Способ получения n-замещенных имидов дифеновой кислоты
Владельцы патента RU 2285694:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Томский политехнический университет (RU)
Изобретение относится к получению N-замещенных имидов дифеновой кислоты. Способ осуществляют реакцией дифеновой кислоты с имидирующими агентами в органическом растворителе. Процесс проводят в индифферентном органическом растворителе, образующем азеотропную смесь с водой при температуре кипения реакционной массы с отгонкой образующейся воды. В качестве имидирующего реагента используют N,N'-дизамещенные мочевины формулы (NHR2)СО, где R-метил, фенил. Добавляют уксусный ангидрид в реакционную массу после прекращения выделения воды при следующих мольных соотношениях реагентов: дифеновая кислота: мочевина: уксусный ангидрид 1,0:(1,0÷4,0):(1,0÷20,0) соответственно. Технический результат - повышение выхода целевого продукта, снижение токсичности и агрессивности используемых реагентов. 2 табл.
Изобретение направлено на разработку селективного метода получения N-замещенных имидов дифеновой кислоты (ДК) непосредственно из самой ДК, обеспечивающего высокий выход целевых продуктов и снижение токсичности и агрессивности используемых реагентов и образующихся отходов.
Известен трехстадийный способ получения имидов ДК [Сэкигути Т.J. Chem. Soc. Jap. Ind. Chem. Sec. 1970. Vol.73. №8. P.1853-1858.; Chapman J.M, Jr, Wyrick S.D., Voorstad D.J., Maguire J.H., Cocolas G.H., Hall I.H. J.Pharm. Sci. 1984. Vol.73. №10. P.1482-1484.], согласно которому на первой стадии кипячением ДК в уксусном ангидриде получают ангидрид ДК, затем полученным ангидридом ацилируют соответствующий первичный амин, получают N-замещенный моноамид ДК, на заключительной стадии полученный моноамид вновь кипятят в уксусном ангидриде и получают конечный имид.
Основной недостаток данного способа заключается в невозможности получения N-замещенных имидов ДК, так как имидирование ДК N,N'-дизамещенными мочевинами приводит к образованию N-замещенных моноамидов ДК, а не имидов.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является одностадийный метод синтеза N-замещенных имидов ДК [Кулев Л.П., Гирева Р.Н., Степнова Г.М. Ж. общ. хим. 1962. Т.32. №9. С.2812-2816.], суть которого заключается в прямом амидировании ДК первичным амином в среде ксилола в присутствии PCl3 (Схема 1).
К 0,05 молям ДК, 0,05 молям амина в 100 мл безводного ксилола постепенно прибавляют 0,05 моль треххлористого фосфора и нагревают смесь при 120°С с перемешиванием 3 часа. Из еще горячего раствора сначала выпадают длинные иглы замещенного имида ДК, затем при стоянии постепенно выкристаллизовывается диамид. Очистку имида и диамида осуществляют путем перекристаллизации их из ксилола или хлорбензола. Препаративные выходы не указаны.
К недостаткам описанного способа необходимо отнести применение агрессивного и высокотоксичного реагента - треххлористого фосфора, выделение в процессе реакции агрессивного газа - хлористого водорода, а главное, невысокую селективность процесса, обусловленную одновременным образованием диамидов ДК.
Задачей настоящего изобретения является разработка селективного метода получения N-замещенных имидов ДК, исключающего из процесса агрессивные и высокотоксичные реагенты и отходы и обеспечивающего высокие выходы целевых продуктов.
Поставленная задача достигается тем, что сначала ведут процесс амидирования ДК N,N'-дизамещенной мочевиной в индифферентном органическом растворителе несмешивающимся с водой и образующим с ней азеотропную смесь, в отсутствии каких-либо катализаторов, конденсирующих или влагопоглащающих реагентов. Образующуюся в ходе реакции воду отгоняют с растворителем, в котором проводится реакция, с возвратом растворителя в реакционную массу после отделения воды. На этой стадии процесса основным продуктом реакции является N-замещенный моноамид ДК. После завершения процесса амидирования ДК в реакционную смесь добавляют уксусный ангидрид и кипятят смесь еще 1 ч. При этом происходит дегидратация N-замещенного моноамида ДК, сопровождающаяся его циклизацией в соответствующий имид.
При выборе растворителя для осуществления процесса важно соблюдение следующих условий.
1) Растворитель не должен смешиваться с водой, т.к. в этом случае после азеотропной отгонки и разделения растворитель можно вернуть в реакционную массу.
2) С целью сокращения времени процесса желательно выбирать растворитель с более высокой температурой кипения (табл.1).
Примеры получения N-замещенных имидов из ДК и N,N'-дизамещенных мочевин с использованием различных индифферентных растворителей, образующих азеотропные смеси с водой, приведены в табл.1.
Важным условием протекания процесса является соблюдение мольных соотношений реагентов. Использование N,N'-дизамещенных мочевин в количествах порядка 0,5 моль мочевины на 1 моль ДК и ниже приводит к неполной конверсии последней и соответственно к значительному снижению выхода конечного продукта и увеличению затрат на его очистку от непрореагировавшей ДК. (табл.2, п.9). При увеличении количества мочевины выше 0,5 моль на 1 моль ДК выход имида постепенно возрастает. Однако увеличение количества мочевины выше 4 моль на 1 моль ДК приводит к непроизводительному расходу амидирующего реагента, увеличению расхода уксусного ангидрида и росту затрат на очистку целевого продукта от избыточного количества амидирующего реагента и продуктов его дальнейших превращений (табл.2, п.1-4, 10-11).
