия 5).

MS (EI) m/z: 378(M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (1H, с), 7,52 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,10 (1H, с), 3,97-4,04 (2H, м), 3,29 (3H, с), 3,03 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил-метилсульфон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,62 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (1H, с), 3,83 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,29 (3H, с), 3,22 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил-метилсульфон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил-метил-сульфона (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,62 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (1H, с), 3,64 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,29 (3H, с), 3,04 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 9. 2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил-метил-сульфона (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,61 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (1H, с), 3,29 (3H, с), 3,10 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 10. 6-{лор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанамина (стадия 9).

Т.пл.: 105-118°C.

ИК (KBr) v: 2879, 1676, 1518, 1458, 1309, 1142, 1089, 993 см^-1.

MS (ESI) m/z: 575 (MH⁺), 573 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,59 (1H, с), 7,75 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29-7,33 (4H, м), 7,21 (1H, с), 6,69 (1H, шир.с), 3,55-3,62 (2H, м), 3,29 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,80 (3H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 324

Натриевая соль 6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазола (пример 323)

Т.пл.: 175-183°C.

ИК (KBr) v: 3375, 1604, 1516, 1458, 1139, 1083, 993 см^-1.

Пример 325

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (пример 323, стадия 6).

Т.пл.: 105-110°C.

ИК (KBr) v: 1751, 1517, 1458, 1309,1163, 1141, 1089 см^-1.

MS (ESI) m/z: 576 (MH⁺), 574 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (1H, с), 7,91-7,94 (2H, м), 7,21-7,43 (7H, м), 4,40 (2H, шир.с), 3,31 (3H, с), 3,05 (2H, шир.с), 2,78-2,81 (2H, м), 2,44 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 326

5-(Аминосульфонил)-6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2,4-Дихлор-5-нитробензолсульфонилхлорид

2,4-Дихлорнитробензол (10 г, 52 ммоль) добавляли к CISO₃H (8 мл, 120 ммоль) по каплям на ледяной бане. Смесь перемешивали при 130°С в течение 26 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Полученные осадки собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении, с получением 9 г (60%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества.

MS (EI) m/z: 290 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,70 (1Н, с), 7,90 (1H, с).

Стадия 2. N-(трет-бутил)-2,4-дихлор-5-нитробензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 87, исходя из 2,4-дихлор-5-нитробензолсульфонил хлорида и трет-бутиламина (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,65 (1H, с), 7,74 (1H, с), 5,01 (1Н, шир.с), 1,27 (9H, с).

Стадия 3. N-(трет-бутил)-2-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-5-нитробензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из N-(трет-бутил)-2,4-дихлор-5-нитробензолсульфонамида и 4-аминофенилэтилового спирта (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,72 (1H, шир.с), 8,95 (1H, с), 7,37 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,17 (1H, с), 4,79 (1Н, шир.с), 3,90-3,96 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=6,4 Гц), 1,26 (9H, с).

Стадия 4. 5-Амино-N-(трет-бутил)-2-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]бензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 40, исходя из N-(трет-бутил)-2-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-5-нитробензолсульфонамида (стадия 3).

MS (EI) m/z: 397 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,51 (1H, с), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,14 (1H, с), 6,95 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,22 (1H, шир.с), 4,89 (1H, шир.с), 3,87 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 1,23 (9H, с).

Стадия 5. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-5-нитро-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 5-амино-N-(трет-бутил)-2-хлор-4-[4-(2-гидроскиэтил)амино]бензолсульфонамид (стадия 4).

ТСХ, Rf=0,8, гексан:этилацетат (1:2).

Стадия 6. N-(Трет-бутил)-6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-сульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-5-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]этил-пропионата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,57 (1H, с), 7,49 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1H, с), 4,98 (1H, шир.с), 4,00 (2H, шир.с), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,21 (9H, с).

Стадия 7. N-(Трет-бутил)-6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1Н-бензимидазол-5-сульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из N-(трет-бутил)-6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1Н-бензимидазол-5-сульфонамида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,58 (1H, с), 7,49 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1H, с), 4,96 (1H, шир.с), 3,83 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,21 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,22 (9H, с).

Стадия 8. 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-N-(трет-бутил)-6-хлор-2-этил-1Н-бензимидазол-5-сульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из N-(трет-бутил)-6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-сульфонамида (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,57 (1H, с), 7,48 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,19 (1H, с), 4,96 (1H, шир.с), 3,63 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,21 (9H, с).

Стадия 9. 1-[4-(2-Аминоэтилlфенил]-N-(трет-бутил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-сульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-N-(трет-бутил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-сульфонамида (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,57 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,20 (1H, с), 5,03 (1H, шир.с), 3,09 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,22 (9H, с).

Стадия 10. 5-[(Трет-бутиламино)сульфонил]-6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-N-(трет-бутил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-5-сульфонамида (стадия 9).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,54 (1H, с), 7,78 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,16 (1H, с), 6,61 (1H, шир.с), 5,21 (1H, шир.с), 3,54-3,60 (2H, м), 2,95 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,21 (9H, с).

Стадия 11. 5-(Аминосульфонил)-6-хлор-2-этил-1-4-{2-[({[((4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 88, исходя из 5-[(трет-бутиламино)сульфонил]-6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (стадия 9).

Т.пл.: 163-170°C.

ИК (KBr) v: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 см^-1.

MS (ESI) m/z:576 (MH⁺), 574 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,25 (1Н, с), 7,77 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,55 (2H, шир.с), 7,37-7,48 (6H, м), 7,20 (1H, с), 6,54 (1H, шир.с), 3,27 (2H, шир.с), 2,71-2,81 (4H, м), 2,34 (3H, с), 1,23 (3H,т, J=7,6 Гц).

Пример 327

2-{4-[5-(Аминосульфонил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-(4-[(Трет-бутиламино)сульфонил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из N-(трет-бутил)-6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-сульфонамида (пример 326, стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,58 (1H, с), 7,93 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,33-7,39 (4H, м), 7,20 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,16 (1Н, с), 5,07 (1H, шир.с), 4,38 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,44 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,21 (9H, с).

Стадия 2. 2-{4-[5-(Аминосульфонил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 88, исходя из 2-(4-{5-[(трет-бутиламино)сульфонил]-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 1).

Т.пл.110-115°С.

ИК (KBr) v: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 см^-1.

MS(ESI) m/z: 576 (MH⁺), 574 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,25 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,55 (2H, шир.с), 7,47 (4H, с), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1H, с), 4,29 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,35 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 328

2-[4-(6-Хлор-5-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-[4-(6-Хлор-5-циано-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (пример 111, стадия 4).

Т.пл.: 85-98 °C.

ИК (KBr) v: 1747, 1618, 1517, 1465, 1348, 1290, 1163, 1089 см^-1.

MS (ESI) m/z: 523 (MH⁺), 521 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (1H, с), 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,17 (1H, с), 4,39 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,44 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 329

N-[(2-[4-(5-циано-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 4-Циано-3,5-диметил-2-нитрофенил-трифторметансульфонат

К раствору 4-гидрокси-2,6-диметил-3-нитро-бензонитрила (v. Auwers; Saurwein; Fortsch. Ch. Phys.; 18; Heft 2, S. 23; 2,6 г, 13,4 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли трифтор ангидрид (3,4 мл, 20 ммоль) и пиридин (1,5 мл, 20 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1), с получением 3 г (69%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (EI) m/z: 324 (M+).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,34 (1Н, с), 2,68 (3H, с), 2,61 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(4-Циано-3,5-диметил-2-нитрофенил)амино]фенил}этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 4-циано-3,5-диметил-2-нитрофенилтрифторметансульфоната (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1H, шир.с), 7,27 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,30 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,96 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,65 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,05 (3H, с).

Стадия 3. 2-{4-[(4-Циано-3,5-диметил-2-нитрофенил)амино]фенил}этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 6, исходя из 2-{4-[(4-циано-3,5-диметил-2-нитрофенил)амино]фенил}этилацетата (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,14 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,85-6,89 (3H, м), 5,50 (1H, шир.с), 4,26 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,54 (2H, шир.с), 2,89 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,41 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,05 (3H, с).

Стадия 4. 2-[4-(5-Циано-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(4-циано-3,5-диметил-2-нитрофенил)амино]фенил}этилацетата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45-7,47 (2H, м), 7,26-7,29 (2H, м), 6,79 (1H, шир.с), 4,37 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,08 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,83-2,89 (5H, м), 2,56 (3H, с), 2,09 (3H, с), 1,28 (3H, шир.с).

Стадия 5. 2-Этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-циано-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилацетата (стадия 4).

MS (EI) m/z: 319 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40-7,51 (4H, м), 6,93 (1H, с), 3,68-3,75 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,68-2,76 (5H, м), 2,50 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 6. 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,79 (1H, с), 3,83 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,21 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,88 (3H, с), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,55 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 6).

MS (EI) m/z:412 (M+).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,47 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,78 (1H, с), 3,63 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,87 (3H, с), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,55 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,79 (1H, с), 3,08 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,63-2,91 (7H, м), 2,55 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 9. N-[({2-[4-(5-циано-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (стадия 8).

Т.пл.: 140-145 °C.

ИК (KBr) v: 3340, 2214, 1664, 1517, 1338, 1166, 1091 см^-1;

MS (ESI) m/z: 516(MH⁺), 514([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,71 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,25-7,31 (4H, м), 6,77 (1H, с), 6,73 (1Н, шир.с), 3,55-3,62 (2H, м), 2,95 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,87 (3H, с), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,52 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 330

2-[4-(5-(Аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[5-(Аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (пример 111, стадия 5).

