Лактамные соединения и их фармацевтическое использование

Изобретение относится к новым лактамным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям:

где А фенил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил; R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо означают Н, галоген, ОН, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, NH₂, NO₂, CF₃, фенил, который может иметь заместитель(и), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель(и), фенилвинил, и один из R², R³, R⁴ и означает CF₃-O-, а другие означают Н; В означает фенил, который может иметь заместитель(и), моноциклическое алифатическое С₃-C₈ кольцо, дигидропирановое кольцо; -Х-, -Y- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо означают -O-, -NH-, -NR⁵-, -S-; Z означает -CH₂-, -NH-; W- означает - NR¹-, CR⁸R⁹-, где R¹ означает Н; и R⁸ и R⁹ одинаковые и означают Н; где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), C₁-С₈ линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей C₁-С₆алкильную, С₁-С₆ алкенильную или C₁-С₆алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); карбамоильную группу, имеющую C₁-С₆алкильную группу у атома азота, которые могут иметь заместители; сульфонильную группу, имеющую С₁-С₆ алкильную группу у атома серы, которые могут иметь заместитель(и); и a, b и с, каждый, представляют положение атома углерода, с условием, что: (1) заместитель(и) выбран из группы, включающей галоген, ОН, C₁-С₆ алкил, меркапто, C₁-С₆алкокси, NO₂-, COOH-, CF₃-, фенил, NH₂, C₁-C₈ линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, C₁-C₈ линейную или разветвленную ацильную группу; C₁-C₈ линейную или разветвленную ацилоксигруппу;

(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН₂- и -W- представляет -NH-, а R², R³, R⁴ не может быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой или 3-метокси-4-гидроксифенильной группой. Соединения формулы I обладают повышенной способностью транспорта сахара и могут быть использованы в фармацевтических композициях для предупреждения и/или лечения диабета, диабетической нефропатии. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 21 табл.

 

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к лактамным соединениям и терапевтическому агенту для лечения диабета, который содержит соединение(я) в качестве активного ингредиента.

Лекарственное лечение диабета типа II используют, когда значительного улучшения состояния пациента нельзя достичь диетическим лечением или кинезитерапией, и здесь были разработаны фармацевтические препараты, содержащие инсулин, который является эндогенным гормоном для регулирования гипогликемической функции, а также пероральные гипогликемические агенты, оказывающие влияние на ускорение секреции инсулина или повышающие периферическую резистентность инсулина. К настоящему времени основное лекарственное лечение диабета типа II включает использование перорального гипогликемического агента для строгого регулирования уровня сахара в крови. Однако, когда не может быть получено инсулиноподобное действие для регулирования сахара в крови, используют в основном инсулиновую терапию. С другой стороны, инсулиновая терапия является единственным лечением для пациентов с диабетом типа I, поскольку они потеряли способность к секреции инсулина.

Хотя инсулиновая терапия является, таким образом, важным способом лечения, использование инъекции вызывает проблемы, заключающиеся в том, что техника лечения усложнена и в том, что пациента нужно обучать этой технике. В этих условиях усовершенствование способа введения остро необходимо с точки зрения упрощения введения лекарственного средства. Недавно пытались разработать способы введения инсулина в форме неинъекционных препаратов вместо инсулиновой инъекции. Однако эти способы не были практически использованы вследствие низкой абсорбционной эффективности или нестабильной абсорбции.

Одной из важных гипогликемических функций инсулина является то, что он повышает способность периферических клеток переносить сахар, чтобы включить сахар в клетки крови и, в результате, снижает уровень сахара в крови. Если бы было обнаружено новое пероральное лекарственное средство, способное снижать уровень сахара в крови повышением способности периферических клеток переносить сахар, оно могло бы стать предпочтительной терапией для пациентов. Однако такое лекарственное средство еще не было разработано.

С другой стороны, что касается лактамного соединения, в Khim-Farm. Zh., 25 (11), (1991) и Pharmaceutical Chemical Journal, 25 (11), 768 (1991) описаны соединения общей формулы (I), приведенной ниже, где В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН₂-, -W- представляет -NH- и A(R²)(R³)(R⁴) представляет фенильную группу, 4-бромфенильную группу, 4-гидроксифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 2-гидроксифенильную группу, 3,4-диметоксифенильную группу или 3-метокси-4-гидроксифенильную группу. В них описано, что эти соединения не имеют анксиолитического действия, спазмолитического действия или кардиотонического действия. В Journal of Pharmaceutical Society of Japan, 715-20 (1986) и Chem. Pharm. Bull., 3724-9 (1984) описаны соединения общей формулы (I), приведенной ниже, где В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Z- представляет -CR⁶R⁷-, -W- представляет -NH- и R⁶ и R⁷, каждый, представляют метильную группу. В них описано, что эти соединения обладают слабым аналгезирующим действием.

В Synthesis, 937-8 (1987) описано соединение общей формулы (I), приведенной ниже, где В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Z- представляет -СО-, -W- представляет -NR¹- и R¹ представляет п-толильную группу. Однако активность этого соединения в публикации не описана.

В Journal of Pharmaceutical Society of Japan, 1004-8 (1984) описаны соединения общей формулы (I), приведенной ниже, где В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, Y представляет -S-, -Z- представляет -CR⁶R⁷-, -W- представляет -NH- и R⁶ и R⁷, каждый, представляет метильную группу. В публикации описано, что эти соединения обладают слабым стерилизующим действием.

В Journal of Organic Chemistry, 4367-70 (1983) описаны также соединения общей формулы (I), приведенной ниже, где В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Y- представляет -S-, Z представляет -СН₂- и -W- представляет -О-. Однако активность этого соединения в публикации не описана.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является предложение недавно разработанного терапевтического агента для лечения диабета, обладающего сильным терапевтическим действием и слабыми побочными действиями.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение агента для повышения способности транспорта сахара.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение гипогликемического агента.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение агента для предотвращения и/или лечения диабета, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетической макроангиопатии, ослабленной толерантности к глюкозе или ожирения.

Следующей целью настоящего изобретения является предложение новых лактамных соединений.

Другой целью настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции.

После интенсивных исследований, проведенных с целью обнаружения соединений, обладающих действием по повышению способности транспорта сахара и полезных для лечения диабета, авторами настоящего изобретения обнаружены соединения общей формулы (I). Настоящее изобретение было создано на основе данного открытия.

Настоящее изобретение предлагает агент для повышения способности транспорта сахара, который содержит лактамное соединение(я) следующей общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль(и) в качестве активного ингредиента:

где А представляет ароматическое кольцо, гетероциклическое кольцо или алифатическое кольцо; R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо представляют атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметильную группу, алкенильную группу, которая может иметь заместитель(и), алкинильную группу, которая может иметь заместитель(и), арильную группу, которая может иметь заместитель(и), гетероарильную группу, которая может иметь заместитель(и), бензилоксильную группу, которая может иметь заместитель(и), арилоксильную группу, которая может иметь заместитель(и), гетероарилоксильную группу, которая может иметь заместитель(и), ариламиногруппу, которая может иметь заместитель(и), арилвинильную группу, которая может иметь заместитель(и), или арилэтинильную группу, которая может иметь заместитель(и); В представляет ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), или алифатическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), -Х-, -Y- и -Z- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо представляют -О-, -NH-, -NR⁵-, -S-, -SO-, -SO₂-, -СН₂-, -CR⁶R⁷- или -СО-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), ацильную группу, которая может иметь заместитель(и), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель(и), карбамоильную группу, которая может иметь заместитель(и), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель(и), R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо представляют атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), меркаптогруппу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу; -W- представляет -NR¹-, -О- или -CR⁸R⁹-, где R¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), или арильную группу, которая может иметь заместитель(и), и R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо представляют атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, арильную группу, меркаптогруппу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу и a, b и с, каждый, представляют положение атома углерода, при условии, что:

(i) заместитель(и) выбран из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильной группы, алкильных групп, арильных групп, меркаптогруппы, алкоксильных групп, алкилтиогрупп, алкилсульфонильных групп, ацильных групп, ацилоксильных групп, аминогруппы, алкиламиногрупп, карбоксильной группы, алкоксикарбонильных групп, карбамоильных групп, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметильной группы, арильных групп и гетероарильных групп.

Настоящее изобретение предлагает также новые лактамные соединения вышеуказанной общей формулы (I), где:

(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН₂- и -W- представляет -NH-, -A(R²)(R³)(R⁴) не может быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой или 3-метокси-4-гидроксифенильной группой,

(iii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Z- представляет -CR⁶R⁷- и -W- представляет -NH-, как R⁶, так и R⁷ не могут быть метильной группой,

(iv) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Z- представляет -СО- и -W- представляет -NR¹-, R¹ не может быть п-толильной группой,

(v) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Y- представляет -S-, -Z- представляет -CR⁶R⁷- и -W-представляет -NH-, как R⁶, так и R⁷ не могут быть метильной группой, и

(vi) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Y- представляет -S-, -Z- представляет -СН₂- и -W- не может быть -О-,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение предлагает также гипогликемический агент, а также агент для предотвращения и/или лечения диабета, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетической макроангиопатии, ослабленной толерантности к глюкозе или ожирения, который содержит вышеуказанное лактамное соединение(я) или его фармацевтически приемлемую соль(и) в качестве активного ингредиента.

Лучший способ осуществления изобретения

Подробное описание настоящего изобретения будет представлено ниже.

Термин «действие по повышению способности транспорта сахара» обозначает действие по повышению способности транспорта сахара через биологическую мембрану. Это действие включает как транспорт сахара из наружной стороны биологической мембраны во внутреннюю сторону, так и его транспорт из внутренней стороны в наружную сторону биологической мембраны. Конкретно, это действие включает, например, действие инсулина на усиление переноса глюкозы в мышечные клетки и жировые клетки.

Сахара, которые следует транспортировать, означают пентозы и гексозы, существующие в живом организме, такие как глюкоза, манноза, арабиноза, галактоза и фруктоза. Предпочтительным сахаром является глюкоза.

Термин «низшая алкильная группа(ы)» означает линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу(ы), имеющую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Они включают, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изо-пентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, 3-гексильную группу, 2-гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу. Среди них предпочтительными являются метильная группа, этильная группа и т.д.

Термин «арильная группа(ы) означает моноциклический или бициклический ароматический заместитель(и), состоящий из 5-12 атомов углерода, такой как фенильная группа, инденильная группа, нафтильная группа и флуоренильную группу. Среди них предпочтительной является фенильная группа.

Атом(ы) галогена включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Термин «алкильная группа(ы)» означает линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу(ы), имеющую от 1 до 18 атомов, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, н-бутильная группа, н-пентильная группа, н-гексильная группа, н-гептильная группа, н-октильная группа, н-нонильная группа, н-децильная группа, н-ундецильная группа, н-додецильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, изопентильная группа, трет-пентильная группа, неопентильная группа, 2-пентильная группа, 3-пентильная группа, 3-гексильная группа, 2-гексильная группа, трет-октильная группа, циклопропильная группу, циклобутильная группу, циклопентильная группа, циклогексильная группа и 1-адамантильная группа. Предпочтительными алкильными группами являются н-гексильная группа, н-гептильная группа, н-октильная группа, н-нонильная группа, н-децильная группа, н-ундецильная группа, н-додецильная группа, изо-пропильная группа, изо-бутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, изо-пентильная группа, трет-пентильная группа, неопентильная группа, 2-пентильная группа, 3-пентильная группа, 3-гексильная группа, 2-гексильная группа, трет-октильная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, 1-адамантильная группа и т.д. Более предпочтительными алкильными группами являются изо-пропильная группа, трет-бутильная группа, трет-октильная группа, 1-адамантильная группа и т.д.

Термин «алкенильная группа(ы) означает линейную, разветвленную или циклическую алкенильную группу(ы), имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изо-пропенильная группа, 1-бутенильная группу, 2-бутенильная группа и 3-бутенильная группа.

Термин «алкинильная группа(ы)» означает линейную, разветвленную или циклическую алкинильную группу(ы), имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, 2-бутинильная группа и 3-бутинильная группа.

Термин «алкоксильная группа(ы)» означает алкоксильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 18 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 8 атомов углерода, такую как метоксильная группа, этоксильная группа, н-пропоксильная группа, н-бутоксильная группа, н-пентилоксильная группа, н-гексилоксильная группа, н-гептилоксильная группа, н-октилоксильная группа, н-нонилоксильная группа, н-децилоксильная группа, н-ундецилоксильная группа, н-додецилоксильная группа, изопропоксильная группа, изобутоксильная группа, втор-бутоксильная группа, трет-бутоксильная группа, циклопропилоксильная группа, циклобутоксильная группа, циклопентилоксильная группа, циклогексилоксильная группа, циклогептилоксильная группа, 2-циклогексилэтоксильная группа, 1-адамантилоксильная группа, 2-адамантилоксильная группа, 1-адамантилметилоксильная группа, 2-(1-адамантил)этилоксильная группа и трифторметоксильная группа. Среди них предпочтительные алкоксильные группы включают метоксильную группу, этоксильную группу, н-пропоксильную группу, изопропоксильную группу, н-бутоксильную группу, трет-бутоксильную группу, н-пентилоксильную группу и н-гексилоксильную группу.

Термин «алкилтиогруппа(ы)» означает алкилтиогруппу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, циклопропилтиогруппа, циклобутилтиогруппа, циклопентилтиогруппа и циклобутилтиогруппа.

Термин «алкилсульфонильная группа(ы)» означает алкилсульфонильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, такую как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа, пентансульфонильная группа, гексансульфонильная группа, гептансульфонильная группа, октансульфонильная группа, нонансульфонильная группа, декансульфонильная группа, ундекансульфонильная группа и додекансульфонильная группа.

Термин «ацильная группа(ы)» означает формильную группу, ацильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, ацильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, ацильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или ацильную группу(ы), имеющую арильную группу, которая может быть замещенной, такую как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа, акрилоильная группа, метакрилоильная группа, кротоноильная группа, изокротоноильная группа, бензоильная группа и нафтоильная группа.

Термин «ацилоксильная группа(ы)» означает формилоксильную группу, ацилоксильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или ацилоксильную группу(ы), имеющую арильную группу, которая может быть замещена, такую как формилоксильная группа, ацетилоксильная группа, пропионилоксильная группа, бутирилоксильная группа, изобутирилоксильная группа, валерилоксильная группа, изовалерилоксильная группа, пивалоилоксильная группа, гексаноилоксильная группа, акрилоилоксильная группа, метакрилоилоксильная группа, кротоноилоксильная группа, изокротоноилоксильная группа, бензоилоксильная группа и нафтоилоксильная группа.

Термин «алкиламиногруппа(ы)» означает аминогруппу(ы), монозамещенную или дизамещенную алкильной группой(ами). Примерами алкильных групп являются алкильные группы, перечисленные выше для «алкильной группы». Алкиламиногруппу(ы) включают, например, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу и метилэтиламиногруппу. Предпочтительными алкиламиногруппами являются алкиламиногруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода.

Термин «алкоксикарбонильная группа(ы)» означает алкоксикарбонильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и бензилоксикарбонильная группа.

Термин «карбамоильная группа(ы)» означает карбамоильную группу(ы), которая может иметь линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, у атома азота, такую как карбамоильная группа, N-метилкарбамоильная группа, N-этилкарбамоильная группа, N,N-диметилкарбамоильная группа, N-пирролидилкарбонильная группа, N-пиперидилкарбонильная группа и N-морфолинилкарбонильная группа.

Термин «сульфонильная группа(ы)» означает сульфонильную группу(ы), которая может иметь линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, у атома серы, такую как метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа, пропилсульфонильная группа и бутилсульфонильная группа.

Термин «ароматическое кольцо(а)» означает моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо(а)», состоящее из атомов углерода, такое как бензольное кольцо, кольцо нафталина, кольцо индена и кольцо флуорена. Бензольное кольцо, кольцо нафталина и т.д. являются предпочтительными.

Термин «гетероциклическое кольцо(а)» означает гетероциклическое кольцо(а), состоящее из 1-3 колец, каждое из которых включает от 5 до 7 членов, таких как углерод и азот, кислород, серы или тому подобное. Они являются, например, пиридиновым кольцом, дигидропирановым кольцом, пиридазиновым кольцом, пиримидиновым кольцом, пиразиновым кольцом, пиррольным кольцом, фурановым кольцом, тиофеновым кольцом, оксазоловым кольцом, изоксазоловым кольцом, пиразоловым кольцом, имидазоловым кольцом, тиазоловым кольцом, изотиазоловым кольцом, тиадиазоловым кольцом, пирролидиновым кольцом, пиперидиновым кольцом, пиперазиновым кольцом, индоловым кольцом, изоиндоловым кольцом, бензофурановым кольцом, изобензофурановым кольцом, бензотиофеновым кольцом, бензопиразоловым кольцом, бензоимидазоловым кольцом, бензоксазоловым кольцом, бензотиазоловым кольцом, пуриновым кольцом, пиразолопиридиновым кольцом, хинолиновым кольцом, изохинолиновым кольцом, нафтиридиновым кольцом, хиназолиновым кольцом, бензодиазепиновым кольцом, карбазоловым кольцом и дибензофурановым кольцом. Гетероциклическими кольцами, предпочтительно, являются пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, фурановое кольцо и тиофеновое кольцо. Более предпочтительными гетероциклическими кольцами являются пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и тиофеновое кольцо.

