Способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина)

Авторы патента:

Романов Игорь Васильевич (RU)

Украинец Игорь Васильевич (UA)

C07D215/227 - только с одним атомом кислорода, присоединенным в положении 2

Владельцы патента RU 2285692:

Романов Игорь Васильевич (RU)

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина), который может проявлять анастезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие. Описывается способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты формулы

включающий ацилирование этилового эфира N-пропилантраниловой кислоты этоксималонилхлоридом в среде несмешивающегося с водой органического растворителя в присутствии карбоната натрия в качестве акцептора выделяющегося хлористого водорода, амидирование полученного продукта диэтиламиноэтиламином в спиртовой среде, извлечение образовавшегося диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты-основания из реакционной смеси экстракцией органическим растворителем и перевод его в гидрохлорид, при этом образовавшийся в результате ацилирования этиловый эфир N-пропил-N-(1-малоноил-3-этокси)-антраниловой кислоты непосредственно без его выделения подвергают конденсации и одновременно амидированию диэтиламиноэтиламином кипячением реакционной смеси в этаноле в течение 5-7 ч с последующим извлечением диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты - основания известным путем и переводом его в гидрохлорид моногидрат обработкой водным раствором HCl до рН 3-3,5. Технический результат - упрощение способа получения целевого продукта, повышение выхода и качества продукта. 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения биологически активных веществ, конкретно гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина), формулы I:

проявляющего анестезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие, что позволяет предположить возможность его применения в практической медицине, в частности в хирургии, в качестве препарата комплексного действия.

Известен способ получения диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (хиноксикаина), заключающийся в ацилировании этилового эфира N-пропил-антраниловой кислоты этоксималонил-хлоридом в среде ацетона в присутствии триэтиламина с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором КОН и подкислением HCl до рН 4. Образующийся при этом 1-пропил-2-оксо-3-карбэтокси-4-гидроксихинолин после его выделения и кристаллизации подвергают амидированию диэтиламиноэтиламином в среде метанола и полученный диэтиламиноэтиламид 1-пропил-2оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты - основание переводят в гидрохлорид действием раствора HCl в метаноле с добавлением гексана [Патент РФ №1774624, кл. C 07 D 215/227, А 61 К 31/47, опубл. 1995.02.09].

Недостатком указанного способа является получение недостаточно чистого продукта, содержащего до 8-10% неалкилированного по положению -1-хинолинового цикла продукта, в то время как медицинское применение хиноксикаина накладывает чрезвычайно высокие требования к чистоте субстанций. Кроме того, указанный способ предопределяет необходимость выделения получаемых на каждой стадии продуктов, что учложняет процесс в целом.

Известен способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты, представленный ниже на схеме,

заключающийся в ацилировании этоксималонилхлоридом этилового эфира N-пропил-антраниловой кислоты (II), в качестве которого для удешевления процесса используют технический эфир. Ацилирование ведут в среде хлористого метилена в присутствии карбоната натрия в качестве акцептора выделяющегося HCl, далее реакционную смесь обрабатывают КОН, и полученный 1-пропил-2-оксо-3-карбэтокси-4-гидроксихинолин (III) выделяют в виде К-соли. Последнюю подвергают амидированию диэтиламиноэтиламином в спиртовой среде, предварительно обработав К-соль ледяной уксусной кислотой для перевода ее в 4-оксипроизводное (IV), т.к. сама соль не амидируется (журнал "Химия гетероциклических соединений" (ХГС), 1993, №8, с.1101, И.В.Украинец и др.). Далее в реакционную смесь добавляют бензол для разделения фаз, а отделенный водный слой последовательно обрабатывают активированным углем, гидросульфитом натрия, трилоном Б и NaOH до рН 8. Диэтиламиноэтиламид 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты извлекают гексаном и переводят в гидрохлорид обработкой газообразным HCl в изопропиловом спирте.

Выход целевого продукта в расчете на исходное - 76%, содержание основного вещества 98%, т.пл.172-174°С [Патент Украины (UA) №24967, кл. C 07 D 215/22, А 61 К 31/47, опубл. 1998.12.25].

Недостатком указанного способа является невысокий выход целевого продукта и сложность процесса, требующего выделения К-соли 1-пропил-2-оксо-3-карбэтокси-4-гидроксихинолина, использования ледяной уксусной кислоты для перевода К-соли в 4-оксипроизводное и газообразного хлористого водорода.