Т.пл.: 170-175°C.

ИК (KBr) v: 3463, 3342, 1747, 1685, 1593, 1161, 1080, 881 см^-1.

MS (ESI) m/z: 541 (MH⁺), 539([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, с), 7,96 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,94 (1Н, с), 6,55 (1H, шир.с), 4,38 (2H, т, J=6,1 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,70 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,45 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 331

2-[4-(5-Циано-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-[4-(5-Циано-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбонитрила (пример 329, стадия 5).

Т.пл.: 208-213°C.

ИК (KBr) v: 1747, 1517, 1230, 1161, 1089 см^-1.

MS (ESI) m/z: 517(MH⁺), 515 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,76 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40-7,48 (6H, м), 6,91 (1H, с), 4,27 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,67-2,73 (511, м), 2,48 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 332

2-[4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-[4-(5-Ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 1-{2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}этанона (пример 78, стадия 4).

Т.пл.: 188-190°C.

ИК (KBr) v: 1743, 1683, 1606, 1515, 1348, 1163, 1076 см^-1.

MS (ESI) m/z: 506 (MH)⁺, 504([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,33 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,82 (1H, дд, J=1,4 Гц, 8,4 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (4H, с), 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,14 (1Н, д, J=8,4 Гц), 4,28 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,97 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,64 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 333

6-Хлор-2-этил-N-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Стадия 1. 2,4-Дихлор-N-метил-5-нитробензамид

К раствору 2,4-дихлор-5-нитробензойной кислоты (8 г, 33,9 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли тионилхлорид (12,4 мл, 169 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80 С в течение 5 часов. Растворитель удаляли и остаток растворяли тетрагидрофураном (60 мл). В смесь добавляли 40% метиламин (1,4 мл, 33,9 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Летучий компонент удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1/1:1/1:2), с получением 5,3 г (63%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,27 (1H, с), 7,65 (1H, с), 3,15 (3H, с).

Стадия 2. 2-Хлор-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-N-метил-5-нитробензамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4-дихлор-N-метил-5-нитробензамида (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,62 (1H, с), 8,22 (1H, с), 7,24-7,35 (4H, м), 6,95 (1H, с), 3,60-3,67 (2H, м), 2,73-2,79 (5H, м).

Стадия 3. 5-Амино-2-хлор-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-N-метилбензамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-хлор-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-N-метил-5-нитробензамида (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,28 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,08 (1H, с), 6,89 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,53 (1H, шир.с), 5,41 (1Н, шир.с), 3,84-3,86 (2H, м), 3,66 (2H, шир.с), 3,00 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,83 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 4. 6-Хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-N-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 5-амино-2-хлор-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-N-метилбензамида (стадия 3).

MS (EI) m/z: 357 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,98 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,09 (1H, с), 6,23 (1H, шир.с), 3,96-4,02 (2H, м), 3,05 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-N-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-N-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,98 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,10 (1H, с), 6,35 (1Н, шир.с), 3,83 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,21 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,05 (3H, д, J=4,9 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-N-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-N-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 5).

MS (EI) m/z: 382 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,94 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,06 (1H, с), 3,63 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,98-3,06 (5H, м), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7: 1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-N-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-N-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1Н, с), 6,55 (1H, шир.с), 3,03-3,10 (5H, м), 2,72-2,83 (2H, м), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8: 6-Хлор-2-этил-N-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-N-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 7).

Т.пл.: 122-135°C.

ИК (KBr) v: 2877, 1637, 1519, 1400, 1340, 1161, 1091 см^-1.

MS (ESI) m/z: 554 (MH⁺), 552 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,79-7,84 (3H, м), 7,28-7,33 (4H, м), 7,12 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,96 (1H, с), 6,80 (1H, шир.с), 6,70 (1H, шир.с), 3,48-3,54 (2H, м), 3,08 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,72 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 334

2-[4-{6-Хлор-2-этил-5-[(метиламино)карбонил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{6-Хлор-2-этил-5-[(метиламино)карбонил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-N-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (пример 333, стадия 4).

Т.пл.: 201-204°C.

MS (ESI) m/z: 555 (MH⁺), 553 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,27-8,29 (1H, м), 7,76 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,69 (1H, с), 7,40-7,48 (6Н, м), 7,06 (1H, с), 4,28 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,69-2,78 (5H, м), 2,36 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 335

2-{4-[6-Хлор-5-[(диметиламино)карбонил]-2-(1-метилэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2,4-Дихлор-N,N-диметил-5-нитробензамид

К раствору 2,4-дихлор-5-нитробензой кислоты (4 г, 17 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли тионилхлорид (6 мл, 84 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 дней. Растворитель удаляли и остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). В смесь добавляли 50% диметиламин (760 мг) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучий компонент удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 3,6 г (82%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,90 (1H, с), 7,65 (1H, с), 3,15 (3H, с), 2,91 (3H, с).

Стадия 2. 2-Хлор-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-N,N-диметил-5-нитробензамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4-дихлор-N,N-диметил-5-нитробензамида (стадия 1).

MS (EI) m/z: 363 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,52 (1H, шир.с), 8,20 (1H, с), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,16 (1Н, с), 3,92 (2H, м), 3,13 (3H, с), 2,89-2,94 (5H, м).

Стадия 3. 5-Амино-2-хлор-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-N,N-диметилбензамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-хлор-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-N,N-диметил-5-нитробензамида (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,05-7,11 (3H, м), 6,79 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,63 (1H, с), 5,59 (1H, с), 3,79-3,83 (4H, м), 3,11 (3H, с), 2,92 (3H, с), 2,79 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 4. 2-{4-[6-Хлор-5-[(диметиламино)карбонил]-2-(1-метилэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 5-амино-2-хлор-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-N,N-диметилбензамида (стадия 3).

Стадия 5. 6-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-N,N-диметил-2-(1-метилэтил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-5-[(диметиламино)карбонил]-2-(1-метилэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилпропаноата (стадия 4).

MS (EI) m/z: 371 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,12 (1H, с), 3,95-4,00 (2H, м), 3,17 (3H, с), 3,00 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,87 (3H, с), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-{4-[6-Хлор-5-[(диметиламино)карбонил]-2-(1-метилэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-N,N-диметил-2-(1-метилэтил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 5).

Т.пл.: 173-176°C.

ИК (KBr) v: 1741, 1637, 1519, 1398, 1344, 1159, 1078, 904 см^-1.

MS (ESI) m/z: 569 (MH⁺), 567 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,70 (1H, с), 7,27-7,34 (4H, м), 7,09-7,12 (3H, м), 4,35 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,19 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,88 (3H, с), 2,74 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,42 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 336

2-(4-{6-Хлор-2-этил-5-[(метилокси)метил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 1,5-Дихлор-2-[(метилокси)метил]-4-нитробензол

К раствору 1,5-дихлор-2-(хлорметил)-4-нитробензола (Hagmann, William K.; Dorn, Conrad P.; Frankshun, Robert A.; O'Grady, Laura A.; Bailey, Philip J.; et al.; JMCMAR; J. Med. Chem.; EN; 29; 8; 1986; 1436-1441, 10,6 г, 44 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли метоксид натрия (44 мл, 66 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 21 часа. Летучий компонент удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (6:1/4:1), с получением 2,8 г (27%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,01 (1H, с), 7,09 (1Н, с), 4,49 (2H, с), 3,96 (3H, с).

Стадия 2. 2-[4-({5-Хлор-4-[(метокси)метил]-2-нитрофенил}амино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 1,5-дихлор-2-[(метилокси)метил]-4-нитробензола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,45 (1Н, шир.с), 8,28 (1H, с), 7,17-7,33 (5H, м), 4,44 (2H, с), 3,91 (1H, шир.с), 3,45 (3H, с), 2,91 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-({2-Амино-5-хлор-4-[(метилокси)метил]фенил}амино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[4-({5-хлор-4-[(метилокси)метил]-2-нитрофенил}амино)фенил]этанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,07-7,01 (3H, м), 6,88 (1H, с), 6,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,16 (1H, шир.с), 4,47 (2H, с), 3,82 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,71 (2H, шир.с), 3,46 (3H, с), 2,79 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 4. 2-(4-{6-Хлор-2-этил-5-[(метилокси)метил]-1Н-бензимидазол-1-ил}фенил)этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1 исходя из 2-[4-({2-амино-5-хлор-4-[(метилокси)метил]фенил}амино)фенил]этанол (стадия 3).

MS (EI) m/z: 334 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,12 (1H, с), 4,65 (1Н, с), 3,99 (2H, шир.с), 3,45 (3H, с), 3,00 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 2-(4-{6-Хлор-2-этил-5-[(метилокси)метил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-(4-{6-хлор-2-этил-5-[(метилокси)метил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этанола (стадия 4).

Т.пл.:174,5 °C.

ИК (KBr) v: 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 см^-1.

MS (ESI) m/z: 542(MH⁺), 540 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,94 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,83 (1H, с), 7,08-7,33 (7H, м), 4,64 (с, 2H), 4,37 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,46 (3H, с), 2,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,42 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 337

2-{4-[6-Хлор-2-этил-5-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[6-Хлор-5-(хлорметил)-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-({2-амино-5-хлор-4-[(метилокси)метил]фенил}амино)фенил]этанола (пример 336, стадия 3).

MS (EI) m/z: 348 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,83 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,15 (1H, с), 4,84 (2H, с), 3,96-4,02 (2H, м), 3,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (2H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 2. 6-Хлор-5-(хлорметил)-1-[4-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 90, исходя из 2-{4-[6-хлор-5-(хлорметил)-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1).