Термин «алифатическое кольцо(ы)» означает моноциклическое или бициклическое алифатическое кольцо(а), состоящие из атомов, углерода, такое как циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклооктановое кольцо, декалиновое кольцо и норборнановое кольцо. Алифатическим кольцом, предпочтительно, является циклогексановое кольцо. Термин «гетероарильная группа(ы)» означает гетероароматический заместитель(и), состоящий из 1-3 колец, причем каждое включает от 5 до 7 членов из атомов углерода и азота, кислорода, серы или тому подобное, такой как пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пирролильная группа, фуранильная группа, тиенильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, тиадиазолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, бензофурильная группа, изобензофурильная группа, бензотиенильная группа, бензопиразолильная группа, бензоимидазолильная группа, бензоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, нафтилидинильная группа и хиназолильная группа. Гетероарильными группами, предпочтительно, являются 2-пиридильная группа, 3-пиридильная группа, 4-пиридильная группа и 1-пиразолильная группа.

Термин «арилоксильная группа(ы)» означает группы, имеющие арильную группу у атома кислорода. Примерами арильных групп является группы, перечисленные выше со ссылкой на «арильную группу(ы)». Примерами арилоксигрупп являются феноксильная группа, 1-нафтилоксильная группа и 2-нафтилоксильная группа.

Термин «гетероарилоксильная группа(ы)» означает группы, имеющие гетероарильную группу у атома кислорода. Примерами гетероарильных групп являются группы, перечисленные выше со ссылкой на «гетероарильную группу(ы)». Примерами гетероарилоксильных групп являются 2-пиридилоксильная группа, 3-пиридилоксильная группа, 4-пиридилоксильная группа и 2-пиримидинилоксильная группа.

Термин «ариламиногруппа(ы)» означает группу, имеющую арильную группу у атома азота. Примерами арильных являются группы, перечисленные выше со ссылкой на «арильную группу(ы)». Примерами ариламиногрупп являются фениламиногруппа, 1-нафтиламиногруппа и 2-нафтиламиногруппа.

Арилвинильными группами являются винильные группы, замещенные арильной группой в положении 1 или положении 2. Примерами арильных групп являются группы, перечисленные выше со ссылкой на «арильную группу(ы)». Примерами арилвинильных групп являются 1-фенилвинильная группа и 2-фенилвинильная группа.

Арилэтинильные группы являются этинильными группами, замещенными арильной группой в положении 2. Примерами арильных групп являются группы, перечисленные выше со ссылкой на «арильные группы». Примером арилэтинильных групп является фенилэтинильная группа.

Выражение «который может иметь заместитель(и)» означает, что группа не имеет заместителя или что, если группа является замещенной, заместителем(ями) является, по меньшей мере, один из заместителей, перечисленных в вышеуказанной формуле (I). Заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Положение(я) и число заместителя(ей), в частности, не ограничено.

В лактамных соединениях или их фармацевтически приемлемых солях в п.1 предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где символы имеют следующие значения: R¹ представляет, предпочтительно, атом водорода, метильную группу, бензильную группу или метоксикарбонилметильную группу и R¹ представляет, в частности, предпочтительно, атом водорода или метильную группу;

R², R³ и R⁴ представляют, каждый предпочтительно, атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, алкоксильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметильную группу, арильную группу, которая может иметь заместитель(и), гетероарильную группу, которая может иметь заместитель(и), бензилоксильную группу, арилоксильную группу, которая может иметь заместитель(и), или арилэтинильную группу, которая может иметь заместитель(и), R², R³ и R⁴ представляют, каждый, более предпочтительно, атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, метоксильную группу, этоксильную группу, н-пропоксильную группу, изопропоксильную группу, н-бутоксильную группу или бензилоксильную группу и R², R³ и R⁴ представляют, каждый, более предпочтительно, атом водорода, атом галогена, метильную группу, этильную группу или этоксильную группу;

-Х- представляет, предпочтительно, NH-, -NR⁵-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, -S- или -СН₂- и -X-представляет, более предпочтительно, -NH- или -NMe-;

-Y- представляет, предпочтительно, -NH-, -NR⁵-, где R⁵ представляет ацильную группу, которая может иметь заместитель (и), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель(и), карбамоильную группу, которая может иметь заместитель(и), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель(и), или -О-, -Y- представляет, более предпочтительно, -NR⁵-, где R⁵ представляет ацильную группу, которая может иметь заместитель(и), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель(и), или карбамоильную группу, которая может иметь заместитель(и), и -Y- представляет, более предпочтительно, -NAc-, -N(СОСН₂СН₃)-, -N(СОСН₂CF₃)-, -N(COCF₂CF₃)-, -N(COCH₂OEt)-, -N(COCH₂ОН)-, -N(COOMe)- или -N(COOEt)-;

-Z- представляет, предпочтительно, -NH- или -CH₂- и -Z- представляет, более предпочтительно, -СН₂-;

-W- представляет, предпочтительно, -NH-, -NR¹, где R¹ представляет низшую алкильную группу или -СН₂- и -W- представляет, более предпочтительно, -NH- или -NMe-;

А представляет, предпочтительно, ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо. А представляет, более предпочтительно, бензольное кольцо, кольцо пиридина, кольцо пиримидина или кольцо тиофена. А представляет, еще более предпочтительно, бензольное кольцо;

В представляет, предпочтительно, ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), или алифатическое кольцо, которое может иметь заместитель(и). В представляет, более предпочтительно, бензольное кольцо, которое может иметь заместитель(и), или кольцо циклогексана, которое может иметь заместитель(и). В представляет, еще более предпочтительно, кольцо циклогексана, которое может иметь заместитель (и). Когда В представляет кольцо циклогексана, которое может иметь заместитель(и), абсолютная конфигурация атомов углерода в положении а и положении b представляет, предпочтительно, R или S, более предпочтительно R.

В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы R⁵ представлял низшую алкильную группу или ацильную группу, которая может иметь заместитель(и), чтобы R⁶ и R⁷ могли быть одинаковыми или отличными друг от друга и они представляли, независимо, атом водорода, атом галогеяа, гидроксильную группу, алкильную группу, арильную группу, меркаптогруппу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкосикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу, и чтобы -W- представлял -NR¹-.

В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы -Х- и -Y- в общей формуле (I) могли быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый из них представлял -NH- или -NR⁵, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), ацильную группу, которая может иметь заместитель(и), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель(и), карбамоильную группу, которая может иметь заместитель(и), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель(и), чтобы -Z- представлял -CH₂- или -CR⁶R⁷-, где R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они, независимо, представляли атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу, и чтобы -W- представлял -NR¹-, где R¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), или арильную группу, которая может иметь заместитель(и).

Когда соединения настоящего изобретения являются достаточно кислотными, их фармацевтически приемлемые соли включают соли аммония, соли щелочных металлов (такие, как, предпочтительно, соли натрия и соли калия), соли щелочно-земельных металлов (такие, как, предпочтительно, соли кальция и соли магния) и соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, соли бензатина, соли N-метил-D-глюкана, соли гидрамина и соли аминокислот, например соли аргинина и соли лизина. Когда соединения настоящего изобретения являются достаточно основными, их фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и монометилсерная кислота. Если необходимо, соли могут быть водными или гидратированными.

Настоящее изобретение включает все изомеры, такие как оптические изомеры и геометрические изомеры, гидраты, сольваты и кристаллические формы, соединений. В этом случае предпочтительно, чтобы абсолютные конфигурации атомов углерода в положении а, b и с в общей формуле (I) были R или S, независимо друг от друга. Предпочтительно также, чтобы абсолютная конфигурация атомов углерода как в положении а, так и в положении b, в общей формуле (I) была R и чтобы абсолютная конфигурация атома углерода в положении c была R или S. Далее предпочтительно, чтобы абсолютная конфигурация атомов углерода как в положении а, так и в положении b в общей формуле (I) была S и чтобы абсолютная конфигурация атома углерода в положении с была R или S.

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать способами, описанными ниже.

Например, соединение (I) настоящего изобретения, где -W- представляет -NH-, -Z- представляет -СН₂-, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH- и А и В, каждый, представляют бензольное кольцо, можно синтезировать конденсацией тетрамовой кислоты (II) с 1,2-фенилендиамином (III) с получением енаминного соединения (IV) и взаимодействием этого соединения (IV) с соответствующим альдегидом (V), как показано ниже:

где R и R', каждый, представляют заместитель в бензольном кольце.

Соединения (VII), где аминогруппа в 4-положении замещена алкильной группой, можно синтезировать с использованием N-замещенного 1,2-фенилендиамина (III'), как показано ниже:

где R и R', каждый, представляют заместитель в бензольном кольце R'' представляет заместитель у аминогруппы в 4-положении.

Соединения (VIII), где аминогруппа в 9-положении замещена алкильной группой или ацильной группой, можно синтезировать алкилированием или ацилированием соединения (VI), как показано ниже.

где R и R', каждый, представляют заместитель в бензольном кольце и R'' представляет алкильную или ацильную группу, которая является заместителем у аминогруппы в 9-положении, и Х представляет уходящую группу, такую как атом галогена.

Соединения (I) настоящего изобретения, где -W- представляет -NH-, -Z- представляет -CH₂-, -Х- представляет -NH-, -Y- представляет -NAc-, А представляет бензольное кольцо и В представляет кольцо циклогексана, можно синтезировать конденсацией тетраминовой кислоты (II) с 1,2-циклогександиамином (III'), взаимодействием полученного соединения с соответствующим альдегидом (V) с образованием циклического соединения (X) и ацетилированием этого соединения (X) обычным способом с получением соединения (XI). Соединения, у которых -Y- представляет ацильную группу, другую, чем -NAc-, можно также синтезировать таким же способом, как способ, описанный выше, или с использованием хлорангидрида кислоты, конденсирующего агента или тому подобное.

Соединения (XI) можно также синтезировать диацилированием циклических соединений (X) в соединения (XII) избыточным количеством ангидрида кислоты или тому подобное и селективным удалением ацильной группы в 4-положении в присутствии основания, такого как карбонат калия.

где R представляет заместитель в бензольном кольце.

Соединения вышеуказанной общей формулы, где -Y- представляет -NR⁵, где R⁵ представляет алкоксикарбонильную группу, можно синтезировать посредством использования соответствующего алкилхлоркарбоната, как показано формулой а), приведенной ниже.

Соединения вышеуказанной общей формулы, где -Y- представляет -NR⁵, где R⁵ представляет карбамоильную группу, можно синтезировать посредством использования соответствующего изоцианата, как показано формулой b), приведенной ниже.

Соединения вышеуказанной общей формулы, где -Y- представляет -NR⁵, где R⁵ представляет сульфонильную группу, можно синтезировать посредством использования соответствующего сульфонилхлорида, как показано формулой с), приведенной ниже.

где R представляет заместитель в бензольном кольце.

Соединения (I) настоящего изобретения, где -W- представляет -NH-, -Z- представляет -СН₂-, -Х- представляет -S-, -Y- представляет -NH- и А и В, каждый, представляют бензольное кольцо, можно синтезировать конденсацией тетраминовой кислоты (II) с 2-аминотиофенолом (XVI) с образованием сульфидного соединения (XVII) и взаимодействием этого соединения с соответствующим альдегидом (V).

где R и R', каждый, представляют заместитель в бензольном кольце.

Соединения (I) настоящего изобретения, где -W- представляет -NH-, -Z- представляет -СН₂-, -Х- представляет -NH-, -Y- представляет -О- и А и В, каждый, представляют бензольное кольцо, можно синтезировать конденсацией тетраминовой кислоты (II) с 2-аминофенолом (XIX) с получением енаминного соединения (XX) и взаимодействием этого соединения с соответствующим альдегидом (V).

где R и R', каждый, представляют заместитель в бензольном кольце.

Соединения (I) настоящего изобретения, где -W- представляет -NH-, -Z- представляет -NH-, -Х- представляет -СН₂-, -Y- представляет -NH- и А и В, каждый, представляют бензольное кольцо, можно синтезировать взаимодействием 5-(2-аминофенил)метил-1,2-дигидропиразол-3-она (XXII), описанного в Journal of heterocyclic chemistry, 71-5 (1989), с альдегидом (V), как показано ниже:

где R и R', каждый, представляют заместитель в бензольном кольце.

Тетраминовую кислоту, используемую в качестве исходного материала, можно синтезировать способом, показанным ниже, или известным способом [Journal of chemical society, perkin trans., 1, 2907 (1973)]:

Альдегиды можно синтезировать хорошо известным способом или способом, полученным из него.

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать вышеуказанными реакциями, как показано в примерах, приведенных ниже.

Соединения настоящего изобретения, полученные вышеописанными способами, можно очистить различными способами, обычно используемыми в области синтеза органических соединений, такими как экстракция, дистилляция, кристаллизация и колоночная хроматография.

Соединения настоящего изобретения оказывают действие по повышению способности транспорта сахара и они являются эффективными при лечении пациентов, использующих это действие. То есть эти соединения полезны в качестве агентов для предотвращения и/или лечения диабета, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетической макроангиопатии, ослабленной толерантности к глюкозе или ожирения, поскольку они снижают уровень глюкозы в сахаре повышением переносящей сахар способности.

Когда соединения настоящего изобретения используют в качестве агентов для предотвращения и/или лечения диабета, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетической макроангиопатии, ослабленной толерантности к глюкозе или ожирения, их можно вводить перорально, внутривенно или подкожно. Доза, которую варьируют в зависимости от симптомов, возраста и способа введения пациента, обычно составляет от 0,001 до 1000 мг/кг/день.

Соединения настоящего изобретения можно изготовить в виде фармацевтического препарата обычным способом. Лекарственными формами фармацевтических препаратов являются, например, инъекции, таблетки, гранулы, мелкие гранулы, порошки, капсулы, кремы и суппозитории. Носителями для препаратов являются, например, лактоза, глюкоза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, каолин, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, этанол, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, стеарат магния, тальк, ацетилцеллюлоза, белый сахар, оксид титана, бензойная кислота, сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, дегидроацетат натрия, аравийская камедь, трагакант, метилцеллюлоза, яичный желток, поверхностно-активные вещества, обычный сироп, лимонная кислота, дистиллированная вода, этанол, глицерин, пропиленгликоль, макрогол, вторичный кислый фосфат натрия, первичный кислый фосфат натрия, фосфат натрия, глюкоза, хлорид натрия, фенол, тимерозал и гидросульфит натрия. Носитель выбирают в зависимости от формы препарата и смешивают с соединением настоящего изобретения.

Содержание активного ингредиента настоящего изобретения в препарате настоящего изобретения, в частности, не ограничено, поскольку оно значительно варьирует в зависимости от формы препарата. Однако содержание активного ингредиента обычно составляет от 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно от 1 до 100 мас.%, в расчете на всю композицию.

Примеры

Следующие примеры будут далее определенно иллюстрировать настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают изобретение.

Пример 1

Стадия 1. Синтез пирролидин-2,4-диона (II: тетраминовая кислота)

Триэтиламин (72 г, 0,713 моль) добавляют к раствору (800 мл) гидрохлорида этиламиноацетата (54,68 г, 0,392 моль) в дихлорметане и полученную смесь охлаждают при 0°С. К смеси в течение 30 минут по каплям добавляют раствор (100 мл) метил-3-хлор-3-оксобутаноата (48,5 г, 0,355 моль) в дихлорметане. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 4 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду (1000 мл) для отделения слоя дихлорметана. После промывания водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривают. К остатку добавляют метанол (600 мл) и активированный уголь (10 г) и полученную смесь перемешивают в течение некоторого времени и затем фильтруют через целит. Растворитель выпаривают, получая при этом метил-3-этоксикарбонилметиламино-3-оксобутаноат (66,9 г, 93%) в форме желтого масла.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,17(3H, т, J=7,2 Гц), 3,30(2H, с), 3,60(3H, с), 3,83(2H, д, J=5,7 Гц), 4,07(2H, кв, J=7,2 Гц), 8,50(1H, уш.т).

Метанол (40 мл) и толуол (400 мл) добавляют к таким образом полученному метил-3-этоксикарбонилметиламино-3-оксобутаноату (66,9 г, 0,33 моль). К полученной смеси при энергичном перемешивании добавляют по каплям 28% раствор метоксид натрия/метанол (70 г, 0,363 моль) и смесь нагревают при 65°С в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют 2 М хлористоводородной кислотой (185 мл, 0,37 моль). Таким образом полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и затем сушат, получая при этом 3-метоксикарбонилпирролидин-2,4-дион (39,5 г, 0,25 моль) в форме бежевого порошка.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,62(3H, с), 3,82(2H, с), 7,50(1H, уш.с).