Задачей настоящего изобретения является упрощение способа получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина), повышение выхода и качества продукта.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения указанного соединения, включающем ацилирование этилового эфира N-пропилантраниловой кислоты этоксималонилхлоридом в среде несмешивающегося с водой органического растворителя в присутствии карбоната натрия в качестве акцептора выделяющегося хлористого водорода, амидирование полученного продукта диэтиламиноэтиламином в спиртовой среде, извлечение образовавшегося диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты-основания из реакционной смеси экстракцией органическим растворителем и перевод его в гидрохлорид, образовавшийся в результате ацилирования этиловый эфир N-пропил-N-(1-малоноил-3-этокси)-антраниловой кислоты (V) непосредственно без его выделения подвергают конденсации и одновременно амидированию диэтиламиноэтиламином кипячением реакционной смеси в этаноле в течение 5-7 ч с последующим извлечением диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты-основания известным путем и переводом его в гидрохлорид моногидрат обработкой водным раствором HCl до рН 3-3,5.

Обычно в качестве органического растворителя используют хлористый метилен, 1,1- и 1,2-дихлорэтан, экстракцию 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты из реакционной смеси ведут гексаном, циклогексаном, метилциклогексаном, а перед извлечением диэтиламиноэтидамида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты-основания из реакционной смеси, последнюю последовательно обрабатывают активированным углем, гидросульфитом натрия, трилоном Б и гидроксидом натрия до рН 8.

Ниже приводим общую схему получения хиноксикаина I.

Пример 1. Гидрохлорид моногидрат диэтиламиноэтилэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаин).

К раствору 207,3 г (1 моль) этилового эфира N-пропилантраниловой кислоты (I) в 500 мл хлористого метилена прибавляют при перемешивании и охлаждении раствор 171 г (1,1 моль) этоксималонилхлорида в 200 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Продолжая перемешивание, прибавляют раствор 63,6 г (0,6 моль) карбоната натрия в 300 мл воды. Через 3 ч органический слой отделяют, растворитель отгоняют (в конце под вакуумом). К остатку прибавляют 500 мл этанола ректификата и 122 г (1,05 моль) диэтиламиноэтиламина и кипятят 7 ч с обратным холодильником. Спирт отгоняют, к остатку прибавляют 2 л воды, подкисляют HCl до рН4 и добавляют при перемешивании 500 мл бензола. Через 1 ч водный слой отделяют, обрабатывают активированным углем (10 г) и гидросульфитом натрия (7 г). Фильтруют, к фильтрату прибавляют 5 г трилона Б и подщелачивают водным раствором NaOH до рН8. Выделившийся маслянистый слой хиноксикаина-основания извлекают гексаном (4×500 мл), объединенные вытяжки фильтруют, подкисляют водным раствором HCl до рН 3,0, нагревают до растворения, охлаждают до комнатной температуры. Водный слой отделяют, выдерживают в течение 2 ч при температуре +5°С. Образовавшийся осадок солянокислой соли отфильтровывают и сушат при комнатной температуре. Выход гидрохлорида моногидрата хиноксикаина 92%, считая на N-пропилзамещенный амид. Содержание основного вещества не менее 98,9%.

Пример 2. Синтез хиноксикаина осуществляют по методике, приведенной в примере 1, но в качестве несмешивающегося с водой растворителя используют 1,1-дихлорэтан, а хиноксикаин-основание извлекают метилциклопентаном. Выход гидрохлорида моногидрата хиноксикаина 91,8%. Содержание основного вещества - 98,8%.

Пример 3. Синтез хиноксикаина осуществляют по методике, приведенной в примере 1, но в качестве несмешивающегося с водой растворителя используют 1,2-дихлортан, а для извлечения хиноксикаина-основания применяют циклогексан. Выход гидрохлорида моногидрата хиноксикаина 91,75%. Содержание основного вещества 98,78%. Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

Отпадает необходимость стадии получения и выделения калиевой соли 1-пропил-2-оксо-3-карбэтокси-4-хинолина, а получаемый в результате ацилирования "В" без выделения его конденсируется и амидируется диэтиламинаэтиламином в одном реакционном сосуде в одну стадию. Соответственно отпадает необходимость использования ледяной уксусной кислоты, для перевода калиевой соли в 4-оксипроизводное.

В целом, предлагаемый способ позволяет существенно упростить технологию, сократить расход реактивов и время проведения процесса, повысить выход целевого продукта до 92% и обеспечить содержание основного вещества не менее 98,9%.

1. Способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты формулы

включающий ацилирование этилового эфира N-пропилантраниловой кислоты этоксималонилхлоридом в среде несмешивающегося с водой органического растворителя в присутствии карбоната натрия в качестве акцептора выделяющегося хлористого водорода, амидирование полученного продукта диэтиламиноэтиламином в спиртовой среде, извлечение образовавшегося диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты-основания из реакционной смеси экстракцией органическим растворителем и перевод его в гидрохлорид, отличающийся тем, что образовавшийся в результате ацилирования этиловый эфир N-пропил-N-(1-малоноил-3-этокси)-антраниловой кислоты непосредственно без его выделения подвергают конденсации и одновременно амидированию диэтиламиноэтиламином кипячением реакционной смеси в этаноле в течение 5-7 ч с последующим извлечением диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты-основания известным путем и переводом его в гидрохлорид моногидрат обработкой водным раствором HCl до рН 3-3,5.

2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют хлористый метилен, 1,1- и 1,2-дихлорэтан.

3. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что перед извлечением диэтиламиноэтидамида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты-основания из реакционной смеси, последнюю последовательно обрабатывают активированным углем, гидросульфитом натрия, трилоном Б и гидроксидом натрия до рН 8.

4. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что экстракцию 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолина-3-карбоновой кислоты из реакционной смеси ведут гексаном, циклогексаном, метилциклогексаном.

Изобретение относится к новым амино- и гидрокси-производным фенил-3-аминометил-хинолона-2 общей формулы (1): где R1, R2, R3, R4 независимо являются одинаковыми или различными, причем R1 выбран из Н, Alk, OAlk; R2 выбран из Н, Alk, OAlk, OCF3; R3 выбран из Н, Alk, OAlk, SCH 3; R4 выбран из Н, Alk, OAlk; или R2, R3 выбраны из (СН 2)3, ОСН2О, OCH2CH 2O; R5=Н или Alk; R6, R7, R9 являются Н; R8 независимо выбран из следующих заместителей: где n=1, 2, 3; Het представляет собой фуран; R представляет собой водород или алкил; в случае гидрокси-производных по меньшей мере один из R6, R7, R8 или R9 является ОН, при этом остальные представляют собой H.

Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе // 2267485

Изобретение относится к новым производным 3-аминометилхинолона-2, имеющим общую формулу (1), (2) или (3) в которой R1=Н или Alk; R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН 2СН2O-; 3,4-ОСН2О-; 4-OCF 3; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal, либо R2 представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкокси-группу; или R2 представляет собой группу -CONR4R5; где R4 и R5 каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН2) n-, при n=2-6; R = СН3; R3 = Н или СН3; X выбран из Н; 6-(C1-C3 )Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C1-C2)Alk; 8-(C 1-C2)Alk; 6-(C1-C2)OAlk; 6-OCF3; 6-OPh; 7-(C1-C2)OAlk; 7-SCH3; 6,7-OCH2O-; 6,7-OCH2 CH2O-; 5,6,7-ОСН3; 6-F; X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН3; 6,8-СН 3; 5,8-СН3; 5,7-СН3; 6,7-СН 3; 6,7-ОСН3; 6-СНз, 7-Cl.

Производные 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она в качестве модуляторов калиевых каналов // 2240998

Изобретение относится к новым производным 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она формулы где R и R1 каждый независимо обозначает водород или метил; R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород или трифторметил при условии, что R2, R3 и R4 не являются одновременно водородом; R5 обозначает бром или хлор; R6 обозначает водород или фтор; n обозначает целое число от 0 до 6; m обозначает целое число 0 или 1 и R7 обозначает СН3, CRR1OH, СНО, C=NOH, СОСН3 или арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, метокси, амино и ацетиламино, или их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям.

Производные акриловой кислоты // 2039044

Изобретение относится к производным акриловой кислоты, полезным в сельском хозяйстве (особенно в качестве фунгицидов, но также в качестве регуляторов роста растений, инсектицидов и нематоцидов), к процессам их получения, к сельскохозяйственным (особенно фунгицидной) композициям, содержащим их, и к способам использования их для борьбы с грибками, особенно грибковыми заражениями растений, для регулирования роста растений и для уничтожения или подавления насекомых и нематодных вредителей.

Арилгидразоны 5,6,7,8-тетрагидрохинолиндионы-2,5, обладающие кардиотонической активностью // 2009129

Способ получения хинолинового производного // 2001910

Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3- карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность // 1774624

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается биологически активных веществ, конкретно диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3- карбоновой кислоты гидрохлорида формулы I I проявляющего анестезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие.