MS (EI) m/z: 405(M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,83 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (2H, д, JM8,4 Гц), 7,11 (1Н, с), 4,85 (2H, с), 3,91 (2H, т, 3=6,4 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,87 (9H, с), 0,00 (6H, с).

Стадия 3. {6-Хлор-1-[4-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метилпропаноат

К раствору 6-хлор-5-(хлорметил)-1-[4-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазола (стадия 2, 403 мг, 0,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли пропионовую кислоту (0,06 мл, 0,86 ммоль) и NaHCO₃ (144 мг, 1,72 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 7 часов. Смесь добавляли в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (8:1/4:1), с получением 235 мг (53%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,81 (1Н, с), 7,43 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,11 (1H, с), 5,33 (2H, с), 3,91 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,42 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,87 (9H, с), 0,00 (6H, с).

Стадия 4. {6-Хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}метилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 90, исходя из {6-хлор-1-[4-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}метил пропаноата (стадия 3).

MS (EI) m/z:386 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,70 (1H, с), 7,37 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,04 (1H, с), 5,21 (2H, с), 3,88 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,91 (2H, т, J==6,6 Гц), 2,67 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,32 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,08 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. [6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)окси]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-ил]метилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из {6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}метилпропаноата (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,92 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,81 (1H, с), 7,32-7,36 (4H, м), 7,21-7,25 (2H, м), 7,10 (1H, с), 5,32 (2H, с), 4,38 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,37-2,49 (5H, м), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из [6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)окси]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-ил]метилпропаноата (стадия 5).

Т.пл.:172,7 °C.

ИК (KBr) v: 1745, 1519, 1240, 1160, 1089, 1058 см^-1.

MS (ESI) m/z: 528 (MH⁺), 526 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,74-7,77 (3H, м), 7,39-7,46 (6H, м), 7,03 (1H, с), 4,63 (2H, с), 4,27 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,72 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,34 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 338. N-({[2-(4-{6-хлор-2-этил-5-[(метилокси)метил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил]аминокарбонил)-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-5-[(метилокси)метил]-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-(4-{6-хлор-2-этил-5-[(метbkокси)метил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этанола (пример 336, стадия 4).

MS (EI) m/z: 369 (M+).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (1Н, с), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (1H, с), 4,65 (2H, с), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,45 (3H, с), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,7 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 2. 2-(4-{6-хлор-2-этил-5-[(метилокси)метил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-этил-5-[(метилокси)метил]-1H-бензимидазол (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24-7,29 (2H, м), 7,12 (1H, с), 4,65 (1H, с), 3,45 (3H, дс), 3,08 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 3. N-({[2-(4-{6-хлор-2-этил-5-[(метилокси)метил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил]амино}карбонил)-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-(4-{6-хлор-2-этил-5-[(метилокси)метил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этанамина (стадия 2).

Т.пл. 134,6°С.

ИК (KBr) v: 3377, 2813, 1718, 15,19, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 см^-1.

MS (ESI) m/z: 541 (MH⁺), 539 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (1Н, с), 7,72 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24-7,39 (4H, м), 7,09 (1H, с), 6,72 (1H, шир.с), 4,65 (2H, с), 3,57 (2H, м), 3,45 (3H, с), 2,93 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,40 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 339

2-{4-[6-Хлор-2-[3-(4-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетат

К смеси 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этанола (пример 104, стадия 1, 8,1 г, 22,4 ммоль) и пиридина (1,8 мл, 22,45 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли ацетилхлорид (1,6 мл, 22,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 минут. Смесь добавляли в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1), с получением 8,6 г (95%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ,9,68 (1Н, шир.с), 8,57 (1H, с), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, с), 4,33 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,06 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-(4-{[5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,13-7,16 (3H, м), 7,06 (1H, с), 6,89 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,43 (1H, шир.с), 4,26 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,69 (2H, шир.с), 2,89 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,04 (3H, с).

Стадия 3. 2-(4-{[5-Хлор-2-{[4-(4-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетат

Смесь 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (стадия 2,250 мг, 0,67 ммоль), 4-(4-пиридинил)бутановой кислоты (200 мг, 1 ммоль) и WSC (191 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь добавляли в воду (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), затем сушили (Na₂S0₄). Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого аморфного вещества.

MS (EI) m/z: 519 (M+).

Стадия 4. 2-{4-[6-Хлор-2-[3-(4-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Смесь 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-(4-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (стадия 3,220 мг, 0,42 ммоль) и 2 н. NaOH (15 мл) в этаноле (20 мл) перемешивали при 40°С в течение 7 часов. Растворитель удаляли и остаток добавляли в воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя дихлорметаном:метанолом (20:1), с получением 105 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,40-8,42 (2H, м), 8,10 (1Н, с), 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,16-7,19 (3H, м), 7,02 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,68 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,11-2,19 (2H, м).

Стадия 5. 2-{4-[6-Хлор-2-[3-(4-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-[3-(4-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 4).

Т.пл.: 80-87°C.

ИК (KBr) v: 1743, 1610, 1517, 1431, 1346, 1161 см^-1.

MS (ESI) m/z: 657 (MH⁺), 655 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,32 (2H, д, J=6,0 Гц), 8,09 (1H, с), 7,99 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,15 (1H, с), 6,94-7,02 (4H, м), 4,48 (2H, т, J=5,4 Гц), 3,01 (211, т, J=5,4 Гц), 2,74 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,54 (2H, т, J=7,9 Гц), 2,44 (3H,с), 2,16-2,21 (2H, м).

Пример 340

2-{4-[6-Хлор-2-[3-(3-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-(3-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 339, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (пример 339, стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (2H, шир.с), 7,50-7,71 (2H, м), 7,15-7,28 (6H, м), 6,96 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,43 (1Н, шир.с), 4,26 (2H, т, 1=1,0 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,70 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,41 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,03-2,08 (5H, м).

Стадия 2. 2-{4-[6-хлор-2-[3-(3-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 339, исходя из 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-(3-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (стадия 1).

MS (EI) m/z:459 (M).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,33 (1Н, д, J=4,4 Гц), 8,09 (1Н, с), 7,62 (1H, с), 7,43-7,50 (3H, м), 7,16-7,22 (4H, м), 4,02 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,99 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,64 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,04-2,13 (2H, м).

Стадия 3. 2-{4-[6-хлор-2-[3-(3-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-[3-(3-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 2).

Т.пл.: 90-95°C.

ИК (KBr) v: 1743, 1517, 1431, 1346, 1301, 1161, 1130, 1085 см^-1.

MS (ESI) m/z: 657 (MH⁺), 655 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,59 (1Н, дд, J=1,7 Гц, 5,1 Гц), 8,08 (1Н, с), 7,95 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,54-7,58 (1H, м), 7,27-7,34 (5H, м), 7,20 (1H, с), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,46 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,00 (2H, т, J=5,1 Гц), 2,77-2,82 (2H, м), 2,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,43 (3H, с), 1,85-1,91 (2H, м).

Пример 341

2-{4-[6-хлор-2-[3-оксо-3-(3-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-оксо-4-(3-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифторметил)амино}фенил)этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 339, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (пример 339, стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,19 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,80 (1H, дд, J=1,8 Гц, 3,9 Гц), 8,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,64 (2H, шир.с), 7,44 (1H, дд, J=5,8 Гц, 7,9 Гц), 7,28 (1H, с), 7,19 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,70 (1H, шир.с), 4,27 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,49 (2H, т, J=5,5 Гц), 2,92 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,78 (2H, т, J=5,8 Гц), 2,05 (3H, с).

Стадия 2. 3-[6-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1-(3-пиридинил)-1-пропанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 339, исходя из 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-оксо-4-(3-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,05-9,06 (1H, м), 8,77-8,79 (1H, м), 8,24-8,28 (1H, м), 8,06 (1H, с), 7,54 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,40-7,46 (3H, м), 3,97-4,04 (2H, м), 3,66 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[6-Хлор-2-[3-оксо-3-(3-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 3-[6-хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1-(3-пиридинил)-1-пропанона (стадия 2).

Т.пл.: 89-95°C.

ИК (KBr) v: 2972, 1747, 1693, 1517, 1346, 1230, 1161, 1085 см^-1.

MS (ESI) m/z: 671 (MH⁺), 669 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,91 (1H, с), 8,83-8,85 (1H, м), 8,23-8,27 (1H, м), 8,05 (1H, с), 7,92 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,33-7,48 (7H, м), 7,21 (1H, с), 4,43 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,47 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,25 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,43 (3H, с).

Пример 342

2-{4-[6-Хлор-2-[3-оксо-3-(2-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-(4-{[5-Хлор-2-{[4-оксо-4-(2-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 339, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (пример 339, стадия 2).

MS (EI) m/z:533 (M⁺).

Стадия 2. 3-[6-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H бензимидазол-2-ил]-1-(2-пиридинил)-1-пропанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 339, исходя из 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-оксо-4-(2-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,67-8,69 (1H, м), 7,84 (1H, с), 7,96-7,99 (1H, м), 7,81-7,84 (1H, м), 7,39-7,51 (5H, м), 7,23 (1Н, с), 3,96-4,02 (2H, м), 3,91 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,15 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[6-хлор-2-[3-оксо-3-(2-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 3-[6-хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1-(2-пиридинил)-1-пропанона (стадия 2).

Т.пл.: 233,6°C.

ИК (KBr) v: 1743, 1703, 1515, 1481, 1336, 1203, 1120, 1087, 995 см^-1.

MS (ESI) m/z: 671 (MH⁺), 669 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,74-8,76 (1H, м), 8,13 (1H, С), 7,90-8,03 (2H, м), 7,77 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,66-7,70 (1H, м), 7,49-7,58 (4H, м), 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,34 (1H, с), 4,30 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,83 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,09 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,50 (3H, с).