1,4-Диоксан (2400 мл) и воду (240 мл) добавляют к таким образом полученному 3-метоксикарбонилпирролидин-2,4-диону (39,5 г, 0,25 моль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. После завершения реакции растворитель выпаривают, получая при этом пирролидин-2,4-дион (II:тетраминовая кислота) (24,35 г, 100%) в форме светло-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) форма кетона δ=2,93(2H, с), 3,77(2H, с), 8,23(1H, с), форма енола δ=3,74(2H, с), 4,75(1H, с), 7,07(1H, с), форма кетона:форма енола=приблизительно 3:2.

Стадия 2. Синтез 4-((2-аминофенил)амино)-3-пирролин-2-она

Раствор пирролидин-2,4-диона (6,93 г, 70 ммоль), полученного в стадии 1, и 1,2-фенилендиамина (7,88 г, 70 ммоль) в метаноле перемешивают при 60°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают и таким образом образованные кристаллы отделяют фильтрованием для получения 4-((2-аминофенил)амино)-3-пирролин-2-она (выход: 11,6 г, 87%).

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,94(2H, с), 4,56(1H, с), 4,91(2H, уш.с), 6,55(1H, дт, J=7,5, 1,5 Гц), 6,72(1H, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 6,80(1H, с), 6,86(1H, дт, J=7,5, 1,5 Гц), 7,02(1H, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 8,03(1H, с). МС(ESI) м/z 190(М+H)⁺.

Стадия 3. Синтез соединения примера 1

Раствор 4-((2-аминофенил)амино)-3-пирролидин-2-она (50 мг, 0,26 ммоль), полученного в стадии 2, и 4-бензилоксибензальдегида (61 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивают в присутствии уксусной кислоты в качестве катализатора (0,01 мл) при 70°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют дихлорметан. Таким образом, осажденное твердое вещество отделяют фильтрованием для получения соединения примера 1 (выход: 60 мг, 54%).

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,95(2H, с), 4,98(2H, с), 4,99(1H, д, J=4,2 Гц), 5,81(1H, д, J=4,2 Гц), 6,49-6,69(3H, м), 6,74-6,84(3H, м), 6,96-7,05(3H, м), 7,23-7,41(5H, м), 9,14(1H, с). МС (ESI) м/z 384(М+H)⁺.

Соединения примеров 2-34 синтезируют таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1, за исключением того, что исходное соединение заменяют на соответствующий альдегид. Альдегиды были альдегидами, купленными на рынке или синтезированными обычным способом.

Пример 2

Соединение примера 2 (выход: 75%) синтезируют с использованием 4-хлорбензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,97(2H, с), 5,03(1H, д, J=4,2 Гц), 5,90(1H, д, J=4,5 Гц), 6,51(1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 6,59(1H, дт, J=7,5, 1,5 Гц), 6,68(1H, дт, J=8,4, 2,1 Гц), 6,83(1H, дд, J=7,5, 1,5 Гц), 7,06(1H, с), 7,13(2H, дд, J=6,6, 1,8 Гц), 7,22(2H, дд, J=6,6, 1,8 Гц), 9,23(1H, с). МС(ESI) м/z 312(М+Н)⁺.

Пример 3

Соединение примера 3 (выход: 65%) синтезируют с использованием 4-йодбензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,96(2H, с), 4,98(1H, д, J=4,5 Гц), 5,89(1H, д, J=4,5 Гц), 6,51(1H, д, J=7,8 Гц), 6,59(1H, т, J=7,8 Гц), 6,67(1H, т, J=7,8 Гц), 6,82(1H, д, J=7,8 Гц), 6,91(2H, д, J=7,5 Гц), 7,05(1H, с), 7,51(2H, д, J=7,5 Гц), 9,22(1H, с). МС(ESI) м/z 404(М+H)⁺.

Пример 4

Соединение примера 4 (выход: 66%) синтезируют с использованием 4-метилбензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=2,17(3H, с), 3,95(2H, с), 5,90(1H, д, J=4,5 Гц), 5,81(1H, д, J=4,5 Гц), 6,50(1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 6,59(1H, дт, J=7,5, 1,5 Гц), 6,68(1H, дт, J=8,4, 2,1 Гц), 6,81(1H, дд, J=7,5, 1,5 Гц), 6,92-7,00(5H, м), 9,16(1H, с). МС(ESI) м/z 292(М+H)⁺.

Пример 5

Соединение примера 5 (выход: 34%) синтезируют с использованием 4-трет-бутилбензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,18(9H, с), 3,92(2H, с), 4,96(1H, д, J=4,5 Гц), 5,87(1H, д, J=4,5 Гц), 6,53-6,67(3H, м), 6,80(1H, д, J=7,5 Гц), 6,96-7,05(3H, м), 7,15(2H, д, J=8,4 Гц), 9,15(1H, с). МС(ESI) м/z 334(М+H)⁺.

Пример 6

Стадия 1. Синтез 4-(2-фенилэтинил)бензальдегида

4-Бромбензальдегид (370 мг, 2 ммоль), фенилацетилен (306 мг, 3 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (45 мг) растворяют в триэтиламине (4 мл) и полученный раствор перемешивают при 80°С в атмосфере аргона в течение 24 часов. Растворитель выпаривают и продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 4-(2-фенилэтинил)бензальдегид (выход: 258 мг, 63%).

¹Н ЯМР (300М Гц, CDCl₃) δ=7,30-7,40(3H, м), 7,50-7,60(2H, м), 7,68(2H, д, J=8,1 Гц), 7,87(2H, д, J=8,1 Гц), 10,02(1H, с).

Стадия 2. Синтез соединения примера 6

Соединение примера 6 (выход: 34%) синтезируют с использованием 4-(2-фенилэтинил)бензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,99(2H, с), 5,06(1H, д, J=3,9 Гц), 5,94(1H, д, J=4,5 Гц), 6,50-6,71(3H, м), 6,84(1H, д, J=7,5 Гц), 7,80(1H, с), 7,15(2H, д, J=8,1 Гц), 7,35(2H, д, J=8,1 Гц), 7,38-7,42(3H, м), 7,48-7,54(2H, м), 9,25(1H, с). МС(ESI) м/z 334(М+H)⁺.

Пример 7

Соединение примера 7 (выход: 24%) синтезируют с использованием 4-фенилбензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ =3,98(2H, с), 5,07(1H, д, J=4,2 Гц), 5,95(1H, д, J=4,2 Гц), 6,56-6,71(3H, м), 6,84(1H, д, J=6,9 Гц), 7,05(1H, с), 7,20(2H, д, J=8,1 Гц), 7,26-7,49(5H, м), 7,57(2H, д, J=8,1 Гц), 9,22(1H, с). МС(ESI) м/z 354(М+H)⁺.

Пример 8

Стадия 1. Синтез 4-(4-нитрофенил)бензальдегида

1 М раствор (1,2 мл, 1,22 ммоль) гидрида диизобутилалюминия в толуоле медленно добавляют к раствору (10 мл) 4-(4-нитрофенил)бензонитрила (224 мг, 1 ммоль) в толуоле при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1 часа. После охлаждения до 0°С к полученной смеси медленно добавляют метанол (0,4 мл) и воду (0,4 мл) и смесь перемешивают. Реакционную смесь сушат над сульфатом натрия. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) 4-(4-нитрофенил)бензальдегид получают в форме желтого твердого вещества (выход: 127 мг, 56%).

¹Н ЯМР (300М Гц, CDCl₃) δ=7,80(4Н, д, J=8,7 Гц), 8,03(2H, д, J=8,4 Гц), 8,36(2H, д, J=9,0 Гц), 10,11(1H, с).

Стадия 2. Синтез соединения примера 8

Соединение примера 8 (выход: 67%) синтезируют с использованием 4-(4-нитрофенил)бензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,97(2H, с), 5,08(1H, д, J=4,2 Гц), 5,98(1H, д, J=4,2 Гц), 6,55-6,70(3H, м), 6,84(1H, д, J=7,2 Гц), 7,05(1H, с), 7,25(2H, д, J=8,4 Гц), 7,59(2H, д, J=8,4 Гц), 7,87(2H, д, J=9,0 Гц), 8,23(2H, д, J=9,0 Гц), 9,24(1H, с). МС(ESI) м/z 397(М-H)^-.

Пример 9

Соединение примера 9 (выход: 22%) синтезируют с использованием 2-флуоренкарбоксиальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,77(2H, с), 4,00(2H, с), 5,12(1H, д, J=4,5 Гц), 5,90(1H, д, J=4,5 Гц), 6,50-6,69(3H, м), 6,84(1H, д, J=7,5 Гц), 7,04(1H, с), 7,14(1H, д, J=7,5 Гц), 7,21-7,36(3H, м), 7,51(1H, д, J=7,5 Гц), 7,66(1H, д, J=7,5 Гц), 7,77(1H, д, J=7,5 Гц), 9,21(1H, с). МС(ESI) м/z 366(М+H)⁺.

Пример 10

Соединение примера 10 (выход: 48%) синтезируют с использованием 4-бутоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,88(3H, т, J=7,4 Гц), 1,30-1,45(2H, м), 1,56-1,68(2H, м), 3,84(2H, т, J=6,3 Гц), 3,95(2H, с), 4,98(1H, д, J=4,2 Гц), 5,79(1H, д, J=4,2 Гц), 6,47-6,84(6H, м), 6,93-7,06(3H, м), 9,13(1H, с). МС(ESI) м/z 350(М+H)⁺.

Пример 11

Стадия 1. Синтез 4-додецилоксибензальдегида

4-Гидроксибензальдегид (673 мг, 5,5 ммоль), 1-бромдодекан (1,25 г, 5 ммоль) и карбонат калия (859 мг, 6,22 ммоль) добавляют к диметилформамиду (3 мл) и смесь перемешивают при 65°С в течение 18 часов. После завершения реакции последующей экстракцией этилацетатом 4-додецилоксибензальдегид (выход: 1,45 г, 99%) получают в форме белых кристаллов.

Стадия 2. Синтез соединения примера 11

Соединение примера 11 (выход: 82%) синтезируют с использованием 4-додецилоксиальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,85(3H, т, J=6,6 Гц), 1,10-1,40(18H, м), 1,55-1,68(2H, м), 3,82(2H, т, J=6,6 Гц), 3,95(2H, с), 4,98(1H, д, J=4,5 Гц), 5,78(1H, д, J=4,5 Гц), 6,49-6,72(5H, м), 6,80(1H, д, J=9,0 Гц), 6,97-7,04(3H, м), 9,13(1H, с). МС(ESI)) м/z 462(М+H)⁺.

Пример 12

Соединение примера 12 (выход: 79%) синтезируют с использованием 4-циклогептилоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют из 4-гидроксибензальдегида и бромциклогептана таким же способом, как способ в стадии 1 примера 11.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,29-1,65(10H, м), 1,79-1,90(2H, м), 3,92(2H, с), 4,28-4,40(1H, м), 4,95(1H, д, J=3,6 Гц), 5,77(1H, д, J=4,8 Гц), 6,48-6,68(5H, м), 6,79(1H, д, J=7,8 Гц), 6,95-7,02(3H, м), 9,12(1H, с). МС(ESI) м/z 388(М-H)^-.

Пример 13

Соединение примера 13 (выход: 55%) синтезируют с использованием 4-(2-адамантилокси)бензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют из 4-гидроксибензальдегида и 2-бромадамантана таким же способом, как способ в стадии 1 примера 11.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,40-1,50(2H, подобный д), 1,66-1,85(8H, м), 1,97(4H, подобный с), 4,35(1H, с), 4,97(1H, д, J=4,2 Гц), 5,81(lH, д, J=4,2 Гц), 6,50-6,85(6H, м), 6,96-7,05(3H, м), 9,15(1H, с). МС(ESI) м/z 428(М+H)⁺.

Пример 14

Соединение примера 14 (выход: 48%) синтезируют с использованием 4-(1-адамантилметокси)бензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют из 4-гидроксибензальдегида и 1-адамантилметилтрифторметансульфоната таким же способом, как способ в стадии 1 примера 11.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,50-1,75(12H, м), 1,90-2,00(3H, уш.с), 3,41(2H, с), 3,95(2H, с), 4,98(1H, д, J=4,5 Гц), 5,78(1H, д, J=4,5 Гц), 6,48-6,76(5H, м), 6,80(1H, д, J=8,1 Гц), 6,96-7,08(3H, м), 9,14(1H, с). МС(ESI) м/z 442(М+H)⁺.

Пример 15

Соединение примера 15 (выход: 36%) синтезируют с использованием 4-(2-(1-адамантил)этил)оксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют реакцией Мицунобу 4-гидроксибензальдегида и 2-(1-адамантил)этанола.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,40-1,70(14H, м), 1,90(3H, уш.с), 3,90(2H, т, J=7,2 Гц), 3,95(2H, с), 4,98(1H, д, J=4,5 Гц), 5,79(1H, д, J=4,5 Гц), 6,50-6,85(6H, м), 6,98-6,97-7,03(3H, м), 9,14(1H, с). МС(ESI) м/z 456(М+H)⁺.

Пример 16

Соединение примера 16 (выход: 54%) синтезируют с использованием 4-(2-циклогексилэтил)оксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют из 4-гидроксибензальдегида и 2-циклогексилэтилбромида таким же способом, как способ в стадии 1 примера 11.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,82-1,00(2H, м), 1,06-1,26(3H, м), 1,32-1,49(1H, м), 1,49-1,74(7H, м), 3,87(2H, т, J=6,6 Гц), 3,95(2H, с), 4,98(1H, д, J=4,2 Гц), 5,78(1H, д, J=4,5 Гц), 6,49-6,72(5H, м), 6,80(1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 6,97-7,03(3H, м), 9,13(1H, с). МС(ESI) м/z 402(М-H)^-.

Пример 17

Стадия 1. Синтез 1-(4-формилфенил)пиразола

Ацетат меди (91 мг, 0,5 ммоль), пиридин (53 мг, 0,67 ммоль) и активное молекулярное сито 4А (250 мг) добавляют к раствору 4-формилфенилбороновой кислоты (100 мг, 0,67 ммоль) и пиразола (16 мг, 0,33 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и полученный фильтрат концентрируют и затем очищают хроматографией ТСХ на силикагеле, получая при этом 1-(4-формилфенил)пиразол (выход: 38 мг, 66%) в форме белого порошка.

¹Н ЯМР (300М Гц, CDCl₃) δ=6,53-8,04(7H, м), 10,02(1H, с).

Стадия 2. Синтез соединения примера 17

Соединение примера 17 (выход: 74%) синтезируют с использованием 1-(4-формилфенил)пиразола в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,99(2H, с), 5,08(1H, д, J=4,2 Гц), 5,93(1H, д, J=4,5 Гц), 6,47-8,37(11H, м), 7,07(1H, с), 9,23(1H, с). МС(ESI) м/z 344(М+H)⁺.

Пример 18

Соединение примера 18 (выход: 24%) синтезируют с использованием 2-бромбензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=4,02(2H, с), 5,28(1H, д, J=4,5 Гц), 5,39(1H, д, J=4,5 Гц), 6,42(1H, д, J=7,8 Гц), 6,56(1H, т, J=7,8 Гц), 6,68-6,77(2H, м), 6,87(1H, д, J=7,8 Гц), 7,01-7,09(2H, м), 7,12(1H, с), 7,53-7,62(1H, м), 9,35(1H, с). МС(ESI) м/z 356, 358(М+H)⁺.

Пример 19

Соединение примера 19 (выход: 38%) синтезируют с использованием 2-метоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,92(3H, с), 3,97(1H, д, J=16,5 Гц), 4,04(1H, д, J=16,5 Гц), 5,16(1H, д, J=4,5 Гц), 5,33(1H, д, J=4,5 Гц), 6,38(1H, д, J=7,5 Гц), 6,48-6,68(4H, м), 6,80(1H, д, J=7,5 Гц), 6,95(1H, д, J=7,5 Гц), 7,00-7,12(2H, м), 9,19(1H, с). МС(ESI) м/z 308(М+H)⁺.

Пример 20

Соединение примера 20 (выход: 50%) синтезируют с использованием 2,4-дихлорбензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=4,02(2H, с), 5,39(1H, д, J=4,5 Гц), 5,43(1H, д, J=4,5 Гц), 6,47(1H, д, J=7,5 Гц), 6,59(1H, т, J=7,5 Гц), 6,69-6,77(2H, м), 6,88(1H, д, J=7,5 Гц), 7,07-7,16(2H, м), 7,56(1H, уш.с), 9,36(1H, с). МС(ESI) м/z 346(М+H)⁺.

Пример 21

Стадия 1. Синтез 4-бутокси-2-метоксибензальдегида

Карбонат калия (1,50 г, 10,9 ммоль) и бутилйодид (666 мг, 3,6 ммоль) добавляют к раствору 2,4-дигидроксибензальдегида (500 мг, 3,6 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляют метилйодид (2,57 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. После экстракции этилацетатом с последующей хроматографией на силикагеле 4-бутокси-2-метоксибензальдегид (выход: 233 мг, 31%) получают в форме бесцветного масла.

