Раствор инсулина для перорального введения

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к раствору инсулина для перорального введения, который используют для лечения больных сахарным диабетом. Изобретение заключается в том, что раствор инсулина для перорального применения состоит из воды и инсулина, дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%: инсулин - 0,005-0,02, хлорид натрия - 0,5-1,0, вода - до 100,0. Изобретение обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови животных при пероральном введении раствора до 40% при дозах инсулина порядка 10 ед./кг массы животного. 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к раствору инсулина для перорального введения, который используют для лечения больных сахарным диабетом.

Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных тяжелых заболеваний, в основе которого лежит абсолютный или относительный недостаток гормона поджелудочной железы - инсулина.

Инсулинотерапия (введение инсулина извне) является единственным и традиционным методом лечения заболевания (особенно для больных с инсулинзависимым сахарным диабетом - ИЗСД), позволяющим восполнить недостаток инсулина в организме. Наиболее распространенный способ введения инсулина - подкожная инъекция. Этот способ неудобен, травмирует психику больных (особенно детей), причиняет физические и моральные страдания, но самое главное, может сам по себе обострять патологию заболевания. Последнее связано с тем, что при подкожной инъекции инсулина нормальная концентрация глюкозы в крови достигается за счет систематической гиперинсулинемии периферических тканей, в то время как печень (основное место активности эндогенного, вырабатываемого в организме, инсулина) испытывает недостаток инсулина.

Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии - это добиться полной имитации природного маршрута поступления гормона в живом организме и смоделировать физиологическую разницу в уровне инсулина в портальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) маршрут доставки инсулина, при котором он абсорбируется через кишечно-печеночный путь, наиболее благоприятен.

Главным препятствием на пути перорального способа введения инсулина является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, что приводит к разрушению инсулина в процессе его прохождения от ротовой полости до тонкого кишечника.

За последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем.

Известен раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды [WO 96/36352, РСТ/СА/00305, А 61 R 38/28, 1996]. Раствор дополнительно содержит вещества, ускоряющие абсорбцию инсулина в тонком кишечнике, а также ингибиторы протеолитических ферментов тонкого кишечника, предотвращающие разрушение инсулина.

Недостатком этого раствора является невозможность его непосредственного использования для перорального введения инсулина. Поскольку раствор не содержит соединений, препятствующих гидролизу инсулина в желудке, то перед пероральным введением раствора животному вводят раствор бикарбоната натрия, который нейтрализует кислую среду желудка. И хотя физиологическое действие раствора довольно высоко (пероральное введение крысам 10 единиц инсулина в составе раствора, содержащего 0,02 мас.% инсулина приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животных на 70-80%), необходимость полной нейтрализации кислой среды желудка бикарбонатом натрия перед введением раствора делает его абсолютно непригодным для практического применения.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к заявленному решению является раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды при следующем соотношении компонентов: вода 99,6 мас.%, инсулин 0,4 мас.% [M.Saffran, B.Pansky, G.C.Budd, F.E.Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 1997, V.46, p.89-98].

Недостатком этого метода является невысокая эффективность использования инсулина. При использовании этого раствора вместо питьевой воды, то есть при введении крысам сотен мг инсулина концентрация глюкозы в крови крыс уменьшается на 40-60%, но большое количество концентрированного раствора инсулина оказывает негативное действие на процесс пищеварения. После введения раствора животные теряют в весе, а в их пищеварительном тракте обнаруживают большое количество непереваренной пищи.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности действия инсулина.

Решение поставленной цели достигается тем, что раствор инсулина для перорального применения, состоящий из воды и инсулина, дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов:

инсулин - 0,005-0,02 мас.%,

хлорид натрия - 0,5-1,0 мас.%,

вода - до 100 мас.%.

Пример 1. В воде растворяют хлорид натрия до достижения концентрации 0,9 мас.% и инсулин до достижения концентрации 0,01 мас.%. 10 мл полученного раствора, содержащего 1 мг (25 единиц) инсулина, перорально вводят кролику. Доза инсулина составляет 9,7 ед./кг массы кролика. Затем через 30, 60, 90 и 120 минут измеряют концентрацию глюкозы в крови, которую берут из уха крысы. Результаты приведены в таблице.

Примеры 2-8. Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.

Примеры 9-11 (контрольные). Растворы получают по примеру 1. Состав растворов и результаты их испытаний приведены в таблице.

Пример 12 (контрольный). Кролику вводят подкожно 3 мл раствора инсулина с концентрацией 0,02 мас.%. Доза инсулина составляет 5 ед./кг массы животного. Результаты испытаний приведены в таблице.