Пример 343

2-{4-[6-Хлор-2-[3-(2-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-(4-{[5-Хлор-2-{[4-(2-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 339, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (пример 339, стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,26 (1H, шир.с), 8,39-8,41 (1Н, м), 7,86 (1H, с), 7,69-7,72 (1Н, м), 7,49 (1H, с), 7,25-7,28 (1H, м), 7,15-7,21 (3H, м), 7,00 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,27 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,91 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,33 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,05 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[6-хлор-2-[3-(2-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 339, исходя из 2-(4-{[5-хлор-2-{[4-(2-пиридинил)бутаноил]амино}-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,43-8,45 (1Н, м), 8,09 (1H, с), 7,53-7,59 (1H, м), 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,22-7,25 (3H, м), 7,05-7,13 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,84 (4H, т, J=7,5 Гц), 2,18-2,22 (2H, м), 1,81-1,90 (2H, м).

Стадия 3. 2-{4-[6-Хлор-2-[3-(2-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-[3-(2-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 2).

Т.пл.: 193°C.

ИК (KBr) v: 1747, 1626, 1517, 1433, 1350, 1159, 1120, 1085 см^-1.

MS (ESI) m/z: 657 (MH⁺), 655 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,47-8,49 (1H, м), 8,08 (1H, с), 7,90 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,60-7,66 (1H, м), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,11-7,22 (7H, м), 4,44 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,82-2,88 (4H, м), 2,45 (3H, с), 1,84-1,94 (2H, м).

Пример 344

2-{4-[6-хлор-2-[3-(2пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат-п-толуолсульфонат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-[3-(2-пиридинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 343).

Т.пл.: 108-110 °C.

ИК (KBr) v: 3062, 1745, 1456, 1232, 1163, 1010 см^-1.

Пример 345

N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Смесь N-[({2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида (пример 78, 238 мг, 0,47 ммоль) и 2 н. NaOH (0,1 мл) в этаноле (10 мл) добавляли смесь NaBH₄ (178 мг, 0,47 ммоль) и 2 н. NaOH (0,1 мл) в этаноле (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь добавляли воду (10 мл) и нейтрализовали NH₄Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (1:4/1:6)/ CH₂Cl₂:метанол(10:1), с получением 198 мг (83%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 190°C.

ИК (KBr) v: 3384, 2979, 1716, 1514, 1404, 1159, 1087 см^-1.

MS (ESI) m/z: 507 (MH⁺), 505 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73-7,76 (3H, м), 7,21-7,34 (7H, м), 7,20 (1Н, д, J=8,5 Гц), 6,66 (1H, шир.с), 5,02 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,52-3,59 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,39 (3H, с), 1,54 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 346

п-Толуолсульфонат N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (пример 345).

Т.пл.: 110-115°C.

ИК (KBr) v: 3062, 1708, 1519, 1340, 1163 см^-1.

Пример 347

N-({[2-(4-{2-Этил-5-[1-(метилокси)этил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил]амино}карбонил)-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. N-[2-(4-{2-этил-5-[12-(метилокси)этил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил]амино}карбонил)-4-метилбензолсульфонамид

Раствор N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (пример 345,151 мг, 0,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) добавляли тионилхлорид (0,1 мл, 1,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток растворяли в метаноле (15 мл). Смесь добавляли в триэтиламин (0,08 мл, 0,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляли и остаток экстрагировали CH₂Cl₂ (50 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (1:6)/CH₂Cl₂:метанолом (10:1), с получением 139 мг (89%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 521 (MH⁺), 519([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65-7,75 (3H, м), 7,27-7,37 (6H, м), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,69 (1H, шир.с), 4,42 (1Н, кв, J=6,5 Гц), 3,54-3,62 (2Н, м), 3,22 (3H, с), 2,93 (2H, т, J-7,0 Гц), 2,93 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,39 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 348

п-Толуолсульфонат N-({[2-(4-{2-этил-5-[1-(метилокси)этил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил]амино}карбонил)-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-({[2-(4-{2-этил-5-[l-(метилокси)этил]-1H-бензимидазол-1-ил}фенил)этил]амино}карбонил)-4-метилбензолсульфонамид (пример 347).

Т.пл.: 110-115°C.

ИК (KBr) v: 3064, 1710, 1519, 1452, 1340, 1163, 1033 см^-1.

Пример 349

п-Толуолсульфонат N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил)этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Раствор N-[({2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида (пример 78, 100 мг, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли MeMgI (1,2 мл, 0,99 ммоль) по каплям в атмосфере азота при 0°C. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и затем перемешивали при комантной температуре в течение 30 минут. Смесь добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя CH₂Cl₂:метанол (30:1/20:1/10:1), с получением 100 мг (97%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 521 (MH⁺), 519 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,87 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,17-7,38 (7H, м), 7,00 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,69 (1H, шир.с), 3,52 (2H, шир.с), 2,88 (2H, шир.с), 2,73 (2H, шир.с), 2,36 (3H, с), 1,62 (6H,с), 1,27 (3H, м).

Стадия 2. п-Толуолсульфонат N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (стадия 1).

Т.пл.: 146-150°C.

ИК (KBr) v: 2871, 1685, 1519, 1448, 1340, 1124 см^-1.

Пример 350

2-Этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Стадия 1. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-lH-бензимидазол-5-карбоксамид

Раствор 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбонитрил (пример 329, стадия 6,997 мг, 2,95 ммоль) в с. H₂SO₄ (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Смесь выливали на лед и нейтрализовали NaOH. Смесь экстрагировали этилацетатом (600 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), затем сушили (Na₂SO₄). Растворитель удаляли с получением 871 мг (83%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

MS (EI) m/z: 355 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,73 (1H, с), 6,56 (1Н, шир.с), 5,88 (1Н, шир.с), 3,82 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (2H, кв, J=,6 Гц), 2,72 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 пример 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27-7,30 (2H, м), 6,73 (1Н, с), 5,97 (1H, шир.с), 5,72 (1H, шир.с), 3,62 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,73 (3H, с), 2,42 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 3. 1-[4-(2-Аминоэтил)фенилl-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,26 (2H, д, J-8,2 Гц), 6,74 (1Н, с), 6,00 (1H, шир.с), 5,76 (1H, шир.с), 3,07 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,87 (2H, т, J-7,1 Гц), 2,81 (211, кв, J=7,5 Гц), 2,74 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-Этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид (стадия 3).

MS (ESI) m/z: 534 (MH+), 532 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ 7,88 (1Н, с), 7,80 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,42 (6H, м), 6,74 (1H, шир.с), 3,42 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,86 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,65 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,34 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. п-Толуолсульфонат 2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 4).

Пример 351

п-Толуолсульфонат N-{[(2-{4-[2-этил-5-(трифторацетил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 2,2,2-Трифтор-1-(4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-3-нитрофенил)этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 45, исходя из 1-(4-амино-3-нитрофенил)-2,2,2-трифторэтанона.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,47 (1Н, шир.с), 8,10 (1H, д, 1=2,6 Гц), 7,16-7,33 (6H, м), 3,87-3,94 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=6,4 Гц), 1,43 (1H, т, J=5,6 Гц).

Стадия 2. 1-(3-Амино-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}фенил)-2,2,2-трифторэтанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2,2,2-трифтор-1-(4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}-3-нитрофенил)этанона (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,05-7,09 (3H, м), 6,57-6,70 (4H, м), 3,82 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,78 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[2-Этил-5-(трифторацетил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-(3-амино-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}фенил)-2,2,2-трифторэтанона (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (1H, с), 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (2H, с), 4,38 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,35 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 1-{2-Этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифторэтанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(трифторацетил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-пропаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (2H, с), 3,96-4,03 (2H, м), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 1-{1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифторэтанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 пример 1, исходя из 1-{2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифторэтанона (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1H, с), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,07 (2H, с), 3,82 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,20 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 1-{4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифторэтанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 пример 1, исходя из 1-{1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифторэтанон (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (1Н, с), 7,46 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 1-{1-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифторэтанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-{1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифторэтанона (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (1Н, с), 7,43 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,07 (2H, с), 3,09 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 8. N-{[(2-{4-[2-Этил-5-(трифторацетил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-{1-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифторэтанона (стадия 7).

MS (ESI) m/z: 547 (MH⁺), 545 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,72 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,64 (1H, с), 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27-7,29 (4H, м), 7,02-7,04 (2H, м), 6,75 (1H, шир.с), 3,55-3,62 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,39 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 9. п-Толуолсульфонат N-{[(2-{4-[2-этил-5-(трифторацетил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-{[(2-{4-[2-этил-5-(трифторацетил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид (стадия 8).

Т.пл.: 194,1°C.

ИК (KBr) v: 3589, 1701, 1627, 1521, 1458, 1330, 1091 см^-1.

Пример 352

п-Толуолсульфонат 2-{4-[2-этил-5-(трифторацетил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Стадия 1. 2-{4-[2-Этил-5-(трифторацетил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 1-{2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}-2,2,2-трифторэтанона (пример 351, стадия 4).

MS (ESI) m/z:548 (MH+), 546 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,64(1H, с), 7,28-7,35 (4H, м), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,05-7,07 (2H, м), 4,37 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,43 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. п-Толуолсульфонат 2-{4-[2-этил-5-(трифторацетил))-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(трифторацетил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 1).

Т.пл.: 92-97°C.

ИК (KBr) v: 1745, 1519, 1458, 1350, 1222, 1163, 1122 см^-1.