¹Н ЯМР (300М Гц, CDCl₃) δ=1,00(3H, т, J=7,5 Гц), 1,44-1,59(2H, м), 1,73-1,86(2H, м), 3,91(3H, с), 4,04(2H, т, J=6,6 Гц), 6,45(1H, уш.с), 6,54(1H, д, J=8,4 Гц), 7,80(1H, д, J=8,4 Гц), 10,29(1H, с).

Стадия 2. Синтез соединения примера 21

Соединение примера 21 (выход: 59%) синтезируют с использованием 4-бутокси-2-метоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,89(3H, т, J=7,8 Гц), 1,31-1,46(2H, м), 1,56-1,68(2H, м), 3,84(2H, т, J=6,3 Гц), 3,90(3H, с), 3,99(2H, уш.с), 5,08(1H, д, J=3,9 Гц), 5,22(1H, д, J=3,9 Гц), 6,15(1H, д, J=8,4 Гц), 6,35-6,58(4H, м), 6,64(1H, т, J=8,4 Гц), 6,79(1H, д, J=8,4 Гц), 7,02(1H, с), 9,15(1H, с). МС(ESI) м/z 380(М+H)⁺.

Пример 22

Стадия 1. Синтез 2,4-дибутоксибензальдегида

Карбонат калия (1,50 г, 10,9 ммоль) и бутилйодид (1,66 г, 9,05 ммоль) добавляют к раствору 2,4-дигидроксибензальдегида (500 мг, 3,6 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. После экстракции этилацетатом с последующей хроматографией на силикагеле 2,4-дибутоксибензальдегид (выход: 833 мг, 92%) получают в форме бесцветного масла.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,94-1,05(6H, м), 1,43-1,60(4H, м), 1,73-1,89(4H, м), 3,47-4,08(4H, м), 6,43(1H, уш.с), 6,52(1H, д, J=8,l Гц), 7,80(1H, д, J=8,l Гц), 10,33(1H, с).

Стадия 2. Синтез соединения примера 22

Соединение примера 22 (выход: 12%) синтезируют с использованием 2,4-дибутоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,89(3H, т, J=7,5 Гц), 1,02(3H, т, J=7,5 Гц), 1,30-1,46(2H, м), 1,48-1,67(4H, м), 1,80-1,94(2H, м), 3,83(2H, т, J=6,3 Гц), 3,92-4,18(4H, м), 4,89(1H, д, J=4,5 Гц), 5,23(1H, д, J=4,5 Гц), 6,15(1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 6,32(1H, д, J=7,5 Гц), 6,45(1H, д, J=8,7 Гц), 6,49(1H, д, J=2,4 Гц), 6,54(1H, т, J=7,5 Гц), 6,65(1H, т, J=7,5 Гц), 6,80(1H, д, J=7,5 Гц), 7,04(1H, с), 9,17(1H, с). МС(ESI) м/z 422(М+H)⁺.

Пример 23

Соединение примера 23 (выход: 90%) синтезируют с использованием 4-бутокси-2-этоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют из 2,4-дигидроксибензальдегида, бутилйодида и этилбромида таким же способом, как способ в стадии 1 примера 21.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,89(1H, т, J=7,5 Гц), 1,30-1,45(2H, м), 1,48(3H, т, J=7,2 Гц), 1,55-1,67(2H, м), 3,83(2H, т, J=6,6 Гц), 3,99(2H, уш.с), 4,08-4,23(2H, м), 4,98(1H, д, J=4,5 Гц), 5,23(1H, д, J=4,5 Гц), 6,15(1H, дд, J=8A, 2,4 Гц), 6,36(1H, д, J=7,8 Гц), 6,45(1H, д, J=8,4 Гц), 6,47(1H, д, J=2,4 Гц), 6,53(1H, т, J=7,8 Гц), 6,65(1H, т, J=7,8 Гц), 6,80(1H, д, J=7,8 Гц), 7,03(1H, с), 9,16(1H, с). МС(ESI) м/z 394(М+H)⁺.

Пример 24

Соединение примера 24 (выход: 79%) синтезируют с использованием 4-бутокси-2-пропоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют из 2,4-дигидроксибензальдегида, бутилйодида и пропилбромида таким же способом, как способ в стадии 1 примера 21.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,89(3H, т, J=7,5 Гц), 1,10(3H, т, J=7,5 Гц), 1,30-1,45(2H, м), 1,56-1,68(2H, м), 1,83-1,97(2H, м), 3,83(2H, т, J=6,6 Гц), 3,93-4,13(4H, м), 4,90(1H, д, J=4,5 Гц), 5,24(1H, д, J=4,5 Гц), 6,15(1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 6,33(1H, д, J=7,8 Гц), 6,46(1H, д, J=8,4 Гц), 6,48(1H, д, J=2,4 Гц), 6,54(1H, т, J=7,8 Гц), 6,65(1H, т, J=7,8 Гц), 6,80(1H, д, J=7,8 Гц), 7,04(1H, с), 9,17(1H, с). МС(ESI) м/z 408(М+H)⁺.

Пример 25

Соединение примера 25 (выход: 80%) синтезируют с использованием 4-этокси-2-пропоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют из 2,4-дигидроксибензальдегида, этилбромида и пропилйодида таким же способом, как способ в стадии 1 примера 21.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,10(3H, т, J=7,5 Гц), 1,25(3H, т, J=7,2 Гц), 1,83-1,97(2H, м), 3,89(2H, т, J=7,2 Гц), 3,95-4,14(4H, м), 4,91(1H, д, J=4,2 Гц), 5,24(1H, д, J=4,2 Гц), 6,15(1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 6,33(1H, д, J=7,8 Гц), 6,46(1H, д, J=8,4 Гц), 6,48(1H, д, J=2,4 Гц), 6,54(1H, т, J=7,8 Гц), 6,65(1H, т, J=7,8 Гц), 6,80(1H, д, J=7,8 Гц), 7,04(1H, с), 9,17(1H,с). МС(ESI) м/z 380(М+H)⁺.

Пример 26

Соединение примера 26 (выход: 85%) синтезируют с использованием 2-этокси-4-пропоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют из 2,4-дигидроксибензальдегида, пропилйодида и этилбромида таким же способом, как способ в стадии 1 примера 21.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,92(3H, т, J=7,5 Гц), 1,48(3H, т, J=7,2 Гц), 1,57-1,72(2H, м), 3,78(2H, т, J=6,6 Гц), 4,00(2H, уш.с), 4,06-4,24(2H, м), 4,98(1H, д, J=4,5 Гц), 5,23(1H, д, J=4,5 Гц), 6,14(1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 6,36(1H, д, J=7,8 Гц), 6,45(1H, д, J=8,4 Гц), 6,47(1H, д, J=2,4 Гц), 6,54(1H, т, J=7,8 Гц), 6,65(1H, т, J=7,8 Гц), 6,79(1H, д, J=7,8 Гц), 7,03(1H, с), 9,16(1H, с). МС(ESI)м/z 380(М+H)⁺.

Пример 27

Соединение примера 27 (выход: 53%) синтезируют с использованием 4-гексилокси-2-метоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют из 2,4-дигидроксибензальдегида, гексилбромида и метилйодида таким же способом, как способ в стадии 1 примера 21.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,85(3H, т, J=7,2 Гц), 1,19-1,43(6H, м), 1,56-1,69(2H, м), 3,83(2H, т, J=6,6 Гц), 3,90(3H, с), 3,99(2H, уш.с), 5,08(1H, д, J=4,2 Гц), 5,22(1H, д, J=4,2 Гц), 6,15(1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 6,38(1H, д, J=7,8 Гц), 6,44(1H, д, J=8,4 Гц), 6,49(1H, д, J=2,4 Гц), 6,53(1H, т, J=7,8 Гц), 6,64(1H, т, J=7,8 Гц), 6,79(1H, д, J=7,8 Гц), 7,02(1H, с), 9,15(1H, с). МС(ESI) м/z 408(М+H)⁺.

Пример 28

Соединение примера 28 (выход: 23%) синтезируют с использованием 4-бензилокси-2-метоксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,90(3H, с), 3,97(1H, д, J=15 Гц), 4,02(1H, д, J=15 Гц), 4,97(2H, с), 5,10(1H, д, J=4,5 Гц), 5,23(1H, д, J=4,5 Гц), 6,26(1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,40(1H, д, J=7,5 Гц), 6,47(1H, д, J=8,4 Гц), 6,53(1H, т, J=7,5 Гц), 6,58-6,69(3H, м), 6,79(1H, д, J=7,5 Гц), 7,02(1H, с), 7,26-7,43(6H, м), 9,16(1H, с). МС(ESI) м/z 414(М+H)⁺.

Пример 29

Стадия 1. Синтез 4-гексилокси-2-гидроксибензальдегида.

2,4-Дигидроксибензальдегид (3,00 г, 21,7 ммоль) и гексилбромид (7,62 мл, 54,3 ммоль) перемешивают в присутствии карбоната лития (4,00 г, 54,3 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) при 55°С на протяжении ночи. После нейтрализации хлористоводородной кислотой с последующей экстракцией этилацетатом продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом 4-гексилокси-2-гидроксибензальдегид (выход: 1,77 г, 37%) в форме бесцветного масла.

¹Н ЯМР (300М Гц, CDCl₃) δ=0,91(3H, м), 1,32-1,48(6H, м), 1,77-1,84(2H, м), 4,01(2H, т, J=6,6 Гц), 6,41(1H, д, J=2,1 Гц), 6,53(1H, дд, J=8,7, 2,1 Гц), 7,42(1H, д, J=8,7 Гц), 9,70(1H, с).

Стадия 2. Синтез соединения примера 29

Соединение примера 29 (выход: 73%) синтезируют с использованием 4-гексилокси-2-гидроксибензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,85(3H, т, J=6,9 Гц), 1,17-1,41(6H, м), 1,53-1,68(2H, м), 3,76(2H, т, J=6,6 Гц), 3,99(2H, уш.с), 5,21(2H, с), 6,04(1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 6,34(1H, д, J=2,4 Гц), 6,42(1H, д, J=8,4 Гц), 6,46(1H, д, J=7,8 Гц), 6,57(1H, т, J=7,8 Гц), 6,65(1H, т, J=7,8 Гц), 6,81(1H, д, J=7,8 Гц), 7,09(1H, с), 9,16(1H, с), 9,92(1H, с). МС(ESI) м/z 394(М+H)⁺.

Пример 30

Стадия 1. Синтез 4-трет-бутил-2-хлорбензальдегида

Стадия 1-1. Синтез 2-хлор-4-трет-бутилфенола

4-трет-Бутилфенол (2,76 г, 18,4 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл). К полученному раствору по каплям добавляют сульфурилхлорид (1,6 мл, 9,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней и затем концентрируют при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле получают 2-хлор-4-трет-бутилфенол (выход: 2,71 г, 80%).

¹Н ЯМР (300М Гц, CDCl₃) δ=1,28(9H, с), 5,37(1H, с), 6,94(1H, д, J=8,6 Гц), 7,19(1H, дд, J=8,6 Гц, 2,5 Гц), 7,30(1H, д, J=2,5 Гц).

Стадия 1-2. Синтез 2-хлор-4-трет-бутилфенилтрифторметансульфоната

Хлорсоединение (1,84 г, 10 ммоль), полученное в стадии 1-1, и пиридин (1,2 мл) растворяют в дихлорметане (20 мл). К полученному раствору медленно, по каплям добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (2,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут к реакционной смеси добавляют гексан (20 мл). Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле получают 2-хлор-4-трет-бутилфенилтрифторметансульфонат (выход: 2,94 г, 93%).

¹Н ЯМР (300М Гц, CDCl₃) δ=1,32(9H, с), 7,25(1H, д, J=8,6 Гц), 7,34(1H, дд, J=8,6 Гц, 2,1 Гц), 7,50(1H, д, J=2,1 Гц).

Стадия 1-3. Синтез 2-хлор-4-трет-бутилбензилового спирта

Трифлатное соединение (638 мг, 2 ммоль), полученное в стадии 1-2, ацетат палладия (14 мг), 1,3-дифенилфосфинопропан (25 мг), метанол (4 мл) и триэтиламин (0,6 мл) растворяют в диметилформамиде (5 мл) и полученный раствор перемешивают при 80°С в атмосфере монооксида углерода в течение 16 часов. После выдерживания реакционной смеси для охлаждения с последующей экстракцией смесью этилацетат/гексан и очисткой колоночной хроматографией на силикагеле получают метил-2-хлор-4-трет-бутилбензоат. Полученный таким образом эфир растворяют в дихлорметане (2 мл). К полученному раствору при -78°С в атмосфере аргона по каплям добавляют 1 М раствор (2,5 мл) диизобутилалюминийгидрида в толуоле и образовавшийся раствор перемешивают при такой температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют 0,5 М хлористоводородную кислоту (20 мл) и температуру повышают до комнатной температуры. После экстракции этилацетатом с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле получают 2-хлор-4-трет-бутилбензиловый спирт (выход: 204 мг, 51%).

¹Н ЯМР (300М Гц, CDCl₃) δ=1,31(9H, с), 1,8-2,1(1H, уш.), 4,75(2H, с), 7,29(1H, дд, J=7,8 Гц, 2,1 Гц), 7,36-7,41(2H, м).

Стадия 1-4. Синтез 2-хлор-4-трет-бутилбензальдегида

Спиртовое соединение (195 мг, 0,981 ммоль), полученный в стадии 1-3, растворяют в хлороформе (5 мл). К полученному раствору добавляют активированный диоксид марганца (1,27 г) и смесь энергично перемешивают при 50°С в течение 2 часов. После выдерживания смеси для охлаждения диоксид марганца отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле получают 2-хлор-4-трет-бутилбензальдегид (выход: 152 мг, 79%).

¹Н ЯМР (300М Гц, CDCl₃) δ=1,34(9H, с), 7,40(1H, ддд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц, 0,9 Гц), 7,44(1H, д, J=1,8 Гц), 7,86(1H, д, J=8,1 Гц), 10,43(1H, д, J=0,9 Гц).

Стадия 2. Синтез соединения примера 30

Соединение примера 30 (выход: 51%) синтезируют с использованием 4-трет-бутил-2-хлорбензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,18(9H, с), 4,01(2H, с), 5,35(1H, д, J=4,8 Гц), 5,38(1H, д, J=4,8 Гц), 6,48-6,61(2H, м), 6,66-6,74(2H, м), 6,85-6,90(1H, м), 7,04(1H, дд, J=8,3 Гц, 1,9 Гц), 7,09(1H, с), 7,35(1H, J=1,9 Гц), 9,32(1H, с). МС(ESI) м/z З66(М-Н)^-.

Пример 31

Соединение примера 31 (выход: 56%) синтезируют с использованием 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-2-хлорбензальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1. Исходный альдегид синтезируют из 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола таким же способом, как способ в стадии 1 примера 30.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=0,55(9H, с), 1,20(3H, с), 1,24(3H, с), 1,60(2H, с), 4,02(2H, с), 5,23(1H, д, J=4,5 Гц), 5,39(1H, д, J=4,2 Гц), 6,36(1H, д, J=7,5 Гц), 6,50(1H, т, J=7,5 Гц), 6,61(1H, д, J=8,4 Гц), 6,68(1H, т, J=7,5 Гц), 6,84(1H, д, J=8,4 Гц), 7,00(1H, д, J=7,5 Гц), 7,09(1H, с), 7,34(1H, с), 9,28(1H, с). МС(ESI) м/z 422(М-H)^-.

Пример 32

Соединение примера 32 (выход: 64%) синтезируют с использованием 2-пиридинкарбоксиальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,98(2H, с), 5,10(1H, д, J=4,5 Гц), 5,84(1H, д, J=4,5 Гц), 6,48-6,59(2H, м), 6,65(1H, т, J=7,5 Гц), 6,83(1H, д, J=7,5 Гц), 6,91(1H, д, J=7,5 Гц), 7,04(1H, с), 7,06-7,13(1H, м), 7,53(1H, т, J=7,5 Гц), 8,39-8,44(1H, м), 9,23(1H, с). МС(ESI) м/z 279(М+H)⁺.

Пример 33

Соединение примера 33 (выход: 52%) синтезируют с использованием 5-бромтиофен-2-карбоксиальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,93(2H, с), 5,16(1H, д, J=4,5 Гц), 6,02(1H, д, J=4,5 Гц), 6,61-6,87(5H, м), 6,92(1H, д, J=3,6 Гц), 7,09(1H, с), 9,26(1H, с). МС(ESI) м/z 362, 364(М+H)⁺.

Пример 34

Стадия 1. Синтез 2-фенил-5-пиримидинкарбоксиальдегида

Раствор соли тетрафторборной кислоты (4 ммоль) 2-диметиламиноэтилен-1,3-бис(диметилимино)пропана, полученной по способу, описанному в «Syntesis» (1988, р. 641), гидрохлорида бензамидина (4 ммоль) и этоксида натрия (12 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 часов. После экстракции этилацетатом с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле получают 2-фенил-5-пиримидинкарбоксиальдегид (выход: 226 мг, 31%).