При выборе количества уксусного ангидрида, прибавляемого на второй стадии процесса, следует учитывать, что этот реагент расходуется не только на дегидратацию моноамида, но и на ацилирование оставшейся мочевины и продуктов ее распада - аминов. При использовании уксусного ангидрида в количествах менее 1 моль на 1 моль мочевины в реакционной массе остается значительное количество промежуточного продукта - моноамида ДК, который в данном случае не может количественно превратиться в имид (табл.2, п.6, 12). Поэтому для увеличения выхода конечного продукта, необходимо брать избыточное количество уксусного ангидрида: 1-5 моль Ас2О на 1 моль мочевины (см. табл.2, п.2, 5-6, 10, 12). Больший избыток уксусного ангидрида приводит к непроизводительному расходу этого реагента, так как не происходит существенного увеличения выхода продукта (табл.2, п.13).
Об окончании первой стадии процесса можно судить по прекращению выделения воды из конденсата паров реакционной массы, а также по исчезновению исходной ДК в реакционной массе.
Найденные условия синтеза N-замещенных имидов ДК и установленные соотношения реагентов справедливы и при масштабировании загрузок реагентов. Так, например, при загрузке 1,000 г (4,13 ммоль) ДК, 0,728 г (8,26 ммоль) N,N-диметилмочевины и 4,250 г (41,30 ммоль) уксусного ангидрида выход N-метилимида составляет 65%, а при пропорциональном увеличении количества реагентов в 5 раз - 67% (см. табл.2, п.2, 8).
Таким образом, совокупность нововведенных признаков позволяет селективно получать N-замещенные имиды ДК с выходами до 70%, со значительным снижением токсичности и агрессивности используемых реагентов и образующихся отходов.
Пример:
В одногорлую колбу, снабженную насадкой Дина-Старка с обратным холодильником, загружают 5,00 г (20,65 ммоль) ДК, 3,64 г (41,30 ммоль) N,N'-диметилмочевины и 150 мл о-ксилола. Реакционную смесь кипятят 4 ч до прекращения выделения воды из конденсата паров азеотропной смеси. После этого в реакционную смесь добавляют 20 мл уксусного ангидрида и кипятят с обратным холодильником 1 ч. Затем полностью отгоняют основной растворитель. Кубовому остатку дают охладиться до комнатной температуры и добавляют к нему 2-3-х кратный избыток воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход продукта 67%.
Способ получения N-замещенных имидов дифеновой кислоты
| Таблица 1 | ||||||
| Влияние растворителя на выход продукта и время протекания процесса* | ||||||
| № п/п | Растворитель | Время**, ч | Выход продукта, % | |||
| 1 | о-ксилол | 4 | 64 | |||
| 2 | n-ксилол | 4 | 65 | |||
| 3 | хлорбензол | 4,5 | 62 | |||
| 4 | толуол | 8 | 73 | |||
| * - во всех случаях R=СН3, мольное соотношение мочевина: ДК равно 2:1, мольный избыток уксусного ангидрида относительно мочевины равен 5 ** - время процесса указано с учетом второй стадии (дегидратация) | ||||||
| Таблица 2 | ||||||
| Влияние мольных соотношений реагентов на выход целевого продукта* | ||||||
| № п/п | R | Количество реагентов, ммоль | Время**, ч | Выход продукта, % | ||
| ДК | Мочевина | Ac2O | ||||
| 1 | -СН3 | 4,13 | 4,13 | 20,65 | 5 | 62 |
| 2 | -СН3 | 4,13 | 8,26 | 41,30 | 4 | 65 |
| 3 | -СН3 | 4,13 | 16,52 | 82,60 | 3,5 | 68 |
| 4 | -СН3 | 4,13 | 24,78 | 123,9 | 4 | 70 |
| 5 | -СН3 | 4,13 | 8,26 | 20,65 | 4 | 57 |
| 6 | -СН3 | 4,13 | 8,26 | 4,13 | 4 | 52 |
| 7 | -СН3 | 20,65 | 82,60 | 41,30 | 7 | 60 |
| 8 | -СН3 | 20,65 | 41,30 | 206,50 | 8 | 67 |
| 9 | -Ph | 8,26 | 4,13 | 20,65 | 9 | 37 |
| 10 | -Ph | 8,26 | 8,26 | 41,30 | 9 | 56 |
| 11 | -Ph | 8,26 | 16,52 | 82,60 | 11,5 | 65 |
| 12 | -Ph | 8,26 | 8,26 | 4,13 | 9 | 37 |
| 13 | -Ph | 8,26 | 8,26 | 82,6 | 9 | 59 |
| * - растворитель о-ксилол ** - время процесса указано с учетом второй стадии (дегидратация) |
Способ получения N-замещенных имидов дифеновой кислоты реакцией дифеновой кислоты с имидирующими агентами в органическом растворителе отличающийся тем, что процесс проводят в индифферентном органическом растворителе, образующем азеотропную смесь с водой при температуре кипения реакционной массы с отгонкой образующейся воды, в качестве имидирующего реагента используют N,N'-дизамещенные мочевины формулы (NHR2)CO, где R-метил, фенил, с добавлением уксусного ангидрида в реакционную массу после прекращения выделения воды при следующих соотношениях реагентов:
| Дифеновая кислота, моль | 1,0 |
| Мочевина, моль | 1,0÷4,0 |
| Уксусный ангидрид, моль | 1,0÷20,0 |