Пример 353

п-Толуолсульфонат 2-{4-[5-ацетил-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-илIфенилэтил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 1-[1-[4-(2-Гидроксиэтил)фенил]-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-5-ил]этанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 236, исходя из 1-(3-амино-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}фенил)этанон (пример 78, стадия 2).

MS (EI)m/z:345 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,53 (1Н, с), 7,94 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,48-7,53 (3H, м), 7,37 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,03 (1H, шир.с), 4,02 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,05 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,69 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[5-ацетил-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 1-[1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-5-ил]этанон (стадия 1).

MS (ESI) m/z: 544 (MH⁺), 542 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,41 (1H, с), 7,77-7,89 (4H, м), 7,38-7,42 (7H, м), 7,12 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,65 (1H, шир.с), 4,29 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,35 (3H, с).

Стадия 3. п-Толуолсульфонат 2-{4-[5-ацетил-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 2-{4-[5-ацетил-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 2).

Т.пл.: 204°C.

ИК(KBr) v: 3249, 1755, 1676, 1595, 1517, 1440, 1332, 1207, 1161, 1008 см^-1.

Пример 354

п-Толуолсульфонат N-{[(2-{4-[6-хлор-2-[1-(метилокси)этил]-5-(4трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 2-(4-{[5-Хлор-2-[(2-гидроксипропаноил)амино]-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 339, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (пример 339, стадия 2).

MS (EI)m/z:444(M).

Стадия 2. 2-{4-[6-Хлор-2-(1-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 339, исходя из 2-(4-{[5-хлор-2-[(2-гидроксипропаноил)амино]-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (стадия 1)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, с), 7,48 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (1Н, с), 4,88-4,98 (1H, м), 4,38 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,66 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,08 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,09 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 1-[6-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-(l-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетата (стадия 2).

MS (ESI) m/z: 384 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1Н, с), 7,49 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,25 (1H, с), 4,89-4,96 (1H, м), 3,98 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,36 (1H, д, J=5,5 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,2 Гц), 1,54 (3H,м).

Стадия 4. 1-[6-Хлор-1-[4-(2-[[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}этил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этанол

Смесь 1-[6-хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этанола (стадия 3,461 мг, 1,19 ммоль), трет-бутилдифенилсилилхлорида (0,35 мл, 1,3 ммоль), триэтиламина (0,2 мл, 1,4 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (6 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (11 мл) перемешивали в атомсфере азота при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (3:1/1:1) с получением 590 мг (80%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, с), 7,59-7,63 (4H, м), 7,34-7,46 (8H, м), 7,22-7,30 (3H, м), 4,87-4,96 (1H, м), 3,94 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,29 (1Н, д, J=8,1 Гц), 2,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,03 (9H, с).

Стадия 5. 6-Хлор-1-[4-(2-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}этил)фенил]-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Раствор 1-[6-хлор-1-[4-(2-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}этил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этанола (стадия 4,590 мг, 0,95 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NaH (45 мг, 1,13 ммоль). Затем смесь добавляли в MeI (0,08 мл, 1,23 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь добавляли в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (3:1), с получением 550 мг (91%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, с), 7,20-7,70 (15H, м), 4,54 (1Н, кв, J=6,6 Гц), 3,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,22 (3H, с), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 1,55 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,03 (9H, с).

Стадия 6. 2-{4-[6-Хлор-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 90, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-{[(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}этил)фенил]-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (стадия 5).

MS (ESI) m/z: 398.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (1H, с), 7,49 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (1H, с), 4,58 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,00 (2H, шир.с), 3,24 (3H, с), 3,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 1,55-1,60 (3H, м).

Стадия 7. 6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 6).

MS (ESI) m/z: 416 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (1H, с), 7,48 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,23 (1Н, с), 5,57 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,83 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,19-3,24 (5H, м), 1,57 (3H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 8. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (стадия 7).

MS (ESI) m/z: 423 (M^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (1Н, с), 7,48 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,22 (1H, с), 4,57 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,63 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,23 (3H, с), 3,04 (2H, т, J=6,9 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 9. 2-{4-[6-Хлор-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 1-[4-(2азидоэтил)фенил]-6-хлор-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазола (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (1H, с), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (1Н, с), 4,57 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,23 (3H, с), 3,10 (2H, шир.с), 2,90 (2H, т, J=6,6 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 10. N-{[(2-{4-[6-Хлор-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-{4-[6-хлор-2-[l-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этанамин (стадия 9).

MS (ESI) m/z: 595 (MH⁺), 593 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,27-7,34 (4H, м), 7,21 (1H, с), 6,76 (1H, шир.с), 4,57 (1Н, кв, J=6,6 Гц), 3,56-3,63 (2H, м), 3,23 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,41 (3H, с), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 11. п-Толуолсульфонат N-{[(2-{4-[6-хлор-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-{[(2-{4-[6-хлор-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид (стадия 10).

ИК (KBr) v: 2873,1712, 1517,1454, 1342,1122, 1033, 1010 см^-1.

Пример 355

п-Толуолсульфонат 2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Стадия 1. 2-{4-[2-Этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 345, исходя из 2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 332).

MS (ESI) m/z: 508(MH⁺), 506 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,94 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,77 (1H, с), 7,03-7,35 (8H, м), 5,04 (1H, кв, J=6,4 Гц), 4,36 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,74 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,43 (3H, с), 1,56 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 2. п-Толуолсульфонат 2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 1)

Т.пл.: 96-110°C.

ИК (KBr) v: 1743, 1519, 1456, 1163, 1033, 1010 см^-1.

Пример 356

п-Толуолсульфонат 2-{4-[2-этил-4-метил-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Стадия 1. 2-(4-{[3-Метил-4-(метилокси)-2-нитрофенил]амино}фенил)этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 1-хлор-3-метил-4-(метилокси)-2-нитробензола

MS (EI) m/z: 302 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,11-7,20 (3H, м), 6,89-6,96 (3H, м), 6,53 (1H, шир.с), 3,83 (5H, шир.с), 2,81 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,25 (3H, с).

Стадия 2. 2-(4-{[2-Амино-3-метил-4-(метилокси)фенил]амино}фенил)этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2-(4-{[3-метил-4-(метилокси)-2-нитрофенил]амино}фенил)этанола (стадия 1).

MS (EI) m/z: 272 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,03 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,92 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,32 (2H, д, J=8,6 Гц), 5,01 (1Н, шир.с), 3,77-3,90 (7H, м), 2,76 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,09 (3H, с).

Стадия 3. 2-{4-[2-Этил-4-метил-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-(4-{[2-амино-3-метил-4-(метилокси)фенил]амино}фенил)этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z: 366 (M⁺).

Стадия 4. 2-{4-[2-Этил-4-метил-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-{4-[2-этил-4-метил-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-пропаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,84 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,86 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,58 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 5. 2-{4-[2-Этил-4-метил-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3 исходя из 2-{4-[2-этил-4-метил-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 4).

MS (ESI) m/z: 508(MH+), 506 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,98 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,88-6,91 (6H, м), 4,28 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,89 (3H, с), 2,84 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,74 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,56 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,05 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. п-Толуолсульфонат 2-{4-[2-этил-4-метил-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 2-{4-[2-этил-4-метил-5-(метилокси)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамата (стадия 5).

Т.пл.: 94-103°C.

ИК (KBr) v: 1747, 1458, 1232, 1163, 1120 см^-1.

Пример 357

2-[4-(2-Этил-5-фенил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[(4-Бром-2-нитрофенил)амино]фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 162, исходя из 2,5-дибромнитробензола.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,43 (1Н, шир.с), 8,34 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,43-7,39 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,08 (1H, д, J=9,2 Гц), 3,94-3,88 (2H, м), 2,90 (2H, д, J=6,4 Гц), 1,43 (1H, т, J=5,7 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[(2-Амино-4-бромфенил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(4-бром-2-нитрофенил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,08 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,97-6,93 (2H, м), 6,84 (1H, дд, J=8,3, 2,2 Гц), 6,69 (2H, д, J=8,6 Гц), 5,04 (1Н, шир.с), 3,80 (2H, шир.с), 3,82 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,79 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(5-Бром-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(2-Амино-4-бромфенил)амино]фенил}этанол (стадия 2).

MS (EI)m/z 401 (M⁺).

Стадия 4. 2-[4-(5-Бром-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-бром-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,90 (1Н, с), 7,45 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,26-7,30 (3H, м), 6,96 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,98 (2H, м), 3,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5-фенил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

К раствору 2-[4-(5-бром-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4, 116 мг, 0,57 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (DME, 6 мл) добавляли PhB(OH)₂ (141 мг, 1,16 ммоль), K₂CO₃ (240 мг, 1,75 ммоль) и Pd (PPh3)₄ (67 мг, 0,06 ммоль). Данную смесь перемешивали при 95°С в течение 11 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (4 x 10 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением коричневого масла. Данную смесь очищали с помощью SiO₂ препаративной ТСХ (гексан/этилацетат = 1/5), с получением 52 мг (27%) соединения, указанного в заголовке.

MS (EI) m/z 342(M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,00 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,65 (2H, дд, J=1,6, 8,4 Гц), 7,42-7,48 (5H, м), 7,32-7,35 (3H, м), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,00 (2H, шир.т), 3,01 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5-фенил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-5-фенил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 5).