¹Н ЯМР (300М Гц, CDCl₃) δ=7,50-7,60(3H, м), 8,54-8,58(2H, м), 9,22(2H, с), 10,16(1H, с).

Стадия 2. Синтез соединения примера 34

Соединение примера 34 (выход: 37%) синтезируют с использованием 2-фенил-5-пиримидинкарбоксиальдегида в качестве исходного соединения таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=4,02(2H, д, J=4,5 Гц), 5,15(1H, д, J=4,2 Гц), 6,08(1H, д, J=4,2 Гц), 6,60-6,70(2H, м), 6,72-6,78(1H, м), 6,93(1H, д, J=7,8 Гц), 7,16(1H, с), 7,44-7,51(3H, м), 8,25-8,33(2H, м), 8,58(2H, с), 9,38(1H, с). МС(ESI) м/z 354(М-H)^-.

Пример 35

Раствор пирролидин-2,4-диона (40 мг, 0,404 ммоль) и 4,5-диметил-1,2-фенилендиамина (55 мг, 0,404 ммоль) в диметилформамиде перемешивают в присутствии молекулярных сит в течение 9 часов. К реакционной смеси добавляют 4-бромбензальдегид (75 мг, 0,404 ммоль) и уксусную кислоту (0,01 мл) и смесь перемешивают при 70°С на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют. После добавления воды образованные таким образом кристаллы отделяют фильтрованием и затем промывают дихлорметаном, получая при этом соединение примера 35 (выход: 100 мг, 65%).

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,94(3H, с), 2,01(3H, с), 3,93(2H, с), 4,96(1H, д, J=4,2 Гц), 5,67(1H, д, J=4,2 Гц), 6,29(1H, с), 6,59(1H, с), 6,99(1H, с), 7,04(2H, д, J=7,8 Гц), 7,35(2H, д, J=7,8), 9,08(1H, с). МС(ESI) м/z 382, 384(М-H)^-.

Пример 36

Стадия 1. Синтез 4-((1R,2R)-(2-аминоциклогексил)амино)-3-пирролин-2-она

Раствор пирролидин-2,4-диона (40 мг, 0,404 ммоль) и (1R,2R)-1,2-диаминоциклогександиамина (46 мг, 0,404 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют. После очистки колоночной хроматографией на диоксиде алюминия получают 4-((1R,2R)-(2-аминоциклогексил)амино)-3-пирролин-2-он (выход: 66 мг, 84%).

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,09-1,91(8H, м), 2,41(1H, м), 2,63(1H, м), 3,17(2H, с), 3,70(1H, д, J=16 Гц), 3,78(1H, д, J=16 Гц), 4,39(1H, с), 6,45(1H, с), 6,61(1H, д, J=8,1 Гц). МС(ESI) м/z 196(М+H)⁺, 194(М-H)^-.

Стадия 2 Синтез соединения примера 36

4-((1R,2R)-(2-Аминоциклогексил)амино)-3-пирролин-2-он (66 мг, 0,337 ммоль), полученный в стадии 1, и 4-бромбензальдегид (63 мг, 0,337 ммоль) перемешивают в этаноле при 70°С на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют. Диастереомеры разделяют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле. К полученному твердому веществу добавляют диэтиловый эфир. После фильтрования с последующим промыванием соединение примера 36 (выход: 12 мг, 10%) получают в виде соединения с низкой полярностью.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,17-1,40(4H, м), 1,68-1,74(2H, м), 1,93-1,98(2H, м), 2,63(1H, м), 3,15(1H, м), 3,80(1H, д, J=16,6 Гц), 3,94(1H, д, J=16,6 Гц), 4,62(1H, с), 7,26(2H, д, J=6,6 Гц), 7,40(2H, д, J=6,6 Гц). МС(ESI) м/z 362, 364(М+H)⁺.

Пример 37

Соединение примера 37 (выход: 15 мг, 12%) синтезируют в виде вещества с высокой полярностью при разделении и очистке диастереомеров колоночной хроматографией на силикагеле в стадии 2 примера 36.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,06-1,27(4H, м), 1,47(1H, м), 1,56-1,68(2H, м), 1,90(1H, м), 2,29(1H, м), 3,02(1H, м), 3,90(1H, д, J=16,5 Гц), 4,02(1H, д, J=16,5 Гц), 4,96(1H, с), 7,20(2H, д, J=8,4 Гц), 7,43(2H, д, J=8,4 Гц). МС(ESI) м/z 362, 364(М+H)⁺.

Соединения примеров 38 - 41 синтезируют разделением и очисткой диастереомеров колоночной хроматографией на силикагеле таким же способом, как способ примера 37, за исключением того, что исходное соединение заменяют на соответствующий альдегид.

Пример 42

Стадия 1. Синтез 10-(4-бромфенил)-1,2,3,4,9,10-тетрагидробензо[b]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-1-она

10-(4-Бромфенил)-1,2,3,4,9,10-тетрагидробензо[b]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-1-он (выход: 95%) синтезируют таким же способом, как способ в стадии 3 примера 1, за исключением того, что 4-бромбензальдегид используют в качестве исходного соединения.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,97(2H, с), 5,03(1H, д, J=4,2 Гц), 5,89(1H, д, J=4,5 Гц), 6,51(1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 6,59(1H, дт, J=7,5, 1,5 Гц), 6,68(1H, дт, J=8,4, 2,1 Гц), 6,83(1H, дд, J=7,5, 1,5 Гц), 7,06(1H, с), 7,13(2H, д, J=6,6 Гц), 7,36(2H, д, J=6,6 Гц), 9,22(1H, с). МС(ESI) м/z 356, 358(М+H)⁺.

Стадия 2. Синтез соединения примера 42

Соединение (40 мг, 0,11 ммоль), полученное в стадии 1, и метилйодид (0,137 мл, 2,2 ммоль) перемешивают в присутствии триэтиламина (0,023 мл, 0,17 ммоль) в метаноле в течение 4 часов. После завершения реакции продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле. К полученному твердому веществу добавляют диэтиловый эфир. После фильтрования с последующим промыванием получают соединение примера 42 (выход: 5 мг, 12%).

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=2,51(3H, с), 3,97(1H, д, J=17 Гц), 3,99(1H, д, J=17 Гц), 4,90(1H, с), 6,44(1H, д, J=8,4 Гц), 6,71(1H, т, J=6,9 Гц), 6,82-6,94(4H, м), 7,10(1H, с), 7,16-7,34(2H, м), 9,27(1H, с). МС(ESI) м/z 368, 370(М-H)^-.

Пример 43

Уксусный ангидрид (0,05 мл, 0,56 ммоль) добавляют к раствору соединения (50 мг, 0,14 ммоль), полученного в стадии 1 примера 42, в пиридине и смесь перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют. К полученному твердому веществу добавляют диэтиловый эфир. После фильтрования с последующим промыванием получают соединение 43 (выход: 43 мг, 77%).

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=1,70(3H, с), 4,03(2H, с), 6,77-6,79(2H, м), 6,85(1H, с), 6,95(1H, д, J=8,4 Гц), 7,04(1H, м), 7,16(1H, м), 7,36-7,39(4H, м), 9,50(1H, с). МС(ESI) м/z 396, 398(М-H)^-.

Пример 44

Соединение примера 44 (выход: 41%) синтезируют таким же способом, как способ примера 1, за исключением того, что 1,2-фенилендиамин заменяют на N-метил-1,2-фенилендиамин в стадии 2 примера 1 и что 4-бромбензальдегид используют в качестве исходного материала в стадии 3 примера 1.

¹Н ЯМР (300М Гц, ДМСО-d₆) δ=3,34(3H, с), 4,11(1H, д, J=18 Гц), 4,30(1H, д, J=18 Гц), 5,04(1H, д, J=4 Гц), 5,68(1H, д, J=4 Гц), 6,43(1H, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 6,68(1H, д, J=7,2 Гц), 6,81-7,10(3H, м), 7,28-7,39(3H, м), 9,28(1H, с). МС(ESI) м/z 368, 370(М-H)^-.

Химические структуры соединений, полученных в примерах 1 - 44, являются следующими структурами:

В примерах от 45 до 162 соединения синтезируют способом, который включает взаимодействие енаминного соединения (IX) с соответствующим альдегидом с получением циклического соединения (X) и алкилированием или ацилированием соединения (X), как показано ниже:

где R представляет заместитель в кольце бензола, R' представляет заместитель у атома азота в 9-положении и Z представляет атом галогена или тому подобное.

Пример 45

Стадия 1. Способ получения циклического соединения (XI) (R=2-OMe)

Уксусную кислоту в количестве 0,5 мл добавляют к раствору 4-((1R,2R)-(2-аминоциклогексил)амино)-3-пирролин-2-она (9,75 г, 50 ммоль), полученного в стадии 1 примера 36, 2-метоксибензальдегида (7,48 г, 55 ммоль) в метаноле (150 мл) и смесь перемешивают при 65°С на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют и 90 мл смешанного растворителя эфир/дихлорметан (1/1) добавляют к образовавшимся кристаллам. После непрерывного перемешивания твердое вещество отделяют фильтрованием, получая при этом циклическое соединение (XI) (R=2-OMe) в форме белого твердого вещества (8,80 г, 56%). Это соединение является таким же, как соединение, полученное в примере 39.

Стадия 2. Способ получения соединения примера 45 (R=2-OMe, R'=СОСН₃).

Способ получения А (способ ангидрида кислоты)

Триэтиламин (5,05 г, 50 ммоль) добавляют к раствору циклического соединения (XI) (R=2-OMe) (3,13 г, 10 ммоль), полученного в стадии 1 примера 45, в дихлорметане (200 мл). Затем к полученной смеси добавляют уксусный ангидрид (4,08 г, 40 ммоль) и смесь перемешивают при 45°С в течение 4 часов. После охлаждения смеси до температуры окружающей среды образованные таким образом кристаллы отделяют фильтрованием, получая при этом соединение примера 45 в виде белого твердого вещества (1,96 г, 55%).

Соединения примеров от 46 до 163 получают таким же способом, как способы в стадиях 1 и 2 примера 45.

В стадии 2 соединение синтезируют вышеуказанным способом получения А или любым из нижеследующих примеров получения от В до F.

Способ получения В (способ хлорангидрида кислоты)

Раствор циклического соединения (X) (0,33 ммоль) и триэтиламина (0,77 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждают до 0°С. К раствору добавляют соответствующий хлорангидрид кислоты (1,28 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. После дистилляции растворителя полученный продукт очищают хроматографией ТСХ на силикагеле, получая при этом ацилированное соединение (XXVIII).

Способ получения С (способ смешанного ангидрида кислот)

Триэтиламин (10 ммоль) добавляют к раствору соответствующей карбоновой кислоты (11 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и смесь охлаждают при -15°С. К реакционной смеси добавляют этилхлорформиат (10 ммоль) с образованием белого твердого вещества. Смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляют раствор циклического соединения (X) (2 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После выпаривания растворителя с последующей экстракцией дихлорметаном продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая при этом ацилированное соединение (XXVIII).

Способ получения D (способ конденсации с WSC)

Раствор циклического соединения (X) (0,25 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждают при 0°С. К раствору добавляют соответствующую карбоновую кислоту (1 ммоль) и WSC (гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида) (1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривают и продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая при этом ацилированное соединение (XXVIII).

Способ получения Е (способ присоединения изоцианата)

Соответствующий изоцианат (1,5 ммоль) добавляют к раствору циклического соединения (X) (0,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривают и продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая при этом ацилированное соединение (XXVIII).

Способ получения F (способ присоединения дикетена)

Дикетен (10 ммоль) добавляют к раствору циклического соединения (X) (1 ммоль) в этаноле (10 мл) и смесь нагревают при 70°С в течение 4 часов. Растворитель выпаривают и продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая при этом ацилированное соединение (XXVIII).

Химические структурные формулы циклических соединений (XI-25), полученных в стадии 1, и данные соединения приведены в таблицах 1-1 - 1-3.

Таблица 1-1
Co	R	D
Х1	2-OMe	MS:312(M-H)-, N1:1,07-2,82(10H, м), 3,73(1H, д, J=16,5 Гц), 3,81(1H, д, J=16,5 Гц), 3,84(3H, с), 5,01(1H, с), 6,29(1H, с), 6,66(1H, с), 6,79-7,19(4H, м)
Х2	2-OEt	MS:327(M+H)+, N1:1,07-2,82(10H, м), 1,38(3H, т, J=7,2 Гц), 3,73(1H, д, J=16,5 Гц), 3,81(1H, д, J=16,5 Гц), 4,10(2H, м), 5,01(1H, с), 6,29(1H, с), 6,65(1H, с), 6,79-7,19(4H, м)
Х3	2-OCHMe2	MS:342(M+H)+, N1:1,07-2,82(17H, м), 3,71(1H, д, J=16,2 Гц), 3,81(1H, д, J=16,2 Гц), 4,99(1H, с), 6,27(1H, с), 6,66(1H, с), 6,70-7,20(4H, м)
Х4	2-OCH2Ph	MS:390(M+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,68(1H, д, J=16,2 Гц), 3,82(1H, д, J=16,2 Гц), 5,05(1H, с), 5,13(1H, д, J=15,0 Гц), 5,18(1H, д, J=15,0 Гц), 6,27(1H, с), 6,65(1H, с), 6,78-6,84(2H, м), 7,04-7,22(2H, м), 7,29-7,52(5H, м)
Х5	2-OCF3	MS:368(M+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,70(1H, д, J=16,0 Гц), 3,83(1H, д, J=16,0 Гц), 5,06(1H, с), 6,39(1H, с), 6,72(1H, с), 7,00-7,07(1H, м), 7,18-7,37(3H, м)
Х6	2-OMe-4-F	MS:332(M+H)+, N1:0,85-3,48(10H, м), 3,70(1H, д, J=16,8 Гц), 3,83(1H, д, J=16,8 Гц), 3,85(3H, с), 4,95(1H, с), 6,32(1H, с), 6,58-6,66(1Н,ш), 6,68(1H, с), 6,74-6,82(1H, м), 6,84-6,92(1H, м)
Х7	2-OMe-4-Cl	MS:348(M+H)+, N1:3,83(1H, д, J=16,8 Гц), 3,85(3H, с), 4,95(1H, с), 6,32(1H, с), 6,58-6,66(1H, м), 6,68(1H, с), 6,74-6,82(1H, м), 6,84-6,92(1H, м)
Х8	2-OMe-4-OCH2Ph	MS:420(M+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,67(1H, д, J=16,2 Гц), 3,79(1H, д, J=16,2 Гц), 3,80(3H, с), 4,91(1H, с), 5,04(2H, с), 6,23(1H, с), 6,40-6,70(4Н, м), 7,28-7,48(5H, м)

Таблица 1-2
Co	R	D
Х9	2-OMe-5-F	MS:332(M+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,70(1H, д, J=16,2 Гц), 3,82(3H, с), 3,85(1H,д, J=16,2 Гц), 4,96(1H, с), 6,37(1H, с), 6,48-7,02(4H, м)
Х10	2,3-(OMe)2	MS:344(М+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,68(1H, д, J=16,0 Гц), 3,72-3,83(7H, м), 5,04(1H, с), 6,27(1H, с), 6,42-6,50(1H, м), 6,66(1H, с), 6,82-6,94(2H, м)
Х11	2,4-(OMe)2	MS:344(М+H)+, N1:0,50-3,40(10Н, м), 3,60-3,88(2H, м), 3,71(3H, с), 3,80(3H, с), 4,93(1H, с), 6,20-6,40(2H, м), 6,51-6,58(1H, м), 6,62-6,73(2H, м)
Х12	2,5-(OMe)2	MS:344(М+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,62(3H, с), 3,68(1H, д, J=16,0 Гц), 3,77(3H, с), 3,81(1H, д, J=16,0 Гц), 4,94(1H, с), 6,28(1H, с), 6,32(1H, д, J=3,0 Гц), 6,66(1H, с), 6,72(1H, дд, J=3,0, 8,7 Гц), 6,88(1H, д, J=8,7 Гц)
Х13	2-Me	MS:298(М+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 2,41(3H, с), 3,68(1H, д, J=16,0 Гц), 3,82(1H, д, J=16,0 Гц), 4,91(1H, с), 6,24(1H, с), 6,67(1H, с), 6,83-7,17(4H, м)
Х14	2-Et	MS:312(М+H)+, N1:0,50-3,40(12H, м), 1,23(3H, т, J=7,5 Гц), 3,68(1H, д, J=16,5 Гц), 3,82(1H, д, J=16,5 Гц), 5,02(1H, с), 6,23(1H, с), 6,67(1H, с), 6,85-7,17(4H, м)
Х15	2-CHMe2	MS:326(М+H)+, N1:0,50-3,60(15H, м), 3,68(1H, д, J=16,0 Гц), 3,82(1H, д, J=16,0 Гц), 5,10(1H, с), 6,25(1H,с), 6,70(1H, с), 6,80-7,30(4H, м)
Х16	2-Br	MS:362,364(М+H)+, N1 0,50-3,60(10H, м), 3,72(1H, д, J=16,0 Гц), 3,83(1H, д, J=16,0 Гц), 4,97(1H, с), 6,42(1H, с), 6,73(1H, с), 6,95-7,03(1H, м), 7,10-7,29(2H, м), 7,56-7,63(1H, м)