Видно, что использование разбавленных растворов инсулина заявленного состава обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови животных при пероральном введении раствора до 40% при дозах инсулина порядка 10 ед./кг массы животного. Аналогичное снижение уровня глюкозы в крови при подкожной инъекции раствора инсулина достигается при дозе всего в 2 раза ниже (пример 12к). Повышение концентрации раствора инсулина при пероральном введении приводит к снижению эффективности использования инсулина (примеры 9к и 10к). Уменьшение концентрации раствора инсулина при сохранении дозы вводимого инсулина нецелесообразно, так как требует введения большого количества раствора, но не приводит к повышению эффективности использования инсулина. Уменьшение дозы инсулина (пример 11к) не обеспечивает достаточное снижение уровня глюкозы при пероральном введении раствора. В прототипе снижение уровня глюкозы на 40% достигается при пероральном введении животным раствора инсулина в дозах свыше 1000 ед., что в принципе опасно и никогда, по-видимому, не будет допущено для применения.

Таблица.
№ примераКон-ция NaCl, мас.%Кон-ция инсулина, мас.%Доза инсулина, ед./кгКонцентрация глюкозы в крови кроликов, мг/100 мл
Исход306090120*
10,90.019,77580525459
21,00,0112,79088605158
30,50,0114,010068705957
40,70,0077,810069596268
51,00,00510,710887728184
60,90,0210,59782676772
70,80,029,310391708088
80,90,00711,4106111648676
0,90,0310,48889818792
10к1,10,0311,210291968594
11к0,90,0013,010197104100108
12к, подкожная инъекция0,90,025,19758515360
* - время после введения, мин

Раствор инсулина для перорального применения, состоящий из инсулина и воды, отличающийся тем, что он дополнительно содержит хлорид натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Инсулин0,005-0,02
Хлорид натрия0,5-1,0
ВодаДо 100



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым лактамным соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям: где А фенил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил; R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо означают Н, галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6 алкокси, NH2, NO2, CF3, фенил, который может иметь заместитель(и), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель(и), фенилвинил, и один из R2 , R3, R4 и означает CF3-O-, а другие означают Н; В означает фенил, который может иметь заместитель(и), моноциклическое алифатическое С3-C8 кольцо, дигидропирановое кольцо; -Х-, -Y- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо означают -O-, -NH-, -NR5-, -S-; Z означает -CH2-, -NH-; W- означает - NR1-, CR8R9-, где R1 означает Н; и R8 и R9 одинаковые и означают Н; где R5 представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), C1-С 8 линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, ацильную группу, выбранную из формильной группы, ацильной группы, имеющей C1-С6алкильную, С1-С 6 алкенильную или C1-С6алкинильную группу, которые могут иметь заместитель(и); карбамоильную группу, имеющую C1-С6алкильную группу у атома азота, которые могут иметь заместители; сульфонильную группу, имеющую С1-С6 алкильную группу у атома серы, которые могут иметь заместитель(и); и a, b и с, каждый, представляют положение атома углерода, с условием, что: (1) заместитель(и) выбран из группы, включающей галоген, ОН, C1-С 6 алкил, меркапто, C1-С6алкокси, NO2-, COOH-, CF3-, фенил, NH2 , C1-C8 линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, C1-C8 линейную или разветвленную ацильную группу; C1-C8 линейную или разветвленную ацилоксигруппу;(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН 2- и -W- представляет -NH-, а R2, R3 , R4 не может быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой или 3-метокси-4-гидроксифенильной группой.