MS (ESI) m/z 540 [M+H]⁺, 538 [M-H]^-.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,00 (1H, с), 7,94 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,65 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,43-7,48 (3H, м), 7,29-7,36 (7H, м), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,39 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,70 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,43 (с, 3H), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 358

2-{4-[2-Этил-5-(5-пиримидинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[2-Этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

К раствору 2-[4-(5-бром-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (пример 357 стадия 4, 2,5 г, 7,24 ммоль) и биспинаколатодибор (1,84 г, 7,24 ммоль) в ДМСО добавляли KOAc (2,13 г, 21,7 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (241 мг, 0,43 ммоль) и Pd(dppf) Cl₂-CH₂Cl₂ (362 мг, 0,44 ммоль). Данную смесь перемешивали при 80°С в течение 7 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 x 80 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением черного масла. Данную смесь очищали с помощью нейтральная SiO₂ хроматографии, элюируя гексаном/этилацетатом (1:4), с получением 1,38 г (35%) соединения, указанного в заголовке, в виде розового твердого вещества.

MS (EI) m/z 391 [M-H]⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,25 (1H, с), 7,64 (2H, дд, J=0,8, 8,1 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (12H, с), 1,32 (3H, т, J=7,8 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[2-Этил-5-(5-пиримидинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

К раствору 2-{4-[2-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1, 100 мг, 0,26 ммоль) и 5-бромпиримидина (45 мг, 0,28 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3,5 мл) добавляли насыщ. водный NaHCO₃ (1,2 мл) и Pd(PPh₃)₄ (60 мг, 0,05 ммоль). Данную смесь перемешивали при 70°С в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂ (3 x 10 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением светло-коричневого масла. Данную смесь очищали с помощью SiO₂ препаративной ТСХ (CH₂Cl₂/метанол = 10/1), с получением 45 мг (50%) соединения, указанного в заголовке.

MS (EI) m/z 344 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,19 (1H, с), 9,00(2H, с), 7,99 (1H, с), 7,49 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31-7,42 (3H, м), 7,23 (1Н, д, J=8,4 Гц), 4,00 (2H, кв, J=6,1 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[2-Этил-5-(5-пиримидинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(5-пиримидинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 2).

MS (ESI) m/z 542 [M+H]⁺, 540[M-H]^-.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,20 (1H, с), 8,97 (2H, с), 7,30-7,42 (4H, м), 7,24 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,2 Гц), 4,41 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,03 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,89 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,43 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 359

2-{4-[2-Этил-5-(4-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}-этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[2-Этил-5-(4-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 358, исходя из 4-бромпиридин гидрохлорида (стадия 2).

MS (EI) m/z 343(M)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,66 (2H, д, J=6,1 Гц), 8,07 (1Н, д, J=1,2 Гц), 7,57 (2H, д, J=6,1 Гц), 7,45-7,52 (3H, м), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1Н, д, J=8,4 Гц), 4,00 (2H, шир.с), 3,03 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[2-Этил-5-(4-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(4-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1).

MS (ESI) m/z 541 [M+H]⁺, 539 [M-H]^-.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,52 (2H, д, J=5,8 Гц), 8,00 (1H, с), 7,94 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,48 (2H, д, J=5,8 Гц), 7,23-7,40 (5H, м), 7,20 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,00 (2H, д, J=8,2 Гц), 4,41 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,02 (2H, т, J=5,8 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,39 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 360

2-{4-[2-Этил-5-(3-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[2-Этил-5-(3-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 358, исходя из 3-бромпиридина.

MS (EI) m/z 343 (M)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,91 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,55-8,61 (1H, м), 8,00 (1H, с), 7,90-7,97 (1H, м), 7,48 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,00 (2H, м), 3,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,92 (1H, с), 1,39 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[2-Этил-5-(3-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(3-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1).

MS (ESI) m/z 541 [M+H]⁺, 539 [M-H]^-.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,76 (1Н, с), 8,63 (1H, м), 7,87-8,01 (4H, м), 7,22-7,50 (6H, м), 7,23-7,40 (5H, м), 7,16 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,42 (2H, шир.с), 3,01 (2H, шир.с), 2,74 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,43 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 361

2-{4-[2-Этил-5-(2-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[2-Этил-5-(2-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 358, исходя из 2-бромпиридина.

MS (EI) m/z 343 (M)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,70 (1H, дд, J=1,5, 5,3 Гц), 8,32 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,00 (1H, дд, J=1,5, 8,4 Гц), 7,76-7,80 (2H, м), 7,48 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,16-7,23 (2H, м), 3,93-4,05 (2H, м), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,91 (1H, с), 1,38 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[2-Этил-5-(2-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(2-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1).

MS (ESI) m/z 541 [M+H]⁺, 539[M-H]^-.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,68 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,31 (1H, с), 7,88-7,98 (3H, м), 7,73-7,82 (2H, м), 7,17-7,26 (5H, м), 7,07-7,17 (3H, м), 4,29 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,36 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 362

2-{4-[2-Этил-5-(4-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[2-Этил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 358, исходя из 4-бром-1-метил-1H-пиразола (Huettel et al., Liebigs Ann. Chem., 1955, 593, 179).

MS (EI) m/z 343 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28-7,35 (3H, м), 7,09 (2H, д, J=8,2 Гц), 3,99 (2H, м), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[2-Этил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этанола (стадия 1).

MS (ESI) m/z 544 [M+H]⁺, 542 [M-H]^-.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,95 (1H, с), 7,92 (1H, с), 7,86 (4H, м), 7,77 (1H, с), 7,62 (1Н, с), 7,24-7,40 (7H, м), 7,06 (21H, д, J=7,7 Гц), 4,39 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,97 (3H, с), 3,02 (2H, кв, J=6,3 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,44 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 363

2-{4-[6-Хлор-2-[3-оксо-3-(1-пирролидинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 339, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (пример 339, стадия 2) и 4-оксо-4-(1-пирролидинил)бутановой кислоты (McCasland; Proskow, J. Org. Chem., 1957, 22, 122.).

Т.пл.: 98-105°C.

ИК (KBr) v: 2875, 1747, 1624, 1517, 1400, 1346, 1130, 1085 см^-1.

MS (ESI) m/z: 663 (MH⁺), 661([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1H, с), 7,92 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,22-7,36 (7H, м), 4,38 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,49 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,43 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,97-3,07 (4H, м), 2,88 (2H, м), 2,44 (3H, с), 1,94-1,98 (2H, м), 1,82-1,86 (2H, м).

Пример 364

2-{4-[6-Хлор-2-[3-оксо-3-(1-пиперидинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 339, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (пример 339, стадия 2) и 4-оксо-4-(1-пиперидинил)бутановой кислоты (Becker, Frederick F.; Banik, Bimal K.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 20, 2877).

Т.пл.: 210°C.

ИК (KBr) v: 1753, 1649, 1515, 1433, 1406, 1366, 1161, 1118, 1091 см^-1.

MS (ESI) m/z: 677 (MH⁺), 675 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, с), 7,78 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,47-7,56 (4H, м), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1H, с), 4,29 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,37-3,40 (4H, м), 2,92-2,99 (6H, м), 2,36 (3H, с), 1,50-1,56 (4H, м), 1,35-1,36 (2H, м).

Пример 365

2-{4-[6-Хлор-2-[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 339, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (пример 339, стадия 2) и 4-(2-оксо-1-пирролидинил)бутановой кислоты (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465).

Т.пл.: 85-90°C.

ИК (KBr) v: 1745, 1624, 1517, 1433, 1348, 1299, 1161, 1130, 1085 см^-1.

MS (ESI) m/z: 663(MH⁺), 661 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1Н, с), 7,91 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,19-7,33 (7H, м), 4,42 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,38 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,27 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,70-2,75 (2H, м), 2,42 (3H, с), 2,37-2,40 (2H, м), 1,93-2,04 (4H, м).

Пример 366

2-{4-[6-Хлор-2-[3-(2-оксо-1-пиперидинил)пропил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 339, исходя из 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (пример 339, стадия 2) и 4-(2-оксо-1-пиперидинил)бутановой кислоты (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465).

Т.пл.: 98-105°C.

ИК (KBr) v: 1745, 1618, 1433, 1348, 1301, 1230, 1161, 1130, 1085 см^-1.

MS (ESI) m/z: 677 (MH⁺), 675 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,16-7,29 (7H, м), 4,40 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,35 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,25-3,27 (2H, м), 2,98 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,73 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,35-2,40 (5H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 1,73-1,76 (4H, м).

Пример 367

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 1-[6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 339, стадия 3, пример 1, стадия 5, исходя из 4-хлор-N²-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1,2-бензолдиамина и молочной кислоты.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1Н, с), 7,49 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,2 Гц), 4,90-4,96(1H, м), 3,83 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,75 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,22 (2H, т, J=6,8 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,9 Гц).

Стадия 2. N-{[(2-{4-[6-Хлор-2-(1-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 1, исходя из 1-[6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этанола (стадия 1).

Т.пл.: 220°C.

ИК (KBr) v: 3348, 1706, 1533, 1519, 1434, 1344, 1328, 1126 см^-1.

MS (ESI) m/z: 581 (MH⁺), 579 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,23 (1H, с), 7,78 (2H₃ д, J=8,1 Гц), 7,32-7,50 (7H, м), 6,58 (1H, шир.с), 5,66 (1H, шир.с), 4,78 (1H, шир.с), 3,30-3,32 (2H, м), 2,79-2,82 (2H, м), 2,34 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=6,8 Гц).

Пример 368

N-{[(2-{4-[2-Ацетил-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 1-[6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этанон

Раствор 1-[6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этанола (пример 367, стадия 1, 400 мг, 1 ммоль) в CH₂Cl₂ добавляли MnO₂ (2,7 г, 32 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Данное вещество непосредственно очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (4:1), с получением 350 мг (88%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,31 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,23-7,28 (3H, м), 3,82 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,21 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,80 (3H, с).