Таблица 1-3
Co	R	D
Х17	2-Cl	MS:318(М+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,71(1H, д, J=16,2 Гц), 3,83(1H, д, J=16,2 Гц), 5,04(1H, с), 6,41(1H, с), 6,72(1H, с), 6,96-7,02(1H, м), 7,16-7,26(2H, м), 7,39-7,44(1H, м)
Х18	2-F	MS:302(М+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,71(1H, д, J=16,2 Гц), 3,83(1H, д, J=16,2 Гц), 5,07(1H, с), 6,39(1H, с), 6,72(1H, с), 6,90-7,30(4H, м)
Х19	2-CF3	MS:352(М+H)+
Х20	H	MS:284(М+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,69(1H, д, J=16,0 Гц), 3,84(1H, д, J=16,0 Гц), 4,79(1H, с), 6,32(1H, с), 6,75(1H, с), 7,10-7,30(5Н, м)
Х21	2-NO2	MS:329(М+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,71(1H, д, J=16,2 Гц), 3,79(1Н, д, J=16,2 Гц), 5,30(1H, с), 6,43(1H, с), 6,80(1H, с), 7,06-7,13(1H, м), 7,38-7,56(2H, м), 7,70-7,78(1H, м)
Х22	3-Cl	MS:318(М+H)+, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,69(1H, д, J=16,2 Гц), 3,83(1H, д, J=16,2 Гц), 4,70(1H, с), 6,32(1H, с), 6,73(1H, с), 7,16-7,30(4H, м)
Х23	4-OMe	MS:312(М-H)-, N1:0,50-3,40(10H, м), 3,60-3,72(4H, м), 3,79(1H, д, J=16,2 Гц), 4,66(1H, с), 6,19(1H, с), 6,65(1H, с), 6,78(2H, д, J=8,4 Гц), 7,10(2H, д, J=8,4 Гц)
Х24	4-Br	MS:362,364(М+H)+, N1:1,06-1,27(4H, м), 1,47(1H, м), 1,56-1,68(2H, м), 1,90(1H, м), 2,29(1H, м), 3,02(1H, м), 3,90(1H, д, J=16,5 Гц), 4,02(1H, д, J=16,5 Гц), 4,96(1H, с), 7,20(2H, д, J=8,4 Гц), 7,43(2H, д, J=8,4 Гц)
Х25	4-Cl	MS:m/z 315(М-H)-, N1:1,01-1,10(4H, м), 1,41-1,52(3H, м), 1,85(1H, м), 2,02(1H, м), 2,80(1H, м), 3,70(1H, д, J=16,5 Гц), 3,83(1H, д, J=16,5 Гц), 4,71(1H, с), 6,30(1H, с), 6,72(1H, с), 7,23(2H, д, J=8,7 Гц), 7,30(2H, д, J=8,7 Гц)

Химические структурные формулы соединений, полученных в стадии 2 примеров 46 - 163, способом ацилирования в стадии 2, и данные соединений приведены в таблицах 2-1 - 2-10.

Таблица 2-1
No	R	R'	S	D
45	2-OMe	COCH3	A	MS:354(M-H)-, N1:0,90-1,97(8Н, м), 2,12(3H, с), 2,82(1H, м), 3,74-3,84(5H, м), 3,99(1H, м), 5,74(1H, с), 6,66(1H, с), 6,91(1H, д, J=6,9 Гц), 6,99-7,33(4H, м), [α]D=-129,6° (c=0,24, MeOH)
46	2-OMe	COCH2CH3	A	MS:370(М+H)+, N1:0,50-3,40(9H, м), 0,98(3H, т, J=7,2 Гц), 2,24-2,38(1H, м), 2,60-2,76(1H, м), 3,79(3H, с), 3,68-3,87(2H, м), 3,92-4,05(1H, м), 5,80(1H, с), 6,62(1H, с), 6,70(1H, с), 6,84-7,34(4H, м)
47	2-OMe	COCH2CH2CH3	A	MS:382(М-H)-
48	2-OMe	COCF3	A	MS:408(М-H)-
49	2-OMe	COCH2CF3	D	MS:424(М+H)+, N1:0,50-3,40(9Н, м), 3,84(3H, с), 3,55-3,90(4H, м), 3,93-4,06(1H, м), 5,62(1H, с), 6,73(1H, с), 6,78(1H, с), 6,90-7,36(4H, м)
50	2-OMe	COCF2CF3	A	MS:460(М+H)+, N1:0,50-3,40(9H, м), 3,79(3H, с), 3,76-3,95(3H, м), 6,08(1H, с), 6,83(1H, с), 6,86(1H, с), 6,90-7,40(4H, м)
51	2-OMe	COCH2OH	*1	MS:370(М-H)-, N1:0,73-3,07(9H, м), 3,88-4,22(8H, м), 5,73(1H, с), 6,93(1H, м), 7,10-7,12(3H, м), 7,32-7,35(2Н, м)
52	2-OMe	COCH2OAc	C	ESI-МС m/z 412(М-H)-, N1: 0,65-2,95(12H, м), 3,81-3,93(6H, м), 4,65(1H, д, J=15 Гц), 5,25(1H, д, J=15 Гц), 5,61(1H, с), 6,80(2H, м), 6,98(1H, м), 7,06-7,12(2H, м), 7,35-7,41(1H, м)

Таблица 2-2
No	R	R'	S	D
53	2-OMe	COCH2OMe	C	MS:386(М+H)+, N1:0,50-3,40(9H, м), 3,31(3H, с), 3,72-3,88(2H, м), 3,84(3H, с), 3,94-4,04(1H, м), 4,08(1H, д, J=14,4 Гц), 4,34(1H, д, J=14,4 Гц), 5,58(1H, с), 6,69(1H, с), 6,73(1H, с), 6,88-7,34(4H, м)
54	2-OMe	COCH2OEt	C	MS:398(М-H)-
55	2-OMe	COCH2OPh	C	MS:446(М-H)-
56	2-OMe	COCH2Ph	C	MS:430(М-H)-
57	2-OMe	COCH=CHPh	C	MS:442(М-H)-
58	2-OMe	COC=CPh	C	MS:440(М-H)-
59	2-OMe	COCH=CHCH3	C	MS:380(М-H)-, N1:0,77-3,08(12H, м), 3,85(3H, с), 3,97(1H, д, J=17 Гц), 3,97(1H, д, J=17 Гц), 4,23(1H, м), 6,22(1H, с), 6,87-7,13(4H, м)
60	2-OMe	COCH2CH2COOMe	C	MS:428(М+H)+
61	2-OMe	COCH2CH2COOH	*2	MS:412(М-H)-
62	2-OMe	COCH2CH2CH2OH	*3	MS:400(М+H)+
63	2-OMe	COCH2NHZ	C	MS:503(М-H)-
64	2-OMe	COCH2NH2	*4	MS:369(М-H)-
65	2-OMe	COCH2CH2NHZ	C	MS:519(М+H)+
66	2-OMe	COCH2CH2NH2	*5	MS:384(М-H)-, N1:0,67-3,32(13H, м), 3,75-3,86(6H, м), 6,19(1H,с), 6,53(1H, м), 6,66(1H, м), 6,87(1H, м), 6,93-6,99(2Н, м), 7,26(1Н, м)
67	2-OMe	COCH2CH2OMe	C	MS:400(М+H)+
68	2-OMe	COCH2CH2Ph	C	MS:444(М-H)-, N1:0,88-2,97(13H, м), 3,71-3,86(5H, м), 4,07(1H, м), 5,83(1H, д, J=5,4 Гц), 6,68-6,78(1H, м), 6,88-7,03(3H, м), 7,17-7,34(7H, м)

Таблица 2-3
No	R	R'	S	D
69	2-OMe	СОСН2СН2-(2-OMe-Ph)	С	MS:476(М+H)+
70	2-OMe	COCH2CH2-(3,4-F2-Ph)	С	MS:482(М+H)+
71	2-OMe	СОСН2СН2SMe	С	MS:414(М-H)-
72	2-OMe	COCH2COCH3	F	MS:398(М+H)+
73	2-OMe	COCH2COOEt	B	MS:428(М+H)+
74	2-OMe	COCOOEt	B	MS:412(М-H)-
75	2-OMe	COPh	C	MS:416(М-H)-
76	2-OMe	СО-2-пиридил	C	MS:417(М-H)-, N1:0,95-2,99(9H, м), 3,68(3H, с), 3,83-3,85(2H, м), 4,08(1H, м), 5,56(1H, с), 6,65-6,71(2H, м), 6,83-7,01(3H, м), 7,25(1H, м), 7,37-7,42(2H, м), 7,90(1H, м), 8,50(1H, м)
77	2-OMe	CO-3-пиридил	C	MS:417(М-H)-
78	2-OMe	CO-4-пиридил	C	MS:417(М-H)-
79	2-OMe	CO-2-пиразил	C	MS:418(М-H)-
80	2-OMe	COOMe	B	MS:370(М-H)-
81	2-OMe	COOEt	B	MS:384(М-H)-, N1:0,98-3,08(13H, м), 3,68-4,20(7H, м), 6,43(1H, с), 6,67-7,39(4H, м)
82	2-OMe	COOCH2Ph	B	MS:446(М-H)-
83	2-OMe	COOPh	B	MS:432(М-H)-
84	2-OMe	CONHEt	E	MS:383(М-H)-, N1:0,76-3,20(14H, м), 3,89-3,96(5H, м), 4,21(1H, м), 5,88(1H, с), 6,26(1H, м), 6,89-7,12(3H, м), 7,30(1H, м)
85	2-OMe	CONHCH2CH2CH3	E	MS:399(М+H)+

Таблица 2-4
No	R	R'	S	D
86	2-ОМе	SO2СН3	B	MS:432(М+CH3CN1+H)+, N1:0,73-2,90(9H, м), 3,26(3H, с), 3,67-3,84(6H, м), 5,02(1H, с), 6,30(1H, с), 6,68(1H, с), 6,81-6,83(2H, м), 7,00(1H, м), 7,18(1H, м)
87	2-OEt	COCH3	A	MS:370(М+H)+
88	2-OEt	СОСН2СН3	A	MS:382(М-H)-, N1:0,57-3,42(17H, м), 3,75(1H, д, J=17 Гц), 3,83(1H, д, J=17 Гц), 3,97-4,14(3H, м), 5,81(1H, с), 6,64(1H, с), 6,72(1H, с), 6,88(1H, м), 6,98-7,01(2H, м), 7,27(1H, м)
89	2-OEt	СОСН2CH2СН3	A	MS:398(М+H)+, N1:0,61-2,82(19H, м), 3,79(2H, д, J=26, 18 Гц), 4,02-4,11(3H, м), 5,81(1H, с), 6,63(1H, с), 6,71(1H, с), 6,88(1H, м), 6,98-7,01(2H, м), 7,27(1H, м)
90	2-OEt	COCF3	A	MS:424(М+H)+
91	2-OEt	COCH2ОАс	C	MS:428(М+H)+
92	2-OEt	СОСН2ОН	*6	MS:386(М+H)+
93	2-OEt	СОСН2ОМе	C	MS:400(М+H)+
94	2-OEt	COCH2OEt	C	MS:414(М+H)+
95	2-OEt	СООМе	B	MS:384(М-H)-, N1:0,62-3,42(12H, м), 3,61(3H, с), 3,71-4,06(5H, м), 6,16(1H, с), 6,56(1H, с), 6,69(1H, с), 6,85(1H, м), 6,93-6,97(2H, м), 7,24(1H, м)
96	2-OEt	COOEt	B	MS:400(М+H)+
97	2-OEt	CONHEt	E	MS:399(М+H)+
98	2-OCHMe2	СОСН3	A	MS:384(М+H)+

Таблица 2-5
No	R	R'	S	D
99	2-OCHMe2	COCH2СН3	A	MS:398(М+H)+, N1:0,95-3,32(20H, м), 3,77-3,85(2H, м), 3,99(1H, м), 4,71(1H, м), 5,78(1H, с), 6,62(1H, с), 6,71(1H, с), 6,84(1H, м), 6,98-7,03(2H, м), 7,25(1H, м)
100	2-ОСНМе2	COCH2OEt	C	MS:428(М+H)+, N1:0,62-3,51(20H, м), 3,74(1H, д, J=16 Гц), 3,83(1H, д, J=16 Гц), 3,97(1H, м), 4,17(1H, д, J=18 Гц), 4,36(1H, д, J=18 Гц), 4,73(1H, м), 5,58(1H, с), 6,66(1H, с), 6,74(1H, с), 6,85(1H, м), 6,99-7,04(2H, м), 7,26(1H, м)
101	2-ОСНМе2	СООМе	B	MS:400(М+H)+
102	2-OCH2Ph	COCH2OEt	C	MS:476(М+H)+
103	2-OH2Ph	СОСН3	A	MS:432(М+H)+
104	2-ОН	COCH2OEt	*7	MS:386(М+H)+, N1:0,58-3,49(11H, м), 1,09(3H, т, J=6,9 Гц), 3,75(2H, кв, J=16,5 Гц), 3,90-4,03(1H, м) 3,96(1H, д, J=13,8 Гц), 4,38(1H, д, J=13,8 Гц), 5,63(1H, с), 6,63(1H, с), 6,70(1H, с), 6,75-6,88(2Н, м), 6,89-6,98(1H, м), 7,07-7,18(1H, м), 9,71(1H, уш.с)
105	2-ОН	СОСН3	*8	MS:342(М+H)+
106	2-OCF3	СОСН3	A	MS: 410(М+H)+
107	2-ОМе-4-F	СОСН2СН3	A	MS:386(М-H)-, N1:0,50-3,40(11Н, м), 0,99(3H, т, J=7,2 Гц), 3,83(3H, с), 3,71-3,87(2H, м), 3,94-4,06(1H, м), 5,75(1H, с), 6,62-7,04(5H, м)
108	2-OMe-4-F	COCH2OEt	C	MS:418(М+H)+

Таблица 2-6
No	R	R'	S	D
109	2-OMe-4-F	СОСН3	A	MS:374(М+H)+, N1:0,58-3,45(9H, м), 2,13(3H, с), 3,73-3,92(2H, м), 3,86(3H, с), 3,93-3,98(1H, м), 5,67(1H, с), 6,69(1H, уш.с), 6,75(1H, уш.с), 6,91-7,04(3H, м)
110	2-ОМе-4-Cl	СОСН3	A	MS:390(М+H)+
111	2-OMe-4-OCH2Ph	СОСН3	A	MS:462(М+H)+
112	2-ОМе-4-OH	СОСН3	*9	MS:372(М+H)+
113	2-ОМе-5-F	СОСН3	A	MS:373(М+H)+
114	2,3-(OMe)2	СОСН3	A	MS:386(М+H)+
115	2,4-(OMe)2	СОСН3	A	MS:385(М+H)+
116	2,5-(ОМе)2	СОСН3	A	MS:386(М+H)+
117	2-Ме	COCF3	A	MS:394(М+H)+
118	2-Ме	СОСН2СН3	A	MS:354(М+H)+, N1:0,50-3,42(11H, м), 0,99(3H,т, J=6,9 Гц), 2,35(3H, с), 3,77(1H, д, J=16,2 Гц), 3,88(1H, д, J=16,2 Гц), 3,94-4,08(1H, м), 5,65(1H, с), 6,68(1H, с), 6,78(1H, с), 7,01-7,08(1H, м), 7,12-7,30(3H, м)
119	2-Ме	COCH2OEt	C	MS:384(М+H)+, N1:0,43-3,55(11Н, м), 1,09(3H, т, J=6,9 Гц), 2,35(3H, с), 3,81(2H, кв, J=16,2 Гц), 3,99-4,07(2H, м), 4,33(1H, д, J=14,4 Гц), 5,51(1H, с), 6,70(1H, с), 6,78(1H, с), 6,98-7,07(1H, м), 7,09-7,30(3H, м)
120	2-Ме	СОСН2ОАс	C	MS:398(М+H)+
121	2-Ме	COCH2OH	*10	MS:356(М+H)+
122	2-Ме	COCH2OMe	C	MS:368(М-H)-
123	2-Ме	СОСН3	A	MS:340(М+H)+
124	2-Ме	COOEt	B	MS:370(М+H)+