Способ получения производных 2-(1н)-хинолона или их фармацевтически приемлемых солей // 1433411

Способ получения хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей // 1407397

Способ получения карбостирильных производных // 1395140

Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний // 2332400

Изобретение относится к новым производным фенэтаноламина, которые обладают избирательным стимулирующим действием в отношении 2-адренорецепторов и могут быть использованы для лечения респираторных заболеваний

Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она // 2352563

Изобретение относится к новым атропоизомерам формулы в которой R и R1 каждый независимо представляет собой водород или метил; R2, R3 и R4 каждый независимо представляет собой водород, или трифторметил, при условии, что R2, R3 и R4 все не представляют собой водород; и R5 представляет собой бром, хлор; или к его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли, сольвату

Производные ариланилина в качестве агонистов 2 адренергического рецептора // 2370490

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где каждый из R1, R 2, R3 и R4 независимо выбирают из водорода, гидрокси и -NHCHO или R1 и R2 , взятые вместе, выбирают из -NHC(=O)CH=CH- и -CH=CHC(=O)NH-; R1 также может представлять собой -СН2ОН; один из R5 и R6 представляет собой -[X-C 1-6алкиленил]n-NR10R11 или C1-6алкиленил-NR12R13 и другой из R5 и R6 выбирают из водорода, С1-6алкокси и С1-4алкила, где С1-4 алкил необязательно замещен галогеном, где каждый Х представляет собой -О-; каждый из R10, R11, R12 и R13 независимо является водородом или С1-4 алкилом; или R10 и R11, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C1-6алкиленила образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, где атом азота необязательно замещен -S(O) 2-С1-4алкилом; и n равно 1 или 2; и каждый из R7, R8 и R9 независимо является водородом; или к его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату, или стереоизомеру

Соль, образованная из амина и производного карбостирила // 2372336

Изобретение относится к соли амина с производным карбостирила, образованной из производного карбостирила, представленного формулой (1), R означает атом галогена, положением замещения боковой цепи является 3- или 4-положение в скелете карбостирила, и связывание между 3- и 4-положениями скелета карбостирила осуществляется посредством простой связи или двойной связи, и амина, выбранного из: аминокислоты; C1-6 алкилзамещенного амина, который может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу; и аминосахара, которая превосходно растворяется в воде

Аминные производные и их применение в бета-2-адренорецептор-опосредованных заболеваниях // 2472783

Изобретение относится к соединению формулы (I), где Аr представляет собой каждый из R2, R3, R4, R5; R4' и R5' представляет собой водород; А представляет собой С(O); D представляет собой кислород или NR8; Е представляет собой CR 63R64CR65R66; R63 и R64 представляют собой водород; R65 и R66 независимо представляют собой водород или С 1-4алкил; k равно 0; m равно 1; R6 представляет собой группу -(X)p-Y-(Z)q-R10 , или R6 представляет собой - или -разветвленный С3-6алкил (возможно замещенный С6циклоалкилом); Х и Z независимо представляют собой С1-4алкиленовую группу; р и q независимо равны 0 или 1; Y представляет собой связь; R8 представляет собой водород; R10 представляет собой водород или насыщенную 5-7-членную кольцевую систему; R7 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, возможно замещенное галогеном, карбоксилом, С1-6алкилом, С1-2алкокси или 5-членным гетероароматическим кольцом (которое возможно замещено С1-6алкилом); или его фармацевтически приемлемой соли

Новые замещенные хинолиновые соединения как ингибиторы s-нитрозоглутатион-редуктазы // 2599144

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или N-оксидам, где m = 0 и 1; R1 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора и брома; R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C3 алкила, фторированного C1-С3алкила, циано и N(CH3)2; X выбран из группы, состоящей из n выбран из группы, состоящей из 0 и 1; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, фторированного C1-С3 алкила, циано, C1-С3алкокси и NR4R4′, где R4 и R4′ независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С3 алкила; и А выбран из группы, состоящей из . Также изобретение относится к применению соединения формулы I, фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, способу лечения легочных расстройств и воспалительных заболеваний, основанному на использовании соединения формулы I, и способу получения фармацевтической композиции на основе соединения формулы I. Технический результат: получены новые производные хинолина, полезные в качестве ингибитора S-нитрозоглутатион-редуктазы (GSNOR). 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 64 пр.

Новые пролекарства ребамипида, способ их получения и применение // 2612509

Изобретение относится к соединению формулы 1 , которое является новым пролекарством ребамипида, а также к фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: получено новое пролекарство ребамипида, имеющее показатель абсорбции, в 25 раз превышающий соответствующий показатель самого ребамипида, которое может быть применено для профилактики или терапии язвы желудка, острого гастрита, хронического гастрита, ксерофтальмии, рака, остеоартрита, ревматоидного артрита или ожирения. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 204 прим., 1 ил.

Производные пиразолохинолинона, их получение и их терапевтическое применение // 2621037

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми и селективными ингибиторами метионинаминопептидазы типа 2 (MetAP2). Изобретение также относится к промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I), лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и к их терапевтическому применению. 17 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 25 пр.