Стадия 2. N-{[(2-{4-[2-Ацетил-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 1, исходя из 1-[6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этанона (стадия 1)

Т.пл.: 225°C.

ИК (KBr) v: 3350, 1697, 1519, 1326, 1294, 1134, 1083 см^-1.

MS (ESI) m/z: 579 (MH⁺), 577 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,31 (1Н, с), 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21-7,39 (7H, м), 6,70 (1Н, шир.с), 3,55-3,62 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,81 (3H, с), 2,40 (3H, с).

Пример 369

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. 2-[6-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 339, стадия 3 & пример 1, стадия 5, исходя из 2-гидроксиизомасляной кислоты и 4-хлор-N²-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1,2-бензолдиамина.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,00 (1H, с), 3,84 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,38 (1H, с), 3,22 (2H, т, J=7,00 Гц), 1,53 (6H, с).

Стадия 2. N-{[(2-{4-[6-Хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 1, исходя из 2-[6-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]-2-пропанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, с), 7,73 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,30-7,39 (6H, м), 6,99 (1H, с), 6,68 (1H, шир.с), 3,55-3,66 (2H, м), 2,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,42 (3H, с), 1,13 (6H, д, J=6,2 Гц).

Пример 370

Моно п-толуолсульфонат N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (пример 369).

Т.пл.: 146-150°C.

ИК (KBr) v: 1685, 1515, 1448, 1340, 1124, 1089,1010 см^-1.

Пример 371

N-{1-[6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-илlэтил}ацетамид

Стадия 1. 1,1-Диметилэтил 1-[6-хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 339, стадия 3 & пример 1, стадия 5, исходя из N-(трет-бутоксикарбонил)-аланина и 2-(4-{[2-амино-5-хлор-4-(трифторметил)фенил]амино}фенил)этилацетата (пример 339, стадия 2).

MS (EI) m/z:483(M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1Н, с), 7,50 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,35-7,37 (2H, м), 7,24 (1Н, с), 5,46 (1H, шир.с), 4,92-4,98 (1H, м), 3,95-4,02 (2H, м), 3,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 1,43 (3H, с), 1,40 (9H, с).

Стадия 2. 1,1-Диметилэтил 1-[6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 1, исходя из 1,1-диметилэтил 1-[6-хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этилкарбамата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1Н, с), 7,79 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,15-7,35 (7H, м), 6,50 (1Н, шир.с), 5,55 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,88-4,93 (1H, м), 3,46-3,52 (2H, м), 2,87-2,96 (2H, м), 2,41 (3H,с), 1,40 (12H,с).

Стадия 3. N-{[2-{4-[2-(1-Аминоэтил)-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-илlфенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

В раствор 1,1-диметилэтил 1-[6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этилкарбамата (стадия 2, 190 мг, 0,28 ммоль) в CH₂Cl₂ (2мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя CH₂Cl₂/MeOH (10:1/5:1), с получением 160 мг (99%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 580 (MH⁺), 578 ([M-H]^-).

Стадия 4. N-{1-[6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этил}ацетамид

Смесь N-{[(2-{4-[2-(1-аминоэтил)-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (стадия 3, 100 мг, 0,17 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл) добавляли ацетилхлорид (0,01 мл, 0,18 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя CH₂Cl₂/MeOH (10:1), с получением 59 мг (53%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 622 (MH⁺), 620 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1Н, с), 7,80 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25-7,40 (7H, м), 7,00 (1H, шир.с), 6,03 (1H, шир.с), 5,15-5,20 (1Н, м), 3,43-3,68 (2H, м), 2,88-2,98 (2H, м), 2,39 (3H, с), 1,96 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=6,9 Гц).

Пример 372

Моно-п-толуолсульфонат N-{1-[6-Хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этил}ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-{1-[6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]этил}ацетамида (пример 371).

Т.пл.: 135-142°C.

ИК (KBr) v: 3267, 1676, 1517, 1456, 1236, 1163, 1122, 1010 см^-1.

Пример 373

2-{4-[2-Этил-5-(фенилкарбонил1)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. (3-Амино-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}фенил)(фенил)метанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 78, исходя из (4-хлор-3-нитрофенил)(фенил)метанона.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,77 (2H, д, 3=6,9 Гц), 7,42-7,55 (3H, м), 7,36 (1Н, с), 7,14-7,25 (4H, м), 6,97 (2H, д, J=8,5 Гц), 5,64 (1Н, с), 3,83-3,89 (2H, м), 3,64 (2H, шир.с), 2,84 (2H, т, J=6,6 Гц), 1,47 (1H, шир.с).

Стадия 2. {2-Этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}(фенил)метанон

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 1, исходя из (3-амино-4-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил]амино}фенил)(фенил)метанона (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,21 (1H, с), 7,80-7,84 (3H, м), 7,44-7,57 (5H, м), 7,27-7,34 (2H, м), 7,18 (1Н, д, J=8,4 Гц), 3,98-4,03 (2H, м), 3,02 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,89 (1Н, т, J=5,4 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 3. 2-{4-[2-Этил-5-(фенилкарбонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из {2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}(фенил)метанона (стадия 2).

MS (ESI) m/z: 568 (MH⁺), 566 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,21 (1H, с), 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,79-7,84 (3H, м), 7,44-7,58 (3H, м), 7,23-7,36 (6H, м), 7,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,37 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J-6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,42 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 374

Моно-п-толуолсульфонат 2-{4-[2-этил-5-(фенилкарбонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил)этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из 2-{4-[2-этил-5-(фенилкарбонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамата (пример 373).

Т.пл.: 102-107°C.

ИК (KBr) v: 1747, 1654, 1517, 1448, 1033, 1008 см^-1.

Пример 375

N-{[(2-{4-[2-Этил-5-(фенилкарбонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил)этил)амино]карбонил)-4-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. N-{[(2-{4-[2-Этил-5-(фенилкарбонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 78, исходя из {2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-ил}(фенил)метанона (пример 373, стадия 2).

MS (ESI) m/z: 567 (MH+), 565 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,20 (1H, с), 7,72-7,83 (5H, м), 7,28-7,60 (9H, м), 7,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,74 (1H, шир.с), 3,59 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,39 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 376

Моно п-толуолсульфонат N-{[(2-{4-[2-этил-5-(фенилкарбонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-{[(2-{4-[2-этил-5-(фенилкарбонил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (пример 375).

Т.пл.: 198°C.

ИК (KBr) v: 1697, 1660, 1596, 1519, 1446, 1319, 1035 см^-1.

Пример 377

2-{4-[2-[1-(Ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Стадия 1. 2-{4-[6-хлор-2-(1-хлор-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетат

К раствору 2-{4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетат (300 мг, 0,68 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли тионилхлорид (0,07 мл, 1,02 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄). Растворитель удаляли с получением 273 мг (87%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого аморфного вещества.

MS (EI) m/z: 458 (M+).

Стадия 2. 2-{4-[2-(1-Азидо-1-метилэтил)-6-хлор-5-трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетат

Смесь 2-{4-[6-хлор-2-(1-хлор-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетата (стадия 1, 273 мг, 0,68 ммоль), азид натрия (88 мг, 1,36 ммоль), KI (112 мг, 0,68 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл) и водную смесь эктрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя гексаном/этилацетатом (2/1), с получением 133 мг (42%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла.

MS (EI) m/z: 465 (M⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,02 (1H, с), 4,39 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,09 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,08 (3H, с), 1,70 (6H, с).

Стадия 3. 2-{4-[2-(1-Амино-1-метилэтил)-6-хлор-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетат

Смесь 2-{4-[2-(1-азидо-1-метилэтил)-6-хлор-5-(трифторметил)-1-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетата (стадия 2, 133 мг, 0,28 ммоль) и катализатора Линдлара (Lindlar) (13 мг) в метаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере H₂ при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Катализатор удаляли фильтрацией через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла (121 мг, 98%).

MS (EI) m/z: 439 (M⁺).

Стадия 4. 2-{4-[2-[1-(Ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетат

К раствору 2-{4-[2-(1-амино-1-метилэтил)-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетата (стадия 3, 121 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,02 мл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл) и водную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя CH₂Cl₂/метанол (10/1), с получением 76 мг (57%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого аморфного вещества.

MS (EI) m/z: 481 (М⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1Н, с), 7,42 (2H, д, J-8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (HI, с), 4,38 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,06 (3H, с), 1,75 (6H, с), 1,68 (3H,с).

Стадия 5. N-{1-[6-Хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1-метилэтил}ацетамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6, примера 1 2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилацетата (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,92 (1H, с), 5,95 (1H, шир.с), 3,98 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,4 Гц), 1,68-1,75 (9H, м).

Стадия 6. 2-{4-[2-[1-(Ацетиламино-1-метилэтилl-6-хлор-5-трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из N-{1-[6-хлор-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1-метилэтил}ацетамида (стадия 5).

MS (ESI) m/z: 637 (MH⁺), 635 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ 8,04 (1Н, с), 7,83 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,93 (1H, с), 4,32 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,37 (3H, с), 1,75 (6H, с), 1,53 (3H, с).

Пример 378

п-Толуолсульфонат 2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 231, исходя из N-{[(2-{4-[6-хлор-2-[1-(метилокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамида (пример 377)

ИК (KBr) v: 1751, 1508, 1450, 1340, 1161, 1122 см^-1.