Таблица 2-7
No	R	R'	S	D
125	2-Me	СООМе	B	MS:370(М+H)+, N1:0,50-3,50(10H, м), 2,25(3H, уш.с), 3,64(3H, с), 3,72(1H, д, J=15,0 Гц), 3,80(1H, д, J=15,0 Гц), 6,01(1H, уш.с), 6,60(1H, уш.с), 6,73(1H, уш.с), 6,98-7,22(4H, м)
126	2-Et	COCH2СН2СН3	A	MS:382(М+H)+
127	2-Et	COCH2СН3	A	MS:368(М+H)+
128	2-Et	COCH2COOMe	C	MS:417(М-H)-, N1:0,53-3,40(16H, м), 3,60(3H, с), 3,72-3,97(3H, м), 5,56(1H, с), 6,77(1H, с), 6,82(1H, с), 7,05-7,18(1H, м), 7,28-7,42(2H, м)
129	2-Et	COCH2OEt	C	MS:398(М+H)+, N1:0,50-3,60(19H, м), 3,73(1H, д, J=15,0 Гц), 3,85(1H, д, J=15,0 Гц), 3,90-4,04(2H, м), 4,26(1H, д, J=14,1 Гц), 5,60(1H, уш.с), 6,70(1H, уш.с), 6,78(1H, уш.с), 7,00-7,30(4H, м)
130	2-Et	COCH2ОМе	C	MS:384(М+H)+
131	2-Et	СОСН3	A	MS:354(М+H)+, N1:0,50-3,40(14H, м), 2,10(3H, с), 3,77(1H, д, J=15,0 Гц), 3,85(1H, д, J=15,0 Гц), 3,91-4,03(1H, м), 5,64(1H, уш.с), 6,69(1H, уш.с), 6,77(1H, уш.с), 7,00-7,30(4H, м)
132	2-Et	СООМе	B	MS:370(М+H)+
133	2-CHMe2	СОСН3	A	MS:366(М-H)-
134	2-Br	COCH2CF3	C	MS:472(М-H)-, MS:0,62-3,51(11Н, м), 3,82-3,99(3H, м), 5,47(1H, м), 6,86(1H, с), 6,90(1H, с), 7,20(1H, м), 7,31-7,41(2H, м), 7,70(1H, м)

Таблица 2-8
No	R	R'	S	D
135	2-Br	COCH2СН3	A	MS:418(М+H)+, N1:0,52-3,42(11H, м), 0,98(3H, т, J=7,2 Гц), 3,79(1H, д, J=15,9 Гц), 3,87(1H, д, J=15,9 Гц), 3,94-4,08(1Н, м), 5,62(1H, с), 6,80(1H, с), 6,84(1H, с), 7,16-7,23(1H, м), 7,24-7,35(1H, м), 7,26-7,45(1H, м), 7,66-7,74(1H, м)
136	2-Br	СОСН2СООМе	C	MS:462(М+H)+, N1:0,60-3,43(9H, м), 3,51(1H, д, J=15 Гц), 3,59(3H, с), 3,79-3,98(4H, м), 5,43(1H, с), 6,89(1H, с), 6,90(1H, с), 7,21(1H, м), 7,31-7,45(2H, м), 7,70(1H, м)
137	2-Br	COCH2OEt	C	MS:448(М+H)+, N1:0,50-3,50(11Н, м), 1,07(3H, т, J=6,6 Гц), 3,76(1H, д, J=16,0 Гц), 3,86(1H, д, J=16,0 Гц), 3,91-4,03(1Н, м), 4,13(1H, д, J=15,0 Гц), 4,42(1H, д, J=15,0 Гц), 5,42(1H, уш.с), 6,82(1H, уш.с), 6,84(1H, уш.с), 7,15-7,41(3H, м), 7,64-7,70(1H, м)
138	2-Br	COCH2ОМе	C	MS:434(М-H)-
139	2-Br	СОСН3	A	MS:402(М-H)-
140	2-Cl	СОСН3	A	MS:360(М+H)+, N1:0,48-3,64(9H, м), 2,16(3H, с), 3,81(1H, д, J=16,2 Гц), 3,89(1H, д, J=-16,2 Гц), 3,94-4,08(1H, м), 5,64(1H, с), 6,85(1H, с), 6,86(1H, с), 7,16-7,23(1H, м), 7,30-7,42(2H, м), 7,46-7,56(1H, м)
141	2-Cl	СОСН2СН3	A	MS:374(М+H)+

Таблица 2-9
No	R	R'	S	D
142	2-Cl	СОСН2СН2СН3	A	MS:388(М+H)+, N1:0,50-3,50(16H, м), 3,77(1H, д, J=15,9 Гц), 3,85(1H, д, J=15,9 Гц), 5,71(1H, уш.с), 6,78(1H, уш.с), 6,81(1H, уш.с), 7,14-7,22(1H, м), 7,28-7,40(2H, м), 7,45-7,53(1H, м)
143	2-Cl	СОСН2CF3	C	MS:426(М-H)-, N1:0,62-3,55(11H, м), 3,81-4,07(3H, м), 5,03(1H, с), 6,89-6,95(2H, м), 7,27(1H, м), 7,43-7,44(2H, м), 7,58(1H, м)
144	2-Cl	COCH2ОМе	C	MS: 388(М-H)-
145	2-Cl	COCH2OEt	C	MS:404(М+H)+, N1:0,50-3,50(11H, м), 1,07(3H, т, J=6,6 Гц), 3,76(1H, д, J=16,0 Гц), 3,86(1H, д, J=16,0 Гц), 3,91-4,03(1H, м), 4,16(1H, д, J=14,4 Гц), 4,32(1H, д, J=14,4 Гц), 5,55(1H, уш.с), 6,80(1H, уш.с), 6,83(1H, уш.с), 7,14-7,52(4H, м)
146	2-Cl	COCH2COOMe	C	MS:416(М-H)-, N1:0,61-3,52(10H, м), 3,59-3,99(4H, м), 5,52(1H, м), 6,87(1H, с), 6,88(1H, с), 7,52(1Н, т)
147	2-Cl	СООМе	B	MS:376(М+H)+
148	2-F	СОСН3	A	MS:344(М+H)+
149	2-F	COCH2СН3	A	MS:358(М+H)+, N1:0,63-3,39(14H, м), 3,81-3,89(2H, м), 4,03(1Н, т), 5,86(1H, с), 6,77(1H, с), 6,82(1H, с), 7,09-7,25(3H, м), 7,38(1Н, т)

Таблица 2-10
No	R	R'	S	D
150	2-F	COCH2OEt	C	MS:388(М+H)+, N1:0,67-3,49(14Н, т), 3,76(1H, д, J=16 Гц), 3,85(1H, д, J=16 Гц), 4,01(1Н, м), 4,18(2Н, т), 5,80(1H, с), 6,79(1H, с), 6,83(1H, с), 7,11-7,26(3H, м), 7,36(1Н, т)
151	2-F	COOMe	B	MS: 360(М+H)+, N1:0,62-3,92(10H, м), 3,64(3H, с), 3,76(1H, д, J=16,8 Гц), 3,83(1H, д, J=16,8 Гц), 6,16- 7,01(1Н, м), 6,69(1H, с), 6,79(1H, с), 7,07-7,26(3H, м), 7,31-7,44(1H, м)
152	2-CF3	COCH3	A	MS:394(М+H)+
153	H	COCH3	A	MS:326(М+H)+
154	H	COCH2CH3	A	MS:340(М+H)+, N1:0,63-3,32(14H, м), 3,73-3,87(2H, м), 4,00(1H, м), 5,68(1H, с), 6,69(1H, с), 6,79(1H, с), 7,26-7,37(3H, м)
155	H	COCH2OEt	C	MS:370(М+H)+, N1:0,60-3,58(14H, м), 3,74- 4,00(4H, м), 4,27(1H, д, J=14 Гц), 5,74(1H, с), 6,72(1H, с), 6,80(1H, с), 7,25-7,38(5H, м)
156	H	COOMe	B	MS:342(М+H)+, N1:0,58-3,88(10H, м), 3,42(3H, с), 3,74(1H, д, J=16,5 Гц), 3,82(1H, д, J=16,5 Гц), 5,93-6,06(1H, м), 6,64(1H, с), 6,77(1H, с), 7,14-7,37(5H, м)
157	2-NO2	COCH3	A	MS:371(М+H)+
158	2-NH2	COCH3	*11	MS:341(М+H)+
159	3-Cl	COCH3	A	MS:360(М+H)+
160	4-OMe	COCH3	A	MS:356(М+H)+
161	4-Br	COCH3	A	MS:404(М-H)-
162	4-Cl	COCH3	A	MS:358(М-H)-
163	4-Cl	COCH2OEt	C	MS:404(М+H)+

Символы в вышеуказанных таблицах имеют следующие значения:

Co: номер соединения,

No: номер примера,

R: заместитель в бензольном кольце,

R': заместитель у атома азота,

D: данные соединений,

S: Способ получения в стадии 2,

ST: химическая структурная формула,

MS: ESI-MC, m/z,

N1: 1Н ЯМР (ДМСО-d₆, ТМС внутренний стандарт, δ м.д.) и

*: примечания.

Числа перед заместителями обозначают положения заместителей в бензольном кольце. Например, 2,5-(ОМе)₂ означает, что метоксильные группы находятся в 2- и 5-положениях, и COCH₂CH₂-(3,4-F₂-Ph) означает 3-(3,4-дифторфенил)пропаноильную группу. Z представляет бензилоксикарбонильную группу.

Примечания (от *1 до *11) в таблицах означают следующее:

*1: Соединение синтезируют гидролизом соединения примера 52 гидроксидом натрия обычным способом.

*2: Соединение синтезируют гидролизом соединения примера 60 гидроксидом натрия обычным способом.

*3: Соединение синтезируют восстановлением соединения примера 60 литийалюминийгидридом обычным способом.

*4: Соединение синтезируют удалением защитной группы соединения примера 63 гидрированием над палладием на угле обычным способом.

*5: Соединение синтезируют удалением защитной группы соединения 65 гидрированием над палладием на угле обычным способом.

*6: Соединение синтезируют гидролизом соединения примера 91 гидроксидом натрия обычным способом.

*7: Соединение синтезируют удалением защитной группы соединения 102 гидрированием над палладием на угле обычным способом.

*8: Соединение синтезируют удалением защитной группы соединения 103 гидрированием над палладием на угле обычным способом.

*9: Соединение синтезируют удалением защитной группы соединения 111 гидрированием над палладием на угле обычным способом.

*10: Соединение синтезируют гидролизом соединения примера 120 гидроксидом натрия обычным способом.

*11: Соединение синтезируют удалением защитной группы соединения примера 157 гидрированием над палладием на угле обычным способом.

Соединения примеров от 164 до 168 синтезируют таким же способом, как способ в примере 45.

Пример 169

Уксусный ангидрид (130 мг, 1,3 ммоль) добавляют к раствору соединения примера 39 (20 мг, 0,06 ммоль) в пиридине (1 мл) и смесь перемешивают при 90°С в течение 4 часов. Растворитель выпаривают и продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая при этом соединение примера 169 (23 мг, 89%) в форме белого твердого вещества.

Примеры 170 и 171

Соединения примеров 170 и 171 синтезируют метилированием соединения примера 45 метилйодидом обычным способом.

Пример 172

Метилйодид (0,08 мл, 1,3 ммоль) добавляют к раствору соединения примера 39 (40 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Растворитель выпаривают и продукт очищают тонкослойной хроматографией на оксиде алюминия, получая при этом соединение примера 172 в форме белого твердого вещества (9 мг, 21%).

Пример 173

Соединение примера 173 синтезируют таким же способом, как способ примера 172, за исключением того, что метилйодид, используемый для алкилирования, заменяют на этилбромацетат.

Пример 174

Соединение примера 174 синтезируют такой же реакцией, как реакция в стадии 1 примера 36 и примера 45, за исключением того, что тетрамовую кислоту заменяют на 1,3-циклопентандион.

Пример 175

Соединение примера 175 синтезируют такой же реакцией, как реакция в примере 1, за исключением того, что 1,2-фенилендиамин заменяют на 2-аминотиотиофенол и что 4-бромбензальдегид используют в качестве альдегида.

Пример 176

Соединение примера 176 синтезируют такой же реакцией, как реакция в примере 1, за исключением того, что 1,2-фенилендиамин заменяют на 2-аминофенол и что 4-бромбензальдегид используют в качестве альдегида.

Пример 177

Уксусную кислоту (10 мг) и 4-бромбензальдегид (54 мг, 0,29 ммоль) добавляют к раствору 5-(2-аминофенил)метил-1,2-дигидропиразол-3-она (50 мг, 0,25 ммоль) в метаноле (3 мл) и смесь перемешивают при 70°С в течение 20 часов. После завершения реакции растворитель выпаривают и к полученному твердому веществу добавляют диэтиловый эфир. После фильтрования продукт промывают, получая при этом соединение примера 177 (1 мг, 2%).

В таблицах 3-1 - 3-3 показаны химические структурные формулы соединений, полученных в примерах от 164 до 177, и данные для соединений.

Таблица 3-1
No	ST	D
164		MS:332(М+H)+, N1:0,50-3,40(20H, м), 1,88(3H, с), 3,50-3,71(2H, м), 3,78-3,94(1H, м), 4,02-4,20(1H, м), 6,40(1H, с), 6,57(1H, с)
165		MS:327(М+H)+, N1:0,50-3,40(9H, м), 2,16(3H, с), 3,77(1H, д, J=15,0 Гц), 3,83(1H, д, J=15,0 Гц), 3,93-4,08(1H, м), 5,65(1H, с), 6,78(1H, с), 6,84(1H, с), 7,32-7,44(1H, м), 7,60-7,69(1H, м), 8,40-8,54(2H, м)
166		MS:410(М+H)+, N1:0,50-3,40(9H, м), 2,08(3H, с), 3,75(2H, с), 3,90-4,04(1Н, м), 5,68(1H, с), 6,72(1H, д, J=3,9 Гц), 6,81(1H, с), 6,82(1H, с), 7,07(1H, д, J=3,9 Гц)
167		MS:354(М-H)-, N1:0,90-2,90(9Н, м), 2,12(3H, с), 3,74-3,84(5H, м), 3-99(1H, м), 5,75(1H, с), 6,64(1H, с), 6,92(1H, 2с), 6,99-7,33(4H, м), [α]D=+127,9° (c=0,215, MeOH)
168		MS:350(М+H)+, N1:1,60(3H, с), 3,82(3H, с), 3,99(1H, д, J=16,2 Гц), 4,02(1H, д, J=-16,2 Гц), 6,50-7,10(9H, м), 7,22(1H, с), 9,40(1H, с)

Таблица 3-2
No	ST	D
169		MS:398(М+H)+, N1:0,57-3,46(9H, м), 2,18(3H, с), 2,30(3H, с), 3,86(3H, с), 4,03-4,14(1H, м), 4,20(1H, д, J=15,6 Гц), 4,28(1H, д, J=15,6 Гц), 5,80(1H, с), 6,88-6,98(1H, м), 7,03-7,14(2H, м), 7,29-7,38(1H, м), 7,53(1H, с)
170		MS:384(М+H)+, N1:0,50-3,40(9H, м), 2,12(3H, с), 2,75(3H, с), 2,80(3H, с), 3,82(3H, с), 3,88-4,14(3H, м), 5,68(1H, с) 6,84-6,92(1H, м), 6,98-7,05(2H, м), 7,24-7,32(1H, м)
171		MS:370(М+H)+, N1:0,50-3,40(9H, м), 2,12(3H, с), 2,71(3H, с), 3,72-4,04(6H, м), 5,72(1H, с), 6,68(1H, с), 6,84-7,06(3H, м), 7,24-7,32(1H, м)
172		MS:326(М+H)+, N1:0,98-3,14(12H, м), 3,84-4,00(5H, м), 5,09(1H, с), 6,81(1H, м), 6,94-7,02(2H, м), 7,20(1H, м)
173		MS:400(М+H)+, N1:0,83-3,50(14H, м), 3,69-3,84(5H, м), 4,04-4,17(3H, м), 5,00(1H, с), 6,30(1H, с), 6,62(1H, м), 6,80(1H, м), 6,91-6,94(2H, м), 7,18(1H, м)

Таблица 3-3
No	ST	D
174		MS:355(М+H)+, MS:0,90-2,90(13H, м) 2,11(3H, с), 3,83(3H, с), 4,01(1H, м), 5,76(1H, с), 6,80-7,30(4H, м), 7,45(1H, с)
175		MS:374(М+Н)+, N1:4,02(2Н, с), 5,30(1Н, с), 6,22(1Н, с), 6,77-7,18(8Н, м), 7,60(1Н, с)
176		MS:357,359(М+H)+, N1:4,08(2H, с), 6,05(1H, с), 6,51-7,45(8H, м), 7,30(1H, с), 9,58(1H, с)
177		MS:357(М+H)+, N1:3,75(1H, д, J=16,2 Гц), 3,88(1Н, д, J=16,2 Гц), 5,10-5,21(2H, м), 6,62-6,69(1H, м), 6,76-6,85(1H, м), 6,92-7,00(1H, м), 7,05-7,14(3H, м), 7,35-7,42(2H, м)

Символы в таблицах имеют следующие значения:

No: номер примера,

ST: химическая структурная формула,

D: данные соединений,

MS: ESI-MC, m/z,

N1: 1Н ЯМР (ДМСО-d₆, ТМС внутренний стандарт, δ м.д.).

Соединения химических структурных формул, показанных в таблицах 4 и 5, можно легко получить способом, по существу подобным способам, описанным в вышеуказанных примерах, или способом, очевидным для специалиста в данной области.

Символы в таблицах имеют следующие значения:

REF: номер ссылочного примера,

R: заместитель в бензольном кольце,

R': заместитель у атома азота и

ST: химическая структурная формула.