Изобретение относится к гетероциклическому производному формулы (I') где R1 представляет атом водорода или C1-6 алкил, R2 представляет -СО-C(R 4)=C(R4)-R5, где R4 представляет атом водорода, и R5 представляет C2-8 алкенил, R3 представляет атом водорода или C1-4 алкил, Х представляет атом кислорода или атом серы, R20 представляет фенил, замещенный незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкилом, замещенным атомом фтора, C 1-4 алкокси, фенил C1-4 алкокси, гидроксильной группой, галогеном, нитрогруппой, незамещенной аминогруппой или аминогруппой, замещенной C1-4 алкилом, и n равно целому числу от 1 до 4, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым конденсированным циклопропилпирролидинам формулы: где х обозначает 0 или 1 и у обозначает 0 или 1, при условии, что х обозначает 1, когда у обозначает 0 и х обозначает 0, когда у обозначает 1; и где n обозначает 0 или 1; Х обозначает Н или CN; R1, R2, R3 и R 4 одинаковы или различны и независимо выбираются из Н, C1-С10 алкила, C2-C12 алкенила, насыщенного C3-С10 циклоалкила, насыщенного C3-С10 циклоалкил C1 -С10 алкила, насыщенного C3-С10 бициклоалкила, насыщенного C3-С10 трициклоалкила, гидроксил C1-С10 алкил насыщенного С 3-С10 циклоалкила, C1-С10 алкилтио C1-С10 алкила, C6-С 10 арил C1-С10 алкилтио C1 -С10 алкила, C6-С10 арил C 1-С10 алкила, 5- или 6- членного гетероарила, содержащего один атом N или один атом О, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего один атом N конденсированный с C6-С 10 арильным кольцом, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего один атом N или один атом О C1-С10 алкила, циклогетероалкила, который является C5-С8 насыщенным кольцом, содержащим один гетероатом, такой как N или О; все, при необходимости, имеют в качестве заместителей при соответствующем атоме углерода 1, 2, 3, 4 или 5 групп, выбираемых из галоида, C1-С10 алкила, C2 -C12 алкенила, гидрокси, гидрокси C1-С 10 алкила или циано, и R1 и R4 могут, при необходимости, вместе образовывать - (CR5R 6)m-, где m обозначает 2-6, а R5 и R6 одинаковы или различны и независимо выбираются из гидрокси, Н или C1-С10 алкила, включая все их стереоизомеры; и их фармацевтически приемлемые соли, или пролекарственные сложные эфиры и все их стереоизомеры.

Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к композициям для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета типа 2, представляющим собой однократную твердую дозированную лекарственную форму для орального введения и содержащим эффективную дозу метформина и эффективную дозу глибенкламида, а также к способу лечения инсулиннезависимого диабета или гипергликемии, к способу обеспечения биодоступности глибенкламида в организме человека (варианты), а также к способу повышения биодоступности глибенкламида в организме человека (варианты), причем входящий в состав указанных однократных твердых дозированных лекарственных форм для орального введения глибенкламид имеет площадь поверхности порошка частиц от 1,7 до 2,2 м2/г.

Изобретение относится к новым полиморфным кристаллическим формам 5-[4-[2-[N-метил-М-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, имеющим формулу и его стереоизомерам.

Изобретение относится к области медицины и касается вариантов способа профилактики или лечения расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов или связанных с ними циркуляторных нарушений у нуждающегося в этом млекопитающего.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию средств для лечения сахарного диабета на основе лекарственных растений. .

Изобретение относится к усовершенствованным способам модулирования диабета II типа у млекопитающего и модулирования резистентности к инсулину, включающим введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, (-)стереоизомера соединения формулы I, в которой R выбран из группы, состоящей из гидрокси, низшего аралкокси, ди-низшего алкиламино-низшего алкокси, низшего алканамидо низшего алкокси, бензамидо-низшего алкокси, уреидо-низшего алкокси, N'-низшего алкил-уреидо-низшего алкокси, карбамоил-низшего алкокси, галофеноксизамещенного низшего алкокси, карбамоилзамещенного фенокси, или R представляет собой гидролизуемую сложноэфирную группировку; каждый Х независимо представляет собой галоген; или его фармацевтически приемлемой соли, причем (-)стереоизомер по существу не содержит (+)стереоизомера соединения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к способу приготовления раствора глюконата кальция 10% для инъекций, включающему растворение субстанции, фильтрацию, розлив и стерилизацию, отличающемуся тем, что субстанцию предварительно смешивают при температуре 10-30°С с водным раствором перекиси водорода концентрацией от 0,00015 до 0,15%, выдерживают в течение 4-24 часов, смесь растворяют в воде при температуре от 70°С до 90°С, нагревают до температуры не более 100°С, выдерживают под давлением (0,05±0,02) МПа не менее 20 минут, раствор разливают в ампулы и стерилизуют текучим паром при температуре не более 100°С не более 1 часа.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается раствора ципрофлоксацина. .

Изобретение относится к области лекарственных средств, применяемых местно для лечения нарушений кожи и слизистой оболочки, конкретнее к водному раствору метронидазола для получения фармацевтического состава, который физически стабилен в течение по крайней мере одной недели при 5°С, в котором концентрация метронидазола составляет более 0,75%.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. .
Изобретение относится к медицине и касается раствора для инъекций, применяемого в качестве лекарственного средства при лечении острых и хронических простатитов. .
Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции, включающей никотин для введения. .
Изобретение относится к области биофизики, ветеринарии и медицины, а именно к препарату для активизации жизнедеятельности биологического объекта и способу получения препарата.
Наверх