Пример 379

6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Стадия 1. 2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этил метансульфонат

Смесь 6-хлор-2-этил-1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (пример 111, стадия 4, 500 мг, 1,45 ммоль), триэтиламина (293 мг, 2,90 ммоль) и метансульфонила хлорид (322 мг, 2,9 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали с помощью ТСХ, гексан/этилацетат (1:1), с получением 304 мг (50%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

MS (ESI) m/z: 422 ([M+H]⁺).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (1H, с), 7,44 (2Н, д, J-8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,13 (1H, с), 3,82 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (6H, с), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. 6-хлор-2-этил-1-{4-[2-(метиламино)этил]фенил}-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Смесь 2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил}этилметансульфоната (стадия 1, 304 мг, 0,72 ммоль), раствор метиламина (40% в метаноле, 10 мл) и воды (5 мл) в герметичной пробирке нагревали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали с помощью ТСХ, дихлорметан/метанол (10:1), с получением 154 мг (60%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (1Н, с), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,12 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (6H, с), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (2H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 3. 6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

Взаимодействие проводили в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 6-хлор-2-этил-1-{4-[2-(метиламино)этил]фенил}-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (стадия 2).

MS (ESI) m/z: 554 (M+H+), 552 ([M-H]^-).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1Н, с), 7,97-7,94 (211, д, J=8,4 Гц), 7,40-7,31 (4H, м), 7,16-7,13 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,07 (1Н, с), 6,36 (1H, шир.), 3,52 (2H, шир.), 2,98 (2H, шир.), 2,93 (3H, с), 2,78-2,69 (2H, д, J=7,6 Гц), 2,42 (3H, с), 1,34-1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 380

6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид натриевая соль

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамида (пример 379).

MS (ESI)m/z: 554(M+H⁺), 552 ([M-H]^-).

EP4 Антагонисты: азольные соединения формулы II

Предпочтительными примерами азольных соединений (II) являются следующие соединения:

R¹ представляет собой низший алкил, замещенный карбокси; карбокси; защищенный карбокси; карбамоил; гетероциклическую группу; низший алкокси, замещенный карбамоилом; арил, замещенный карбокси, карбамоилом или гетероциклической группой; или амино, необязательно замещенный низшим алкилсульфонилом (более предпочтительно, низший алкил, замещенный карбокси; карбокси; карбамоил; тетразолил; низший алкокси, замещенный карбамоилом; арил, замещенный карбокси или карбамоилом),

R2 представляет собой водород или низший алкил,

Q представляет собой , [где -A¹- представляет собой единичную связь или низший алкилен (более предпочтительно, метилен),

представляет собой цикло(C₅-C₉)алкен, цикло(C₃-C₉)алкан или бицикло(C₆-C₉)алкен, бицикло(C₅-C₉)алкан (более предпочтительно, цикло(C₅-C₇)алкен, цикло(C₅-C₇)алкан, бицикло[2.2.1]гептен или бицикло[2.2.1]гептан), и -A³- представляет собой единичную связь или низший алкилен (более предпочтительно, единичную связь)], и X представляет собой О.

Анализы по настоящему изобретению

На основании ряда фактов было предположено, что взаимодействие цитокинов и простагландиров является важным для развития заболеваний, связанных с атеросклерозом. Однако конкретные механизмы образования атеросклеротических бляшек и связи между образованием бляшки и простагландинами и цитокинами не описаны. До настоящего времени взаимосвязь между продукцией цитокинов и PGE₂ исследовали, используя выделенные клетки или клеточные линии, то есть макрофаги, моноциты и T-клетки in vitro (Zeng, L. I. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 286, 1420-1426; Blaine, T. A. et al., 1997, J. Bone Joint Surg., 79-A, 1519-1528). Например, продукция IL-6 Т-клетками лейкемии человека HSB.2 культивируемой линии увеличивалась в присутствии PGE2. Клетки HSB.2 одновременно экспрессируют EP2, EP3 и EP4 подтипы рецепторов PGE2. В этих клетках мисопростол, селективный агонист рецепторов EP4/EP2/EP3, но не селективный агонист рецепторов EP3 M&B28767, вызывал усиление продукции IL-6 (Zeng, et al., 1998). Усиление продукции IL-6 под влиянием PGE2 повторялось в присутствии дибутирил-цАМФ и ингибировалось ингибитором протеинкиназы A, что дает основание предполагать, что рецепторы EP4 и/или EP2 вызывают PGE2-индуцируемое увеличение продукции IL-6 Т-клетками HSB.2 посредством цАМФ зависимого механизма. Наоборот, агонисты EP4 и EP2 ингибируют продукцию IL-6, вызываемую IL-1, лимфоцитами синовиальной жидкости крыс с артритом (Kurihara, Y. et al., Clin. Exp. Immunol. Vol. 123, 323-330, 2001).

Таким образом, модуляция продукции цитокинов под воздействием PGE2 в периферических мононуклеарных клетках в каждом случае неодинакова. В атеросклеротических бляшках обнаруживаются макрофаги и T-клетки (van der Wal, A. C. et al., Circulation, 1994, 89, 36-44). Однако, взаимодействие цитокинов и PG в атеросклеротических бляшках не ясно. Следовательно, существует необходимость в лечебной мишеневой системе для контроля за активацией моноцитов и T-клеток.

В данном изобретении авторами было обнаружено, что применение только PGE2 в отношении клеток цельной крови человека значительно усиливает продукцию IL-6. Это изобретение представляет более специфическую лечебную мишеневую систему для контроля за продукцией IL-6. Кроме того, эта система является эффективным способом обнаружения молекулярной мишени атеросклероза и заболеваний, опосредованных IL-6.

Тестируемые агенты, используемые для анализа настоящего изобретения, могут быть выбраны индивидуально или получены из библиотеки соединений. Такие агенты включают в себя пептиды, сочетания химически полученных молекул библиотеки D- и/или L конфигураций аминокислот, фосфопептиды, антитела в отношении EP4, антисмысловые нуклеиновые кислоты EP4 и небольшие органические и неорганические соединения. Библиотеки включают в себя биологические библиотеки, библиотеки природных веществ, пептидные библиотеки (библиотеки молекул с функциями пептидов но с новой непептидной цепью, которая устойчива к ферментативной деградации, оставаясь биоактивной) (смотри, например, Zuckermann, J. Med. Chem. 37: 2678-85, 1994), библиотеки пространственно доступной параллельной твердой фазы или растворимой фазы, методы синтеза библиотек, требуемые деконволюции, библиотечный способ «one-bead one-compound» и способы синтезированной библиотеки, используя селекцию на аффинной хроматографии.

Примеры способов синтеза молекулярных библиотек могут быть найдены в данной области, например, в DeWitt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:6909, 1993; Erd et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 91:11422, 1994; Zuckermann et al., J. Med. Chem. 37:2678, 1994; Cho et al., Science, 261:1303,1995; Carrell et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2061, 1994; и Gallop et al., J. Med. Chem. 37:1233, 1994.

Библиотеки соединений могут присутствовать в растворе (например, Houghten, Biotechniques, 13:412-421, 1992), или на бусах (Lam, Nature 354:82-84, 1991), на стружках (Fodor, Nature 364:555-556, 1993), бактериях или спорах (Ladner, U. S. Patent No. 5,223, 409), плазмидах (Cull et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:1865-1869, 1992) или на фаге (Scott et al., Science 249:386-390, 1990; Devlin, Science 249:404-406, 1990; Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 87:6378-6382, 1990; Felici, J. Mol. Biol. 222:301-310, 1991; Ladner, supra).

1. Применение антагониста рецептора ЕР4 при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных IL-6, где упомянутый антагонист рецептора ЕР4 представляет собой соединение формулы I

или его фармацевтическую соль,

где Y¹ и Y³ независимо выбраны из СН или C(L);

Один из Y² и Y⁴ представляет собой N или независимо выбран из СН или C(L);

R¹ представляет собой С_1-8алкил;

А представляет собой фенил;

В представляет собой С_1-6алкилен;

W представляет собой NH или О;

R² представляет собой Н;

Z представляет собой фенил, замещенный С_1-4алкилом;

L представляет собой галоген, С_1-4алкил, галогензамещенный С_1-4алкил или С_1-4алкокси;

и где заболевание, опосредованное IL-6, выбрано из группы, включающей цирроз при алкоголизме, амилоидоз, атеросклероз, сердечное заболевание, склероз и реакции при трансплантации органов.

2. Применение антагониста рецептора ЕР4 по п.1, где указанный антагонист рецептора ЕР4 представляет собой

N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид;

натриевую соль 2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5b]пиридина;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-имидазо[4,5с]пиридин;

5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат.

3. Применение антагониста рецептора ЕР4 по п.1 или 2, где заболевание, опосредованное IL-6, представляет собой атеросклероз.

4. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных IL-6, включающая антагонист рецептора ЕР4, где упомянутые заболевания, опосредованные IL-6 выбраны из группы, включающей цирроз при алкоголизме, амилоидоз, атеросклероз, сердечное заболевание, склероз и реакции при трансплантации органов, и где указанный антагонист ЕР4 рецептора представляет собой соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль,

где Y¹ и Y³ независимо выбраны из, СН или C(L);

один из Y² и Y⁴ представляет собой N или независимо выбран из СН или C(L);

R¹ представляет собой С_1-8алкил;

А представляет собой фенил;

В представляет собой С_1-6алкилен;

W представляет собой NH или О;

R² представляет собой Н;

Z представляет собой фенил, замещенный С_1-4алкилом;

L представляет собой галоген, С_1-4алкил, галогензамещенный С_1-4алкил или С_1-4алкокси.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанный антагонист рецептора ЕР4 представляет собой

N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)фенил]этил} амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид;

натриевую соль 2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо [4,5b]пиридина;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-имидазо[4,5с]пиридин;

5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол;

4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат.

6. Фармацевтическая композиция по пп.4 и 5, где упомянутое заболевание, опосредованное IL-6, представляет собой атеросклероз.