Таблица 4

REF	R	R'
1	2-SMe	СОСН3
2	2-SO2Me	СОСН3
3	2-COMe	СОСН3
4	2-СООМе	СОСН3
5	2-СООН	СОСН3
6	3-ОМе	СОСН3
7	3-OEt	СОСН3
8	3-Ме	СОСН3
9	3-Et	СОСН3
10	3-СНМе2	СОСН3
11	3-Br	СОСН3
12	3-ОН	СОСН3
13	4-Ме	СОСН3
14	4-Et	СОСН3
15	4-СНМе2	СОСН3
16	4-ОН	СОСН3
17	4-СООМе	СОСН3
18	2,4-Ме2	СОСН3
19	2,5-Ме2	СОСН3
20	2,6-Ме2	COCH2OEt
21	2-SMe	COCH2OEt
22	2-SO2Me	COCH2OEt
23	2-COMe	COCH2OEt
24	2-СООМе	COCH2OEt
25	2-СООН	COCH2OEt
26	3-ОМе	COCH2OEt
27	3-OEt	COCH2OEt
28	3-Me	COCH2OEt
29	3-Et	COCH2OEt
30	3-СНМе2	COCH2OEt
31	3-Br	COCH2OEt
32	3-ОН	COCH2OEt
33	4-Ме	COCH2OEt
34	4-Et	COCH2OEt
35	4-CHMe2	COCH2OEt
36	4-ОН	COCH2OEt
37	4-СООМе	COCH2OEt
38	2,4-Ме2	COCH2OEt
39	2,5-Ме2	COCH2OEt
40	2,6-Ме2	COCH2OEt
41	2-SMe	COOMe
42	2-SO2Me	COOMe
43	2-COMe	COOMe
44	2-СООМе	COOMe
45	2-СООН	COOMe
46	3-ОМе	COOMe
47	3-OEt	COOMe
48	3-Ме	COOMe
49	3-Et	COOMe
50	3-СНМе2	COOMe
51	3-Br	COOMe
52	3-ОН	COOMe
53	4-Ме	COOMe
54	4-Et	COOMe
55	4-СНМе2	COOMe
56	4-ОН	COOMe
57	4-COOMe	COOMe
58	2,4-Ме2	COOMe
59	2,5-Me2	COOMe
60	2,6-Me2	COOMe

Таблица 5-1
REF	ST	REF	ST
61		62
63		64
65		66
67		68

Таблица 5-2
REF	ST	REF	ST
69		70
71		72
73		74
75		76

Пример испытания 1

Оценка переносящей сахар активности

1. Получение клеток жировых тканей крыс

После декапитации и венесекции 6 самцам крыс Wistar (масса тела: от 150 до 200 г) был сделан разрез в брюшной полости каждой крысы для выделения всего 6 г жировых тканей придатка яичника. Ткани разрезали на кусочки 2 мм х 2 мм в 6 мл буфера KRH (Krebs-Ringer Hepes, состав: 130 мМ хлорид натрия, 4,7 мМ хлорид калия, 1,2 мМ дигидрофосфат калия, 1,2 мМ сульфат магния, 1 мМ хлорид кальция и 25 мМ Hepes, рН 7,6), содержащего 5% BSA (бычий сывороточный альбумин). К полученной системе добавляли 24 мг коллагеназы (типа I) и обработку для расщепления проводили в течение приблизительно 40 минут для получения приблизительно 6 мл выделенных клеток жировых тканей. Коллагеназу удаляли буферным обменом. К остатку добавляли 2% раствор BSA/KRH для повторного суспендирования, чтобы получить 45 мл суспензии клеток жировой ткани.

2. Оценка активности транспорта сахара

Активность транспорта сахара соединений настоящего изобретения оценивали со ссылкой на способ, описанный в литературе [Annual Review of Biochemistry, Vol. 55, p. 1059 (1986)]. В испытании 200 мкл суспензии клеток жировой ткани наливали в каждую пробирку для испытания из полистирола, к суспензии добавляли 100 мкл раствора испытуемого вещества (получен разведением раствора 10 мг/мл вещества в диметилсульфоксиде KRH) и полученную смесь встряхивали и затем культивировали при 37°С в течение 30 минут.

Активность транспорта сахара оценивали измерением количества включенной 2-[¹⁴С(U)]-деокси-D-глюкозы в единицу времени. То есть 2-[¹⁴С(U)]-деокси-D-глюкозу добавляли к суспензии клеток жировых тканей после предварительного культивирования (конечная концентрация: 0,5 мкКи/образец). Через 5 минут к смеси добавляли цитохалазин В (конечная концентрация: 10 мкМ) для завершения транспорта сахара. После образования слоя динонилфталата образованную смесь центрифугировали для отделения клеток жировой ткани от буфера. Количество 2-[¹⁴С(U)]-деокси-D-глюкозы, содержащейся в слое клеток жировых тканей, определяли сцинтилляционным счетчиком для определения количества включенного сахара. В этой системе оценки, когда использовали инсулин (100 нМ), обладающий действием по увеличению транспорта сахара, действие было приблизительно в 7 раз выше, чем действие, полученное в контрольной группе без инсулина.

Результаты оценки активности транспорта сахара, полученные с использованием 100 мкг/мл каждого соединения настоящего изобретения, показаны в таблице 6. Активность транспорта сахара в таблице 6 оценивали, исходя из усиливающего действия инсулина (100 нМ). «+» означает, что действие было от 20 до 40%, «++» означает, что действие было от 40 до 70% и «+++» означает, что действие было, по меньшей мере, 70% в расчете на усиливающее действие инсулина.

Символы в таблице имеют следующие значения:

№: № примера;

А: активность транспорта сахара.

Таблица 6
№	А
1	++
2	+
3	+
5	+
6	++
7	++
8	+++
9	++
10	+
11	++
12	+
13	++
14	+++
15	++
16	++
17	+
20	+
21	++
22	+++
23	+++
24	+++
25	++
26	++
27	++
28	++
29	+
30	+
31	+++
34	+
37	++
38	+++
39	+++
40	+++
41	+++
43	++
44	+

Результаты оценки активности транспорта сахара, полученные с использованием каждого соединения настоящего изобретения, приведены в таблице 7. Активность транспорта сахара в таблице 7 определяли в единицах концентрации (ЕС50: мкг/мл) испытуемого соединения, имеющей усиливающее действие, соответствующее 50%, исходя из усиливающего действия инсулина, имеющего усиливающее действие 100%.

Таблица 7
Номер примера	Активность транспорта сахара
45	1,3
46	0,77
47	4,6
48	4,5
49	0,47
50	9,5
51	2
52	5,9
53	2
54	2,2
55	4,6
56	5
59	1,1
60	4,8
62	4,8
65	8
66	8
67	3,4
68	0,9
69	4
70	4,2
71	2,6
72	5,5
76	10
77	20
78	18
79	8,6
80	6
81	4,2
82	6
83	11
84	3,6
85	7
87	15
88	1,9
89	1,3
90	5
91	13
92	3,8
93	3,6
94	4
95	1,5
96	7
97	12
98	14
99	2
100	2
101	4,8
102	4
103	3,6
104	1
105	3,7
106	20
107	0,82
108	7,8
109	8
110	6
112	20
113	10
114	12
115	10
117	6
118	2
119	4
120	8
121	2,5
122	6
123	5
124	7
125	2
126	5
127	2,2
128	2
129	5,4
130	6
131	4
132	4
133	20
134	0,5
135	1,5
136	1,5
137	8,6
138	6
139	6
140	20
141	3
142	4
143	0,5
144	5
145	10,7
146	2
147	2,4
148	20
149	2
150	2
151	2
153	20
154	1,5
155	2,7
156	2
157	20
158	12
160	4,4
161	17
163	6
166	19

В вышеуказанных испытаниях для установления оценки соединения настоящего изобретения обладали действием повышения активности транспорта сахара.

Пример испытания 2

Оценка гипогликемического действия у мышей db/db

Испытуемое соединение перорально вводили мышам C57BL/KsJ-db/dbJcl после голодания в течение 20 часов. Образец крови отбирали из хвостовой вены каждой мыши непосредственно перед введением, а также через 30, 60, 120 и 180 минут после введения для определения уровня сахара в крови. Испытуемое соединение вводили в форме суспензии в 0,5% растворе метилцеллюлозы или растворе полиэтиленгликоля 400.

Когда 100 мг/кг каждого из соединений, полученных в примерах 80, 88, 119, 129, 131, 137, 140, 154, 155 и 156, давали один раз, они обнаруживали действие по снижению уровня сахара крови, по меньшей мере, на 30% по сравнению с уровнем сахара крови у контрольных групп.

Из этих результатов очевидно, что соединения настоящего изобретения обладают действием по повышению активности транспорта сахара и что они полезны для лечения пациентов, страдающих диабетом. То есть, поскольку они способны снижать уровень сахара крови посредством действия по повышению активности транспорта сахара, они пригодны в качестве агентов для предотвращения и/или лечения диабета, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетической макроангиопатии, ослабленной толерантности к глюкозе или ожирения.

1. Лактамное соединение следующей общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где А представляет фенил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил;

R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо представляют водород, галоген, гидроксильную группу, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, аминогруппу, нитрогруппу, трифторметильную группу, фенил, который может иметь заместитель(и), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель(и), фенилвинил; и один из R², R³ и R⁴ может быть трифторметокси, а другие означают водород;

В представляет фенил, который может иметь заместитель(и), моноциклическое алифатическое С₃-C₈ кольцо, дигидропирановое кольцо;

-Х-, -Y- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо представляют -O-, -NH-, -NR⁵-, -S-; Z означает -CH₂-,-NH-;

W- представляет -NR¹-, CR⁸R⁹-, где R¹ представляет водород; и R⁸ и R⁹ одинаковые и означают водород; где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), C₁-C₈ линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей С₁-С₆алкильную, C₁-С₆алкенильную или С₁-С₆алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); карбамоильную группу, имеющую С₁-С₆ алкильную группу у атома азота, которые могут иметь заместители; сульфонильную группу, имеющую С₁-С₆ алкильную группу у атома серы, которые могут иметь заместитель(и);

и a, b и с, каждый, представляют положение атома углерода, при условии,что:

(i) заместитель(и) выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C₁-С₆алкила, меркапто, C₁-С₆алкокси, нитро, карбокси, трифторметила, фенила, амино, С₁-С₈ линейной или разветвленной алкоксикарбонильной группы, С₁-С₈ линейной или разветвленной ацильной группы; С₁-С₈ линейной или разветвленной ацилоксигруппы;

(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-,-Z- представляет -СН₂- и -W- представляет -NH-, а R², R³, R⁴ не могут быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой, 3-метокси-4-гидроксифенильной группой.

2. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в общей формуле (I) А представляет фенил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразанил; R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо представляют водород, галоген, гидрокси, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, амино, нитрогруппу, трифторметил, фенил, который может иметь заместитель(и), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель, фенилвинил; В представляет фенил, который может иметь заместитель(и), моноциклическое алифатическое С₃-С₈ кольцо, дигидропирановое кольцо; -Х-, -Y- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо представляют -O-, -NH-, -NR⁵-, -S-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей C₁-С₆алкильную, С₁-С₆алкенильную или С₁-С₆ алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); -Z- означает -СН₂-, -NH-; -W- представляет -NR¹-, где R¹ представляет водород,

а, b, с каждый представляет положение атома углерода, при условии, что:

(i) заместитель(и) выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C₁-С₆алкила, меркапто, C₁-С₆алкокси, нитро, карбокси, трифторметила, фенила, амино, С₁-С₈ линейной или разветвленной алкоксикарбонильной группы, С₁-С₈ линейной или разветвленной ацильной группы; С₁-С₈ линейной или разветвленной ацилоксигруппы;

(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН₂ и -W- представляет -NH-, а R², R³, R⁴ не могут быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой или 3-метокси-4-гидроксифенильной группой.

3. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в общей формуле (I) -Х- и -Y- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они, каждый, независимо представляют -NH- или -NR⁵, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей C₁-С₆алкильную, С₁-С₆алкенильную или С₁-С₆ алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); -Z- представляет -CH₂- или -NH-, и -W- представляет -NR¹-, где R¹ означает водород.

4. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где в общей формуле (I) В представляет фенил, который может иметь заместитель(и).

5. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где в общей формуле (I) В представляет моноциклическое алифатическое С₃-С₈ кольцо.

6. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где в общей формуле (I) В представляет кольцо циклогексана.

7. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где в общей формуле (I) А представляет бензольное кольцо.

8. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, где абсолютная конфигурация атомов углерода в положении a, b и с в общей формуле (I) является R или S независимо друг от друга.

9. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где абсолютная конфигурация атомов углерода как в положении а, так и в положении b в общей формуле (I) является R и абсолютная конфигурация атома углерода в положении с является R или S.

10. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где абсолютная конфигурация атомов углерода как в положении а, так и в положении b в общей формуле (I) является S и абсолютная конфигурация атома углерода в положении с является R или S.

11. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в общей формуле (I) А является бензольным кольцом, R², R³, R⁴ каждый представляет атом водорода, В представляет циклогексановое кольцо, -Х- представляет -NH-, -Y- представляет -NR⁵, где R⁵ представляет ацетильную группу, которая может иметь заместитель(и), -Z- представляет -СН₂-, -W-представляет -NH, при условии, что (i) заместитель(и) выбраны из группы состоящей из гидроксильной группы, С_1-6алкильной группы, и C_1-6 алкоксигруппы.

12. Лактамное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в общей формуле (I) А является бензольным кольцом, R², R³, R⁴ каждый независимо представляет атом водорода, С_1-6алкильную группу, и С_1-6алкоксигруппу, В представляет циклогексановое кольцо, -X- представляет -NH-, -Y- представляет -N(COCH₂OH)-, -Z- представляет -СН₂-, -W- представляет -NH, и абсолютной конфигурацией атомов углерода в а и b является R.

13. Агент для повышения способности транспорта сахара, который содержит лактамное соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

где А представляет фенил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил;

R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо представляют водород, галоген, гидроксильную группу, C₁-С₆ алкил, C₁-С₆алкокси, аминогруппу, нитрогруппу, трифторметильную группу, фенил, который может иметь заместитель(и), бензилоксильную группу, которая может иметь заместитель(и), фенилвинил, один из R², R³ и R⁴ может быть трифторметокси, а другие означают водород; В представляет фенил, который может иметь заместитель(и), моноциклическое алифатическое С₃-C₈ кольцо, дигидропирановое кольцо; -Х-, -Y- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо представляют -O-, -NH-, -NR⁵-, -S-; Z означает -CH₂-, -NH-; W- представляет -NR¹-, CR⁸R⁹, где R¹ представляет водород; и R⁸ и R⁹ одинаковые и означают водород; где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), C₁-C₈ линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей C₁-С₆алкильную, С1-С₆алкенильную или С₁-С₆алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); карбамоильную группу, имеющую C₁-С₆алкильную группу у атома азота, которые могут иметь заместители; сульфонильную группу, имеющую С₁-С₆алкильную группу у атома серы, которые могут иметь заместитель(и);

и a, b и с, каждый, представляют положение атома углерода, при условии, что:

(i) заместитель выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C₁-С₆алкила, меркапто, C1-С₆алкокси, нитро, карбокси, трифторметила, фенила, амино, С₁-С₈ линейной или разветвленной алкоксикарбонильной группы, С₁-С₈ линейной или разветвленной ацильной группы; С₁-С₈ линейной или разветвленной ацилоксигруппы;

(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН₂- и -W- представляет -NH-, а R², R³, R⁴ не может быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой или 3-метокси-4-гидроксифенильной группой.

14. Агент для повышения способности транспорта сахара по п.13, где в общей формуле (I) R¹ представляет водород, А представляет фенил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил; R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо представляют водород, галоген, гидроксильную группу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, аминогруппу, нитрогруппу, трифторметильную группу, фенил, который может иметь заместитель(и), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель(и), фенилвинил; В представляет фенил, который может иметь заместитель(и), моноциклическое алифатическое С₃-C₈ кольцо, дигидропирановое кольцо; -Х-, -Y- и могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо представляют -O-, -NH-, -NR⁵-, -S-; где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей С₁-С₆ алкильную, С₁-С₆ алкенильную или С₁-С₆алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); Z означает -СН₂-, -NH-.

15. Агент для повышения способности транспорта сахара, который содержит лактамное соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 в качестве активного ингредиента.

16. Гипогликемический агент, который содержит лактамное соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 в качестве активного ингредиента.

17. Агент для предупреждения и/или лечения диабета, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетической макроангиопатии, ослабленной толерантности к глюкозе или ожирения, который содержит лактамное соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 в качестве активного ингредиента.

18. Фармацевтическая композиция, для применения в качестве гипогликемического агента, содержащая лактамное соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 в качестве активного ингредиента.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, для применения в качестве гипогликемического агента для предупреждения и/или лечения диабета, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетической макроангиопатии, ослабленной толерантности к глюкозе или ожирения.